TW201520206A - 表皮生長因子受體之活化突變形式的喹唑啉抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽： □其對EGFR之活化突變形式具有抑制活性，且因此可用於其抗癌活性及治療人類或動物體之方法。本發明亦係關於製造該等化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法、含有其之醫藥組合物及其用於製造用以在恆溫動物(例如人類)中產生抗癌效應之醫藥上之用途。

Description

表皮生長因子受體之活化突變形式的喹唑啉抑制劑
本發明係關於某種4-(經取代-苯胺基)-6-O-(經取代-六氫吡嗪-羰基)喹唑啉化合物及其醫藥上可接受之鹽，其可用於治療或預防藉助表皮生長因子受體(EGFR)之活化突變形式(例如L858R活化突變體及/或外顯子19缺失活化突變體)調介之疾病或醫學病狀。該等化合物及其鹽可用於治療或預防許多不同癌症。本發明亦係關於包含該等化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物、該等化合物或其醫藥上可接受之鹽之結晶形式、用於製造該等化合物或其醫藥上可接受之鹽之中間物，及使用該等化合物或其醫藥上之鹽治療藉由EGFR之活化突變形式調介之疾病之方法。
EGFR(另外稱為ErbB1或HER1)係erbB受體家族之跨膜蛋白酪胺酸激酶成員。在結合諸如表皮生長因子(EGF)等生長因子配體後，該受體可與另一EGFR分子同源二聚合或與另一家族成員(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)或erbB4(HER4))異源二聚合。
erbB受體之同源二聚合及/或異源二聚合造成細胞內結構域中之關鍵酪胺酸殘基之磷酸化，並導致細胞增殖及存活中所涉及之許多細胞內信號轉導路徑之刺激。erbB家族信號傳導之失調促進增殖、侵襲、轉移、血管形成及腫瘤細胞存活，並已於許多人類癌症(包括肺、頭頸及乳房之彼等)中進行闡述。
因此，erbB家族代表抗癌藥物研發之合理標靶，且現在在臨床上可用許多靶向EGFR或erbB2之藥劑，包括吉非替尼(gefitinib) (IRESSATM)、埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVATM)及拉帕替尼(lapatinib)(TYKERBTM、TYVERBTM)。erbB受體信號傳導及其參與腫瘤形成之詳細綜述係提供於New England Journal of Medicine[2008]，第358卷；1160-74及Biochemical and Biophysical Research Communications[2004]，第319卷：1-11中。
在2004年，已報導(Science[2004]，第304卷：1497-500及New England Journal of Medicine[2004]第350卷；2129-39)，在非小細胞肺癌(NSCLC)中活化EGFR中之突變與對吉非替尼療法之反應相關。大約90%之NSCLC相關之EGFR突變係由兩種主要EGFR突變(外顯子19中之E746-A750del及外顯子21中之L858R取代突變)組成(Pao等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America[2004]，第13卷：306-11及Kosada等人，Cancer Research[2004]第64卷：8919-23)。該等活化突變導致對小分子酪胺酸激酶抑制劑(例如吉非替尼及埃羅替尼)之親和力增加及三磷酸腺苷(ATP)相對於野生型(WT)EGFR之親和力降低。
然而，在>60%用吉非替尼或埃羅替尼治療之NSCLC患者中報導有認為與正常之皮膚及腸細胞中之WT EGFR信號傳導路徑之抑制相關不良效應(例如皮膚皮疹及腹瀉)(Zhou CC等人，Journal of Clinical Oncology[2011]，第12卷：735-42；Mok TS等人，New England Journal of Medicine[2009]，第361卷：947-57)。另外，吉非替尼及埃羅替尼二者對存在腦轉移之治療中NSCLC患者顯示有限效應，此乃因其任一者均不能有效跨越血腦障壁(BBB)(McKillop D等人，Xenobiotica[2004]，第34卷：983-1000；Jackman DM等人，Journal of Clinical Oncology[2006]，第24卷：4517-20GrommesC等人，Neuro-Oncology[2011]，第13卷：1364-9)，而若干報導顯示肺癌腦轉移正成為未滿足之醫學需求(Gavrilovic等人，Journal of Neurooncology [2005]，第75卷：5-14；Barnholtz-Sloan JS等人，Journal of Clinical Oncology[2004],22：2865-72；Schouten LJ等人，Cancer[2002]，第94卷：2698-705)。
當癌症擴散至腦膜(即覆蓋腦及脊髓之組織層)時出現軟腦膜轉移。轉移可藉助血液擴散至腦膜或其可自腦轉移開始行進，由流經腦膜之腦脊髓液(CSF)攜帶。若腫瘤細胞進入CSF並存活下來，則其可遍及中樞神經系統行進，從而引起神經問題(Le Rhun等人，Surg Neurol Int.[2013]，第4卷：S265-88)。軟腦膜轉移之發生率愈來愈高，部分地此乃因癌症患者活得更久，但亦此乃因許多化學療法及分子標靶療法在腦脊髓液中不能達到足夠濃度以殺死腫瘤細胞。在傳統上治療無效且已以週量測存活。
AstraZeneca已調查用於乳癌之沙皮替尼(sapitinib)(AZD8931)，即EGFR、HER2及HER3受體之等效抑制劑。迄今，已在三次II期臨床試驗中研究沙皮替尼；第一次在表現低含量之HER2之晚期乳癌患者中與太平洋紫杉醇(paclitaxel)之組合對單獨太平洋紫杉醇；第二次在激素受體陽性晚期乳癌中與阿那曲唑(anastrozole)之組合對單獨阿那曲唑；且第三次在一線療法後進展且因HER2狀態而不適於利用曲妥珠單抗(trastuzumab)治療之轉移性癌、胃癌或胃食道結合部癌中與太平洋紫杉醇之組合對單獨太平洋紫杉醇。本發明化合物在結構上不同於沙皮替尼，且具有增強之腦滲透性質，該等性質使其潛在地可用於治療已轉移至中樞神經系統[CNS]之癌症、特定而言已轉移至腦中之彼等及造成軟腦膜轉移之彼等。
目前，一些不可逆喹唑啉EGFR抑制劑(例如阿法替尼(afatinib)及達可替尼(dacomitinib))在臨床研發中。儘管該等化合物對NSCLC患者中之EGFR活化突變顯示與吉非替尼及埃羅替尼相當之效應，但其展示更嚴重之不良效應，例如皮膚皮疹(>90%皮膚皮疹及腹瀉)(Zhou CC等人，Journal of Clinical Oncology[2011]，第12卷：735-42；Mok TS等人，New England Journal of Medicine[2009]，第361卷：947-57；Miller VA等人，Lancet Oncology[2012]，第13卷：528-38；Ramalingam SS等人，Journal of Clinical Oncology[2012]，第30卷：3337-44)。本發明化合物係可逆抑制劑，且因此預期相比於阿法替尼及達可替尼具有較少EGFR相關之不良效應。
已揭示某些喹唑啉化合物，例如「Preparation of quinazoline derivatives for treatment of tumors」(US 20080177068 A1)、「Preparation of quinazoline derivatives for treatment of tumors」(US 20080167328 A1)、「Preparation of saccharide derivatives of quinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors」(CN 101857618 A)、「Preparation of chlorofluoroanilinomethoxy-N-methylcarbamoylmethylpiperidinyloxyquinazoline derivatives for use as antitumor agents」(WO 2010061208 A2)、「Preparation of 4-aminoquinazoline derivatives as antineoplastic agents (CN 101367793 A)」、「Preparation of proline quinazoline derivatives as antiproliferative agents(BR 2006002275 A)」、「Preparation of quinazoline derivatives as protein kinase inhibitors」(WO 2005097137 A2)、「Preparation of quinazoline derivatives as protein kinase inhibitors」(WO 2005097134 A2)、「Preparation of quinazoline derivatives as EGFR tyrosine kinase inhibitors」(WO 2005028469 A1)、「Preparation of phenylamino-substituted quinazolines as inhibitors of EGF and ErbB-2 kinases」(WO 2005028470 A1)、「Preparation of quinazoline derivatives as EGFR tyrosine kinase inhibitors」(WO 2005026156 A1)、「Preparation of piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of tumors」(WO 2005012290 A1)、「Preparation of 4- anilinoquinazolines as antiproliferative agents」(WO 2003082831 A1)、「Preparation of aminoquinazolines as epidermal growth factor receptor signal transduction inhibitors」(WO 2002018351 A1)、「Preparation of quinazolines as aurora 2 kinase inhibitors」(WO 2001021594 A1)、「Quinazolines and other bicyclic heterocycles,pharmaceutical compositions containing these compounds as tyrosine kinase inhibitors,and processes for preparing them」(WO 2000055141 A1)、「Preparation of quinazoline derivatives and their receptor tyrosine kinase inhibitory properties」(WO 9738994 A1)、「Quinazoline derivatives as antitumor agents」(WO 9730034 A1)、「Preparation of haloanilinoquinazolines as Class I receptor tyrosine kinase inhibitors」(WO 9633980 A1)及「Quinazoline derivatives useful for treatment of neoplastic disease」(US 5457105)。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽當與其他臨床上可用之EGFR抑制劑相比時呈現某些改良之性質，例如較高BBB滲透(從而使其潛在地可用於治療已轉移至CNS之癌症，特定而言腦轉移及軟腦膜轉移)；在WT EGFR與突變體EGFR之間顯示較好選擇性(其可造成較少之皮膚皮疹及腹瀉等治療副效應)；同時維持對活化突變EGFR(例如EGFR L858R活化突變體及/或外顯子19缺失活化突變體)之等效或改良之活性。因此，該等化合物或其醫藥上可接受之鹽可尤其用於治療涉及EGFR之該等活化突變之疾病狀態、例如用於治療癌症。
