CN110368380B - 异黄酮类化合物Final-2在制备肺癌细胞葡萄糖转运蛋白表达抑制剂中的应用 - Google Patents

异黄酮类化合物Final-2在制备肺癌细胞葡萄糖转运蛋白表达抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了异黄酮类化合物Final‑2在制备肺癌细胞葡萄糖转运蛋白表达抑制剂中的应用，所述异黄酮类化合物结构如式(I)所示。本发明通过大量实验发现，所述异黄酮类化合物Final‑2可特异性抑制肺癌细胞葡萄糖转运蛋白的表达，还可抑制肺癌细胞的增殖速率、阻滞肺癌细胞的周期生长、促进肺癌细胞凋亡，从而能够治疗肺癌，为肺癌治疗开辟新的方向。
Figure DDA0002106072820000011

Description

异黄酮类化合物Final-2在制备肺癌细胞葡萄糖转运蛋白表 达抑制剂中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体地，涉及异黄酮类化合物Final-2在制备肺癌细胞葡萄糖转运蛋白表达抑制剂中的应用。
背景技术
原发性支气管肺癌(简称肺癌)是近年来发病率最高的恶性肿瘤，而且其发病率上升速度高居各种肿瘤之首。肺癌包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌，是美国男性和女性诊断中第二大常见的癌症，占所有新发癌症的14％。在中国，肺癌是男性诊断中最常见的癌症，也是女性诊断中次数最多的癌症，分别占所有新发病例的23.03％和16.2％。尽管肺癌的治疗手段日新月异，但5年生存率仅14.1％，60％的患者在诊断1年内死亡。因此迫切需要新的有效的抗肺癌药物。
异黄酮是植物苯丙氨酸代谢过程中，由肉桂酰辅酶A侧链延长后环化，形成以苯色酮环为基础的酚类化合物，其3-苯基衍生物即为异黄酮。异黄酮类化合物因其独特的化学结构而对哺乳动物细胞具有许多重要的生理、生化作用。一方面，异黄酮类化合物具有较高的化学反应性，实验已经证实：它们能清除生物体内过多的自由基，具有抗氧化作用；另一方面，异黄酮类化合物又具有很多重要的药理作用，对人类的许多疾病具有治疗作用。研究异黄酮类化合物对人类的抗肿瘤和心血管疾病具有重要意义。因此，异黄酮类化合物引起了国内外药学家们的广泛重视，具有十分诱人的应用前景。
随着对异黄酮类物质的深入挖掘和研究，其抗癌特性越来越被医学生物界所关注和认可，异黄酮类药物使抗癌研究多了一条新的道路，有利于更加多样化有效性的治疗和预防肺癌复发。目前尚未见有异黄酮类化合物Final-2能用于治疗肺癌的相关报道。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的上述不足，提供异黄酮类化合物(Final-2)在制备肺癌细胞葡萄糖转运蛋白表达抑制剂药物的应用。
本发明的另一目的在于提供异黄酮类化合物(Final-2)在制备治疗肺癌的药物或制剂中的应用。
本发明的另一目的在于提供异黄酮类化合物(Final-2)在制备肺癌细胞增殖抑制剂中的应用。
本发明的另一目的在于提供异黄酮类化合物(Final-2)在制备阻滞肺癌细胞周期生长的制剂中的应用。
本发明的另一目的在于提供异黄酮类化合物(Final-2)在制备促进肺癌细胞凋亡的制剂中的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：
异黄酮类化合物(Final-2)在制备肺癌细胞葡萄糖转运蛋白表达抑制剂药物的应用，所述化合物Final-2的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002106072800000021
本发明通过研究发现，异黄酮类化合物Final-2可特异性抑制肺癌细胞葡萄糖转运蛋白的表达，还可抑制肺癌细胞的增殖速率、阻滞肺癌细胞的周期生长、促进肺癌细胞凋亡，从而能够治疗肺癌。
本发明同时还保护式(I)所示异黄酮类化合物Final-2在制备治疗肺癌的药物或制剂中的应用。
本发明还请求保护式(I)所示异黄酮类化合物Final-2在制备肺癌细胞增殖抑制剂中的应用。
