KR20210061371A - 암 치료용 키트 및 방법 - Google Patents

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Abstract

퀴나졸린 화합물의 결정질 형태를 함유하는 키트. 더욱 구체적으로, 상기 결정질 형태는 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 화합물로부터 유도된다. 또한, 상기 결정질 형태 또는 이의 키트에 의해 암을 치료하는 방법도 개시된다.

Description

암 치료용 키트 및 방법
관련 출원들에 대한 상호-참조
본 출원은 2018년 9월 14일자 제출된 미국 임시출원 제62/731,500호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체 기재 내용은 본원에 인용되어 포함된다.
본 발명의 기술 분야
본 특허 문헌은 퀴나졸린 화합물 및 이의 염산염 형태의 결정질 형태를 포함하는 키트에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 상기 결정질 형태는 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온으로부터 유도된다.
1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 명칭을 갖는 하기 화학식 (1)의 화합물은, 대한민국 특허 제1,013,319호 및 미국 특허 제8,003,658호에 개시되어 있으며, 이 특허들은 상기 화합물이 항증식 활성, 예컨대 항암 활성을 가지며, 티로신 키나제 돌연변이에 의해 유발된 약물 내성을 선택적이고 효율적으로 치료할 수 있다는 점을 개시하고 있다:
[화학식 (1)]
Figure pct00001
그러나, 상기 인용된 특허들에서 제조된 화학식 (1)의 화합물은, 대체로 대-규모 약제학적 공정에는 그다지 적합하지 않는 무정형 고체 또는 불완전 결정의 형태로 제조되며, 특정 결정질 형태의 제조에 대한 기재는 없다.
상기 인용된 특허들에 의해 제조된 화학식 (1)의 화합물은, 수용해도가 매우 낮다는 단점을 갖는다. 추가로, 상기 인용된 특허에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물은 균일한 결정의 형태로 이용할 수 없으므로, 약제에 요구되는 물리화학적 안정성 기준을 만족시키기에 어려울 수 있다.
본 명세서의 배경 기술 섹션에 개시된 상기 정보는 본 발명의 배경 기술을 더욱 잘 이해하기 위한 것이며, 따라서 이것은 결코 본원에 포함된 정보가 당업계의 통상의 숙련자에게 이미 알려진 선행 기술을 구성한다는 승인으로 의도되지 않는다.
본 발명의 개요
본 특허 문헌의 일 양태는 화학식 (1)의 화합물로부터 유도된 결정질 형태를 함유하는 암 치료용 키트를 제공하는데:
[화학식 (1)]
Figure pct00002
상기 결정질 형태의 화학적 순도는 약 80% 초과이고,
상기 결정질 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(a) 화학식 (1)의 화합물 및 그 결정질 형태의 이수화물(2H2O)은, Cu-Kα 광원으로 조사했을 때, 9.4°±0.2°, 13.0°±0.2° 및 18.5°±0.2°의 회절각 2θ 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다(다형체-a);
(b) Cu-Kα 광원으로 조사했을 때, 6.0°±0.2°, 18.3°±0.2° 및 22.7°±0.2°의 회절각 2 값 θ 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 무수물 형태 I(다형체-b);
(c) Cu-Kα 광원으로 조사했을 때, 4.9°±0.2°, 5.9°±0.2° 및 11.8°±0.2°의 회절각 2θ 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 무수물 형태 II(다형체-c);
(d) Cu-Kα 광원으로 조사했을 때, 8.9°±0.2°, 13.4°±0.2°, 21.1°±0.2° 및 23.5°±0.2°의 회절각 2θ 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 일염산염 일수화물(1HCl·1H2O)(다형체-d); 및
(e) Cu-Kα 광원으로 조사했을 때, 9.5°±0.2°, 23.0°±0.2°, 23.2°±0.2° 및 23.5°±0.2°의 회절각 2 값 θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 무수 일염산염(다형체-e).
일부 구현예에서, 결정질 형태의 화학적 순도는 85% 초과, 90% 초과, 95% 초과 또는 99% 초과이다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 (a)에 기재된 바와 같고, 상기 결정질 형태는 하기 화학적 쉬프트: 147.7±0.5, 156.2±0.5 및 165.4±0.5 ppm에서 피크를 포함하는 13C 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR: solid state nuclear magnetic resonance) 스펙트럼을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 (b)에 기재된 바와 같고, 상기 결정질 형태는 하기 화학적 쉬프트: 54.3±0.5, 127.3±0.5, 146.9±0.5 및 156.7±0.5 ppm에서 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 (c)에 기재된 바와 같고, 상기 결정질 형태는 하기 화학적 쉬프트: 129.2±0.5, 153.1±0.5, 156.7±0.5 및 165.2±0.5 ppm에서 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 (d)에 기재된 바와 같고, 상기 결정질 형태는 하기 화학적 쉬프트: 145.8±0.5, 157.8±0.5 및 164.5±0.5 ppm에서 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 구현예에서, 결정질 형태는 (e)에 기재된 바와 같고, 상기 결정질 형태는 하기 화학적 쉬프트: 146.9±0.5, 158.7±0.5 및 163.0±0.5 ppm에서 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는다.
일부 구현예에서, 키트는 또한 활성 성분으로서 적어도 하나의 세포독성제 및/또는 적어도 하나의 분자 표적화제를 포함하되, 상기 적어도 하나의 세포독성제는 탁산(taxane), 염기 유사체(base analog), 백금-계 항신생물제(antineoplastic drug) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 적어도 하나의 분자 표적화제는 적어도 하나의 상피성장인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 키트는 항-EGFR 패밀리 항체인 EGFR 패밀리 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-EGFR 패밀리 항체는 트라스투주맙(trastuzumab), T-DM1, 마르게툭시맙 세툭시맙(margetuximab cetuximab), 마투주맙(matuzumab), 파니투무맙(panitumumab), 네시투무맙(necitumumab) 및 퍼투주맙(pertuzumab)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 키트는 탁산을 포함한다. 일부 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 및 카바지탁셀(cabazitaxel)로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 키트는 염기 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, 염기 유사체는 5-플루오로우라실(fluorouracil), 6-머캅토퓨린(mercaptopurine), 카페시타빈(capecitabine), 겜시타빈(gemcitabine), 페메트렉세드(pemetrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 클라드리빈(cladribine), 사이타라빈(cytarabine), 독시플루딘(doxifludine), 플록수리딘(floxuridine), 플루다라빈(fludarabine) 및 데카르바진(decarbazine)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 키트는 백금-계 항신생물제를 포함한다. 일부 구현예에서, 백금-계 항신생물제는 시스플라틴, 카보플라틴(carboplatin), 디시클로플라틴(dicycloplatin), 엡타플라틴(eptaplatin), 로바플라틴(lobaplatin), 미리플라틴(miriplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 피코플라틴(picoplatin) 및 사트라플라틴(satraplatin)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 키트는 빈카 알칼로이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈플루닌(vinflunine), 비노렐빈(vinorelbine), 빈카미놀(vincaminol), 빈부르닌(vinburnine), 비네리딘(vineridine) 및 빈데신(vindesine)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 키트는 EGFR 패밀리 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, mTOR 억제제는 조타롤리무스(zotarolimus), 우미롤리무스(umirolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 시롤리무스(sirolimus), 시롤리무스 나노크리스탈(NanoCrystal), 시롤리무스 트랜스덤(TransDerm), 시롤리무스-PNP, 에베롤리무스(everolimus), 비올리무스(biolimus) A9, 리다포롤리무스(ridaforolimus), 라파마이신(rapamycin), TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS-R002, MS-R003, 퍼세이바(Perceiva), XL-765, 퀴나크린(quinacrine), PKI-587, PF-04691502, GDC-0980, 닥톨리십(dactolisib), CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL-518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 키트는 세포독성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포독성제는 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 키트는 분자 표적화제를 포함한다. 일부 구현예에서, 분자 표적화제는 세툭시맙, 트라스투주맙, T-DM1 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 특허 문헌의 다른 양태는 대상체에서 신생물(neoplasm)을 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 본원에 기재된 결정질 형태를 이것이 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체에게 활성 성분으로서 적어도 하나의 세포독성제 및/또는 적어도 하나의 분자 표적화제를 투여하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 적어도 하나의 세포독성제는 탁산, 염기 유사체, 백금-계 항신생물제 및 빈카 알칼로이드로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 적어도 하나의 분자 표적화제는 적어도 하나의 상피성장인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
화학식 (1)의 화합물의 결정질 형태들 및 이들의 키트에 대한 상기 및 다른 특징들은, 첨부된 도면에 도시된 이의 특정 예시적인 구현예에 대해 이하에서 상세히 기재할 것이며, 이는 본원의 이하에서 단지 예시의 방식으로만 주어져서, 본 발명을 제한하지 않는다:
도 1a, 1b, 1c, 1d 및 1e는 화학식 (1)의 화합물 및 실시예에 의한 이의 결정질 염산염 형태의 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 나타내는데: 도 1a는 실시예 1에서 제조된 결정질 형태에 대한 XRPD를 나타내고; 도 1b는 실시예 2에서 제조된 결정질 형태에 대한 XRPD를 나타내고; 도 1c는 실시예 3에서 제조된 결정질 형태에 대한 XRPD를 나타내고; 도 1d는 실시예 4에서 제조된 결정질 형태에 대한 XRPD를 나타내고; 도 1e는 실시예 5에서 제조된 결정질 형태에 대한 XRPD를 나타낸다.
도 1f 및 1g는 화학식 (1)의 화합물 및 비교예에 의한 이의 무정형 염산염 형태의 XRPD 스펙트럼을 나타내는데; 도 1f는 실시예 6에서 제조된 무정형에 대한 XRPD를 나타내고; 도 1g는 참고예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물에 대한 XRPD를 나타낸다.
도 2a, 2b, 2c, 2d 및 2e는 화학식 (1)의 화합물 및 실시예에 의한 이의 결정질 염산염 형태의 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼을 나타내는데; 도 2a는 실시예 1에서 제조된 결정질 형태에 대한 ssNMR을 나타내고; 도 2b는 실시예 2에서 제조된 결정질 형태에 대한 ssNMR을 나타내고; 도 2c는 실시예 3에서 제조된 결정형태에 대한 ssNMR을 나타내고; 도 2d는 실시예 4에서 제조된 결정질 형태에 대한 ssNMR을 나타내고; 도 2e는 실시예 5에서 제조된 결정질 형태에 대한 ssNMR을 나타낸다.
도 2f 및 2g는 화학식 (1)의 화합물 및 비교예에 의한 이의 무정형 염산염 형태의 ssNMR 스펙트럼을 나타내는데; 도 2f는 실시예 6에서 제조된 무정형 형태에 대한 DVS를 나타내고; 도 2g는 참고예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물에 대한 ssNMR를 나타낸다.
도 3a, 3b, 3c, 3d 및 3e는 화학식 (1)의 화합물 및 실시예에 의한 이의 결정질 염산염 형태의 시차 주사 칼로리측정법(DSC) 그래프를 나타내는데; 도 3a는 실시예 1에서 제조된 결정질 형태에 대한 DSC를 나타내고; 도 3b는 실시예 2에서 제조된 결정질 형태에 대한 DSC를 나타내고; 도 3c는 실시예 3에서 제조된 결정질 형태에 대한 DSC를 나타내고; 도 3d는 실시예 4에서 제조된 결정질 형태에 대한 DSC를 나타내고; 도 3e는 실시예 5에서 제조된 결정질 형태에 대한 DSC를 나타낸다.
도 4a, 4b, 4c, 4d 및 4e는 화학식 (1)의 화합물 및 실시예에 의한 이의 결정질 염산염 형태의 수분 흡착 분석(DVS) 그래프를 나타내는데; 도 4a는 실시예 1에서 제조된 결정질 형태에 대한 DVS를 나타내고; 도 4b는 실시예 2에서 제조된 결정질 형태에 대한 DVS를 나타내고; 도 4c는 실시예 3에서 제조된 결정질 형태에 대한 DVS를 나타내고; 도 4d는 실시예 4에서 제조된 결정질 형태에 대한 DVS를 나타내고; 도 4e는 실시예 5에서 제조된 결정질 형태에 대한 DVS를 나타낸다.
