KR20210046818A - 퀴나졸린 화합물 및 이의 염산염의 결정 형태 - Google Patents

퀴나졸린 화합물 및 이의 염산염의 결정 형태 Download PDF

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KR20210046818A
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crystalline
crystalline form
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백종욱
김희철
하태희
서귀현
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한미약품 주식회사
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Abstract

본 특허 문서는 퀴나졸린 화합물 및 이의 염산염의 결정 형태에 관한 것이다. 보다 특별하게는, 본 특허 문서는 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 및 이의 염산염의 결정 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

퀴나졸린 화합물 및 이의 염산염의 결정 형태
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/731,500호(출원일: 2018년 9월 14일)의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 특허 문서는 퀴나졸린 화합물 및 이의 염산염 형태의 결정 형태(crystalline form)에 관한 것이다. 보다 특별하게는, 결정 형태는 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 및 이를 함유하는 약제학적 조성물로부터 유래된다.
1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 일반 화학식을 갖는 하기 화학식 (1)의 화합물은 대한민국 특허 제1,013,319호 및 미국 특허 제8,003,658호에 개시되어 있고, 이들 특허는 상기 화합물이 항증식성 활성, 예컨대, 항암 활성을 갖고, 타이로신 키나제 돌연변이에 의해서 유도되는 약물 내성을 효과적으로 치료한다는 것을 개시한다:
[화학식 (1)]
Figure pct00001
그러나, 상기에 인용된 특허에서 제조된 화학식 (1)의 화합물은 일반적으로 대규모 약제학적 가공에 덜 양호하게 적합한 무정형 고체(amorphous solid) 또는 불완전 결정의 형태로 제조되며, 특정 결정 형태의 제조에 관련된 설명은 존재하지 않는다.
상기에 인용된 특허에 의해서 제조된 화학식 (1)의 화합물은 수 중의 용해도가 매우 낮다는 단점을 갖는다. 또한, 인용된 특허에 의해서 제조된 화학식 I의 화합물은 균일한 결정 형태로 입수할 수 없기 때문에, 약제에 필요한 물리화학적 안정성 기준을 충족시키는 것이 힘들 수 있다.
따라서, 약제학적 제형에 대한 엄격한 요건 및 사양을 충분히 충족시킬 수 있으면서 수 중의 용해도가 개선된 결정 형태로 화학식 (1)의 화합물의 염을 제조할 필요가 있다.
본 배경 섹션에 개시된 상기 정보는 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것일 뿐이며, 따라서 여기에 포함된 정보가 당업자에게 이미 공지된 선행 기술을 구성한다는 것을 결코 인정하는 것으로 의도되지 않는다.
본 특허 문서의 목적은 하기 화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물의 결정 형태 및 이의 결정 염산염 형태뿐만 아니라 이를 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 (1)]
Figure pct00002
.
구체적으로, 화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물의 바람직한 결정 형태는,
1) 화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물의 결정 수화물 형태, 및
2) 화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물의 결정 무수 형태이다.
또한, 바람직한 화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물의 결정 염산염 형태는,
1) 화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물의 결정 염산염 수화물 형태,
2) 화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물의 결정 무수 염산염 형태이다.
결정 형태의 보다 바람직한 예는 다음과 같다:
Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 9.4, 13.0 및 18.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD) 패턴을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 결정 이수화물(2H2O) 형태;
Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 6.0, 18.3 및 22.7°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 I;
Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 4.9, 5.9 및 11.8°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 II;
Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 8.9, 13.4, 21.1 및 23.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 결정 일염산염 일수화물(1HClㆍ1H2O) 형태; 및
Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 9.5, 23.0, 23.2 및 23.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 일염산염(1HCl) 형태; 및 또한
13C CP/MAS TOSS(교차 분극/사이드밴드의 매직각 스피닝 총 억제(cross polarization/magic angle spinning total suppression of sidebands)) 고체 상태 핵자기 공명(solid state nuclear magnetic resonance: ssNMR) 스펙트럼에서 165.4, 156.2 및 147.7ppm의 화학적 이동(ppm±0.5ppm)을 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 결정 이수화물(2H2O) 형태;
13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼에서 156.7, 146.9, 127.3 및 54.3ppm의 화학적 이동(ppm±0.5ppm)을 포함하는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 I;
13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼에서 165.2, 156.7, 153.1 및 129.2ppm의 화학적 이동(ppm±0.5ppm)을 포함하는 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 II;
13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼에서 164.5, 157.8 및 145.8ppm의 화학적 이동(ppm±0.5ppm)을 포함하는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 결정 일염산염 일수화물(1HClㆍ1H2O) 형태; 및
13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼에서 163.0, 158.7 및 146.9ppm의 화학적 이동(ppm±0.5ppm)을 포함하는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 일염산염(1HCl) 형태.
화학식 (1)의 화합물 또는 염산염의 결정 형태는 "실질적으로 순수하고", 여기서 표현 "실질적으로 순수한"은 적어도 95%, 바람직하게는 99%를 의미한다.
즉, 95% 내지 99%의 순도는 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 염산염의 특정 결정 형태가 95% 내지 99% 이상이고, 다른 결정 형태(특정 결정 형태를 제외한 화학식 (1)의 화합물의 무정형 또는 결정 형태)가 5% 또는 1% 이하인 것을 의미한다.
또한, 본 특허 문서는 상기 화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물의 무정형 일염산염 형태를 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적에 따라서, 본 특허 문서는 화학식 (1)의 화합물의 결정 형태 또는 이의 염산염의 결정 형태 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적 조성물은 항증식성 활성, 예컨대, 항암 활성을 갖고, 타이로신 키나제 돌연변이발생에 의해서 유도되는 약물 내성의 선택적이고 효과적인 치료를 위해서 사용될 수 있다.
본 특허 문서에 따른 화학식 (1)의 화합물의 결정 형태 및 이의 결정 염산염 형태는 다양한 물성 및 화학적 특성, 예컨대, 수 중의 용해도, 흡습성 및 화학적 안정성과 관련하여 우수하고, 따라서 활성 성분으로서 이것을 함유하는 약제학적 조성물의 생산에 쉽게 사용될 수 있다.
또한 대상체에서 신생물을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 신생물의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (1)의 화합물의 신규한 결정 형태, 이의 약제학적 조성물 또는 1종 이상의 다른 작용제와의 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 특허 문서의 추가 양상은 본 명세서에 기재된 결정 형태의 제조 방법을 제공한다.
결정 형태의 상기 특징 및 다른 특징을 이제 단지 예의 방식으로만 하기에 제공되고, 따라서 본 발명의 제한이 아닌 첨부 도면에 예시된 이의 특정 예시적인 실시형태를 참고로 상세히 기재할 것이다.
도 1a, 도 1b, 도 1c, 도 1d 및 도 1e는 실시예에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 이의 결정 염산염 형태의 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 도시하고: 도 1a는 실시예 1에서 제조된 결정 형태에 대한 XRPD를 도시하고; 도 1b는 실시예 2에서 제조된 결정 형태에 대한 XRPD를 도시하며; 도 1c는 실시예 3에서 제조된 결정 형태에 대한 XRPD를 도시하고; 도 1d는 실시예 4에서 제조된 결정 형태에 대한 XRPD를 도시하며; 도 1e는 실시예 5에서 제조된 결정 형태에 대한 XRPD를 도시한다.
도 1f 및 도 1g는 화학식 (1)의 화합물 및 비교예에 따른 이의 무정형 염산염 형태의 XRPD 스펙트럼을 도시하고; 도 1f는 실시예 6에 제조된 무정형 형태에 대한 XRPD를 도시하고; 도 1g는 참조 실시예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물에 대한 XRPD를 도시한다.
도 2a, 도 2b, 도 2c, 도 2d 및 도 2e는 실시예에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 이의 결정 염산염 형태의 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼을 도시하고; 도 2a는 실시예 1에서 제조된 결정 형태에 대한 ssNMR을 도시하며; 도 2b는 실시예 2에서 제조된 결정 형태에 대한 ssNMR을 도시하고; 도 2c는 실시예 3에서 제조된 결정 형태에 대한 ssNMR을 도시하며; 도 2d는 실시예 4에서 제조된 결정 형태에 대한 ssNMR을 도시하고; 도 2e는 실시예 5에서 제조된 결정 형태에 대한 ssNMR을 도시한다.
도 2f 및 도 2g는 화학식 (1)의 화합물 및 비교예에 따른 이의 무정형 염산염 형태의 ssNMR 스펙트럼을 도시하고; 도 2f는 실시예 6에 제조된 무정형 형태에 대한 DVS를 도시하고; 도 2g는 참조 실시예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물에 대한 ssNMR을 도시한다.
도 3a, 도 3b, 도 3c, 도 3d 및 도 3e는 실시예에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 이의 결정 염산염 형태의 시차 주사 열량계법(Differential Scanning Calorimetry: DSC) 그래프를 도시하고; 도 3a는 실시예 1에서 제조된 결정 형태에 대한 DSC를 도시하며; 도 3b는 실시예 2에서 제조된 결정 형태에 대한 DSC를 도시하고; 도 3c는 실시예 3에서 제조된 결정 형태에 대한 DSC를 도시하며; 도 3d는 실시예 4에서 제조된 결정 형태에 대한 DSC를 도시하고; 도 3e는 실시예 5에서 제조된 결정 형태에 대한 DSC를 도시한다.
도 4a, 도 4b, 도 4c, 도 4d 및 도 4e는 실시예에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 이의 결정 염산염 형태의 동적 증기 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption: DVS) 그래프를 도시하고; 도 4a는 실시예 1에서 제조된 결정 형태에 대한 DVS를 도시하며; 도 4b는 실시예 2에서 제조된 결정 형태에 대한 DVS를 도시하고; 도 4c는 실시예 3에서 제조된 결정 형태에 대한 DDVS를 도시하며; 도 4d는 실시예 4에서 제조된 결정 형태에 대한 DVS를 도시하고; 도 4e는 실시예 5에서 제조된 결정 형태에 대한 DVS를 도시한다.
도 4f 및 도 4g는 화학식 (1)의 화합물 및 비교예에 따른 이의 무정형 염산염 형태의 DVS 그래프를 도시하고; 도 4f는 실시예 6에 제조된 무정형 형태에 대한 ssNMR을 도시하고; 도 4g는 참조 실시예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물에 대한 DVS를 도시한다.
본 발명은 이의 바람직한 실시형태를 참고로 보다 상세하게 기재되었다. 그러나, 당업자는 본 발명의 원리 및 사상에서 벗어나지 않고 이들 실시형태에서 변경이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이며, 그 범주는 첨부된 청구범위 및 그 등가물에서 정의된다.