本发明还请求保护式(I)所示异黄酮类化合物Final-2在制备阻滞肺癌细胞周期生长的制剂中的应用。
本发明还请求式(I)所示保护异黄酮类化合物Final-2在制备促进肺癌细胞凋亡的制剂中的应用。
优选地，还包括异黄酮类化合物Final-2在药学上可接受的盐。
优选地，所述制剂的剂型为片剂、颗粒剂、粉剂或注射液。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明发现，异黄酮类化合物Final-2可特异性抑制肺癌细胞葡萄糖转运蛋白的表达，还可抑制肺癌细胞的增殖速率、阻滞肺癌细胞的周期生长、促进肺癌细胞凋亡，从而能够治疗肺癌，为肺癌治疗开辟新的方向。
附图说明
图1为异黄酮类化合物Final-2的制备流程图。
图2为异黄酮类药物Final-2的鉴定图谱。其中，A为质谱图，B为碳谱图，C为氢谱图。
图3为Final-2对不同肺癌细胞的增殖速率的影响。其中，A为A549细胞，B为95-D细胞，C为H1299细胞。
图4为Final-2作用后A549的时间剂量依赖关系。
图5为流式细胞术检测Final-2作用后肺癌细胞周期分布结果。
图6为Western Blot检测周期蛋白的变化情况。
图7为Final-2作用后对肺癌细胞A549的影响情况。其中，A为集落形成情况，B为迁移情况，C为对侵袭能力的影响。
图8为流式细胞术检测Final-2作用后肺癌细胞凋亡情况。
图9为Western Blot检测Final-2作用后凋亡蛋白的变化情况。
图10为通过2-NBDG评估Final-2处理后A549细胞中葡萄糖的摄取变化情况。
图11为Western Blot检测Final-2处理后A549中葡萄糖转运蛋白的变化情况。
具体实施方式
下面结合说明书附图及具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
K-Ras(G12C)抑制剂12(Kras-1)购自APExBIO(Houston，TX，USA)。
雷帕霉素获自Selleck Chemicals(Houston，TX，USA)。
MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)和顺铂从Sigma(St.Louis，MO，USA)获得。
细胞周期分析试剂盒和Annexin V-FITC/PI试剂盒购自4ABiotech(中国北京)。
ATP测定试剂盒获自Beyotime Biotech(中国上海)。
2-NBDG购自Cayman Chemical(Ann Arbor，Michigan，USA)。
L-乳酸盐测定试剂盒I购自Eton Bioscience(San Diego，CA，USA)。
针对CDK4，细胞周期蛋白D1和磷酸化Cdc2(T161)的抗体购自Immunoway(Plano，TX，USA)。
GAPDH，Bax，Glut-1，Glut-4，LDHA，β-微管蛋白，c-Myc和Phospho-AMPKα获自CellSignaling Technology(Beverly，MA，USA)。
P62和Kras从Proteintech(中国武汉)获得。
Glut-3和MMP-2购自Santa Cruz Biotech(Dallas，Texas，USA)。
LC-3得自Novus Biologicals(Littleton，CO，USA)。
MMP-9和Bcl-2从Bioss(中国北京)获得。
在DMEM中培养人肺癌细胞A549(来自ATCC并具有Kras(G12S)突变)，95-D，H1975，SK-MES-1，H1299和永生化人上皮细胞(BEAS-2B)。永生化人肝细胞(HL7702)在RPMI-1640培养基(Sigma，St.Louis，MO，USA)中培养。在含有5％CO2的潮湿环境中，在37℃下向所有培养基中补充10％胎牛血清(FBS，Gibco)。
实施例1异黄酮类化合物Final-2的制备
异黄酮类化合物Final-2的制备流程如图1所示，通过五步化学反应制备得到Final-2，具体包括如下步骤：
1、中间体3的制备