도 4f 및 4g는 화학식 (1)의 화합물 및 비교예에 의한 이의 무정형 염산염 형태의 DVS 그래프를 나타내는데; 도 4f는 실시예 6에서 제조된 무정형 형태에 대한 ssNMR을 나타내는데; 도 4g는 참고예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물에 대한 DVS를 나타낸다.
본 발명은 이의 바람직한 구현예들에 관하여 상세히 기재하였다. 그러나, 당업계의 숙련자들은 본 발명의 원칙과 사상을 벗어나지 않고도 이 구현예들이 변화될 수 있다는 사실을 알 것이며, 이의 범주는 첨부된 청구항 및 이들의 균등물 내에서 정의된다.
정의
본 명세서에서 특별히 정의되지 않은 용어는, 기술과 문맥을 고려하여 당업계의 숙련자들이 인식하는 의미를 갖는다. 그러나, 달리 특정된 바 없는 경우, 본 명세서 전반에서 하기 용어는 아래에 지정된 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 용어 "약"은, 주어진 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 의미한다. 예를 들어, 표현 "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 바람직하게는 9.8% 내지 10.2%를 지칭한다. 다른 예로서, 표현 "약 100℃"는 95℃ 내지 105℃, 바람직하게는 98℃ 내지 102℃를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "화학적 순도"는, 특정 다형체 형태를 포함하는 특정 화학적 엔티티(entity)인 중량%를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 이수화물(2H2O)이 95% 초과의 화학적 순도를 갖는 것을 특징으로 할 때, 이는 95 중량% 초과의 서브스턴스(substance)가 화학식 (1)의 화합물의 결정질 이수화물(2H2O)이고, 다른 무수물 형태 및/또는 다형체를 포함하는 임의의 다른 화합물이 5 중량% 미만인 것을 의미한다. 유사하게, 화학식 (1)의 화합물의 특정한 일염산염 일수화물 결정질 형태(1HCl·1H2O)가 95% 초과의 화학적 순도를 갖는 것을 특징으로 할 때, 이 특정한 결정질 형태는 동일한 조성물 또는 키트 내의 화학식 (1)의 화합물의 모든 형태들(예를 들어, 결정질 또는 비-결정질 형태, 염 형태 또는 무염(salt-free) 형태, 수화물 또는 무수물 형태 포함) 중에서 95 중량% 초과이다. 이러한 맥락에서 용어 "유도된(derived)"은, 화학식 (1)의 화합물의 원하는 결정질 형태(예를 들어, 무수물 형태, 수화물 형태, 또는 약학적으로 허용가능한 염)를 그 화합물의 화학적 구조를 변화시키지 않고 형성하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "포지오티닙(poziotinib)"은 화학식 (1)의 화합물의 임의의 결정질 형태를 지칭한다.
본 특허 문헌에 보고된 X-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼에서 회절각(2θ)의 피크 값은, 바람직하게는 ±0.5%, 더욱 바람직하게는 ±0.2%의 실험 오차를 갖는데, 이는 당업계에서 통상 관찰가능한 것이다.
또한, 본 특허 문헌에서 보고된 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼에서 화학적 쉬프트는, 바람직하게는 ±0.5 ppm 이내, 더욱 바람직하게는 ±0.2% 이내로 해석될 것이다.
화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물 및 이의 결정질 염산염 형태의 결정질 형태
본 특허 문헌은 하기 화학식 (1)의 화합물, 즉, 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 및 이의 결정질 염산염 형태를 제공한다:
[화학식 (1)]
Figure pct00003
상기 화학식 (1)의 화합물은 대한민국 특허 제1,013,319호 및 미국 특허 제8,003,658호에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있는데, 상기 문헌들은 모두 전체가 본원에 인용되어 포함된다.
상기 문헌들에 기재된 화학식 (1)의 화합물은 무정형인 난용성 화합물이고, 수용해도가 1.0 μg/mL 미만이다.
일반적으로, 유리 염기가 염 형태로 변환하는 것은 불수용성 약물 서브스턴스의 가용화를 돕는다고 알려져 있다. 그러나, 이들 염은 다양한 물리화학적 특성들, 예컨대 약학적으로 요구되는 특정 결정질 형태의 제조의 재현성, 높은 결정성, 결정질 형태의 안정성, 화학적 안정성, 및 비-흡습성 등을 가져야 한다.
화학식 (1)의 화합물의 적합한 염 형태를 선별하기 위해, 화학식 (1)의 화합물의 다양한 염들을 다양한 조건과 절차에 따라 다양한 산과 용매를 사용하여 제조하고, 이들의 물리화학적 특성들을 평가하였다. 이에 따라 제조된 염들 중에서, 화학식 (1)의 화합물의 다양한 형태의 염산염의 결정질 형태가, 다양한 물리화학적 특성들, 예컨대 약학적으로 요구되는 특정 결정질 형태의 제조의 재현성, 높은 결정성, 결정질 형태의 안정성, 화학적 안정성, 및 비-흡습성 등의 측면에서 가장 우수하다.
화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물 및 이의 결정성 염산염 형태의 결정질 형태
화학식 (1)의 화합물의 염은 결정질 형태, 무정형 형태, 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있으나, 염이 결정질 형태인 것이 바람직하다. 화학식 (1)의 화합물의 결정질 염산염 형태는 우수한 안정성과 제제화하기에 용이한 물리화학적 특성들을 갖는다는 점에서 바람직하다.
본 발명에 의하면, 화학식 (1)의 화합물은 다양한 결정질의 형태, 예를 들어, 이의 결정질 이수화물(2H2O) 형태 및 결정질 무수물 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 의하면, 화학식 (1)의 화합물은 다양한 결정질 염산염들의 형태, 예를 들어, 결정질 일염산염 일수화물(1HCl·1H2O) 형태 및 이들의 결정질 무수 일염산염(1HCl) 형태일 수 있다.
결정질 염산염들 중에서, 이하에 기재될 시험예 1에서 평가한 결과, 결정질 무수 일염산염 형태는 수용해도가 가장 우수하였고, 시험예 2에서 평가한 결과, 이는 비-흡습성 및 안정성의 측면에서도 유리할 수 있어서, 약학적 조성물 내의 유용한 활성 성분으로 바람직할 수 있다.
본원의 이하에서, 본 특허 문헌에 따른 각각의 결정질 형태는 더욱 상세히 기재될 것이다.
예로서, 본 특허 문헌은 화학식 (1)의 화합물의 결정질 이수화물(2H2O) 형태를 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정질 이수화물(2H2O) 형태는, Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 9.4, 11.4, 13.0, 16.1, 18.5, 19.3, 24.9 및 26.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 이들 피크는 약 10% 내지 20% 또는 그 이상의 상대 강도를 갖는 피크일 수 있다.
상기 결정질 형태는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(간섭 편파/매직각 스핀닝 측파대 총 억압 고체 상태 핵자기 공명(cross polarization/magic angle spinning total suppression of sidebands solid state nuclear magnetic resonance), ssNMR) 스펙트럼에서 147.7, 156.2, 및 165.4 ppm의 화학적 쉬프트(ppm±0.5ppm)를 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 약 7.5%의 수분 함량(6.83%의 이론적인 수분 함량), 약 117-122℃의 응결 온도 및 약 190-195℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 DSC(10℃/분)에 의해 측정될 때, 약 79℃의 시작점으로부터 전개될 경우, 약 111℃에서 최저점의 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 DVS에 의해 측정할 때, 0-90%의 상대 습도 범위에서 약 2% 내지 5%의 흡습도를 갖는 것으로 측정될 수 있다.
다른 예로서, 본 특허 문헌은 화학식 (1)의 화합물의 결정질 무수물 형태 I을 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정질 무수물 형태는, Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 6.0, 10.6, 10.9, 12.1, 16.0, 17.5, 18.3, 19.2, 20.3, 22.7, 23.7 및 26.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 이들 피크는 약 10% 내지 20% 또는 그 이상의 상대 강도를 갖는 피크일 수 있다.
상기 결정질 형태는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 54.3, 127.3, 146.9 및 156.7 ppm의 화학적 쉬프트(ppm±0.5ppm)를 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 약 0.1%의 수분 함량 및 약 190-195℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 DSC(10℃/분)에서 측정될 때, 약 186℃의 시작점으로부터 전개될 경우 약 191℃에서 최저점의 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 DVS에 의해 측정될 때 10-50%의 상대 습도 범위에서 약 0.5%의 흡습도를 갖고, 50-90%의 상대 습도 범위에서 약 3%의 흡습도를 갖는 것으로 측정될 수 있다.
다른 예로서, 본 특허 문헌은 화학식 (1)의 화합물의 결정질 무수물 형태 II를 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정질 무수물 형태 II는, Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 4.9, 5.9, 11.8, 18.8 및 19.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있다. 이들 피크는 약 10% 내지 20% 또는 그 이상의 상대 강도를 갖는 피크일 수 있다.
상기 결정질 형태는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 129.2, 153.1, 156.7 및 165.2 ppm의 화학적 쉬프트(ppm±0.5ppm)를 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 약 0.3%의 수분 함량 및 약 183-185℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 DSC(10℃/분)에 의해 측정될 때, 약 181℃의 시작점으로부터 전개될 경우, 약 185℃에서 최저점의 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 DVS에 의해 측정될 때, 0-90%의 상대 습도 범위에서 매우 낮은 흡습도를 갖는 것으로 측정될 수 있다.
다른 예로서, 본 특허 문헌은 화학식 (1)의 화합물의 결정질 일염산염 일수화물(1HCl·1H2O) 형태를 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정질 일염산염 일수화물(1HCl·1H2O) 형태는, Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 8.9, 13.4, 14.1, 16.0, 19.8, 21.1, 21.7, 23.5, 25.7 및 32.7°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있다. 이들 피크는 약 10% 내지 20% 또는 그 이상의 상대 강도를 갖는 피크일 수 있다.
상기 결정질 형태는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 145.8, 157.8 및 164.5 ppm의 화학적 쉬프트(ppm±0.5ppm)를 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 DSC(10℃/분)에 의해 측정될 때, 약 127℃의 시작점으로부터 전개될 경우, 약 151℃에서 최저점의 흡열 피크 및 약 178℃에서 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 약 3.2%의 수분 함량(이론적인 수분 함량 3.30%) 및 약 187-193℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 DVS에 의해 측정될 때, 10-90%의 상대 습도 범위에서 매우 낮은 흡습도를 갖는 것으로 측정될 수 있다.
다른 예로서, 본 특허 문헌은 화학식 (1)의 화합물의 결정질 무수 일염산염(1HCl) 형태를 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정질 무수 일염산염(1HCl) 형태는, Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 9.5, 12.3, 13.0, 13.5, 14.2, 21.4, 23.0, 23.2, 23.5, 27.2 및 27.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있다. 이들 피크는 약 10% 내지 20% 또는 그 이상의 상대 강도를 갖는 피크일 수 있다.
상기 결정질 형태는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 146.9, 158.7 및 163.0 ppm의 화학적 쉬프트(ppm±0.5ppm)를 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 DSC(10℃/분)에 의해 측정될 때, 약 201℃의 시작점으로부터 전개될 경우, 약 230℃에서 최저점의 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 약 0.1%의 수분 함량 및 약 238-243℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정질 형태는 DVS에서 측정될 때, 10-90%의 상대 습도 범위에서 매우 낮은 흡습도를 갖는 것으로 측정될 수 있다.
본 특허 문헌에 의한 화학식 (1)의 화합물의 결정질 형태(수화물 또는 무수물)의 제조를 위한 일반적인 공정이 제공된다. 공정은 하기 것들을 수반한다:
(a) (양성자성, 비양성자성 또는 혼합성) 용매 시스템에 화학식 (1)의 화합물의 용액을 제공하는 단계;
(b) 화학식 (1)의 화합물의 결정질 형태(수화물 또는 무수물)의 형성에 영향을 미치기 위해, 상기 용액을 냉각시기는 단계; 및
(c) 화학식 (1)의 화합물의 결정질 형태(수화물 또는 무수물)을 분리하는 단계.
화학식 (1)의 화합물의 결정질 염산염 형태(수화물 또는 무수물)를 제조하기 위한 공정도 또한 제공된다. 공정은 하기 것들을 수반한다:
(a) 용매 시스템(양성자성, 비양성자성 또는 혼합성)에 화학식 (1)의 화합물의 용액을 제공하는 단계;
(b) 염산을 상기 용액에 첨가하는 단계;
(c) 화학식 (1)의 화합물의 결정질 염산염 형태(수화물 또는 무수물)의 형성에 영향을 미치기 위해, 상기 용액을 냉각시키는 단계; 및
(d) 화학식 (1)의 화합물의 결정질 염산염 형태(수화물 또는 무수물)을 분리하는 단계.