정의
본 명세서에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 기술 및 내용에 비추어 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 그러나 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 전체에서 하기 용어는 하기에 제시된 의미를 갖는다:
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 특정 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내임을 의미한다. 예를 들어, 표현 "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 바람직하게는, 9.8% 내지 10.2%를 지칭한다. 또 다른 예에서, "약 100℃" 는 95℃ 내지 105℃, 바람직하게는, 98℃ 내지 102℃를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "화학적 순도"는 명시된 다형체 형태를 포함하여, 명시된 화학 엔티티의 중량%를 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (1)의 화합물의 결정 이수화물(2H2O)이 95% 초과의 화학적 순도를 갖는 것으로 특징규명되는 경우, 이는 물질의 95중량% 초과가 화학식 (1)의 화합물의 결정 이수화물(2H2O)이고, 5중량% 미만의 임의의 다른 화합물이 다른 무수 형태 및/또는 다형체를 포함한다는 것을 의미한다. 유사하게, 화학식 (1)의 화합물의 특정 일염산염 일수화물 결정 형태(1HClㆍ1H2O)가 95% 초과의 화학적 순도를 갖는 것으로 특징규명되는 경우, 이러한 특정 결정 형태는 동일한 조성물 중에 화학식 (1)의 화합물의 모든 형태(예를 들어, 결정 또는 비-결정 형태, 염 형태 또는 염-무함유 형태, 수화물 또는 무수 형태) 중에서 95중량% 초과이다. 이러한 맥락에서 용어 "유래된"은 화합물의 화학 구조를 변화시키지 않으면서 화학식 (1)의 화합물의 목적하는 결정 형태(예를 들어, 무수 형태, 수화물 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염)를 형성하는 것을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "포지오티닙"은 화학식 (1)의 화합물의 결정 형태 중 임의의 것을 지칭한다.
본 특허 문서에 보고된 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼에서의 회절각(2θ)의 피크 값은 바람직하게는 당업계에서 전형적으로 관찰 가능한 ±0.5%, 보다 바람직하게는 ±0.2%의 실험 오차를 갖는다.
또한, 본 특허 문서에 보고된 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼에서의 화학적 이동은 바람직하게는 ±0.5ppm, 보다 바람직하게는 ±0.2% 이내인 것으로 해석될 것이다.
화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물의 결정 형태 및 이의 결정 염산염 형태
본 특허 문서는 하기 화학식 (1)의 화합물, 1-(4-(4-(3,4-다이클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 및 이의 결정 염산염 형태를 제공한다:
[화학식 (1)]
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.
상기 화학식 (1)의 화합물은 대한민국 특허 제1,013,319호 및 미국 특허 제8,003,658호에 기재된 일반적인 절차에 따라서 제조될 수 있으며, 이들 특허 모두는 본 명세서에 이들의 전문이 참조에 의해 원용된다.
상기 문헌에 기재된 화학식 (1)의 화합물은 무정형이고, 1.0㎍/㎖ 미만의 수 중 용해도를 갖는 난용성 화합물이다.
일반적으로, 유리 염기의 염 형태로의 전환은 수-불용성 약물 물질의 가용화에 도움을 준다고 공지되어 있다. 그러나, 이러한 염은 약리학적으로 요구되는 특정 결정 형태의 제조의 재현성, 높은 결정화도, 결정 형태의 안정성, 화학적 안정성 및 비-흡습성 등과 같은 다양한 물리화학적 특성을 가져야 한다.
화학식 (1)의 화합물의 적합한 염 형태를 선택하기 위해, 다양한 조건 및 절차에 따라 다양한 산 및 용매를 사용하여 화학식 (1)의 화합물의 다양한 염을 제조하고 이들의 물리화학적 특성을 평가하였다. 이렇게 제조된 염 중에서, 화학식 (1)의 화합물의 염산염의 다양한 형태의 결정 형태는 약리학적으로 요구되는 특정 결정 형태의 제조의 재현성, 높은 결정화도, 결정 형태의 안정성, 화학적 안정성 및 비-흡습성 등과 같은 다양한 물리화학적 특성과 관련하여 가장 우수하다.
화학식 (1)의 퀴나졸린 화합물의 결정 형태 및 이의 결정 염산염 형태
화학식 (1)의 화합물의 염은 결정 형태, 무정형 형태 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있지만, 염은 결정 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 화학식 (1)의 화합물의 결정 염산염 형태는, 그것이 제형화에 용이한 우수한 안정성 및 물리화학적 특성을 갖는다는 점에서 바람직하다.
본 발명에 따라서, 화학식 (1)의 화합물은 다양한 결정 형태의 형태, 예를 들어, 이의 결정 이수화물(2H2O) 형태 및 결정 무수 형태로 존재할 수 있다.
또한, 본 발명에 따라서, 화학식 (1)의 화합물은 다양한 결정 염산염의 형태, 예를 들어, 결정 일염산염 일수화물(1HClㆍ1H2O) 형태 및 이의 결정 무수 일염산염(1HCl) 형태로 존재할 수 있다.
결정 염산염 중에서, 하기에 기재된 바와 같은 시험 실시예 1에서의 조사 결과로서, 결정 무수 일염산염 형태가 수 중 용해도에서 가장 우수하였고, 시험 실시예 2에서의 조사 결과로서, 비-흡습성 및 안정성과 관련하여 유리할 수 있기 때문에, 약제학적 조성물에서 유용한 활성 성분으로서 바람직할 수 있다.
이하, 본 특허 문서에 따른 결정 형태 각각을 보다 상세하게 기재할 것이다.
예로서, 본 특허 문서는 화학식 (1)의 화합물의 결정 이수화물(2H2O) 형태를 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정 이수화물(2H2O) 형태는 Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 9.4, 11.4, 13.0, 16.1, 18.5, 19.3, 24.9 및 26.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 이들 피크는 약 10% 내지 20% 또는 그 초과의 상대적인 강도를 갖는 피크일 수 있다.
상기 결정 형태는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(교차 분극/사이드밴드의 매직각 스피닝 총 억제 고체 상태 핵자기 공명, ssNMR) 스펙트럼에서 147.7, 156.2 및 165.4ppm의 화학적 이동(ppm±0.5ppm)을 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 약 7.5%의 수분 함량(6.83%의 이론 수분 함량), 약 117 내지 122℃의 응축 온도 및 약 190 내지 195℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 DSC(10℃/분)로 측정되는 바와 같이 약 79℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 111℃의 최저점의 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 DVS로 측정되는 경우 0 내지 90%의 상대 습도 범위에서 약 2% 내지 5%의 흡습도(hygroscopic degree)를 갖는 것으로 측정될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 특허 문서는 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 I을 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 I은 Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 6.0, 10.6, 10.9, 12.1, 16.0, 17.5, 18.3, 19.2, 20.3, 22.7, 23.7 및 26.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 갖는다. 이들 피크는 약 10% 내지 20% 또는 그 초과의 상대적인 강도를 갖는 피크일 수 있다.
상기 결정 형태는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 54.3, 127.3, 146.9 및 156.7ppm의 화학적 이동(ppm±0.5ppm)을 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 약 0.1%의 수분 함량 및 약 190 내지 195℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 DSC(10℃/분)로 측정되는 바와 같이 약 186℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 191℃의 최저점의 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 DVS로 측정되는 경우 10 내지 50%의 상대 습도 범위에서 약 0.5%의 흡습도를 갖고, 50 내지 90%의 상대 습도 범위에서 약 3%의 흡습도를 갖는 것으로 측정될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 특허 문서는 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 II를 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 II는 Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 4.9, 5.9, 11.8, 18.8 및 19.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있다. 이들 피크는 약 10% 내지 20% 또는 그 초과의 상대적인 강도를 갖는 피크일 수 있다.
상기 결정 형태는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 129.2, 153.1, 156.7 및 165.2ppm의 화학적 이동(ppm±0.5ppm)을 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 약 0.3%의 수분 함량 및 약 183 내지 185℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 DSC(10℃/분)로 측정되는 바와 같이 약 181℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 185℃의 최저점의 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 DVS로 측정되는 경우 0 내지 90%의 상대 습도 범위에서 매우 낮은 흡습도를 갖는 것으로 측정될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 특허 문서는 화학식 (1)의 화합물의 결정 일염산염 일수화물(1HClㆍ1H2O) 형태를 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정 일염산염 일수화물(1HClㆍ1H2O) 형태는 Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 8.9, 13.4, 14.1, 16.0, 19.8, 21.1, 21.7, 23.5, 25.7 및 32.7°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있다. 이들 피크는 약 10% 내지 20% 또는 그 초과의 상대적인 강도를 갖는 피크일 수 있다.
상기 결정 형태는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 145.8, 157.8 및 164.5ppm의 화학적 이동(ppm±0.5ppm)을 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 DSC(10℃/분)로 측정되는 바와 같이 약 127℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 151℃에서의 최저점의 흡열 피크 및 약 178℃에서의 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 약 3.2%(이론 수분 함량 3.30%)의 수분 함량 및 약 187 내지 193℃의 수분 함량을 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 DVS로 측정되는 경우 10 내지 90%의 상대 습도 범위에서 매우 낮은 흡습도를 갖는 것으로 측정될 수 있다.
또 다른 예로서, 본 특허 문서는 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 일염산염(1HCl) 형태를 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 일염산염(1HCl) 형태는 Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 9.5, 12.3, 13.0, 13.5, 14.2, 21.4, 23.0, 23.2, 23.5, 27.2 및 27.5°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크를 포함하는 XRPD 스펙트럼을 가질 수 있다. 이들 피크는 약 10% 내지 20% 또는 그 초과의 상대적인 강도를 갖는 피크일 수 있다.
상기 결정 형태는 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 146.9, 158.7 및 163.0ppm의 화학적 이동(ppm±0.5ppm)을 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 DSC(10℃/분)로 측정되는 바와 같이 약 201℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 230℃의 최저점의 흡열 피크를 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 약 0.1%의 수분 함량 및 약 238 내지 243℃의 용융점을 가질 수 있다.
상기 결정 형태는 DVS로 측정되는 경우 10 내지 90%의 상대 습도 범위에서 매우 낮은 흡습도를 갖는 것으로 측정될 수 있다.
본 특허 문서에 따른 화학식 (1)의 화합물의 결정 형태(수화물 또는 무수)의 제조를 위한 일반적인 방법이 제공된다. 이 방법은,
(a) 용매 시스템(양성자성, 비양성자성 또는 혼합) 중의 화학식 (1)의 화합물의 용액을 제공하는 단계;
(b) 용액을 냉각시켜 화학식 (1)의 화합물의 결정 형태(수화물 또는 무수)를 형성시키는 단계; 및
(c) 화학식 (1)의 화합물의 결정 형태(수화물 또는 무수)를 단리시키는 단계를 포함한다.
