CN115813927A - 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 - Google Patents
受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115813927A CN115813927A CN202210799853.0A CN202210799853A CN115813927A CN 115813927 A CN115813927 A CN 115813927A CN 202210799853 A CN202210799853 A CN 202210799853A CN 115813927 A CN115813927 A CN 115813927A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- salt
- optionally
- cyclooctadiene
- biphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 title claims abstract description 171
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 title claims abstract description 171
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 57
- OWYFUIUTCBWBIL-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl cycloocta-1,3-diene Chemical compound C1CCC=CC=CC1.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 OWYFUIUTCBWBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 230
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 226
- -1 biphenyl cyclooctadiene lignan Chemical class 0.000 claims description 170
- JEJFTTRHGBKKEI-OKILXGFUSA-N deoxyschizandrin Chemical compound C1[C@H](C)[C@H](C)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC JEJFTTRHGBKKEI-OKILXGFUSA-N 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- JEJFTTRHGBKKEI-UHFFFAOYSA-N deoxyschizandrin Natural products C1C(C)C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC JEJFTTRHGBKKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- FYSHYFPJBONYCQ-UHFFFAOYSA-N schisanhenol Natural products C1C(C)C(C)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2O FYSHYFPJBONYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- VLCHATPDBULRJW-QFIPXVFZSA-N C[C@]1(CN(CCN1C(=O)O)C)C2=C(C=C3C(=C2)C(=NC=N3)NC4=C(C(=CC=C4)Cl)F)OC Chemical compound C[C@]1(CN(CCN1C(=O)O)C)C2=C(C=C3C(=C2)C(=NC=N3)NC4=C(C(=CC=C4)Cl)F)OC VLCHATPDBULRJW-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 12
- FYSHYFPJBONYCQ-OLZOCXBDSA-N Gomisin K3 Natural products O(C)c1c(OC)c2-c3c(O)c(OC)c(OC)cc3C[C@@H](C)[C@@H](C)Cc2cc1OC FYSHYFPJBONYCQ-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims description 11
- UFCGDBKFOKKVAC-DSASHONVSA-N Schisantherin A Chemical compound O([C@H]1C=2C=C(C(=C(OC)C=2C2=C(OC)C=3OCOC=3C=C2C[C@H](C)[C@@]1(O)C)OC)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 UFCGDBKFOKKVAC-DSASHONVSA-N 0.000 claims description 11
- UFCGDBKFOKKVAC-CEFZEKJPSA-N Schisantherin A Natural products O=C(O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@H](C)Cc2c(c(OC)c3OCOc3c2)-c2c(OC)c(OC)c(OC)cc12)c1ccccc1 UFCGDBKFOKKVAC-CEFZEKJPSA-N 0.000 claims description 11
- ZEMSHIOAFVYIFX-UHFFFAOYSA-N benzoylgomisin Q Natural products C12=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C=2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=2CC(C)C(C)(O)C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZEMSHIOAFVYIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- FYSHYFPJBONYCQ-QWHCGFSZSA-N schisanhenol Chemical compound C1[C@H](C)[C@H](C)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2O FYSHYFPJBONYCQ-QWHCGFSZSA-N 0.000 claims description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 claims description 10
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- ZWRRJEICIPUPHZ-UHFFFAOYSA-N schisandrol B Natural products COC1=C2C=3C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=3CC(C)(O)C(C)CC2=CC2=C1OCO2 ZWRRJEICIPUPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XDVOVYYAPHHHBE-YGIMCSHQSA-N schizantherin b Chemical compound C[C@@H]/1[C@](C)(O)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2[C@H]2C(OC)=C(OCO3)C3=C\C2=C\1 XDVOVYYAPHHHBE-YGIMCSHQSA-N 0.000 claims 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 49
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 34
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 29
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 27
- IFVBAZHARMVMRV-BTQNPOSSSA-N [4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] (2r)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC(=O)N3[C@@H](CN(C)CC3)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F IFVBAZHARMVMRV-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 23
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 17
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 13
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 13
