TW202023562A - 喹唑啉化合物及其鹽酸鹽之結晶形態 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於喹唑啉化合物及其鹽酸鹽之結晶形態。詳言之，本發明係關於1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮及其鹽酸鹽之結晶形態製備方法。

Description

喹唑啉化合物及其鹽酸鹽之結晶形態
本發明係關於喹唑啉化合物之結晶形態及其鹽酸鹽形態。詳言之，所述結晶形態係來自1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮、及包含上述形態之藥物組成物。
韓國第1,013,319號專利及美國第8,003,658號專利揭示以下化學式(1)之化合物，其通式為1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，且依據上開專利，此種化合物具備抗增生活性，例如抗癌活性，且可選擇性有效治療由酪胺酸激酶突變所引發之抗藥性： [化學式(1)]
Figure 02_image001
然，上開專利中所製備之化學式(1)化合物通常屬於非晶固體或非完整晶體之形態，較不適合用於大規模藥物加工，且對於特定結晶形態之製備並未描述。
上開專利中所製備之化學式(1)化合物具有水溶性過低之缺點。此外，由於上開專利中所製備之式(I)化合物無法產生均勻結晶形態，難以達到藥物所要求之物理化學穩定性標準。
是以吾人實需製備具有更佳水溶性且充分符合藥物形式嚴格要求與規格之化學式(1)化合物結晶形態鹽。
於先前技術一節中所揭示之資訊僅為增進對於本發明所屬背景之瞭解，且因此絕非表示承認在此所包含之資訊構成已為熟悉此技藝人士所知之先前技術。
本發明之目的在於提供化學式(1)喹唑啉化合物及其結晶鹽酸鹽形態之結晶形態；以及包含上述形態之藥物組成物。 [化學式(1)]
Figure 02_image001
具體而言，化學式(1)喹唑啉化合物之較佳結晶形態為： 1)化學式(1)喹唑啉化合物之結晶水合物形態；及 2)化學式(1)喹唑啉化合物之結晶無水形態。
此外，較佳化學式(1)喹唑啉化合物之結晶鹽酸鹽形態為： 1)化學式(1)喹唑啉化合物之結晶鹽酸鹽水合物形態； 2)化學式(1)喹唑啉化合物之結晶無水鹽酸鹽形態。
所述結晶形態之更佳範例如下：
化學式(1)化合物之結晶二水合物(2H2 O)形態，當以Cu-Kα光源照射時，其X光粉末繞射(XRPD)像在9.4、13.0及18.5°之繞射角(2θ±0.2°)出現譜峰；
化學式(1)化合物之結晶無水形態I，當以Cu-Kα光源照射時，其XRPD像在6.0、18.3及22.7°之繞射角(2θ±0.2°)出現譜峰；
化學式(1)化合物之結晶無水形態II，當以Cu-Kα光源照射時，其X光粉末繞射像在4.9、5.9及11.8°之繞射角(2θ±0.2°)出現譜峰；
化學式(1)化合物之結晶單鹽酸鹽一水合物(1HCl·1H2 O)形態，當以Cu-Kα光源照射時，其X光粉末繞射像在8.9、13.4、21.1及23.5°之繞射角(2θ±0.2°)出現譜峰；以及
化學式(1)化合物之結晶無水單鹽酸鹽(1HCl)形態，當以Cu-Kα光源照射時，其XRPD像在9.5、23.0、23.2及23.5°之繞射角(2θ±0.2°)出現譜峰；以及
化學式(1)化合物之結晶二水合物(2H2 O)形態，其13 C CP / MAS TOSS (交叉極化/魔角旋轉總邊帶抑制)固態核磁共振(ssNMR)譜包含13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜中165.4，156.2及147.7 ppm之化學位移(ppm ± 0.5 ppm)；
化學式(1)化合物之結晶無水形態I，其13 C CP / MAS TOSS固態核磁共振譜包含13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振譜中156.7、146.9、127.3及54.3 ppm之化學位移(ppm±0.5ppm)；
化學式(1)化合物之結晶無水形態II，其13 C CP / MAS TOSS ssNMR譜包含13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振譜中165.2、156.7、153.1及129.2 ppm之化學位移(ppm±0.5ppm)；
化學式(1)化合物之結晶單鹽酸鹽一水合物(1HCl · 1H2 O)形態，其13 C CP / MAS TOSS固態核磁共振譜包含13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振譜中164.5，157.8及145.8 ppm之化學位移(ppm±0.5ppm)；以及
化學式(1)化合物之結晶無水單鹽酸鹽(1HCl)形態，其13 C CP / MAS TOSS固態核磁共振譜包含13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振譜中163.0、158.7及146.9 ppm之化學位移(ppm ± 0.5 ppm)。
化學式(1)化合物或其鹽酸鹽之結晶形態為「實質純粹」，亦即至少95%，較佳者為99%。
換言之，95%之99%之純度意指化學式(1)化合物或其鹽酸鹽之一種特定結晶形態為95%至99%或以上，且其他結晶形態(式(1)化合物除該特定結晶形態以外之非晶或結晶形態)為5%至1%或以下。
此外，本發明提供所述化學式(1)喹唑啉化合物之非晶單鹽酸鹽形態。
依據本發明之另一目的，本發明提供一種包含式(1)化合物結晶形態或其鹽酸鹽結晶形態及至少一種藥學上可接受載體或稀釋劑之藥物組成物。
此藥物組成物具有抗增生活性，例如抗癌活性，且可用於選擇性有效治療因酪胺酸激酶突變作用所引發之抗藥性。
本發明化學式(1)化合物結晶形態及其結晶鹽酸鹽形態具有優異之物理及化學特性，例如水溶性、吸濕性及化學穩定性，且因此可用於製作以其為有效成分之藥物組成物。
本發明亦提供一種用於治療病患體內腫瘤之方法，其係包含對需要治療之病患施用式(1)化合物之新型結晶形態、其藥物組成物或其與一或多種其他作用劑之組合。
本發明之另一態樣提供用以製備在此所述結晶形態之方法。
本發明經參照其較佳實施例加以詳述。然熟悉此技藝人士應知可對所述實施例進行更改而不脫離本發明之原理與精神，本發明之範疇應由所附申請專利範圍及其均等者所定義。
未於本說明書中特別定義之用語具有本技藝中符合其技術及上下文而為人所公認之意義。但除非另有指明，否則在本說明書中，以下用語應具有以下所指定之意義：
如在此所用，「約」一語表示在一特定數值或範圍上下之5%以內，較佳者為1至及2%。例如，「約10%」意指9.5%至10.5%，較佳者為9.8%至 10.2%。於另一實例中，「約100°C」意指95°C至105°C，較佳者為98 ° C至102°C。
如在此所用，「化學純度」一語表示指定化學個體之重量百分比，包括指定之 同質異像體形態。例如，若式(1)化合物之結晶二水合物(2H2 O)以大於95%之化學純度為其特徵，此即表示該物質中超過95%重量為式(1)化合物之結晶二水合物(2H2 O)，5%以下重量為任何其他化合物包括其他無水形態及/或 同質異像體。同理，若式(1)化合物之特定單鹽酸鹽一水合物結晶形態(1HCl·1H2 O)以大於95%之化學純度為其特徵，此特定結晶形於相同組成式(1)化合物之所有形態(包括例如結晶或非結晶形態、鹽形態或無鹽形態、水合物或無水形態)間所占重量比超過95%。「衍生」於此語境中意指於不改變化合物化學結構之情況下形成式(1)化合物之所需結晶形態(例如無水形態、水合物形態或藥學上可接受之鹽)。「波齊替尼」(波齊替尼)一語在此係指式(1)化合物之任何結晶形態。
本發明所提及X光粉末繞射(XRPD)譜中繞射角(2θ)峰值之實驗誤差以± 0.5%為佳，± 0.2%更佳，為此技藝中常見之範圍。
並且，本發明所提及固態核磁共振譜中之化學位移以解讀為± 0.5 ppm以內為佳，± 0.2%以內更佳。
[化學式(1)喹唑啉化合物及其結晶鹽酸鹽形態之結晶形態]
本發明提供以下式(1)之化合物，1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮及其結晶鹽酸鹽形態： [化學式(1)]
Figure 02_image001
以上化學式(1)化合物可採用如韓國第1,013,319號專利及美國第8,003,658號專利中所描述之一般程序加以製備，上開專利文件之整體內容經參照合併於此。
上開專利中所教示之化學式(1)化合物溶解性差，屬於非晶性質且其水溶性低於1.0 μg/mL。
一般而言，透過將游離鹼轉換為鹽之形態，可促進非水溶藥物物質之溶解。然所述之鹽必須具備多種物理化學特性，例如特定結晶形態製備之再現性、高結晶性、結晶形態穩定性、化學穩定性及非吸濕性等等，此皆為藥理學上所必要者。
為選擇化學式(1)化合物適當之鹽形態，依據各種條件及程序，使用多種酸及溶劑製備化學式(1)化合物之各種鹽，並評估其物理化學特性。於一此所製備之鹽中，化學式(1)化合物鹽酸鹽之各種形式之結晶形態擁有最優秀之物理化學特性，例如特定結晶形態製備之再現性、高結晶性、結晶形態穩定性、化學穩定性及非吸濕性等等，此皆為藥理學上所必要之特性。
[化學式(1)喹唑啉化合物及其結晶鹽酸鹽形態之結晶形態]
化學式(1)化合物之鹽可製備為結晶形態、非結晶形態或其混合物，然以結晶形態為佳。化學式(1)化合物之結晶鹽酸鹽形態具有優異之穩定性及易於配置之物理化學特性，因此較為理想。
依據本發明，化學式(1)化合物可為各種結晶形態之形式，例如其結晶二水合物(2H2 O)形態及結晶無水形態。
並且，依據本發明，化學式(1)化合物可為各種結晶鹽酸鹽之形態，例如，結晶單鹽酸鹽一水合物(1HCl·1H2 O)形態及其結晶無水單鹽酸鹽(1HCl)形態。