화학식 (1)의 화합물의 결정 염산염 형태(수화물 또는 무수)가 또한 제공된다. 이 방법은,
(a) 용매 시스템(양성자성, 비양성자성 또는 혼합) 중의 화학식 (1)의 화합물의 용액을 제공하는 단계;
(b) 용액에 염산을 첨가하는 단계;
(c) 용액을 냉각시켜 화학식 (1)의 화합물의 결정 염산염 형태(수화물 또는 무수)를 형성시키는 단계; 및
(d) 화학식 (1)의 화합물의 결정 염산염 형태(수화물 또는 무수)를 단리시키는 단계를 포함한다.
용매 시스템의 비제한적인 예는 아세톤; 아세토나이트릴; 아세톤/물; 아세토나이트릴/물; 에탄올; 에탄올/물, DMSO; DMSO/물, DMF; DMF/물이다.
이러한 방법은 매우 재현성이며, 생성된 결정 생성물은 양호한 여과성을 갖는다.
본 특허 문서에 따른 화학식 (1)의 화합물의 결정 형태(수화물 또는 무수) 및 이의 결정 염산염 형태(수화물 또는 무수)는 특별한 저장 조건이 요구되지 않으며, 장기간 동안 안정적으로 유지될 수 있다. 우수한 수 중 용해도를 포함하여 약제에 요구되는 물리화학적 특성을 충족시킬 수 있기 때문에, 이것은 이를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물의 제조에 쉽게 사용할 수 있다.
본 특허 문서에 따른 화학식 (1)의 화합물의 결정 형태(수화물 또는 무수)는 높은 화학적 순도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 화학적 순도는 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90% 초과, 약 95% 초과 또는 약 99% 초과이다.
약제학적 조성물
전문이 본 명세서에 포함된 대한민국 특허 제1,013,319호 및 미국 특허 제8,003,658호에 개시된 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물은 항증식성 활성, 예컨대, 항암 활성을 갖고, 타이로신 키나제 또는 이의 변이체에 의해서 유도된 암 세포의 성장 및 약물 내성을 선택적으로 그리고 효과적으로 저해하는 활성을 갖는다는 것으로 밝혀져 있다.
이와 관련하여, 화학식 (1)의 화합물 및 이의 염산염의 결정 형태는 타이로신 키나제 또는 이의 변이체에 의해서 유발되는 다양한 고형암, 예컨대, 암 또는 종양, 특별하게는 폐암, 유방암 등의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
화학식 (1)의 화합물 및 이의 염산염의 결정 형태는 치료될 대상체, 질환 또는 병태의 중증도, 투여 속도 및 처방 의사의 판단에 따라서 달라질 수 있지만, 이들은 일반적으로 70kg 체중의 kg당 1 내지 2,000㎎의 화학식 (1)의 화합물의 유리 염기의 양으로, 바람직하게는 화학식 (1)의 화합물을 기준으로 5 내지 1,000㎎의 양의 활성 성분으로서, 일반적으로 1일 1 내지 4회의 스케줄로 또는 온/오프 스케줄로 경구 또는 비경구 경로를 통해서 개체에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 상기에 언급된 범위보다 낮은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 상기에 언급된 범위보다 더 많은 투여량이 또한 유해한 부작용을 유발하지 않으면서 사용될 수 있고, 더 많은 투여량의 경우, 그것은 1일에 분할된 용량으로 수 회 투여된다.
본 특허 문서에 따른 약제학적 조성물은 종래의 방법에 따라서 제형화될 수 있고, 다양한 경구 투여 형태, 예컨대, 정제, 환제, 분말, 캡슐, 시럽, 에멀션 또는 마이크로-에멀션 등으로 또는 비경구 투여 형태, 예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하 투여 형태로 제조될 수 있다.
본 특허 문서에 따른 약제학적 조성물은 경구 제형의 형태로 제조되며, 담체의 예는 셀룰로스, 규산칼슘, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 젤라틴, 탤크, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 희석제 등을 포함한다. 본 특허 문서에 따른 약제학적 조성물이 주사 형태로 제조되는 경우, 담체의 예는 물, 식염수 용액, 수성 글루코스 용액, 수성 슈도당(pseudosugar) 용액, 알코올, 글리콜, 에터(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산 에스터, 글리세리드, 계면활성제, 현탁화제, 유화제 등을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트라이미리스테이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 수크로스 지방산 에스터, 팔미트산, 팔미토일 알코올, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 퓨마르산, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리테트라플루오로에틸렌, 전분, 탤크, 수소화 피마자유, 광유, 수소화 식물유, 이산화규소 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비-금속염 윤활제를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 금속염 윤활제를 더 포함한다. 비제한적인 예는 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 스테아르산 및 칼슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명의 관련 양상은 본 명세서에 기재된 결정 형태 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 암을 치료하기 위한 키트를 포함한다. 키트 또는 약제학적 조성물은 추가적인 세포독성제 또는 분자적 표적화 작용제(molecularly targeted agent)를 함유할 수 있다. 본 명세서에 기재된 결정 형태 또는 이의 약제학적 조성물 및 추가적인 세포독성제는 대상체의 특정 병태에 따라서 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
세포독성제는 세포에 대해서 세포독성 효과를 갖는 작용제를 지칭한다. 세포독성 효과는 표적 세포(즉, 종양 세포)의 고갈, 제거 및/또는 사멸을 지칭한다. 세포독성제는 대사길항물질(antimetabolite), 유사분열 저해제, 알킬화제, 백금계 항신생물 약물, mTOR 저해제, VEGF 저해제, 아로마타제 저해제 및 CDK4/6 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종일 수 있다. 키트 또는 작용제의 조합물은 적어도 2종의 세포독성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조합물은 대사길항물질, 유사분열 저해제, 알킬화제, 백금계 항신생물 약물, mTOR 저해제, VEGF 저해제, 아로마타제 저해제, CDK4/6 저해제 및 이들 모두로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종을 포함할 수 있다.
대사길항물질은 뉴클레오타이드의 염기인 퓨린 또는 피리미딘의 형성을 억제함으로써 세포에서 DNA 합성을 저해하는 약물일 수 있다. 대사길항물질은 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 클라드리빈, 시타라빈, 독시플루딘, 플록스우리딘, 플루다라빈, 하이드록시카바마이드, 데카바진, 하이드록시유레아 및 아스파라기나제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
유사분열 저해제는 미세소관-탈안정화제, 미세소관-인정화제 또는 이들의 조합물일 수 있다. 유사분열 저해제는 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론 또는 이들의 조합물일 수 있다.
유사분열 저해제는 BT-062, HMN-214, 에리불린 메실레이트, 빈데신, EC-1069, EC-1456, EC-531, 빈타폴리드, 2-메톡시에스트라다이올, GTx-230, 트라스투주맙 엠탄신, 크롤리불린, D1302A-메이탄시노이드 접합체 IMGN-529, 로보투주맙 머탄신, SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, 토포테칸/빈크리스틴 조합물, BPH-8, 포스브레타불린 트로메타민, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, RX-21101, 카바지탁셀, STA-9584, 빈블라스틴, 에포틸론 A, 파투필론, 익사베필론, 에포틸론 D, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 디스코더몰리드, 엘레우테로빈 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬화제"는 핵산에 하나 이상의 알킬기(CnHm, 식 중, n 및 m은 정수임)를 부가하는 물질이다. 본 발명에서, 알킬화제는 질소 머스타드, 나이트로소유레아, 알킬 설포네이트, 트라이아진, 에틸렌이민 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 질소 머스타드의 비제한적인 예는 메클로레타민, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 벤다무스틴, 이포스파마이드, 멜팔란, 멜팔란 플루펜아마이드 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 나이트로소유레아의 비제한적인 예는 스트렙토조신, 카무스틴, 로무스틴 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 알킬 설포네이트의 비제한적인 예는 부설판 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 트라이아진의 비제한적인 예는 다카바진, 테모졸로마이드 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 에틸렌이민의 비제한적인 예는 티오테파, 알트레타민 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다른 알킬화제는 ProLindac, Ac-225 BC-8, ALF-2111, 트로포스파마이드, MDX-1203, 티오우레이도부티로나이트릴, 미토브로니톨, 미토락톨, 니무스틴, 글루포스파마이드, HuMax-TAC 및 PBD ADC 조합물, BP-C1, 트레오설판, 니퍼티목스, 임프로설판 토실레이트, 라니무스틴, ND-01, HH-1, 22P1G 세포 및 이포스파마이드 조합물, 에스트라무스틴 포스페이트, 프레드니무스틴, 루비넥테딘, 트라벡테딘, 알트레아타민, SGN-CD33A, 포테무스틴, 네다플라틴, 헵타플라틴, 아파지쿠온, SG-2000, TLK-58747, 라로무스틴, 프로카바진 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
백금계 항신생물 약물은 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 다이사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미르플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴 또는 사트라플라틴일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "mTOR　저해제들(mTOR　저해제)"는 종래의 항암제 또는 면역억제제의 mTOR 신호전달 경로를 저해하기 위한 물질의 목적을 위해서 사용된다.　 mTOR 저해제는 라파마이신, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 리다포롤리무스, MLN4924, XL388, GDC-0349, AZD2014, AZD8055, GSK105965, MLN0128 리다포롤리무스 등일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "VEGF　저해제"는 VEGF-VEGFR 경로에 의한 신호전달을 감소시키는 임의의 물질이다.　VEGF　저해제는 몇 가지 예를 들면 소분자, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질, 예컨대, 구체적으로 항체, 예컨대, 항-VEGF　항체, 항-VEGFR 항체, 인트라바디, 맥시바디, 미니바디, 다이아바디, Fc 융합 단백질, 예컨대, 펩티바디, 레셉티바디, 가용성 VEGF　수용체 단백질 및 단편 및 다양한 나머지 것일 수 있다. 다수의 VEGF　저해제는 VEGF　또는 VEGF　수용체에 결합함으로써 작용한다. 다른 것은 VEGF 또는 VEGF 수용체 또는 VEGF 신호전달 경로의 다른 성분에 결합하는 인자에 결합함으로써 보다 간접적으로 작용한다. 추가의 다른　VEGF 저해제는 VEGF　경로 신호전달을 조절하는 조절성 번역후 변형을 조정함으로써 작용한다.　본 발명에 따른 VEGF　저해제는 또한 보다 간접적인 기준으로 통해서 작용할 수 있다. 관련되는 기전이 무엇이든, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, VEGF　저해제는 이 저해제의 부재 하의 동일한 상황에서보다 주어진 상황에서 VEGF 신호전달 경로의 효과적인 활성을 감소시킨다.
VEGF　저해제의 비제한적인 예는 (a) 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US2003/0125339 또는 미국 특허 제6,995,162호에 기재된 4TBPPAPC 또는 밀접하게 관련된 화합물, 특별하게는 부분적으로 개시한 4TBPPAPC 및 밀접하게 관련된　VEGF　저해제; (b) 각각의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US2003/0125339 또는 US2003/0225106 또는 미국 특허 제6,995,162호 또는 미국 특허 제6,878,714호에 기재된 AMG 706 또는 밀접하게 관련된 치환된 알킬아민 유도체, 특별하게는 부분적으로 개시한 AMG 706 및 이러한 밀접하게 관련된　VEGF　저해제; (c) Avastin™ 또는 VEGF에 결합하고, VEGF　저해제이고, Avastin™에 대해서 서열에서 적어도 90% 동일한 밀접하게 관련된 비자연 발생 인간화 단클론성 항체; (d) 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1에 기재된 Nexavar® 또는 밀접하게 관련된 치환된 오메가-카복시아릴 다이페닐 유레아 또는 이의 유도체, 특별하게는 부분적으로 개시한 이들　VEGF　저해제; (e) 단백질 키나제 도메인에 대한 결합 및 VEGFR1 및 VEGFR2의 저해를 포함하는 다중 수용체 타이로신 키나제에 결합하여 이의 활성을 저해하는 PTK/ZK 또는 밀접하게 관련된 아닐리노프탈라진 또는 이의 유도체; (f) VEGF　저해제인 Sutent® 또는 (5-[5-플루오로-2-옥소-1,2-다이하이드로인돌-(3Z)-일리덴메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복실산 [2-다이에틸아미노에틸]아마이드)의 밀접하게 관련된 유도체; 및 (g)　US2006/0241115의 화학식 IV의 것을 포함하는 이것에 기재된 바와 같은 VEGF 저해제를 포함한다.
VEGF　저해제의 추가 예는 (a) 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US2003/0125339 또는 미국 특허 제6,995,162호에 기재된 바와 같은 4TBPPAPC, 특별하게는 부분적으로 개시한 4TBPPAPC; (b) 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 US2003/0125339 또는 미국 특허 제6,995,162호 또는 미국 특허 제6,878,714호에 기재된 바와 같은 AMG 706, 특별하게는 부분적으로 개시한 AMG 706; (c) Avastin™; (d) 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO00/42012, WO00/41698, US2005/0038080A1, US2003/0125359A1, US2002/0165394A1, US2001/003447A1, US2001/0016659A1 및 US2002/013774A1에 기재된 바와 같은 Nexavar®, 특별하게는 부분적으로 개시한 Nexavar®; (e) PTK/ZK; (f) Sutent® 및 (g)　US2006/0241115에 기재된 바와 같은 화학식 IV의 VEGF　저해제이다.
일부 실시형태에서, VEGF　저해제는 페갑타닙이다. 일 실시형태에서, VEGF　저해제는 베바시주맙이다. 일 실시형태에서, VEGF　저해제는 라니비주맙이다. 일 실시형태에서, VEGF　저해제는 라파티닙이다. 일 실시형태에서, VEGF　저해제는 소라페닙이다. 일 실시형태에서, VEGF저해제는 수니티닙이다. 일 실시형태에서, VEGF　저해제는 악시티닙이다. 일 실시형태에서, VEGF　저해제는 파조파닙이다. 일 실시형태에서, VEGF 저해제는 아플리버셉트이다.
"아로마타제　저해제"는, 효소 아로마타제를 저해함으로써 안드로겐의 에스트로겐으로의 전환을 방지하는 비스테로이드성 화합물 및 스테로이드성 화합물, 바람직하게는 10 내지 5M 미만의 IC50 값으로 시험관내에서 아로마타제 활성을 저해하는 것뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 본 명세서에 기재된 방법에 사용하기 위한 예시적인 아로마타제　저해제는 비제한적으로 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포메스탄, 파드로졸, 아미노글루테티마이드, 테스토락톤, 4-하이드록시안드로스텐다이온, 1,4,6-안드로스타트라이엔-3,17-다이온 및 4-안드로스텐-3,6,17-트라이온을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클린 의존적 키나제 4/6　저해제" 및 "CDK4/6　저해제"는 CDK4 및/또는 CDK6을 선택적으로 표적화하거나, 이의 적어도 하나의 활성을 감소시키거나, 저해하는 화합물을 지칭한다. CDK4/6의 저해제의 비제한적인 예는 아베마시클립(LY2835219), 팔보시클립(PD0332991), LEE-011(리보시클립), LY2835219(아베마시클립), G1T28-1, SHR6390 또는 P276-00 또는 팔리보시클립, LEE-011, G1T28-1, SHR6390 또는 P276-00 중 임의의 하나의 유도체를 포함한다. 특정 실시형태에서, CDK4/6　저해제는 피리도피리미딘, 피롤로피리미딘 또는 인돌로카바졸 화합물로부터 유래될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "분자적 표적화 작용제"는 단일 분자 또는 분자의 군의 기능, 바람직하게는 대상체에게 투여되는 경우 종양 성장 및 진행에 연관된 기능을 방해하는 물질이다. 본 특허 문서의 분자적 표적화 작용제의 비제한적인 예는 신호 전달 저해제, 유전자 발현 및 다른 세포 기능의 조절제, 면역계 조절제, 항체-약물 접합체(ADC) 및 이들의 조합물을 포함한다.
분자적 표적화 작용제는 표피 성장 인자 수용체 패밀리 저해제(epidermal growth factor receptor family inhibitor: EGFRi), 라파마이신의 포유동물 표적(mammalian target of rapamycin: mTor) 저해제, 면역 관문 저해제, 역형성 림프종 키나제(ALK) 저해제, B-세포 림프종-2(BCL-2) 저해제, B-Raf 저해제, 사이클린-의존적 키나제 저해제(CDKi), ERK 저해제, 히스톤 데아세틸라제 저해제(HDACi), 열 충격 단백질-90 저해제(HSP90i), 야누스(Janus) 키나제 저해제, 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 저해제, MEK 저해제, 폴리 ADP 리보스 폴리머라제(PARP) 저해제, 포스포이노시타이드 3-키나제 저해제(PI3Ki), Ras 저해제 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
분자적 표적화 작용제는 아도-트라스투주맙 엠탄신, 알렘투주맙, 세툭시맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 퍼투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 131I-토시투모맙, 트라스투주맙, 브렌툭시맙 베도틴, 데닐류킨 이프티톡스, 이브리투모맙 티욱세탄, 악시티닙, 보르테조밉, 보수티닙, 카보잔티닙, 크리조티닙, 카필조밉, 다사티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙 메실레이트, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 토파시티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 알리트레티노인, 벡사로텐, 에버롤리무스, 로미뎁신, 템시롤리무스, 트레티노인, 보리노스타트 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. 분자적 표적화 작용제는 항체 또는 항체 모이어티를 포함할 수 있다.
EGFRi는 에를로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 카네티닙, 펠리티닙, 네라티닙, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(다이메틸아미노)부트-2-엔오일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸아이소니코틴아마이드, 트라스투주맙, 마게툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 네시투무맙, 퍼투주맙, 니모투주맙, 아잘루투무맙, 네시투무맙, 세툭시맙, 이코티닙, 아파티닙 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택될 수 있다. 분자적 표적화 작용제는 항-EGFR 패밀리 항체 또는 항-EGFR 패밀리 항체를 포함하는 복합체일 수 있다. 항-EGFR 패밀리 항체는 항-HER1 항체, 항-HER2 항체 또는 항-HER4 항체일 수 있다.
암의 치료 방법
본 발명의 또 다른 양상은 대상체에서 신생물을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 신생물 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 명세서에 기재된 신규 결정 형태, 이의 약제학적 조성물, 1종 이상의 작용제와의 조합물 또는 신규 결정 형태를 함유하는 키트를 투여하는 단계를 포함한다.
본 특허 문서에 따라서 치료될 수 있는 신생물의 비제한적인 예는 비소세포 폐암을 비롯한 폐암, 유방암, 위암, 결장암, 췌장암, 난소암, 골수종, 두경부암, 난소암, 식도암 또는 전이성 세포 암종을 포함한다. 일부 실시형태에서, HER1, HER2 및 HER4 또는 이의 돌연변이체 중 적어도 1종의 유전자의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물은 조직의 비정상적인 성장일 수 있는데, 신생물이 덩어리를 형성하면, HER1, HER2, HER4 및 이의 돌연변이체 중 적어도 1종의 과발현 또는 HER1, HER2, HER4 또는 이의 돌연변이체 중 적어도 1종의 유전자 암호의 증폭을 갖는 종양으로서 일반적으로 지칭된다. 돌연변이체는 엑손 19 결실, T790M 치환, L828R 치환 또는 이들의 조합을 갖는 HER1일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "과발현"은 단백질이 정상 세포보다 더 높은 수준으로 발현되는 것을 나타낸다. 발현 수준은 면역조직화학, 형광 동소 혼성화(fluorescence in situ hybridization: FISH) 또는 색원성 동소 혼성화(chromogenic in situ hybridization: CISH)를 사용하여 측정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "야생형"은 유전자 변형이 없는 네이티브 집단에서 발생하는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열을 지칭하는 것으로 당업계에서 이해된다. 또한 당업계에서 이해되는 바와 같이, "돌연변이체"는 각각 야생형 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드에서 발견되는 상응하는 아미노산 또는 핵산에 비해서 아미노산 또는 핵산에 대해 적어도 하나의 변형을 갖는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 용어 돌연변이체에는 단일 뉴클레오타이드 다형성(Single Nucleotide Polymorphism: SNP)이 포함되는데, 여기서는 단일 염기 쌍 구별이 가장 널리 발견되는 (야생형) 핵산 가닥에 비해서 핵산 가닥의 서열에 존재한다.
HER1, HER2 또는 HER4에 대해서 야생형 또는 돌연변이체이거나, HER1, HER2 또는 HER4 유전자의 증폭을 갖거나 HER1, HER2 또는 HER4 단백질의 과발현을 갖는 암을 포함하는 신생물은 공지된 방법에 의해서 식별된다.
예를 들어, 야생형 또는 돌연변이체 HER1, HER2 및 HER4 종양 세포는 각각 노던(Northern) 및 써던 블롯(Southern blot) 및/또는 다양한 바이오칩 및 어레이 기술 또는 동소 혼성화를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 DNA 증폭 기술 및 서열결정 기술, DNA 및 RNA 검출 기술에 의해서 식별될 수 있다. 야생형 및 돌연변이체 폴리펩타이드는 면역진단 기술, 예컨대, ELISA, 웨스턴 블롯 또는 면역세포화학을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 기술에 의해서 검출될 수 있다.
치료될 수 있는 암은 EGFR 및/또는 HER2 엑손 20 돌연변이, 예컨대, 엑손 20 삽입 돌연변이와 연관될 수 있다. 예를 들어, 본 특허 문서의 화합물의 신규 결정 형태 또는 1종 이상의 작용제와의 조합물은 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는 NSCLC 환자의 치료를 위해서 사용될 수 있다.
일부 양상에서, 본 특허 문서의 화합물의 신규 결정 형태 또는 1종 이상의 작용제와의 조합물로 치료될 암은 구강암, 구인두암, 비인두암, 호흡기암, 비뇨 생식기암, 위장암, 중추 또는 말초 신경계 조직암, 내분비 또는 신경 내분비암 또는 조혈암, 신경교종, 육종, 암종, 림프종, 흑색종, 섬유종, 수막종, 뇌암, 구인두암, 비인두암, 신장암, 담도암, 갈색 세포종, 췌도 세포암, 리-프라우메니 종양(Li-Fraumeni tumor), 갑상선암, 부갑상선암, 뇌하수체 종양, 부신 종양, 골육종 종양, 다발성 신경 내분비 I형 및 II형 종양, 유방암, 폐암, 두경부암, 전립선암, 식도암, 기관암, 간암, 방광암, 위암, 췌장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 고환암, 결장암, 직장암 또는 피부암이다. 특정 양상에서, 암은 비소세포 폐암이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는" 및 이의 파생어는 치료 요법을 의미한다. 특정 병태와 관련하는 치료하는은, (1) 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상의 상태를 개선시키거나 예방하는 것, (2) (a) 병태로 이어지거나 병태의 책임이 있는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 지점 또는 (b) 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 방해하는 것, (3) 병태 또는 이의 치료와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 하나 이상을 완화시키는 것, 또는 (4) 병태의 진행 또는 병태의 생물학적 징후 중 하나 이상을 둔화시키는 것을 의미한다. 예방적 요법이 또한 이에 따라서 고려된다. 당업자는 "예방"이 절대적 용어가 아니라는 것을 인식할 것이다. 의약에서, "예방"은 병태의 확률 또는 중증도 또는 이의 생물학적 징후를 실질적으로 감소시키거나 이러한 병태 또는 이의 생물학적 징후의 발병을 둔화시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 예방적 요법은 예를 들어, 대상체가 암의 발달 위험이 큰 것으로 간주되는 경우, 예컨대, 대상체가 암의 강한 가족력이 있는 경우, 또는 대상체가 발암 물질에 노출된 경우에 적절하다.
치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물의 신규 결정 형태 또는 다른 작용제와의 조합물의 투여는 i) 가장 활성인 단일 작용제보다 더 큰 항암 효과, ii) 상승작용 또는 고도로 상승작용성인 항암 활성, iii) 부작용 프로파일을 감소시키면서, 향상된 항암 활성을 제공하는 투여 프로토콜, iv) 독성 효과 프로파일의 감소, v) 치료창의 증가, vi) 성분 화합물 중 하나 또는 둘 다의 생체이용률의 증가 또는 vii) 개별 성분 화합물보다 큰 아폽토시스의 증가를 포함하여, 다수의 다른 종래의 요법보다 유리하다.
일부 실시형태에서, 본 특허 문서의 화학식 (1)의 화합물의 신규 결정 형태의 키트 또는 조합물은 포지오티닙 및 항-EGFR 패밀리 항체를 포함할 수 있다. 항-EGFR 패밀리 항체는 트라스투주맙, 세툭시맙, 마게툭시맙, 마투주맙, 파니투무맙, 네시투무맙 또는 퍼투주맙일 수 있다. 조합물의 예는 포지오티닙 및 트라스투주맙; 또는 포지오티닙 및 세툭시맙일 수 있다. 포지오티닙은 염산염일 수 있다. 조합물은 세포독성제를 추가로 포함할 수 있다. 세포독성제는 유사분열 저해제일 수 있다. 유사분열 저해제는 탁산, 빈카 알칼로이드, 에포틸론 또는 이들의 조합물일 수 있다. 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 약물일 수 있다. 조합물의 예는 포지오티닙; 및 트라스투주맙 및 비노렐빈을 포함할 수 있다. 비노렐빈은 주사 형태로 존재할 수 있다. 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀일 수 있다. 조합물의 예는 포지오티닙; 및 세툭시맙 및 파클리탁셀을 포함할 수 있다. 파클리탁셀은 주사 형태로 존재할 수 있다.
본 특허 문서의 화학식 (1)의 화합물의 신규 결정 형태는 0.1㎎ 내지 50㎎의 양으로 투여될 수 있다. 트라스투주맙은 체중 kg당 0.5㎎ 내지 10㎎의 양으로 투여될 수 있다. 세툭시맙은 100㎎/신체 표면적 ㎡ 내지 500㎎/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
비노렐빈은 0.5㎎/신체 표면적 ㎡ 내지 50㎎/㎡의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 파클리탁셀은 100㎎/신체 표면적 ㎡ 내지 300㎎/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
다른 것 중에서 상표명 HerceptinTM 하에 판매되는 트라스투주맙이 유방암을 치료하는데 사용되는 단클론성 항체이다. 구체적으로, 그것은 HER2 수용체 양성인 유방암에 사용된다. 트라스투주맙은 정맥 내로의 느린 주사 및 피부 바로 아래의 주사에 의해서 제공된다.
세툭시맙은 전이성 직장결장암, 전이성 비소세포 폐암 및 두경부암의 치료를 위해서 사용되는 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제이다. 세툭시맙은 미국 및 캐나다에서는 제약 회사 브리스톨-마이어스 스큅사(Bristol-Myers Squibb)에 의해서 그리고 미국 및 캐나다 이외의 국가에서는 제약 회사 머크사(Merck KGaA)에 의해서 상표명 Erbitux로 유통되는 정맥내 주입에 의해서 제공되는 키메라(마우스/인간) 단클론성 항체이다. 일본에서는, 머크사, 브리스톨-마이어스 스큅사 및 일라이 릴리사(Eli Lilly)가 공동으로 유통한다.
다른 것 중에서 상표명 Taxol 하에 판매되는 파클리탁셀(PTX)은 다수의 유형의 암을 치료하기 위해서 사용되는 화학요법 의약이다. 이것은 난소암, 유방암, 폐암, 카포시 육종, 자궁경부암 및 췌장암을 포함한다. 그것은 정맥 내 주사에 의해서 제공된다.
일 실시형태에서, 키트/조합물은 본 특허 문서의 화학식 (1)의 화합물의 신규 결정 형태 및 유사분열 저해제를 포함할 수 있다. 유사분열 저해제는 BT-062, HMN-214, 에리불린 메실레이트, 빈데신, EC-1069, EC-1456, EC-531, 빈타폴리드, 2-메톡시에스트라다이올, GTx-230, 트라스투주맙 엠탄신, 크롤리불린, D1302A-메이탄시노이드 접합체 IMGN-529, 로보투주맙 머탄신, SAR-3419, SAR-566658, IMP-03138, 토포테칸/빈크리스틴 조합물, BPH-8, 포스브레타불린 트로메타민, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 빈크리스틴, 빈플루닌, 비노렐빈, RX-21101, 카바지탁셀, STA-9584, 빈블라스틴, 에포틸론 A, 파투필론, 익사베필론, 에포틸론 D, 파클리탁셀, 도세탁셀, DJ-927, 디스코더몰리드, 엘레우테로빈 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. 조합물의 예는 포지오티닙 및 탁산, 빈카 알칼로이드 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 약물일 수 있다. 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀일 수 있다. 조합물의 예는 포지오티닙 및 파클리탁셀; 또는 포지오티닙 및 비노렐빈을 포함할 수 있다. 신생물은 Her2가 과발현되는 유방암일 수 있다.
포지오티닙은 0.1㎎ 내지 50㎎의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 비노렐빈은 0.5㎎/신체 표면적 ㎡ 내지 50㎎/㎡의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 파클리탁셀은 100㎎/신체 표면적 ㎡ 내지 300㎎/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
다른 것 중에서 상표명 Navelbine 하에 판매되는 비노렐빈(NVB)은 다수의 유형의 암을 치료하기 위해서 사용되는 화학요법 의약이다. 이것은 유방암 및 비소세포 폐암을 포함한다. 이것은 정맥내 주사에 의해서 또는 경구에 의해서 제공된다. 비노렐빈은 빈카 알칼로이드 패밀리 의약이다. 이것은 미세소관의 정상 기능을 파괴함으로써, 세포 분열을 중단시키는 기능을 한다고 여겨진다.
일 실시형태에서, 조합물은 본 특허 문서의 화학식 (1)의 화합물의 신규 결정 형태 및 mTOR 저해제를 포함할 수 있다. mTOR 저해제는 조타롤리무스, 우미롤리무스, 템시롤리무스, 시롤리무스, 시롤리무스 나노크리스탈(NanoCrystal), 시롤리무스 트랜스덤(TransDerm), 시롤리무스-PNP, 에버롤리무스, 비올리무스 A9, 리다포롤리무스, 라파마이신, TCD-10023, DE-109, MS-R001, MS-R002, MS-R003, 퍼세이바(Perceiva), XL-765, 퀴나크린, PKI-587, PF-04691502, GDC-0980, 닥톨리십, CC-223, PWT-33597, P-7170, LY-3023414, INK-128, GDC-0084, DS-7423, DS-3078, CC-115, CBLC-137, AZD-2014, X-480, X-414, EC-0371, VS-5584, PQR-401, PQR-316, PQR-311, PQR-309, PF-06465603, NV-128, nPT-MTOR, BC-210, WAY-600, WYE-354, WYE-687, LOR-220, HMPL-518, GNE-317, EC-0565, CC-214, ABTL-0812 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다. 조합물의 예는 포지오티닙 및 라파마이신을 포함할 수 있다. 라파마이신은 주사 형태로 존재할 수 있다. 시롤리무스라고도 공지된 라파마이신은 박테리움 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(bacterium Streptomyces hygroscopicus)에 의해서 생산되는 화합물이다.
본 특허 문서의 화학식 (1)의 화합물의 신규 결정 형태는 0.1㎎ 내지 50㎎의 양으로 투여될 수 있다. 또한, 라파마이신은 0.5㎎/신체 표면적 ㎡ 내지 10㎎/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 키트/조합물은 본 특허 문서의 화학식 (1)의 화합물의 신규 결정 형태 및 대사길항물질을 포함할 수 있다. 대사길항물질은 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 젬시타빈, 페메트렉세드, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 클라드리빈, 시타라빈, 독시플루딘, 플록스우리딘, 플루다라빈, 하이드록시카바마이드, 데카바진, 하이드록시유레아 및 아스파라기나제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 조합물의 예는 포지오티닙 및 5-플루오로우라실을 포함할 수 있다. 5-플루오로우라실은 주사 형태로 존재할 수 있다.
본 특허 문서의 화학식 (1)의 화합물의 신규 결정 형태는 0.1㎎ 내지 50㎎의 양으로 투여될 수 있다. 5-플루오로우라실은 100㎎/신체 표면적 ㎡ 내지 3.000㎎/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
다른 것 중에서 상표명 Adrucil 하에 판매되는 플루오로우라실(5-FU)은 암을 치료하는데 사용되는 의약이다. 정맥내 주사함으로써, 그것은 결장암, 식도암, 위암, 췌장암, 유방암 및 자궁경부암을 위해서 사용된다.[2] 크림으로서 그것은 기저세포 암종을 위해서 사용된다. 플루오로우라실은 대사길항물질 및 피리미딘 유사체의 의약 패밀리이다. 그것이 작용하는 방법은 완전히 명확하지는 않지만, 티미딜레이트 합성효소의 작용을 차단함으로써 DNA 생산을 중단하는 것과 관련되는 것으로 여겨진다.
일 실시형태에서, 키트/조합물은 본 특허 문서의 화학식 (1)의 화합물의 신규 결정 형태 및 백금계 항신생물 약물을 포함할 수 있다. 백금계 항신생물 약물은 시스플라틴, 카보플라틴, 다이사이클로플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 미르플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 조합물의 예는 포지오티닙 및 시스플라틴을 포함할 수 있다. 시스플라틴은 주사의 형태로 존재할 수 있다.
포지오티닙은 0.1㎎ 내지 50㎎의 양으로 투여될 수 있다. 시스플라틴은 1㎎/신체 표면적 ㎡ 내지 100㎎/㎡의 양으로 투여될 수 있다.
시스플라틴은 다수의 암을 치료하기 위해서 사용되는 화학요법 의약이다. 이것은 고환암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 방광암, 두경부암, 식도암, 폐암, 중피종, 뇌종양 및 신경모세포종을 포함한다. 이것은 정맥내 주사에 의해서 사용된다. 시스플라틴은 백금계 항신생물 패밀리 의약에 속한다. 이것은 부분적으로 DNA에 결합하여, 이의 복제를 저해함으로써 작용한다.
키트 내의 약제학적 제형 또는 작용제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 용량당 활성 성분의 양은 치료될 병태, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 좌우될 것이다. 바람직한 단위 투여 제형은 활성 성분의 1일 용량 또는 하위 용량 또는 이의 적절한 분율을 함유하는 것이다. 추가로, 이러한 약제학적 제형은 약학 분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 신규 결정 형태 또는 조합물은 편리한 투여 형태, 예컨대, 캡슐, 정제 또는 주사 가능한 제제 내에 혼입된다. 고체 또는 액체 약제학적 담체가 사용된다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 백토(terra alba), 수크로스, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 식염수 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체는 지속 방출 물질, 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 넓은 범위에서 달라지지만, 적합하게는 투여 단위당 약 25㎎ 내지 약 1g일 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 적합하게는 시럽, 엘릭시르, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용 액체, 예컨대, 앰플 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액의 형태로 존재할 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구의 비독성인 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 약제학적 담체, 예컨대, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합함으로써 제조된다. 향료, 보존제, 분산화제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
상기에 언급된 성분에 더하여, 제형은 해당 제형의 유형과 관련하여 당업계에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것은 착향료를 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
이하, 본 특허 문서는 구체적인 실시예를 참고로 기재될 것이다. 그러나, 하기 실시형태는 본 발명의 단지 예시적인 것이며, 본 특허 문서의 범주는 이에 제한되지 않는다.
분석 기기 및 측정 방법
1. X-선 분말 회절(XRPD)
X-선 분말 회절(XRPD) 분광학은 샘플의 경우 3°2θ 내지 40°2θ에서 D8 Advance(브루커 에이에스엑스사(Bruker ASX), 독일 소재) 분석기에서 수행하였다. 샘플의 양이 100㎎ 미만인 경우, 약 5㎎ 내지 10㎎의 샘플을 샘플 홀더에 고정된 유리 슬라이드 상에 부드럽게 압착시켰다. 샘플의 양이 100㎎을 초과하는 경우, 샘플 표면이 매끄럽고, 샘플 홀더 수준 바로 위에 존재하도록, 약 100㎎의 샘플을 플라스틱 샘플 홀더에 부드럽게 압착시켰다.
측정은 하기와 같이 수행하였다:
애노드 물질(Kα): Cu Kα(1.54056A)
스캔 범위: 3 내지 40도
발전기 설정: 100㎃, 40.0㎸
스캔 속도: 1초/단계
다이버전트(Divergent) 슬릿 크기(다이버 슬릿(Diver slit)): 0.3도
안티-스캐터 슬릿(anti-scatter slit): 0.3도
온도: 20℃
스텝 크기: 0.02도 2θ
회전: 사용
측각기(Goniometer) 반경: 435㎜
2. 시차주사 열량측정법(DSC)
시차주사 열량측정법(DSC) 분석은 STA-1000(신코사(Scinco), 한국 소재)에서 30℃내지 350℃에서 수행하였다. 5 내지 10㎎의 샘플을 알루미늄 DSC 팬 내에서 칭량하고, 밀폐하지 않는 방식으로 천공 알루미늄 뚜껑으로 밀봉하였고, 이어서 샘플을 10℃/분의 스캔 속도로 30℃에서부터 350℃까지 가열시킴으로써 생성된 열 유동 반응(DSC)을 모니터링하였다.
3. 동적 증기 흡착(DVS)
동적 증기 흡착(DVS) 분석은 25℃ 및 0% 내지 90%의 상대 습도에서 DVS-advantage(서피스 매저먼트 시스템사(Surface measurement system), 영국 소재) 분석기에서 수행하였다.
10㎎의 샘플을 와이어-메시 증기 흡착 저울 팬(wire-mesh vapor sorption balance pan)에 넣고, 서피스 매저먼트 시스템사의 DVS-advantage 동적 증기 흡착 저울에 부착하였다. 안정적인 중량에 도달할 때까지(99.5% 단계 완결) 샘플을 각각의 단계에서 유지시키면서 샘플을 10% 증분으로 10% 내지 90%의 상대 습도(RH)의 램핑 프로파일(ramping profile)에 적용하였다. 흡착 주기의 완결 후, 샘플을 동일한 절차를 사용하여 건조시켰는데, 그 동안 상대 습도는 항상 0% 미만의 상대 습도로 복귀되었다. 흡착/탈착(desorption) 주기(3회 반복) 동안의 중량의 변화를 기록하여 샘플의 흡습성을 결정하였다.
4. 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR)
핵자기 공명 분광계를 사용하여 고체 상태의 결정 다형체를 비교할 목적으로, 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 분석을 4㎜ 샘플 튜브에 100㎎의 샘플을 배치한 후 실온에서 Bruker Avance II 500 MHz Solid NMR 시스템(브루커사(Bruker), 독일 소재)) 분석기를 사용하여 수행하였다. 13C NMR 스펙트럼(13C CP/MAS TOSS ssNMR)의 분석 조건은 하기와 같다.
주파수: 125.76㎒
스펙트럼 폭: 20㎑
매직 각(magic angle)에서 샘플 회전 속도: 5kHz
펄스 순서: 디커플링을 사용한 CP(교차 분극) SPINAL 64
(80kHz의 디커플링 파워)
반복 지연: 5초
접촉 시간: 2ms
스캔 수: 4096
외부 표준: 아다만탄
5. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 순도 및 함량 분석, 예컨대, 안정성 시험 등을 위한 목적으로 Agilent 1100/1200 시리즈 HPLC 시스템(애질런트사(Agilent), 미국 소재) 분석기를 사용하여 수행하였다. HPLC의 분석 조건은 하기와 같았다.
순도 및 함량 분석의 조건: 화학식 (1)의 티에노피리미딘 화합물
칼럼: Hydrosphere C18(YMC), 5㎛(150㎜×4.6㎜)
칼럼 온도: 30℃
검출기: 자외선 흡광광도계
검출 파장: 254㎚
유량: 1.0㎖/분
분석 시간: 35분
용리액: NaClO4-NaH2PO4-인산염 완충 용액(pH 2.5±0.1)/CH3CN = 40/60(v/v%)
6. 이온 크로마토그래피(Ion Chromatography: IC)
이온 크로마토그래프(IC) 분석은 염산염 내의 염산의 함량을 분석하기 위한 목적으로 Thermo Fisher Scientific ICS-2500 시리즈 IC Systems(써모 피셔 사이언티픽사(Thermo Fisher Scientific), 미국 소재) 분석기에서 수행하였다. IC의 분석 조건은 다음과 같다.
함량 분석의 조건: 화학식 (1)의 티에노피리미딘 화합물
칼럼: IonPac AS19(디오넥스사(Dionex)), (250㎜×4㎜), Guard(50㎜×4㎜)
칼럼 온도: 30℃
검출기: 전기 전도도 검출기(CD)
서프레서(Suppressor): ASRS 4㎜, 전류 40㎃
유량: 1.0㎖/분
분석 시간: 30분
용리액: 10mM 수산화칼륨 용액
7. 수분 측정
수분 분석은 795KFT Titrino(메트롬사(Metrohm), 스위스 소재) 칼-피셔 수분 분석기를 사용하여 수행하였다.
8. 용융점 측정
용융점 측정은 IA9200(일렉트로써멀사(Electrothermal), 영국 소재) 용융점 장치를 사용하여 수행하였다.
참조 실시예: 화학식 (1)의 화합물의 제조
본 명세서에 인용된 대한민국 등록 특허 제1,013,319호 및 미국 특허 제8,003,658호의 방법 또는 유사한 방법에 따라서 제조된 화학식 (1)의 화합물 100g을 다이클로로메탄 300㎖와 메탄올 300㎖의 혼합 용액에 용해시키고, 40℃에서 30분 동안 교반하고, 불용성 고체를 여과지를 사용하여 여과시켰다. 감압 하에서의 증류는 표제 화합물 93g(수율 93%)을 제공하였다.
수분 함량: 2.1%
특징의 분석
참조 실시예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과를 각각 도 1g, 도 2g 및 도 4g에 제시한다.
참조 실시예에서 제조된 화학식 (1)의 화합물은 XRPD 스펙트럼에서 어떠한 특별한 회절 값도 나타내지 않았는데, 이는 무정형 물질의 전형적인 패턴을 나타낸다.
또한, 참조 실시예의 화합물은 ssNMR의 스펙트럼에서 넓은 피크를 나타내었는데, 이것은 무정형 구조의 전형적인 피크 패턴이다.
또한 참조 실시예의 화합물은 DSC(10℃/분)로 측정하는 경우, 어떠한 특별한 흡열 발열 곡선도 나타내지 않았다.
또한, 참조 실시예의 화합물은 DVS로 측정하는 경우, 10 내지 90%의 상대 습도 범위에서 1 내지 3%의 수분을 연속적으로 흡수하는 경향을 나타내었다.
또한, 무정형 형태의 수분 함량은 칼-피셔 수분 분석기로 측정하는 경우 2.1%였고, 어떠한 특징적인 용융점도 관찰되지 않았다.
실시예: 화학식 I의 화합물 및 이의 염산염의 결정 다형체의 제조
실시예 1. 화학식 (1)의 화합물의 결정 이수화물(2H 2 O) 형태의 제조
참조 실시예의 화학식 (1)의 화합물 10.0g, 아세톤 80㎖ 및 물 20㎖를 첨가하고, 그 다음 환류 하에서 가열시킴으로써 화학식 (1)의 화합물을 완전히 용해시키고, 이어서 20 내지 25℃까지 냉각시키고, 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 20㎖의 아세톤:물의 4:1의 혼합 용매로 세척하였다. 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 10g(수율: 93%)을 제공하였다.
수분 함량: 7.5%(이수화물의 이론값: 6.83%)
특징의 분석
실시예 1에서 제조된 결정 형태에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과를 각각 도 1a, 도 2a, 도 3a 및 도 4a에 제시한다.
XRPD 스펙트럼에서 결정 형태의 15% 이상의 상대 강도(I/Io)를 갖는 피크를 하기 표 1에 요약한다. I/Io≥30% 또는 그 초과인 피크의 경우, 9.4, 11.4, 13.0, 16.1, 18.5, 19.3, 24.9 및 26.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크가 관찰되었다.
Figure pct00004
결정 형태의 13C CP/MAS TOSS ssNMR 스펙트럼에서 화학적 이동의 피크(ppm±0.5ppm)를 하기 표 2에 요약한다.
Figure pct00005
상기 결정 형태는 DSC(10℃/분)로 측정되는 바와 같이 약 79℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 100.7℃의 최저점의 흡열 피크 및 약 186.5℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 190.8℃의 최저점의 흡열 피크를 나타내었다. DSC로 측정되는 바와 같이 약 100.7℃에서의 흡열 피크는 화학식 (1)의 화합물의 결정 형태 I의 결정 수화물 형태의 탈수점을 의미하고, 약 190.8℃에서의 흡열 피크는 용융점을 의미한다.
이러한 결정 형태는 칼-피셔 수분 분석기에서 약 7.5%의 수분 함량(6.83%의 이론 수분 함량)을 나타내었고, 약 117 내지 122℃의 응축 온도 및 약 190 내지 195℃의 용융점을 나타내었다.
이러한 결정 형태의 흡습도는 DVS로 측정되는 경우 10% 내지 90%의 상대 습도 범위에서 약 2% 내지 5%였다.
실시예 2. 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 I의 제조
실시예 1의 방법에 의해서 얻은 화학식 (1)의 화합물 5.0g에, 아세톤 50㎖를 첨가하고, 이어서 20 내지 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 아세톤 7.5㎖로 세척하였다. 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 3.7g(수율: 80%)을 얻었다.
수분 함량: 0.1%
특징의 분석
실시예 2에서 제조된 결정 형태에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과를 각각 도 1b, 도 2b, 도 3b 및 도 4b에 제시한다.
XRPD 스펙트럼에서 결정 형태의 15% 이상의 상대 강도(I/Io)를 갖는 피크를 하기 표 3에 요약한다. I/Io≥30% 또는 그 초과인 피크의 경우, 6.0, 10.6, 10.9, 12.1, 16.0, 17.5, 18.3, 19.2, 20.3, 22.7, 23.7 및 26.3°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크가 관찰되었다.
Figure pct00006
결정 형태의 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 화학적 이동의 피크(ppm±0.5ppm)를 하기 표 4에 요약한다.
Figure pct00007
상기 결정 형태는 DSC(10℃/분)로 측정되는 바와 같이 약 185.8℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 190.8℃에서 최저점의 흡열 피크를 나타내었고, 약 190.8℃에서의 흡열 피크는 용융점을 의미한다.
결정 형태는 칼-피셔 수분 분석기에 의해서 측정되는 경우 약 0.1%의 수분 함량을 나타내었고, 약 190 내지 195℃에서 용융점을 나타내었다.
이러한 결정 형태의 흡습도는 DVS로 측정되는 경우 10% 내지 50%의 상대 습도 범위에서 약 0.3% 내지 0.5%의 수준이었는데, 이는 매우 낮고, 50 내지 90% 범위에서의 흡습도는 약 3%의 수준인 것으로 측정되었다.
실시예 3. 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 II의 제조
실시예 2의 화학식 (1)의 화합물 2.0g에, 아세토나이트릴 20㎖를 첨가하고, 그 다음 가열하고, 70 내지 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 아세토나이트릴 5㎖로 세척하였다. 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 1.7g(수율: 85%)을 제공하였다.
수분 함량: 0.3%.
특징의 분석
실시예 3에서 제조된 결정 형태에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과를 각각 도 1c, 도 2c, 도 3c 및 도 4c에 제시한다.
XRPD 스펙트럼에서 결정 형태의 15% 이상의 상대 강도(I/Io)를 갖는 피크를 하기 표 5에 요약한다. I/Io≥30% 또는 그 초과인 피크의 경우, 4.9, 5.9, 11.8, 18.8 및 19.9°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크가 관찰되었다.
Figure pct00008
결정 형태의 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 화학적 이동의 피크(ppm±0.5ppm)를 하기 표 6에 요약한다.
Figure pct00009
상기 결정 형태는 DSC(10℃/분)로 측정되는 바와 같이 약 181.3℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 184.8℃에서 최저점의 흡열 피크를 나타내었고, 약 184.8℃에서의 흡열 피크는 용융점을 의미한다.
결정 형태는 칼-피셔 수분 분석기에 의해서 측정되는 경우 약 0.3%의 수분 함량을 나타내었고, 약 183 내지 185℃의 용융점을 나타내었다.
이러한 결정 형태의 흡습도는 DVS로 측정되는 경우 10% 내지 90%의 상대 습도 범위에서 약 0.7%의 수준이었는데, 이것은 매우 낮다. 이러한 결정 형태는 장기간 저장 조건(예를 들어, 25℃ 및 60%의 상대 습도), 가속 조건(예를 들어, 40℃ 및 75%의 상대 습도) 및 가혹 조건(예를 들어, 60℃)에서 충분히 안정적이었다.
실시예 4. 화학식 (1)의 화합물의 결정 일염산염 일수화물(1HCl.H 2 O) 형태의 제조
참조 실시예 또는 실시예 1 내지 실시예 3의 방법에 의해서 제조된 화합물 10g에, 에탄올: 물(9: 1)의 혼합 용매 100㎖를 첨가하였다. 35% 진한 염산 4.9㎖를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고, 에탄올 30㎖로 세척하였다. 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 9.1g(수율: 82%)을 얻었다.
수분 함량: 3.2%(일수화물의 이론값: 3.3%)
이온 크로마토그래피: 6.5%(일염산염의 이론값: 6.92%)
특징의 분석
실시예 4에서 제조된 결정 형태에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과를 각각 도 1d, 도 2d, 도 3d 및 도 4d에 제시한다.
XRPD 스펙트럼에서 결정 형태의 15% 이상의 상대 강도(I/Io)를 갖는 피크를 하기 표 7에 요약한다. I/Io≥30% 또는 그 초과인 피크의 경우, 8.9, 13.4, 14.1, 16.0, 19.8, 21.1, 21.7, 23.5, 25.7 및 32.7°의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크가 관찰되었다.
Figure pct00010
결정 형태의 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 화학적 이동의 피크(ppm±0.5ppm)를 하기 표 8에 요약한다.
Figure pct00011
상기 결정 형태는 DSC(10℃/분)로 측정되는 바와 같이 약 126.7℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 151.0℃에서 최저점의 흡열 피크 및 약 177.7℃에서의 흡열 피크를 나타내었다. DSC로 측정되는 바와 같이 약 151.0℃에서의 흡열 피크는, 결정 일염산염 일수화물 형태의 탈수점을 의미하고, 약 177.7℃에서의 흡열 피크는 용융점을 나타낸다.
결정 형태는 칼-피셔 수분 분석기에 의해서 측정되는 경우 약 3.2%의 수분 함량을 나타내었고, 약 187 내지 193℃의 용융점을 나타내었다.
이러한 결정 형태의 흡습도는 DVS로 측정되는 경우 10% 내지 90%의 상대 습도 범위에서 약 0.4%의 수준이었는데, 이것은 매우 낮다. 이러한 결정 형태는 장기간 저장 조건(예를 들어, 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도) 및 가속 조건(예를 들어, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도)에서 수분을 흡수하여 일수화물의 결정 형태를 유지한다고 예측될 수 있다.
실시예 5. 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 일염산염(1HCl) 형태의 제조
실시예 2의 방법과 유사한 방법에 의해서 제조된 20g의 무수 화합물 1에, DMSO 60㎖를 첨가하였다. 35% 진한 염산 5.1㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고, DMSO 40㎖로 세척하였다. 이어서, 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 18.3g(수율: 85%)을 제공하였다.
수분 함량: 0.1%
이온 크로마토그래피: 6.6% (일염산염의 이론값: 6.92%)
추가로, 실시예 2의 방법과 유사한 방법에 의해서 제조된 20g의 무수 화합물 1에, DMF 60㎖를 첨가하였다. 35% 진한 염산 5.1㎖를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과시키고, DMF 40㎖로 세척하였다. 여과된 고체를 50℃에서 건조시켜 표제 화합물 16.6(수율: 77%)을 제공하였다.
특징의 분석
실시예 5에서 제조된 결정 형태에 대한 XRPD, ssNMR, DSC 및 DVS의 분석 결과를 각각 도 1e, 도 2e, 도 3e 및 도 4e에 제시한다.
XRPD 스펙트럼에서 결정 형태의 15% 이상의 상대 강도(I/Io)를 갖는 피크를 하기 표 9에 요약한다. I/Io≥30% 또는 그 초과인 피크의 경우, 9.5, 12.3, 13.0, 13.5, 14.2, 21.4, 23.0, 23.2, 23.5, 27.2 및 27.5 °의 회절각(2θ±0.2°)에서의 피크가 관찰되었다.
Figure pct00012
결정 형태의 13C CP/MAS TOSS 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 스펙트럼에서 화학적 이동의 피크(ppm±0.5ppm)를 하기 표 10에 요약한다.
Figure pct00013
상기 결정 형태는 DSC(10℃/분)로 측정되는 바와 같이 약 200.7℃의 시작점에서 실시하는 경우 약 230.1℃에서 최저점의 흡열 피크를 나타내었다. 약 230.1℃에서의 흡열 피크는 용융점을 의미한다.
결정 형태는 칼-피셔 수분 분석기에서 약 0.1%의 수분 함량을 나타내었고, 약 238 내지 243℃의 용융점을 나타내었다.
이러한 결정 형태의 흡습도는 DVS로 측정되는 경우 10% 내지 90%의 상대 습도 범위에서 약 0.35%의 수준이었는데, 이것은 매우 낮다. 이러한 결정 형태는 장기간 저장 조건(예를 들어, 25℃의 온도 및 60%의 상대 습도) 및 가속 조건(예를 들어, 40℃의 온도 및 75%?? 상대 습도)에서 수분을 흡수하지 않아서 무정형의 결정 형태를 유지하였다.
실시예 6. 화학식 (1)의 화합물의 일염산염(1HCl)의 무정형 형태의 제조
실시예 5에서 얻은 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 형태 5g을 메탄올 150㎖에 용해시켰다. 용액을 필터로 여과하여 외부 물질을 제거하였고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜 고체로서의 표제 화합물 4.9g(수율: 98%)을 얻었다.
수분 함량: 1.2%
특징의 분석
실시예 6에서 제조된 무정형 형태에 대한 XRPD, DVS 및 ssNMR의 분석 결과를 각각 도 1f, 도 2f 및 도 4f에 제시한다.
무정형 형태는 XRPD 스펙트럼에서 어떠한 회절 값도 나타내지 않았다.
또한, 무정형 형태는 DVS로 측정되는 경우 10 내지 90%의 상대 습도 범위에서 매우 높은 흡습도를 나타내었다. 이를 통해서, 장기간 저장 조건(25℃ 온도 및 60%의 상대 습도) 및 가속 조건(40℃ 온도 및 75%의 상대 습도) 하에서 수분을 흡수함으로써 불안정적이 된다고 예측된다. 실제로, 25℃, 60% 상대 습도 조건 및 40℃, 75% 상대 습도 조건 하에서 7 내지 9%의 수분 흡수가 확인되었다.
또한, 무정형 형태의 수분 함량은 칼-피셔 수분 분석기로 측정하는 경우 1.2%였고, 어떠한 특징적인 용융점도 관찰되지 않았다.
시험 실시예 1: 염산염의 무정형 형태 및 결정 다형체의 용해도의 비교 시험
무정형 염산염 형태 및 결정 염산염 다형체의 용해도를 비교하기 위해서, 실시예 4 내지 실시예 6에서 제조된 화학식 (1)의 화합물의 염산염의 다형체 및 무정형 형태 각각을 사용하여 비이온수 및 산도(pH)에 따른 하기 조건 하에서 샘플을 제조하였다. 그 후, 각각의 용액을 화학식 (1)의 화합물의 함량의 측정 조건에 따라서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 화학식 (1)의 화합물에 기초하여 용해된 양(LOD: 0.1㎍/㎖)을 측정하였다. 측정된 값으로부터 계산된 결과를 하기 표 11에 제시한다.
구체적으로, 각각의 다형체 5㎎을 물 5㎖에 첨가하고, 20 내지 25℃에서 볼타믹서(Voltamixer)를 사용하여 혼합하였다. 그 후, GH 폴리프로 막 아크로디스크(Polypro membrane Acrodisc), 폴사(PALL)(기공 크기 0.2㎛)를 사용한 여과로 얻은 여과액을 1/100의 비로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 위해서 희석 용매로 희석시켜 샘플을 얻었다.
Figure pct00014
상기 표 11에 제시된 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물의 염산염의 용해도는 화학식 (1)의 화합물의 용해도(1.0㎍/㎖ 초과)보다 현저히 더 높았고, 결정 다형체 중에서 염산염의 결정 무수 형태가 최고의 수 중 용해도를 나타내었다.
따라서, 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 염산염 형태는 용출 등을 고려할 때 약제학적 조성물 측면에서 가장 이로울 것이라고 예측된다.
시험 실시예 2: 염산염의 무정형 형태 및 결정 다형체의 안정성의 비교 시험
무정형 염산염 형태 및 결정 염산염 다형체의 안정성을 비교하기 위해서, 실시예 4 내지 실시예 6에서 제조된 화학식 (1)의 화합물의 염산염의 다형체 및 무정형 형태 샘플 각각을 장기간 조건(예를 들어, 25±2℃의 온도 및 60±5%의 상대 습도) 및 가속 조건(예를 들어, 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도) 하에서 4주 동안 방치하였다. 각각의 샘플을 화학식 (1)의 화합물의 순도 측정 조건에 따라서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 순도 측정 값(%)을 하기 표 12에 제시한다.
Figure pct00015
표 12에 제시된 바와 같이, 화학식 (1)의 화합물의 결정 염산염 형태는 화학식 (1)의 화합물의 무정형 염산염 형태에 비해서 안정적이었고, 특히, 화학식 (1)의 화합물의 염산염의 결정 무수 형태가 가장 우수한 결과를 나타내었다.
따라서, 비교 시험 1 및 비교 시험 2를 통해서, 화학식 (1)의 화합물의 결정 무수 염산염 형태는 다양한 물리화학적 특성, 예컨대, 용해도, 순도, 안정성, 흡습성 및 용융점 등을 고려할 때 약제학적 조성물 측면에서 가장 이로울 것이라고 예측된다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물의 결정 형태(crystalline form)로서,
    [화학식 (1)]
    Figure pct00016
    ,
    상기 결정 형태의 화학적 순도는 약 80% 초과이되,
    상기 결정 형태는,
    (a) 화학식 (1)의 화합물의 이수화물(2H2O) 결정 형태로서, 상기 결정 형태는 Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 9.4°±0.2°, 13.0°±0.2° 및 18.5°±0.2°의 회절각 2θ 값에서의 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는, 이수화물(2H2O) 결정 형태;
    (b) Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 6.0°±0.2°, 18.3°±0.2° 및 22.7°±0.2°의 회절각 2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 무수 형태 I;
    (c) Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 4.9°±0.2°, 5.9°±0.2° 및 11.8°±0.2°의 회절각 2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 무수 형태 II;
    (d) Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 8.9°±0.2°, 13.4°±0.2°, 21.1°±0.2° 및 23.5°±0.2°의 회절각 2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 일염산염 일수화물(1HClㆍ1H2O) 결정 형태; 및
    (e) Cu-Kα 광원으로 조사되는 경우 9.5°±0.2°, 23.0°±0.2°, 23.2°±0.2° 및 23.5°±0.2°의 회절각 2θ 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화학식 (1)의 화합물의 무수 일염산염 결정 형태
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 결정 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태의 화학적 순도는 95% 초과인, 결정 형태.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태는 (a)에 기재된 바와 같은, 결정 형태.
  4. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태는 (b)에 기재된 바와 같은, 결정 형태.
  5. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태는 (c)에 기재된 바와 같은, 결정 형태.
  6. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태는 (d)에 기재된 바와 같은, 결정 형태.
  7. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태는 (e)에 기재된 바와 같은, 결정 형태.
  8. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태는 (a)에 기재된 바와 같되, 상기 결정 형태는 하기 화학적 이동: 147.7±0.5, 156.2±0.5 및 165.4±0.5ppm에서의 피크를 포함하는 13C 고체 상태 핵자기 공명(solid state nuclear magnetic resonance: ssNMR) 스펙트럼을 갖는, 결정 형태.
  9. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태는 (b)에 기재된 바와 같되, 상기 결정 형태는 하기 화학적 이동: 54.3±0.5, 127.3±0.5, 146.9±0.5 및 156.7±0.5ppm에서의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는, 결정 형태.
  10. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태는 (c)에 기재된 바와 같되, 상기 결정 형태는 하기 화학적 이동: 129.2±0.5, 153.1±0.5, 156.7±0.5 및 165.2±0.5ppm에서의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는, 결정 형태.
  11. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태는 (d)에 기재된 바와 같되, 상기 결정 형태는 하기 화학적 이동: 145.8±0.5, 157.8±0.5 및 164.5±0.5ppm에서의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는, 결정 형태.
  12. 제1항에 있어서, 상기 결정 형태는 (e)에 기재된 바와 같되, 상기 결정 형태는 하기 화학적 이동: 146.9±0.5, 158.7±0.5 및 163.0±0.5ppm에서의 피크를 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는, 결정 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 결정 형태 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 타이로신 키나제 또는 이의 돌연변이체에 의해서 유도된 암의 치료를 위해서 사용되는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 암은 고형암인, 약제학적 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 상기 결정 형태의 상기 화학적 순도는 약 95%를 초과하는, 약제학적 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트라이미리스테이트, 글리세릴 트라이스테아레이트, 수크로스 지방산 에스터, 팔미트산, 팔미토일 알코올, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 퓨마르산, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000, 폴리테트라플루오로에틸렌, 전분, 탤크, 수소화 피마자유, 광유, 수소화 식물유, 이산화규소 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비-금속염 윤활제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제13항에 있어서, 금속염 윤활제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제3항의 이수화물(2H2O) 결정 형태의 제조 방법으로서,
    (a) 화학식 (1)의 화합물을 아세톤과 물의 혼합물에 첨가하는 단계로서, 상기 아세톤과 상기 물은 상기 화합물이 실온에서 상기 혼합물 중에 완전히 용해될 수 없는 비로 존재하는, 상기 첨가하는 단계;
    (b) 상기 혼합물을 상기 화합물이 완전히 용해되는 온도까지 가열시키는 단계; 및
    (c) 상기 혼합물을 냉각시키고, 상기 아세톤 및 물을 제거하여 상기 화합물의 이수화물(2H2O)을 얻는 단계
    를 포함하는, 방법.
  20. 제4항의 무수 형태 I의 제조 방법으로서,
    (a) 제3항의 화합물의 이수화물(2H2O)을 아세톤과 혼합하는 단계; 및
    (b) 상기 화합물의 무수 형태 I를 단리시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  21. 제5항의 무수 형태 II의 제조 방법으로서,
    (a) 제4항의 화합물의 무수 형태 I을 아세토나이트릴과 혼합하는 단계;
    (b) 약 80℃를 초과하게 가열시키는 단계; 및
    (c) 냉각시키고, 상기 화합물의 무수 형태 II를 단리시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  22. 제6항의 일염산염 일수화물(1HClㆍ1H2O)의 제조 방법으로서,
    (a) 상기 화학식 (1)의 화합물을 에탄올, 물 및 수성 염산과 혼합하는 단계; 및
    (b) 상기 화합물의 일염산염 일수화물(1HClㆍ1H2O)을 단리시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  23. 제7항의 무수 일염산염 결정 형태의 제조 방법으로서,
    (a) 화학식 (1)의 무수 화합물을 비-양성자성 극성 용매 및 약 30% 이상의 농도를 갖는 염산과 혼합하는 단계; 및
    (b) 상기 화합물의 무수 일염산염을 단리시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 비-양성자성 극성 용매는 DMSO 또는 DMF인, 방법.

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