CN108658946B - 新颖的喹唑啉抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的喹唑啉抑制剂，公开了式(I)化合物及其药物可接受的盐，制备式(I)化合物及其药物可接受的盐的方法，含有治疗有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐的药物组合物以及式(I)化合物及其药物可接受的盐的用途：
Description
领域
本申请大体上涉及有机化学与药物化学领域。更具体地，本申请涉及喹唑啉抑制剂。
背景
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是表皮生长因子受体(HER)家族成员之一。该家族包括HER1(ErbB1，EGFR)、HER2(ErbB2，neu)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4)。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。EGFR是表皮生长因子(EGF)细胞增殖和信号传导的受体，其突变或过表达一般会引发肿瘤。EGFR是一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，细胞膜贯通，分子量170KDa。EGFR位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα(Transforming Growth Factorα)。激活后，EGFR由单体转化为二聚体，尽管也有证据表明，激活前也存在二聚体。EGFR还可能和ErbB受体家族的其他成员聚合来激活，例如ErbB2/HER2/neu。
概述
一方面，本申请涉及式(I)化合物及其药物可接受的盐：
另一方面，本申请涉及(II)化合物及其药物可接受的盐：
又一方面，本申请涉及式(III)化合物及其药物可接受的盐：
再一方面，本申请涉及式(I)、式(II)以及式(III)化合物的酸加成的盐：
另一方面，本申请涉及制备式(I)、式(II)或式(III)化合物及其药物可接受的盐的方法，
其中，所述方法包括：
将式(Ia)、式(IIa)或式(IIIa)化合物分别与多聚甲醛进行反应得到所述式(I)、式(II)或式(III)化合物：
又一方面，本申请涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体：
再一方面，本申请涉及式(I)、式(II)、式(III)化合物及其药物可接受的盐在制备用于抑制表皮生长因子受体(Her)的药物中的用途：
另一方面，本申请涉及式(I)、式(II)、式(III)化合物及其药物可接受的盐在制备用于治疗癌症和/或肿瘤的药物中的用途：
又一方面，本申请涉及抑制表皮生长因子受体(Her)的方法，其包括向所述表皮生长因子受体(Her)给予抑制有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐或者给予包含抑制有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体的药物组合物：
再一方面，本申请涉及治疗癌症和/或肿瘤的方法，其包括向需要所述方法的个体治疗有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐或者给予包含治疗有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体的药物组合物：
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。
除非本申请中另有要求，在整个说明书和所附的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整个本说明书中提到的“实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本申请说明书和所附的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
定义
除非另有相反的说明，否则说明书和所附权利要求中所用的下列术语具有以下的意思：
本文所使用的术语“药物可接受的盐”包括酸加成的盐和碱加成的盐。
本文所使用的术语“药物可接受的酸加成盐”是指保持自由碱的生物有效性和性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的，并且其与无机酸类或有机酸类形成。能够用于本申请的示例性的无机酸类的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。能够用于本申请的示例性的有机酸类的实例包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、苯基乙醇酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸、十一碳烯酸等。
本文所使用的术语“药物可接受的碱加成盐”是指保持自由酸的生物有效性与性质的盐，其不会在生物学上或在其它方面是不期望的。这些盐通过在自由酸中添加无机碱或有机碱而制备。能够用于本申请的示例性的衍生自无机碱的盐的实例包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、辞、铜、锰、铝盐等。在某些实施方案中，无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。能够用于本申请的示例性的衍生自有机碱的盐的实例包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔胺，包括天然取代胺在内的取代胺、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。在某些实施方案中，有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