於下文所述測試例1檢驗之結晶鹽酸鹽中，結晶無水單鹽酸鹽形態具有最佳水溶性，且依據測試例2之檢驗結果，其更具有非吸濕性及穩定性優勢，因此適宜做為藥物組成物之有效成分。
以下將就依據本發明之各種結晶形態加以詳陳。
於一範例中本發明提供化學式(1)化合物之結晶二水合物(2H2 O)形態。
化學式(1)化合物之結晶二水合物(2H2 O)形態，當以Cu-Kα光源照射時，其XRPD譜在9.4、11.4、13.0、16.1、18.5、19.3、24.9及26.3°之繞射角(2θ±0.2°)出現譜峰。上述譜峰可為相對強度在約10%至20%或以上之譜峰。
上述結晶形態於13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振(交叉極化/魔角旋轉 總邊帶抑制固態核磁共振，ssNMR)譜中可具有147.7、156.2及165.4 ppm之化學位移(ppm±0.5ppm)。
上述結晶形態之含水量(理論含水量6.83%)可為約7.5%，凝結溫度為約117至122°C，熔點為約190至195°C。
依據DSC測量結果(10°C/分)，當自約79°C之起點運行時，上述結晶形態之最低點吸熱峰可於約111°C。
依據DVS測量結果，上述結晶形態在0至90%之相對溼度範圍中，可測得吸濕度為約2%至5%。
於另一實例中，本發明提供化學式(1)化合物之結晶無水形態I。
化學式(1)化合物之結晶無水形態I當以Cu-Kα光源照射時，其XRPD譜在6.0、10.6、10.9、12.1、16.0、17.5、18.3、19.2、20.3、22.7、23.7及26.3°之繞射角(2θ±0.2°)出現譜峰。上述譜峰可為具有相對強度約10%至20%或以上之譜峰。
上述結晶形態於13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振(ssNMR)譜中可具有54.3、127.3、146.9及156.7 ppm之化學位移(ppm±0.5ppm)。
上述結晶形態之含水量為約0.1%，熔點為約190至195°C。
依據DSC測量結果(10°C/分)，上述結晶形態，當自約186°C之起點運行時，最低點吸熱峰可於約191°C。
依據DVS測量結果，上述結晶形態在10至50%相對溼度範圍內之吸濕度可為約0.5%，在50至90%相對溼度範圍內之吸濕度為約3%。
於另一實例中，本發明提供化學式(1)化合物之結晶無水形態II。
化學式(1)化合物之結晶無水形態II當以Cu-Kα光源照射時，其XRPD譜於4.9、5.9、11.8、18.8及19.9°之繞射角(2θ±0.2°)出現譜峰。上述譜峰可為約10%至20%或以上相對強度之譜峰。
上述結晶形態在13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振(ssNMR)譜中可具有129.2、153.1、156.7及165.2 ppm之化學位移(ppm ± 0.5ppm)。
上述結晶形態之含水量為約0.3%，熔點為約183至185°C。
依據DSC測量結果(10°C/分)，上述結晶形態，當自約181°C之起點運行時，最低點吸熱峰可於約185°C。
依據DVS測量結果，上述結晶形態在0至90%相對溼度範圍內之吸濕度極低。
於另一實例中，本發明提供化學式(1)化合物之結晶單鹽酸鹽一水合物(1HCl · 1H2 O)形態。
化學式(1)化合物結晶單鹽酸鹽一水合物(1HCl·1H2 O)形態，當以Cu-Kα光源照射時，其XRPD譜可在8.9、13.4、14.1、16.0、19.8、21.1、21.7、23.5、25.7及32.7°之繞射角(2θ±0.2°)出現譜峰。上述譜峰可為相對強度約10%至20%或以上之譜峰。
上述結晶形態在13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振(ssNMR)譜中可具有145.8、157.8及164.5 ppm之化學位移(ppm ± 0.5ppm)。
依據DSC測量結果(10°C/分)，上述結晶形態最低點吸熱峰可於約151°C，且當自約127°C之起點運行時，吸熱峰約於178°C。
上述結晶形態之含水量為約3.2% (理論含水量3.30%)，熔點為約187至193°C。
依據DVS測量結果，上述結晶形態在10至90%相對溼度範圍內之吸濕度極低。
於另一實例中，本發明提供化學式(1)化合物之結晶無水單鹽酸鹽(1HCl)形態。
化學式(1)化合物之結晶無水單鹽酸鹽(1HCl)形態，當以Cu-Kα光源照射時，其 XRPD譜可於9.5、12.3、13.0、13.5、14.2、21.4、23.0、23.2、23.5、27.2及27.5°之繞射角(2θ±0.2°)出現譜峰。上述譜峰可為相對強度約10%至20%或以上之譜峰。
上述結晶形態在13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振(ssNMR)譜中可具有146.9、158.7及163.0 ppm之化學位移(ppm ± 0.5ppm)。
依據DSC測量結果(10°C/分)，上述結晶形態當自約201°C起點運行時，最低點吸熱峰於約230°C。
上述結晶形態之含水量為約0.1%，熔點為約238至243°C。
依據DVS測量結果，上述結晶形態於10至90%相對溼度範圍內具有極低之吸濕度。
依據本發明，製備化學式(1)化合物結晶形態(水合物或無水)之一般程序係涉及：
(a) 以溶劑系統(質子、非質子或混合)製作化學式(1)化合物之溶液；
(b) 將溶液冷卻以形成化學式(1)化合物之晶體形態(水合物或無水)；以及
(c) 離析化學式(1)化合物之結晶形態(水合物或無水)。
本發明亦提供製備化學式(1)化合物結晶鹽酸鹽形態(水合物或無水)之程序，其係涉及：
(a) 以溶劑系統(質子、非質子或混合)製作化學式(1)化合物之溶液；
(b) 將鹽酸添加至溶液中；
(c)將溶液冷卻以形成化學式(1)化合物之結晶鹽酸鹽形態(水合物或無水)；以及
(d) 離析化學式(1)化合物之結晶鹽酸鹽形態(水合物或無水)。
所述溶劑系統之非限制性實例包含以下：丙酮；乙腈；丙酮/水；乙腈/水；乙醇；乙醇/水，DMSO；DMSO/水，DMF；DMF/水。
此程序具有高度可再現性，且產生之結晶產物具有良好之過濾性。
本發明化學式(1)化合物之結晶形態(水合物或無水)及其結晶鹽酸鹽形態(水合物或無水)並不需要特定存放條件，且能夠長期維持穩定。符合藥物所需物理化學特性之能力包括優異水溶性，適於製造以其為有效成分之藥物組成物。
本發明化學式(1)化合物之結晶形態(水合物或無水)具有極高之化學純度。於某些實施例中，所述化學純度大於約75%、大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%或大於約99%。
[藥物組成物]
如以其整體合併於此之韓國第1,013,319號專利及美國第8,003,658號專利所揭示，化學式(1)之化合物具有例如抗癌活性等抗增生活性，且能夠選擇性有效抑制因酪胺酸激酶或其變種所引發之癌症細胞生長及抗藥性。
就此而言，化學式(1)化合物及其鹽酸鹽之結晶形態可用於製造治療或預防各種實質癌症之藥物組成物，例如因酪胺酸激酶或其變種引發之癌症或腫瘤，特別是肺癌、乳癌等等。
化學式(1)化合物及其鹽酸鹽結晶形態使用劑量可能依待治療病患、疾病或病症嚴重程度、施用速度及處方醫師判斷而異，但通常可對70公斤之人施用以游離鹼計算之 1至2,000毫克之化學式(1)化合物為有效成分，較佳者為5至1,000毫克，通常可設定為經由口服或腸胃外途徑，每日一至四次，或服藥停藥交替安排。於某些情況下，低於上述範圍之劑量可能更為適合，然若不致造成有害副作用，亦可使用高於上述範圍之劑量，若為較高劑量時，可分為多劑，一日施用數次。
本發明之藥物組成物可透過習知方法配製，且可製成為各種口服藥劑形式，例如藥錠、藥丸、粉末、膠囊、糖漿、乳劑或微乳劑等等，或為腸胃外藥劑形式，例如 肌內、靜脈或皮下給藥。
若欲將本發明之藥物組成物製為口服製劑，可用載體範例包括纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、介面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑及類似物。若欲將本發明之藥物組成物製為注射製劑，可用載體範例包括水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、假性糖水溶液、酒精、乙二醇、醚類(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、介面活性劑、懸浮劑、乳化劑及類似物。
於某些實施例中，所述藥物組成物進一步包含選自由以下項目所構成群組之非金屬鹽滑潤劑：甘油二十二酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三肉豆蔻酸酯、三硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、棕櫚酸、棕櫚醯醇、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚四氟乙烯、澱粉、滑石、氫化蓖麻油、礦物油、氫化蔬菜油、二氧化矽及其任何組合。
於某些實施例中，該藥物組成物進一步包括金屬鹽滑潤劑。非限制性實例包括硬脂酸鎂、矽酸鎂、硬脂酸及硬脂酸鈣。
本發明之一種相關態樣包括用於治療癌症之套件，其中含有本發明之結晶形態或其藥物組成物。所述套件或藥物組成物可包含外加之細胞抑制劑或分子標靶藥物。本發明之結晶形態或其藥物組成物及外加之細胞抑制劑可先後或同實施用，取決於病患之特定條件。