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N [4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl] (2r)-2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC(=O)N3[C@@H](CN(C)CC3)C)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F MXDSJQHFFDGFDK-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 9
- YEFOAORQXAOVJQ-RZFZLAGVSA-N schisandrol a Chemical compound C1[C@H](C)[C@@](C)(O)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC YEFOAORQXAOVJQ-RZFZLAGVSA-N 0.000 description 9
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 8
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- YEFOAORQXAOVJQ-UHFFFAOYSA-N wuweizischun A Natural products C1C(C)C(C)(O)CC2=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC YEFOAORQXAOVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 7
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 7
- RTZKSTLPRTWFEV-OLZOCXBDSA-N Deoxygomisin A Chemical compound COC1=C2C=3C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=3C[C@@H](C)[C@@H](C)CC2=CC2=C1OCO2 RTZKSTLPRTWFEV-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 7
- RTZKSTLPRTWFEV-UHFFFAOYSA-N Isokadsuranin Natural products COC1=C2C=3C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=3CC(C)C(C)CC2=CC2=C1OCO2 RTZKSTLPRTWFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 5
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 3
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSWHQPAEVUZUHX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CN(C)CCN1C(O)=O XSWHQPAEVUZUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTGSDZNYFCWFL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-4,7-dimethyl-6-(oxolan-2-ylmethyl)purino[7,8-a]imidazole-1,3-dione Chemical compound C1CCOC1CN1C(C)=CN(C=2C3=O)C1=NC=2N(C)C(=O)N3CC1=C(F)C=CC=C1Cl MYTGSDZNYFCWFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- CZYWAPBZHJZHJD-UHFFFAOYSA-N dibenzocyclooctadiene Chemical compound C1CCCC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 CZYWAPBZHJZHJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930193195 schizandrin Natural products 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提出了受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途。该应用包括制备一种药物组合物，所述药物组合物包括：式Ⅰ所示化合物或其衍生物和联苯环辛二稀木脂素。根据本发明实施例的药物组合物能够有效延长式Ⅰ所示化合物在体内的药效时间，并显著降低式Ⅱ所示代谢物的生成量，增加式Ⅰ所示化合物的透脑剂量，提高药效，从而更加有效的治疗或预防癌症。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途，更具体地，本发明涉及一种药物组合物，单剂型，药物联合，药盒，式Ⅰ所示化合物或其盐的给药方法，延长式Ⅰ所示化合物或其盐半衰期的方法，降低式Ⅰ所示化合物或其盐生成式Ⅱ所示化合物的方法。
背景技术
(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其盐不局限于口服，可以抑制带有活化突变的表皮生长因子受体酪氨酸激酶活性的抑制剂(EGFR-TKI)，最初开发用于治疗有中枢神经系统转移(CNS)的非小细胞肺癌(NSCLC)。(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其盐在人体内代谢的主要CYP450酶是CYP3A4和CYP3A5亚型，其药效随着用药剂量的升高而升高，但不良反应的出现限制了其在临床上的进一步应用，不良反应的出现可能与经CYP450酶，如其亚型CYP3A代谢酶作用后的代谢产物的生成有关，部分代谢产物的生成量以高于给药剂量的比例增加。现有研究结果显示，(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐可以100％浓度的形式透过血脑屏障，在代谢过程中生成的同样具有活性的代谢产物穿透血脑屏障的能力显著低于该药物，使得颅内药效降低。此外，不同的CYP450酶抑制剂与(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯或其盐联合时可能产生药物间相互作用，因此，仍需研究探索一种能够提高(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其盐的药效，且安全可靠的用药方法。
发明内容
本申请是基于发明人对下列问题和事实的发现而提出的：
(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯或其盐是一种有效的可渗透中枢神经系统的EGFR抑制剂，联苯环辛二稀木脂素是CYP450酶抑制剂，且具有降低血清谷丙转氨酶，起到保肝护肝的作用。发明人研究(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯或其盐单用或与多种CYP450酶抑制剂联用，如五味子甲素、水飞蓟宾、酮康唑等，发现五味子甲素相较于其它种类的抑制剂对人肝微粒体细胞色素CYP450酶有明显的抑制作用，且抑制程度适中，相较于(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯或其盐单用，联用后联苯环辛二稀木脂素通过抑制CYP450酶而降低(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯或其盐的代谢，延长其在体内的滞留时间而增强疗效，同时通过抑制CYP450细胞色素代谢酶进而减少代谢产物的浓度或含量，药效和安全性均得到提高。
在本发明的的第一方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：式Ⅰ所示化合物或其盐和联苯环辛二稀木脂素。根据本发明实施例的所述药物组合物能够降低血清中谷丙转氨酶的含量，对肝脏起到保护作用，且相较于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，所述药物组合物可以有效延长式Ⅰ所示化合物或其盐在体内的药效时间，并显著降低代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的浓度，提高式Ⅰ所示化合物或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低式Ⅱ所示代谢产物引起的不良反应，使得式Ⅰ所示化合物或其盐的药效和安全性均得到提高，从而有效治疗或预防癌症。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征中的至少之一：
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素包括下列中的至少之一：五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇已、五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素为五味子甲素。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)。当式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，具备较强的抗肿瘤能力和较高的安全性。根据本申请实施例的描述，小鼠与人类给药剂量之间可以进行换算，采用该比例换算后的数值添加上述两种物质能够有效地保护人类免于或者缓解肿瘤。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)。当式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到显著延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，具备较强的抗肿瘤能力和较高的安全性。根据本申请实施例的描述，小鼠与人类给药剂量之间可以进行换算，采用该比例换算后的数值添加上述两种物质能够有效地保护人类免于或者缓解肿瘤。