용매 시스템의 비-제한적인 예는 이하와 같다: 아세톤; 아세토니트릴; 아세톤/물; 아세토니트릴/물; 에탄올; 에탄올/물, DMSO; DMSO/물, DMF; DMF/물.
이 공정은 재현성이 높고, 생성된 결정질 산물은 우수한 여과성을 갖는다.
본 특허 문헌에 의한 화학식 (1)의 화합물의 결정질 형태(수화물 또는 무수물) 및 이의 결정질 염산염 형태(수화물 또는 무수물)는, 특별한 저장 조건을 필요로 하지 않고, 장기간 동안 안정하게 유지될 수 있다. 우수한 수용해도를 포함한 약제에 요구되는 물리화학적 특성들을 만족시키므로, 이들은 활성 성분으로서 이들을 함유하는 약학적 조성물의 제조에 용이하게 사용된다.
본 특허 문헌에 의한 화학식 (1)의 화합물의 결정질 형태(수화물 또는 무수물)는 높은 화학적 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학적 순도는 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 99% 초과이다.
약학적 조성물
본원에 전체가 인용되어 포함되는 대한민국 특허 제1,013,319호 및 미국 특허 제8,003,658호에 개시된 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물은 항증식 활성, 예컨대 항암 활성을 갖고, 티로신 키나제 또는 이의 변형체에 의해 유발되는 암세포의 성장 및 약물 내성을 선택적이고 효율적으로 억제하는 활성을 갖는 것으로 입증되었다.
이에 대해, 화학식 (1)의 화합물 및 이의 염산염의 결정질 형태는, 다양한 고형암, 예컨대 암 또는 종양, 특히 티로신 키나제 또는 이의 변형체에 의해 유발된 폐암, 유방암 등의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물을 생산하는데 사용될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물 및 이의 염산염의 결정질 형태의 용량은, 치료될 대상체, 질병 또는 질환의 중증도, 투여의 속도 및 처방 의료진의 판단에 따라 달리질 수 있으나, 이들은 통상 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물을 기준으로 체중 70kg에서 kg당 1 내지 2,000 mg, 바람직하게는 5 내지 1,000 mg의 화학식 (1)의 화합물의 유리 염기의 양으로, 통상 하루에 1 내지 4시간의 일정으로, 또는 일정에 맞게/일정 외로(on/off schedule), 경구 또는 비경구 경로를 통해 개체에게 투여될 수 있다. 일부 경우에는, 상기-언급된 범위 미만의 용량이 더욱 적합할 수 있고, 또한 상기-언급된 범위 초과의 용량도 해로운 부작용을 유발하지 않고 사용될 수 있으며, 더 많은 용량의 경우 이는 1일당 몇 회의 분할된 용량으로 투여된다.
본 특허 문헌에 의한 약학적 조성물은 종래의 방법에 따라 제제화될 수 있고, 다양한 경구 제형, 예컨대 정제, 필(pill), 분말, 캡슐, 시럽, 에멀전 또는 미세-에멀전 등으로, 또는 비경구 제형, 예컨대 근육내, 정맥내 또는 피하 투여용으로 제조될 수 있다.
본 특허 문헌에 의한 약학적 조성물이 경구 제제의 형태로 제조될 때, 담체의 예는 셀룰로스, 칼슘 실리케이트, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 칼슘 포스페이트, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 탈크, 계면활성제, 현탁제, 유화제, 희석제 등을 포함한다. 본 특허 문헌에 의한 약학적 조성물이 주사제 형태로 제조될 때, 담체의 예는 물, 식염수 용액, 포도당 수용액, 슈도슈가(pseudosugar) 수용액, 알콜, 글리콜, 에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 글리세리드, 계면활성제, 현탁제, 유화제 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 팔미트산, 팔미토일 알콜, 스테아르산, 스테아릴 알콜, 푸마르산, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리테트라플루오로에틸렌, 전분, 탈크, 수소첨가 피마자유, 미네랄 오일, 수소첨가 채소유, 이산화실리콘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비-금속염 윤활제를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 추가로 금속염 윤활제를 포함한다. 비-제한적인 예는 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 스테아르산 및 칼슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명의 관련 양태는, 본원에 기재된 결정질 형태 또는 이의 약학적 조성물을 포함하는 암 치료용 키트를 포함한다. 키트 또는 약학적 조성물은 추가적인 세포독성제 또는 분자 표적화제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 키트 또는 상기 약학적 조성물 중의 화학식 (1)의 화합물의 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 99 중량% 초과는, 본원에 기재된 결정질 형태(다형체-a, 다형체-b, 다형체-c, 다형체-d, 또는 다형체-e)이다. 일부 구현예에서, 상기 키트 또는 상기 조성물 중의 화학식 (1)의 화합물의 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 또는 약 99 중량% 초과는 다형체-a, 다형체-b, 다형체-c, 다형체-d, 및 다형체-e로부터 선택된 결정질 형태들 중 둘 이상의 형태이다.
본원에 기재된 결정질 형태 또는 이의 약학적 조성물 및 추가적인 세포독성제는 대상체의 특정 질환에 따라, 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 성분제(constituent agent)/화합물들이 동시에 투여되지 않는 경우, 키트는 포지오티닙 및 다른 성분제(들) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 별개의 약학적 조성물 중에 함유할 것이다. 조합 키트는 단일 포장 내의 별개의 약학적 조성물들 중에, 또는 별개의 포장들 내의 별개의 약학적 조성물들 중에, 포지오티닙 및 다른 구성 약물(들) 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다.
세포독성제는 세포에 대해 세포 독성 효과를 갖는 제제를 지칭한다. 세포 독성 효과는 표적 세포(즉, 종양 세포)의 고갈(depletion), 제거 및/또는 사멸을 지칭한다. 세포독성제는 항대사물, 체세포분열 억제제(mitotic inhibitor), 알킬화제, 백금-계 항신생물제, mTOR 억제제, VEGF 억제제, 아로마타제(aromatase) 억제제 및 CDK4/6 억제제로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다. 제제들의 키트 또는 조합은 적어도 2개의 세포독성제들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조합은 항대사물, 체세포분열 억제제, 알킬화제, 백금-계 항신생물제, mTOR 억제제, VEGF 억제제, 아로마타제 억제제, CDK4/6 억제제 및 이들 모두로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 4개를 포함할 수 있다.
항대사물은 뉴클레오티드의 염기인 퓨린 또는 피리미딘의 형성을 억제함으로써, 세포에서 DNA 합성을 억제하는 약물일 수 있다. 항대사물은 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 클라드리빈, 사이타라빈, 독시플루딘, 플록수리딘, 플루다라빈, 하이드록시카바미드, 데카르바진(decarbazine), 하이드록시우레아, 및 아스파라기나제(asparaginase)로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
체세포분열 억제제는 미세소관-불안정화제, 미세소관-안정화제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 체세포분열 억제제는 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론(epothilone), 또는 이들의 조합일 수 있다.
체세포분열 억제제는 BT-062, HMN-214, 에리불린 메실레이트(eribulin mesylate), 빈데신, EC-1069, EC-1456, EC-531, 빈타폴리드(vintafolide), 2-메톡시에스트라디올, GTx-230, 트라스투주맙 엠탄신(emtansine), 크롤리불린(crolibulin), D1302A-마이탄시노이드(maytansinoid) 접합체 IMGN-529, 로보투주맙 머탄신(lorvotuzumab mertansine), SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, 토포테칸(topotecan)/빈크리스틴 조합, BPH-8, 포스브레타불린 트로메타민(fosbretabulin tromethamine), 에스트라무스틴(estramustine) 포스페이트 소듐, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, RX-21101, 카바지탁셀, STA-9584, 빈블라스틴, 에포틸론 A, 파투필론(patupilone), 익사베필론(ixabepilone), 에포틸론 D, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 디스코더몰리드(discodermolide), 엘레우테로빈(eleutherobin) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 "알킬화제(alkylating agent)"는, 하나 이상의 알킬기(CnHm, 여기에서 n 및 m은 정수임)를 핵산에 첨가하는 서브스턴스이다. 본 발명에서, 알킬화제는 질소 머스터드(nitrogen mustard), 니트로소우레아(nitrosourea), 알킬 설포네이트, 트리아진, 에틸렌이민 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 질소 머스터드의 비-제한적인 예는, 메클로레타민(mechlorethamine), 클로람부실(chlorambucil), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 벤다무스틴(bendamustine), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 멜팔란 플루페나미드(melphalan flufenamide) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 니트로소우레아의 비-제한적인 예는, 스트렙토조신(streptozocin), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 알킬 설포네이트의 비-제한적인 예는, 부술판(busulfan) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 트리아진(triazine)의 비-제한적인 예는, 다카르바진(dacarbazine), 테모졸로미드(temozolomide) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 에틸렌이민의 비-제한적인 예는, 티오테파(thiotepa), 알트레타민(altretamine) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다른 알킬화제는 프롤린닥(ProLindac), Ac-225 BC-8, ALF-2111, 트로포스파미드(trofosfamide), MDX-1203, 티오우레이도부티로니트릴(thioureidobutyronitrile), 미토브로니톨(mitobronitol), 미토락톨(mitolactol), 니무스틴(nimustine), 글루포스파미드(glufosfamide), HuMax-TAC 및 PBD ADC 조합, BP-C1, 트레오술판(treosulfan), 니푸르티목스(nifurtimox), 임프로술판 토실레이트(improsulfan tosilate), 라니무스틴(ranimustine), ND-01, HH-1, 22P1G 세포와 이포스파미드 조합, 에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴(prednimustine), 루비넥테딘(lurbinectedin), 트라벡테딘(trabectedin), 알트레아타민(altreatamine), SGN-CD33A, 포테무스틴(fotemustine), 네다플라틴, 헵타플라틴, 아파지쿠온(apaziquone), SG-2000, TLK-58747, 라로무스틴(laromustine), 프로카바진(procarbazine) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
백금-계 항신생물제는 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 디시클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴, 또는 사트라플라틴일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "mTOR 억제제"는, 종래의 항암 제제들 또는 면역억제제의 mTOR 신호 전달 경로를 억제하는 물질의 목적으로 사용된다. mTOR 억제제는 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, MLN4924, XL388, GDC-0349, AZD2014, AZD8055, GSK105965, MLN0128 리다포를리무스(Ridaforlimus) 등일 수 있다.
본원에서 사용된 "VEGF 억제제"는, VEGF-VEGFR 경로에 의한 신호 전달을 감소시키는 임의의 서브스턴스이다. VEGF 억제제는 몇 가지만 말하자면 소분자, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질일 수 있는데, 이는 더욱 구체적으로 항-VEGF 항체, 항-VEGFR 항체, 인트라바디(intrabody), 맥시바디(maxibody), 미니바디(minibody), 디아바디(diabody), Fc 융합 단백질, 예컨대 펩티바디(peptibody), 리셉티바디(receptibody)를 포함하는 항체, 용해성 VEGF 수용체 단백질 및 절편, 및 다양한 다른 것들을 포함한다. 많은 VEGF 억제제는 VEGF 또는 VEGF 수용체에 결합함으로써 작용한다. 다른 것들은 VEGF 또는 VEGF 수용체, 또는 VEGF 신호 전달 경로의 다른 요소에 결합하는 인자들에 대해 결합함으로써 간접적으로 작용한다. 여전히 다른 VEGF 억제제는 VEGF 경로 신호 전달을 조절할 수 있는 조절성 번역후 변형(regulatory posttranslational modification)을 변화시킴으로써 작용한다. 본 발명에 의한 VEGF 억제제는 또한 더욱 간접적인 메커니즘을 통해서도 작용할 수 있다. 어떠한 메커니즘이 관여하든 간에, 본원에서 사용된 VEGF 억제제는 이것이 동일한 환경에서 상기 억제제가 없는 경우보다, 주어진 환경에서 VEGF 신호 전달 경로의 유효 활성을 감소시킨다.
