JP2018509453A - 抗腫瘍活性を有する不斉ビス−アクリジンおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
抗腫瘍活性を有する新規の不斉ビス−アクリジンを開示する。これらの化合物は、医薬に、具体的には新生物の治療または予防に有用である。
Description
本発明の対象は、抗腫瘍活性を有する新規の不斉ビス−アクリジンである。これらの化合物は、医薬に、具体的には新生物の治療または予防に有用である。当技術分野の状況から、公知の二量体があり、それらは、単量体の抗新生物化合物または前記単量体化合物の抗新生物特性を担う構造的な要素の組合せ（適切なリンカーを使用）である［Cholody W.M.ら、Cancer Chemother.、Pharmacol.、2001年、47巻、241~249頁;Humcha Kら、J.Med.Chem.、2007年、50巻、5557〜5560頁］。本発明の目標は、腫瘍学で、具体的には治療の困難な新生物の治療で、具体的には膵臓の新生物の治療で、使用可能な新規の化合物を送り届けることである。
予期しないことに、この目標は、本発明によって達成された。
本発明の対象は、下記の式によって定義される化合物
［上式で、Rは、(CH2)nNH(CH2)n、(CH2)nNCH3(CH2)n、(CH2)nピペラジニル(1,4)(CH2)n、もしくは(CH2)nNH(CH2)nNH(CH2)nから選択される基を表し、それらのうちnは、2から4までの整数であり、R1は、HもしくはCH3を表し、Xは、
から選択される基であり、これらのうちR2は、H、OH、またはOCH3を表し、R3は、H、NO2、またはCH3を表し、R4は、HまたはCH3を表す］
またはそれらの医薬的に許容可能な塩、具体的には塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
またはそれらの医薬的に許容可能な塩、具体的には塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である。
好ましくは、Xは、基：
同様に、好ましくは、Xは、基：
を表し、それは、以下の化合物：1-[3-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×3HCl、9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HCl、9-[N-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-アミノエチルアミノエチルアミノ-エチルアミノ]-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×4HCl、1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HCl、9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、1-[3-(8-メトキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(8-ヒドロキシ-メチルイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-[( イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClから選択される。
同様に、好ましくは、Xは、基：
を表し、それは、以下の化合物：1-[3-(8-ヒドロキシ-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-[(8-ヒドロキシ-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×2CH3SO2OH、9-{N-5-[(8-ヒドロキシ-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、1-[3-(8-ヒドロキシ-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-5-[(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HCl、9-{N-5-[(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、9-{N-5-[(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-アミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、9-{N-5-[(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-アミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HClから選択される。
本発明の次の対象は、医薬で使用するための上記に定義された本発明による化合物である。本発明の次の対象は、新生物の治療および予防で使用するための上記に定義された本発明による化合物である。好ましくは、新生物は、膵臓腫瘍であり、化合物は、以下の 化合物：1-[3-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×3HCl、9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HCl、9-[N-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-アミノエチルアミノエチルアミノ-エチルアミノ]-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×4HCl、1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HCl、9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、1-[3-(8-メトキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(8-ヒドロキシ-メチルイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClから選択され、具体的には、C-2041 1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、C-2045 9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、C-2053 9-{N-[( イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、C-2028 9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HClから選択される化合物であり、具体的には、好ましくはC-2028 9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HClである。
本発明の次の対象は、医薬で使用するための上記に定義された本発明による化合物である。本発明の次の対象は、新生物の治療および予防で使用するための上記に定義された本発明による化合物である。好ましくは、新生物は、膵臓腫瘍であり、化合物は、以下の 化合物：1-[3-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×3HCl、9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HCl、9-[N-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-アミノエチルアミノエチルアミノ-エチルアミノ]-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×4HCl、1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HCl、9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、1-[3-(8-メトキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(8-ヒドロキシ-メチルイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClから選択され、具体的には、C-2041 1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、C-2045 9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、C-2053 9-{N-[( イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、C-2028 9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HClから選択される化合物であり、具体的には、好ましくはC-2028 9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HClである。
開示される化合物は、全く新規のアクリジン誘導群である。これまで、不斉ビス-アクリジンを獲得した者はなかった。我々は、リンカー鎖を介して、実質的な構造要素である1-ニトロアクリジン、イミダゾアクリドンおよびトリアゾロアクリドンを共に結合することによって、そのような不斉ビス-アクリジンの合成を行った。これらの要素は、側鎖を欠いたアクリジン核であり、生物活性に重要な役割を果たす可能性がある。また、使用されるのは、イミダゾおよびトリアゾロアクリドンの合成の基質であるアクリドンであり、これは抗新生物特性も示す。
３つの部分群の新規の不斉ビス−アクリジン化合物を得た。すなわち、１．アクリドノ-1-ニトロアクリジン、２．イミダゾアクリドノ-1-ニトロアクリジン、３．トリアゾロアクリドノ-1-ニトロアクリジンであり、それらは、得られた各ビス-アクリジンに存在する1-ニトロアクリジンによって接続される。実施形態例では、４３個のビス-アクリジンがまとめて記載され、それらについて、多種多様な生物活性試験が、具体的には様々な新生物に対するインビトロおよびインビボでの抗新生物活性の試験が実施された。実施例に記載されたビス-アクリジンは全て、それ自体の試験所コード、ならびにローマ数字およびローマ文字を有するのに対し、基質および中間体は、アラビア数字およびアラビア文字で表されている。
本発明による化合物例の最初の部分群は、アクリドノ−１−ニトロアクリジン（Ｉａ〜ｘ）の不斉二量体からなる。一般式Ｉによって示されるこれらの化合物を、我々は、概略図１に示される方法を使用して得た。最初の段階は、合成の後期の段階で使用される基質（化合物１、３）を得るためのものであった。これらは、文献（S. Archerおよび中、J. Am. Chem. Soc.、1954年、76(2)巻、588〜591；D. B. Cappsおよび中、J. Med. Chem.、1992年、35巻、4770〜4778頁）に記載されている化合物である。文献のデータに基づいて、または事前の経験を使って、これらの誘導体の再合成を、３段階もしくは４段階の反応で行った。新規の二量体（ビス-アクリジン）（Ｉ）を合成するため、２つの9-フェノキシ-1-ニトロアクリジン（３）誘導体および３つの1-クロロアクリドン（１）誘導体を使用した。
本発明による化合物例の最初の部分群は、アクリドノ−１−ニトロアクリジン（Ｉａ〜ｘ）の不斉二量体からなる。一般式Ｉによって示されるこれらの化合物を、我々は、概略図１に示される方法を使用して得た。最初の段階は、合成の後期の段階で使用される基質（化合物１、３）を得るためのものであった。これらは、文献（S. Archerおよび中、J. Am. Chem. Soc.、1954年、76(2)巻、588〜591；D. B. Cappsおよび中、J. Med. Chem.、1992年、35巻、4770〜4778頁）に記載されている化合物である。文献のデータに基づいて、または事前の経験を使って、これらの誘導体の再合成を、３段階もしくは４段階の反応で行った。新規の二量体（ビス-アクリジン）（Ｉ）を合成するため、２つの9-フェノキシ-1-ニトロアクリジン（３）誘導体および３つの1-クロロアクリドン（１）誘導体を使用した。
次の段階は、側鎖、すなわち末端アミノ基（２）を有するアクリドンの一置換誘導体―１２誘導体を得るためのものであった。これらの化合物は、（W. M. Cholodyら、J. Med. Chem.、1995年、38巻、16号、3043〜3052ペ−ジ）に記載された方法または類似の方法を使用して得てもよい。1-クロロアクリドンの誘導体を、過剰の適切な脂肪族アミンと効率良く（合成した誘導体に応じて６０〜９５％）反応させた。複数のフリーのアミノ基が存在している場合、純粋な生成物の合成には、カラムクロマトグラフィーの使用が必要であった。得られた誘導体を、合成された９−フェノキシアクリジン（３）誘導体とフェノール中で縮合して、（Ｉ）の不斉二量体を産生し、結晶化および／またはカラムクロマトグラフィーを介してこれを精製した。場合によっては、生物試験を行うのに充分な純度の化合物を得るために、カラムクロマトグラフィーを使用して、生成物を何度も清浄化する必要があった。
概略図１．構造式Ｉａ〜ｘによって定義される化合物の合成
表１．概略図１によって得られるアクリドノ-1-ニトロアクリジンの二量体例（Ｉａ〜ｘ）
本発明による化合物例の第２のサブグループは、イミダゾアクリドノ-1-ニトロアクリジンの不斉二量体（ＩＩａ〜ｋ）によって構成される。これらの化合物は、一般式ＩＩによって規定され、概略図２に記載の方法を使用して得られた。
合成の実質的な段階は、イミダゾアクリドン５の誘導体の調製である。これらは、２のニトロ誘導体に始まり、還元を経て、結果として得られて不安定なアミノ誘導体を速やかに環化して、合成された。この合成の方法は、W.M. Cholody, S. Martelliら、J. Med. Chem.、33巻、49〜52頁、1990年；W.M. Cholody、S. Martelli、J. Konopa、J. Med. Chem.、33巻、10号、2852〜2856頁、1990年；M.T. Konieczny、J.K. Konopa, GB 2317888に記載されていた。合成の最後の段階は、５ａ〜ｇの誘導体と9-フェノキシ-1-ニトロアクリジンの誘導体（３ａおよびｂ）との縮合であった。生物学的試験を実施するのに必要な純度を有する化合物を得るため、得られた最終生成物をカラムクロマトグラフィーによって３回精製した。
合成の実質的な段階は、イミダゾアクリドン５の誘導体の調製である。これらは、２のニトロ誘導体に始まり、還元を経て、結果として得られて不安定なアミノ誘導体を速やかに環化して、合成された。この合成の方法は、W.M. Cholody, S. Martelliら、J. Med. Chem.、33巻、49〜52頁、1990年；W.M. Cholody、S. Martelli、J. Konopa、J. Med. Chem.、33巻、10号、2852〜2856頁、1990年；M.T. Konieczny、J.K. Konopa, GB 2317888に記載されていた。合成の最後の段階は、５ａ〜ｇの誘導体と9-フェノキシ-1-ニトロアクリジンの誘導体（３ａおよびｂ）との縮合であった。生物学的試験を実施するのに必要な純度を有する化合物を得るため、得られた最終生成物をカラムクロマトグラフィーによって３回精製した。
概略図２．イミダゾアクリドノ-1-ニトロアクリジンの不斉アクリジン二量体（ＩＩａ〜ｋ）の合成
表２．概略図２に従って得られるイミダゾアクリドノ-1-ニトロアクリジンの不斉二量体（ＩＩａ〜ｋ）
本発明による化合物例の第３のサブグループは、トリアゾロアクリドノ-1-ニトロアクリジンの不斉二量体（ＩＩＩａ〜ｊ）によって構成される。
これらの化合物は、一般式ＩＩＩによって規定され、概略図３に記載の方法を使用して得られた。刊行物（Cholodyら、J. Med. Chem.、1990年、33巻、10号、2852〜2856頁）に類似のまたは同様の方法を使用して、アクリジン誘導体の縮合に使用する基質（７ａ〜ｅ）の合成を実施した。既に合成されていた化合物（１ａおよび１ｂ）を還元反応に供し、次いでトリアゾール環を閉じた。過剰量の適切な脂肪族アミンを含むＤＭＳＯまたはＤＭＡ中で、1-クロロトリアゾロアクリドンの誘導体（６）の縮合を実施した。結果として得られた誘導体の７を、結晶化を経て精製した。次いで、これらの誘導体を、既に合成されていた誘導体の9-フェノキシ-1-ニトロアクリジン（３ａおよびｂ）と、フェノール中で縮合した。それぞれの生成物（ＩＩＩａ〜ｊ）を得るために、縮合条件（反応時間および温度）を設計した。結晶化および／またはカラムクロマトグラフィーを介して、生成物を精製した。
概略図３．構造式ＩＩＩａ〜ｊによって規定される誘導体の合成
表３．概略図３に従って得られるトリアゾロアクリドノ-1-ニトロアクリジンの不斉二量体（ＩＩＩａ〜ｊ）
本発明によるビス−アクリジンの例は、純度９９．７％以上の塩酸塩またはメタンスルホン酸塩などの塩の形態で得た。それらの構造は、分光学的方法、すなわちプロトン磁気共鳴法、元素分析によって確認し、これらの化合物の純度は、薄層クロマトグラフィーＴＬＣならびに高速液体クロマトグラフィーを使用して確かめた。固体の塩は、乾燥剤上で１年間にわたって安定である。しかし、水溶液では、これらは、はるかに安定性が低い。合成される誘導体は全て、含水性である。ビス-アクリジンの塩酸塩は全て、水に良く溶けるという特徴がある（１ｍｍｏｌならびに１μｍｏｌの溶液について研究を行った）。静脈内および腹腔内に投与するための条件であるため、このことは非常に好ましい。ビス-アクリジンのメタンスルホン酸塩の水中溶解性は、塩酸塩よりもはるかに高い。
融点は、Ｓｔｕａｒｔ ＳＭＰ３０キャピラリー装置で決定し、修正していない。１ＨＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚで操作したＶａｒｉａｎ ＶＸＲ−Ｓ分光計で記録した。化学シフトは、δ単位として、テトラメチルシランから低磁場側のｐｐｍでレポート出力している。使用されるＮＭＲの略記は、以下の通りである：ｂｒ．ｓ−広域のシグナル、ｓ−シングレット、ｄ−ダブレット、ｄｄ−ダブルダブレット、ｔ−トリプレット、ｋ−カルテット、ｍ−マルチプレット。各元素の元素分析の結果は、理論値の±０．４％内に適合する。