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)。当式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到显著延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，所述药物组合物具备很强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125。式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到显著延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，所述药物组合物具备很强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
根据本发明的实施例，所述药物组合物为口服制剂。所述药物组合物可以是服用制剂、注射制剂、丸剂、缓控释制剂、植入剂或气雾剂等类型，并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，当所述药物组合物为口服制剂时所述单剂型的半衰期更长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，有利于提高式Ⅰ所示化合物或其盐的透脑剂量，进一步提高药效，因此，所述药物组合物具备更强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
根据本发明的一些具体实施例，所述药物组合物包括本文提供的式Ⅰ所示化合物或其盐和五味子甲素以及药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”可以包括生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂等等。具体实例可以是水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等以及它们的组合物中的一种或多种。有许多情况下，药物组合物中包括等渗剂，例如糖类、多元醇(如甘露醇、山梨醇)或氯化钠等。当然药学上可接受的载体还可包括微量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，用来延长抗体的保存限期或效力。
例如，本发明的式Ⅰ所示化合物或其盐和联苯环辛二稀木脂素可掺入适用于胃肠外施用(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)的药物组合物中。这些药物组合物可以被制备成各种形式。例如液体、半固体和固体剂型等，包括但不限于液体溶液(例如，注射溶液和输注溶液)、分散剂或悬浮剂、片剂、丸剂、粉末、脂质体和栓剂。典型的药物组合物为口服制剂、注射溶液或输注溶液形式。所述药物组合物可通过口服、静脉输注或注射或肌肉内或皮下注射来施用。
在本发明的的第二方面，本发明提出了一种单剂型。根据本发明的实施例，包括：式Ⅰ所示化合物或其盐和联苯环辛二稀木脂素。发明人发现联苯环辛二稀木脂素，如五味子甲素不仅具有保肝护肝的功能，且对肝微粒体细胞色素CYP450酶有明显的抑制作用，进一步地，通过抑制CYP450酶而降低式Ⅰ所示化合物或其盐的代谢，延长其在体内的滞留时间而增强疗效，同时减少同时刻血清中代谢反应产生的式Ⅱ所示代谢物的浓度或含量，提高式Ⅰ所示化合物或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低式Ⅱ所示代谢产物引起的不良反应，使得式Ⅰ所示化合物或其盐的药效和安全性均得到提高，因此，所述单剂型具备较强的抗肿瘤能力和较高的安全性。根据本申请实施例的描述，通过小鼠与人类给药剂量的换算，采用该比例进行换算能够有效地保护人类免于或者缓解肿瘤。
根据本发明的实施例，上述单剂型还可以进一步包括如下附加技术特征中的至少之一：
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)。
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)。
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)。当式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)时，所述单剂型的半衰期得到显著延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，进而提高式Ⅰ所示化合物或其盐的透脑剂量，提高药效，因此，所述单剂型具备很强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125。式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125时，所述单剂型的半衰期得到显著延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，进而提高式Ⅰ所示化合物或其盐的透脑剂量，提高药效，因此，所述单剂型具备很强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
根据本发明的实施例，所述单剂型包括200～300mg所述式Ⅰ所示化合物或其盐。根据本申请实施例的描述，上述单剂型每天可以使用2次、3次或4次，优选为2次，通过小鼠与人类给药剂量的换算，采用该剂量进行换算后能够有效地保护人类免于或者缓解肿瘤。本领域技术人员可以理解，所述单剂型的规格不受特别限制，例如，可以根据不同目标人群特点设定所述单剂型的规格，例如，按照目标人群的体重进行设定，如体重为40kg、60kg、70kg、80kg、90kg、100kg等，或，根据本申请所述的式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比进行设定，如3：20，1：6，5：6，4：5，81：250或81：125等，再或者，可以按照目标人群的特点和所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比进行设定。
根据本发明的实施例，所述单剂型为口服制剂。所述单剂型可以是服用制剂、注射制剂、丸剂、缓控释制剂、植入剂或气雾剂等类型，并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，当所述单剂型为口服制剂时所述单剂型的半衰期更长，代谢过程中代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，进而提高式Ⅰ所示化合物或其盐的透脑剂量，提高药效，因此，所述单剂型具备更强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
在本发明的的第三方面，本发明提出了一种药物联合。根据本发明的实施例，包括：式Ⅰ所示化合物或其盐作为第一活性成分和联苯环辛二稀木脂素作为第二活性成分。如前所述，发明人发现五味子甲素不仅具有保肝护肝的功能，且可以通过抑制CYP450酶，如亚型CYP3A而降低式Ⅰ所示化合物或其盐的代谢，延长其在体内的滞留时间而增强疗效，同时减少同时刻血清中脱甲基反应产生的式Ⅱ所示代谢物，提高式Ⅰ所示化合物或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低式Ⅱ所示代谢产物引起的不良反应，使得式Ⅰ所示化合物或其盐的药效和安全性均得到提高，因此，根据本发明实施例的药物联合可以显著延长所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期及透脑剂量，可以有效的抑制肿瘤能，并具有较高的安全性。
根据本发明的实施例，上述药物联合还可以进一步包括如下附加技术特征中的至少之一：
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素包括下列中的至少之一：五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇已、五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素为五味子甲素。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)。当式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，具备较强的抗肿瘤能力和较高的安全性。根据本申请实施例的描述，小鼠与人类给药剂量之间可以进行换算，采用该比例换算后的数值添加上述两种物质能够有效地保护人类免于或者缓解肿瘤。
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)。当式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到显著延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，进而提高式Ⅰ所示化合物或其盐的透脑剂量，提高药效，药物联合后所述式Ⅰ所示化合物或其盐具备更强的抗肿瘤能力和更高的安全性。根据本申请实施例的描述，通过小鼠与人类给药剂量的换算，采用该比例进行换算能够有效地保护人类免于或者缓解肿瘤。
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)。当式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到显著延长，式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，进而提高式Ⅰ所示化合物或其盐的透脑剂量，提高药效，药物联合后所述式Ⅰ所示化合物或其盐具备更强的抗肿瘤能力和更高的安全性。