VEGF 억제제의 비-제한적인 예는, 하기 것들을 포함한다: (a) US2003/0125339 또는 미국 특허 제6,995,162호에 기재된, 4TBPPAPC 또는 밀접하게 관련된 화합물(상기 문헌은 전체로서, 특히 4TBPPAPC 및 밀접하게 관련된 VEGF 억제제를 개시하고 있는 부분이 본원에 인용되어 포함됨); (b) US2003/0125339 또는 US2003/0225106 또는 미국 특허 제6,995,162호 또는 미국 특허 제6,878,714호에 기재된, AMG 706 또는 밀접하게 관련된 치환된 알킬아민 유도체(상기 문헌 각각은 본원에 전체로서, 특히 AMG 706 및 이러한 밀접하게 관련된 VEGF 억제제들을 개시하고 있는 부분이 인용되어 포함됨); (c) 아바스틴™, 또는 VEGF에 결합하며, VEGF 억제제이며, 아바스틴(Avastin)™에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 밀접하게 관련된 비-자연 발생적인 인간화 단일클론 항체; (d) 넥사바(Nexavar)®, 또는 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1, 및 US2002/013774A1에 기재된 밀접하게 관련된 치환된 오메가-카르복시아릴 디페닐 우레아 또는 이들의 유도체(상기 문헌들은 본원에 전체로서, 특히 이들 VEGF 억제제에 대해 개시하고 있는 부분이 인용되어 포함됨); (e) PTK/ZK, 또는 밀접하게 관련된 아닐리노프탈라진(anilinophthalazine), 또는 다중 수용체 티로신 키나제에 결합하여 이의 활성을 억제하는 (단백질 키나제 도메인에 대한 결합 및 VEGFR1 및 VEGFR2의 저해 포함) 이들의 유도체; (f) 수텐트(Sutent)®, 또는 VEGF 억제제인 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실산 [2-디에틸아미노에틸]아미드)의 밀접하게 관련된 유도체; (g) 라무시루맙(ramucimumab), 및 (h) US2006/0241115에 기재된 VEGF 억제제(상기 문헌의 화학식 IV의 것들을 포함).
VEGF 억제제의 추가적인 예는 이하와 같다: (a) US2003/0125339 또는 미국 특허 제6,995,162호에 기재된 4TBPPAPC(상기 문헌은 본원에 전체로서, 특히 4TBPPAPC에 대해 개시되어 있는 부분이 인용되어 포함됨); (b) US2003/0125339 또는 미국 특허 제6,995,162호 또는 미국 특허 제6,878,714호에 기재된 AMG 706; (c) 아바스틴™(상기 문헌들은 본원에 전체로서, 특히 AMG 706에 대해 기재되어 있는 부분이 인용되어 포함됨); (d) WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1, 및 US2002/013774A1에 기재된 넥사바®(상기 문헌들은 본원에 전체로서, 특히 넥사바®에 대해 기재되어 있는 부분이 인용되어 포함됨); (e) PTK/ZK; (f) 수텐트®, 및 (g) US2006/0241115에 기재된 화학식 IV의 VEGF 억제제.
본원에 개시된 키트 또는 조성물의 일부 구현예에서, VEGF 억제제는 페갑타닙(pegaptanib)이다. 일 구현예에서, VEGF 억제제는 베바시주맙(bevacizumab)이다. 일 구현예에서, VEGF 억제제는 라니비주맙(ranibizumab)이다. 일 구현예에서, VEGF 억제제는 라파티닙(lapatinib)이다. 일 구현예에서, VEGF 억제제는 소라페닙(sorafenib)이다. 일 구현예에서, VEGF 억제제는 수니티닙(sunitinib)이다. 일 구현예에서, VEGF 억제제는 악시티닙(axitinib)이다. 일 구현예에서, VEGF 억제제는 파조파닙(pazopanib)이다. 일 구현예에서, VEGF 억제제는 아플리버셉(aflibercept)이다. 일 구현예에서, VEGF 억제제는 라무시루맙(Ramucirumab)이다.
"아로마타제 억제제(aromatase inhibitor)"는, 아로마타제 효소를 억제함으로써 안드로겐의 에스트로겐으로의 전환을 방지하는 비-스테로이드성 및 스테로이드성 화합물로서, 바람직하게는 시험관 내에서 10-5 M 미만의 IC50 값을 갖도록 아로마타제 활성을 억제하는 것들, 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 예시적인 아로마타제 억제제는, 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 엑세메스탄(exemestane), 보로졸(vorozole), 포르메스탄(formestane), 파드로졸(fadrozole), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 테스토락톤(testolactone), 4-히드록시안드로스텐디온(hydroxyandrostenedione), l,4,6-안드로스타트리엔(androstatrien)-3,17-디온 및 4-안드로스텐(androstene)-3,6,17-트리온을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "사이클린 의존성 키나제 4/6 억제제" 및 "CDK4/6 억제제"는, CDK4 및/또는 CDK6 중 적어도 하나의 활성을 선택적으로 표적화하거나, 감소시키거나, 억제하는 화합물을 지칭한다. CDK4/6 억제제의 비-제한적인 예는, 아베마시클립(Abemaciclib)(LY2835219), 팔보시클립(palbociclib)(PD0332991), LEE-011(리보시크립(ribociclib)), LY2835219(아베마시클립), G1T28-1, SHR6390, 또는 P276-00, 또는 팔보시클립, LEE-011, G1T28-1, SHR6390, 또는 P276-00 중 어느 하나의 유도체를 포함한다. 특정 구현예에서, CDK4/6 억제제는 피리도피리미딘, 피롤로피리미딘 또는 인돌로카르바졸(indolocarbazole) 화합물로부터 유도될 수 있다.
본원에서 사용된 "분자 표적화제(molecularly targeted agent)"는, 단일 분자 또는 분자들의 그룹의 기능을 교란시키는 서브스턴스, 바람직하게는 대상체에 투여될 때 종양 성장 및 진행에 관여하는 것들이다. 본 특허 문헌의 분자 표적화제의 비-제한적인 예는, 신호 전달 억제제, 유전자 발현 및 다른 세포내 기능의 조절제, 면역계 조절제, 항체-약물 접합체(ADC) 및 이들의 조합을 포함한다.
분자 표적화제는 상피성장인자 수용체 패밀리 억제제(EGFRi), 라파마이신(mTor) 억제제의 포유류 표적, 면역 관문 억제제, 역형성 림프종 키나제(ALK) 억제제, B-세포 림프종-2(BCL-2) 억제제, B-Raf 억제제, 사이클린-의존성 키나제 억제제(CDKi), ERK 억제제, 히스톤 탈아세틸효소 억제제(HDACi), 열 충격 단백질-90 억제제(HSP90i), Janus 키나제 억제제, 마이토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 억제제, MEK 억제제, 폴리 ADP 리보스 중합효소(PARP) 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제(PI3Ki), Ras 억제제 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
분자 표적화제는 아도-트라스투주맙 엠탄신, 알렘투주맙(alemtuzumab), 세툭시맙, 이필리무맙(ipilimumab), 오파투무맙(ofatumumab), 파니투무맙, 퍼투주맙, 리툭시맙(rituximab), 토시투모맙(tositumomab), 131I-토시투모맙, 트라스투주맙, 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin), 데닐류킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 악시티닙, 보르테조밉(bortezomib), 부수티닙(bosutinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 크리조티닙(crizotinib), 카르필조밉(carfilzomib), 다사티닙(dasatinib), 얼로티닙(erlotinib), 게피티닙(gefitinib), 이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate), 라파티닙, 닐로티닙(nilotinib), 파조파닙, 포나티닙(ponatinib), 레고라페닙(regorafenib), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 소라페닙, 수니티닙, 토파시티닙(tofacitinib), 반데타닙(vandetanib), 베무라페닙(vemurafenib), 알리트레티노인(alitretinoin), 벡사로텐(bexarotene), 에베롤리무스, 로미뎁신(romidepsin), 템시롤리무스, 트레티노인(tretinoin), 보리노스타트(vorinostat), 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 분자 표적화제는 항체 또는 항체 모이어티를 포함할 수 있다.
EGFRi는 얼로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 카네티닙(canetinib), 펠리티닙(pelitinib), 네라티닙(neratinib), (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드, 트라스투주맙, T-DM1, 마르게툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 네시투무맙, 퍼투주맙, 니모투주맙(nimotuzumab), 잘루투무맙(zalutumumab), 네시투무맙, 세툭시맙, 이코티닙(icotinib), 아파티닙(afatinib) 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택될 수 있다. 분자 표적화제는 항-EGFR 패밀리 항체 또는 항-EGFR 패밀리 항체를 포함하는 복합체일 수 있다. 항-EGFR 패밀리 항체는 항-HER1 항체, 항-HER2 항체, 또는 항-HER4 항체일 수 있다.
암을 치료하는 방법
본 발명의 다른 양태는 대상체에서 신생물을 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 본원에 기재된 신규한 결정질 형태, 이의 약학적 조성물, 하나 이상의 제제들의 조합, 또는 상기 신규한 결정질 형태를 함유하는 키트를 이것이 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 특허 문헌에 의해 치료될 수 있는 신생물의 비-제한적인 예는, 비-소세포 폐암을 포함하는 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부암, 난소암, 식도암, 또는 전이성 세포 암종을 포함한다. 일부 구현예(embodimetns)에서, HER1, HER2, 및 HER4 중 적어도 하나의 유전자, 또는 이의 돌연변이의 과다발현 또는 증폭과 관련된 신생물은, 조직의 비정상적인 성장물일 수 있는데, 이것은 덩어리인 경우, HER1, HER2, HER4 및 이의 돌연변이 중 적어도 하나가 과다발현되거나, 또는 HER1, HER2, HER4 또는 이의 돌연변이 중 적어도 하나의 유전자 암호화가 증폭된 종양으로도 통상 지칭된다. 돌연변이는 엑손 19 결실, T790M 치환, L828R 치환, 또는 이들의 조합을 갖는 HER1일 수 있다. 본원에서 사용된 "과다발현"은, 단백질이 정상 세포보다 더 높은 수준으로 발현된 것을 나타낸다. 표현 수준은 면역화학염색, 형광 제자리 혼성화(FISH), 또는 발색 제자리 혼성화(CISH)를 사용하여 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "야생형"은, 유전적 변형 없이 자연적인 집단에서 발생하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭하는 것으로 당업계에서 이해한다. 당업계에서도 또한 이해하는 바와 같이, "돌연변이"는 야생형 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드에서 발견되는 각각의 상응하는 아미노산 또는 핵산에 비해, 상기 아미노산 또는 상기 핵산에 적어도 하나의 변형이 있는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 용어 돌연변이에는, 가장 널리 발견되는 (야생형) 핵산 가닥에 비해 핵산 가닥의 서열에 단일 염기쌍 차이(distinction)가 존재하는, 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 포함된다.
HER1, HER2 또는 HER4에 대한 야생형 또는 돌연변이이거나, HER1, HER2 또는 HER4 유전자가 증폭되거나, HER1, HER2 또는 HER4 단백질이 과다 발현된 암을 포함하는 신생물은, 알려진 방법에 의해 식별된다.
예를 들어, 야생형 또는 돌연변이의 HER1, HER2 및 HER4 종양 세포는, DNA 증폭 및 시퀀싱 기술, 각각 서던(Southern) 및 노던(Northern) 블롯을 포함하나 이에 제한되지 않는 DNA 및 RNA 탐지 기술, 및/또는 다양한 바이오칩 및 어레이 기술, 또는 제자리 혼성화에 의해 식별될 수 있다. 야생형 및 돌연변이 폴리펩티드는 면역진단 기술, 예컨대 ELISA, 웨스턴 블롯 또는 면역화학염색을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 기술에 의해 탐지될 수 있다.