因此，本發明提供式(I)化合物：
或其醫藥上可接受之鹽。
上文所提及之臨床化合物之結構係如以下：
本發明化合物之適宜醫藥上可接受之鹽為(例如)酸加成鹽，例如無機或有機酸之鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、L-酒石酸、乙醇酸、富馬酸、琥珀酸或馬來酸之鹽，尤其鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、L-酒石酸、乙醇酸、富馬酸或馬來酸之鹽。本發明化合物之特定醫藥上可接受之鹽為鹽酸鹽。本發明化合物之另一特定醫藥上可接受之鹽為琥珀酸鹽。
例如，可藉由使式(I)化合物與一定量之酸在諸如其中可沈澱鹽之介質等介質中或在水性介質中反應、接著凍乾來形成式(I)化合物之鹽。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽具有對掌性中心。應瞭解，本發明涵蓋式(I)化合物之所有立體異構體(鏡像異構體及非鏡像異構體)或其醫藥上可接受之鹽，其具有活化突變EGFR抑制活性。本發明進一步係關於式(I)化合物之任何及所有互變異構體形式或其醫藥上可接受之鹽，其具有活化突變EGFR抑制活性。在本發明之再一態樣中，提供式(I)之鏡像異構體或其醫藥上可接受之鹽，實質上不含任何其他鏡像異構體。在本發明之再一態樣中，提供式(I)之(R)-鏡像異構體或其醫藥上可接受之鹽，實質上不含任何其他鏡像異構體。在本發明之再一態樣中，提供式(I)之(S)-鏡像異構體或其醫藥上可接受之鹽，實質上不含任何其他鏡像異構體。
在本發明之一其中該混合物包含不等莫耳比例之鏡像異構體之 實施例中，該混合物可具有選自>50%、>70%、>90%及>95%之鏡像異構體超越值。特定而言，該混合物可具有>98%之鏡像異構體超越值。更特定而言，該合物可具有>99%之鏡像異構體超越值。更特定而言，該合物可具有>99.5%之鏡像異構體超越值。
亦應瞭解，某些式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可以溶劑合物形式以及非溶劑合物形式(例如水合形式)存在。應瞭解，本發明涵蓋所有該等溶劑合物形式，其具有活化突變EGFR抑制活性。
此外應瞭解，本發明涵蓋本文中所闡述化合物之所有同位素形式。例如，氫包括氘且碳包括12C及13C。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物為該等實例中之任一者或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自：(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯；(2S)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯；及(±)2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯；或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自：(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯；(2S)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯；及(±)2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯鹽酸鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯琥珀酸鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(2S)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(2S)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(-)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(-)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(+)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯 之醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(+)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(±)2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之醫藥上可接受之鹽。
在本發明之另一態樣中，本發明之特定化合物係選自(±)2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯。
在此，若引述(+)或(-)等旋光度，則特定而言其係以c10來量測，其中c係在25℃下在DMSO中以g/mL為單位之濃度。
亦應瞭解，某些本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可以某些結晶形式存在。特定而言，(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯已經鑑別為具有若干結晶形式-特定而言A型、E型、I型及J型。另外，(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之鹽酸鹽亦可以結晶形式存在-特定而言單HCl鹽A1型及琥珀酸鹽A8型。應瞭解，本發明涵蓋式(I)化合物之所有該等結晶形式或其醫藥上可接受之鹽，其具有活化突變EGFR抑制活性。
呈結晶形式A型之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
A型之特徵在於提供使用CuKa輻射量測之以下2θ值中之至少一者：23.3°及14.3°。A型之特徵在於提供X射線粉末繞射圖案，實質上如圖1中所顯示。10個X射線粉末繞射峰顯示於表A中：
A型之10個X射線粉末繞射峰
根據本發明，提供結晶形式A型，其具有在約2θ=23.3°及14.3°處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式A型，其具有在約2θ=23.3°、14.3°、9.4°、18.6°、16.3°、21.5°、12.4°、26.1°、19.8°、27.4°處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式A型，其具有與圖1中所顯示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式A型，其具有在2θ=23.3°及14.3°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式A型，其具有在2θ=23.3°、14.3°、9.4°、18.6°、16.3°、21.5°、12.4°、26.1°、19.8°、27.4°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
A型之DSC分析顯示以192.4℃開始並在195.8℃處具有峰之熔融 吸熱(圖2)。
呈結晶形式E型之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
E型之特徵在於提供使用CuKa輻射量測之以下2θ值中之至少一者：7.3°及13.7°。E型之特徵在於提供實質上如圖3中所顯示之X射線粉末繞射圖案。9個X射線粉末繞射峰顯示於表B中：
E型之9個X射線粉末繞射峰
根據本發明，提供結晶形式E型，其具有在約2θ=7.3°及13.7°處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式E型，其具有在約2θ=7.3°、13.7°、13.4°、17.6°、5.6°、10.8°、21.7°、26.5°、28.4°處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式E型，其具有與圖3中所顯示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式E型，其具有在2θ=7.3°及13.7°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖 案。
根據本發明，提供結晶形式E型，其具有在2θ=7.3°、13.7°、13.4°、17.6°、5.6°、10.8°、21.7°、26.5°、28.4°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
E型之DSC分析顯示以194.2℃開始並在196.3℃處具有峰之熔融吸熱(圖4)。
呈結晶形式I型之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
I型之特徵在於提供使用CuKa輻射量測之以下2θ值中之至少一者：3.5°及7.0°。I型之特徵在於提供實質上如圖5中所顯示之X射線粉末繞射圖案。10個X射線粉末繞射峰顯示於表C中。
I型之10個X射線粉末繞射峰