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125。式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到显著延长，式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，进而提高式Ⅰ所示化合物或其盐的透脑剂量，提高药效，药物联合后所述式Ⅰ所示化合物或其盐具备更强的抗肿瘤能力和更高的安全性。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐和所述联苯环辛二稀木脂素共同配制或分开配制。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐和所述联苯环辛二稀木脂素同时使用或分开使用。
需要注意的是，所述药物联合包括在时间和/或空间上分开的联合，只要式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素能够共同作用以实现本发明的目的。例如，所述药物联合中所含的成分可以以整体施用于受试者或待测样本，或者分开施用于受试者或待测样本。当所述药物联合中所含的成分分开地施用于受试者或待测样本时，各个成分可以同时或依次施用于受试者或待测样本。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药。本领域技术人员可以理解，所述联苯环辛二稀木脂素，和所述式Ⅰ所示化合物或其盐的给药顺序不受特别限制，只要所述联苯环辛二稀木脂素能够在所述式Ⅰ所示化合物或其盐的代谢周期内发挥作用即可，例如，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药，或所述联苯环辛二稀木脂素后于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药，或所述联苯环辛二稀木脂素与所述式Ⅰ所示化合物或其盐同时给药均在本申请的保护范围内。根据本发明的一些具体实施例，当所述联苯环辛二稀木脂素先于所述(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐给药时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期可以得到显著延长，且其代谢过程中产生的式Ⅱ所示代谢物的含量显著降低，使得式所示化合物或其盐具有更高的透脑率，使得透脑剂量增多，进一步提高药效，所述药物联合具有良好的抗肿瘤效果和安全性。
根据本发明的实施例，所述第二活性成分为口服剂型。所述第二活性成分可以是服用制剂、注射制剂、丸剂、缓控释制剂、植入剂或气雾剂等类型，并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，当所述第二活性成分为口服制剂时所述单剂型的半衰期更长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，所述式Ⅰ所示化合物或其盐具备更强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种药盒。根据本发明的实施例，所述药盒包括：式Ⅰ所示化合物或其盐作为第一活性成分和联苯环辛二稀木脂素作为第二活性成分。如前所述，发明人发现联苯环辛二稀木脂素通过抑制CYP450酶，如其亚型CYP3A酶而降低式Ⅰ所示化合物或其盐的代谢，延长其在体内的滞留时间而增强疗效，同时减少同时刻血清中式Ⅱ所示代谢物的浓度或含量，提高式Ⅰ所示化合物或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低式Ⅱ所示代谢产物引起的不良反应，使得式Ⅰ所示化合物或其盐的药效和安全性均得到提高，可以有效的抑制肿瘤能，并具有较高的安全性。
根据本发明的实施例，上述药盒还可以进一步包括如下附加技术特征中的至少之一：
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素包括下列中的至少之一：五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇已、五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素为五味子甲素。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)。当式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，具备较强的抗肿瘤能力和较高的安全性。根据本申请实施例的描述，小鼠与人类给药剂量之间可以进行换算，采用该比例换算后的数值添加上述两种物质能够有效地保护人类免于或者缓解肿瘤。
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)。当式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到显著延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物代谢产物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，具备较强的抗肿瘤能力和较高的安全性。根据本申请实施例的描述，小鼠与人类给药剂量之间可以进行换算，采用该比例换算后的数值添加上述两种物质能够有效地保护人类免于或者缓解肿瘤。
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)。当式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到显著延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物代谢产物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，所述药盒具备很强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
根据本发明的实施例，式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125。式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期得到显著延长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，所述药物组合物具备很强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐和所述联苯环辛二稀木脂素共同配制或分开配制。本领域技术人员可以理解，所述式Ⅰ所示化合物或其盐和所述联苯环辛二稀木脂素的配制方法不受特别限制，分开配制或共同配制均可。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐和所述联苯环辛二稀木脂素同时使用或分开使用。需要注意的是，所述方法中所述式Ⅰ所示化合物或其盐和所述联苯环辛二稀木脂素包括在时间和/或空间上分开使用，只要式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素盐能够共同作用以实现本发明的目的。例如，式Ⅰ所示化合物或其盐和所述联苯环辛二稀木脂素可以以整体施用于受试者或待测样本，或者分开施用于受试者或待测样本。当所述式Ⅰ所示化合物或其盐和所述联苯环辛二稀木脂素分开地施用于受试者或待测样本时，各个成分可以同时或依次施用于受试者或待测样本。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药。本领域技术人员可以理解，所述联苯环辛二稀木脂素，和所述式Ⅰ所示化合物或其盐的给药顺序不受特别限制，只要所述联苯环辛二稀木脂素能够在所述式Ⅰ所示化合物或其盐的代谢周期内发挥作用即可，例如，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药，或所述联苯环辛二稀木脂素后于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药，或所述联苯环辛二稀木脂素与所述式Ⅰ所示化合物或其盐同时给药均在本申请的保护范围内。根据本发明的一些具体实施例，当所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期可以得到显著延长，且其代谢过程中产生的式Ⅱ所示代谢物的含量显著降低，具有良好的抗肿瘤效果和安全性。
根据本发明的实施例，所述第二活性成分为口服剂型。所述第二活性成分可以是服用制剂、注射制剂、丸剂、缓控释制剂、植入剂或气雾剂等类型，并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，当所述第二活性成分为口服制剂时所述药盒的半衰期更长，代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，所述药盒具备较强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
在本发明的第五方面，本发明提出了一种式Ⅰ所示化合物或其盐的给药方法。根据本发明的实施例，所述方法包括使所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素联合用药。
根据本发明的实施例，上述方法进一步包括如下附加技术特征中的至少之一：
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素包括下列中的至少之一：五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇已、五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素为五味子甲素。