치료될 암은 EGFR 및/또는 HER2 엑손 20 돌연변이, 예컨대 엑손 20 삽입 돌연변이와 관련될 수 있다. 예를 들어, 본 특허 문헌의 화합물의 신규한 결정질 형태, 또는 하나 이상의 제제들과 이의 조합이, EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 특허 문헌의 화합물의 신규한 결정질 형태 또는 하나 이상의 제제들과 이의 조합에 의해 치료될 암은, 구강암, 구강인두암, 비인두암, 호흡기암, 비뇨생식기암, 위장관 암, 중추 또는 말초 신경계 조직 암, 내분비암 또는 신경내분비암 또는 조혈 암, 신경교종, 육종, 암종, 림프종, 흑색종, 섬유종, 수막종(meningioma), 뇌암, 구강인두암, 비인두암, 신장암, 담낭암, 크롬 친화성 세포종(pheochromocytoma), 췌장 섬세포 암, 리-프라우메니(Li-Fraumeni) 종양, 갑상선암, 부갑상선암, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 골육종 종양, 다중 신경내분비 타입 I 및 타입 II 종양, 유방암, 폐암, 두경부암, 전립선암, 식도암, 기관지암, 간암, 방광암, 위암, 췌장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 고환암, 결장암, 직장암 또는 피부암이다. 특정 양태에서, 암은 비-소세포 폐암이다.
본원에서 사용된 용어 "치료하는 (treating)" 및 이의 파생어는, 치료적 치료(therapeutic therapy)를 의미한다. 특정 질환에 대해, 치료는: (1) 질환 또는 그 질환의 생물학적 징후들 중 하나 이상(the condition of one or more of the biological manifestations of the condition)을 완화 또는 예방하거나, (2) (a) 질환을 유발하거나, 이와 관계되는 생물학적 캐스캐이드의 하나 이상의 지점 또는 (b) 그 질환의 생물학적 징후들 중 하나 이상을 교란시키거나, (3) 질환 또는 이의 치료에 관련되는 증상, 효과 또는 부작용 중 하나 이상을 완화하거나, 또는 (4) 질환 또는 그 질환의 생물학적 징후들 중 하나 이상의 진행을 늦추는 것을 의미한다. 예방적 치료(prophylactic therapy)도 또한 이에 의해 고려된다. 당업계의 숙련자는 "예방(prevention)"이 절대적인 용어가 아니라는 점을 알 것이다. 의학에서, "예방"은 질환 또는 이의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 약화시키거나, 이러한 질환 또는 이의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭한다. 예방적 치료는 예를 들어, 대상체가 암 발생의 위험이 높다고 간주된 경우, 예컨대 대상체가 암에 대해 강한 가족력을 갖거나, 또는 대상체가 발암원에 노출되었을 경우에 적합하다.
키트 내의 치료 유효량의 화학식 (1)의 화합물의 신규한 결정질 형태 또는 다른 제제들과 이의 조합을 투여하면, 많은 다른 종래의 치료들에 비해 유리한데, 이는 i) 가장 큰 활성을 갖는 단일 제제보다 더 큰 항암 효과, ii) 시너지성 또는 고시너지성 항암 활성, iii) 부작용 프로파일이 감소된 향상된 항암 활성을 제공하는 투여 프로토콜, iv) 독성 효과 프로파일의 감소, v) 치료창(therapeutic window) 증가, vi) 성분 화합물들 중 하나 또는 둘 다의 생체이용성 증가, 또는 vii) 개별 성분 화합물들 대비 어팝토시스의 증가를 포함한다. 키트는 추가로 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 상기 삽입물은 예를 들어, 대상체에서 예를 들어, HER1, HER2, 또는 HER4 또는 이의 돌연변이를 포함하는 특정한 유전자 또는 돌연변이의 과다발현 또는 증폭과 관련된 신생물을 치료하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 특허 문헌의 화학식 (1)의 화합물의 신규한 결정질 형태의 키트 또는 조합은, 포지오티닙과 항-EGFR 패밀리 항체를 포함할 수 있다. 항-EGFR 패밀리 항체는 트라스투주맙, 세툭시맙, 마르게툭시맙, 마투주맙, 파니투무맙, 네시투무맙 또는 퍼투주맙일 수 있다. 상기 조합의 예는 포지오티닙과 트라스투주맙; 또는 포지오티닙과 세툭시맙일 수 있다. 포지오티닙은 염산염일 수 있다. 상기 조합은 추가로 세포독성제를 포함할 수 있다. 세포독성제는 체세포분열 억제제일 수 있다. 체세포분열 억제제는 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론 또는 이들의 조합일 수 있다. 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈카미놀, 빈부르닌, 비네리딘 및 비노렐빈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물일 수 있다. 상기 조합의 예는 포지오티닙과; 트라스투주맙 및 비노렐빈을 포함할 수 있다. 비노렐빈은 주사제 형태일 수 있다. 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀일 수 있다. 상기 조합의 예는 포지오티닙과; 및세툭시맙 및 파클리아탁셀(pacliataxel)을 포함할 수 있다. 파클리탁셀은 주사제 형태일 수 있다.
본 특허 문헌의 화학식 (1)의 화합물의 신규한 결정질 형태는, 0.1mg 내지 50mg의 양으로 투여될 수 있다. 트라스투주맙은 체중 kg당 0.5mg 내지 10mg의 양으로 투여될 수 있다. 세툭시맙은 체표면적으로 100mg/㎡ 내지 500mg/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
비노렐빈은 체표면적으로 0.5 mg/㎡ 내지 50mg/㎡의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 파클리탁셀도 체표면적으로 100mg/㎡ 내지 300mg/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
특히 브랜드 명칭 허셉틴(Herceptin)™ 하에 판매되는 트라스투주맙은, 유방암을 치료하는데 사용되는 단일클론 항체이다. 특히, 이것은 HER2 수용체 양성인 유방암에 사용된다. 트라스투주맙은 정맥에 천천히 주사되고, 피부 바로 아래에 주사된다.
세툭시맙은 전이성 결장직장암, 전이성 비-소세포 폐암 및 두경부암의 치료에 사용된 상피성장인자 수용체(EGFR) 억제제이다. 세툭시맙은 정맥내 주입되는 키메라(마우스/인간) 단일클론 항체인데, 이는 상표명 얼비툭스(Erbitux) 하에, 미국과 캐나다에서는 제약 회사 Bristol-Myers Squibb에 의해, 미국과 캐나다 밖에서는 제약 회사 Merck KGaA에 의해 배급되고 있다. 일본에서는, Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb 및 Eli Lilly가 공동-배급한다.
특히 브랜드 명칭 탁솔(Taxol) 하에 판매되는 파클리탁셀(PTX)은, 다양한 타입의 암을 치료하는데 사용되는 화학치료약이다. 이것은 난소암, 유방암, 폐암, 카포시 육종, 자궁경부암 및 췌장암을 포함한다. 이는 정맥 주사된다.
일 구현예에서, 키트/조합은 본 특허 문헌의 화학식 (1)의 화합물의 신규한 결정질 형태와 체세포분열 억제제를 포함할 수 있다. 체세포분열 억제제는 BT-062, HMN-214, 에리불린 메실레이트, 빈데신, EC-1069, EC-1456, EC-531, 빈타폴리드, 2-메톡시에스트라디올, GTx-230, 트라스투주맙 엠탄신, 크롤리불린, D1302A-마이탄시노이드 접합체, IMGN-529, 로보투주맙 머탄신, SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, 토포테칸/빈크리스틴 조합, BPH-8, 포스브레타불린 트로메타민, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, RX-21101, 카바지탁셀, STA-9584, 빈블라스틴, 에포틸론 A, 파투실론(patupilone), 익사베필론, 에포틸론 D, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 디스코더몰리드, 엘레우테로빈, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 조합의 예는 포지오티닙과 탁산, 빈카 알칼로이드, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물일 수 있다. 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀일 수 있다. 상기 조합의 예는 포지오티닙과 파클리아탁셀(pacliataxel); 또는 포지오티닙과 비노렐빈을 포함할 수 있다. 신생물은 Her2가 과다 발현된 유방암일 수 있다.
포지오티닙은 0.1mg 내지 50mg의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 비노렐빈도 체표면적으로 0.5mg/㎡ 내지 50mg/㎡의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 파클리탁셀도 체표면적으로 100mg/㎡ 내지 300mg/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
특히 브랜드 명칭 나벨빈(Navelbine) 하에 판매되는 비노렐빈(NVB)은, 다양한 타입의 암을 치료하는데 사용되는 화학치료약이다. 이것은 유방암 및 비-소세포 폐암을 포함한다. 이는 정맥 주사 또는 구강으로 주어진다. 비노렐빈은 빈카 알칼로이드 패밀리의 약이다. 이는 미세소관의 정상적인 기능을 방해함으로써 세포 분열을 중단시키는 작용을 하는 것으로 여겨진다.
일 구현예에서, 상기 조합은 본 특허 문헌의 화학식 (1)의 화합물의 신규한 결정질 형태와 mTOR 억제제를 포함할 수 있다. mTOR 억제제는 조타롤리무스, 우미롤리무스, 템시롤리무스, 시롤리무스, 시롤리무스 나노크리스탈, 시롤리무스 트랜스덤, 시롤리무스-PNP, 에베롤리무스, 비올리무스 A9, 리다포롤리무스, 라파마이신, TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS-R002, MS-R003, 퍼세이바, XL-765, 퀴나크린, PKI-587, PF-04691502, GDC-0980, 닥톨리십, CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL-518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 상기 조합의 예는 포지오티닙과 라파마이신을 포함할 수 있다. 라파마이신은 주사제 형태일 수 있다. 라파마이신은, 또한 시롤리무스로도 알려졌는데, 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) 박테리아에 의해 생산된 화합물이다.
본 특허 문헌의 화학식 (1)의 화합물의 신규한 결정질 형태는, 0.1mg 내지 50mg의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 라파마이신은 체표면적으로 0.5mg/㎡ 내지 10mg/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 키트/조합은 본 특허 문헌의 화학식 (1)의 화합물의 신규한 결정질 형태와 항대사물을 포함할 수 있다. 상기 항대사물은 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 클라드리빈, 사이타라빈, 독시플루딘, 플록수리딘, 플루다라빈, 하이드록시카바미드, 데카르바진, 하이드록시우레아 및 아스파라기나제로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 조합의 예는 포지오티닙과 5-플루오로우라실을 포함할 수 있다. 5-플루오로우라실은 주사제 형태일 수 있다.
본 특허 문헌의 화학식 (1)의 화합물의 신규한 결정질 형태는, 체표면적으로 0.1mg 내지 50mg의 양으로 투여될 수 있다. 5-플루오로우라실은 체표면적으로 100mg/㎡ 내지 3,000mg/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
특히 브랜드 명칭 아드루실(Adrucil) 하에 판매되는 플루오로우라실(5-FU)은 암 치료에 사용되는 약이다. 이는 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 유방암 및 자궁경부암에 사용될 경우, 정맥으로 주사된다.[2] 크림으로는 이는 기저 세포 암종에 사용된다. 플루오로우라실은 항대사물 및 피리미딘 유사체 패밀리의 약에 속한다. 작용 방식은 전체적으로 명확하지 않으나, 티미딘 합성 효소의 작용을 차단함으로써 DNA의 생성을 중단시키는 것에 관여한다고 여겨진다.
일 구현예에서, 키트/조합은 본 특허 문헌의 화학식 (1)의 화합물의 신규한 결정질 형태와 백금-계 항신생물제를 포함할 수 있다. 백금-계 항신생물제는 시스플라틴, 카보플라틴, 디시클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 조합의 예는 포지오티닙과 시스플라틴을 포함할 수 있다. 시스플라틴는 주사제 형태일 수 있다.
포지오티닙은 0.1mg 내지 50mg의 양으로 투여될 수 있다. 시스플라틴은 체표면적으로 1 mg/m2 내지 100 mg/m2의 양으로 투여될 수 있다.
시스플라틴은 다양한 암을 치료하는데 사용된 화학 치료약이다. 이는 고환암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 방광암, 두경부암, 식도암, 폐암, 중피종, 뇌종양 및 신경아세포종(neuroblastoma)을 포함한다. 이는 정맥에 주사하여 사용된다. 시스플라틴은 백금-계 항신생물 패밀리의 약이다. 이는 부분적으로 DNA 복제체에 결합하여 이를 억제함으로서 작용한다.