本文所使用的术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同产生的异构体。
本文所使用的术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
本文所使用的术语“基本上不含有”是指小于约10％的另一种形式或多种形式的对应异构体。
“对映异构体过量”或“ee”是指其中一种对映异构体以比另一种过量的形式存在，并且被定义为各个对映异构体的摩尔分数的绝对差的产物。通常将对映异构体过量表示为相对于另一对映异构体的混合物中存在的对映异构体的百分比。
本文所使用的术语“药物组合物”是指本申请中的化合物与本领域中通常接受的用于传递生物活性化合物至哺乳动物例如人的介质的制剂。所述介质包括所有供其使用的药物可接受的载体。药物组合物有利于化合物向生物体的给药。在本领域中存在多种方法对化合物进行给药，其包括但不限于口服给药、注射给药、气雾剂给药、肠胃外给药以及局部给药。通过化合物与诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对苯甲磺酸、水杨酸等无机酸或有机酸反应也可以得到药物组合物。
本文所使用的术语“载体”定义为有利于将化合物引入细胞或组织的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物引入生物体的细胞或组织中。
本文所使用的术语“肿瘤(tumour)”系指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。
本文所使用的术语“癌症(cancer)”系指恶性肿瘤的总称。
本文所使用的术语“治疗有效量”指当对哺乳动物，优选对人类给药时，本申请的化合物足以有效治疗(如下定义)哺乳动物的，优选人类的肿瘤和/或癌症的量。根据化合物、疾病状态及其严重性、和待治疗哺乳动物的年龄，构成“治疗有效量”的本申请的化合物的量将会不同，但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及本公开可以依惯例确定本申请的化合物的量。
本文所用的术语“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物，优选人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物易感于所述疾病状态，但尚未被诊断出患有这种疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退。
正如本文所用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用，或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或病症，其中临床医生已经鉴定出或多或少的特定系列的症状。
在整个治疗过程中，体内给药可以以单次给药、连续或间歇给药(例如以分割的剂量以适宜的间隔给药)的方式来进行。测定最有效的给药方式和剂量的方法是本领域技术人员公知的，并随着治疗所用的制剂、治疗的目的、所治疗的靶细胞以及所治疗的个体而改变。可以进行单次或多次给药，剂量水平和模式由主治医师进行选择。
具体实施方式
一方面，本申请涉及式(I)化合物及其药物可接受的盐：
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是外消旋的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以基本上不含有4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以基本上不含有4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以含有小于约5％的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以含有小于约5％的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以含有小于约1％的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以含有小于约1％的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以含有小于约0.5％的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以含有小于约0.5％的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以含有小于约0.1％的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以含有小于约0.1％的4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是含有大于80％的对映异构体过量的(R)-异构体的非外消旋混合物及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是含有大于80％的对映异构体过量的(S)-异构体的非外消旋混合物及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是含有大于90％的对映异构体过量的(R)-异构体的非外消旋混合物及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