実施例１．二量体Ｉａ（Ｃ−１９０６）：9-{N-[(7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリドン×2HClの調製。誘導体２ａ（０．００２ｍｏｌ）、フェノール１５ｍＬ、および9-フェノキシ-1-ニロアクリジン（３ａ）（０．００２ｍｏｌ）の混合物を９０℃で２４時間攪拌した。冷却後、反応混合物をメタノール（〜１０ｍＬ）中で溶解し、次いでジエチルエーテル（〜１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで０．５時間攪拌した。沈殿物を濾過によって採集し、エーテルおよびアセトンで洗浄した。生成物をアセトン−水から結晶化した。収率５１％、融点２２８〜２２９℃。元素分析：C33H33N7O6Cl2x4H2O。 1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 14.00 (br.s, 1H, N10’-H+); 12.41 (s, 1H, N10-H); 11.96 (m, 1H, N1HCH2); 10.74 (br.s, 1H, CH2NCH3-H+CH2); 10.52 (br.s, 1H, N9’-H); 8.44-8.56 (m, 1H, C8’); 8.35 (d, J=9.8 Hz, 1H, C3); 8.12-8.24 (m, 2H, C5’, C2’); 7.93-8.06 (m, 2H, C6’, C3’); 7.84-7.89 (m, 2H, C4’, C5); 7.55-7.62 (m, 1H, C7’); 7.50 (s, 1H, C8); 7.28 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.7 Hz, 1H, C6); 6.58 (d, J= 9.8 Hz, 1H, C2); 3.60-3.69 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.50-3.58 (m, 2H, N1HCH 2 ); 2.96-3.19 (m, 4H, CH 2 NCH3CH 2 ); 2.70 (s, 3H, CH2NCH 3 CH2); 2.02-2.10 (m, 2H, CH2CH 2 CH2N9’-H); 2.10-2.19 (m, 2H, N1HCH2CH 2 CH2)
誘導体２ａ：1-{3-[N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン×2HClの合成。1-クロロ-7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン（１ａ）（１．４５ｇ、０．００５ｍｏｌ）および3,3-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミン２．９０ｇ（０．０２ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中混合物を、室温で２．５時間攪拌した。この後、水を添加し（〜２００ｍＬ）、反応混合物を０．５時間攪拌した。沈殿物を濾過によって採集した。次に、それを水中に移し入れ、希塩酸で酸性化し、０．５時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶液を蒸発させて体積を小さくした。アセトン（〜１００ｍＬ）を使用して生成物を沈殿とし、次いで濾別して１．２ｇ（５１％）を得た。
誘導体２ａ：1-{3-[N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン×2HClの合成。1-クロロ-7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン（１ａ）（１．４５ｇ、０．００５ｍｏｌ）および3,3-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミン２．９０ｇ（０．０２ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中混合物を、室温で２．５時間攪拌した。この後、水を添加し（〜２００ｍＬ）、反応混合物を０．５時間攪拌した。沈殿物を濾過によって採集した。次に、それを水中に移し入れ、希塩酸で酸性化し、０．５時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶液を蒸発させて体積を小さくした。アセトン（〜１００ｍＬ）を使用して生成物を沈殿とし、次いで濾別して１．２ｇ（５１％）を得た。
実施例２．二量体Ｉｂ（Ｃ−１９４１）：1-[3-(7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-4-3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×3HClの調製。調製の方法は、誘導体Ｉａの場合と同様とした。２ｂおよび３ａを合成に使用し、収率６３％、融点２２３〜２２４℃。元素分析：C36H33N8O6Cl3x2H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.38 (s, 1H, N10-H); 11.93 (m, 1H, N1HCH2); 8.48-8.56 (m, 1H, C8’); 8.38 (d, J=9.8 Hz, 1H, C3); 8.17-8.22 (m, 1H, C2’); 8.04-8.12 (m, 1H, C4’); 7.94-8.00 (m, 1H, C3’); 7.88-7.94 (m, 2H, C5’, C6’); 7.77 (d, 1H, C5); 7.58 (s, 1H, C8); 7.52-7.58 (m, 1H, C7’); 7.30 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.7 Hz, 1H, C6); 6.61 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.67-3.75 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.57-3.64 (m, 2H, N1HCH 2 ); 3.22-3.57 (m, 8H, N(CH 2 CH 2 ) 2N); 3.07-3.22 (m, 2H, N1HCH2CH2CH 2 N); 2.93-3.07 (m, 2H, NCH 2 CH2CH2N9’H); 2.10-2.21 (m, 4H, N1HCH2CH 2 CH2; CH2CH 2 CH2N9’-H)。誘導体２ｂ：1-(アミノプロピル)-4[N-(7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドノ-1-イル)-3-アミノプロピル]ピペラジン×3HClの調製。調製の方法は、誘導体２ａの場合と同様とした。1,4-ビス-(3-アミオノプロピル)ピペラジンを使用した。収率６４％。
実施例３．二量体Ｉｃ（Ｃ−１９６５）：9-{N-[(4-メチル-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノエチル]エチルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。合成の方法は、誘導体Ｉａの場合と同様とした。２ｃおよび３ａを使用し、反応温度１００℃、時間は１２時間とした。違いは生成物の精製にあり、化合物を水に溶解し、Na2CO3の水溶液を用いてアルカリ化し、クロロホルムで水相を抽出することを基本とした。抽出物を水で３回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥した。溶媒を蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。最初の溶離液はCHCl3、次いでCHCl3／MeOH（２０：１ｖ／ｖ）、（１０：１ｖ／ｖ）、（５：１ｖ／ｖ）とした。塩基の形態で精製した生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、HCl／ジエチルエーテルで酸性化した。次に、それをジエチルエーテルで沈殿とした。収率５３％、融点２５２〜２５４℃。元素分析：C31H31N6O3Cl3x3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.80 (s, 1H, N10-H); 10.10 (s, 1H, N9’HCH2); 9.98 (s, 1H, N1HCH2); 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.82 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.64 (t, 1H, Ar-H); 7.50 (t, 2H, Ar-H); 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.24-7.31 (m, 3H, Ar-H); 7.19 (t, J= 7.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.06-7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 6.19 (d, J=8.3 Hz, 1H, C2); 3.78-3.83 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.21-3.26 (m, 2H, N1HCH 2 ); 2.84-2.89 (m, 2 H, CH 2NHCH2); 2.75-2.80 (m, 2 H, CH2NHCH 2); 2.36 (s, 3H, Ar-CH3)。誘導体２ｃ：1-{2-[N-(2-アミノエチルアミノ)エチル]アミノ}-4-メチル-9(10H)-アクリドン×3HClの調製。1-クロロ-4-メチル-9(10H)-アクリドン（１ｂ）（１．５ｇ、０．００６２ｍｏｌ）およびジエチルトリアミン（１０ｍＬ）の混合物を攪拌し、１５０℃で２４時間加熱した。この後、混合物を室温に冷却し、次いで水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで０．５時間攪拌した。沈殿物を濾過によって採集し、水で洗浄し、乾燥した。生成物をシリカゲル カラム クロマトグラフィーによって精製し、最初の溶離液CHCl3／MeOHを（４：１ｖ／ｖ）の比率で使用して、次いでCHCl3／MeOH／NH3（３：１：０．０１、ｖ／ｖ）とした。主要な画分を蒸発させた後にクロロホルム−ヘキサンから結晶化した。結晶をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、HCl／ジエチル エーテルで酸性化した。アセトン（〜１００ｍＬ）を添加した後、所望の生成物を得た。収率５３％。
実施例４．二量体Ｉｄ（Ｃ−１９７３）：1-[3-(4-メチル-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-4-3’-[(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｃの場合と同様とした。２ｄおよび３ａを使用し、反応時間は２６時間、収率３３％、融点１９９〜２０１℃。元素分析：C37H43N7O3Cl4x5H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.71 (s, 1H, N10-H); 10.12 (s, 1H, N9’HCH2); 9.92-9.94 (m, 1H, N1HCH2); 8.14 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H); 7.62-7.65 (t, 1H, Ar-H); 7.48 (t, J=7.8 Hz, 2H, Ar-H); 7.33-7.36 (m, 1H, C3); 7.24-7.29 (m, 3H, Ar-H); 7.17-7.20 (t, 1H, Ar-H); 7.07-7.10 (t, 1H, Ar-H); 6.19 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.66-3.69 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.16-3.20 (m, 2H, N1HCH 2 ); 2.37-2.40 (m, 12 H, CH 2N(CH 2 CH 2 ) 2NCH 2); 2.36 (s, 3H, Ar-CH3); 1.77-1.80 (m, 2H, CH2CH 2 CH2N9’-H); 1.65-1.67 (m, 2H, N1HCH2CH 2 CH2)。誘導体２ｄ：1-(アミノプロピル)-4-(N-(4-メチル-9(10H)アクリドノ-1-イル)-3-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。合成の方法は、誘導体２ｃの場合と同様とした。1,4-ビス(3-N-アミノプロピル)-ピペラジンを使用し、収率６８％。
実施例５．二量体Ｉｅ（Ｃ−１９７７）：9-[N-(4-メチル-9(10H)アクリドノ-1-イル)-アミノエチルアミノエチルアミノ-エチルアミノ]-1’-ニトロアクリジン×4HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｃの場合と同様とした。２ｅおよび３ａを使用し、反応時間は３０時間、収率３５％、融点２００〜２０２℃。元素分析：C33H37N7O3Cl4x3H2O. 1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.71 (s, 1H, N10-H); 10.12 (s, 1H, N9’HCH2); 9.92-9.94 (m, 1H, N1HCH2); 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2H, Ar-H); 7.63 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.50 (k, J=7.8 Hz, 2H, Ar-H); 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H, C3); 7.27 (t, J= 7.8 Hz, 3H, Ar-H); 7.16 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.05 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar-H); 6.18 (d, J=8.3 Hz, 1H, C2); 3.74-3.79 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.16-3.23 (m, 2H, N1HCH 2 ); 2.81-2.86 (m, 2H, NHCH 2 CH2N9’-H); 2.70-2.75 (m, 2H, N1HCH2CH 2 NH); 2.62-2.68 (m, 4H, NHCH 2 CH 2 NH); 2.36 (s, 3H, Ar-CH3); 1.77-1.80 (m, 2H, CH2CH 2 CH2N9’-H); 1.65-1.67 (m, 2H, N1HCH2CH 2 CH2)。誘導体２ｅ：1-{2-[2-(2アミノエチルアミノ)-エチルアミノ]-エチルアミノ}-4-メチル-9(10H)-アクリドン×4HClの調製。合成の方法は、誘導体２ｃの場合と同様とした。トリエチレンテトラアミンを使用し、収率３５％。
実施例６．二量体Ｉｆ（Ｃ−２０１６）：9-{N-[(4-メチル-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノエチル]エチルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×2CH3SO2OHの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｃの場合と同様とした。２ｃおよび３ｂを使用し、反応温度１２０℃、時間は３時間。塩基の形態で精製された生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸を用いて酸性化した。ジエチルエーテルを添加した後、所望の生成物を得た。収率３９％、融点１０６〜１０８℃。元素分析： C34H38N6O9S2x3H2O. 1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.77 (s, 1H, N10-H); 10.10 (s, 1H, N9’HCH2); 9.96 (s, 1H, N1HCH2); 8.14 (d, J=7.7 Hz, 1H, Ar-H); 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H); 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H, Ar-H); 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H, Ar-H); 7.64 (t, J=8.2 Hz, 1H, Ar-H); 7.51 (t, J=7.4 Hz, 1H, Ar-H); 7.37 (d, J=7.7 Hz, 1H, Ar-H); 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1H, Ar-H); 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H); 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1H, Ar-H); 7.12 (t, J=7.4 Hz, 1H, Ar-H); 6.19 (d, J=8.2 Hz, 1H, C2); 3.78-3.82 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.21-3.28 (m, 2H, N1HCH 2 ); 2.85-2.91 (m, 2 H, CH 2NHCH2); 2.77-2.82 (m, 2 H, CH2NHCH 2); 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H, Ar-CH3)。
実施例７．二量体Ｉｇ（Ｃ−２０１７）：1-[3-(4-メチル-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×3CH3SO2OHの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｆの場合と同様とした。２ｄおよび３ｂを使用し、収率４５％、融点１１９〜１２０℃。元素分析：C41H53N6O12S3×2H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.13 (s, 1H, N10-H); 9.94 (br.s, 1H, N9’HCH2); 9.62 (s, 1H, N1HCH2); 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.63-7.67 (m, 2H, Ar-H); 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.51 (t, J=7.4 Hz, 1H, Ar-H); 7.35-7.37 (m, 2H, Ar-H); 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.17-7.24 (m, 2H, Ar-H); 7.12 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 6.18 (d, J=8.3 Hz, 1H, C2); 3.62-3.69 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.15-3.22 (m, 2H, N1HCH 2 ); 2.47 (s, 3H, Ar-CH3); 2.36-2.46 (m, 12 H, CH 2N(CH 2 CH 2 ) 2NCH 2); 2.36 (s, 3H, Ar-CH3); 1.75-1.82 (m, 2H, CH2CH 2 CH2N9’-H); 1.63-1.69 (m, 2H, N1HCH2CH 2 CH2)。
実施例８．二量体Ｉｈ（Ｃ−２０１９）：9-{N-[(7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×2HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉａの場合と同様とした。２ａおよび３ｂを使用し、反応温度１３０℃、時間は３時間、収率３４％、融点２１５〜２１７℃。元素分析：C34H35N7O6Cl2×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.40 (s, 1H, N10-H); 11.97 (br.s, 1H, N1HCH2); 10.04 (br.s, 1H, N9’-H); 8.36-8.42 (m, 1H, C8’), 8.35 (d, J=9,8 Hz, 1H, C3); 8.11-8.24 (m, 2H, C2’, C5’); 7.97 (t, J=7,6 Hz, 1H, C3’); 7.81-7.91 (m, 2H, C5, C6’); 7.55-7.63 (m, 1H, C7’); 7.49 (s, 1H, C8); 7.27 (dd, J1=8,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1H, C6); 6.56 (d, J= 9,8 Hz, 1H, C2); 3.48-3.59 (m, 4H, CH 2N1,9’-H); 2.94-3.22 (m, 4H, CH 2 NCH3CH 2 ); 2.75 (s, 3H, Ar-CH3); 2.73 (br.s, 3H, NCH3); 2.10-2.19 (m, 4H, N1,9’HCH2CH 2 CH2)。
実施例９．二量体Ｉｉ（Ｃ−２０２０）：1-[3-(7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロ-アクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×3HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉａの場合と同様とした。２ｂおよび３ｂを使用し、反応温度１４０℃、時間は３時間、収率３９％、融点２２５〜２２７℃。元素分析：C37H41N8O6Cl3×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.44 (s, 1H, N10-H); 11.99 (br.s, 1H, N1HCH2); 8.40-8.42 (m, 1H, C8’), 8.38 (d, J=9.8 Hz, 1H, C3); 8.16-8.22 (m, 2H, C2’, C5’); 7.97 (t, J=7,6 Hz, 1H, C6’); 7.81-7.93 (m, 2H, C5, C3’); 7.57-7.68 (m, 1H, C7’); 7.53 (s, 1H, C8); 7.28 (dd, J1=8,8 Hz, J2=2,4 Hz, 1H, C6); 6.59 (d, J= 9,8 Hz, 1H, C2); 3.07-3.80 (m, 16H, Alif-H); 2.01-2.17 (m, 4H, N1,9’HCH2CH 2 CH2)。
実施例１０．二量体Ｉｊ（Ｃ−２０２１）：9-{N-[(7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-アミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×2HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉａの場合と同様とした。２ｆおよび３ｂを使用し、反応温度１４０℃、時間は４時間、収率３７％、融点２２１〜２２３℃。元素分析：C33H33N7O6Cl2×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.43 (s, 1H, N10-H); 11.95 (br.s, 1H, N1HCH2); 8.37 (d, J=9.8 Hz, 1H, C3,); 8.35-8.37 (m, 1H, C8’); 8.12-8.22 (m, 2H, C3’, C5’); 7.92-8.03 (m, J=7.6 Hz, 1H, C6’); 7.78-7.92 (m, 2H, C5, C2’); 7.56-7.63 (m, 1H, C7’); 7.51 (s, 1H, C8); 7.26 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1H, C6); 6.56 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.46-3.64 (m, 4H, CH 2N1,9’-H); 2.88-3.09 (m, 4H, CH 2 NHCH 2 ); 2.74 (s, 3H, Ar-CH3); 1.99-2.15 (m, 4H, N1,9’HCH2CH 2 CH2)。誘導体２ｆ：1-{3-[N-(3-アミノプロピル)]プロピルアミノ}-7-ヒドロキシ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン×2HClの調製。合成の方法は、誘導体２ａの場合と同様とした。ビス（３−アミノプロピル）アミンを使用し、収率５６％。
実施例１１．二量体Ｉｋ（Ｃ−２０２２）：9-{N-[(4-メチル-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]プロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。合成の方法は、誘導体Ｉａの場合と同様とした。２ｇおよび３ｂを使用し、反応温度１００℃、時間は２．５時間。違いは生成物の精製にあり、化合物を水に溶解し、Na2CO3の水溶液を用いてアルカリ化し、クロロホルムで水相を抽出することを基本とした。抽出物を水で３回洗浄し、MgSO4を用いて乾燥した。溶媒を蒸発させて、シリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。最初の溶離液はCHCl3／MeOH（５：１ｖ／ｖ）、次いでCHCl3／MeOH／NEt3（５：１：０．１ｖ／ｖ）とした。塩基の形態で精製した生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、HCl／ジエチルエーテルで酸性化した。ジエチルエーテルを添加した後、所望の生成物を得た。収率43%、融点207〜209℃。元素分析：C34H37N6O3Cl3×2H2O。1H NMR (Me2SO-d6) δ: 12.31 (s, 1H, N10’-H); 11.02 (s, 1H, N10-H); 10.21 (br.s, 1H, N9’HCH2); 9.15 (s, 1H, N1HCH2); 8.30-8.32 (m, 1H, Ar-H); 8.16-8.17 (m, 1H, Ar-H); 8.11 (d, J=7.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.98-7.99 (m, 1H, Ar-H); 7.84-7.90 (m, 2H, Ar-H); 7.58-7.65 (m, 2H, Ar-H); 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H, C3); 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H, Ar-H); 6.20 (d, J=8.3 Hz, 1H, C2); 3.59-3.82 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.24-3.27 (m, 2H, N1HCH 2 ); 2.88-2.98 (m, 4 H, CH 2NHCH 2); 2.78 (s, 3H, Ar-CH3); 2.36 (s, 3H, Ar-CH3); 2.09-2.16 (m, 2H, CH2CH 2 CH2N9’-H); 1.95-2.02 (m, 2H, N1HCH2CH 2 CH2)。誘導体２ｇ：1-{3-[N-(3-アミノプロピル)]プロピルアミノ}-4-メチル-9(10H)-アクリドン×3HClの調製。合成の方法は、誘導体２ｃの場合と同様とした。ビス（３−アミノプロピル）アミンを使用し、収率３３％。
実施例１２．二量体Ｉｌ（Ｃ−２０２３）：9-{N-[(4-メチル-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｋの場合と同様とした。２ｈおよび３ｂを使用し、反応温度１００℃、時間は１．５時間、収率５２％、融点１３５〜１３７℃。元素分析：C35H39N6O3Cl3×2H2O。1H NMR (Me2SO-d6, base) δ: 10.18 (s, 1H, N10-H); 9.98 (br.s, 1H, N9’HCH2); 9.75 (s, 1H, N1HCH2); 8.13 (d, J=7.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.74-7.81 (d, 1H, Ar-H); 7.69 (d, J=8.3, 1H, Ar-H); 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H); 7.52 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H); 7.36 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.17-7.24 (m, 2H, Ar-H); 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H); 6.21 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2); 3.72 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.23-3.29 (m, 2H, N1HCH 2 ); 3.14-3.22 (m, 4H, CH 2 NCH3CH 2 ); 2.78 (s, 3H, Ar-CH3); 2.36 (s, 3H, Ar-CH3); 1.98-2.09 (m, 2H, CH2CH 2 CH2N9’-H); 1.84-1.94 (m, 2H, N1HCH2CH 2 CH2)。誘導体２ｈ：1-{3-[N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-4-メチル-9(10H)-アクリドン×3HClの調製。1-クロロ-4-メチル-9(10H)-アクリドン（１ｂ）（２．０ｇ、０．００８２ｍｏｌ）および3,3-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミン（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波反応器を用いて反応させた。合成パラメータは、マイクロ波反応器の効率をＰ＝２５％、ｔｍｉｎ＝１２０℃、ｔｍａｘ＝１３０℃、実行時間を１時間とした。この後、混合物を室温に冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れて、クロロホルムで抽出した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。最初の溶離液はCHCl3／MeOH （４：１ｖ／ｖ）、次いでHCl3／MeOH／NH3 （３：１：０．０１、ｖ／ｖ）とした。所望の生成物を含有する画分を蒸発させ、次いでそれをメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、HCl／ジエチルエーテルで酸性化した。アセトンを添加した後、所望の生成物を得た。収率４７％。
実施例１３．二量体Ｉｍ（Ｃ−２０２４）：9-[N-(4-メチル-9(10H)アクリドノ-1-イル)-アミノエチルアミノエチルアミノ-エチルアミノ]-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×4HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｋの場合と同様とした。２ｅおよび３ｂを使用し、反応温度１００℃、時間は３時間、収率３３％、融点２１９〜２２０℃。元素分析：C34H39N7O3Cl4×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.20 (s, 1H, N10-H); 10.07 (br.s, 1H, N9’HCH2); 9.15 (s, 1H, N1HCH2); 8.30 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 8.18 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.96 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.59-7.64 (m, 2H, Ar-H); 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.17 (t, J=7.3 Hz, 1H, Ar-H); 6.25 (d, J=8.3 Hz, 1H, C2); 3.87-3.96 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.50-3.56 (m, 2H, N1HCH 2 ); 3.33-3.39 (m, 2H, NHCH 2CH2NH); 3.14-3.22 (m, 6 H, CH 2NHCH 2CH 2NH); 2.74 (s, 3H, Ar-CH3); 2.34 (s, 3H, Ar-CH3)。誘導体２ｅ：1-{2-[2-(2アミノエチルアミノ)-エチルアミノ]-エチルアミノ}-4-メチル-9(10H)-アクリドン×4HCl。合成および精製の方法は、誘導体２ｈの場合と同様とし、トリエチルテトラアミンを使用した。マイクロ波反応器の反応パラメータは、Ｐ＝３０％、ｔｍｉｎ＝１２０℃、ｔｍａｘ＝１３０℃、処理時間は４５分間とした。収率４０％。
実施例１４．二量体Ｉｎ（Ｃ−２０２６）：9-{N-[(4-ニトロ-9(10H)アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×2HClの調製。２ｉ（０．００１１ｍｏｌ）、フェノール５ｍＬ、および9-フェノキシ-1-ニロアクリジン（３ａ）（０．００１１ｍｏｌ）の混合物を、９０℃で６時間攪拌した。冷却後、反応混合物をメタノール（〜１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（〜１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、０．５時間攪拌した。沈殿物を濾過によって採集し、エーテルおよび次いでアセトンで洗浄した。生成物をメタノールに溶解し、少量のシリカゲルを添加して溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥クロマトグラフィーカラム上にロードした。最初の溶離液をCHCl3とし、次いで、CHCl3／MeOHを比率（１５：１、１０：１ｖ／ｖ）とし、CHCl3／MeOH／NH3（１０：１：０．１ｖ／ｖ）とした。収率４８％、融点１４８〜１４９℃。元素分析：C33H33N7O5Cl2×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 11.79 (br.s, 1H, N1HCH2); 10.43 (br.s, 1H, CH2NCH3-H+CH2); 8.30 (d, J=9.8 Hz, 1H, C3); 8.20 (d, 1H, J=8.3 Hz, C8); 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H, C5); 7.71-7.79 (m, 2H, C6, C8’); 7.34-7.46 (m, 3H, C3’, C6’, C7); 7.29 (d, J=8.3 Hz, 1H, C4’); 7.24 (d, J=7.8 Hz, C5’); 7.15 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 7.00 (t, J=7.3 Hz, 1H, C7’); 6.52 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.72 (t, J=5.9 Hz, 2H, CH 2N9’-H); 3.41-3.50 (m, 2H, CH 2N1-H); 2.42-3.50 (m, 4H, CH 2 NCH3CH 2 ); 2.20 (s, 3H, NCH3); 1.80-1.83 (m, 2H, N1HCH2CH 2 CH2); 1.70-1.72 (m, 2H, CH2CH 2 CH2 N9’H)。誘導体２ｉ：1-{3-[N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン×2HClの調製。1-クロロ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン（１ｃ）（０．０１ｍｏｌ）、3,3-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミン（０．０４ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物を室温で３時間攪拌した。この後、水を添加し（〜２００ｍＬ）、次いで１０分間攪拌した。沈殿物を濾過によって採集して、水（〜１００ｍＬ）に懸濁し、次いで、希塩酸で酸性化し、再度１５分間攪拌した。不溶の沈殿物を濾別し、濾過物をさらに体積が少なくなるように蒸発させ。アセトン（〜１００ｍＬ）を用いて生成物を沈殿させ、次いで濾別した。収率８１％。
実施例１５．二量体Ｉｏ（Ｃ−２０２９）：9-{N-[(4-ニトロ-9(10H)アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×2HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｎの場合と同様とした。２ｉおよび３ｂを使用し、反応温度１２０℃、時間は１２時間とした。収率５７％、融点１８７〜１８９℃。元素分析：C34H35N7O5Cl2×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.37 (s, 1H, N10H); 11.80 (br.s, 1H, N1HCH2); 10.39 (br.s, 1H, CH2NCH3-H+CH2); 8.38-8.50 (m, 1H, C3); 8.34 (d, 1H, J=9.8 Hz, C8); 8.21 (d, J=8.8 Hz, 1H, C2’); 8.14 (d, J=7.8 Hz, 2H, C5’, C8’); 7.93-7.97 (m, 1H, C6’); 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H, C3’); 7.86 (t, J=7.8 Hz, 1H, C5); 7.74 (t, J=7.6 Hz, 1H, C7); 7.54-7.62 (m, 1H, C7’); 7.36 (d, J=7.6 Hz, C6); 6.59 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.48-3.70 (m, 4H, CH 2N1,9’-H); 3.06-3.20 (m, 4H, CH 2 NCH3CH 2 ); 2.74 (s, 3H, A-CH3); 2.71 (br.s, 3H, NCH3); 2.00-2.20 (m, 4H, N1HCH2CH 2 CH2, CH2CH 2 CH2 N9’H)。
実施例１６．二量体Ｉｐ（Ｃ−２０３０）：1-[3-(4-ニトロ-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×3HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｎの場合と同様とした。２ｊおよび３ｂを使用し、反応温度１４０℃、時間は３．５時間とした。収率４６％、融点２１１〜２１３℃。元素分析：C37H41N8O5Cl3×2H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.44 (s, 1H, N10H); 11.87 (br.s, 1H, N1HCH2); 8.42 (d, J= 9.8 Hz, 1H, C3); 8.34-8,40 (m,1H, C8); 8.15-8.24 (m, 3H, C2’, C5’, C8’); 7.94-8.02 (m, 2H, C6’, C3’); 7.90 (d, J=7.3 Hz, 1H, C5); 7.78 (t, J=7.3, 1H, C7); 7.58-7.65 (t, 1H, C7’); 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H, C6); 6.64 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.53-3.62 (m, 4H, CH 2N9’-H, CH 2N1-H); 3.29-3.33 (m, 4H, CH 2N(CH2CH2)2NCH 2); 3.06-3.15 (m, 8H, CH2N(CH 2 CH 2 ) 2NCH2); 2.75 (s, 3H, Ar-CH3); 2.00-2.13 (m, 4H, N1HCH2CH 2 CH2, CH2CH 2 CH2 N9’H)。誘導体 2j: 1-(アミノプロピル)-4[N-(4-ニトロ-9(10H)-アクリドノ-1-イル)-3-アミノプロピル]ピペラジン×3HClの調製。合成の方法は、誘導体２ｉの場合と同様とした。1,4-ビス(3-N-アミノプロピル)-ピペラジンを使用、収率７３％。
実施例１７．二量体Ｉｒ（Ｃ−２０３１）：1-[3-(4-ニトロ-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×3HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｎの場合と同様とし、２ｊおよび３ａを使用した。反応温度９０℃、時間は１２時間、収率５５％、融点２０４〜２０６℃。元素分析：C36H39N8O5Cl3×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.43 (s, 1H, N10H); 11.85 (br.s, 1H, N1HCH2); 10.72 (s, 1H, N9’HCH2); 8.35 (d, J=9.8 Hz, 2H, C3); 8.19 (d, 1H, J=7.8 Hz, C8); 7.93 (d, J=8.3 Hz, 1H, C5’); 7.81 (d, J=7.8 Hz, 1H, C8’); 7.75 (t, J=7.3 Hz, 1H, C6’); 7.44-7.52 (m, 2H, C3’, C7); 7.38 (t, J=7.3 Hz, C7’); 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H, C5); 7.23-7.30 (m, 2H, C2’, C4’); 7.08 (t, J=7.6 Hz, C6); 6.60 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.62-3.69 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.43-3.53 (m, 2H, CH 2N1-H); 2.95-3.35 (m, 12H, CH 2N(CH 2 CH 2 ) 2NCH 2); 1.80-1.83 (m, 2H, N1HCH2CH 2 CH2); 1.70-1.72 (m, 2H, CH2CH 2 CH2 N9’H)。
実施例１８．二量体Ｉｓ（Ｃ−２０３２）：9-[N-(4-ニトロ-9(10H)アクリドノ-1-イル)-アミノエチルアミノエチルアミノ-エチルアミノ]-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｐの場合と同様とした。２ｋおよび３ｂを使用し、反応温度１００℃、時間は３時間、収率３４％、融点２０６〜２０８℃。元素分析：C33H35N8O5Cl3×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.38 (s, 1H, N10H); 11.81 (br.s, 1H, N1HCH2); 9.23 (br.s, 2H, NH alif.); 8.44-8.54 (m, 1H, C3); 8.40 (d, 1H, J=9.8 Hz, C8); 8.16-8.24 (m, 3H, C2’, C5’, C8’); 7.94-8.02 (m, 2H, C6’, C3’); 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H, C5); 7.74-7.80 (t, 1H, C7); 7.59-7.66 (t, 1H, C7’); 7.39 (t, J=7.6 Hz, 1H, C6); 6.68 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.85-3.98 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.77-3.85 (m, 2H, CH 2N1-H); 3.31-3.43 (m, 4H, N1HCH2CH 2’ CH 2CH2N9’H); 3.13-3.28 (m, 4H, NHCH 2CH 2NH); 2.76 (s, 3H, Ar-CH3)。誘導体２ｋ：1-{2-[2-(2-アミノエチルアミノ)-エチルアミノ]-エチルアミノ}-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン×3HClの調製。合成の方法は、誘導体２ｉの場合と同様とした。トリエチレンテトラアミンを使用し、収率５１％。
実施例１９．二量体Ｉｔ（Ｃ−２０３３）：9-[N-(4-ニトロ-9(10H)アクリドノ-1-イル)-アミノエチルアミノエチルアミノ-エチルアミノ]-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｎの場合と同様とした。２ｋおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は１２時間、収率４８％、融点２４１〜２４２℃。元素分析：C32H33N8O5Cl3×2H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.47 (s, 1H, N10H); 11.71 (br.s, 1H, N1HCH2); 10.59 (s, 1H, N10’HCH2); 8.37 (d, J=9.8 Hz, 2H, C3); 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1H, C5’); 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H, C8); 7.59-7.70 (m, 2H, Ar-H); 7.32-7.39 (m, 1H, Ar-H); 7.18-7.25 (m, 2H, Ar-H); 7.14 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H); 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 6.82 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H); 6.41 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.99 (t, J=5.4 Hz, 2H, CH 2N9’-H); 3.70-3.79 (m, 2H, CH 2N1-H); 3.21-3.30 (m, 4H, N1HCH2CH 2’ CH 2CH2N9’H); 3.09 (t, J=5.4 Hz, 2H, NHCH 2CH2NH); 2.90 (t, J=5.1 Hz, 2 H, NHCH2CH 2NH)。
実施例２０．二量体Ｉｕ（Ｃ−２０３８）：9-{N-[(4-メチル-9(10H)-アクリドノ-1-イル)アミノプロピル]プロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｎの場合と同様とした。２ｇおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は５時間、収率３８％、融点２０３〜２０５℃。元素分析：C33H35N6O3Cl3×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.25 (s, 1H, N10-H); 8.82 (br.s, 1H, CH2NHCH2); 8.47 (br.s, 1H, Ar-H); 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.13 (t, J=7.8 Hz, 2H, Ar-H); 7.99-8.05 (m, 2H, Ar-H); 7.81-7.90 (m, 2H, Ar-H); 7.61 (dt, J1=19,3 Hz, J2=7,7Hz, 2H, Ar-H); 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H, C3); 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H); 6.26 (d, J=8.3 Hz, 1H, C2); 3.68 (br.s, 2H, CH 2N9’-H); 3.27 (t, J=6.6 Hz, 2H, N1HCH 2 ); 2.86-3.02 (m, 4 H, CH 2NHCH 2); 2.35 (s, 3H, Ar-CH3); 2.02-2.14 (m, 2H, CH2CH 2 CH2N9’-H); 1.91-2.02 (m, 2H, N1HCH2CH 2 CH2)。誘導体２ｇ：1-{3-[N-(3-アミノプロピル)]プロピルアミノ}-4-メチル-9(10H)-アクリドン×3HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体２ｈの場合と同様とし、ジエチルトリアミンを使用した。マイクロ波反応器の反応パラメータは、Ｐ＝２５％、ｔｍｉｎ＝１２０℃、ｔｍａｘ＝１３０℃、処理時間は３０分。収率５４％。
実施例２１．二量体Ｉｗ（Ｃ−２０３９）：9-[N-(4-ニトロ-9(10H)アクリドノ-1-イル)-アミノプロピルアミノエチルアミノ-プロピルアミノ]-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｎの場合と同様とした。２ｌおよび３ｂを使用した。反応温度１２０℃、時間は８時間とした。収率３８％、融点１９９〜２０１℃。元素分析：C35H39N8O5Cl3×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.43 (s, 1H, N10H); 11.84 (br.s, 1H, N1HCH2); 8.44-8.54 (m, 1H, C3); 8.39 (d, 1H, J=9.8 Hz, C8); 8.13-8.24 (m, 3H, C2’, C5’, C8’); 7.97 (m, 2H, C6’, C3’); 7.87 (d, J=7.3 Hz, 1H, C5); 7.78 (t, J=7.8 Hz, 1H, C7); 7.55-7.65 (t, 1H, C7’); 7.40 (t, J=7.3 Hz, 1H, C6); 6.65 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.57-3.65 (m, 2H, CH 2N9’-H);3.25-3.33 (m, 2H, CH 2N1-H); 3.17-3.24 (m, 4H, N1HCH2CH2CH 2, CH 2CH2CH2N9’H); 3.04-3.13 (m, 2H, NHCH2CH 2NH); 2.90-3.03 (m, 2H, NHCH 2CH2NH); 2.75 (s, 3H, Ar-CH3); 1.99-2.16 (m, 4H, N1HCH2CH 2 CH2, CH2CH 2 CH2 N9’H)。誘導体２ｌ： 1-{3-[2-(3-アミノプロピルアミノ)-エチルアミノ]-プロピルアミノ}-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン×3HClの調製。合成の方法は、誘導体２ｉの場合と同様とした。1,2-ビス(3-アミノプロピルアミノ)エタンを使用し、収率５５％。
実施例２２．二量体Ｉｘ（Ｃ−２０４０）：9-[N-(4-ニトロ-9(10H)アクリドノ-1-イル)-アミノプロピルアミノエチルアミノ-プロピルアミノ]-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。合成および精製の方法は、誘導体Ｉｎの場合と同様とした。２ｌおよび３ｂを使用し、反応温度９０℃、時間は４時間とした。収率３９％、融点２１１〜２１３℃。元素分析：C34H37N8O5Cl3 ×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 12.43 (s, 1H, N10H); 11.77 (br.s, 1H, N1HCH2); 10.74 (br.s, 1H, N9’HCH2); 9.49-9.55 (br.s, 2H, NH alif.); 8.51 (br.s, 1H, Ar-H); 8.30 (d, J=9.8 Hz, 1H, Ar-H); 8.19 (d, J=7.3 Hz, 1H, Ar-H); 8.08-8.17 (m, 2H, Ar-H); 7.99 (t, J=8.1 Hz, 1H, Ar-H); 7.92-7.97 (m, 1H, Ar-H); 7.83-7.87 (m, 2H, Ar-H); 7.69-7.75 (m, 1H, Ar-H); 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H); 7.32-7.37 (m, 1H, Ar-H); 6.57 (d, J=9.8 Hz, 1H, C2); 3.62-3.77 (m, 2H, CH 2N9’-H); 3.52-3.62 (m, 2H, m, 2H, N1HCH 2 ); 3.18-3.36 (m, 4H, N1HCH2CH2CH 2, CH 2CH2CH2N9’H); 3.02-3.15 (m, 2H, NHCH2CH 2NH); 2.87-3.01 (m, 2 H, NHCH 2CH2NH); 1.99-2.20 (m, 4H, N1HCH2CH 2 CH2, CH2CH 2 CH2 N9’H)。
実施例２３．二量体ＩＩａ（Ｃ−２０２５）：1-[3-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。誘導体５ｂ（０．００１ｍｏｌ）、フェノール５ｍＬ、および9-フェノキシ-4-メチル-1-ニロアクリジン（３ｂ）（０．００１ｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で３．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物をメタノール（〜１０ｍＬ）に溶解し、次いで、ジエチルエーテル（〜１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、次いで、０．５時間攪拌した。沈殿物を濾別し、エーテルおよび次いでアセトンで洗浄した。生成物をメタノールに溶解し、少量のシリカゲルを添加して、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥クロマトグラフィーカラム上にロードした。最初の溶離液をCHCl3とし、次いで、CHCl3／MeOHを（１５：１、１０：１ｖ／ｖ）の比率とし、CHCl3／MeOH／NH3（１０：１：０．１ｖ／ｖ）とした。収率36%、融点208〜210℃。元素分析：C38H42N8O4Cl4×5H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.23 (s, 1H, N10CH); 9.17 (br.s, 1H, N1HCH2); 8.40-8.46 (m, 1H, C8’); 8.32 (d, J=9.0 Hz, 1H, C3); 8.20 (d, J= 8.7 Hz, 1H, C5’); 8.15 (d, J=7.8 Hz,1H, C2’); 8.07 (d, J=9.3 Hz, 1H, C6’); 7.96 (t, J=7.8, 1H, C3’); 7.86 (d, J=7.8 Hz, 1H, C5); 7.75 (s, 1H, C8); 7.55-7.64 (m, 1H, C7’); 7.36-7.43 (m, 1H, C6); 7.18 (d, J=9.3 Hz, 1H, C2); 3.32-3.94 (m, 12H, Alif-H) 3.23-3.33 (m, 2H, Alif-H); 3.10-3.15 (m, 2H, Alif-H); 2.75 (s, 3H, Ar-CH3); 2.03-2.22 (m, 4H, N5HCH2CH 2 CH2, CH2CH 2 CH2 N9’H).
誘導体５ｂ：1-(アミノプロピル)-4[N-5-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-3-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。既に得られていた誘導体２ｂ（０，００２７ｍｏｌ）、１０％Pd／C（触媒量）、および９６％ギ酸４０ｍＬを、室温で２４時間、水素ガスを通すことによって水素添加した。この後、触媒を濾別し、濾過物に２〜３ｍＬの濃HClを添加して、混合物を１１０℃で２４時間加熱した。ギ酸を蒸発させ、結果として得られた残渣を、１／１の比率の水−メタノール混合物（約５０ｍＬ）中で３時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をメタノールに溶解し、濃塩酸で酸性化した。生成物をアセトンから結晶化した。収率７８％。
誘導体５ｂ：1-(アミノプロピル)-4[N-5-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-3-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。既に得られていた誘導体２ｂ（０，００２７ｍｏｌ）、１０％Pd／C（触媒量）、および９６％ギ酸４０ｍＬを、室温で２４時間、水素ガスを通すことによって水素添加した。この後、触媒を濾別し、濾過物に２〜３ｍＬの濃HClを添加して、混合物を１１０℃で２４時間加熱した。ギ酸を蒸発させ、結果として得られた残渣を、１／１の比率の水−メタノール混合物（約５０ｍＬ）中で３時間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣をメタノールに溶解し、濃塩酸で酸性化した。生成物をアセトンから結晶化した。収率７８％。
実施例２４．二量体ＩＩｂ（Ｃ−２０２７）：1-[3-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×3HClの調製
生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩａの場合と同様とした。５ｂおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は２４時間、収率６３％、融点２３１〜２３２℃であった。元素分析：C37H39N8O4Cl3×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.15 (s, 1H, N10CH); 8.50 (br.s, 1H, C8’); 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H, C3); 8.22 (d, J= 7.4 Hz, 1H, C5’); 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H, C2’); 7.95-8.05 (m, 2H, C6’, C3’); 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H, C5); 7.74 (s, 1H, C8); 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H, C7’); 7.40 (dd, J1=8.7 Hz, J2=2.3 Hz, 1H, C6); 7.16 (d, J=9.1 Hz, 1H, C2); 3.52-3.80 (m, 10H, Alif-H) 3.33-3.52 (m, 2H, CH 2N(CH2CH2)2NCH2); 3.20-3.33 (m, 2H N(CH 2CH2)2N); 3.04-3.19 (m, N(CH2CH 2)2NC); 2.14-2.23 (m, 2H, CH2CH 2 CH2 N9’H); 2.05-2.14 (m, 2H, N5HCH2CH 2 CH2)。
生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩａの場合と同様とした。５ｂおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は２４時間、収率６３％、融点２３１〜２３２℃であった。元素分析：C37H39N8O4Cl3×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.15 (s, 1H, N10CH); 8.50 (br.s, 1H, C8’); 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H, C3); 8.22 (d, J= 7.4 Hz, 1H, C5’); 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H, C2’); 7.95-8.05 (m, 2H, C6’, C3’); 7.87 (d, J=8.2 Hz, 1H, C5); 7.74 (s, 1H, C8); 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1H, C7’); 7.40 (dd, J1=8.7 Hz, J2=2.3 Hz, 1H, C6); 7.16 (d, J=9.1 Hz, 1H, C2); 3.52-3.80 (m, 10H, Alif-H) 3.33-3.52 (m, 2H, CH 2N(CH2CH2)2NCH2); 3.20-3.33 (m, 2H N(CH 2CH2)2N); 3.04-3.19 (m, N(CH2CH 2)2NC); 2.14-2.23 (m, 2H, CH2CH 2 CH2 N9’H); 2.05-2.14 (m, 2H, N5HCH2CH 2 CH2)。
実施例２５．二量体ＩＩｃ（Ｃ−２０２８）：9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩｂの場合と同様とした。５ａおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は２４時間、収率４５％、融点２０７〜２０９℃。元素分析：C34H34N7O3Cl1,5 ×2H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.79 (s, 1H, N10CH); 9.70 (br.s, 1H, N1HCH2); 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 8.37-8.41 (m, 1H, Ar-H); 8.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H, Ar-H); 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H, Ar-H); 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.99-8.02 (m, 2H, Ar-H); 7.92-7.99 (m, 2H, Ar-H); 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.63 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H); 7.58 (t, J=7.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.01 (d, J=9.3 Hz, 1H, C2); 3.58-3.63 (m, 2H, CH 2N9’H) 3.48-3.56 (m, 2H, CH 2N5H); 2.91-3.27 (m, 4H, CH 2 NCH3CH 2 ); 2.75 (s, 3H, NCH3); 1.90-2.22 (m, 4H, CH2CH 2 CH2N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。誘導体５ｃ：5-{3-[N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン×2HClの調製。合成の方法は、誘導体５ｂの場合と同様とした。誘導体２ｉを使用、収率７４％。
実施例２６．二量体ＩＩｄ（Ｃ−２０３７）：9-[N-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-アミノエチルアミノエチルアミノ-エチルアミノ]-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×4HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩｂの場合と同様とした。５ｅおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は３時間、収率２７％、融点２２０〜２２１℃、元素分析：C33H34N8O3Cl4×5H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.13 (s, 1H, N10CH); 9.18 (br.s, 1H, N1HCH2); 8.52 (d, J=8.3 Hz, 1H, C8); 8.46 (d, J=8.3 Hz, 1H, C8’); 8.40 (d, J= 7.8 Hz, 1H, C5’); 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H, C4’); 8.07 (d, 1H, C3); 8.01 (t, 1H, C3’); 7.91-7.98 (m, 2H, C7’, C6); 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H, C5); 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1H, C6’); 7.55-7.63 (t, 1H, C7); 7.16 (d, J=9.3 Hz, 1H, C2); 3.85-3.94 (m, 2H, CH 2N9’H) 3.77-3.85 (m, 2H, CH 2N5H); 3.36-3.43 (m, 2H, NHCH 2CH2N9’H); 3.17-3.27 (m, 6H, N5HCH2CH 2NHCH 2CH 2NH)。誘導体５ｅ：5-{2-[2-(2-アミノエチルアミノ)-エチルアミノ]-エチルアミノ}-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン×4HClの調製。合成の方法は、誘導体５ｂの場合と同様とした。誘導体 ２ｋを使用、収率６７％。
実施例２７．二量体ＩＩｅ（Ｃ−２０４１）：1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩｂの場合と同様とした。５ｄおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は１９時間、収率５６％、融点１９９〜２０１℃。元素分析：C37H40N8O3Cl4×6H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 13.79 (br.s, 1H, N10’-H+); 9.81 (s, 1H, N10CH); 8.48-8.54 (m, 1H, Ar-H); 8.46 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 8.40 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 8.22 (d, J= 7.3 Hz, 1H, Ar-H); 8.13 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 8.02-8.09 (m, 2H, Ar-H); 7.94-8.01 (m, 2H, Ar-H); 7.86 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.66 (t, 1H, Ar-H); 7.59 (t, 1H, Ar-H); 7.06 (d, J=9.3 Hz, 1H, C2); 3.61-3.73 (m, 4H, N5HCH 2, CH 2N9’H); 3.50-3,59 (m, 4H, CH 2N(CH2CH2)2NCH 2); 3.24-3.33 (m, 4H, N(CH 2CH 2)2N); 3.06-3.16 (m, 4H, N(CH 2CH 2)2N); 2.05-2.21 (m, 4H, N5HCH2CH 2 CH2, CH2CH 2 CH2N9’H)。誘導体5d:1-(アミノプロピル)-4[N-5-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-3-アミノプロピル]ピペラジン×４ＨＣｌの調製。合成の方法は、誘導体５ｂの場合と同様とした。誘導体２ｊを使用、収率７２％。
実施例２８．二量体ＩＩｆ（Ｃ−２０４２）：9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩｂの場合と同様とした。５ａおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は２６時間、収率４２％、融点２２３〜２２５℃。元素分析：C34H37N7O4Cl3×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.28 (br.s, 1H, N1HCH2); 10.13 (s, 1H, N10CH); 8.39-8.52 (m, 1H, C8’); 8.31 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.20 (d, J= 7.3 Hz, 1H, C5’); 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H, C2’); 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H, Ar-H) 7.98-8.03 (m, 1H, Ar-H); 7.92-7.98 (m, 1H, C5); 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.71 (s, 1H, C8); 7.52-761 (m, 1H, C7’); 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H, C6); 7.13 (d, J=9.3 Hz, 1H, C2); 3.58-3.71 (m, 2H, CH2N9’H) 3.51-3.58 (m, 2H, N5HCH2); 3.23-3.33 (m, 4H, CH 2NCH3CH 2); 2.70 (s, 3H, NCH3); 2.08-2.19 (m, 2H, CH2CH 2 CH2N9’H); 2.00-2.08 (m, 2H, N5HCH2CH 2 CH2)。 誘導体５ａ：5-{3-[N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアミノ]プロピルアミノ}-8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン×3HClの調製。合成の方法は、誘導体５ｂの場合と同様とした。誘導体２ａを使用、収率６７％。
実施例２９．二量体ＩＩｇ（Ｃ−２０４５）：9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩｂの場合と同様とした。５ａおよび３ｂを使用し、反応温度９０℃、時間は２６時間、収率４５％、融点２１８〜２１８℃。元素分析：C35H36N7O4Cl3×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.03 (s, 1H, N10CH); 9.07 (br.s, 1H, N1HCH2); 8.44 (m, 1H, C8’); 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H, C3); 8.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H, C5’); 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 8.04 (d, J=9.3 Hz, 1H, C6’); 7.96 (t, J=7.8 Hz, 1H, C3’); 7.87 (d, J=7.3 Hz, 1H, C5); 7.70 (s, 1H, C8); 7.54-7.63 (m, 1H, C7’); 7.39 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1H, C6); 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H, C2); 3.44-3.67 (m, 4H, CH2N9’H, N5HCH2) 2.91-3.27 (m, 4H, CH 2NCH3CH 2); 2.76 (s, 3H, Ar-CH3); 2.70 (s, 3H, NCH3); 2.12-2.23 (m, 2H, CH2CH 2 CH2 N9’H) 1.98-2.12 (m, 2H, N1HCH2CH 2 CH2)。
実施例３０．二量体ＩＩｈ（Ｃ−２０４９）：1-[3-(8-メトキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製
生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩｂの場合と同様とした。５ｇおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は７時間、収率５１％、融点２１８〜２２０℃。元素分析：C38H42N8O4Cl4×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.30 (s, 1H, N10HCH); 8.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H, Ar-H); 8.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H, C5’); 8.04-8.07 (m, 2H, , Ar-H); 7.90-8.01 (m, 2H, , Ar-H); 7.79-7.84 (m, 2H, C8); 7.53-7.62 (m, 2H, , Ar-H); 7.18 (d, J=9.3 Hz, 1H, C2); 2.89 (s, 3H, OCH3); 3.55-3.69 (m, 10H, Alif-H) 3.26-3.34 (m, 4H N(CH 2CH 2)2N); 3.06-3.19 (m, 2H, N(CH2CH2)2NCH 2); 2.04-2.20 (m, 4H, CH2CH 2 CH2N9’H; N1HCH2CH 2 CH2)。誘導体５ｇ：1-(アミノプロピル)-4[N-5-(8-メトキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-3-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。1-クロロ-7-メトキシ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン（１ｄ）（４．５７ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、1,4-ビス-(3-アミオノプロピル)ピペラジン（１２ｇ、０．０６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中混合物を、６０℃で０．５時間攪拌した。この後、水を添加し、（〜２００ｍＬ）、次いで、０．５時間攪拌した。沈殿物を濾別して水に懸濁し、希塩酸で酸性化して、再度０．５時間攪拌した。不溶の物質を濾過によって分け、濾過物をさらに体積が少なくなるように蒸発させた。アセトン（〜１００ｍＬ）を用いて生成物（２ｍ）を沈殿させ、次いで、濾過した。収率４３％。結果として得られた誘導体２ｍ（０，００２ｍｏｌ）、１０％Pd／C（触媒量）、および９６％ギ酸３０ｍＬを、室温で２４時間、水素ガスを通すことによって水素添加した。この後、触媒を濾別し、濾過物に約２〜３ｍＬの濃ＨＣｌを添加して、混合物を１１０℃の温度で２４時間加熱した。ギ酸を蒸発させ、得られた残渣を１／１の比率の水−メタノール混合物（約５０ｍＬ）中で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、濃塩酸で酸性化した。生成物をメタノール／アセトンから結晶化した。収率５９％。
生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩｂの場合と同様とした。５ｇおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は７時間、収率５１％、融点２１８〜２２０℃。元素分析：C38H42N8O4Cl4×4H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.30 (s, 1H, N10HCH); 8.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H, Ar-H); 8.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H, C5’); 8.04-8.07 (m, 2H, , Ar-H); 7.90-8.01 (m, 2H, , Ar-H); 7.79-7.84 (m, 2H, C8); 7.53-7.62 (m, 2H, , Ar-H); 7.18 (d, J=9.3 Hz, 1H, C2); 2.89 (s, 3H, OCH3); 3.55-3.69 (m, 10H, Alif-H) 3.26-3.34 (m, 4H N(CH 2CH 2)2N); 3.06-3.19 (m, 2H, N(CH2CH2)2NCH 2); 2.04-2.20 (m, 4H, CH2CH 2 CH2N9’H; N1HCH2CH 2 CH2)。誘導体５ｇ：1-(アミノプロピル)-4[N-5-(8-メトキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-3-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。1-クロロ-7-メトキシ-4-ニトロ-9(10H)-アクリドン（１ｄ）（４．５７ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、1,4-ビス-(3-アミオノプロピル)ピペラジン（１２ｇ、０．０６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中混合物を、６０℃で０．５時間攪拌した。この後、水を添加し、（〜２００ｍＬ）、次いで、０．５時間攪拌した。沈殿物を濾別して水に懸濁し、希塩酸で酸性化して、再度０．５時間攪拌した。不溶の物質を濾過によって分け、濾過物をさらに体積が少なくなるように蒸発させた。アセトン（〜１００ｍＬ）を用いて生成物（２ｍ）を沈殿させ、次いで、濾過した。収率４３％。結果として得られた誘導体２ｍ（０，００２ｍｏｌ）、１０％Pd／C（触媒量）、および９６％ギ酸３０ｍＬを、室温で２４時間、水素ガスを通すことによって水素添加した。この後、触媒を濾別し、濾過物に約２〜３ｍＬの濃ＨＣｌを添加して、混合物を１１０℃の温度で２４時間加熱した。ギ酸を蒸発させ、得られた残渣を１／１の比率の水−メタノール混合物（約５０ｍＬ）中で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解し、濃塩酸で酸性化した。生成物をメタノール／アセトンから結晶化した。収率５９％。
実施例３１．二量体ＩＩｉ（Ｃ−２０５０）：1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩｂの場合と同様とした。５ｄおよび３ｂを使用し、反応温度１４０℃、時間は７時間、収率２３％、融点２１８〜２２０℃。元素分析：C38H42N8O3Cl4x7H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.16 (s, 1H, N10CH); 8.47 (d, 1H, Ar-H); 8.40 (d, 2H, Ar-H); 8.19 (d, J= 7.3 Hz, 1H, Ar-H); 8.15 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 8.07 (d, 2H, Ar-H); 7.92-7.98 (m, 2H, Ar-H); 7.85 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.67 (t, 1H, Ar-H); 7.59 (t, 1H, Ar-H); 7.13 (d, J=9.3 Hz, 1H, C2); 3.49-3.67 (m, 10H, Alif-H) 3.23-3.36 (m, 4H, N(CH 2CH 2)2N); 3.04-3.20 (m, 2H, N(CH2CH 2)2N); 2.74 (s, 3H, Ar-CH3); 2.03-2.21 (m, 4H, N5HCH2CH 2 CH2, CH2CH 2 CH2 N9’H)
実施例３２．二量体ＩＩｊ（Ｃ−２０５１）：1-[3-(8-ヒドロキシ-メチルイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩｂの場合と同様とした。５ｆおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は６時間、収率２０％、融点２３８〜２４０℃。元素分析：C38H42N8O4Cl4x8H2O. 1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 8.40-8.48 (m, 1H, Ar-H); 8.15-8.22 (m, 2H, Ar-H); 8.06-8.11 (d, 1H, Ar-H); 7.92-8.03 (m, 3H, Ar-H); 7.83 (s, 1H, C8) 7.82-7.85 (m, 1H, C7’); 7.58 (t, 1H, Ar-H); 7.38 (dd, 1H, Ar-H); 7.13 (d, 1H, C2); 3.60-3.69 (m, 6H, N5HCH 2, CH 2N9’H, CH 2N(CH2CH2)2N) 3.53-3.60 (m, 4H, N(CH 2CH 2)2N); 3.27-3.33 (m, 4H, N(CH 2CH 2)2N); 3.24 (s, 3H, イミダゾ-CH3); 3.08-3.17 (m, 2H, N(CH2CH2)2NCH 2); 2.12-2.19 (m, 2H, CH2CH 2 CH2 N9’H); 2.04-2.12 (m, N5HCH2CH 2 CH2)。誘導体５ｆ：1-(アミノプロピル)-4[N-5-(8-ヒドロキシ-メチルイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-3-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。MeOH:H2O（４：１）混合物１５０ｍＬ中の既に得られていた誘導体２ｂ（０．００４モル）、１０％Pd／C（触媒量）を、室温で２４時間、水素ガスを通すことによって水素添加した。この後、HCl／ジエチルエーテルの酸性化溶液中へ触媒を濾別した。沈殿物 を濾過によって採集し、ＤＭＡ４０ｍＬに希釈して、２４時間加熱した。次に、ＤＭＡを１／３容量まで蒸発させて、沈殿物を濾別し、濾過物にアセトンを添加した。沈殿物をメタノールに溶解し、濃塩酸で酸性化した。生成物をアセトンから結晶化した。収率３１％。
実施例３３．二量体ＩＩｋ（Ｃ−２０５３）：9-{N-[( イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩａの場合と同様とした。５ｃおよび３ｂを使用し、反応温度１２０℃、時間は３時間、収率４０％、融点２０５〜２０６℃。元素分析：C35H36N7O3Cl3×2H2O. 1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.93 (br.s, 1H, N1HCH2); 9.77 (br.s, 1H, N10CH); 8.44 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar-H); 8.36 (d, J=7.3 Hz, 2H, Ar-H); 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H, C3); 8.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H, Ar-H); 8.04 (d, J=9.3 Hz, 1H, Ar-H); 7.97 (t, J=7.8 Hz, 2H, Ar-H); 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H, Ar-H); 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H, Ar-H); 7.55-7.61 (m, 1H, Ar-H); 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H, C2); 3.42-3.61 (m, 4H, CH2N9’H, N5HCH2) 3.07-3.24 (m, 4H, CH 2NCH3CH 2); 2.75 (s, 3H, Ar-CH3); 2.73 (s, 3H, NCH3); 1.95-2.20 (m, 4H, N5HCH2CH 2 CH2, CH2CH 2 CH2 N9’H)。
実施例３４．二量体ＩＩＩａ（Ｃ−２０４７）：1-[3-(8-ヒドロキシ-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩａの場合と同様とした。７ａおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は６時間、収率５９％、融点２１７〜２１９℃。元素分析：C36H39N9O4Cl4×5H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.32 (br.s, 1H, N5HCH2); 8.53 (m, 1H, C8’); 8.30 (d, J=8.8 Hz, 1H, C10); 8.26 (d, J= 9.3 Hz, 1H C3); 8.21 (d, J=7.3 Hz, 1H, C2’); 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1H, C5’); 8.02 (t, J=8.1 Hz, 1H, C3’); 7.94-7.99 (m, 1H, C6’); 7.90 (d, J=8.3 Hz, 1H, C4’); 7.71 (s, 1H, C7); 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H, C7’); 7.40 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.9 Hz, 1H, C9); 7.17 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.72-3.90 (m, 2H, CH 2N9’H); 3.57-3.72 (m, 6H, N5HCH 2, CH 2N(CH2CH2)2NCH 2); 3.36-3.54 (m, 4H, N(CH 2CH 2)2N); 3.22-3.32 (m, 2H, N(CH 2CH2)2N); 3.04-3.18 (m, 2H, N(CH 2CH2)2N); 2.16-2.24 (m, 2H, CH2CH 2 CH2N9’H) 2.06-2.16 (m, 2H, N5HCH2CH 2 CH2)。誘導体７ａ：1-(アミノプロピル)-4[N-5-(8-ヒドロキシ-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-3-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。1,4-ビス-(3-アミオノプロピル)ピペラジン（２．７ｇ、０．０１３５ｍｏｌ）、６ａ（１．１６ｇ、０．００４５ｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中混合物（化合物６ａは、Cholodyら、J. Med. Chem.、1990年、33巻、10号、2852〜2856頁にあるものと類似の方法を使用して得た）を６０℃で４時間加熱した。この後、メタノールを添加し、反応混合物を一晩、冷凍庫に放置した。沈殿物を濾別し、次いで、クロロホルムに溶解し、HCl／ジエチルエーテルで酸性化して、ジエチルエーテルで沈殿させた。生成物をメタノール／アセトンから結晶化した。収率６５％。
実施例３５．二量体ＩＩＩｂ（Ｃ−２０４８）：1-[3-(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製
生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ｂおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は１．５時間、収率６６％、融点２２３〜２２５℃。元素分析：C36H39N9O3Cl4×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.35 (br.s, 1H, N5HCH2); 8.50-8.56 (m, 1H, C8’); 8.48 (d, J=8.3Hz, 1H, C10); 8.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H, C7); 8.32 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H, C5’); 7.95-8.07 (m, 3H, C6’, C3’, C8); 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H, C4’); 7.69 (t, J=7.6 Hz; 1H, C9); 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H, C7’); 7.22 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.55-3.92 (m, 8H, CH 2N9’H, N5HCH 2, CH 2N(CH2CH2)2NCH 2); 3.36-3.54 (m, 4H, N(CH 2CH 2)2N); 3.33-3.51 (m, 4H, N(CH 2CH 2)2N); 3.21-3.32 (m, 2H); 3.01-3.21 (m, 2H); 2.01-2.27 (m, 4H, CH2CH 2 CH2 N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。誘導体７ｂ：1-(アミノプロピル)-4[N-5-(6H-[1,2,3]トリアゾロ [4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-3-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。合成の方法は、誘導体７ａの場合と同様とし、６ｂおよび1,4-ビス(3-N-アミノプロピル)-ピペラジン を使用した。クロロホルムを反応混合物に添加し、水で洗浄した。水相を蒸発させ、メタノールに溶解し、HCl／ジエチルエーテルで酸性化して、次いで、ジエチルエーテルで塩酸塩として沈殿させた。収率72%。
生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ｂおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は１．５時間、収率６６％、融点２２３〜２２５℃。元素分析：C36H39N9O3Cl4×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.35 (br.s, 1H, N5HCH2); 8.50-8.56 (m, 1H, C8’); 8.48 (d, J=8.3Hz, 1H, C10); 8.39 (d, J= 7.8 Hz, 1H, C7); 8.32 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H, C5’); 7.95-8.07 (m, 3H, C6’, C3’, C8); 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H, C4’); 7.69 (t, J=7.6 Hz; 1H, C9); 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H, C7’); 7.22 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.55-3.92 (m, 8H, CH 2N9’H, N5HCH 2, CH 2N(CH2CH2)2NCH 2); 3.36-3.54 (m, 4H, N(CH 2CH 2)2N); 3.33-3.51 (m, 4H, N(CH 2CH 2)2N); 3.21-3.32 (m, 2H); 3.01-3.21 (m, 2H); 2.01-2.27 (m, 4H, CH2CH 2 CH2 N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。誘導体７ｂ：1-(アミノプロピル)-4[N-5-(6H-[1,2,3]トリアゾロ [4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-3-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製。合成の方法は、誘導体７ａの場合と同様とし、６ｂおよび1,4-ビス(3-N-アミノプロピル)-ピペラジン を使用した。クロロホルムを反応混合物に添加し、水で洗浄した。水相を蒸発させ、メタノールに溶解し、HCl／ジエチルエーテルで酸性化して、次いで、ジエチルエーテルで塩酸塩として沈殿させた。収率72%。
実施例３６．二量体ＩＩＩｃ（Ｃ−２０５２）：9-{N-[(8-ヒドロキシ-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×2CH3SO2OHの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ｃおよび３ａを使用、反応温度９０℃、時間は２時間、収率４０％、融点１９５〜１９７℃。元素分析：C35H38N8O10S2×3H2O。 1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.60 (br.s, 1H, OH); 9.34 (br.s, 1H, N5HCH2); 8.36-8.42 (m, 1H, C8’); 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H, C10); 8.28 (d, J= 9.3 Hz, 1H C3); 8.18-8.22 (m, 1H, C2’); 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H, C5’); 8.00-8.05 (m, 1H, C3’); 7.50-8.00 (m, 1H, C6’); 7.83 (d, J=8.3 Hz, 1H, C4’); 7.69 (s, 1H, C7); 7.56-7.62 (m, 1H, C7’); 7.41 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.9 Hz, 1H, C9); 7.16 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.58-3.64 (m, 4H, CH 2N5,9’H); 2.93-3.21 (m, 4H, CH 2 NCH3CH 2 ); 2.73 (s, 3H, NCH3); 2.00-2.16 (m, 4H, CH2CH 2 CH2N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。誘導体７ｃ：5-[3-[N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアミノ]プロピルアミノ]-8-ヒドロキシ-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン×4HClの調製。合成の方法は、誘導体７ａの場合と同様とした。６ａおよび3,3-ジアミノ-N-メチルジプロピルアミンを使用、収率６７％。
実施例３７．二量体ＩＩＩｄ（Ｃ−２０５６）：9-{N-5-[(8-ヒドロキシ-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ｃおよび３ｂを使用し、反応温度１００℃、時間は１時間、収率３５％、融点２０５〜２０７℃。元素分析：C34H35N8O4Cl3×2H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 10.91 (s, 1 H, OH); 9.32 (t, 1H, N5H); 8.40-8.60 (m, 1H, C8’); 8.31 (d, J=8.8 Hz, 1H, C10); 8.27 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H, C5’); 8.07 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 7.94 (t, J=7.8 Hz, 1H, C6’); 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H, C3’); 7.70 (s, 1H, C7); 7.53-7.63 (m, 1H, C7’); 7.42 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.9Hz, 1H, C9); 7.17 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.52-3.71 (m, 4H, CH 2N5,9’-H); 2.97-3.17 (m, 4H, CH 2 NCH3CH 2 ); 2.77 (s, 3H, CH3-Ar); 2.67 (s, 3H, NCH3); 2.12-2.23 (m, 4H, CH2CH 2 CH2 N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。
実施例３８．二量体ＩＩＩｅ（Ｃ−２０５７）：1-[3-(8-ヒドロキシ-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン ×4HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ａおよび３ｂを使用し、反応温度１００℃、時間は１．５時間、収率３９％、融点２２５〜２２７℃。元素分析：C37H41N9O4Cl4×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.37 (t, 1H, N5H); 8.38-8.48 (m, 1H, C8’); 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H, C10); 8.29 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.20 (d, J=8.3 Hz, 1H, C5’); 8.16 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 7.97 (t, J=7.8 Hz, 1H, C6’); 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H, C3’); 7.73 (s, 1H, C7); 7.58-7.65 (m, 1H, C7’); 7.41 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.9 Hz, 1H, C9); 7.19 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.22-3.79 (m, 12H, CH 2N5,9’-H, N(CH 2 CH 2 ) 2N); 2.97-3.17 (m, 4H, CH 2 N(CH2CH2 ) 2NCH 2 ); 2.77 (s, 3H, Ar-CH3); 2.12-2.23 (m, 4H, CH2CH 2 CH2 N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。
実施例３９．二量体ＩＩＩｆ（Ｃ−２０５８）：1-[3-(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HClの調製
生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ｂおよび３ｂを使用し、反応温度１００℃、時間は１時間、収率３５％、融点１９２〜１９３℃。元素分析：C37H41N9O3Cl4×2H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.37 (t, 1H, N5H); 8.53 (d, J=7.8 Hz, 1H, C10); 8.46-8.50 (m, 1H, C8’); 8.43 (d, J=7.3 Hz, 1H, C7); 8.36 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.26 (d, J=8.3 Hz, 1H, C5’); 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H, C2’); 7.95-8.06 (m, 2H, C6’, C8); 7.93 (d, J=7.3 Hz, 1H, C3’); 7.72 (t, J=7.3 Hz, 1H, C9); 7.62-7.68 (m, 1H, C7’); 7.25 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.41-3.78 (m, 12H, CH 2N5,9’-H, N(CH 2 CH 2 ) 2N); 3.05-3.39 (m, 4H, CH 2 N(CH2CH2 ) 2NCH 2 ); 2.80 (s, 3H, CH3-Ar); 2.04-2.22 (m, 4H, CH2CH 2 CH2 N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。
生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ｂおよび３ｂを使用し、反応温度１００℃、時間は１時間、収率３５％、融点１９２〜１９３℃。元素分析：C37H41N9O3Cl4×2H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.37 (t, 1H, N5H); 8.53 (d, J=7.8 Hz, 1H, C10); 8.46-8.50 (m, 1H, C8’); 8.43 (d, J=7.3 Hz, 1H, C7); 8.36 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.26 (d, J=8.3 Hz, 1H, C5’); 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H, C2’); 7.95-8.06 (m, 2H, C6’, C8); 7.93 (d, J=7.3 Hz, 1H, C3’); 7.72 (t, J=7.3 Hz, 1H, C9); 7.62-7.68 (m, 1H, C7’); 7.25 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.41-3.78 (m, 12H, CH 2N5,9’-H, N(CH 2 CH 2 ) 2N); 3.05-3.39 (m, 4H, CH 2 N(CH2CH2 ) 2NCH 2 ); 2.80 (s, 3H, CH3-Ar); 2.04-2.22 (m, 4H, CH2CH 2 CH2 N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。
実施例４０．二量体ＩＩＩｇ（Ｃ−２０５９）：9-{N-5-[(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製
生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ｄおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は１．５時間、収率４６％、融点１８９〜１９１℃。元素分析：C33H33N8O3Cl3×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.30 (t, 1H, N5H); 8.48-8.54 (m, 1H, C8’); 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H, C10); 8.36 (d, J=7.8 Hz, 1H, C7); 8.28 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.19 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H, C5’); 7.94-8.02 (m, 2H, C3’, C6’); 7.90-7.96 (m, 1H, C8); 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H, C4’); 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1H, C9); 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H, C7’); 7.18 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.54-3.65 (m, 4H, CH 2N5,9’-H); 2.88-3.10 (m, 4H, CH 2 NHCH 2 ); 2.70 (s, 3H, NCH3); 2.00-2.10 (m, 4H, CH2CH 2 CH2 N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。誘導体７ｄ：5-[3-[N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアミノ]プロピルアミノ]-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン×3HClの調製。合成の方法は、誘導体７ｂの場合と同様とした。６ｂおよび３，３−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンを使用、収率６５％。
生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ｄおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は１．５時間、収率４６％、融点１８９〜１９１℃。元素分析：C33H33N8O3Cl3×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.30 (t, 1H, N5H); 8.48-8.54 (m, 1H, C8’); 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H, C10); 8.36 (d, J=7.8 Hz, 1H, C7); 8.28 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.19 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H, C5’); 7.94-8.02 (m, 2H, C3’, C6’); 7.90-7.96 (m, 1H, C8); 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H, C4’); 7.66 (t, J=7.8 Hz, 1H, C9); 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H, C7’); 7.18 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.54-3.65 (m, 4H, CH 2N5,9’-H); 2.88-3.10 (m, 4H, CH 2 NHCH 2 ); 2.70 (s, 3H, NCH3); 2.00-2.10 (m, 4H, CH2CH 2 CH2 N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。誘導体７ｄ：5-[3-[N-(3-アミノプロピル)-N-メチルアミノ]プロピルアミノ]-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン×3HClの調製。合成の方法は、誘導体７ｂの場合と同様とした。６ｂおよび３，３−ジアミノ−Ｎ−メチルジプロピルアミンを使用、収率６５％。
実施例４１．二量体ＩＩＩｈ（Ｃ−２０６０）：9-{N-5-[(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体 IIIaの場合と同様とした。7d および 3bを使用し、反応温度100℃、時間は１時間、 収率36%、融点203〜205℃。元素分析: C34H35N8O3Cl3×3H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.31 (t, 1H, N5H); 8.44 (d, J=7.8, Hz, 1H, C10); 8.33 (d, J=7.8 Hz, 1H, C7); 8.24 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H, C5’); 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 7.89-7.98 (m, 2H, C6’, C8); 7.82-7.87 (m, 1H, C3’); 7.54-7.63 (m, 2H, C9, C7’); 7.14 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.41-3.75 (m, 4H, CH 2N5,9’-H); 2.95-3.08 (m, 4H, CH 2 NCH3CH 2 ); 2.72 (s, 3H, NCH3); 2.00-2.18 (m, 4H, CH2CH 2 CH2 N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。
実施例４２．二量体ＩＩＩｉ（Ｃ−２０６１）：9-{N-5-[(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-アミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ｅおよび３ｂを使用し、反応温度１００℃、時間は１．５時間、収率４４％、融点２２８〜２２９℃。元素分析：C33H33N8O3Cl3×2H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.33 (t, 1H, N5H); 8.60-8.66 (m, 1H, C8’); 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1H, C10); 8.36 (d, J=8.3 Hz, 1H, C7); 8.26 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H, C5’); 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 7.90-7.96 (m, 2H, C6’, C8); 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1H, C3’); 7.63 (t, J=7.8 Hz, 1H, C9); 7.54-7.58 (m, 1H, C7’); 7.15 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.62-3.70 (m, 4H, CH 2N5,9’-H); 2.87-3.05 (m, 4H, CH 2 NHCH 2 ); 1.95-2.10 (m, 4H, CH2CH 2 CH2N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。誘導体 7e: 5-{3-[N-(3-アミノプロピル)-アミノ]プロピルアミノ}-6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン×3HClの調製。合成の方法は、誘導体 7aの場合と同様とした。6bおよびビス(3-アミノプロピル)アミンを使用、収率 63%。
実施例４３．二量体ＩＩＩｊ（Ｃ−２０６２）：9-{N-5-[(6H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-アミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HClの調製。生成物の合成および精製の方法は、誘導体ＩＩＩａの場合と同様とした。７ｅおよび３ａを使用し、反応温度９０℃、時間は２時間、収率３６％、融点２１３〜２１５℃。元素分析：C32H31N8O3Cl3 ×H2O。1H NMR (Me2SO-d6+TFA) δ: 9.30 (t, 1H, N5H); 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H, C10); 8.38-8.42 (m, 1H, C8’); 8.34 (d, J=7.8 Hz, 1H, C7); 8.24 (d, J=9.3 Hz, 1H, C3); 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H, C2’); 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H, C5’); 7.97 (t, J=7.8 Hz, 1H, C3’); 7.90-7.96 (m, 2H, C6’, C8); 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1H, C4’); 7.62 (t, J=7.8 Hz, 1H, C9); 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H, C7’); 7.13 (d, J=9.3 Hz, 1H, C4); 3.60-3.73 (m, 4H, CH 2N5,9’-H); 2.90-3.05 (m, 4H, CH 2 NHCH 2 ); 2.00-2.10 (m, 4H, CH2CH 2 CH2 N9’H; N5HCH2CH 2 CH2)。
実施例４４．インビトロ細胞毒性試験。ビス−アクリジンの細胞毒性の尺度は、対象に比べて５０％の細胞の成長を阻害する検討化合物のＥＣ５０（腫瘍の５０％の阻害が観察される際の、供試化合物の濃度）である。化合物の細胞毒性は、米国国立がん研究所（米国）の推奨するＳＲＢを使用して決定した。ビス−アクリジンスクリーニング研究における１３種のヒト由来新生物のスペクトルとして、以下を使用した：ＨＴ２９（ＣＲＣ）、ＨＣＴ１１６（ＣＲＣ）、Ｈ４６０（肺がん）、ＭＤＡＭＢ２３１（乳がん）、ＭＣＦ−７（乳がん）、ＵＭ ＵＣ３（膀胱がん）、ＰＣ３（前立腺がん）、ＤＵ１４５（前立腺がん）、Ｐａｎｃ−１（膵臓がん）、ＭｉａＰａＣａ２（膵臓がん）、ＢＸＰＣ３（膵臓がん）、ＡｓＰＣ１（膵臓がん）、Ｃａｐａｎ−２（膵臓がん）。検討したビス−アクリジンについて決定したＥＣ５０値を表４に示す。ビス−アクリジンの活性に対する最も高い感受性は、前立腺がんＤＵ−１４５によって示され、このため、得られた４３種のビス−アクリジンを全てそれに供試した。４３種のビス−アクリジンが全て、ＤＵ１４５に対し細胞毒性を示す（ＥＣ５０は１μＭを下回る）一方、１６種のビス−アクリジンは、前記に比べて、これらの新生物に対して非常に高い細胞毒性を示した（ＥＣ５０は０．０１〜０．０３μＭの範囲）。ＤＵ−１４５の結果は、化合物およびスクリーニング用の新生物を選択するために、実質的に根拠となった。ビス−アクリジンの細胞毒性に最も感受性の高い次点の新生物は、ＣＲＣ ＨＣＴ−１１６ならびに乳がんＭＢＡ−ＭＢ−２３１である。その場合、ＨＣＴ−１１６のＥＣ５０が０．０１〜０．０３μＭの範囲にあることが、供試した２７種のうち１２種のビス−アクリジンによって示され、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１の場合には、２２種のうち１１種のビス−アクリジンによって示された。残りのビス−アクリジンの細胞毒性は、著しく大きいかまたは高い（ＥＣ５０は１から０．０４μＭの範囲）。イミダゾアクリドノ−１ＮＯ２−アクリジンの二量体の細胞毒性に対する様々な感受性は、膵臓がんで示されている。Ｐａｎｃ−１、ＭｉａＰａＣａ−２、およびＣａｐａｎ−２は、より感受性が高く、一方、ＡｓＰＣ−１およびＢｘＰＣ−３では、この活性は、少なくとも１桁は小さい。であることを強調すべきである。選択した１２種の新生物への試験において、得られた４３種のビス−アクリジンは全て、前立腺がん細胞ＤＵ１４５の場合のように、細胞毒（ＥＣ５０＜１μＭ）を示した。
表４．ＥＣ５０値として表されるヒト由来の新生物細胞に対するビス−アクリジンの細胞毒性
実施例４５．胸腺を欠いているマウスに及ぼすヒト由来の新生物の異種移植に対する抗新生物活性
現在、抗新生物活性の試験で最も重要な結果が、異種移植を使用して、ヒト由来の新生物について得られており、特に、インビトロで細胞が高い感受性を示す結果がある。そのため、主に細胞毒性に基づき、２６種のビス−アクリジンを選択した。ビス−アクリジンの細胞毒性の測定（表４）から、１１種のヒト由来の新生物に対する抗新生物活性を無毛マウスでの異種移植にて評価する、３４通りの実験を実施した。５週齢の雌のＣｒｌ：Ｎｕ−Ｆｏｘｎ１ｎｕの無毛マウスに、マウス１頭あたり５ｘ１０６細胞個の割合で腫瘍を皮下注射した。新生物とその生着に応じて腫瘍が約１００ｍｍ３または２００ｍｍ３に達した後、すなわち８日間または３０日間後に、治療を開始した。治療を開始した日に、動物を無作為化して群に分けた。試験群には６頭から８頭までの動物がおり、対照には８頭から１４頭の動物がいた。各化合物を３つの異なる用量で供試した。
現在、抗新生物活性の試験で最も重要な結果が、異種移植を使用して、ヒト由来の新生物について得られており、特に、インビトロで細胞が高い感受性を示す結果がある。そのため、主に細胞毒性に基づき、２６種のビス−アクリジンを選択した。ビス−アクリジンの細胞毒性の測定（表４）から、１１種のヒト由来の新生物に対する抗新生物活性を無毛マウスでの異種移植にて評価する、３４通りの実験を実施した。５週齢の雌のＣｒｌ：Ｎｕ−Ｆｏｘｎ１ｎｕの無毛マウスに、マウス１頭あたり５ｘ１０６細胞個の割合で腫瘍を皮下注射した。新生物とその生着に応じて腫瘍が約１００ｍｍ３または２００ｍｍ３に達した後、すなわち８日間または３０日間後に、治療を開始した。治療を開始した日に、動物を無作為化して群に分けた。試験群には６頭から８頭までの動物がおり、対照には８頭から１４頭の動物がいた。各化合物を３つの異なる用量で供試した。
調製物を４週間にわたって週２回（成長の早い新生物には週３回）、静脈内投与（ｉ．ｖ．）した。いくつかの連では、同じスキームで腹腔内（ｉ．ｐ．）を使用した。（Ｉ．ｐ．）投与の結果では、（ｉ．ｖ．）よりもはるかに高い毒性があっため、さらに（ｉ．ｖ．）のみを使用した。腫瘍サイズ（算出した腫瘍体積に基づく腫瘍の長さおよび幅の測定値）を測定することによって、供試した製剤の治療上の有効性を評価した。成長の早い新生物には約３０日間にわたって、ならびに成長の遅い新生物には約６０日間にわたって、腫瘍を週２回測定した。処置群の腫瘍体積を対照群と比較した。これに基づき、以下の式：腫瘍成長阻害ＴＧＩ（％）＝１００−（ΔＶＴ／ΔＶＣ×１００）を使用して腫瘍成長の阻害を算出した。式中で、ΔＶＴは、所与の治療日に処置された群の動物の平均腫瘍体積から、治療開始日の動物の腫瘍体積を引いたものである。ΔＶＣは、所与の治療日における対照群の動物の平均腫瘍体積から、治療開始日の動物の腫瘍体積の平均値を引いたものである。マウス中のヒト由来新生物の異種移植で実施された抗新生物活性の試験の結果を、表５に示す。結果の表は、最適であるものとして特定された新生物の成長の最大阻害パーセントの用量、ならびにその結果を得た日程を示す。上記の結果は、動物全てに、または実験終了まで生き残った半数を超える動物に投与された用量であった場合にのみ採用した。また、評価は、調製物の投与が既に完了した日であった。すなわち、成長の速い新生物（例えばＨＣＴ１１６）には、これを１５日から２６日までとし、一方、成長の遅い新生物（例えばＰａｎｃ１）には、３４日から６０日までとした。これらの結果は、一連（３つの異なる用量）の試験新生物の周囲の成長阻害のパーセンテージに示された新生物の成長を阻害する。さらに、新生物の最大阻害は、値ＴＧＩ値を変えることのできる要素がない日に特定することができた。
そのような要素としては、体重の大幅な減少、観察可能な毒素血症の出現、腫瘍成長の過剰な速度、すなわち腫瘍が２０００ｍｍ３を上回り、その日には全ての動物が生存していた場合が挙げられる。
そのような要素としては、体重の大幅な減少、観察可能な毒素血症の出現、腫瘍成長の過剰な速度、すなわち腫瘍が２０００ｍｍ３を上回り、その日には全ての動物が生存していた場合が挙げられる。
表５．無毛マウスにおける異種移植されたヒト由来の新生物に対するビス−アクリジンの抗新生物活性の決定（化学基に分類）
Ａ．アクリドノ−１−ニトロアクリジンの不斉二量体
Ａ．アクリドノ−１−ニトロアクリジンの不斉二量体
＊成長の遅い新生物（Ｐａｎｃ１、ＤＵ１４５）の場合は６０日間、ｔ成長の早いものの場合は３０日間、少なくとも半数の動物が生存しなかった。
Ｂ．トリアゾロアクリドノ−１−ニトロアクリジンの不斉二量体（表５続き）
Ｃ．イミダゾアクリドノ−１−ニトロアクリジンの不斉二量体（表５続き）
＊成長の遅い新生物（Ｐａｎｃ１、ＤＵ１４５）の場合は６０日間、ｔ成長の早いもの（ＨＣＴ１１６、Ｈ４６０）の場合は３０日間、少なくとも半数の動物が生存しなかった。
＊成長の遅い新生物（Ｐａｎｃ１、ＤＵ１４５）の場合は６０日間、ｔ成長の早いもの（ＨＣＴ１１６、Ｈ４６０）の場合は３０日間、少なくとも半数の動物が生存しなかった。
評価の基準として、以下の阻害の尺度：閾値活性ＴＧＩ＜６０％、著しい活性としてＴＧＩ≧６０％、非常に高い活性としてＴＧＩ≧８０％を採用した。
これらの試験を、ヒト由来の１１種類の新生物に対し２６種類のビス−アクリジン例について実施した。供試したビス−アクリジンに特に感受性がある新生物は、前立腺がんＤＵ１４５であり、それに対する著しい活性（新生物成長阻害ＴＧＩ＞６０〜８０％）を６化合物が示し、そのような化合物としては２つのイミダゾアクリドノ−１−ニトロアクリジン二量体があった。残念ながら、これらの成長の速い前立腺がんＰＣ−３を阻害しない。ビス−アクリジン、具体的にはイミダゾアクリドノ−１−ニトロアクリジン型の活性に感受性を有するヒト由来の最大の新生物のグループは、膵臓がんであった。得られた１１種類のイミダゾアクリドノ−１−ニトロアクリジンのうち９種類が、膵臓がんに著しいまたは高い活性を示した（ＴＧＩ＞６０〜８０％）。膵臓がんに対する最も高い活性が、ビス−アクリジンＣ−２０２８によりＰＡＮＣ−１がんに対して示され、連続した３回の実験ランで７１％、９０％、および８２％のＴＧＩを得た。著しい活性がＢＸＰＣ−３に対して示されたと共に（ＴＧＩ６４％）、閾値の活性（ＴＧＩ＜５０％）がさらに別の２つの膵臓がん（ＭｉａＰａＣａ２およびＡＳＰ−１）に対して示された。ＰＡＮＣ−１およびＢＸＰＣ−３に対する高い抗新生物活性（ＴＧＩ６５％から８１％）が、同じイミダゾアクリドノ−１−ニトロアクリジン（Ｃ−２０４１、Ｃ−２０４５、Ｃ−２０５３）のグループ由来のさらに別の３つの化合物によって示された。高い抗新生物活性を示すビス−アクリジンの場合、測定を繰り返した。例として、シリーズ１４由来のビス−アクリジンＣ−２０２８のＰａｎｃ−１に対する抗新生物活性の測定の結果全体を、図１にグラフの形で示す。
ヒト由来の膵臓がんに対する強力な抗新生物活性を有する化合物を認識したことは、本研究の最も重要な結果である。膵臓がんは、最も致死性の高い固形腫瘍であり、本質的に治療不能であり、抗新生物薬に対して感受性が低い。先進国でそれらは、死因としての新生物では第４位にある。ビス−アクリジンの活性は前立腺がんＤＵ１４５に対し極めて有効であり、そのがんの成長は６つの化合物によって大幅な程度（ＴＧＩ＞６０％−９０％）阻害されたことも強調されるべきである。また、トリアゾロアクリドン基を有するビス−アクリジンの１つであるＣ−２０５２は、Ｐａｎｃ−１膵臓がんに対し高いレベルの活性を示した。
Claims (7)
- 下記の式によって規定される化合物。
Rは、(CH2)nNH(CH2)n、(CH2)nNCH3(CH2)n、(CH2)nピペラジニル(1,4)(CH2)n、もしくは(CH2)nNH(CH2)nNH(CH2)nから選択される基を表し、それらのうちnは、2から4までの整数であり、
R1は、HもしくはCH3を表し、
Xは、
式中、R2は、H、OH、またはOCH3を表し、R3は、H、NO2、またはCH3を表し、R4は、HまたはCH3、またはそれらの医薬的に許容可能な塩、具体的には塩酸塩またはメタンスルホン酸塩である。） - Xは、基：
- Xは、基：
- Xは、基：
- 医薬での使用のための請求項１〜４に記載の化合物。
- 新生物の治療および予防での使用のための請求項１〜４に記載の化合物。
- 前記新生物が膵臓腫瘍であり、化合物が、以下の化合物:1-[3-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(8-ヒドロキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×3HCl、9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HCl、9-[N-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン)-アミノエチルアミノエチルアミノ-エチルアミノ]-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×4HCl、1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×3HCl、9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、1-[3-(8-メトキシ-イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(4’-メチル-1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、1-[3-(8-ヒドロキシ-メチルイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HClから選択され、具体的には1-[3-(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-4-[3’-(1’-ニトロアクリジン-1-イル)-アミノプロピル]ピペラジン×4HCl、9-{N-[(8-ヒドロキシイミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-4’-メチル-1’-ニトロアクリジン×3HCl、9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HClから選択される化合物であり、具体的には、好ましくは9-{N-[(イミダゾ[4,5,1-de]-アクリジン-6-オン-5-イル)アミノプロピル]-N-メチルアミノプロピルアミノ}-1’-ニトロアクリジン×1.5HClであることを特徴とする、請求項6に記載の使用のための化合物。
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