将金雀异黄酮2(4.0g，29.6mmol)溶解于300mL甲醇中，加入3-甲基-2-丁烯醛(14.4mL，148.0mmol)及氢氧化钙(4.4g，59.2mmol)。反应液在室温下(18℃)搅拌48h后浓缩，所得样品溶解于300mL乙酸乙酯中并用1M的盐酸水溶解洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液浓缩得到粗产物。用石油醚和乙酸乙酯对粗产物进行硅胶柱层析纯化，得到3.8g中间体3，黄色固体，收率38％。
2、中间体6的制备
(1)将中间体3(6.6g，19.6mmol)溶解于60mL干燥二氯甲烷中，加入吡啶(1.6mL，19.6mmol)及乙酸酐(1.86mL，19.6mmol)。反应液在室温下(18℃)搅拌6h后浓缩，所得初产物溶解于200mL乙酸乙酯中快速通过硅胶柱，层析液浓缩后得到纯度较高的产物4并直接投入下步反应。
(2)将上一步所得黄色油状物溶解于60mL干燥四氢呋喃中，在0℃下加入三苯基膦(7.7g，29.4mmol)、香叶醇(5.0mL，29.4mmol)以及偶氮二甲酸二乙酯(4.62mL，29.4mmol)。反应液逐渐升温至室温(18℃)，6h后将反应液浓缩，所得黄色油状物溶解于400mL石油醚/乙酸乙酯混合溶液(体积比10：1)中，快速通过硅胶柱，层析液浓缩后得到纯度较高的产物5并直接投入下步反应。
(3)将上一步所得黄色油状物溶解于60mL干燥氯仿中，加入三(6,6,7,7,8,8,8-七氟-2,2-二甲基-3,5-辛二酮铕(0.7g)。反应液加热回流6h后浓缩，用石油醚和乙酸乙酯对粗产物进行硅胶柱层析纯化，得到4.5g中间体6，黄色固体，三步合并收率45％。
3、Final-2的制备
将化合物6(4.5g,8.74mmol)溶解于90mL四氢呋喃/甲醇混合溶液(体积比1：2)中，在0℃下加入碳酸钾(1.2g，8.74mmol)，反应3h后浓缩。所得初产物用石油醚和乙酸乙酯对粗产物进行硅胶柱层析纯化，得到2.0g Final-2，黄色固体，收率为48％。
所得黄色固体Final-2经质谱鉴定，碳谱、氢谱分析，得到其化学结构，如式(I)所示，为(Z)-10-(3,7-dimethylocta-2,6-dien-l-yl)-5-hydroxy-7-(4-hydroxyphenyl)-2,2-dimethyl-2H,6H-pyrano[3,2-g]chromen-6-one，即8-香叶基猫尾草异黄酮。
Figure BDA0002106072800000051
实施例2细胞功能学分析试验
一、试验方法
1、细胞接种与培养
(1)培养95-D、A549、H1299细胞至密度为90％左右，2mL PBS清洗1次，弃去PBS后，1mL胰蛋白酶消化1min，4mL培养基终止消化，收集混合液置于10mL EP管，1000rpm，3min。
(2)去上清，加入1mL完全培养基，并进行细胞计数。
2、细胞的集落形成、迁移和侵袭实验
(1)细胞的集落形成：用胰蛋白酶处理贴壁细胞，然后将250个细胞/孔接种在6孔板中。使细胞形成菌落10d。除去培养基，将细胞在75％乙醇中固定15min，并用结晶紫染色。
(2)细胞的迁移实验：首先将A549细胞用胰蛋白酶消化并接种到6孔板中，每孔4×105个细胞，过夜。使用200μL移液管在每个孔的中间画一个十字架，然后将冷PBS缓冲液洗涤三次以除去悬浮的细胞。随后，用指定浓度的含有1％胎牛血清的Final-2处理细胞。在每个指定的时间点在显微镜下评估细胞。
(3)细胞的侵袭实验：通过Matrigel Transwell评估细胞侵袭。将A549细胞(1×105/mL，200μL)悬浮于无血清培养基中并接种在Transwell单元的上室中，而底室含有600μL含10％FBS的培养基。将细胞在37℃、5％CO2的潮湿环境中培养36h。将室用PBS洗涤两次，然后加入75％乙醇并孵育20min以固定侵入的细胞。弃去乙醇后，用0.1％结晶紫染色，然后在倒置显微镜下观察。
3、流式细胞仪(FCM)分析细胞周期和细胞凋亡