細胞抑制劑意指可對細胞產生細胞毒素效應之藥劑。細胞毒素效應意指折耗、消滅及/或殺除目標細胞(亦即腫瘤細胞)。所述細胞抑制劑可為選自由以下項目所構成之群組中之至少一者：抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷基化藥物、含鉑防腫瘤藥物、mTOR抑制劑、VEGF抑制劑、芳香酶抑制劑及CDK4/6抑制劑。所述套件或藥劑組合可包括至少兩種細胞抑制劑。例如，所述組合可包括至少2、至少3或至少4種選自由以下項目所構成之群組者：抗代謝物、有絲分裂抑制劑、烷基化藥物、含鉑防腫瘤藥物、mTOR抑制劑、VEGF抑制劑、芳香酶抑制劑、CDK4/6抑制劑及其所有。
由於核苷酸係由嘌呤或嘧啶構成，抗代謝物能夠藉由抑制嘌呤或嘧啶之形成而抑制細胞中DNA之合成。所述抗代謝物可選自由以下項目所構成之群組：卡培他濱、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、培美曲塞、氨甲蝶呤、巰嘌呤、克拉屈濱、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟尿苷、氟達拉濱、羥基胺甲醯胺、達卡巴仁、羥基脲及天冬醯胺酸酶。
有絲分裂抑制劑可為微管去穩定劑、微管穩定劑或其組合。有絲分裂抑制劑 可為紫杉醇、長春花生物鹼、埃博黴素或其組合。
有絲分裂抑制劑可選自BT-062、HMN-214、甲磺酸艾日布林、長春地辛、EC-1069、EC-1456、EC-531、Vintafolide、2-甲氧基雌二醇、GTx-230、美坦新曲妥珠單抗、克羅布林、D1302A美登醇 複合體IMGN-529、美登素洛妥珠單抗、SAR-3419、SAR-566658、IMP-03138、托普樂肯/長春新鹼 聯合體、BPH-8、福他布林氨丁三醇、磷酸雌莫司汀鈉、長春新鹼、長春氟寧、溫諾平、RX-21101、卡巴他賽、STA-9584、長春花鹼、埃博黴素 A、帕土匹龍、易莎平、埃博黴素 D、紫杉醇、歐洲紫杉醇、DJ-927、盤皮海綿內酯、艾榴塞洛素及其藥學上可接受之鹽或其組合。
如在此所用，「烷基化藥物」為可對核酸添加一或多個烷基基團 (CnHm，其中n及m為整數)之物質。於本發明中，烷基化藥物係選自由以下項目所構成之群組：氮芥類、亞硝脲、烷基磺酸鹽、三嗪、乙撐亞胺及其組合。氮芥類之非限制性實例包括甲基二氯乙基胺、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、苯達莫司汀、異環磷醯胺、美法侖、美法侖氟滅醯胺及其藥學上可接受之鹽。亞硝脲之非限制性實例包括鏈脲佐菌素、卡莫司汀、洛莫司汀及其藥學上可接受之鹽。烷基磺酸鹽之非限制性實例包括白消安及其藥學上可接受之鹽。三嗪之非限制性實例包括達卡巴仁、替莫唑胺及其藥學上可接受之鹽。乙撐亞胺之非限制性實例包括噻替哌、六甲蜜胺及其藥學上可接受之鹽。其他烷基化藥物包括ProLindac、Ac-225 BC-8、ALF-2111、曲洛磷胺、MDX-1203、硫脲基丁腈、二溴甘露醇、二溴衛矛醇、尼莫司汀、葡磷醯胺、HuMax-TAC及PBD ADC 聯合體、BP-C1、蘇消安、硝呋莫司、甲磺英丙舒凡、雷莫司汀、ND-01、HH-1、22P1G細胞及異環磷醯胺 聯合體、磷酸雌莫司汀、潑尼莫司汀、魯比萘丁、曲貝替丁、六甲蜜胺、SGN-CD33A、福莫司汀、奈達鉑、依鉑、阿帕齊醌、SG-2000、TLK-58747、拉莫司汀、甲基芐肼及其藥學上可接受之鹽。
含鉑防腫瘤藥物例如為順鉑、卡鉑、雙環鉑、依鉑、洛鉑、米鉑、奈達鉑、益樂鉑、甲啶鉑或賽特鉑。
在此，「mTOR抑制劑」係指可抑制習知抗癌劑或免疫抑制劑之mTOR 發訊路徑者。所述mTOR抑制劑可為雷帕黴素、替西羅莫司、依維莫司、地磷莫斯、MLN4924、XL388、GDC-0349、AZD2014、AZD8055、GSK105965、MLN0128地磷莫斯及類似物。
如在此所用，「VEGF抑制劑」為任何能夠減少VEGF-VEGFR路徑發訊之物質。VEGF抑制劑之範例可包括小分子、胜肽、多肽、蛋白質，更具體而言包括抗體，包括抗VEGF 抗體、抗VEGFR 抗體、內抗體、大型抗體、小型抗體、雙價抗體、Fc融合蛋白質，例如多肽體、受體抗體、可溶VEGF受體蛋白質及片段等等。許多VEGF抑制劑之作用方式為結合至VEGF或VEGF受體。亦有些VEGF抑制劑係以較為間接之方式作用，譬如結合至與VEGF、VEGF受體或VEGF發訊路徑之其他成分結合之因子。另有些VEGF抑制劑之作用方式為針對可調整VEGF路徑發訊之轉譯後調控性修飾進行改變。本發明之VEGF抑制劑亦可能為經由更間接之機制作用者。如在此所用，於此機制涉及之處，VEGF抑制劑於特定情況下，可較未使用該抑制劑時降低VEGF發訊路徑之有效活性。
VEGF抑制劑之非限制性實例包括：(a) 4TBPPAPC或密切相關化合物，如US2003/0125339即美國第6,995,162號專利中所述者，該案之整體經參照合併於此，特別是揭露4TBPPAPC及密切相關 VEGF抑制劑；(b) AMG 706或密切相關取代烷基胺衍生物，如 US2003/0125339即US2003/0225106即美國第6,995,162即美國第6,878,714號專利中所述者，其整體各經參照合併於此，特別是揭露AMG 706及該等密切相關VEGF抑制劑之部分；(c) Avastin™或結合於VEGF之密切相關非自然產生類化單株抗體，為VEGF抑制劑，且其序列至少90%與Avastin™相同；(d) Nexavar®或密切相關取代 奧米加-羧芳基二苯基脲或其衍生物，如 WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1及US2002/013774A1所述者，該等專利之整體經參照合併於此，特別是揭露該等VEGF抑制劑之部分；(e) PTK/ZK或可結合多重受體酪胺酸激酶並抑制其活性之密切相關苯胺酞嗪或其衍生物，包括結合於蛋白質激酶結構域並抑制VEGFR1及VEGFR2者；(f) Sutent®或VEGF抑制劑(5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氫吲哚-(3Z)-亞基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸[2-二乙胺基乙基]醯胺)之密切相關衍生物；以及(g) VEGF抑制劑，如US2006/0241115中所述者，包括其中式IV所指者。
VEGF抑制劑之其他範例如下：(a) 4TBPPAPC，如US2003/0125339即美國第6,995,162號專利中所述者，該案之整體經參照合併於此，特別是揭露4TBPPAPC之部分；(b) AMG 706，如US2003/0125339即美國第6,995,162號專利或美國第6,878,714號專利中所述者，該案之整體經參照合併於此，特別是揭露AMG 706之部分；(c) Avastin™；(d) Nexavar®，如WO00/42012、WO00/41698、US2005/0038080A1、US2003/0125359A1、US2002/0165394A1、US2001/003447A1、US2001/0016659A1及US2002/013774A1中所述者，該等專利之整體經參照合併於此，特別是揭露Nexavar®之部分；(e) PTK/ZK；(f) Sutent®，及(g) US2006/0241115中式IV之VEGF抑制劑。
於某些實施例中，所述VEGF抑制劑為哌加他尼。在一實施例中，所述VEGF抑制劑為貝伐單抗。在一實施例中，所述VEGF抑制劑為蘭尼單抗。在一實施例中，所述VEGF抑制劑為拉帕替尼。在一實施例中，所述VEGF抑制劑為索拉非尼。在一實施例中，所述VEGF抑制劑為舒尼替尼。在一實施例中，所述VEGF抑制劑為阿西替尼。在一實施例中，所述VEGF抑制劑為帕唑帕尼。在一實施例中，所述VEGF抑制劑為阿柏西普。
「芳香酶抑制劑」可經由抑制芳香酶而預防雄性激素轉換為雌性激素之非類固醇及類固醇化合物，較佳者可於體外實驗中以IC50 值低於10~5 M抑制芳香酶活性之化合物及其藥學上可接受之鹽。可用於本發明方法之範例香酶抑制劑包括但不限於阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、伏氯唑、福美坦、法曲唑、氨魯米特、睪內脂、4-羥雄固烯二酮、l、4、6-雄三烯-3、17-二酮及4-雄烯-3,6,17-三酮。
如在此所用，「週期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑」及「CDK4/6抑制劑」意指可選擇性鎖定、減少或抑制 CDK4及/或CDK6活性之化合物。CDK4/6抑制劑之非限制性實例包括阿貝西尼(LY2835219)、帕博西林(PD0332991)、LEE-011 (瑞博西利)、LY2835219 (阿貝西尼)、G1T28-1、SHR6390或P276-00，或帕博西林、LEE-011、G1T28-1、SHR6390或P276-00中任一者之衍生物。於某些實施例中，CDK4/6抑制劑可取自吡啶并嘧啶、吡咯并嘧啶或吲哚并咔唑化合物。
如在此所用，「分子標靶藥劑」係為施用於病患時可干擾單一分子或分子群組功能之物質，較佳者為可干擾涉及腫瘤生長及惡化之物質。本發明中分子標靶藥劑之非限制性實例包括訊號轉導抑制劑、基因表達調節劑及其他細胞功能、免疫系統調節劑、抗體藥物複合體(ADC)及其組合。