根据本发明的实施例，所述联合用药包括将式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素同时用药或分开用药。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)。根据本申请实施例的描述，通过小鼠与人类给药剂量的换算，采用该比例换算能够有效地保护人类免于或者缓解肿瘤。
根据本发明的实施例，所述用药过程中式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)。
根据本发明的实施例，所述用药过程中式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)。
根据本发明的实施例，所述用药过程中式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药。本领域技术人员可以理解，所述联苯环辛二稀木脂素，和所述式Ⅰ所示化合物或其盐的给药顺序不受特别限制，只要所述联苯环辛二稀木脂素能够在所述式Ⅰ所示化合物或其盐的代谢周期内发挥作用即可，例如，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药，或所述联苯环辛二稀木脂素后于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药，或所述联苯环辛二稀木脂素与所述式Ⅰ所示化合物或其盐同时给药均在本申请的保护范围内。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素为口服给药。本领域技术人员可以理解，所述联苯环辛二稀木脂素可以是服用制剂、注射制剂、丸剂、缓控释制剂、植入剂或气雾剂等类型，并不受特别限制，根据本发明的具体实施例，当所述联苯环辛二稀木脂素为口服制剂时所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期更长，代谢过程中代谢产物1的含量显著低于单独使用式Ⅰ所示化合物或其盐，所述给药方法具有更强的抗肿瘤能力和较高的安全性。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素的给药剂量为0～25mg/kg。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素的给药剂量为5～25mg/kg。根据本发明的具体实施例，当所述联苯环辛二稀木脂素的给药剂量为5～25mg/kg时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期可以得到显著延长，其代谢过程中产生的式Ⅱ所示代谢物的含量显著降低，提高式Ⅰ所示化合物或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低式Ⅱ所示代谢产物引起的不良反应，使得式Ⅰ所示化合物或其盐的药效和安全性均得到提高，所述给药方法可以更加有效的抑制肿瘤生长，并具有较高的安全性。
在本发明的第六方面，本发明提出了一种延长式Ⅰ所示化合物或其盐半衰期的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括使所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素联合用药。如前所述，发明人发现联苯环辛二稀木脂素通过抑制CYP450酶，如其亚型CYP3A酶而降低式Ⅰ所示化合物或其盐的代谢，延长其在体内的滞留时间而增强疗效，因此，根据本发明实施例的方法可以有效延长式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期。
根据本发明的实施例，上述方法进一步包括如下附加技术特征中的至少之一：
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素包括下列中的至少之一：五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇已、五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素为五味子甲素。
根据本发明的实施例，所述联合用药包括将式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素同时用药或分开用药。所述联合用药的方式不再赘述，可参考第五方面所述式Ⅰ所示化合物或其盐的给药方法中的联合用药方式。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)。根据本申请实施例的描述，通过小鼠与人类给药剂量的换算，采用该比例换算能够有效地延长保护人类免于或者缓解肿瘤的药效时间。
根据本发明的实施例，所述用药过程中式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)。
根据本发明的实施例，所述用药过程中式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：10)～(4：5)。
根据本发明的实施例，所述用药过程中式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药。如前所述，所述联苯环辛二稀木脂素，和所述式Ⅰ所示化合物或其盐的给药顺序不受特别限制，只要所述联苯环辛二稀木脂素能够在所述式Ⅰ所示化合物或其盐的代谢周期内发挥作用即可，例如，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药，或所述联苯环辛二稀木脂素后于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药，或所述联苯环辛二稀木脂素与所述式Ⅰ所示化合物或其盐同时给药均在本申请的保护范围内。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素为口服给药。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素的给药剂量为0～25mg/kg。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素的给药剂量为5～25mg/kg。根据本发明的具体实施例，当所述联苯环辛二稀木脂素的给药剂量为5～25mg/kg时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期可以得到显著延长，其代谢过程中产生的式Ⅱ所示代谢物的含量显著降低，所述方法可以更加有效的延长式Ⅰ所示化合物或其盐的半衰期，并提高其透脑率，以提高药效。
在本发明的第七方面，本发明提出了一种降低式Ⅰ所示化合物或其盐生成式Ⅱ所示化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括，使所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素联合用药。如前所述，发明人发现联苯环辛二稀木脂素抑制CYP450酶，如其亚型CYP3A酶而降低式Ⅰ所示化合物或其盐的代谢，并减少血清中式Ⅱ所示代谢物的浓度或含量，提高式Ⅰ所示化合物或其盐在体内的暴露量和脑组织中的剂量，降低式Ⅱ所示代谢产物引起的不良反应，使得式Ⅰ所示化合物或其盐的药效和安全性均得到提高。
根据本发明的实施例，上述方法进一步包括如下附加技术特征中的至少之一：
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物的盐为(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素包括下列中的至少之一：五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇已、五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素为五味子甲素。
根据本发明的实施例，所述联合用药包括将式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素同时用药或分开用药。
根据本发明的实施例，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)。
根据本发明的实施例，所述用药过程中式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)。
根据本发明的实施例，所述用药过程中式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)。
根据本发明的实施例，所述用药过程中式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药。如前所述，所述联苯环辛二稀木脂素，和所述式Ⅰ所示化合物或其盐的给药顺序不受特别限制，只要所述联苯环辛二稀木脂素能够在所述式Ⅰ所示化合物或其盐的代谢周期内发挥作用即可，例如，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药，或所述联苯环辛二稀木脂素后于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药，或所述联苯环辛二稀木脂素与所述式Ⅰ所示化合物或其盐同时给药均在本申请的保护范围内。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素为口服给药。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素的给药剂量为0～25mg/kg。
根据本发明的实施例，所述联苯环辛二稀木脂素的给药剂量为5～25mg/kg。根据本发明的具体实施例，当所述五味子甲素的给药剂量为5～25mg/kg时，所述式Ⅰ所示化合物或其盐代谢过程中可以更加有效的减少血清中产生的式Ⅱ所示代谢物的浓度或含量，因此，根据本发明实施例的方法可以更加显著的降低式Ⅰ所示化合物或其盐代谢过程中式Ⅱ所示代谢物的含量。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