根據本發明，提供結晶形式I型，其具有在約2θ 3.5°、7.0°及9.5°處具有至少三個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式I型，其具有在約2θ=3.5°、7.0°、 9.5°、6.4°、14.3°、18.0°、16.4°、15.3°、4.7°、21.3°處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式I型，其具有與圖5中所顯示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式I型，其具有在2θ=3.5°、7.0°及9.5°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有至少三個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式I型，其具有在2θ=3.5°、7.0°、9.5°、6.4°、14.3°、18.0°、16.4°、15.3°、4.7°、21.3°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
I型之DSC分析顯示以193.3℃開始並在195.9℃處具有峰之熔融吸熱(圖6)。
呈結晶形式J型之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
J型之特徵在於提供使用CuKa輻射量測之以下2θ值中之至少一者：7.8°及7.0°。J型之特徵在於提供實質上如圖7中所顯示之X射線粉末繞射圖案。10個X射線粉末繞射峰顯示於表D中。
表D
J型之10個X射線粉末繞射峰
根據本發明，提供結晶形式J型，其具有在約2θ=7.8°及7.0°處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式J型，其具有在約2θ=7.8°、7.0°、4.9°、15.9°、17.7°、3.4°、20.7°、9.8°、13.9°、12.7°處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式J型，其具有與圖7中所顯示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式J型，其具有在2θ=7.8°及7.0°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式J型，其具有在2θ=7.8°、7.0°、4.9°、15.9°、17.7°、3.4°、20.7°、9.8°、13.9°、12.7°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
J型之DSC分析顯示以193.3℃開始並在195.8℃處具有峰之熔融吸熱(圖8)。
呈結晶形式單HCl鹽A 1 型之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯鹽酸鹽
單HCl鹽A1型之特徵在於提供使用CuKa輻射量測之以下2θ值中之至少一者：12.3°及13.9°。單HCl鹽A1型之特徵在於提供實質上如圖9中所顯示之X射線粉末繞射圖案。9個X射線粉末繞射峰顯示於表E中：
單HCl鹽A 1 型之9個X射線粉末繞射峰
根據本發明，提供結晶形式單HCl鹽A1型，其具有在約2θ=12.3°及13.9°處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式單HCl鹽A1型，其具有在約2θ=12.3°、13.9°、9.3°、23.3°、18.7°、16.0°、24.6°、26.8°、28.0°處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式單HCl鹽A1型，其具有與圖9中所顯示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式單HCl鹽A1型，其具有在2θ=12.3°及13.9°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式單HCl鹽A1型，其具有在2θ=12.3°、13.9°、9.3°、23.3°、18.7°、16.0°、24.6°、26.8°、28.0°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
單HCl鹽A1型之DSC分析顯示以259.6℃開始並在261.4℃處具有峰之熔融吸熱(圖10)。
呈結晶形式琥珀酸鹽A 8 型之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯琥珀酸鹽
琥珀酸鹽A8型之特徵在於提供使用CuKa輻射量測之以下2θ值中之至少一者：6.5及17.7。琥珀酸鹽A8型之特徵在於提供實質上如圖11中所顯示之X射線粉末繞射圖案。9個X射線粉末繞射峰顯示於表F中：
根據本發明，提供結晶形式琥珀酸鹽A8型，其具有在約2θ=6.5°、17.7°及14.7°處具有至少三個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式琥珀酸鹽A8型，其具有在約2θ=6.5°、17.7°、14.7°、9.2°、26.5°、20.2°、13.1°、27.3°、24.0°處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式琥珀酸鹽A8型，其具有與圖11中所顯示之X射線粉末繞射圖案實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式琥珀酸鹽A8型，其具有在2θ=6.5°、17.7°及14.7°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有至少三個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
根據本發明，提供結晶形式琥珀酸鹽A8型，其具有在2θ=6.5°、17.7°、14.7°、9.2°、26.5°、20.2°、13.1°、27.3°、24.0°(其中該等值可加或減0.2° 2θ)處具有特定峰之X射線粉末繞射圖案。
DSC分析顯示，琥珀酸鹽A8型顯示以191.8℃開始並在194.2℃處具有峰之熔融吸熱(圖12)。
圖1：A型之X射線粉末繞射圖案
圖2：A型之DSC溫度記錄圖
圖3：E型之X射線粉末繞射圖案
圖4：E型之DSC溫度記錄圖
圖5：I型之X射線粉末繞射圖案
圖6：I型之DSC溫度記錄圖
圖7：J型之X射線粉末繞射圖案
圖8：J型之DSC溫度記錄圖
圖9：單HCl鹽A1型之X射線粉末繞射圖案
圖10：單HCl鹽A1型之DSC溫度記錄圖
圖11：琥珀酸鹽A8型之X射線粉末繞射圖案
圖12：琥珀酸鹽A8型之DSC溫度記錄圖
當闡述本發明係關於結晶形式時，結晶度程度宜大於約60%，更宜大於約80%，宜大於約90%且更宜大於約95%。最宜結晶度程度為大於約98%。
應瞭解，X射線粉末繞射圖案之2θ值可能隨機器之間或樣品之間稍有變化，且因此所引述數值不應視為絕對值。已知所得之X射線粉末繞射圖案可能隨量測條件(例如所用設備或機器)而具有一或多種量測誤差。特定而言，眾所周知，X射線粉末繞射圖案中之強度可能隨 量測條件波動。因此，應瞭解，本發明之多型形式並不限於該等提供與各圖中所顯示之X射線粉末繞射圖案相同之X射線粉末繞射圖案的晶體，且任何提供與於該等圖中所顯示之彼等實質上相同之X射線粉末繞射圖案的晶體均屬於本發明範圍內。熟習X射線粉末繞射技術者均能夠判定實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
熟習X射線粉末繞射技術者應瞭解，峰之相對強度會受到(例如)粒度在30微米以上且縱橫比不均一之晶粒影響，該等晶粒可能影響樣品分析。熟習此項技術者亦應瞭解，反射位置會受到樣品位於繞射儀中之精確高度及繞射儀之零點校正影響。樣品之表面平面性亦具有較小影響。因此，所呈現之繞射圖案數據不應視為絕對值。(Jenkins,R及Snyder,R.L.‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley及Sons 1996；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London；Klug,H.P.及Alexander,L.E.(1974),X-Ray Diffraction Procedures)。
通常，X射線粉末繞射圖中繞射角之量測誤差係大約加或減0.2° 2θ，且當考慮各圖及表中所顯示之X射線粉末繞射圖案時，應考慮該量測誤差度。此外，應瞭解，強度可視實驗條件及樣品製備(較佳定向)而波動。
因此，在本發明之再一態樣中，提供呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯。
在本發明之再一態樣中，提供呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之醫藥上可接受之鹽。
在本發明之再一態樣中，提供呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之鹽酸鹽。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯係呈A型之形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯係呈E型之形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯係呈I型之形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯係呈J型之形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之鹽酸鹽係呈單HCl鹽A1型之形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之琥珀酸鹽係呈琥珀酸鹽A8型之形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯係呈A型之形式且實質上不含任何其他形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯係呈E型之形式且實質上不含任何其他形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯係呈I型之形式 且實質上不含任何其他形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯係呈J型之形式且實質上不含任何其他形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之鹽酸鹽係呈單HCl鹽A1型之形式且實質上不含任何其他形式。
在本發明之一態樣中，呈結晶形式之(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之琥珀酸鹽係呈琥珀酸鹽A8型之形式且實質上不含任何其他形式。
術語「實質上不含」係指少於10%之另一或多種形式、鏡像異構體，特定而言少於5%。在另一態樣中，「實質上不含」係指少於1%之另一或多種形式、鏡像異構體。
如上所述，本發明中所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽具有據信由活化突變EGFR抑制活性導致之抗癌活性及該等化合物或其醫藥上可接受之鹽之其他性質。可(例如)使用下文所闡述程序評估該等性質。
分析1：細胞磷酸化分析
自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection)獲得人類肺細胞系NCI-H3255(L858R)。將NCI-H3255細胞維持在含有10%胎牛血清(FBS)(Gibco；10099-141)且補充有BEGM套組(Lonza；CC-4175)之BEBM培養基(Lonza；CC-3171)中。自美國菌種保存中心獲得人類肺細胞系PC-9(外顯子19缺失EGFR)。將PC-9細胞維持在含有10%胎牛血清之RPMI 1640(Gibco；22400-089)中。自美國菌種保存中心獲得人類肺細胞系NCI-H838(EGFR野生型)。將NCI-H838細胞維持在含有10%胎牛血清之RPMI 1640(Gibco；22400-089)中。
使所有細胞在37℃及5% CO2下在潮濕恒溫箱中生長。根據PathScan® Phospho-EGF受體(Tyr1068)Sandwich ELISA套組(細胞信號傳導套組目錄編號7240)中所闡述之方案實施量測細胞溶解物中之內源性p-EGFR之細胞磷酸化之分析。
將100μL之細胞接種(32000個細胞/孔)於Corning Costar 96孔細胞培養板中之RPMI 1640+1%胎牛血清中，並在37℃及5% CO2下培育過夜。使用Tecan以聲學方式向細胞投給連續稀釋於100% DMSO中之化合物。在添加該等化合物後將細胞板再培育4h(對於NCI-H838：以最終濃度100ng/ml rhEGF將rhEGF(R&D目錄編號236-EG)添加至細胞板中以刺激5分鐘)，然後在抽吸培養基後，將110μL IP溶解緩衝液(IP溶解緩衝液：將1：100磷酸酶抑制劑混合物2&3(Sigma目錄編號P5726&P0044)、1：100蛋白酶抑制劑混合物(Sigma目錄編號P8340)添加至Pierce IP溶解緩衝液(Thermo目錄編號87788)中)添加至每一孔中。將各板至於4℃下，並300rpm旋轉0.5小時至1小時。將100μl/孔之細胞溶解轉移至經塗覆板(細胞信號傳導套組目錄編號7240)中，並在4℃下培育過夜，並300rpm旋轉。將各板自4℃帶至37℃，並300rpm旋轉1小時。在抽吸並用1×洗滌緩衝液洗滌各板後，將100μl之檢測抗體(細胞信號傳導套組目錄編號7240)添加至每一孔中。用膠帶密封各板，並在37℃下培育2小時，並300rpm旋轉。在抽吸並用1×洗滌緩衝液洗滌各板後，將100μl之HRP連接之二級抗體(細胞信號傳導套組目錄編號7240)添加至每一孔中。用膠帶密封各板，並在37℃下培育1小時，並300rpm旋轉。在抽吸並用1×洗滌緩衝液洗滌各板後，將100μl之TMB受質(細胞信號傳導套組，目錄編號7240)添加至每一孔中。用膠帶密封各板，並在37℃及300rpm下培育30分鐘。將100μl終止溶液(細胞信號傳導套組目錄編號7240)添加至各板中，且在30分鐘內在SpectraMax M5e板讀數器上在450nm下讀取吸光度。
將利用每一化合物獲得之數據輸出至適宜軟體包(例如H-BASE)中以實施曲線擬合分析。自此數據，藉由計算產生50%效應所需要之化合物濃度來測定IC50值。
分析1中針對本申請案實例之分析數據(μM)以及針對吉非替尼及埃羅替尼獲得者顯示於下表中(其中n=實驗之重複次數)：
此顯示，實例1、實例2及實例3對吉非替尼及埃羅替尼藉由相當效能。
分析2：腦血障壁滲透分析
Kp,uu 腦及Kp,uu CSF二者應為CNS藥物發明中量測並最優化之主要參數(Di L等人，Journal of Medicinal Chemistry[2013],56：2-12)。Kp,uu 腦(即腦及血液中之未結合藥物濃度間之關係)預測，對腦軟腦膜轉移(LM)中之轉移性腫瘤上之藥物作用係由癌症至軟腦膜之轉移性擴散、從而引起中樞神經系統功能障礙導致。Kp,uu CSF代表與血液中藥物分佈相比之CSF中藥物分佈，其驅動軟腦膜轉移治療期間之藥物反應。
在具有半透性膜之HT-透析板(Gales Ferry,CT)上實施活體外血液及腦結合分析。向經稀釋血液(1：1，利用DPBS pH7.4)及腦均質物 (1：3，利用DPBS pH7.4)摻入5μM測試化合物(一式三份)，並在37℃下在緩慢旋轉板中針對相等體積之150μL 100mM PBS緩衝液(pH7.4)透析4小時。在培育結束時，獲取來自接受器側之50μL等份試樣及來自供體室之5μL。利用45μL之空白血液或腦均質物進一步稀釋5μL樣品。利用緩衝液或空白血液/腦均質物對成對樣品進行基質匹配，並混合2min，且然後利用150μL冷乙腈進行沈澱，其中利用100ng/mL甲苯磺丁脲作為內標準物。在以4000rpm離心20min後，利用0.1%甲酸水溶液稀釋上清液，並用於LC/MS/MS(API 4000,Applied Biosystems,Foster City)進行分析。藉由緩衝液側反應與腦均質物/血液側反應之比計算腦均質物及經稀釋血液中之測試化合物之未結合部分(fu)，且利用以下等式自均質物及稀釋血液中之所量測fu計算未經稀釋血液及組織中之測試化合物之未結合部分(fu,b1及fu,br)：fu,b1(fu,br)=(1/D)/[(1/fu-1)+1/D)]。D係稀釋因子。
短口服吸收(SOA)模型係鑑別化合物之腦滲透之活體內篩選模型。向6隻購自Beijing Vital River之雄性Han Wistar大鼠口服投給存於1%甲基纖維素中之2mg/kg化合物。在投給後0.25小時、0.5小時、1小時、2小時、4小時及7小時，自大池收集腦脊髓液(CSF)，且經由心臟穿刺收集血液樣品(>60μL/時間點/每一位點)，收集至單獨EDTA凝固管中，且然後立即用3倍體積之水稀釋。收穫腦組織，並於3×體積之100mM磷酸鹽緩衝鹽水(pH7.4)中均質化。在LC/MS/MS分析之前將所有樣品儲存在約-70℃下。
藉由摻入涵蓋0.2ng/mL至500ng/mL之空白血液、腦均質物及人工CSF來製備標準物。藉由添加3倍體積之含有內標準物(40ng/mL地塞米松(Dexamethasone)及40ng/mL待克菲那(Diclofenac))之冷乙腈來使經均質化腦組織以及血液樣品沈澱，且利用100μL之含有內標準物之冷乙腈使10μL之CSF樣品沈澱。在2min渦旋及以14,000rpm後5 min離心後，藉由LC/MS/MS(API 4000,Applied Biosystems,Foster City)分析上清液。在來自血液樣品分析之每一批次開始及結束時運行兩組標準曲線。對於腦及CSF樣品，連同測試樣品分析一標準曲線。
在口服投與後藉由齧齒動物中之AUC腦/AUC血液量測總腦含量(表述為腦/血液比(Kp,腦))。藉由活體外血液及腦結合分析測定生物基質中之測試化合物之游離分數。藉由以下等式計算Kp,uu 腦及Kp,uu CSF：Kp,uu 腦=AUC腦/AUC血液×(fu,腦/fu.血液)及Kp,uu CSF=AUCCSF/(AUC血液×fu.血液)。
分析2中針對本申請案實例之分析數據以及針對沙皮替尼(游離鹼形式)獲得之數據顯示於下表中：
當與沙皮替尼相比時，展示本發明化合物之優越腦障壁滲透性質。
根據本發明之再一態樣，提供醫藥組合物，其包含如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
該組合物可呈適於口服投與之形式，例如呈錠劑或膠囊形式，對於非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)呈無菌溶液、懸浮液或乳液形式，對於局部投與呈軟膏或乳膏形式，或對於直腸投與呈栓劑形式。特定而言，該組合物可呈適於口服投與之形式。
概言之，以上組合物可以習用方式使用習用賦形劑製備。
將以在0.01mg/kg至2000mg/kg、特定而言2.5mg/kg至1000mg/kg、特定而言5mg/kg至500mg/kg範圍內之單位劑量向恆溫動物 投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，且此應提供治療有效劑量。然而，日劑量將視所治療宿主、特定投與途徑及所治療疾病之嚴重性而必有所變化。因此，最優劑量可由治療任一特定患者之從業者確定。
根據本發明之再一態樣，提供上文所定義用於藉由療法治療人類或動物體之方法之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
由於其活化突變EGFR抑制活性，預期式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療藉由活化突變EGFR單獨或部分地調介之疾病或醫學病狀，例如癌症。可易於使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療之癌症類型包括(但不限於)卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma)、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、未分化大細胞淋巴瘤、急性骨髓樣白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤及間皮瘤。在本發明之特定實施例中，可易於使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽治療之癌症類型係非小細胞肺癌(NSCLC)。在再一特定實施例中，恆溫動物中之NCSLC細胞在EGFR基因中具有或先前已顯示具有活化突變。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療係涉及活化突變EGFR之疾病狀態。在本發明之一提及活化突變EGFR之態樣中，此提及EGFR基因之ATP結合位點(激酶結構域)中、特定而言外顯子18至21周圍之一或多個突變，例如WO 2005/094357中所闡述之彼等。在本發明之一提及活化突變EGFR之態樣中，此係指L858R活化突變EGFR及/或外顯子19缺失活化突變EGFR。在本發明之一提及活化突變EGFR之態樣中，此係指L858R活化突變EGFR及外顯子19缺失活化突變EGFR。在本發明之一提及活化突變EGFR之態樣中，此係指L858R 活化突變EGFR。在本發明之另一提及活化突變EGFR之態樣中，此係指外顯子19缺失活化突變EGFR。
可設想，對於治療本文中所提及癌症之方法，將向哺乳動物、更特定而言人類投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。類似地，以式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於治療本文中所提及癌症上之用途中，可設想向哺乳動物、更特定而言人類投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之另一態樣，因此提供上文所定義用作醫藥之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之再一態樣，提供上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用以抑制恆溫動物(例如人類)之活化突變EGFR之醫藥的用途。
根據本發明之此態樣中，提供本文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用以在恆溫動物(例如人類)中產生抗癌效應之醫藥的用途。
根據本發明之再一特性，提供上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療以下癌症之醫藥的用途：卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、未分化大細胞淋巴瘤、急性骨髓樣白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤及間皮瘤。
根據本發明之再一特性，提供本文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造用於治療NSCLC之醫藥的用途。
根據本發明此態樣之再一特性，提供在需要該治療之恆溫動物(例如人類)中抑制活化突變EGFR之方法，該方法包含向該動物投與 有效量之本文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明此態樣之再一特性，提供在需要該治療之恆溫動物(例如人類)中產生抗癌效應之方法，該方法包含向該動物投與有效量之本文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明此態樣之再一特性，提供用於在需要該治療之恆溫動物(例如人類)中產生抗癌效應之方法，該方法包含(1)確定恆溫動物在腫瘤細胞中是否具有活化EGFR突變，及(2)且若如此，則向動物投與有效量之上文中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明此態樣之另一特性，提供在需要該治療之恆溫動物(例如人類)中治療以下癌症之方法：卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、未分化大細胞淋巴瘤、急性骨髓樣白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤及間皮瘤，該方法包含向該動物投與有效量之上文中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明此態樣之另一特性，提供在需要該治療之恆溫動物(例如人類)中治療NSCLC之方法，該方法包含向該動物投與有效量之上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之再一態樣，提供用於上文所定義之在恆溫動物(例如人類)中抑制活化突變EGFR之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之此態樣中，提供上文所定義之用於在恆溫動物(例如人類)中產生抗癌效應之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
根據本發明之再一特性，提供上文中所定義之用於治療以下癌症之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽：卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列 腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、未分化大細胞淋巴瘤、急性骨髓樣白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤及間皮瘤。
根據本發明之再一特性，提供上文中所定義之用於治療NSCLC之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在本發明之再一態樣中，提供用於在恆溫動物(例如人類)中抑制活化突變EGFR之醫藥組合物，其包含上文中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
在本發明之再一態樣中，提供用於在恆溫動物(例如人類)中產生抗癌效應之醫藥組合物，其包含上文中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
在本發明之再一態樣中，提供用於在恆溫動物(例如人類)中治療以下癌症之醫藥組合物：卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、未分化大細胞淋巴瘤、急性骨髓樣白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤及間皮瘤，其包含上文中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
在本發明之再一態樣中，提供用於在恆溫動物(例如人類)中治療NSCLC之醫藥組合物，其包含上文中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
在本文中所提及態樣或實施例中提及癌症之任一者中，該癌症可選自卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金 氏淋巴瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、未分化大細胞淋巴瘤、急性骨髓樣白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤及間皮瘤。
在本文中所提及態樣或實施例中提及癌症之任一者中，特定而言該癌症可選自肺癌。在再一態樣中，特定而言該癌症可選自非小細胞肺癌。在再一態樣中，特定而言該癌症可選自非轉移性非小細胞肺癌。在再一態樣中，特定而言該癌症可選自轉移性非小細胞肺癌。
可將本發明化合物施加於攜帶活化突變EGFR且存在及不存在CNS轉移、特定而言腦轉移及/或軟腦膜轉移之NSCLC患者之輔助及/或一線及/或二線治療環境中。
在另一態樣中，該癌症處於非轉移性狀態。
在另一態樣中，該癌症處於轉移性狀態中。
在本發明之另一態樣中，特定而言該轉移為CNS轉移。
在另一態樣中，特定而言CNS轉移為腦轉移。
在另一態樣中，特定而言CNS轉移為軟腦膜轉移。
某些存在CNS轉移、特定而言腦轉移及/或軟腦膜轉移之NSCLC患者呈現CNS症狀，例如頭痛及嘔吐。對於該等患者，可使用全腦輻射療法(WBRT)改良該等症狀。本發明化合物可能夠增強WBRT之抗腫瘤效應以及當與WBRT組合使用時進一步改良CNS症狀。
上文所定義之活化突變EGFR活性治療可作為唯一療法應用，或除本發明化合物外亦可涉及習用外科手術或放射療法(例如上文所闡述之WBRT)或化學療法。該化學療法可包括一或多種以下抗腫瘤劑：-(i)抗CTLA-4抗體；(ii)6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺(如WO 2007/076245中所揭示)或其醫藥上可接受之 鹽；(iii)抗PD-L1抗體；(iv)1-[(1S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪(WO 2011/079804之化合物270)或其醫藥上可接受之鹽；(v)抗PD-1抗體；或(vi)OX40激動劑抗體。
特定而言，抗CTLA-4抗體係曲美木單抗(tremelimumab)(如US 6,682,736中所揭示)。在本發明之另一態樣中，特定而言抗CTLA-4抗體係伊匹木單抗(ipilimumab)(由Bristol Myers Squib以YERVOY®出售)。
特定而言，「6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺(如WO 2007/076245中所揭示)或其醫藥上可接受之鹽」係6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-醯胺之硫酸氫鹽。更特定而言，硫酸氫鹽係1：1化合物：H2SO4。
特定而言，抗PD-L1抗體係US 20130034559(MedImmune)中所揭示之抗體。在本發明之另一態樣中，特定而言抗PD-L1抗體係US 2010/0203056(Genentech/Roche)所揭示之抗體。在本發明之另一態樣中，特定而言抗PD-L1抗體係US 20090055944(Medarex)所揭示之抗體。在本發明之另一態樣中，特定而言抗PD-L1抗體係US 20130323249(Sorrento Therapeutics)所揭示之抗體。
特定而言，抗PD-1抗體係WO 2009/114335及US 8,168,757(Merck)中所揭示之MRK-3475。在本發明之另一態樣中，特定而言係Nivolumab，一種抗PD-1抗體如WO 2006/121168或US 8,008,449(Medarex)中所揭示。在本發明之另一態樣中，特定而言抗PD-1抗體 係WO2009/101611(CureTech)中所揭示之抗體。在本發明之另一態樣中，特定而言抗PD-1抗體係WO2012/145493(Amplimmune)中所揭示之抗體。在本發明之另一態樣中，特定而言抗PD-1抗體係US 7,488,802(Wyeth/MedImmune)中所揭示之抗體。
特定而言，抗OX40抗體係US20110123552(Crucell)中所揭示之抗體。在本發明之另一態樣中，特定而言抗PD-1抗體係US 20130280275(Board of Regents,Univ.of Texas)中所揭示之抗體。在本發明之另一態樣中，特定而言抗PD-1抗體係WO 99/42585(Agonox)及WO 95/12673及WO 95/21915中所揭示之抗體。
根據本發明之此態樣，提供適用於治療癌症之組合，其包含如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及上文(i)至(iv)下所列舉之抗腫瘤劑中之任一者。
因此，在本發明之再一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文(i)至(iv)下所列舉者之抗腫瘤劑的組合。
在本文中，當使用術語「組合」時，應理解為此係指同時、單獨或依序投與。在本發明之一態樣中，「組合」係指同時投與。在本發明之另一態樣中，「組合」係指單獨投與。在本發明之再一態樣中，「組合」係指依序投與。當依序或單獨投與時，不應延遲投與第二組份以免喪失該組合之有益效應。
根據本發明之再一態樣中，提供醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文(i)至(iv)下所列舉者之抗腫瘤劑的組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之再一態樣中，提供用於產生活化突變EGFR活性之醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文(i)至(iv)下所列舉者之抗腫瘤劑的組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之再一態樣中，提供用於產生抗癌效應之醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文(i)至(iv)下所列舉者之抗腫瘤劑的組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之再一態樣，提供用於治療以下癌症之醫藥組合物：卵巢癌、宮頸癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、神經膠瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸基質瘤、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、未分化大細胞淋巴瘤、急性骨髓樣白血病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤及間皮瘤，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文(i)至(iv)下所列舉者之抗腫瘤劑的組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之再一態樣中，提供用於專利NSCLC之醫藥組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文(i)至(iv)下所列舉者之抗腫瘤劑的組合以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
根據本發明之再一態樣，提供套組，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與選自上文(i)至(iv)下所列舉者之抗腫瘤劑的組合。
根據本發明之再一態樣，提供套組，其包含：a)式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其呈第一單位劑型；b)選自上文(i)至(iv)下所列舉者之抗腫瘤劑，其呈第二單位劑型；及c)容器構件，其用於含有該第一及第二劑型。
除了其用於治療性藥品中外，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽亦用作用於評價活化突變EGFR抑制活性在實驗室動物(例如貓、狗、兔、猴、大鼠及小鼠)中之效應之活體外及活體內測試系統之研發及標準化中的藥理工具，作為新治療劑研究之一部分。
在以上其他醫藥組合物、製程、方法、用途及醫藥製造特性 中，本文中所闡述之本發明化合物之替代及較佳實施例亦適用。
實例
現在將在以下實例中闡釋本發明，其中，通常：(i)通常，在反應過程後為液相層析質譜(LCMS)或薄層層析(TLC)；所給反應時間不一定為可獲得之最小值；(ii)必要時，經無水硫酸鎂或無水硫酸鈉乾燥有機溶液，使用傳統分層技術實施處理程序，藉由在減壓下旋轉蒸發或在Genevac HT-4/EZ-2中實施蒸發；(iii)產量(若存在)不一定為可獲得之最大值，且必要時，若需要較大量之反應產物則重複反應；(iv)通常，藉由核磁共振(NMR)及/或質譜技術證實終產物之結構；使用Waters ZMD或Waters ZQ LC/質譜儀並需要陽離子及陰離子數據二者來獲得電噴霧質譜數據，通常，僅報導與母體結構相關之離子；使用Bruker NMR光譜儀或Varian NMR光譜儀在400MHz下以δ標度量測質子NMR化學位移值。已使用以下縮寫：s，單峰；d，雙重峰；pd，部分雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰。因與氘化溶劑或該溶劑中之有利氘化水交換而在終產物之NMR中並不總能觀測到或報導可交換質子，或信號解析不良及/或極寬；(v)不必完全純化中間物，但藉由TLC、分析型HPLC及/或NMR分析評估其結構及純度；(vi)除非另有說明，否則在Merck Kieselgel二氧化矽(Art.9385)上或藉由在半自動化急驟層析設備(例如CombiFlash Companion)上使用預填充二氧化矽筒實施管柱層析(藉由急驟程序)及中壓液相層析(MPLC)；且(vii)已使用以下縮寫：Boc 第三丁氧基羰基； CD3OD 氘代甲醇；DMSO-d6 六氘代二甲亞碸；CDCl3 氘代氯仿；PE 石油醚；IPA 異丙醇；iPrOAc 乙酸異丙酯；MTBE 甲基第三丁基醚；DCM 二氯甲烷；THF 四氫呋喃；RT 室溫；MeOH 甲醇；EtOH 乙醇；及EtOAc 乙酸乙酯。
X射線粉末繞射
分析儀器：Panalytical Empyrean。將結晶材料之樣品安裝於Si單晶固持器，並藉助於顯微鏡載玻片將樣品擴散成薄層來測定X射線粉末繞射圖。相對於Panalytical 640 Si粉末標準物來校準2θ位置。利用由在45kV及40mA下操作之銅製長-細聚焦管產生之X射線，以Kα1=1.540598埃及Kα2=1.544426埃(Kα2/Kα1強度比為0.50)之波長照射樣品。使瞄準之X射線來源穿過設定在10mm之程式化分散狹縫，且引導反射輻射穿過5.5mm反散射狹縫。在3度至40度2θ範圍內，以θ-θ模式，讓試樣依每次增加0.0167° 2θ下曝光12.7秒(連續掃描模式)。運行時間係3分鐘又57秒。該儀器裝備有RTMS檢測器(X’Celerator)。藉助於利用數據收集軟體操作之Dell Optiplex 780 XP控制及取得數據。熟習X射線粉末繞射技術者應瞭解，峰之相對強度會受到(例如)粒度在30微米以上且縱橫比不均一之晶粒影響，該等晶粒會影響樣品分析。 熟習此項技術者亦應瞭解，反射位置會受到樣品位於繞射儀中之精確高度及繞射儀之零點校正影響。樣品之表面平面性亦具有較小影響。因此，所呈現之繞射圖案數據不應視為絕對值。
差示掃描量熱法
分析儀器：TA儀器Q200或Q2000 DSC。通常將含於配備有蓋子之標準鋁盤中之小於5mg之材料，依10℃/分鐘之恆定加熱速率加熱至25℃至300℃之溫度範圍內。使用氮氣作為吹掃氣體，流速為50ml/分鐘。
中間物1 5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸
將4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(145g,0.639mol)溶解於氫氧化鈉溶液(6N,600mL)中，並在100℃下加熱3h。將該混合物冷卻至室溫，並傾倒至濃鹽酸及碎冰之混合物(pH<2)中。過濾該混合物，且乾燥濾餅，從而得到呈黃色固體之中間物1(149g，粗物質)，其未經進一步純化即使用。 1 H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ7.34(s,1H),6.89(s,1H),3.80(s,3H)。
中間物2 2-胺基-5-羥基-4-甲氧基苯甲酸
在H2氛圍(50psi)下在室溫下將中間物1(50g,93.85mmol)及10% Pd/C(5g)存於MeOH(1.2L)中之混合物攪拌4h。將該混合物過濾並用MeOH(10×1L)洗滌。濃縮合併之MeOH萃取物，從而獲得呈黑色 固體之中間物2(27.7g，64%產率)，其未經進一步純化即使用。
中間物3 7-甲氧基喹唑啉-4,6-二醇
向中間物2(88g,0.48mol)存於2-甲氧基乙醇(2L)中之懸浮液中添加甲脒(101g,0.96mol)，且將該反應混合物回流過夜。將該反應混合物濃縮，用水(1.5L)稀釋，並用氨水中和(至pH=7)。過濾該混合物，且用睡洗滌沈澱物。在減壓下乾燥沈澱物，從而獲得呈褐色固體之中間物3(62g，67%產率)。 1 H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ 7.89(s,1H),7.36(s,1H),7.08(s,1H),3.88(s,3H)。
中間物4 乙酸4-羥基-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
向中間物3(52g,0.27mol)及吡啶(53.6g,0.68mol)存於無水DCM(1L)中之懸浮液中逐滴添加乙醯氯(52.9g,0.68mol)，且在室溫下將該混合物攪拌過夜。將該混合物傾倒至水(1L)中，並用DCM萃取若干次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，從而獲得呈黑色固體之中間物4(63.2g，100%產率)。 1 H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ 8.62(s,1H),7.88(s,1H),7.37(s,1H),3.95(s,3H),2.74(s,3H)。
中間物5 乙酸4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
將中間物4(75.6g,0.323mol)存於POCl3(287mL)中之懸浮液加熱至回流並持續0.5h。將該反應混合物濃縮，並用DCM(500mL)稀釋，傾倒至水(500mL)中，過濾並用DCM洗滌。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。藉由層析(PE/EtOAc=1/1)純化得到呈白色固體之中間物5(55g，67%產率)。 1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.95(s,1H),7.90(s,1H),7.43(s,1H),4.02(s,1H),2.39(s,1H)。
中間物6 乙酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
向中間物5(100g,0.396mol)存於乙腈(4L)中之懸浮液中添加2-氟-3-氯苯胺(60.5g,0.416mol)，且將該反應混合物加熱至80℃過夜。將沈澱物藉由過濾收集，並在真空下乾燥，從而獲得呈白色固體之中間物6(181g，80%純度)，其不經純化即直接用於下一步驟中。 1 H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ 8.93(s,1H),8.82(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.59(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.39-7.35(m,1H),4.02(s,3H),2.39(s,3H)。
中間物7 4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇
向中間物6(181g,0.396mol)存於MeOH(2L)中之溶液中添加碳 酸鉀(138g,1mol)，且在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。過濾該反應混合物且用MeOH洗滌該固體。在真空下濃縮濾液，從而獲得中間物7(280g，60%純度，含有碳酸鉀)。 1 H NMR(DMSO-d6 400MHz)：δ 8.01(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.17-7.13(m,1H),6.95(s,1H),6.83(s,1H),3.79(s,3H)。
中間物8 (3R)-4-(氯羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
向三光氣(23g,75mmol)存於無水DCM(250mL)中之混合物中逐滴添加吡啶(18g,225mmol)，接著在0℃下添加(3R)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(15g,75mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。TLC顯示已消耗起始材料。濃縮該混合物，從而獲得呈黃色固體之中間物8，其未經進一步純化即使用。
中間物9 4-第三丁基1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}(2R)-2-甲基六氫吡嗪-1,4-二甲酸酯
在室溫下將根據以上程序製備之中間物7(19.2g,60mmol)、中間物8及碳酸鉀(16.6g,120mmol)存於無水DMF(300mL)中之混合物攪拌過夜。將該反應混合物傾倒至水(250mL)中，並過濾，且在真空下乾燥濾餅，從而獲得呈黃色固體之中間物9(25g，75%產率)。HPLC：於10-80AB_6min層析(Ultimate XB-C18,3.0*50mm,3um)中 tR=2.68min。LCMS：於5-95AB_1.5min層析(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR=0.792min，MS(ESI)m/z 546.0[M+H]+。
中間物10 (2R)-2-甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
在室溫下將中間物9(8.3g,15mmol)存於DCM(100mL)及HCl/二噁烷(10mL,4M)中之混合物攪拌30min。過濾後，收集固體，並將其再溶解於水中，且然後利用飽和NaHCO3調整至pH=8。收集沈澱物，並用CH2Cl2洗滌。在真空下乾燥固體，從而得到呈黃色固體之中間物10(8g，85%純度)。此粗產物未經純化即用於下一步驟。
中間物11 (S)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲醯氯
在0℃下在氮氣下向三光氣(1.04g,3.5mmol)存於DCM(20mL)中之溶液中逐滴添加吡啶(2.3g,28.0mmol)，接著添加存於DCM(30mL)中之(S)-1,3-二甲基六氫吡嗪(800mg,7.0mmol)，將該反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜，如藉由TLC(Rf=0.9,PE：EtOAc=1：1)監測。濃縮該混合物，從而得到中間物11(3g，粗物質)，其未經純化即使用。
中間物12 (±)-(4-(氯羰基)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯
在0℃下向三光氣(23g,75mmol)存於無水DCM(250mL)中之混合物中逐滴添加吡啶(18g,225mmol)，接著添加(±)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(15g,75mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。TLC顯示已消耗起始材料。濃縮該混合物，從而獲得呈黃色固體之中間物12，其未經進一步純化即使用。
中間物13 (±)-4-第三丁基1-{4-[(2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}2-甲基六氫吡嗪-1,4-二甲酸酯
在室溫下將根據以上程序製備之中間物7(19.2g,60mmol)、中間物12及碳酸鉀(16.6g,120mmol)存於無水DMF(300mL)中之混合物攪拌過夜。將該反應混合物傾倒至水(250mL)中，並過濾，且在真空下乾燥濾餅，從而獲得呈黃色固體之中間物13(25g，75%產率)。HPLC：於10-80AB_6min層析(Ultimate XB-C18,3.0*50mm,3um)中tR=2.68min。LCMS：於5-95AB_1.5min層析(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR=0.792min，MS(ESI)m/z 546.0[M+H]+。
中間物14： (±)-2-甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
在室溫下將中間物13(25g,46mmol)存於HCl/二噁烷溶液(250mL,4M)中之混合物攪拌30min。收集所得固體，並將其再溶解於水 中，且然後利用飽和NaHCO3調整至pH=8。收集沈澱物，並用CH2Cl2洗滌。在真空下乾燥固體，從而得到呈黃色固體之產物(19g，93%產率)。HPLC：於10-80AB_6min層析(Ultimate XB-C18,3.0*50mm,3um)中tR=1.58min。LCMS：於5-95AB_1.5min層析(Welch Xtimate C18,2.1*30mm,3um)中tR=0.638min，MS(ESI)m/z 445.1[M+H]+。1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ 8.44(s,1H),8.08(s,1H),7.60(t,1H),7.39(t,1H),7.27-7.20(m,2H),4.41(s,1H),4.00(s,3H),3.08-2.79(m,4H),1.43(brs,3H)。
實例1 (2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
向中間物10(8g，15mmol，85%純度)及多聚甲醛(1g,32mmol)存於MeOH(100mL)中之混合物中添加氰基硼氫化鈉(2g,32mmol)，且在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。在真空下濃縮該反應混合物，將殘餘物用水稀釋，並用EtOAc(3×100mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由逆相製備型HPLC(管柱：synergi 77*250,10um，梯度：5%至35% B(A=水/0.05%甲酸，B=乙腈)，流速：140mL/min)純化粗產物。將含有期望產物之流分用飽和碳酸鉀中和，並用EtOAc萃取。將合併之有機層在真空下濃縮並冷凍乾燥，從而獲得呈白色固體之實例1(4g，經2個步驟為58%產率)。
LC-MS：於4min層析中tR=1.406min，MS(ESI)m/z 460.0[M+H]+
SFC：於3min層析(Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D,3um)中tR=1.637min，MS(ESI)m/z 460.1[M+H]+
1 H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.76(s,1H),8.53-8.48(m,1H),7.65(s,1H),7.44(brs,1H),7.34(s,1H),7.19-7.15(m,2H),4.51-4.50(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.50-3.30(m,1H),2.87(d,1H),2.73(d,1H),2.35(s,3H),2.35-2.25(m,1H),2.13-2.11(m,1H),1.47(s,3H)。
實例1，A型
藉由將實例1加熱至140℃來產生A型材料。將大約10mg之實例1置於鋁盤中。使用示差掃描量熱法(DSC)以10℃/min之加熱速率將該盤加熱至140℃，且隨後在氮氣下冷卻至室溫。
亦藉由於IPA中緩慢蒸發實例1來產生A型材料。將大約10mg之實例1稱重至3-mL小瓶中，添加0.25mL之IPA以溶解固體。在室溫下蒸發24小時後，獲得實例1(A型)。
亦藉由在50℃下使實例1在MTBE中成漿24小時來產生A型材料。將大約10mg之實例1稱重至3-mL小瓶中，添加1mL之MTBE，且然後在50℃下將懸浮液攪拌24小時，從而獲得實例1(A型)。
亦藉由反溶劑添加EtOAc/庚烷來產生A型材料。將大約10mg之實例1稱重至5-mL小瓶中，添加1mL之EtOAc以溶解固體，且將4mL之反溶劑庚烷緩慢添加至小瓶中。在室溫下將該混合物攪拌24小時，從而獲得實例1(A型)。
實例1(A型)之X射線粉末繞射光譜顯示欲結晶之材料。該材料具有192.4℃(起始溫度)之熔點。
實例1，E型
將大約10mg之實例1稱重至5mL小瓶中，添加0.25mL之THF以溶解固體，然後將4mL之反溶劑庚烷添加至小瓶中，且在室溫下將 該混合物攪拌24小時，然後分離固體。樣品(E型)藉由XRPD經測定欲結晶，且具有194.2℃(起始溫度)之熔點。
實例1，I型
將大約10mg之實例1稱重至3mL小瓶中，將1mL之H2O添加至小瓶中，且在50℃下將懸浮液攪拌24小時，然後分離固體。樣品(I型)藉由XRPD經測定欲結晶，且具有193.3℃(起始溫度)之熔點。
實例1，J型
將大約10mg之實例1稱重至3mL小瓶中，將1mL之H2O添加至小瓶中，且在室溫下將懸浮液攪拌24小時，然後分離固體。樣品(J型)藉由XRPD經測定欲結晶，且具有193.3℃(起始溫度)之熔點。
實例2 (2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯鹽酸鹽
將實例1(1.8g)溶解於乙腈(5mL)中，然後緩慢添加1N HCl(5mL)，藉由凍乾乾燥該溶液，從而得到呈黃色固體之實例2(1.93g)。LC-MS：於4min層析中tR=1.355min，MS(ESI)m/z460.1[M+H]+。SFC：於3min層析(Chiralpak AD-3 50*4.6mmI.D,3um)中tR=1.773min，MS(ESI)m/z 460.1[M+H]+。 1 H NMR(CD3OD 400MHz)：δ 8.55(s,1H),8.33-8.16(m,1H),7.56(t,1H),7.45(t,1H),7.33(s,1H),7.28-7.20(m,1H),4.81-4.59(m,1H),4.52-4.15(m,1H),4.10-3.95(m,3H),3.74-3.48(m,3H),3.35(br.s.,1H),3.24-3.09(m,1H),2.97(s,3H),1.54(br.s.,3H)。[α]D 25=-14.96(c10,DMSO)。
實例2單HCl鹽A 1 型之形成
向大約10mg之實例1中添加0.35mL之IPA，接著添加0.217mL之鹽酸。用蓋子將該溶液緊密密封並在磁力攪拌板上攪拌。在攪拌期間，觀測到一些白色沈澱物。在大約24小時後，將樣品分離並在室溫下藉由真空乾燥。此形式(單HCl鹽A1型)藉由XRPD經測定欲結晶，且具有259.6℃(起始溫度)之熔點。
亦藉由實例1與鹽酸在EtOH中在室溫下之反應結晶來產生單HCl鹽A1型。向大約10mg之實例1中添加0.35mL之EtOH以溶解固體，然後將0.217mL之鹽酸添加至該溶液中。用蓋子將該溶液緊密密封並在磁力攪拌板上攪拌。在攪拌期間，觀測到一些白色沈澱物。在大約24小時後，將樣品分離並在室溫下藉由真空乾燥。此形式(單HCl鹽A1型)藉由XRPD經測定欲結晶，且具有259.6℃(起始溫度)之熔點。
亦藉由實例1與鹽酸在丙酮中在室溫下之反應結晶來產生單HCl鹽A1型。向大約10mg之實例1中添加0.35mL之丙酮以溶解固體，接著添加0.217mL之鹽酸。用蓋子將該溶液緊密密封並在磁力攪拌板上攪拌。在攪拌期間，觀測到一些白色沈澱物。在大約24小時後，將樣品分離並在室溫下藉由真空乾燥。此形式(單HCl鹽A1型)藉由XRPD經測定欲結晶，且具有259.6℃(起始溫度)之熔點。
亦藉由實例1與鹽酸在THF中在室溫下之反應結晶來產生單HCl鹽A1型。向大約10mg之實例1中添加0.35mL之THF以溶解固體，然後添加0.217mL之鹽酸。用蓋子將該溶液緊密密封並在磁力攪拌板上攪拌。在攪拌期間，觀測到一些白色沈澱物。在大約24小時後，將樣品分離並在室溫下藉由真空乾燥。此形式(單HCl鹽A1型)藉由XRPD經測定欲結晶，且可見與先前所見形式不同。此材料具有259.6℃(起始溫度)之熔點。
實例3 (2S)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
在30℃下將中間物7(150mg,0.47mmol)、中間物11(1g，粗物質)及K2CO3(130mg,0.94mmol)存於N,N-二甲基-甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌過夜，如藉由LCMS監測。將該溶液過濾，並藉由逆相製備型HPLC(管柱：ASB 150*25mm*5um，梯度：3%至28% B(A=水/0.05% HCl，B=乙腈)，流速：30mL/min)純化，從而得到實例3(21.0mg)。LC-MS：於4min層析中tR=1.156min，MS(ESI)m/z 460.0[M+H]+ SFC：於3min層析(Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D,3um)中tR=2.084min，MS(ESI)m/z 460.1[M+H]+； 1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.77(s,1H),8.43(s,1H),7.57-7.50(m,2H),7.38(s,1H),7.32-7.28(m,1H),4.51-4.21(m,1H),4.10(s,3H),3.77-3.35(m,5H),3.27-3.17(m,1H),2.99(s,3H),1.58-1.49(m,3H)。
實例4 (±)2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯
在室溫下將中間物14(1.0g，2.0mmol，96%純度)、多聚甲醛(200mg,6.6mmol)、乙酸(400mg,6.6mmol)存於MeOH(15mL)中之混合物攪拌2小時。添加氧基硼氫化鈉(400mg,6.6mmol)。將所得反應混合物再攪拌2小時。處理該混合物，並藉由逆相製備型HPLC(管 柱：ASB，梯度：5%至30% B(A=水/0.05% HCl，B=乙腈)，流速：30mL/min)純化，從而獲得呈白色固體之實例4(300mg,27%)。LC-MS：於4min層析中tR=1.099min，MS(ESI)m/z 460.1[M+H]+；1H NMR(CD3OD 400MHz)：δ 8.79(s,1H),8.51(s,1H),7.58-7.52(dd,2H),7.45(s,1H),7.34-7.30(t,1H),4.71-4.30(m,2H),4.13(s,3H),3.75-3.58(m,3H),3.55-3.42(m,1H),3.27(s,1H),3.02(s,3H),1.62-1.53(m,3H)。
實例5 (2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之替代結晶形式
實例6 (2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯之替代鹽形式
實例7 (2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯琥珀酸鹽
將實例1(10mg,0.022mmol)溶解於小瓶中0.44mL之丙酮中。將琥珀酸(2.57mg,0.022mmol)添加至該溶液中。用蓋子將所得混合物緊密密封並使其在磁力攪拌板上攪拌。在攪拌期間，觀測到一些白色沈澱物。在大約24小時後，將白色固體分離，並在真空下在室溫下乾燥。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.74(s,1H),8.47(s,1H),8.22(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.34(s,1H),7.30-7.26(m,1H),4.4-4.2(br,1H),3.95(s,3H),3.9-3.7(br,1H),2.82-2.80(d,1H),2.70-2.67(s,1H),2.42(s,2H),2.21(s,3H),2.12-2.10(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.34(s,3H)。
實例7琥珀酸鹽A 8 型之形成
藉由上文所闡述程序產生琥珀酸鹽A8型。此形式(琥珀酸鹽A8型)藉由XRPD經測定欲結晶，且具有191.8℃(起始溫度)之熔點。
亦藉由實例1與琥珀酸於EtOH中在室溫下之反應結晶來產生琥珀酸鹽A8型。向大約10mg之實例1中添加0.59mL之EtOH以溶解固體，然後將2.57mg之琥珀酸添加至該溶液中。用蓋子將該溶液緊密密封並在磁力攪拌板上攪拌。在大約24小時攪拌後，在室溫下將該溶液蒸發至乾燥。此形式(琥珀酸鹽A8型)藉由XRPD經測定欲結晶，且具有191.8℃(起始溫度)之熔點。
亦藉由實例1與琥珀酸於DCM中在室溫下之反應結晶來產生琥珀酸鹽A8型。向大約10mg之實例1中添加0.25mL之DCM以溶解固體，然後添加2.57mg之琥珀酸。用蓋子將該溶液緊密密封並在磁力攪拌板上攪拌。在攪拌期間，觀測到一些白色沈澱物。在大約24小時後，將樣品分離並在室溫下藉由真空乾燥。此形式(琥珀酸鹽A8型)藉由XRPD經測定欲結晶，且具有191.8℃(起始溫度)之熔點。
亦藉由實例1與琥珀酸於EtOAc中在室溫下之反應結晶來產生琥珀酸鹽A8型。向大約10mg之實例1中添加0.25mL之EtOAc以溶解固體，然後添加2.57mg之琥珀酸。用蓋子將該溶液緊密密封並在磁力攪拌板上攪拌。在攪拌期間，觀測到一些白色沈澱物。在大約24小時後，將樣品分離並在室溫下藉由真空乾燥。此形式(琥珀酸鹽A8型)藉由XRPD經測定欲結晶，且具有191.8℃(起始溫度)之熔點。

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其係(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯。
  3. 如請求項1之式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其係(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯鹽酸鹽。
  4. 如請求項1之式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，其係(2R)-2,4-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基酯琥珀酸鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其呈結晶形式。
  6. 如請求項3之式(I)化合物之單HCl鹽，其呈結晶形式，其具有在約2θ=12.3°及13.9°處出現至少兩個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
  7. 如請求項3之式(I)化合物之單HCl鹽，其呈結晶形式，其具有在約2θ=12.3°、13.9°、9.3°、23.3°、18.7°、16.0°、24.6°、26.8°、28.0°處出現特定峰之X射線粉末繞射圖案。
  8. 如請求項4之式(I)化合物之琥珀酸鹽，其呈結晶形式，其具有在約2θ=6.5°、17.7°及14.7°處出現至少三個特定峰之X射線粉末繞射圖案。
  9. 如請求項4之式(I)化合物之琥珀酸鹽，其呈結晶形式，其具有在約2θ=6.5°、17.7°、14.7°、9.2°、26.5°、20.2°、13.1°、27.3°、24.0°處出現特定峰之X射線粉末繞射圖案。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑組合。
  11. 如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作醫藥。
  12. 一種如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用以在恆溫動物(例如人類)中抑制活化突變EGFR之醫藥。
  13. 一種用於在需要治療之恆溫動物(例如人類)中產生抗癌效應之方法，其包含向該動物投與有效量之如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療非小細胞肺癌。
  15. 如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療轉移性非小細胞肺癌。
  16. 如請求項1至9中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其與選自以下之抗腫瘤劑組合：(i)抗CTLA-4抗體；(ii)6-(4-溴-2-氯-苯基胺基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸 (2-羥基-乙氧基)-醯胺或其醫藥上可接受之鹽；(iii)抗PD-L1抗體；(iv)1-[(1S)-1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡嗪或其醫藥上可接受之鹽；(v)抗PD-1抗體；或(vi)OX40激動劑抗體。
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