是含有大于90％的对映异构体过量的(S)-异构体的非外消旋混合物及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是含有大于95％的对映异构体过量的(R)-异构体的非外消旋混合物及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是含有大于95％的对映异构体过量的(S)-异构体的非外消旋混合物及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是含有大于99％的对映异构体过量的(R)-异构体的非外消旋混合物及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是含有大于99％的对映异构体过量的(S)-异构体的非外消旋混合物及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是含有大于99.9％的对映异构体过量的(R)-异构体的非外消旋混合物及其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物及其药物可接受的盐可以是含有大于99.9％的对映异构体过量的(S)-异构体的非外消旋混合物及其药物可接受的盐。
另一方面，本申请涉及(II)化合物及其药物可接受的盐：
又一方面，本申请涉及式(III)化合物及其药物可接受的盐：
再一方面，本申请涉及式(I)、式(II)以及式(III)化合物的酸加成的盐：
在某些方面，本申请的化合物具有改进的药效学特性。
在某些方面，本申请的化合物具有改进的表皮生长因子受体抑制活性。
在某些方面，本申请的化合物具有改进的药代动力学特性。
在某些方面，本申请的化合物具有改进的体内代谢特性。
在某些方面，本申请的化合物具有改进的体内肿瘤抑制活性。
在某些方面，本申请的化合物具有改进的血脑屏障渗透特性。
在某些方面，本申请的化合物具有改进的安全性。
在某些方面，本申请的化合物具有改进的耐受性。
另一方面，本申请涉及制备式(I)、式(II)或式(III)化合物及其药物可接受的盐的方法，
其中，所述方法包括：
将式(Ia)、式(IIa)或式(IIIa)化合物分别与多聚甲醛进行反应得到所述式(I)、式(II)或式(III)化合物：
在某些实施方案中，在醇溶剂中，将式(Ia)、式(IIa)或式(IIIa)化合物分别与多聚甲醛进行反应得到式(I)、式(II)或式(III)化合物。
能够用于本申请的醇溶剂的示例性实例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇及其混合物。
在某些实施方案中，在还原剂的存在下，将式(Ia)、式(IIa)或式(IIIa)化合物分别与多聚甲醛进行反应得到式(I)、式(II)或式(III)化合物。
能够用于本申请的还原剂的示例性实例包括但不限于三义县氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠及其混合物。
在某些实施方案中，在醇溶剂中并在还原剂的存在下，将式(Ia)、式(IIa)或式(IIIa)化合物分别与多聚甲醛进行反应得到式(I)、式(II)或式(III)化合物。
又一方面，本申请涉及药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体：
能够用于本申请的示例性的“药物可接受的载体”的实例包括但不限于任何被国家药品管理机构批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
再一方面，本申请涉及式(I)、式(II)、式(III)化合物及其药物可接受的盐在制备用于抑制表皮生长因子受体(Her)的药物中的用途：
在某些实施方案中，表皮生长因子受体(Her)为EGFR(Her1)。
在某些实施方案中，EGFR(Her1)为野生型。
在某些实施方案中，EGFR(Her1)为突变体。
在某些实施方案中，EGFR(Her1)为单突变体或双突变体。
在某些实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)化合物及其药物可接受的盐对活化突变的EGFR(Her1)具有抑制作用。
在某些实施方案中，活化突变的EGFR(Her1)系指一个或多个在EGFR基因的ATP结合位点(激酶结构域)中的突变。
在某些实施方案中，活化突变的EGFR(Her1)的示例性实例包括但不限于18-21外显子突变。
在某些实施方案中，式(I)、式(II)、式(III)化合物及其药物可接受的盐对L858REGFR突变体和/或Exon19缺失激活突变体具有抑制活性。
另一方面，本申请涉及式(I)、式(II)、式(III)化合物及其药物可接受的盐在制备用于治疗癌症和/或肿瘤的药物中的用途：
由于本申请的式(I)、式(II)、式(III)化合物及其药物可接受的盐对L858R EGFR突变体和/或Exon19缺失激活突变体具有抑制活性，其可用于由EGFR突变体活性介导的疾病或疾病状态如癌症的治疗。
在某些实施方案中，本申请的式(I)、式(II)、式(III)化合物及其药物可接受的盐用于治疗由L858R EGFR突变体和/或Exon19缺失激活突变体介导的疾病或疾病状态如癌症的治疗。
在某些实施方案中，癌症和/或肿瘤处于非转移状态。
在某些实施方案中，癌症和/或肿瘤处于转移状态。
在某些实施方案中，癌症和/或肿瘤处于中枢神经系统(CNS,central nervoussystem)转移状态。
在某些实施方案中，癌症和/或肿瘤处于脑转移状态。
在某些实施方案中，癌症和/或肿瘤处于柔脑膜(leptomeninges)转移状态。