在对本发明描述的过程中，对于本文中有关的术语进行了解释和说明，这些解释和说明仅仅是为了方便对于方案的理解，并不能看做是对本发明保护方案的限制。
本申请中，“式Ⅰ所示化合物”均指以下结构的化合物：
本申请中，所述“式Ⅰ所示化合物的盐酸盐”、“(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐”、”供试药物”、“原研药物”的分子式为C22H23ClFN5O3化学结构为：
本申请中“式Ⅱ所示代谢物”、“代谢产物1”的分子式为C21H21ClFN5O3，其化学结构为：
本申请中，“五味子甲素”是指分子式为C24H32O6，分子量为416.507的物质，化学结构为：
“五味子酯甲”的分子式为C30H32O9，分子量为536.577，化学结构为：
“五味子醇已”的分子式为C23H28O7，分子量为416.47，化学结构为：
“五味子醇甲”的分子式为C24H32O7，分子量为432.51，化学结构为：
“五味子乙素”的分子式为C23H28O6，分子量为400.46，化学结构为：
“五味子酚”的分子式为C23H30O6，分子量为402.48，化学结构为：
本申请中，所述“单剂型”是指一个制剂单次给药使用完的剂型。
本申请中，所述“药物联合”是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用，其结果主要是为了增加药物的疗效或为了减轻药物的毒副作用。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1CYP450酶抑制剂对CYP450酶抑制能力检测
本申请中发明人对药物(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐单用及与CYP450酶抑制剂联用进行研究，其中，所述(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐的化学结构为：
实验体系使用人肝微粒体，肝微粒体各4组，分别为1)(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐组(供试药物单用组)；2)(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐伍用五味子甲素(WWZ)组(供试药物+WWZ组)；3)(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐伍用水飞蓟宾组(供试药物+水飞蓟宾组)，4)(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐伍用酮康唑组(供试药物+酮康唑组)。具体的实验操作步骤如下：
精密量取(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐的储备液(Stock0009)1mg/mL，用PBS缓冲溶液稀释为摩尔浓度为10μM的标准工作溶液。精密量取(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐1mg/mL的储备液(Stock0009)，用溶解有五味子甲素、水飞蓟宾或酮康唑，各5μM的PBS缓冲溶液稀释为摩尔浓度为20μM的标准工作溶液，然后得到为10μM的含有5μM的多种CYP450酶抑制剂混合工作液2。称取NADPH(还原型)约7mg，用PBS缓冲溶液稀释为摩尔浓度为10mM的工作液。肝微粒体(HLM)初始浓度为20mg/mL，用PBS缓冲溶液稀释为摩尔浓度为2mg/mL的肝微粒体工作液。取上述各工作液，按表1量取配制。
表1:肝微粒体孵育体系样品配制方法
将4种受试工作液，HLM，PBS缓冲溶液按表中体积在孵育管中混合(平行三份)，37℃水浴预热5分钟。同时，10mM的NADPH也在37℃水浴预热。充分预热后，取30μLNADPH加入肝微粒体孵育管，轻轻震荡孵育管，开始孵育。分别于启动孵育2min、15min、1h、2h、4h取40μL孵育管中加入160μL含有内标乙腈溶液(普萘洛尔20ng/mL)。各样品经振荡，离心10min(离心力20200g)，取上清LC/MS/MS进样测定。
实验结果如表2所示，通过对药物(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐单用及与多种CYP450酶抑制剂联用进行清除率效果进行对比，发明人发现，五味子甲素相较于其它高、低强度CYP450酶抑制剂，其对CYP450酶抑制程度适中，本研究中选择中等程度的抑制剂WWZ)进行后续研究。
表2:
实施例2(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐在肝微粒中体外代谢稳定性研究
在实施例1的基础上，本试验主要考察原研药物(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐在肝微粒体孵育体系中代谢稳定性差异，及与抑制剂WWZ伍用后代谢稳定性的变化。实验体系使用人肝微粒体，肝微粒体各三组，分别为1)(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐组(供试药物单用组)；2)(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐伍用WWZ组(供试药物+WWZ组)；3)阳性对照药物(维拉帕米，VPL)组。具体的实验操作步骤如下：
精密量取(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐的储备液(Stock0009)1mg/mL，用PBS缓冲溶液稀释为摩尔浓度为10μM的标准工作溶液。精密量取(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐1mg/mL的储备液(Stock0009)，用溶解有五味子甲素(5μM)的PBS缓冲溶液稀释为摩尔浓度为20μM的标准工作溶液，然后得到为10μM的含有5μM五味子甲素的混合工作液2。量取维拉帕米1mg/mL的储备液(StockVPL)100μL，用PBS缓冲溶液稀释为摩尔浓度为10μM的工作液，作为阳性对照。称取NADPH(还原型)约7mg，用PBS缓冲溶液稀释为摩尔浓度为10mM的工作液。肝微粒体(HLM)初始浓度为20mg/mL，用PBS缓冲溶液稀释为摩尔浓度为2mg/mL的肝微粒体工作液。取上述各工作液，按表3量取配制。
表3:肝微粒体孵育体系样品配制方法
将三种受试工作液，HLM，PBS缓冲溶液按表中体积在孵育管中混合(平行三份)，37℃水浴预热5分钟。同时，10mM的NADPH也在37℃水浴预热。充分预热后，取30μLNADPH加入肝微粒体孵育管，轻轻震荡孵育管，开始孵育。分别于启动孵育2min、15min、1h、2h、4h取40μL孵育管中加入160μL含有内标乙腈溶液(普萘洛尔20ng/mL)。各样品经振荡，离心10min(离心力20200g)，取上清LC/MS/MS进样测定。
维拉帕米作为阳性对照(取样时间点为孵育起始30min和2h)，维拉帕米不加NADPH(以PBS替代)作为阴性对照。无药物(以PBS替代)组作为空白对照。
人肝微粒体(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐体外代谢稳定性检测结果如表4所示，其中，作为阳性对照的维拉帕米，经过2h孵育后，原型药物剩余10％，提示本批次孵育体系酶代谢活性正常。人肝微粒体中孵育供试药物后发生了代谢，原型浓度随着孵育时间增加而减少。同时，(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐伍用WWZ后代谢速率减慢。
表4：
实施例3(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐与五味子甲素伍用后SD大鼠体内代谢动力学研究
本实施例在实施例1和2的基础上进行，主要考察所述供试药物((R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐)与五味子甲素伍用后SD大鼠体内代谢动力学变化。该研究将9只健康生长的6-8周龄体重为220～300g雄性大鼠分为3组，分别为灌胃给药供试药物(5mg/kg)组；灌胃给药五味子甲素25mg/kg后灌胃给药供试药物(5mg/kg)组(A0009+WWZ(PO))；静脉注射五味子甲素(10mg/kg)后灌胃给药供试药物(5mg/kg)组(A0009+WWZ(IV))。
采集上述3组大鼠全血，采血时间点为：给药前、给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、36h。采血部位及采血量：由眼后静脉丛采血约0.3mL。将获得的全血样品进行离心(离心力2000g，4℃)10min，取上层血浆。使用有机溶剂蛋白沉淀法处理血浆样品。取血浆100μL，加入400μL内标乙腈溶液(普萘洛尔，20ng/mL)涡旋混匀，离心10min(离心力20200g，4℃)，取上清LC/MS/MS进样测定。采用Winnonlin药代动力学程序对所测数据进行分析，计算主要药代动力学参数。
各组动物供试药物的血药浓度-时间的变化数据如表5所示，主要的药代动力学参数如表6和表7所示。综合体内代谢结果可以看出，伍用了WWZ后供试药物化合物的体内PK行为受到影响。这种影响与伍用WWZ的给药方式有关，静脉伍用没有改变供试药物的清除率，而口服伍用提高了供试药物的生物利用度。由此，发明人推测，伍用WWZ的药物相互作用不能简单的以WWZ对肝代谢酶的抑制作用来解释，而主要表现在吸收环节。WWZ主要作用于吸收相的肠道和肝脏，通过增加供试药物的吸收或降低肝肠首过而提高生物利用度。口服伍用WWZ后，(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐的暴露量AUCinf和半衰期t1/2h平均值明显高于单用(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐组。