分子標靶藥物可選自表皮生長因子受體類抑制劑(EGFRi)、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTor)抑制劑、免疫檢查點抑制劑、間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑、B細胞淋巴瘤-2 (BCL-2)抑制劑、B-Raf抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑 (CDKi)、ERK抑制劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑 (HDACi)、熱休克蛋白質-90抑制劑 (HSP90i)、JAK激酶抑制劑、絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)抑制劑、MEK抑制劑、多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑、磷酸肌醇3-激酶抑制劑(PI3Ki)、RAS抑制劑，及其組合。
分子標靶藥劑可選自阿多美坦新曲妥珠單抗、阿侖單抗、西妥昔單抗、伊匹單抗、奧法木單抗、帕尼單抗、帕妥珠單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、131 I-托西莫單抗、曲妥珠單抗、本妥昔單抗、地尼白介素、替依莫單抗、阿西替尼、硼替佐米、博舒替尼、卡博替尼、克唑替尼、卡非佐米、達沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、帕納替尼、瑞戈非尼、魯索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、托法替尼、凡德他尼、威羅菲尼、阿曲替諾、貝沙羅汀、依維莫司、羅醚酯肽、替西羅莫司、維甲酸、伏立諾他，及其藥學上可接受之鹽或其組合。分子標靶藥劑 可包括抗體或抗體部位。
EGFRi可選自厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、培利替尼、來那替尼、(R、E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯基[d]咪唑-2-基)-2-甲基異烟醯胺、曲妥珠單抗、Margetuximab、帕尼單抗、馬妥珠單抗、耐昔妥珠單抗、帕妥珠單抗、尼妥珠單抗、扎魯木單抗、耐昔妥珠單抗、西妥昔單抗、埃克替尼、阿法替尼及其藥學上可接受之鹽。分子標靶藥劑可為抗EGFR家族抗體或包含抗EGFR家族抗體之錯合物。抗EGFR家族抗體可為抗HER1抗體、抗HER2抗體或抗HER4抗體。
[治療癌症之方法]
本發明之另一態樣提供一種用以治療病患體內腫瘤之方法，其係包含對需要治療之病患施用在此所述之新型結晶形態、其藥物組成物、其與一或多種藥劑之組合或含有新型結晶形態之套件。
根據非限制性實例，可依據本發明治療之腫瘤包括肺癌(包括非小細胞肺癌)、乳癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、前列腺癌、骨髓癌、頭頸部癌症、卵巢癌、食道癌或轉移性細胞癌。於某些實施例中，與HER1、HER2及HER4或其突變體中之至少一基因過度表達或放大有關之腫瘤可為組織之異常生長，若為團塊型態，通常稱為腫瘤，其對於HER1、HER2、HER4及其突變體中之至少一者具有過度表達 或放大HER1、HER2、HER4或其突變體之至少一基因編碼。所述突變體可為具有外顯子19缺失、T790M取代、L828R取代或其組合之HER1。如在此所用，「過度表達」表示 蛋白質之表達高於正常細胞。表達程度可經由免疫組織化學、螢光原位雜交(FISH)或顯色原位雜交(CISH)等技術加以測量。
如在此所用，「原生型」於此技藝中意指未經基因改造而出現於原生種群中之多肽或聚核苷酸序列。如在此技藝中為人所理解者，「突變體」之多肽或聚核苷酸序列相較於原生型多肽或聚核苷酸，發生對於胺基酸或核酸之至少一處改變。突變體一語包含單一核苷酸多型性(SNP)，其中相較於最普遍所見(原生型)核酸股，核酸股序列中存在有單一鹼基對區分。
包括屬於HER1、HER2或HER4原生型或突變體之癌症；或HER1、HER2或HER4基因放大之癌症；或HER1、HER2或HER4蛋白質過度表達之癌症在內，此等腫瘤係可經已知方法辨識。
例如，可經由DNA放大及定序技術、DNA及RNA檢測技術辨識原生型或突變體HER1、HER2及HER4腫瘤細胞，包括但不限於分別以北方與南方墨點法，及/或各種生物晶片及陣列技術或原位雜交。可透過多種技術偵測原生型及突變體多肽，包括但不限於免疫診斷技術，例如ELISA、西方墨點法或免疫細胞化學。
待治療之癌症可能與EGFR及/或HER2外顯子20突變有關，例如外顯子20 插入突變。舉例而言，本發明化合物新型結晶形態或其與一或多種藥劑之組合 可用於治療具有EGFR外顯子20突變之NSCLC病患。
於某些態樣中，待以本發明化合物新型結晶形態或其組合與一或多種藥劑治療之癌症為口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、呼吸系統癌、泌尿生殖癌、胃腸癌、中樞或週邊神經系統組織癌、內分泌或神經內分泌癌或血液惡性腫瘤、神經膠質瘤、肉瘤、癌瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、纖維瘤、腦膜瘤、腦癌、口咽癌、鼻咽癌、腎臟癌、膽道癌、嗜鉻細胞瘤、胰島細胞癌、李佛美尼瘤、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腦垂體瘤、腎上腺瘤、骨肉瘤、多重神經內分泌瘤第一型及第二型、乳癌、肺癌、頭頸部癌症、前列腺癌、食道癌、氣管癌、肝癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、睪丸癌、結腸癌、直腸癌或皮膚癌。於特定態樣中，所述癌症為非小細胞肺癌。
在此，「治療」及其衍生物意指恢復性治療。關於特定病症，治療意指：(1)改善或預防病症生物表現之一或多種症狀、(2)干擾(a)導致病症之生物級聯中之一或多點或(b)該病症之一或多種生物表現、(3)減輕與該病症或其治療有關之一或多種症狀、效應或副作用或(4)減緩病症生物表現之一或多種症狀之進展。預防療法亦在本發明所考量之列。熟悉此技藝人士應知「預防」並非絕對性用語。於醫學中，「預防」意指預防性施用藥物以實質減少病症或其生物表現之可能性或嚴重程度，或延遲此等病症或其生物表現之開始。預防療法適用於，例如，具有高度罹癌風險之病患，例如病患具有明顯之家族癌症史或曾接觸致癌物質。
相較於許多習知療法，施用治療有效量之式(1)化合物新型結晶形態或其與其他藥劑之組合具有以下優點：1)抗癌效果優於多數單一藥劑、2)展現協同或高度協同抗癌活性、3)透過適當服藥方式，能夠以較低副作用產生較高抗癌活性、4)減少毒性效應、5)增加治療區間、6)增加一或兩種組份化合物之生物利用度或7)相較於個別組份化合物，增加細胞凋亡。
於某些實施例中，本發明式(1)化合物新型結晶形態之套件或組合可包括波齊替尼及抗EGFR家族抗體。抗EGFR家族抗體可為曲妥珠單抗、西妥昔單抗、Margetuximab、馬妥珠單抗、帕尼單抗、耐昔妥珠單抗，或帕妥珠單抗。組合之範例可為波齊替尼及曲妥珠單抗；或波齊替尼及西妥昔單抗。波齊替尼可為有機鹽酸鹽。組合可進一步包括細胞抑制劑。細胞抑制劑可為有絲分裂抑制劑。有絲分裂抑制劑可為紫杉醇、長春花生物鹼、埃博黴素或其組合。長春花生物鹼可為選自由以下藥物所構成之群組中之至少一者：長春花鹼、長春新鹼、長春地辛及溫諾平。組合之範例可包括波齊替尼；以及曲妥珠單抗及溫諾平。溫諾平可為注射形式。紫杉醇可為紫杉醇或歐洲紫杉醇。組合之範例可包括波齊替尼；以及西妥昔單抗及紫杉醇。紫杉醇可為注射形式。
本發明式(1)化合物新型結晶形態之施用量可為0.1毫克至50毫克。曲妥珠單抗之施用量可為每公斤體重0.5毫克至10毫克。西妥昔單抗之施用量可為每平方公尺身體表面積自100毫克至500毫克。
溫諾平之施用量可為每平方公尺身體表面積0.5毫克至50毫克。並且，紫杉醇之施用量可為每平方公尺身體表面積100毫克至300毫克。
曲妥珠單抗，商品名包括HerceptinTM等等，為用於治療乳癌之單株抗體。具體而言，其係用於HER2受體為陽性之乳癌。曲妥珠單抗之給藥方式為慢速靜脈注射及皮下注射。
西妥昔單抗為表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，用於治療轉移性 結腸直腸癌、轉移性非小細胞肺癌及頭頸部癌症。西妥昔單抗為嵌合型(小鼠/人類)單株抗體，其靜脈輸液製劑於美國及加拿大由Bristol-Myers Squibb以Erbitux之名經銷，在美國及加拿大以外地區則由Merck KgaA經銷。在日本則是Merck KgaA、Bristol-Myers Squibb及Eli Lilly共同經銷。
紫杉醇 (PTX)，商品名包括Taxol等等，為用於治療數種癌症之化療藥物，包括卵巢癌、乳癌、肺癌、卡波西肉瘤、子宮頸癌及胰腺癌，其給藥方式為靜脈注射。
在一實施例中，套件/組合可包括本發明式(1)化合物新型結晶形態及有絲分裂抑制劑。所述有絲分裂抑制劑可選自BT-062，HMN-214、甲磺酸艾日布林、長春地辛、EC-1069、EC-1456、EC-531、Vintafolide、2-甲氧基雌二醇、GTx-230、美坦新曲妥珠單抗、克羅布林、D1302A-美登醇複合體、IMGN-529、美登素洛妥珠單抗、SAR-3419、SAR-566658、IMP-03138、托普樂肯/長春新鹼聯合體、BPH-8、福他布林氨丁三醇、磷酸雌莫司汀鈉、長春新鹼、長春氟寧、溫諾平、RX-21101、卡巴他賽、STA-9584、長春花鹼、埃博黴素A、帕土匹龍、易莎平、埃博黴素D、紫杉醇、歐洲紫杉醇、DJ-927、盤皮海綿內酯、艾榴塞洛素，及其藥學上可接受之鹽或其組合。組合之範例可包括波齊替尼及紫杉醇，長春花生物鹼，或其組合。長春花生物鹼可為選自由以下藥物所構成群組中之至少一者：長春花鹼，長春新鹼，長春地辛及溫諾平。紫杉醇可為紫杉醇或歐洲紫杉醇。組合之範例可包括波齊替尼及紫杉醇；或波齊替尼及溫諾平。所述腫瘤可為Her2過度表達之乳癌。