在某些实施方案中，癌症选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、肾癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤和间皮瘤。
在某些实施方案中，肺癌选自小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
在某些实施方案中，非小细胞肺癌为转移性非小细胞肺癌。
在某些实施方案中，转移性非小细胞肺癌处于中枢神经系统转移状态。
在某些实施方案中，转移性非小细胞肺癌处于脑转移状态。
在某些实施方案中，转移性非小细胞肺癌处于柔脑膜转移状态。
在某些实施方案中，处于中枢神经系统转移状态，尤其是处于脑转移状态和/或柔脑膜转移状态的某些非小细胞肺癌患者表现出中枢神经系统症状。
在某些实施方案中，中枢神经系统症状的示例性实例包括但不限于呕吐和头痛。
又一方面，本申请涉及抑制表皮生长因子受体(Her)的方法，其包括向所述表皮生长因子受体(Her)给予抑制有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐或者给予包含抑制有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体的药物组合物：
再一方面，本申请涉及治疗癌症和/或肿瘤的方法，其包括向需要所述方法的个体治疗有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐或者给予包含治疗有效量的式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体的药物组合物：
在某些实施方案中，个体是哺乳动物。
在某些实施方案中，个体是人类。
在某些实施方案中，向需要治疗癌症和/或肿瘤的个体给予式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐的单位剂量为0.1mg-1000mg。
在某些实施方案中，向需要治疗癌症和/或肿瘤的个体给予式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物可接受的盐的单位剂量为1mg-1000mg。
实施例
虽然任何本领域技术人员能够依据上述公开的一般技术来制备本申请的化合物，但为方便起见，本说明书中的其它地方提供更加详细的本申请化合物的合成技术。另外，本领域技术人员已知合成中所使用的所有试剂及反应条件并且可以由普通的商品来源获得。例如，实施例中所使用的各种试剂皆可从Sigma-Aldrich Company Ltd购得。实施例中所使用的各种细胞系皆可例如从中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库购得。
除非另有说明，1HNMR是使用氘代氯仿以400或500MHz频率下于约20-30℃下测定。使用标准NMR缩写：s＝单峰；d＝双峰；dd＝双峰的双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；p＝五重峰；m＝多重峰；br＝宽带。
制备实施例
中间体1
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
在室温下，将在DCM(100mL)和HCl/二氧六环(10mL)中的中间体2(10g)的混合物搅拌30min。在过滤之后，收集固体并且将其再溶解于水中，然后用饱和NaHCO3调节至pH至8。收集沉淀物并且将其用CH2Cl2洗涤。将该固体在真空下干燥，得到黄色固体的中间体1(85％收率)。m/z:417
中间体2
4-叔丁基-1-{4-[(3-乙炔苯)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}(2R)-2-甲基哌嗪-1,
4-二羧酸酯
将中间体3(20g)、中间体4(20g)和碳酸钾的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒进水(250mL)中并过滤，并且将滤饼在真空下干燥，得到黄色固体的中间体2(30g，80％收率)。m/z:517
中间体3
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇
向在MeOH(2L)中的中间体5(150g)的溶液中添加碳酸钾(190g)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物过滤并且将固体用MeOH洗涤。将滤液在真空中浓缩，得到中间体3(280g，60％纯度)。m/z:291
中间体4
叔丁基(3R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
在0℃下，向在无水DCM(250mL)中的三光气(23g，75mmol)的混合物中滴加吡啶(18g，225mmol)，随后添加叔丁基(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(15g，75mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示起始材料已经被消耗。将该混合物浓缩，得到黄色固体的中间体4。m/z:262
中间体5
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸盐
将乙腈(4L)、中间体6(100g)和3-乙炔苯胺(70g)的反应混合物加热至80℃过夜。过滤收集沉淀物并在真空中干燥，得到白色固体的中间体5(80％收率)。m/z:333
中间体6
4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸盐
将中间体7(90g)与POCl3(300mL)的悬液加热至回流，持续0.5h。将该反应混合物浓缩并且用DCM(500mL)稀释，倾倒进水(500mL)中，过滤并且用DCM洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化，得到白色固体的中间体6(80％收率)。m/z:252
中间体7
4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸盐
将无水DCM(1L)、中间体8(60g)和吡啶(60g)混合，向混悬液中滴加乙酰氯(60g，0.68mol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾倒进水(1L)中并且用DCM萃取若干次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到黑色固体的中间体7(98％收率)。m/z:234
中间体8
7-甲氧基喹唑啉-4,6-二醇
将2-甲氧乙醇(2L)和中间体9(100g)混合，向悬浮液中添加甲脒(123g)，将反应混合物回流过夜、浓缩，用水(1.5L)稀释并用氨水中和至pH为7。将该混合物过滤并且将沉淀物用水洗涤。将沉淀物在减压下干燥，得到棕色固体的中间体8(77％收率)。m/z:192
中间体9
2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸
在室温下，在H2气氛(50psi)下，将MeOH(1.2L)、中间体10(50g)和10％Pd/C(5g)的混合，并搅拌4h。将该混合物过滤并且用MeOH(10×1L)洗涤。将合并的MeOH提取物浓缩，得到黑色固体的中间体9(76％收率)。m/z:183
中间体10
5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸
将4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(200g)溶于氢氧化钠溶液(8N，800mL)中并且在100℃下加热3h。将该混合物冷却至室温，倾倒进浓盐酸和碎冰的混合物(pH<2)中。将该混合物过滤，并且将滤饼干燥，得到黄色固体的中间体1(149g，粗品)。m/z:213
中间体11
(±)-4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
在室温下，将在HCl/二氧六环(250mL)和中间体12(20g)混合并搅拌50min。收集生成的固体并且将其再溶解于水中，并且然后用饱和NaHCO3调节至pH至8。将收集的沉淀物用CH2Cl2洗涤。将该固体在真空下干燥，得到黄色固体产物(86％收率)。m/z:417
中间体12
(±)-4-叔丁基-1-{4-[(3-乙炔苯)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}-2-甲基哌嗪-
1,4-二羧酸酯
在无水DMF(300mL)中，将4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(中间体3，20g)、(±)-叔丁基(4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯和碳酸钾(20g)的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾倒进水(250mL)中并过滤，并且将滤饼在真空下干燥，得到黄色固体的中间体2(90％收率)。m/z:517
实施例1
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
向在MeOH(100mL)中的中间体1(8g)和多聚甲醛(1g)的混合物中添加氰基硼氢化钠(2g)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物。用饱和碳酸钾中和被包含在所希望的产物中的部分并且将其用EtOAc萃取。将合并的有机层在真空中浓缩并冻干，得到白色固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.47(s,1H),7.66(m,1H),7.63(s,1H),7.60(s,1H),7.52(s,1H),7.31(s,1H),7.18(m,1H),6.96(m,1H),4.07(m,1H),3.84(s,3H),3.65(m,1H),3.01-3.11(m,2H),2.86-2.89(m,2H),2.43-2.69(m,2H),2.18(s,3H),1.33(s,3H)
m/z:431
实施例2
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
盐酸盐
将实施例1的化合物(3g)溶解于乙腈(10mL)中，然后缓慢添加1N HCl(10mL)，通过冻干将该溶液干燥，得到黄色固体的标题化合物(2.86g)。
m/z:467
实施例3
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
琥珀酸盐
将实施例1的化合物(20mg)溶解于丙酮(2mL)中，然后添加琥珀酸(5mg)。将生成的混合物密封并搅拌。约24小时之后，将沉淀的白色固体分离，然后在室温下进行真空干燥，得到标题化合物。
m/z:549
实施例4
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