表5：
表6：单独给药、伍用WWZ(灌胃、静注)试验中供试药物的药代动力学参数
实施例4(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐与WWZ伍用后SD大鼠体内代谢转化研究
为进一步观察伍用WWZ后供试药物代谢过程中的代谢产物1(式Ⅱ所示化合物)在体内给药后的动力学特征，该部分研究利用实施例3获得的SD大鼠血浆样品，检测代谢产物1的浓度-时间变化，并计算药动学参数，具体的实验操作参考实施例2。
各组SD大鼠血浆中代谢产物1浓度-时间变化结果如表7所示所示，其中，表7及表8数据表明伍用WWZ后代谢产物1的代谢生成规律发生了改变；无论口服还是静脉伍用WWZ，在其用药后的8h内，代谢产物1的浓度均低于供试药物单用组，表明伍用WWZ可以有效抑制代谢产物1的生成。供试药物单用组的代谢产物1的血液中的暴露量Cmax于给药后4h高达261ng/mL。口服或是静脉伍用WWZ后，首先降低了血液中代谢产物1暴露量，Cmax分别为190ng/mL和118ng/mL；其次延长了代谢产物1的达峰时间，分别与给药后8h或12h达到Cmax。从代谢产物1的暴露量和达峰时间数据表明，伍用WWZ后具有降低代谢产物1的表征。
表7：SD大鼠血浆样品中代谢产物1的血药浓度
表8:
实施例5(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐与WWZ联合使用对人肺癌PC9裸鼠移植瘤的生长抑制作用
本实施例在实施例1-4的基础上，继续对所述供试药物以及WWZ进行研究，无菌条件下取出PC9肿瘤组织，切成2.0mm×2.0mm×2.0mm大小的瘤块，均匀接种于体重为16.0-18.0g的BALB/cAnSlacNifdc-nu雄性裸鼠左侧腋背部皮下，接种当天记为D0。当肿瘤体积达到200.0mm3左右时(D6)，按肿瘤体积随机分组，分为：溶剂对照1组(25％PEG400+pH5.5水)、溶剂对照2组(pH5.5水)、WWZ(25.0mg/kg)组、供试药物[(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐]组(8.1mg/kg)组、供试药物[(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐]组(16.2mg/kg)、WWZ(25.0mg/kg)+供试药物组(8.1mg/kg)WWZ(25.0mg/kg)+供试药物组(16.2mg/kg)，共7组，每组10只动物；分组当天，所有组别动物开始灌胃给药，每天一次，共饲养28天，给药28次。
给药剂量说明：研究表明，所述供试药物在小鼠异种移植肿瘤模型中的体内抗肿瘤研究中，按照游离碱来计算使用剂量为7.5mg/kg和15mg/kg，并证明具有较好的抗肿瘤效果，本研究中继续使用该剂量。根据CoA该批次化合物(批号：CPo121798-04-05-02-34-01-RS)游离碱含量为91.85％，游离碱分子量为459.9，盐酸盐分子量为496.4。按照CoA中盐酸盐含量计算，该研究中小鼠使用剂量分别为8.1mg/kg和16.2mg/kg，该药效剂量经体表面积剂量换算为人的使用剂量为0.7mg/kg和1.4mg/kg。WWZ给药剂量说明：目前WWZ在人用临床上的药品名称为五酯胶囊(中药)，其制剂为胶囊剂，每粒含WWZ 11.25mg。临床上用法用量为每次两粒，一日三次，日使用剂量为67.5mg。该剂量为成年人(60kg)每日临床上使用的最高药效剂量，该最高药效剂量经体表面积剂量换算为该研究中小鼠的使用剂量，本研究中选择给与小鼠WWZ一个剂量组，即最高药效剂量为25.0mg/kg。
实验期间每周2次测量并记录肿瘤体积及体重。实验结束时，统计肿瘤体积计算肿瘤生长抑制率TGI和相对肿瘤增殖率T/C％，每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行两次测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：肿瘤体积＝0.5×长径×短径2。
肿瘤生长抑制率(TGI，％)＝(1-T(治疗组肿瘤体积)/C(溶剂对照组肿瘤体积))×100。
相对肿瘤增殖率(T/C，％)＝治疗组RTV/溶剂对照组RTV。
试验结果如表9所示。
表9：
注：评价标准：T/C(％)>40％为无效；T/C(％)≤40％；TGI:肿瘤抑制率；T/C％:相对肿瘤增值率。
表9的数据显示，灌胃给与WWZ(25.0mg/kg)、供试药物(8.1mg/kg)组、供试药物(16.2mg/kg)组、WWZ(25.0mg/kg)+供试药物(8.1mg/kg)、WWZ(25.0mg/kg)+供试药物(16.2mg/kg)组，在D34，除WWZ(25.0mg/kg)组外，其余处理组肿瘤生长抑制率(按肿瘤体积及肿瘤重量计算)均大于60％，T/C均小于40％。提示灌胃给与供试药物(8.1mg/kg)、供试药物(16.2mg/kg)、WWZ(25.0mg/kg)+供试药物(8.1mg/kg)、WWZ(25.0mg/kg)+供试药物(16.2mg/kg)对人肺癌PC9裸鼠移植瘤的肿瘤生长具有显著的抑制作用。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其特征在于，包括：式Ⅰ所示化合物或其盐和联苯环辛二稀木脂素
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物的盐为盐酸盐；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物的盐为(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素包括下列中的至少之一：五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇已、五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素为五味子甲素；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)；
优选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125；
任选地，所述药物组合物为口服制剂。
3.一种单剂型，其特征在于，包括：式Ⅰ所示化合物或其盐和联苯环辛二稀木脂素
任选地，所述式Ⅰ所示化合物的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物的盐为盐酸盐；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物的盐为(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素包括下列中的至少之一：五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇已、五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素为五味子甲素；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)；
优选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125；
优选地，所述单剂型包括200～300mg所述式Ⅰ所示化合物或其盐；
任选地，所述药物组合物或单剂型为口服制剂。
4.一种药物联合，其特征在于，包括：式Ⅰ所示化合物或其盐作为第一活性成分和联苯环辛二稀木脂素作为第二活性成分
5.一种药盒，其特征在于，包括：式Ⅰ所示化合物或其盐作为第一活性成分和联苯环辛二稀木脂素作为第二活性成分
6.根据权利要求4所述的药物联合或权利要求5所述的药盒，其特征在于，所述式Ⅰ所示化合物的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物的盐为盐酸盐；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物的盐为(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素包括下列中的至少之一：五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇已、五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素为五味子甲素；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)；
优选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐和联苯环辛二稀木脂素共同配制或分开配制；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐和联苯环辛二稀木脂素同时使用或分开使用；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药；
任选地，所述第二活性成分为口服剂型。
7.一种式Ⅰ所示化合物或其盐的给药方法，其特征在于，使所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素联合用药
8.一种延长式Ⅰ所示化合物或其盐半衰期的方法，其特征在于，使所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素联合用药
9.一种降低式Ⅰ所示化合物或其盐生成式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于，使所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素联合用药