波齊替尼之施用量可為0.1毫克至50毫克。並且，溫諾平之施用量可為每平方公尺身體表面積0.5毫克至50毫克。並且，紫杉醇之施用量可為每平方公尺身體表面積100毫克至300毫克。
溫諾平(NVB)，商品名包括Navelbine等等，為用於治療數種癌症之化療藥物，包括乳癌及非小細胞肺癌，給藥方式為靜脈注射或口服。溫諾平屬於長春花生物鹼藥物。據信其作用方式為破壞微管之正常功能並藉此阻止細胞分裂。
在一實施例中，所述組合可包括本發明式(1)化合物新型結晶形態及mTOR抑制劑。mTOR抑制劑可選自佐他莫司、尤美莫司、替西羅莫司、西羅莫司、西羅莫司NanoCrystal、西羅莫司 TransDerm、西羅莫司-PNP、依維莫司、拜爾莫司 A9、地磷莫斯、雷帕黴素、TCD-10023、DE-109、MS-R001、MS-R002、MS-R003、Perceiva、XL-765、奎那克林、PKI-587、PF-04691502、GDC-0980、達托利塞、CC-223、PWT-33597、P-7170、LY-3023414、INK-128、GDC-0084、DS-7423、DS-3078、CC-115、CBLC-137、AZD-2014、X-480、X-414、EC-0371、VS-5584、PQR-401、PQR-316、PQR-311、PQR-309、PF-06465603、NV-128、nPT-MTOR、BC-210、WAY-600、WYE-354、WYE-687、LOR-220、HMPL-518、GNE-317、EC-0565、CC-214、ABTL-0812及其藥學上可接受之鹽或其組合。所述組合之範例可包括波齊替尼及雷帕黴素。雷帕黴素可為注射形式。雷帕黴素，亦稱為西羅莫司，是由吸水鏈黴菌產生之化合物。
本發明式(1)化合物新型結晶形態之施用量可為0.1毫克至50毫克。並且，雷帕黴素之施用量可為每平方公尺身體表面積0.5毫克至10毫克。
在一實施例中，所述套件/組合可包括本發明式(1)化合物新型結晶形態及抗代謝物。所述抗代謝物可選自由以下項目所構成之群組：卡培他濱、5-氟尿嘧啶、吉西他濱、培美曲塞、氨甲蝶呤、巰嘌呤、克拉屈濱、阿糖胞苷、去氧氟尿苷、氟尿苷、氟達拉濱、羥基胺甲醯胺、達卡巴仁、羥基脲及天冬醯胺酸酶。所述組合之範例可包括波齊替尼及5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶可為注射形態。
本發明式(1)化合物新型結晶形態之施用量可為0.1毫克至50毫克。5-氟尿嘧啶之施用量可為每平方公尺身體表面積100毫克至3,000毫克。
氟尿嘧啶(5-FU)之商品名包括Adrucil等等，為用於治療癌症之藥物。治療結腸癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、乳癌及子宮頸癌時可使用靜脈注射方式。[2]治療基底細胞癌時可使用乳霜方式。氟尿嘧啶屬於抗代謝物及嘧啶類似物藥物。其作用方式尚未完全明朗，然應與阻斷胸苷酸合成酶之作用並因此阻止DNA之生成有關。
在一實施例中，套件/組合可包括本發明式(1)化合物新型結晶形態及含鉑防腫瘤藥物。含鉑防腫瘤藥物可選自由以下項目所構成之群組：順鉑、卡鉑、雙環鉑、依鉑、洛鉑、米鉑、奈達鉑、益樂鉑、甲啶鉑及賽特鉑。組合之範例可包括波齊替尼及順鉑。順鉑可為注射形式。
波齊替尼之施用量可為0.1毫克至50毫克。順鉑之施用量可為每平方公尺身體表面積1毫克至100毫克。
順鉑係用於治療多種癌症之化療藥物，包括睪丸癌、卵巢癌、子宮頸癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部癌症、食道癌、肺癌、間皮瘤、腦瘤及神經母細胞瘤。其係用於靜脈注射。順鉑屬於含鉑防腫瘤藥物。其作用方式為結合至DNA複製並加以抑制。
套件中之藥物製劑或藥劑可為單位劑量形式，其中包含預設量之每劑有效成分。如為熟悉此技藝人士所知者，每劑有效成分量取決於待治療病症、施用途徑及病患之年齡、重量及症狀。較佳之單位劑量製劑可包含有效成分之每日劑量或子劑量，或其適當部分。此等藥物製劑可經藥學技藝中為人所熟知之任何方法製備。
本發明新型結晶形態或組合係加入便利劑型，例如膠囊、藥錠或可注射製劑。可使用固態或液態藥物載體。固態載體包括、澱粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液態載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水及水。同理，載體可包括緩釋材料，例如 單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨使用或與蠟同用。固態載體之用量不一，但以每劑自約25毫克至約1克為適當。若使用液態載體，製劑之形態可為糖漿、酏劑、乳劑、軟膠囊、無菌注射液(例如安瓿)或水性或非水性懸浮液。
舉例而言，就藥錠或膠囊形式之口服製劑而言，可將活性藥物組份結合非毒性之藥學上可接受口服惰性載體，例如乙醇、甘油、水及類似物。粉末之製備方式為將化合物研製為適當細粒大小並與經同樣研磨之藥物載體混合，例如實用性 碳水化合物，例如澱粉或甘露醇。亦可添加調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
應知除上述成分以外，所述製劑尚可包括其他於此技藝中所習知且與所需形式種類相關之作用劑，例如適於口服藥之作用劑可包括調味劑。
以下將參照特定實例描述本發明，但以下實施例僅為說明之用，本發明之範疇不以此為限。
[分析儀器與測量方法]
1. X光粉末繞射(XRPD)
使用D8 Advance (德國Bruker ASX)分析儀，自從3°2θ至40°2θ，對樣本進行X光粉末繞射(XRPD)光譜分析。若樣本量少於100毫克，將約5至10毫克樣本輕壓於固定在樣本固定架之玻片上。若樣本量多於100毫克，將約100毫克樣本輕壓於塑膠樣本固定架上，使樣本表面平滑且恰好在樣本固定架平面之上。
測量條件如下： 陽極材料(Kα)：Cu Kα (1.54056A) 掃描範圍：3至40度 發電機設定：100 mA，40.0 kV 掃描速度：每秒1步 發散狹縫大小(Diver slit)：0.3度 防散射狹縫：0.3度 溫度：20°C 步階大小：0.02度2θ 旋轉：使用 測角器半徑：435毫米
2. 示差掃描熱分析(DSC)
使用STA-1000 (韓國Scinco)分析儀於 30至350°C進行差掃描熱分析儀(DSC) 分析。秤出5至10毫克樣本，放入鋁質DSC盤並以帶孔鋁蓋罩起，而後將樣本以為每分鐘10°C之速度自30°C加熱至350°C，監控熱流反應(DSC)。
3. 動態蒸氣吸附(DVS)
使用DVS advantage (英國Surface measurenment system)分析儀，於25°C，相對溼度0至90%之條件下進行動態蒸氣吸附(DVS)分析。
於線網蒸氣吸收平衡盤中放入10毫克樣本，並附加於Surface Measurenment Systems之DVS-advantage動態蒸氣吸附平衡。對樣本進行10至90%之斜線相對溼度(RH)變化，每次增額10%，同時在每一步階中維持樣本，直到達成穩定重量 (99.5%步階完成)為止。吸收週期完成後，以相同程序乾燥樣本，使返回至相對溼度固定在低於0%。記錄吸收/去吸收週期(重複3次)中之重量變化以判定樣本之吸濕性。
4. 固態核磁共振(ssNMR)
為能以核磁共振光譜儀比較固態結晶同質異像體，將100毫克樣本放置於4毫米樣本管中，使用Bruker Avance II 500 MHz Solid NMR系統(德國Bruker)分析儀於室溫下執行固態核磁共振(ssNMR)分析。13 C NMR光譜(13 C CP / MAS TOSS ssNMR)之分析條件如下。 頻率：125.76 MHz 譜寬：20 kHz 魔角樣本轉速：5 kHz 脈衝序列：CP (交叉極化) SPINAL 64含退耦 (退耦功率80 kHz) 重複延遲：5秒 接觸時間：2毫秒 掃描次數：4096 外部標準：金剛烷
5. 高效液相層析(HPLC)
使用Agilent 1100/1200系列HPLC Systems (美國Agilent)分析儀進行關於純度與內容之高效液相層析(HPLC)，包括穩定性測試及類似者。HPLC之分析條件如下。 純度與內容分析之條件：化學式(1)之噻吩并嘧啶化合物 層析柱：Hydrosphere C18 (YMC)，5微米(150毫米x 4.6毫米) 柱溫：30°C 偵測器：紫外光吸收劑 偵測波長：254奈米 流速：每分鐘1.0毫升 分析時間：35分鐘 溶析液：NaClO4 -NaH2 PO4 -磷酸鹽緩衝液(pH 2.5 ± 0.1) / CH3 CN = 40/60 (v/v%)
6. 離子層析(IC)
使用Thermo Fisher Scientific ICS-2500系列IC Systems (美國Thermo Fisher Scientific) 分析儀就鹽酸鹽中鹽酸之含量進行離子色層(IC)分析。IC分析條件如下。 含量條件分析：化學式(1)之噻吩并嘧啶化合物 層析柱：IonPac AS19 (Dionex)，(250毫米x 4毫米)，Guard (50毫米x 4毫米) 柱溫：30°C 偵測器：導電偵測器(CD) 抑制器：ASRS 4毫米，電流40 mA 流速：每分鐘1.0毫升 分析時間：30分鐘 溶析液：10毫米氫氧化鉀溶液
7. 濕度測量
使用795KFT Titrino (瑞士Metrohm)卡爾費歇爾水份分析儀測量濕度。
8. 熔點測量
使用IA9200 (英國Electrothermal)熔點裝置測量熔點。
參考範例：化學式(1)化合物之製備
將依據本發明所引述韓國第1,013,319號專利註冊及美國第8,003,658號專利之方法或類似方法製備之100克化學式(1)化合物溶解於300毫升二氯甲烷與300毫升甲醇之混合溶液，在40°C攪拌30分鐘，以濾紙將不可溶固體濾出。於減壓下蒸餾產出93克(產率93%)之標題化合物。