将在N,N-二甲基-甲酰胺(10mL)中的4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(中间体3，180mg)，(S)-2,4-二甲基哌嗪-1-碳酰氯(1g，粗品)和K2CO3(150mg)的溶液在30℃下搅拌过夜。将该溶液过滤并且通过反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(30mg)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.49(s,1H),7.65(m,1H),7.61(s,1H),7.60(s,1H),7.51(s,1H),7.31(s,1H),7.15(m,1H),6.95(m,1H),4.08(m,1H),3.83(s,3H),3.65(m,1H),3.02-3.11(m,2H),2.88-2.89(m,2H),2.44-2.69(m,2H),2.17(s,3H),1.33(s,3H)
m/z:431
实施例5
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
盐酸盐
将实施例3的化合物(3g)溶解于乙腈(10mL)中，然后缓慢添加1N HCl(10mL)，通过冻干将该溶液干燥，得到黄色固体的标题化合物(2.86g)。
m/z:467
实施例6
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
琥珀酸盐
将实施例3的化合物(20mg)溶解于丙酮(2mL)中，然后添加琥珀酸(5mg)。将生成的混合物密封并搅拌。约24小时之后，将沉淀的白色固体分离，然后在室温下进行真空干燥，得到标题化合物。
m/z:549
实施例7
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(±)2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯
在室温下，将在MeOH(15mL)中的中间体11(1.0g，2.0mmol，96％纯度)、多聚甲醛(100mg)、乙酸(200mg)的混合物搅拌2小时。添加氰基硼氢化钠(200mg)。将生成的反应混合物再搅拌2小时。将该混合物进行后处理并且通过反相制备型HPLC纯化，得到白色固体的标题化合物(27％收率)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.49(s,1H),7.64(m,1H),7.61(s,1H),7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.31(s,1H),7.15(m,1H),6.95(m,1H),4.08(m,1H),3.85(s,3H),3.65(m,1H),3.02-3.11(m,2H),2.86-2.89(m,2H),2.45-2.69(m,2H),2.18(s,3H),1.32(s,3H)
m/z:431
实施例8
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(±)2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯盐
酸盐
将实施例7的化合物(3g)溶解于乙腈(10mL)中，然后缓慢添加1N HCl(10mL)，通过冻干将该溶液干燥，得到黄色固体的标题化合物(2.86g)。
m/z:467
实施例9
4-[(3-乙炔苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(±)2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸酯琥
珀酸盐
将实施例7的化合物(20mg)溶解于丙酮(2mL)中，然后添加琥珀酸(5mg)。将生成的混合物密封并搅拌。约24小时之后，将沉淀的白色固体分离，然后在室温下进行真空干燥，得到标题化合物。
m/z:549
实施例10
4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2,4-二甲基哌嗪-1-羧酸
酯
向在MeOH(100mL)中的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(8g)和多聚甲醛(1g)的混合物中添加氰基硼氢化钠(2g)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在真空中浓缩，将残余物用水稀释并且用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗产物。用饱和碳酸钾中和被包含在所希望的产物中的部分并且将其用EtOAc萃取。将合并的有机层在真空中浓缩并冻干，得到白色固体的标题化合物。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.76(s,1H),8.53-8.48(m,1H),7.65(s,1H),7.44(brs,1H),7.34(s,1H),7.19-7.15(m,2H),4.51-4.50(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.50-3.30(m,1H),2.87(d,1H),2.73(d,1H),2.35(s,3H),2.35-2.25(m,1H),2.13-2.11(m,1H),1.47(s,3H)
m/z:459
生物学实施例
实施例1
血脑屏障渗透测定