用不同浓度的Final-2孵育A549细胞，24h后收获细胞进行细胞周期和细胞凋亡分析。对于细胞周期分析，将细胞用冷PBS洗涤两次，然后用75％乙醇固定24h。在0.4mL染色缓冲液，15μL PI(25×)和2μL RNase(5mg/mL)后，将细胞在37℃黑暗中孵育30min。通过流式细胞术(BD，Biosciences)在488nm处分析细胞周期。
为了研究细胞凋亡情况，将细胞以1～5×106个细胞/mL的浓度重悬于100μL 1×结合缓冲液中。将5μL膜联蛋白V/FITC加入细胞中并在室温下在黑暗中温育5min，然后向每个管中加入10μL PI(20μg/mL)和400μL 1×结合缓冲液。通过流式细胞术在630nm和525nm处分析细胞凋亡。
4、蛋白质印迹分析
通过将RIPA缓冲液中的A549细胞与PMSF和磷酸酶抑制剂在冰上孵育至少15min来制备细胞裂解物。在12000×g离心12min后。采用BCA蛋白质测定试剂盒量化上清液蛋白质的量。将样品用5×SDS上样缓冲液在100℃煮沸10min。将等量的蛋白质进行SDS-PAGE，然后将它们转移到PVDF中。将膜用5％脱脂乳在室温下封闭1h，与特异性抗体在4℃下孵育过夜。将膜用TBST洗涤3次，然后在室温下与特定的第二抗体一起温育1h。使用化学发光系统使蛋白质信号可视化。
二、试验结果
如图3所示，Final-2对人肺癌细胞A549具有选择性抑制作用。
如图4所示，Final-2对人肺癌细胞A549具有时间剂量依赖的关系。随着时间和剂量浓度的增加，A549细胞活力下降。
如图5所示，随着Final-2浓度的增加，A549细胞周期停滞在G0/G1期，而S期细胞比例显着下降。
如图6所示，CDK4和CyclinD1是G0/G1期的两个关键调节因子，Western blot结果显示Cyclin D1和CDK4表达减少。p-Cdc2(T161)是G2/M周期停滞的标志物，然而，在不同浓度的Final-2干预中没有差异。
如图7所示，Final-2可以有效的抑制A549细胞的集落形成，迁移和侵袭。
如图8所示，流式细胞仪检测后得知，Final-2可以诱导A549细胞的凋亡。随着Final-2浓度的增加，A549细胞凋亡的比例增加，30μM时大量细胞坏死。
如图9所示，Western blot结果显示抗凋亡蛋白Bcl-2的表达降低，而促凋亡蛋白Bax的表达以剂量依赖性方式用Final-2处理升高。通过蛋白质印迹分析比较GAPDH与Bcl-2和Bax蛋白表达进一步证实Final-2诱导A549细胞凋亡。
如图10所示，通过2-NBDG评估，在Final-2处理后A549细胞中的葡萄糖摄取显著降低。
如图11所示，Western blot结果显示，随着Final-2浓度的增加，葡萄糖转运蛋白Glut1，Glut2和Glut3的表达受到显着抑制。
综上所述，异黄酮类化合物Final-2可以有效抑制肺癌细胞的增殖、阻滞肺癌细胞的周期生长、促进肺癌细胞凋亡。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (5)

1.异黄酮类化合物Final-2或其药学上可接受的盐在制备治疗肺癌的药物中的应用，其特征在于，所述异黄酮类化合物Final-2具有如式(I)所示结构：
Figure FDA0002745787640000011
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述异黄酮类化合物Final-2或其药学上可接受的盐在制备肺癌细胞增殖抑制剂中的应用。
3.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述异黄酮类化合物Final-2或其药学上可接受的盐在制备阻滞肺癌细胞周期生长的制剂中的应用。
4.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述异黄酮类化合物Final-2或其药学上可接受的盐在制备促进肺癌细胞凋亡的制剂中的应用。
5.根据权利要求1至4任一所述应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、粉剂或注射液。
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