이것이 필요한 대상체에서 HER1, HER2 또는 HER4의 과다발현 또는 증폭, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이와 관련된 신생물을 치료하기 위한 일부 구현예에서, 본원에 기재된 적합한 조합 치료제를 투여하기 전에, 대상체의 EGFR, 예컨대 HER1, HER2, HER4의 유전형 및/또는 표현형이 결정된다. 일부 구현예에서, 대상체의 HER1, HER2 및 HER4의 이러한 상태는 적합한 면역화학염색 또는 제자리 재혼성화(in-situ rehybridization) 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 특허 문헌은 또한 HER1, HER2 또는 HER4의 과다발현 또는 증폭, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이와 관련된 질환이 발생할 위험이 있는 인간 환자를 치료하는 방법도 제공하는데, 이는 먼저 HER1, HER2 또는 HER4 돌연변이에 대한 이러한 인간 환자 개인의 경향을 결정한 후, 본원에 기재된 키트 내의 치료 유효한 조합의 제제들을 투여함으로서 실시된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 키트에 의해 치료될 신생물은 비-소세포 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부암, 난소암, 식도암 및 전이성 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 신생물은 비-소세포 폐암, 유방암, 위암 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 신생물은 (i) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 갖는 비-소세포 폐암; (ii) HER1 및/또는 HER2이 과다발현된 에스트로겐 수용체-음성 유방암; (iii) HER2가 발현되나 과다발현되지는 않은 에스트로겐 수용체- 및 프로게스트론 수용체- 이중 양성 유방암; (iv) HER2가 과다발현된 트라스투주맙-내성 유방암; (v) HER2, 프로게스트론 수용체 및 에스트로겐 수용체에 대해 삼중 음성인 HER1-과다발현 유방암; (vi) HER2가 과다발현된 식도암; 및 (vii) HER2가 과다발현된 위암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 키트는 포지오티닙, 및 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 세포독성제를 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 포지오티닙을 포함하고, 적어도 하나의 분자 표적화제는 세툭시맙, 트라스투주맙, T-DM1 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 키트는 하기 제제들의 조합 중 하나를 포함한다: (A) 포지오티닙과 파클리탁셀; (B) 포지오티닙과 시스플라틴; (C) 포지오티닙과 5-플루오로우라실; (D) 포지오티닙과 세툭시맙; (E) 포지오티닙과 트라스투주맙; 및 (F) 포지오티닙과 T-DM1; 및 (G) 포지오티닙과 비노렐빈.
일부 구현예에서, 키트 내의 성분제 및 치료될 신생물은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다: (1) (a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 갖는 비-소세포 폐암, (b) HER2가 과다발현된 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는 (c) HER2가 과다발현된 트라스투주맙-내성 유방암을 치료하기 위한, 포지오티닙과 파클리탁셀; (2) (a) 엑손 19에서의 L858R 치환, T790M 치환 및/또는 결실의 EGFR 돌연변이, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 갖는 비-소세포 폐암, (b) HER2가 과다발현된 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 또는 (c) HER2가 과다발현된 트라스투주맙-내성 유방암을 치료하기 위한, 포지오티닙과 시스플라틴; (3) (a) HER2가 과다발현된 에스트로겐 수용체-음성 유방암, (b) HER2가 과다발현된 트라스투주맙-내성 유방암; 또는 (c) HER2가 과다발현된 식도암을 치료하기 위한, 포지오티닙과 5-플루오로우라실; (4) HER1이 과다 발현된 L858R 및 T790M의 EGFR 치환, 및/또는 엑손 20에서의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772 및 H773 치환 및/또는 결실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 EGFR 돌연변이를 갖는 비-소세포 폐암을 치료하기 위한, 포지오티닙과 세툭시맙; (5) (a) HER2가 과다발현된 트라스투주맙-내성 유방암, 또는 (b) HER2가 과다발현된 위암을 치료하기 위한, 포지오티닙과 트라스투주맙; 및 (6) (a) HER2가 과다발현된 에스트로겐 수용체-음성 유방암, (b) HER2가 과다발현된 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중 음성 및 트라스투주맙-내성의 유방암, (c) HER1 및 HER2의 과다 발현에 대해 이중 음성인 에스트로겐 수용체- 및 프로게스테론 수용체-이중음성 유방암, 또는 (d) HER2, 에스트로겐 수용체 및 프로게스테론 수용체에 대해 삼중 음성인 HER1-과다발현 유방암을 치료하기 위한, 포지오티닙과 비노렐빈으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트는 이것이 필요한 대상체 또는 HER1, HER2 과다발현된 암 발생 위험이 있는 대상체에서, 신생물을 치료하는데 사용된다.
키트 내의 약학적 제제 또는 제제들은, 단위 용량당 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 주어질 수 있다. 당업계의 숙련자들에게 알려진 바와 같이, 용량당 활성 성분의 양은 치료될 질환, 투여의 경로와, 환자의 나이, 체중 및 질환에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 이의 적절한 일부를 함유하는 것들이다. 더욱이, 이러한 약학적 제제는 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 신규한 결정질 형태 또는 조합은, 종래의 제형, 예컨대 캡슐, 정제 또는 주사 제제에 포함될 수 있다. 고체 또는 액체의 약학적 담체가 사용된다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 백토(terra alba), 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 식염수 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체는 서방출(prolonged release) 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 매우 다양하나, 투여 단위당 약 25mg 내지 약 1g이 적합할 수 있다. 액체 담체가 사용될 때, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액, 예컨대 앰플, 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태가 적합할 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 활성 약물 성분은 경구용, 비-독성의 약학적으로 허용가능한 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 세분하고, 유사하게 세분된 약학적 담체, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 방부제, 분산제 및 착색제도 또한 제시될 수 있다.
상기 언급된 성분들 외에, 제제는 문제가 되는 제제의 타입에 대한, 당업계의 종래의 다른 제제들을 포함할 수 있다고 이해해야 할 것이고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있다.
본원의 이하에서, 본 특허 문헌은 특정 실시예에 대해 기재할 것이다. 그러나, 하기 구현예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 특허 문헌의 범주는 이에 제한되지 않는다.
분석 장비 및 측정 방법
1. X-선 분말 회절( XRPD )
X-선 분말 회절(XRPD) 분광분석법은 샘플에 대해 3°2θ 내지 40°2θ의 D8 Advance(Bruker ASX, 독일) 분석기에서 실시되었다. 샘플의 양이 <100mg 일 때, 약 5-10mg의 샘플을 샘플 홀더에 끼워진 유리 슬라이드에 가볍게 눌러주었다(squeeze). 샘플의 양이 >100mg이었을 때에는, 약 100mg의 샘플을 플라스틱 샘플 홀더에 가볍게 눌러주어, 샘플 표면이 완만해지고, 샘플 홀더 수준의 바로 위에 있게 된다.
측정은 이하와 같이 실시하였다:
애노드 물질(Kα): Cu Kα(1.54056A)
스캔 범위: 3-40 도
발전기 셋팅: 100 mA, 40.0 kV
스캔 속도: 1초/단계
확산(Divergent) 슬릿 크기(Diver slit): 0.3 도
산란 방지 슬릿: 0.3 도
온도: 20℃
단계 크기: 0.02 도 2θ
회전: 사용
각도계 반경: 435mm
2. 시차 주사 칼로리측정법(DSC )
시차 주사 칼로리측정계(DSC) 분석은 30-350℃에서 STA-1000(Scinco, 대한민국) 분석기에서 실시되었다. 5-10mg의 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 내려놓고(weigh), 다공성 알루미늄 덮개로 비-밀폐식으로 밀봉한 후, 30℃로부터 350℃까지 10℃/분의 스캔 속도로 샘플을 가열함으로서 생성된 열류 반응(DSC)을 모니터링하였다.
3. 수분 흡착 분석( DVS )
수분 흡착 분석(DVS)은 25℃ 및 0-90%의 상대 습도에서 DVS advantage(Surface measurement system, 영국) 분석기에서 실시하였다.
10mg의 샘플을 와이어 매쉬 스팀 수착 저울 접시(wire mesh steam sorption balance pan) 위에 놓고, Surface 측정 시스템에 의해 DVS-advantage 수분 흡착 분석 저울에 부착하였다. 안정한 중량을 얻을 때까지(99.5% 단계 완료) 샘플을 각 단계로 유지시키면서, 샘플에 10% 증분으로 10-90%의 상대 습도(RH)의 상승(ramping) 프로파일을 적용시켰다. 수착 주기의 완료 이후, 동일한 과정을 사용하여 샘플을 건조시키는데, 그동안 상대 습도는 모든 시간에서 0% 미만의 상대 습도로 돌아왔다. 수착/탈습(sorption/desorption) 주기(3회 반복) 동안의 중량 변화를 기록하여, 샘플의 흡습성을 결정하였다.
4. 고체 상태 핵자기 공명( ssNMR )
핵자기 공명 분광측정기를 사용하여 고체 상태의 결정질 다형체들을 비교하려는 목적에서, 100mg의 샘플을 4mm 샘플 시험관에 넣은 후, 실온에서 Bruker Avance II 500 MHz 고체 NMR 시스템(Bruker, 독일) 분석기를 사용하여 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 분석을 실시하였다. 13C NMR 스펙트럼(13C CP/MAS TOSS ssNMR)의 분석 조건은 이하와 같다.
주파수: 125.76 MHz
스펙트럼 대역폭(width): 20 kHz
매직각에서의 샘플 회전 속도: 5 kHz
펄스 시퀀스: 디커플링이 있는 CP(간섭 편파: Cross Polarization) SPINAL 64(80 kHz의 디커플링 전력)
반복 지연(Repetition delay): 5초
접촉 시간: 2 ms
스캔 횟수: 4096
외부 표준: 아다만탄(adamantane)
5. 고성능 액체 크로마토그래피( HPLC )
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 안정성 시험 등을 포함한 순도 및 함량 분석을 목적으로, Agilent 1100/1200 시리즈 HPLC 시스템(Agilent, 미국) 분석기에서 실시되었다. HPLC의 분석 조건은 이하와 같다.
순도 및 함량 분석의 조건: 티에노피리미딘 화학식 (1)의 화합물
컬럼: 히드로스피어(Hydrosphere) C18(YMC), 5 μm(150 mm x 4.6 mm)
컬럼 온도: 30℃
탐지기: 자외선 흡광광도계
검출 파장: 254nm
유속: 1.0 mL/분
분석 시간: 35분
유출물: NaClO4-NaH2PO4-포스페이트 완충 용액(pH 2.5±0.1)/CH3CN = 40/60(v/v%)
6. 이온 크로마토그래피(IC)
이온 크로마토그래피(IC) 분석은 염산염 중의 염산의 함량 분석을 목적으로 Thermo Fisher Scientific ICS-2500 시리즈 IC 시스템(Thermo Fisher Scientific, 미국) 분석기에서 실시하였다. IC의 분석 조건은 이하와 같다.
함량 분석의 조건: 화학식 (1)의 티에노피리미딘 화합물
컬럼: IonPac AS19(Dionex), (250 mm x 4 mm), Guard(50 mm x 4 mm)
컬럼 온도: 30℃
탐지기: 전기 전도도 탐지기(CD)
억제기: ASRS 4mm, 전류 40 mA
유속: 1.0 ml/분
분석 시간: 30분
유출물: 10 mM 수산화칼륨 용액
7. 수분 측정
수분 측정은 795KFT Titrino(Metrohm, 스위스) Karl-Fischer 수분 분석기를 사용하여 실시하였다.
8. 용융점 측정
용융점 측정은 IA9200(Electrothermal, 영국) 용융점 장비를 사용하여 실시하였다.
참고예 : 화학식 (1) 의 화합물의 제조
본 명세서에서 인용된 대한민국 특허 등록 제1,013,319호 및 미국 특허 제8,003,658호의 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조된 화학식 (1)의 화합물 100g을, 300ml의 디클로로메탄과 300ml의 메탄올의 혼합 용액에 용해시키고, 40℃에서 30분 동안 교반하고, 필터지를 사용하여 불용성 고체를 여과하였다. 감압 하에 증류하여 93g(수율 93%)의 표제 화합물을 얻었다.
수분 함량: 2.1%
특성의 분석
참고예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과가 도 1g, 도 2g 및 도 4g에 각각 나타나있다.
참고예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물은, XRPD 스펙트럼에서 어떠한 특정 회절 값도 나타내지 않았고, 이는 무정형 서브스턴스의 전형적인 패턴을 나타낸다.
또한, 참고예의 화합물은 ssNMR의 스펙트럼에서 넓은 피크를 나타내었으며, 이는 무정형 구조의 전형적인 피크 패턴이다.
또한, 참고예의 화합물은 DSC(10℃/분)에 의해 측정할 때, 어떠한 흡열 발열 곡선도 나타내지 않았다.