15只大鼠分为5组，分别灌胃给予4mg/kg实施例1、实施例4、实施例7、实施例10以及厄洛替尼(N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹唑胺，商购)。在给药0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时以及8小时之后，活体收集脑脊液(CSF)或者血液样品到单独的EDTA凝固试管中，并且然后立即用3倍体积的水进行稀释。试验结束后收获脑组织并且在3×体积的磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中均质化。在LC/MS/MS分析之前，将所有样品存储在约-70℃下。通过加标空白血液、脑匀浆以及0.2ng/mL至500ng/mL的人工CSF制备标准品。通过添加3倍体积的含有内标(40ng/mL地塞米松和40ng/mL双氯芬酸)的冷乙腈来沉淀均质化的脑组织连同血液样品，并且用100μL含有内标的冷乙腈来沉淀10μL的CSF样品。在涡旋2min并且在14,000rpm离心5min之后，通过LC/MS/MS分析上清液。游离药物在脑/血中的比例(Kp,uu,brain)以及脑脊液和血液中游离药物的比例(Kp,uu,CSF)用于评价受试品在大鼠体内透过血脑屏障的可能性。采用下述公式计算Kp,uu,brain和Kp,uu,CSF：(1)Kp,uu,brain＝Kp,brain×fu,brain/fu,blood；(2)Kp,uu,CSF＝Kp,CSF/fu,blood。在表1中显示了针对本申请的实施例的测定数据以及针对厄洛替尼(游离碱形式)获得的数据，与厄洛替尼相比，本发明的化合物具有优越的脑屏障渗透特性，本发明化合物的脑屏障渗透性与实施例10相当。
表1测试化合物在大鼠中的脑屏障渗透性
实施例2
将Calu 3(WT)、NCI-H3255(L8 58R)和PC9(Ex19del)细胞系接种在384孔板上，每孔500-1000个细胞(取决于细胞系)，每孔加入70μL含10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺以及1％青霉素/链霉素的RPMI培养基。同时以每个细胞系双行的形式制备第0天的培养板。细胞在37℃，5％CO2下贴壁过夜。次日使用Echo Liquid Handler向测定板中加入滴定的供试化合物，处理后的细胞在37℃，5％CO2下再孵育72小时。各化合物均按11点剂量反应测定，最高浓度为10μM，1:3稀释。与给药测定板平行的第0天培养板使用Sytox Green和皂苷处理，并测定各孔中的活细胞数。在将化合物处理的培养板孵育72小时后，每孔加入5μL 2μM的Sytox green，并将培养板在室温下孵育1小时。每孔的荧光细胞数用Acumen测定。每孔加入10μL 0.25％的皂苷，将培养板在室温下孵育过夜。每孔中的荧光细胞总数在Acumen上读取。从细胞总数中减去死亡细胞数计算活细胞数。将各化合物获得的数据输入合适的软件包以执行曲线拟合分析。基于此数据通过计算获得50％效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
表2结果显示，实施例1、实施例4、实施例7的化合物对表达突变型EGFR(Ex19del、L858R EGFR)的细胞系的增殖抑制作用比实施例10的化合物(对照组)强，而对野生型EGFR的细胞系的增值抑制作用比实施例10的化合物(对照组)弱，即实施例1、实施例4、实施例7的化合物对突变型EGFR的选择倍数(IC50野生型EGFR/IC50突变型EGFR)高达50倍，而实施例10的化合物(对照组)对突变型EGFR的选择倍数约10倍左右。因此，实施例1、实施例4、实施例7的化合物及其药物可接受的盐有望在临床应用中减小由于对野生型EGFR抑制而产生的皮肤毒性和胃肠道毒性。
表2.测试化合物对表达突变型或野生型EGFR的一组NSCLC细胞系增殖的抑制作用(IC50nM)
本说明书中所引用的所有专利、专利申请公开、专利申请及非专利出版物，均以其全文并入本文供参考。
自前文可以理解，虽然为了说明的目的在本文中描述了本发明的具体实施方案，但可在不偏离本发明的精神与范围下进行各种修正。因此，本发明的范围应当仅受所附的权利要求的限定。
Claims (17)
1.式(I)化合物及其药物可接受的盐：
2.式(II)化合物及其药物可接受的盐：
3.式(III)化合物及其药物可接受的盐：
4.权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物的酸加成的盐。
5.如权利要求4所述的酸加成的盐，其中所述酸为盐酸或琥珀酸。
6.制备式(I)、式(II)或式(III)化合物及其药物可接受的盐的方法，
其中，所述方法包括：
将式(Ia)、式(IIa)或式(IIIa)化合物分别与多聚甲醛进行反应得到所述式(I)、式(II)或式(III)化合物：
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐以及药物可接受的载体。
8.权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物及其药物可接受的盐在制备用于抑制表皮生长因子受体的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述表皮生长因子受体为EGFR。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述EGFR为野生型或突变体。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述突变体为单突变体或双突变体。
12.权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述肿瘤为癌症。
14.如权利要求12所述的用途，其中所述肿瘤为非小细胞肺癌。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述非小细胞肺癌为转移性非小细胞肺癌。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述转移性非小细胞肺癌为中枢神经系统移性非小细胞肺癌。
17.如权利要求15所述的用途，其中所述转移性非小细胞肺癌为脑转移和柔脑膜转移性非小细胞肺癌。
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