含水量：2.1%
特徵分析
參考範例中所製備化學式(1)化合物之XRPD、ssNMR、DSC及DVS分析結果分別示於圖1G、圖2G及圖4G。
參考範例中所製備化學式(1)化合物在XRPD譜並未顯現任何特定繞射值，圖譜為非晶物質之典型圖像。
並且，參考範例之化合物在ssNMR光譜中出現寬峰，為非晶結構之典型譜峰圖像。
並且，依據DSC測量結果(每分鐘10°C)，參考範例之化合物並未展現任何特定吸熱放熱曲線。
並且，依據DVS測量結果，參考範例之化合物在10至90%之相對溼度範圍內具有持續吸收1至3%水份之傾向。
並且，依據卡爾費歇爾水份分析儀測量結果非結晶形態之含水量為2.1%， 並未觀察到特徵熔點。
實例：式(I)化合物及其鹽酸鹽結晶同質異像體之製備
實例1. 化學式(1)化合物結晶二水合物(2H2 O)形態之製備
在10.0克參考範例之化學式(1)化合物中加入80毫升丙酮及20毫升水，繼而加入於迴流加熱下完全溶解之化學式(1)化合物，並冷卻至20至25°C，攪拌4小時。產生之固體經過濾後以20毫升丙酮：水為4：1之溶劑清洗。將過濾後之固體於50°C乾燥，產出10克(產率：93%)之標題化合物。
含水量：7.5% (二水合物之理論值：6.83%)
特徵分析
實例1所製備結晶形態之XRPD、ssNMR、DSC及DVS分析結果分別示於圖1A、圖2A、圖3A及圖4A。
XRPD光譜中，結晶形態相對強度(I/Io)為15%或以上之譜峰歸納於下表1。若譜峰為I/Io≥30%或以上，譜峰出現於繞射角(2θ±0.2°)為9.4、11.4、13.0、16.1、18.5、19.3、24.9及26.3°時。 [表1]
2θ (± 0.2) d I/Io (%) 2θ ±(± 0.2) d I/Io (%)
9.4 9.4 100 20.8 4.3 28.9
11.4 7.7 40.1 21.4 4.1 23.4
12.3 7.2 25.4 22.0 4.0 15.2
13.0 6.8 70.6 23.6 3.8 23.9
15.6 5.7 21.8 24.4 3.6 18.8
16.1 5.5 35.5 24.9 3.6 40.6
17.2 5.1 18.8 26.3 3.4 36.5
18.5 4.8 66.0 27.5 3.2 27.4
19.3 4.6 43.1 28.5 3.1 33.5
2θ：繞射角，d：晶面間之距離, I/Io (%)：相對強度(I：各譜峰強度；Io：最大譜峰強度)。
結晶形態在13 C CP/MAS TOSS ssNMR譜中之化學位移譜峰(ppm±0.5 ppm)歸納於下表2。 [表2]
峰值# 化學位移 (ppm) 峰值# 化學位移 (ppm) 峰值# 化學位移 (ppm)
1 29.4 8 95.5 15 131.0
2 32.1 9 101.0 16 144.9
3 33.2 10 105.7 17 147.7
4 40.5 11 109.2 18 150.7
5 45.5 12 124.4 19 151.9
6 55.6 13 126.6 20 156.2
7 73.8 14 128.7 21 165.4
化學位移(ppm ± 0.5 ppm)。
依據DSC測量結果(10°C/分)，上述結晶形態當從約79°C之起點運行時，最低點吸熱峰在約100.7°C，當自約186.5°C之起點運行時，最低點吸熱峰在約190.8°C。如DSC測量結果，在約100.7°C之吸熱峰表示化學式(1)化合物結晶形態I結晶水合物形態之脫水點，在約190.8°C之吸熱峰代表熔點。
結晶形態在卡爾費歇爾水份分析儀中顯示含水量(理論含水量6.83%)約7.5%，且顯示凝結溫度為約117至122°C，熔點為約190至195°C。
依據DVS測量結果，在10%-90%相對溼度範圍內，結晶形態之吸濕度為約2%至5%。
實例2. 化學式(1)化合物結晶無水形態I之製備
在5.0克以實例1方法取得之化學式(1)化合物中，加入50毫升丙酮，而後於 20至25°C攪拌6小時。產生之固體經過濾後以7.5毫升丙酮清洗。將過濾後之固體在50°C乾燥以取得 3.7克(產率：80%)之標題化合物。
含水量：0.1%
特徵分析
實例2所製備結晶形態之XRPD、ssNMR、DSC及DVS分析結果分別示於圖1B、圖2B、圖3B及圖4B。
結晶形態在XRPD譜中相對強度(I/Io)15%或以上之譜峰歸納於下表3。若譜峰為I/Io≥30%或以上，譜峰出現於6.0、10.6、10.9、12.1、16.0、17.5、18.3、19.2、20.3、22.7、23.7及26.3°之繞射角(2θ±0.2°)。 [表3]
2θ (± 0.2) d I/Io (%) 2θ (± 0.2) d I/Io (%)
6.0 14.6 75.6 20.3 4.4 58.1
10.6 8.3 47.1 20.8 4.3 18.6
10.9 8.1 48.8 22.1 4.0 26.7
12.1 7.3 62.2 22.7 3.9 100
13.0 6.8 25.0 23.7 3.8 55.2
16.0 5.5 57.6 24.2 3.7 15.1
17.5 5.1 32.0 26.3 3.4 62.2
18.3 4.9 85.5 28.1 3.2 18.0
18.7 4.7 23.3 32.1 2.8 17.4
19.2 4.6 36.0   　 　
2θ：繞射角，d：晶面間之距離, I/Io (%)：相對強度(I：各譜峰強度；Io：最大譜峰強度)。
結晶形態於13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振(ssNMR)譜中之化學位移譜峰(ppm±0.5 ppm)歸納於下表4。 [表4]
峰值# 化學位移 (ppm) 峰值# 化學位移 (ppm) 峰值# 化學位移 (ppm)
1 26.5 6 67.5 11 127.3
2 32.6 7 102.5 12 146.9
3 36.9 8 108.0 13 152.0
4 40.2 9 109.5 14 156.7
5 54.3 10 122.8 15 164.7
化學位移(ppm ± 0.5 ppm)。
依據DSC測量結果(10°C/分)，上述結晶形態自約185.8°C之起點運行時， 最低點吸熱峰在約190.8°C，且在約190.8°C之吸熱峰代表熔點。
如卡爾費歇爾水份分析儀之測量結果，結晶形態之含水量為約0.1%，且熔點為約190至195°C。
依據DVS測量結果，結晶形態在10%至50%之相對溼度範圍內，吸濕度極低，為約0.3至0.5%，且50至90%範圍內之吸濕度經測量為約3%。
實例3. 化學式(1)化合物結晶無水形態II之製備
在2.0克實例2之化學式(1)化合物中，加入20毫升乙腈，加熱並在70至80°C攪拌2小時，而後在20至25°C攪拌12小時。產生之固體經過濾後以5毫升乙腈清洗。過濾後之固體於50°C乾燥，產出1.7克(產率：85%)之標題化合物。
含水量：0.3%。
特徵分析
實例3所製備結晶形態之XRPD、ssNMR、DSC及DVS分析結果分別示於圖1C、圖2C、圖3C及圖4C。
結晶形態在XRPD譜中相對強度(I/Io)為15%或以上之譜峰歸納於下表5。若譜峰為I/Io≥30%或以上，譜峰出現於4.9、5.9、11.8、18.8及19.9°之繞射角(2θ ± 0.2°)。 [表5]
2θ (± 0.2) d I/Io (%) 2θ (± 0.2) d I/Io (%)
4.9 18.2 50.3 19.5 4.6 25.7
5.9 15.1 35.6 19.9 4.5 32.6
11.8 7.5 100 22.0 4.0 17.3
13.9 6.4 24.5 25.2 3.5 26.1
14.7 6.0 24.3 25.5 3.5 23.3
16.1 5.5 24.3 27.0 3.3 18.5
18.8 4.7 38.6 　 　 　
2θ：繞射角，d：晶面間之距離, I/Io (%)：相對強度(I：各譜峰強度；Io：最大譜峰強度)。
結晶形態於13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振(ssNMR)譜中之化學位移譜峰(ppm ± 0.5 ppm)歸納於下表6。 [表6]
峰值# 化學位移 (ppm) 峰值# 化學位移 (ppm) 峰值# 化學位移 (ppm)
1 25.1 13 98.9 25 129.2
2 26.9 14 101.0 26 144.0
3 30.5 15 102.8 27 144.9
4 32.5 16 104.5 28 145.7
5 35.3 17 105.2 29 147.1
6 36.8 18 106.2 30 151.1
7 41.0 19 107.0 31 153.1
8 54.3 20 110.2 32 155.1
9 55.1 21 122.0 33 156.7
10 57.5 22 124.6 34 163.2
11 68.3 23 126.4 35 165.2
12 70.0 24 127.5 36 -
化學位移(ppm ± 0.5 ppm)。
依據DSC測量結果(10°C/分)，上述結晶形態當自約181.3°C之起點運行時，最低點吸熱峰在約184.8°C，在約184.8°C之吸熱峰代表熔點。
如卡爾費歇爾水份分析儀之測量結果，結晶形態之含水量為約0.3%，熔點為約183至185°C。
依據DVS測量結果，在10%-90%相對溼度範圍內，結晶形態之吸濕度極低，為約0.7%。結晶形態於長期存放條件(例如25°C，相對溼度60%)、加速條件(例如40°C，相對溼度75%)及嚴苛條件(例如60°C )下皆足夠穩定。
實例4.化學式(1)化合物結晶單鹽酸鹽一水合物(1HCl.H2 O)形態之製備