10.根据权利要求7～9任一项所述的方法，其特征在于，所述联合用药包括将式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素同时用药或分开用药；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物的盐包括下列中的至少之一：硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐和马来酸盐；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物的盐为盐酸盐；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物的盐为(R)-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素包括下列中的至少之一：五味子甲素、五味子酯甲、五味子醇已、五味子醇甲、五味子乙素和五味子酚；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素为五味子甲素；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：31)～(4：3)；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(1：10)～(5：6)；
任选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为(7：50)～(4：5)；
优选地，所述式Ⅰ所示化合物或其盐与联苯环辛二稀木脂素的质量比为3：20，1：5，81：250或81：125；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素先于所述式Ⅰ所示化合物或其盐给药；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素为口服给药；
任选地，所述联苯环辛二稀木脂素的给药剂量为0～25mg/kg，优选的，为5-25mg/kg。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210799853.0A CN115813927A (zh) | 2022-07-06 | 2022-07-06 | 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 |
| PCT/CN2023/098571 WO2024007801A1 (zh) | 2022-07-06 | 2023-06-06 | 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210799853.0A CN115813927A (zh) | 2022-07-06 | 2022-07-06 | 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115813927A true CN115813927A (zh) | 2023-03-21 |
Family
ID=85522740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210799853.0A Pending CN115813927A (zh) | 2022-07-06 | 2022-07-06 | 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115813927A (zh) |
| WO (1) | WO2024007801A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024007801A1 (zh) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | 江苏晨泰医药科技有限公司 | 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1994289B (zh) * | 2006-01-05 | 2010-06-09 | 胡汛 | 联苯环辛二烯木脂素在制备酪氨酸激酶抑制药物中的应用 |
| MX362247B (es) * | 2013-03-06 | 2019-01-09 | Astrazeneca Ab | Inhibidores quinazolinicos de formas mutadas activantes del receptor del factor de crecimiento epidermico. |
| CN115813927A (zh) * | 2022-07-06 | 2023-03-21 | 江苏晨泰医药科技有限公司 | 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 |
-
2022
- 2022-07-06 CN CN202210799853.0A patent/CN115813927A/zh active Pending
-
2023
- 2023-06-06 WO PCT/CN2023/098571 patent/WO2024007801A1/zh unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024007801A1 (zh) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | 江苏晨泰医药科技有限公司 | 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024007801A1 (zh) | 2024-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Robichaud et al. | Emesis induced by inhibitors of type IV cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE IV) in the ferret | |
| WO1996040145A1 (en) | Methods of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles | |
| CA2664935A1 (en) | Compositions for the treatment of hepatitis c and methods for using compositions for the treatment of hepatitis c | |
| EP3458448B1 (en) | Fasn inhibitors for use in treating non-alcoholic steatohepatitis | |
| WO2006132275A1 (ja) | 運動障害の予防および／または治療剤 | |
| BRPI0610851A2 (pt) | associação entre a ferroquina e um derivado de artemisinina, composição farmacêutica, utilização da referida associação e kit | |
| US20140142058A1 (en) | Dosing regimens for treatment of proliferative disorders comprising administration of sapacitabine | |
| KR20090032083A (ko) | 신장 기능이 손상된 개체의 이뇨 작용 개선 방법 | |
| EP2301528B1 (en) | Use of FTS for treating malignant disorders | |
| CN115813927A (zh) | 受体酪氨酸激酶抑制剂与联苯环辛二稀木脂素的联合用药及其用途 | |
| CN109464460A (zh) | 一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| MX2011011765A (es) | Combinacion antitumoral que comprende cabazitaxel y capecitabina. | |
| JP2005528414A (ja) | 肝臓癌および他の癌疾患の処置用エポチロン誘導体 | |
| CN111349111A (zh) | 一种喷他佐辛前药、其制备方法及其用途 | |
| WO2022221988A1 (en) | Pharmaceutical hydronidone formulations for diseases | |
| CN111821303B (zh) | 沃替西汀及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN110698491B (zh) | 2-(喜树碱-10-氧基)乙酰胺类化合物和应用 | |
| JP2023539788A (ja) | 口内乾燥症の治療剤 | |
| EP0448029A2 (en) | Novel pharmaceutical uses of forskolin derivatives | |
| CN108440446B (zh) | 含有肟基片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法 | |
| CN115364101A (zh) | 治疗糖尿病周围神经病变的方法和药物组合物 | |
| CN116440136B (zh) | 甲磺酸阿美替尼在制备治疗乐伐替尼心脏毒性药物中的应用 | |
| EP1725098A2 (en) | Benzamide and benzoate anti-hiv compounds | |
| CN115243686B (zh) | 丁基苯酞及其衍生物的用途 | |
| CN110117279B (zh) | (13aS)-3-新戊酰氧基-6,7-二甲氧基菲并吲哚里西啶的晶B型 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |