CN104262405B - 一种苯基-2-缩n4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有结构式(III)的苯基‑2‑缩N4‑苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途。其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基‑2‑缩N4‑苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)。其对胃癌SGC7901细胞株和肝癌BEL‑7404细胞株均表现良好的抑制活性，可用于制备治疗癌症的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。本发明所述苯基‑2‑缩N4‑苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法简单，原料易得，具有成本低的优势。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，更具体地是一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及其制备方法和用途。
背景技术
1965年美国密歇根州立大学的生物物理学教授Rosenberg和Van Camp等在研究中发现顺铂具有潜在的抗癌活性，随后顺铂进入了诸多研究人员的视线。在过去的二十年中，金属配合物抗肿瘤药物成为治疗癌症的主要药物。但是，目前运用于临床化疗或辅助的数十种抗肿瘤药物，仅对部分肿瘤的治疗具有较好的治愈效果。因此，制备新的金属配合物抗肿瘤药物，为肿瘤疾病的治疗可以提供更多更好的选择，已成为目前的研究热点。
实用新型内容
本发明的目的在于根据现有金属配合物的研究，提供一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物及制备方法和用途。
本发明提供的技术方案为：
一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物，其结构式为式(I)：
其中，R1表示苯氨基；
R2表示硫原子。
优选的是，所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物中，所述苯 基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物是具有化学式(III)的化合物：
在其中一个实施例中，本发明所述化合物例如为双核有机金属钌化合物，其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)；
其结构式为：
其理化性质为：红色晶体，易溶于水和有机溶剂，其核磁共振氢谱数据为1H NMR in CDCl3：δ：10.394(1H，s，NHPh)，9.493(1H，s，CH＝N)，8.309-8.284(2H，m，phenyl-H)，7.625-7.551(5H，m，phenyl-H)，7.424-7.373(2H，m，phenyl-H)，7.312(1H，s，phenyl-H)，5.553，5.336{4H，2×d，3JAB＝5.9Hz，[(p-cymene)RuCl3]-AA'BB’spin system}，5.493，4.937，4.748，4.693{4H，4×d， 3JAB＝5.7Hz，[(p-cymene)Ru(L1)Cl]+AA'BB’spin system}，3.172，2.685(2H，2×m，2×CH(CH3)2)，2.327，2.071(6H，2×s，2×CH3)，1.390，1.296(6H，2×d，J＝6.9Hz，anion-CH(CH3)2)，1.142(6H，dd，J＝6.9Hz and 12.5Hz，cation-CH(CH3)2)ppm。
本发明的另一个目的是提供所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法，所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物通过以下方法制备：
步骤一，将65-70重量份的钌重量含量37％的水合三氯化钌和470-480重量份的纯度95％的γ-松油烯溶于1450-1500重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，二氯化二氯-二-甲基异 丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取27-35份的苯代氨基硫脲和18-21重量份的苯甲醛共同溶于870-910重量份的无水乙醇，加热到70℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即苯甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将4-5重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和10-14重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230-1250重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出红色针状固体，即得。
优选的是，所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物，所述步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量为37％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为95％。
优选的是，所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物，通过以下方法制备：
步骤一，将69重量份的水合三氯化钌和478重量份的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取31重量份的苯代氨基硫脲和19重量份的苯甲醛共同溶于888重量份的无水乙醇，加热到70℃，4小时后，静置析出得到具有式(V) 的化合物，即苯甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将4.7重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和12重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出红色针状固体，即得。
本发明的另一个目的是提供一种所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的用途，其用于制备治疗胃癌和肝癌的药物。
与现有技术比，本发明具有的有益效果是：
第一，本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物里增加了苯氨基、苯基以及硫原子，苯环和相连的碳氮双键形成共轭，分子更稳定，从而提高了其芳香性，而且其活性更高；
第二，苯氨基、苯基以及硫原子取代位点增多，活性增强，用途更灵活；
第三，本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的阳离子和阴离子均为Ru配合物，且均具有抗肿瘤作用，这样的离子对配合物作为抗肿瘤药物，其活性有补充和加强的效果；
第四，本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物对胃癌SGC7901细胞株和肝癌BEL-7404细胞株均表现出了良好的抑制活性，可用于制备治疗癌症的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用；
第五，本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法简单，原料易得，具有成本低的优势。
附图说明
图1为本发明其中一个实施例所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的核磁共振谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参 照说明书文字能够据以实施。
实施例1：
本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物为有机金属钌离子对化合物，其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)；
其结构式为：
其理化性质：为红色晶体，易溶于水和有机溶剂。
本发明所述三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法，其具体步骤如下：
步骤一，将65重量份的钌重量含量37％的水合三氯化钌和470重量份的纯度95％的γ-松油烯溶于1450重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取27份的苯代氨基硫脲和18重量份的苯甲醛共同溶于870重量份的无水乙醇，加热到70℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即苯甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将4重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和10重量份的二氯化二氯 -二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出红色针状固体，即得。
实施例2：
本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物为有机金属钌离子对化合物，其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)；
其结构式为：
其理化性质：为红色晶体，易溶于水和有机溶剂。
本发明所述三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法，其具体步骤如下：
步骤一，将70重量份的钌重量含量37％的水合三氯化钌和480重量份的纯度95％的γ-松油烯溶于1500重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取35份的苯代氨基硫脲和21重量份的苯甲醛共同溶于910重量份的无水乙醇，加热到70℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即苯甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将5重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和14重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1250重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出红色针状固体，即得。
实施例3：
本发明所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物为有机金属钌离子对化合物，其化学名称为三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)；
其结构式为：
其理化性质：为红色晶体，易溶于水和有机溶剂。
本发明所述三氯一甲基异丙基苯合钌(II)化一氯一苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲一甲基异丙基苯合钌(II)的制备方法，其具体步骤如下：
步骤一，将69重量份的钌重量含量37％的水合三氯化钌和478重量份的纯度95％的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取31重量份的苯代氨基硫脲和19重量份的苯甲醛共同溶于 888重量份的无水乙醇，加热到70℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即苯甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将4.7重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和12重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出红色针状固体，即得。
如图1所示，其核磁共振氢谱数据为1HNMR in CDCl3：δ：10.394(1H，s，NHPh)，9.493(1H，s，CH＝N)，8.309-8.284(2H，m，phenyl-H)，7.625-7.551(5H，m，phenyl-H)，7.424-7.373(2H，m，phenyl-H)，7.312(1H，s，phenyl-H)，5.553，5.336{4H，2×d，3JAB＝5.9Hz，[(p-cymene)RuCl3]-AA'BB’spin system}，5.493，4.937，4.748，4.693{4H，4×d，3JAB＝5.7Hz，[(p-cymene)Ru(L1)Cl]+AA'BB’spinsystem}，3.172，2.685(2H，2×m，2×CH(CH3)2)，2.327，2.071(6H，2×s，2×CH3)，1.390，1.296(6H，2×d，J＝6.9Hz，anion-CH(CH3)2)，1.142(6H，dd，J＝6.9Hzand 12.5Hz，cation-CH(CH3)2)ppm。
下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性及其应用。
实验一：体外抗肿瘤活性试验：
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例3得到的有机金属钌离子对化合物与胃癌SGC7901细胞株和肝癌BEL-7404细胞株分别作用时间72小时，结果如表1所示。
| 细胞株 | SGC-7901 | BEL-7404 |
| IC50(umol/mL) | 9.0±2.3 | 26.6±5.3 |
由上表可示，本发明所述有机金属钌离子对化合物经体外抗肿瘤实验表明，作用72小时后，所述胃癌SGC7901细胞株的IC50(半抑制浓度)为9.0±2.3，远远低于常规有机金属钌离子对化合物的半抑制浓度，而肝癌 BEL-7404细胞株的IC50(半抑制浓度)达26.6±5.3。说明本发明所述有机金属钌离子对化合物具有很强的抗肿瘤活性。由此本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。
Claims (5)
1.一种苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物，其特征在于，其结构式为式(I)：
其中，R1表示苯氨基；
R2表示硫原子。
2.一种如权利要求1所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法，其特征在于，所述配合物通过以下方法制备：
步骤一，将65-70重量份的水合三氯化钌和470-480重量份的γ-松油烯溶于1450-1500重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取27-35份的苯代氨基硫脲和18-21重量份的苯甲醛共同溶于870-910重量份的无水乙醇，加热到70℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即苯甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将4-5重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和10-14重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1230-1250重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出红色针状固体，即得。
3.根据权利要求2所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一中所述水合三氯化钌为钌重量含量37％的水合三氯化钌；所述γ-松油烯的纯度为95％。
4.根据权利要求3所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的制备方法，其特征在于，所述苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物通过以下方法制备：
步骤一，将69重量份的水合三氯化钌和478重量份的γ-松油烯溶于1480重量份的无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到具有式(IV)的化合物，即二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)；
步骤二，称取31重量份的苯代氨基硫脲和19重量份的苯甲醛共同溶于888重量份的无水乙醇，加热到70℃，4小时后，静置析出得到具有式(V)的化合物，即苯甲醛缩苯代氨基硫脲；
步骤三，将4.7重量份的苯甲醛缩苯代氨基硫脲和12重量份的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌(II)溶于1244重量份的二氯甲烷，室温22-25℃搅拌3小时，析出红色针状固体，即得。
5.一种如权利要求1所述的苯基-2-缩N4-苯基氨基硫脲芳基钌配合物的用途，其特征在于，用于制备治疗胃癌和肝癌的药物。
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