在10克以參考範例或實例1至3方法製備之化合物中，加入100毫升乙醇：水 (9：1)之混合溶劑。加入4.9毫升35%濃縮鹽酸，並於室溫攪拌6小時。產生之固體經過濾後以30毫升乙醇清洗。過濾後之固體於50°C乾燥以取得9.1克(產率：82%)之標題化合物。
含水量：3.2% (一水合物理論值：3.3%)
離子層析：6.5% (單鹽酸鹽理論值：6.92%)
特徵分析
實例4所製備結晶形態之XRPD、ssNMR、DSC及DVS分析結果分別示於圖1D、圖2D、圖3D及圖4D。
結晶形態於XRPD譜中相對強度(I/Io)為15%或以上之譜峰歸納於下表7。若譜峰為I/Io≥30%或以上，譜峰出現於8.9、13.4、14.1、16.0、19.8、21.1、21.7、23.5、25.7及32.7°之繞射角(2θ ± 0.2°)。 [表7]
2θ (± 0.2) d I/Io (%) 2θ ±(± 0.2) d I/Io (%)
8.9 10.0 61.5 21.7 4.1 42.0
10.5 8.4 18.3 22.0 4.0 18.3
12.3 7.4 28.4 22.4 4.0 15.4
12.6 7.0 17.8 23.5 3.8 100
13.4 6.6 94.7 24.2 3.7 21.3
14.1 6.3 35.5 25.7 3.5 52.1
16.0 5.5 36.1 27.5 3.2 20.7
16.4 5.4 17.8 28.0 3.2 17.2
17.3 5.1 21.3 28.7 3.1 20.1
18.1 4.9 27.2 29.9 3.0 25.4
19.3 4.6 18.3 30.6 2.9 21.9
19.8 4.5 32.0 32.3 2.7 20.1
21.1 4.2 92.3 32.7 2.7 30.2
2θ：繞射角，d：晶面間之距離, I/Io (%)：相對強度(I：各譜峰強度；Io：最大譜峰強度)。
結晶形態於13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振(ssNMR)譜中之化學位移譜峰(ppm ± 0.5 ppm)歸納於下表8。 [表8]
峰值# 化學位移 (ppm) 峰值# 化學位移 (ppm) 峰值# 化學位移 (ppm)
1 27.0 10 96.3 19 126.0
2 33.5 11 98.2 20 133.2
3 39.0 12 99.6 21 134.7
4 40.3 13 104.1 22 145.8
5 41.6 14 104.9 23 148.7
6 42.0 15 105.9 24 149.2
7 56.4 16 123.3 25 152.9
8 72.2 17 124.3 26 157.8
9 73.0 18 124.6 27 164.5
化學位移(ppm ± 0.5 ppm)。
依據DSC測量結果(10°C/分)，上述結晶形態當自約126.7°C之起點運行時，最低點吸熱峰在約151.0°C，且一吸熱峰在約177.7°C。如DSC所測量，在約151.0°C之吸熱峰代表結晶單鹽酸鹽一水合物形態之脫水點，且在約177.7°C之吸熱峰代表熔點。
依據卡爾費歇爾水份分析儀測量結果，所述結晶形態展現之含水量為約3.2%，並顯示熔點為約187至193°C。
依據DVS測量結果，結晶形態之吸濕度在10%-90%相對溼度範圍內極低，為約0.4%。結晶形態預期可於長期存放條件(例如溫度25°C，相對溼度60%)及加速條件 (例如溫度40°C，相對溼度75%)吸收水份，使結晶形態維持為一水合物。
實例5. 化學式(1)化合物結晶無水單鹽酸鹽(1HCl)形態之製備
在20克以類似實例2方法製備之無水化合物1中，加入60毫升DMSO。而後加入5.1毫升35%濃縮鹽酸，並將混合物於室溫攪拌6小時。產生之固體經過濾後以40毫升DMSO清洗。過濾後之固體在50°C乾燥，產出18.3克(產率：85%)之標題化合物。
含水量：0.1%
離子層析：6.6% (單鹽酸鹽理論值：6.92%)
此外，在20克以類似於實例2方法製備之無水化合物1中加入60毫升DMF。之後加入5.1毫升35%濃縮鹽酸，並於室溫中攪拌6小時。產生之固體經過濾後以40毫升DMF清洗。過濾後之固體於50°C乾燥，產出16.6克(產率：77%)之標題化合物。
特徵分析
實例5所製備結晶形態之XRPD、ssNMR、DSC及DVS分析結果分別示於圖1E、圖2E、圖3E及圖4E。
結晶形態於 XRPD譜中相對強度(I/Io)為15%或以上之譜峰歸納於下表9。若譜峰為I/Io≥30%或以上，譜峰出現於9.5、12.3、13.0、13.5、14.2、21.4、23.0、23.2、23.5、27.2及27.5 °之繞射角(2θ ± 0.2°)。 [表9]
2θ (± 0.2) d I/Io (%) 2θ ±(± 0.2) d I/Io (%)
9.5 9.3 100.0 23.0 3.9 59.3
10.7 8.3 17.5 23.2 3.8 57.5
12.3 7.2 34.4 23.5 3.8 52.1
13.0 6.8 39.2 24.7 3.6 17.8
13.5 6.5 32.7 25.2 3.5 20.9
14.2 6.2 33.6 27.2 3.3 36.9
16.1 5.5 20.2 27.5 3.2 40.7
17.5 5.1 20.0 28.9 3.1 15.4
18.9 4.7 26.0 29.1 3.1 16.4
20.0 4.4 15.2 30.1 3.0 20.3
20.3 4.4 16.4 30.4 2.9 17.8
21.4 4.1 42.2 34.8 2.6 16.5
22.2 4.0 15.3 　 　 　
2θ：繞射角，d：晶面間之距離， I/Io (%)：相對強度(I：各譜峰強度；Io：最大譜峰強度)。
結晶形態於13 C CP/MAS TOSS固態核磁共振(ssNMR)譜中之化學位移譜峰(ppm ± 0.5 ppm)歸納於下表10。 [表10]
峰值# 化學位移 (ppm) 峰值# 化學位移 (ppm) 峰值# 化學位移 (ppm)
1 27.9 8 99.8 15 134.8
2 31.7 9 106.4 16 146.9
3 37.0 10 109.0 17 151.3
4 41.2 11 122.5 18 156.9
5 56.2 12 125.3 19 158.7
6 71.4 13 129.0 20 163.0
7 96.1 14 130.6    
化學位移(ppm ± 0.5 ppm)。
依據DSC測量結果(10°C/分)，上述結晶形態自約200.7°C起點運行時，最低點吸熱峰在約230.1°。約230.1°C之吸熱峰代表熔點。
結晶形態於卡爾費歇爾水份分析儀中展現約0.1%之含水量，並顯示約238至243°C之熔點。
依據DVS測量結果，結晶形態之吸濕度在10%-90%相對溼度範圍內極低，為約0.35%。結晶形態在長期存放條件(例如溫度25°C，相對溼度60%)及加速條件(例如溫度40°C，相對溼度75%)並未吸收水份，因此結晶形態維持無水。
實例6. 化學式(1)化合物單鹽酸鹽(1HCl)非結晶形態之製備
將5克取自實例5之式1化合物結晶無水形態溶解於150毫升甲醇中。以濾網過濾溶液去除雜質，並在減壓下濃縮濾出液，以取得4.9克(產率：98%)之固態標題化合物。
含水量：1.2 %
特徵分析
實例6中所製備非結晶形態XRPD、DVS及ssNMR分析結果分別示於圖1F、圖2F及圖4F。
非結晶形態在XRPD譜並未顯示任何繞射值。
此外，依據DVS測量結果，非結晶形態在10至90%之相對溼度範圍展現極高吸濕度。經此可預期在長期存放條件(25°C，相對溼度60%)及加速條件(40°C度，相對溼度75%)下之吸水情況不穩定。實際上已於25°C，60%相對溼度條件及40°C，75%相對溼度條件下確認7至9%之水份吸收。
此外，依據卡爾費歇爾水份分析儀測量結果，非結晶形態之含水量為1.2%，並未觀察到特徵熔點。
測試例 1：鹽酸鹽非結晶形態與結晶同質異像體可溶性之比較測試
為比較非晶鹽酸鹽形態與結晶鹽酸鹽同質異像體之可溶性，以實例4至6中所製備化學式(1)化合物鹽酸鹽之同質異像體及非結晶形態，依據依據非離子水及酸度(pH)，以下述條件製備樣本。而後，以高效液相層析(HPLC)依據化學式(1)化合物內容測量條件分析各溶液，藉此測量基於化學式(1)化合物之溶解量(LOD：0.1微克/毫升)。從測量值計算而得之結果示於下表11。
具體而言，對5毫克之各同質異像體加入5毫升水，並使用Voltamixer在20至25°C進行混合。而後以稀釋溶劑對使用GH Polypro 膜Acrodisc, PALL (孔徑0.2微米) 過濾所取得之濾出液進行稀釋，於1/100之比率進行高效液相層析(HPLC)，從而取得樣本。 [表11]
　 於25 °C添加1.0 mg/mL之溶解度（μg/mL）
水 pH 1.2 pH 2.0 pH 4.0
非晶鹽酸鹽形態 53 274 213 34
結晶鹽酸鹽水合物形態 >LOD 5 7 48
結晶無水鹽酸鹽形態 20 92 140 74
如上表11所示，化學式(1)化合物鹽酸鹽之可溶性遠高於化學式(1)化合物(少於1.0 μg/mL)，且在結晶同質異像體中，鹽酸鹽之結晶無水形態展現最高之水溶性。
據此，化學式(1)化合物之結晶無水鹽酸鹽形態於洗堤等因素考量下，為最有利之藥物組成物型態。
測試例 2：鹽酸鹽非結晶形態及結晶同質異像體穩定性之比較測試
為比較非晶鹽酸鹽形態與結晶鹽酸鹽同質異像體之穩定性，將實例4至6中所製備化學式(1)化合物鹽酸鹽之同質異像體及非結晶形態之樣本於長期條件(例如溫度25±2°C，相對溼度60±5%)及加速條件(例如溫度40°C，相對溼度75%)下留置4週。以高效液相層析(HPLC)依據化學式(1)化合物之純度測量條件分析各樣本。純度測量值(%)示於下表12。 [表12]
　 測定條件 純度（HPLC, %）
起始 3天 1周 2周 4周
非晶鹽酸鹽形態 25 ± 2 °C, 60 ± 5% RH 98.0 98.0 98.0 97.9 97.9
40 ± 2 °C, 75 ± 5% RH 98.0 97.9 97.9 97.8 97.6
結晶鹽酸鹽水合物形態 25 ± 2 °C, 60 ± 5% RH 99.2 99.2 99.2 99.1 99.2
40 ± 2 °C, 75 ± 5% RH 99.2 99.3 99.2 99.1 99.2
結晶無水鹽酸鹽形態 25 ± 2 °C, 60 ± 5% RH 99.4 99.4 99.4 99.5 99.5
40 ± 2 °C, 75 ± 5% RH 99.4 99.4 99.4 99.5 99.5
如表12所示，化學式(1)化合物之結晶鹽酸鹽形態較化學式(1)化合物之非晶鹽酸鹽形態更為穩定，且特別是化學式(1)化合物之鹽酸鹽結晶無水形態效果最佳。
據此，經由比較測試1及2，化學式(1)化合物之結晶無水鹽酸鹽形態於例如可溶性、純度、穩定性吸濕性及熔點等等各種物理特性方面考量下，為最有利之藥物組成物型態。
無。
以下將參照圖式中所示之特定範例實施例，就所述結晶形態之上述及其他特點加以詳陳，應知以下圖式僅為說明性質，並不構成對於本發明之限制，其中： [圖1A]、[圖1B]、[圖1C]、[圖1D]及[圖1E]依據實例顯示化學式(1)化合物及其結晶鹽酸鹽形態之X光粉末繞射(XRPD)譜：[圖1A]顯示實例1所製備結晶形態之XRPD；[圖1B]顯示實例2所製備結晶形態之XRPD；[圖1C]顯示實例3所製備結晶形態之XRPD；[圖1D]顯示實例4中所製備結晶形態之XRPD；[圖1E]顯示實例5所製備結晶形態之XRPD。 [圖1F]及[圖1G]依據比較例顯示化學式(1)化合物及其非晶鹽酸鹽形態之XRPD譜；[圖1F]顯示實例6中所製備非結晶形態之XRPD；[圖1G]顯示參考範例中所製備化學式(1)化合物之XRPD。 [圖2A]、[圖2B]、[圖2C]、[圖2D]及[圖2E]依據實例顯示化學式(1)化合物及其結晶鹽酸鹽形態之固態核磁共振(ssNMR)譜；[圖2A]顯示實例1所製備結晶形態之ssNMR；[圖2B]顯示實例2所製備結晶形態之ssNMR；[圖2C]顯示實例3所製備結晶形態之ssNMR；[圖2D]顯示實例4中所製備結晶形態之ssNMR；[圖2E]顯示實例5所製備結晶形態之ssNMR。 [圖2F]及[圖2G]依據比較例顯示化學式(1)化合物及其非晶鹽酸鹽形態之ssNMR譜；[圖2F]顯示實例6中所製備非結晶形態之DVS；且[圖2G]顯示參考範例中所製備化學式(1)化合物之ssNMR。 [圖3A]、[圖3B]、[圖3C]、[圖3D]及[圖3E]依據實例顯示化學式(1)化合物及其結晶鹽酸鹽形態之示差掃描熱分析(DSC)圖；[圖3A]顯示實例1所製備結晶形態之DSC；[圖3B]顯示實例2所製備結晶形態之DSC；[圖3C]顯示實例3所製備結晶形態之DSC；[圖3D]顯示實例4中所製備結晶形態之DSC；[圖3E]顯示實例5所製備結晶形態之DSC。 [圖4A]、[圖4B]、[圖4C]、[圖4D]及[圖4E]依據實例顯示化學式(1)化合物及其結晶鹽酸鹽形態之動態蒸氣吸附(DVS)圖；[圖4A]顯示實例1所製備結晶形態之DVS；[圖4B]顯示實例2所製備結晶形態之DVS；[圖4C]顯示實例3所製備結晶形態之DVS；[圖4D]顯示實例4中所製備結晶形態之DVS；[圖4E]顯示實例5所製備結晶形態之DVS。 [圖4F]及[圖4G]依據比較例顯示化學式(1)化合物及其非晶鹽酸鹽形態之DVS圖；[圖4F]顯示實例6中所製備非結晶形態之ssNMR；[圖4G]顯示參考範例中所製備化學式(1)化合物之DVS。
Figure 108133291-A0101-11-0002-1

Claims (24)

  1. 一種化學式(1)化合物之結晶形態： [化學式(1)]
    Figure 03_image001
    ， 其中該結晶形態之化學純度大於約80%，且 其中該結晶形態係選自由以下項目所構成之群組： (a)一化學式(1)化合物之結晶二水合物(2H2 O)結晶形態，當以一Cu-Kα光源照射時，其X光粉末繞射(XRPD)像在9.4°±0.2°、13.0°±0.2°及18.5°±0.2°之繞射角2θ值出現譜峰； (b) 一化學式(1)化合物之無水形態I，當以一Cu-Kα光源照射時，其XRPD像在6.0° ± 0.2°，18.3° ± 0.2°及22.7° ± 0.2°之繞射角2θ值出現峰譜； (c) 一化學式(1)化合物之無水形態II，當以一Cu-Kα光源照射時，其 XRPD像在4.9° ± 0.2°，5.9° ± 0.2°及11.8° ± 0.2°之繞射角2θ值出現譜峰； (d) 一化學式(1)化合物之單鹽酸鹽一水合物(1HCl·1H2 O)結晶形態，當以一Cu-Kα光源照射時，其 XRPD像在8.9° ± 0.2°，13.4° ± 0.2°，21.1° ± 0.2°及23.5° ± 0.2°之繞射角2θ值出現譜峰；以及 (e) 一化學式(1)化合物之無水單鹽酸鹽結晶形態，當以一Cu-Kα光源照射時，其XRPD像在9.5° ± 0.2°，23.0° ± 0.2°，23.2° ± 0.2°及23.5° ± 0.2°之繞射角2θ值出現譜峰。
  2. 如請求項1所述之化學式(1)化合物之結晶形態，其中該結晶形態之化學純度大於95%。
  3. 如請求項1所述之結晶形態，其中該結晶形態係如描述於(a)者。
  4. 如請求項1所述之結晶形態，其中該結晶形態係如描述於(b)者。
  5. 如請求項1所述之結晶形態，其中該結晶形態係如描述於(c)者。
  6. 如請求項1所述之結晶形態，其中該結晶形態係如描述於(d)者。
  7. 如請求項1所述之結晶形態，其中該結晶形態係如描述於(e)者。
  8. 如請求項1所述之結晶形態，其中該結晶形態係如描述於(a)，且其中該結晶形態之13 C固態核磁共振(ssNMR)譜包含在以下化學位移之峰譜：147.7±0.5、156.2 ± 0.5及165.4 ± 0.5 ppm。
  9. 如請求項1所述之結晶形態，其中該結晶形態係如描述於(b)，且其中該結晶形態之13 C ssNMR譜包含在以下化學位移之峰譜：54.3 ± 0.5、127.3 ± 0.5、146.9 ± 0.5及156.7 ± 0.5 ppm。
  10. 如請求項1所述之結晶形態，其中該結晶形態係如描述於(c)，且其中該結晶形態之13 C固態核磁共振(ssNMR)譜包含在以下化學位移之峰譜：129.2± 0.5、153.1 ± 0.5、156.7 ± 0.5及165.2 ± 0.5 ppm。
  11. 如請求項1所述之結晶形態，其中該結晶形態係如描述於(d)，且其中該結晶形態之13 C固態核磁共振(ssNMR)譜包含在以下化學位移之峰譜：145.8± 0.5、157.8 ± 0.5及164.5 ± 0.5 ppm。
  12. 如請求項1所述之結晶形態，其中該結晶形態係如描述於(e)，且其中該結晶形態之13 C固態核磁共振(ssNMR)譜包含在以下化學位移之峰譜：146.9± 0.5、158.7 ± 0.5及163.0 ± 0.5 ppm。
  13. 一種藥物組成物，其係包含請求項1至12中任一者所述之結晶形態；及至少一種藥學上可接受之載體或稀釋劑。
  14. 如請求項13所述之藥物組成物，其中該藥物組成物係用於治療由一酪胺酸激酶或其突變體引發之癌症。
  15. 如請求項14所述之藥物組成物，其中該癌症係為一實質癌症。
  16. 如請求項13所述之藥物組成物，其中該結晶形態之化學純度大於約95%。
  17. 如請求項13所述之藥物組成物，其進一步包含一非金屬鹽滑潤劑，該非金屬鹽滑潤劑係選自由以下項目所構成之群組：甘油二十二酸酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三肉豆蔻酸酯、三硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、棕櫚酸、棕櫚醯醇、硬脂酸、硬脂醇、富馬酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚四氟乙烯、澱粉、滑石、氫化蓖麻油、礦物油、氫化蔬菜油、二氧化矽，及其任何組合。
  18. 如請求項13所述之藥物組成物，其更包含一金屬鹽滑潤劑。
  19. 一種用於製備如請求項3所述二水合物(2H2 O)結晶形態之方法，其係包含以下步驟： (a) 於該化學式1化合物中添加丙酮與水之混合物，其中丙酮及水之比例係可使該化合物在室溫下無法完全溶解該混合物中； (b) 將該混合物加熱至使該化合物完全溶解之一溫度；以及 (c) 冷卻該混合物並去除丙酮及水，以取得該化合物之該二水合物(2H2 O)。
  20. 一種用於製備如請求項4所述無水形態之方法，其係包含以下步驟： (a) 將請求項3所述之該化合物二水合物(2H2 O)與丙酮混合；以及 (b) 離析該化合物之該無水形態I。
  21. 一種用於製備如請求項5所述無水形態之方法，其係包含以下步驟： (a) 將請求項4所述之該化合物無水形態I與乙腈混合； (b) 加熱至約80°C以上；以及 (c) 冷卻並離析該化合物無水形態II。
  22. 一種用於製備如請求項6所述單鹽酸鹽一水合物(1HCl·1H2 O)之方法，其係包含以下步驟： (a) 將該化學式1化合物與乙醇、水及鹽酸水溶液混合；以及 (b) 離析該化合物之單鹽酸鹽一水合物(1HCl·1H2 O)。
  23. 一種用於製備如請求項7所述無水單鹽酸鹽結晶形態之方法，其係包含以下步驟： (a) 混將無水化合物與一非質子極性溶劑及濃度約30%或以上之鹽酸混合；以及 (b) 離析該化合物之無水單鹽酸鹽。
  24. 如請求項23所述之方法，其中該非質子極性溶劑係為DMSO或DMF。
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