또한, 참고예의 화합물은 DVS에 의해 측정했을 때, 10-90%의 상대 습도 범위에서 1-3%의 수분을 연속적으로 흡수하는 경향을 보였다.
또한, 무정형 형태의 수분 함량은 Karl-Fischer 수분 분석기에 의해 측정했을 때 2.1%였고, 특징적인 용융점은 관찰되지 않았다.
실시예 : 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염산염의 결정질 다형체의 제조
실시예 1. 화학식 (1) 의 화합물의 결정질 이수화물( 2H 2 O ) 형태의 제조
참고예의 화학식 (1)의 화합물 10.0g에, 80ml의 아세톤 및 20ml의 물을 첨가한 후, 환류 하에 가열하여 화학식 (1)의 화합물을 완전히 용해시키고, 그 후 20-25℃로 냉각시키고, 4시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체를 여과하고, 아세톤:물(4:1)의 혼합된 용매 20ml로 씻어내었다. 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜서, 10g(수율: 93%)의 표제 화합물을 얻었다.
수분 함량: 7.5%(이수화물의 이론적인 값: 6.83%)
특성의 분석
실시예 1에서 제조된 결정질 형태에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과가 도 1a, 2a, 3a 및 4a에 각각 나타나 있다.
XRPD 스펙트럼에서 15% 이상의 상대 강도(I/Io)의 결정질 형태에 의한 피크가 하기 표 1에 요약되어 있다. I/Io≥30% 또는 그 이상의 피크의 경우, 9.4, 11.4, 13.0, 16.1, 18.5, 19.3, 24.9 및 26.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크가 나타났다.
표 1:
Figure pct00004
2 θ: 회절각, d: 결정면들 간의 거리,
I/Io(%): 상대 강도(I: 각 피크의 강도; Io: 최대 피크의 강도).
결정질 형태의 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼에서의 화학적 쉬프트(ppm±0.5 ppm)의 피크가 하기 표 2에 요약되어 있다.
표 2:
Figure pct00005
화학적 쉬프트(ppm±0.5 ppm).
상기 결정질 형태는 DSC(10℃/분)에 의해 측정될 때, 약 79℃의 시작점으로부터 전개될 경우 약 100.7℃에서 최저점의 흡열 피크를 나타내고, 약 186.5℃의 시작점으로부터 전개될 경우 약 190.8℃에서 최저점의 흡열 피크를 나타내었다. DSC에 의하여 측정될 때. 약 100.7℃에서의 흡열 피크는 화학식 (1)의 화합물의 결정질 형태 I의 결정질 수화물 형태의 탈수점을 의미하며, 약 190.8℃에서의 흡열 피크는 용융점을 의미한다.
결정질 형태는 Karl-Fischer 수분 분석기에서 약 7.5%의 수분 함량(6.83%의 이론적인 수분 함량)을 보였고, 약 117-122℃의 응결 온도 및 약 190-195℃의 용융점을 나타내었다.
결정질 형태의 흡습도는 DVS에 의해 측정될 때, 10%-90%의 상대 습도 범위에서 약 2% 내지 5%였다.
실시예 2. 화학식 (1) 의 화합물의 결정질 무수물 형태 I의 제조
실시예 1의 방법에 의해 얻은 화학식 (1)의 화합물 5.0g에, 50ml의 아세톤을 첨가한 후, 20-25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체를 여과하고, 7.5ml의 아세톤으로 씻어내었다. 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜, 3.7g(수율: 80%)의 표제 화합물을 얻었다.
수분 함량: 0.1%
특성의 분석
실시예 2에서 제조된 결정질 형태에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과는, 도 1b, 2b, 3b 및 4b에 각각 나타나 있다.
XRPD 스펙트럼에서 15% 이상의 상대 강도(I/Io)의 결정질 형태에 의한 피크는, 이하 표 3에 요약되어 있다. I/Io≥30% 또는 그 이상의 피크의 경우, 6.0, 10.6, 10.9, 12.1, 16.0, 17.5, 18.3, 19.2, 20.3, 22.7, 23.7 및 26.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크가 나타났다.
표 3:
Figure pct00006
2 θ: 회절각, d: 결정면들 간의 거리,
I/Io(%): 상대 강도(I: 각 피크의 강도; Io: 최대 피크의 강도).
결정질 형태의 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서의 화학적 쉬프트(ppm±0.5 ppm)의 피크는, 하기 표 4에 요약되어 있다.
표 4:
Figure pct00007
화학적 쉬프트(ppm±0.5 ppm).
상기 결정질 형태는 DSC(10℃/분)에 의해 측정될 때, 약 185.8℃의 시작점으로부터 가동되는 경우 약 190.8℃에서 최저점의 흡열 피크를 보였고, 약 190.8℃에서의 흡열 피크는 용융점을 의미한다.
결정질 형태는 Karl-Fischer 수분 분석기에 의해 측정될 때, 약 0.1%의 수분 함량을 보였고, 약 190-195℃에서 용융점을 나타내었다.
결정질 형태의 흡습도는 DVS에 의해 측정될 때 10%-50%의 상대 습도 범위에서 약 0.3-0.5%의 수준이었는데, 이는 매우 낮은 것이며, 50-90% 범위에서의 흡습도는 약 3%의 수준인 것으로 측정되었다.
실시예 3. 화학식 (1) 의 화합물의 결정질 무수물 형태 II의 제조
실시예 2의 화학식 (1)의 화합물 2.0g에, 20ml의 아세토니트릴을 첨가한 후, 가열하고, 70-80℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 20-25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체를 여과하고, 5ml의 아세토니트릴로 씻어내었다. 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜, 1.7g(수율: 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
수분 함량: 0.3%.
특성의 분석
실시예 3에서 제조된 결정질 형태에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과는, 도 1c, 2c, 3c 및 4c에 각각 나타나있다.
XRPD 스펙트럼에서 15% 이상의 상대 강도(I/Io)의 결정질 형태의 피크는, 하기 표 5에 요약되어 있다. I/Io≥30% 또는 그 이상의 피크의 경우, 4.9, 5.9, 11.8, 18.8 및 19.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크가 나타났다.
표 5:
Figure pct00008
2 θ: 회절각, d: 결정면들 간의 거리,
I/Io(%): 상대 강도(I: 각 피크의 강도; Io: 최대 피크의 강도).
결정질 형태의 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서의 화학적 쉬프트(ppm±0.5 ppm)의 피크는, 하기 표 6에 요약되어 있다.
표 6:
Figure pct00009
화학적 쉬프트(ppm±0.5 ppm).
상기 결정질 형태는 DSC(10℃/분)에 의해 측정될 때, 약 181.3℃의 시작점으로부터 가동되는 경우 약 184.8℃에서 최저점의 흡열 피크를 보였고, 약 184.8℃에서의 흡열 피크는 용융점을 의미한다.
결정질 형태는 Karl-Fischer 수분 분석기에서 측정할 때, 약 0.3%의 수분 함량을 보였고, 약 183-185℃의 용융점을 나타내었다.
결정질 형태의 흡습도는 DVS에 의해 측정할 때 10%-90%의 상대 습도 범위에서 약 0.7%였고, 이것은 매우 낮은 것이다. 결정질 형태는 장기 보관 조건(예를 들어, 25℃ 및 60%의 상대 습도), 상승된 조건(예를 들어, 40℃ 및 5%의 상대 습도), 및 가혹한 조건(예를 들어, 60℃)에서 충분히 안정하였다.
실시예 4. 화학식 (1) 의 화합물의 결정질 일염산염 일수화물(1HCl.H 2 O ) 형태의 제조
참고예 또는 실시예 1 내지 3의 방법에 의해 제조된 10g의 화합물에, 에탄올:물(9:1)의 혼합 용매 100ml을 첨가하였다. 4.9ml의 35% 진한 염산을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체를 여과하고, 30ml의 에탄올로 씻어내었다. 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜, 9.1g(수율: 82%)의 표제 화합물을 얻었다.
수분 함량: 3.2%(일수화물의 이론적인 값: 3.3%)
이온 크로마토그래피: 6.5%(일염산염의 이론적인 값: 6.92%)
특성의 분석
실시예 4에서 제조된 결정질 형태에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과는, 도 1d, 2d, 3d 및 4d에 각각 나타내었다.
XRPD 스펙트럼에서 15% 이상의 상대 강도(I/Io)의 결정질 형태에 의한 피크는, 하기 표 7에 요약되어 있다. I/Io≥30% 또는 그 이상의 피크의 경우, 회절각(2θ±0.2°) of 8.9, 13.4, 14.1, 16.0, 19.8, 21.1, 21.7, 23.5, 25.7 및 32.7°에서 피크가 나타났다.
표 7:
Figure pct00010
2 θ: 회절각, d: 결정면들 간의 거리,
I/Io(%): 상대 강도(I: 각 피크의 강도; Io: 최대 피크의 강도).
결정질 형태의 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서의 화학적 쉬프트(ppm±0.5 ppm)의 피크가 하기 표 8에 요약되어 있다.
표 8
Figure pct00011
화학적 쉬프트(ppm±0.5 ppm).
상기 결정질 형태는 DSC(10℃/분)에 의해 측정될 때, 약 126.7℃의 시작점으로부터 전개될 경우 약 151.0℃에서 최저점의 흡열 피크를 보였고, 약 177.7℃에서 흡열 피크를 나타내었다. DSC에 의해 측정될 때, 약 151.0℃에서의 흡열 피크는 결정질 일염산염 일수화물 형태의 탈수점을 의미하고, 약 177.7℃에서의 흡열 피크는 용융점을 가리킨다.
결정질 형태는 Karl-Fischer 수분 분석기에 의해 측정할 때 약 3.2%의 수분 함량을 보였고, 약 187-193℃의 용융점을 나타내었다.
결정질 형태의 흡습도는 DVS에 의해 측정될 때, 10%-90%의 상대 습도 범위에서 약 0.4%였고, 이는 매우 낮은 것이다. 결정질 형태는 장기 보관 조건(예를 들어, 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도) 및 상승된 조건(예를 들어, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도)에서 수분을 흡수하여, 일수화물의 결정질 형태를 유지할 것으로 예측할 수 있다.
실시예 5. 화학식 (1) 의 화합물의 결정질 무수 일염산염 ( 1HCl ) 형태의 제조
실시예 2와 유사한 방법에 의해 제조된 20g의 상기 무수물 화합물 1에, 60ml의 DMSO을 첨가하였다. 5.1ml의 35% 진한 염산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체를 여과하고, 40ml의 DMSO로 씻어내었다. 이후, 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜, 18.3g(수율: 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
수분 함량: 0.1%
이온 크로마토그래피: 6.6%(일염산염의 이론적인 값: 6.92%)
추가적으로, 실시예 2와 유사한 방법으로 제조된 20g의 상기 무수물 화합물에 60ml의 DMF를 첨가하였다. 5.1ml의 35% 진한 염산을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체를 여과하고, 40ml의 DMF로 씻어내었다. 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜, 16.6g(수율: 77%)의 표제 화합물을 얻었다.
특성의 분석
실시예 5에서 제조된 결정질 형태에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과는, 도 1e, 2e, 3e 및 4e에 각각 나타나있다.
XRPD 스펙트럼에서 15% 이상의 상대 강도(I/Io)의 결정질 형태에 의한 피크는, 하기 표 9에 요약되어 있다. I/Io≥30% 또는 그 이상의 피크의 경우, 9.5, 12.3, 13.0, 13.5, 14.2, 21.4, 23.0, 23.2, 23.5, 27.2 및 27.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서 피크가 나타났다.
표 9:
Figure pct00012
2 θ: 회절각, d: 결정면들 간의 거리,
I/Io(%): 상대 강도(I: 각 피크의 강도; Io: 최대 피크의 강도).
결정질 형태의 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서의 화학적 쉬프트(ppm±0.5 ppm)의 피크가 하기 표 10에 요약되어 있다.
표 10:
Figure pct00013
화학적 쉬프트(ppm±0.5 ppm).
상기 결정질 형태는 DSC(10℃/분)에 의해 측정될 때, 약 200.7℃의 시작점으로부터 전개될 경우, 약 230.1℃에서 최저점의 흡열 피크를 보였다. 약 230.1℃에서의 흡열 피크는 용융점을 의미한다.
결정질 형태는 Karl-Fischer 수분 분석기에서 약 0.1%의 수분 함량을 보였고, 약 238-243℃의 용융점을 나타내었다.
결정질 형태의 흡습도는 DVS에 의해 측정될 때, 10%-90%의 상대 습도 범위에서 약 0.35%의 수준이었고, 이것은 매우 낮은 것이다. 결정질 형태는 장기 보관 조건(예를 들어, 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도) 및 상승된 조건(예를 들어, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도)에서 수분을 흡수하지 않아서, 결정질 형태 무수물을 유지하였다.
실시예 6. 화학식 (1) 의 화합물의 일염산염(1HCl)의 무정형 형태의 제조
실시예 5에서 얻은 화학식 1의 화합물의 결정질 무수물 형태 5g을, 150ml의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 필터를 통해 여과하여 외부 서브스턴스를 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축하여, 4.9g(수율: 98%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
수분 함량: 1.2%
특성의 분석
실시예 6에서 제조된 무정형 형태에 대한 XRPD, DVS 및 ssNMR의 분석 결과는, 도 1f, 2f, 및 4f에 각각 나타나있다.
무정형 형태는 XRPD 스펙트럼에서 어떠한 회절 값도 나타내지 않았다.
추가로, 무정형 형태는 DVS에 의해 측정할 때, 10-90%의 상대 습도 범위에서 매우 높은 흡습도를 보였다. 이를 통해, 장기 보관 조건(25℃ 온도 및 60%의 상대 습도) 및 상승된 조건(40℃ 온도 및 75%의 상대 습도) 하에서 수분을 흡수함으로써, 불안정해질 것으로 예측된다. 실제로, 7-9%의 수분 흡수는 25℃, 60%의 상대 습도 조건 및 40℃, 75%의 상대 습도 조건 하에 확인되었다.
추가로, 무정형 형태의 수분 함량은 Karl-Fischer 수분 분석기에 의해 측정할 때 1.2%였고, 특징적인 용융점은 관찰되지 않았다.
시험예 1: 염산염의 무정형 형태 및 결정질 다형체의 용해도의 비교 시험
무정형 염산염 형태와 결정질 염산염 다형체의 용해도를 비교하기 위해, 실시예 4 내지 6에서 제조된 화학식 (1)의 화합물의 염산염들의 다형체 및 무정형 형태를 각각 사용하여, 탈이온수 및 산성 (pH)에 따른 하기 조건 하에서 샘플을 제조하였다. 그 이후, 각 용액을 화학식 (1)의 화합물의 함량의 측정 조건에 따라 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하여, 화학식 (1)의 화합물에 기초한 용해된 양(LOD: 0.1 μg/mL)을 측정하였다. 측정된 값으로부터 계산된 결과는 하기 표 11에 나타나있다.
특히, 5mg의 각각의 무정형에 5ml의 물을 첨가하고, 20-25℃에서 볼타믹서(Voltamixer)를 이용하여 혼합한 후, GH Polypro membrane Acrodisc, PALL(기공 크기 0.2 μm)을 사용하여 여과함으로써 얻은 여과물을 1/100의 비의 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)용 희석 용매로 희석하여, 샘플들을 얻었다.
표 11:
Figure pct00014
상기 표 11에 나타난 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물의 염산염의 용해도는 화학식 (1)의 화합물(1.0 μg/mL 미만)보다 현저히 더 높았고, 결정질 다형체들 중에서 염산염의 결정질 무수물 형태가 가장 높은 수용해도를 나타내었다.
따라서, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 무수 염산염 형태가, 용출 등을 고려할 때 약학적 조성물의 측면에서 가장 유리한 것으로 예측된다.
시험예 2: 염산염의 무정형 형태 및 결정질 다형체의 안정성의 비교 시험
무정형 염산염 형태와 결정질 염산염 다형체의 안정성을 비교하기 위해, 실시예 4 내지 6에서 제조된 화학식 (1)의 화합물의 염산염들의 다형체 및 무정형 형태의 각 샘플들을, 장기 조건(예를 들어, 25±2℃의 온도 및 60±5%의 상대 습도) 및 상승된 조건(예를 들어, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도) 하에서 4주 동안 방치하였다. 각 샘플을 화학식 (1)의 화합물의 순도 측정 조건에 따라 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다. 순도 측정값(%)은 하기 표 12에 나타나있다.
표 12:
Figure pct00015
표 12에 나타난 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 염산염 형태는 화학식 (1)의 화합물의 무정형 염산염 형태에 비해 안정되었고, 특히, 화학식 (1)의 화합물의 염산염의 결정질 무수물 형태가 가장 좋은 결과를 나타내었다.
따라서, 비교 시험 1 및 2를 통하여, 화학식 (1)의 화합물의 결정질 무수물 염산염 형태가, 다양한 물리화학적 특성들, 예컨대 용해도, 순도, 안정성, 흡습성, 및 용융점 등을 고려할 때, 약학적 조성물의 측면에서 가장 유리한 것으로 예측된다.

Claims (25)

  1. 화학식 (1)의 화합물로부터 유도된 결정질 형태를 포함하는 암 치료용 키트로써,
    [화학식 (1)]
    Figure pct00016

    상기 결정질 형태의 화학적 순도는 약 80% 초과이고,
    상기 결정질 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 키트:
    (a) 화학식 (1)의 화합물 및 그 결정질 형태의 이수화물(2H2O) 결정질 형태는, Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 9.4°±0.2°, 13.0°±0.2° 및 18.5°±0.2°의 회절각 2θ 값에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖고;
    (b) Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 6.0°±0.2°, 18.3°±0.2° 및 22.7°±0.2°의 회절각 2 값 θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 무수물 형태 I;
    (c) Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 4.9°±0.2°, 5.9°±0.2° 및 11.8°±0.2°의 회절각 2θ 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 무수물 형태 II;
    (d) Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 8.9°±0.2°, 13.4°±0.2°, 21.1°±0.2° 및 23.5°±0.2°의 회절각 2θ 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 일염산염 일수화물(1HCl·1H2O) 결정질 형태; 및
    (e) Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 9.5°±0.2°, 23.0°±0.2°, 23.2°±0.2° 및 23.5°±0.2°의 회절각 2 값 θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 무수 일염산염 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태의 화학적 순도는 95% 초과인, 키트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 (a)에 기재된 바와 같은, 키트.
  4. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 (b)에 기재된 바와 같은, 키트.
  5. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 (c)에 기재된 바와 같은, 키트.
  6. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 (d)에 기재된 바와 같은, 키트.
  7. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 (e)에 기재된 바와 같은, 키트.
  8. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 (a)에 기재된 바와 같고, 상기 결정질 형태는 하기 화학적 쉬프트: 147.7±0.5, 156.2±0.5 및 165.4±0.5 ppm에서 피크를 포함하는 13C 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼을 갖는, 키트.
  9. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 (b)에 기재된 바와 같고, 상기 결정질 형태는 하기 화학적 쉬프트: 54.3±0.5, 127.3±0.5, 146.9±0.5 및 156.7±0.5 ppm에서 피크를 포함하는 13C ssNMR을 갖는, 키트.
  10. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 (c)에 기재된 바와 같고, 상기 결정질 형태는 하기 화학적 쉬프트: 129.2±0.5, 153.1±0.5, 156.7±0.5 및 165.2±0.5 ppm에서 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는, 키트.
  11. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 (d)에 기재된 바와 같고, 상기 결정질 형태는 하기 화학적 쉬프트: 145.8±0.5, 157.8±0.5 및 164.5±0.5 ppm에서 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는, 키트.
  12. 제1항에 있어서, 상기 결정질 형태는 상기 (e)에 기재된 바와 같고, 상기 결정질 형태는 하기 화학적 쉬프트: 146.9±0.5, 158.7±0.5 및 163.0±0.5 ppm에서 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는, 키트.
  13. 제1항에 있어서, 활성 성분으로서 적어도 하나의 세포독성제 및/또는 적어도 하나의 분자 표적화제를 추가로 포함하되, 상기 적어도 하나의 세포독성제는 탁산, 염기 유사체, VEGF 억제제, 백금-계 항신생물제 및 빈카 알칼로이드로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기 적어도 하나의 분자 표적화제는 적어도 하나의 상피성장인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 키트.
  14. 제13항에 있어서, 트라스투주맙, T-DM1, 마르게툭시맙 세툭시맙, 마투주맙, 파니투무맙, 네시투무맙 및 퍼투주맙으로 이루어지는 군으로부터 선택된 항-EGFR 패밀리 항체인 EGFR 패밀리 억제제를 포함하는, 키트.
  15. 제13항에 있어서, 페갑타닙, 베바시주맙, 라니비주맙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 아플리버셉 및 라무시루맙으로 이루어지는 군으로부터 선택된 VEGF 억제제를 포함하는, 키트.
  16. 제13항에 있어서, 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀로 이루어지는 군으로부터 선택된 탁산을 포함하는, 키트.
  17. 제13항에 있어서, 5-플루오로우라실, 6-머캅토퓨린, 카페시타빈, 겜시타빈, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, 클라드리빈, 사이타라빈, 독시플루딘, 플록수리딘, 플루다라빈 및 데카르바진으로 이루어지는 군으로부터 선택된 염기 유사체를 포함하는, 키트.
  18. 제13항에 있어서, 시스플라틴, 카보플라틴, 디시클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미리플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어지는 군으로부터 선택된 백금-계 항신생물제를 포함하는, 키트.
  19. 제13항에 있어서, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, 빈카미놀, 빈부르닌, 비네리딘 및 빈데신으로 이루어지는 군으로부터 선택된 빈카 알칼로이드를 포함하는, 키트.
  20. 제13항에 있어서, 상기 EGFR 패밀리 억제제는 조타롤리무스, 우미롤리무스, 템시롤리무스, 시롤리무스, 시롤리무스 나노크리스탈, 시롤리무스 트랜스덤, 시롤리무스-PNP, 에베롤리무스, 비올리무스 A9, 리다포롤리무스, 라파마이신, TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS-R002, MS-R003, 퍼세이바, XL-765, 퀴나크린, PKI-587, PF-04691502, GDC-0980, 닥톨리십, CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL-518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 mTOR 억제제인, 키트.
  21. 제13항에 있어서, 파클리탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 비노렐빈 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포독성제를 포함하는, 키트.
  22. 제13항에 있어서, 세툭시맙, 트라스투주맙, T-DM1 및 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된 분자 표적화제를 포함하는, 키트.
  23. 대상체에서 신생물을 치료하는 방법으로서,
    신생물 치료가 필요한 대상체에게 화학식 (1)의 화합물로부터 유도된 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하되,
    [화학식 (1)]
    Figure pct00017

    상기 결정질 형태의 화학적 순도는 약 80% 초과이고,
    상기 결정질 형태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법:
    (a) 화학식 (1)의 화합물 및 그 결정질 형태의 이수화물(2H2O)은, Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 9.4°±0.2°, 13.0°±0.2° 및 18.5°±0.2°의 회절각 2θ 값에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖고;
    (b) Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 6.0°±0.2°, 18.3°±0.2° 및 22.7°±0.2°의 회절각 2 값 θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 무수물 형태 I;
    (c) Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 4.9°±0.2°, 5.9°±0.2° 및 11.8°±0.2°의 회절각 2θ 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 무수물 형태 II;
    (d) Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 8.9°±0.2°, 13.4°±0.2°, 21.1°±0.2° 및 23.5°±0.2°의 회절각 2θ 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 일염산염 일수화물(1HCl·1H2O);
    (e) Cu-Kα 광원으로 조사할 때, 9.5°±0.2°, 23.0°±0.2°, 23.2°±0.2° 및 23.5°±0.2°의 회절각 2 값 θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는, 화학식 (1)의 화합물의 무수 일염산염.
  24. 제23항에 있어서, 상기 신생물은 비-소세포 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 전립선암, 골수종, 두경부암, 난소암, 식도암, 또는 전이성 세포 암종인, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 활성 성분으로서 적어도 하나의 세포독성제 및/또는 적어도 하나의 분자 표적화제를 대상체에 투여하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 적어도 하나의 세포독성제는 탁산, 염기 유사체, 백금-계 항신생물제 및 빈카 알칼로이드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 적어도 하나의 분자 표적화제는 적어도 하나의 상피성장인자 수용체(EGFR) 패밀리 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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