CN103550209A - 一种噻唑烷酮衍生物在制备抗横纹肌肉瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噻唑烷酮衍生物在制备广谱抗癌药物中的应用，其中，所述噻唑烷酮衍生物是2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮；所述广谱抗癌药物优选指对宫颈癌、结肠癌和横纹肌肉瘤具有良好抗癌活性的药物。试验证实本发明所述噻唑烷酮类化合物能有效抑制宫颈癌Hela细胞、结肠癌HCT-116细胞、横纹肌肉瘤RD细胞增殖并诱导凋亡，且考察其作用靶点发现，此化合物作用于微管蛋白，明显抑制微管形成，具有开发为广谱抗癌药的前景。
Description
本申请是公开号CN103054859A申请的分案申请，原申请的申请日：2013-01-16，申请号：201310016506.7，发明名称：一种噻唑烷酮衍生物在制备广谱抗癌药物中的应用。
技术领域
本发明涉及一种新型噻唑烷酮衍生物在制备广谱抗癌药物中的应用，尤其涉及一种2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备广谱抗癌（抗宫颈癌、结肠癌、横纹肌肉瘤）药物中的应用。
背景技术
癌症，其它术语也谓恶性肿瘤或赘生物，是一类可影响身体任何部位的疾病。癌症的一个定义特征是快速产生异常细胞，这些细胞超越其正常生长边界，并可侵袭身体毗邻部位和扩散到其它器官。癌症是人类的重要死亡原因，在2008年死亡的760万人中，约占所有死亡人数的13%，并且其中大约70%的癌症死亡发生在像中国这样的低收入和中等收入国家（数据引自国际癌症研究机构，IARC）。据世界卫生组织报道：世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。为治疗癌症，需要谨慎选择一种或多种干预措施，如外科手术、放射治疗和化疗等，以治愈疾病，或显著延长生命并改善患者生活质量。化疗在治疗癌症中，是必不可少的治疗手段。但目前化疗药物面临严重瓶颈：一是目前可选择化疗药物少，并且耐药现象严重。癌症发生率不断提高而化疗药物发展缓慢并且产生多种耐药性癌症。二是化疗药物存在着严重的不良反应，普遍存在消化道反应、骨髓抑制、神经毒性等（引自宋恩峰等，化学抗癌药物的毒副反应及中医药处理，《贵阳中医学院学报》，2008年01期）。急需开发新的疗效确切且安全可靠的抗癌药物。
噻唑烷酮类化合物是一类具有多种生物活性的先导化合物。已有上市的临床药物为含有两个羰基的噻唑烷二酮类化合物，用于口服降血糖。最新研究发现噻唑烷酮化合物还具有抗菌、抗病毒、抗炎症等多种生物效应(R.B.Lesyk;B.S.Zimenkovsky.4-Thiazolidones:Centenarian History,Current Status and Perspectives for Modern Organic andMedicinal Chemistry.Current Organic Chemistry,2004,8,1547-1577)。近年来，对于噻唑烷酮的抗癌活性也逐步引起了人们的注意，研究发现其对多种癌细胞有较好的抗癌活性(Amit Verma.et al.4-Thiazolidinone e A biologically active scaffold.European Journal ofMedicinal Chemistry.2008,43,897-905;Dmytro Havrylyuk.et al.Synthesis of novelthiazolone-based compounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticanceractivity.European Journal of Medicinal Chemistry,2009,44,1396–1404)。然而4-噻唑烷酮用于开发广谱抗癌药物，评价药效和药理的研究，经权威机构（SCI/SSCI/A&HCI/ESI、BIOSIS/Inspec/JCR数据库和CNKI数据库）检索查新，国内外目前尚未报道。因此，研究和开发具有广谱抗癌活性的噻唑烷酮衍生物药物具有极其重要的意义。
发明内容
针对目前临床对多种癌症治疗需求，本发明的目的在于提供一种2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备广谱抗癌（抗宫颈癌、结肠癌、横纹肌肉瘤）药物中的应用。
本发明利用药物化学组合化学方法，合成了一系列4-噻唑烷酮衍生物，运用宫颈癌、结肠癌、横纹肌肉瘤癌细胞作为主要筛选模型，将所述化合物对Hela、HCT-116、RD癌细胞进行体外高通量筛选，得到了化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮，后期实验证实该化合物能够引起这三种癌细胞周期阻滞并诱导凋亡，有效抑制癌细胞的生长并且无明显毒副作用。
本发明提供的噻唑烷酮类化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮化学结构如通式I所示：
本发明所述2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备广谱抗癌药物中的应用，其中，所述广谱抗癌药物优选是指对宫颈癌、结肠癌和横纹肌肉瘤具有良好抗癌活性的药物。
上述应用中：能有效抑制宫颈癌Hela细胞、结肠癌HCT-116细胞、横纹肌肉瘤RD细胞增殖并诱导凋亡的2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮半数生长抑制浓度分别是1.62μM、1.12μM和0.79μM。
下面结合试验具体论述本发明所述噻唑烷酮类化合物的药效学作用和其作用机制。
以常规方法培养人源癌细胞，并收集生长状态良好且处于对数期的细胞用于试验研究。采用细胞生物学和分子生物学方法进行如下试验，以考察本发明所述噻唑烷酮类化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮（下文简称为：化合物I）对宫颈癌、结肠癌、横纹肌肉瘤三种癌细胞的生物活性。
1.癌细胞加入化合物I后较正常对照形态改变、数目变少
分别收集对数期Hela、HCT-116、RD三种癌细胞，在培养基中加入化合物I处理48h，以DMSO作为溶剂对照，在显微镜下观察癌细胞形态学和数目的变化，结果发现化合物I处理48h后的细胞数目明显少于溶剂对照组细胞数目，而且药物处理后细胞发生了明显的形态学变化（见图1）。
2.定量分析化合物I作用癌细胞的剂量-药效关系
分别收集对数期Hela、HCT-116、RD三种癌细胞，接种于96孔板中，经不同浓度（20、10、5、1、0.1、0.01μM）的化合物（I）处理48h后，分别用SRB方法检测活细胞的数目，计算存活率。存活率=（实验组吸光度值-加药0h时吸光度值）÷（对照组OD值-加药0h时吸光度值）（以不含细胞的培养液为吸光度测定空白背景），实验结果表明化合物I在较低药物浓度下即可以抑制三种癌细胞的生长，半数生长抑制浓度分别是1.62μM、1.12μM和0.79μM。（见图2，3，4）。
3.化合物I导致癌细胞生长周期阻滞，阻断正常增值过程
分别收集对数期Hela、HCT-116、RD三种癌细胞，接种于培养皿中，加入化合物I，作用一段时间后，用PI染色，以流式细胞术分析，结果发现三种癌细胞被化合物I处理24h后被阻滞在G2/M期（见图5）。
4.化合物I诱导癌细胞产生细胞凋亡
收集对数期RD癌细胞，加入化合物I，作用一段时间后进行Annexin V-FITC/7-AAD染色，用流式细胞术分析，结果发现RD癌细胞被化合物I作用48h后产生显著的凋亡现象（见图6）。
5.体外实验证明化合物I抑制微管蛋白聚合
微管是维持细胞正常形态的骨架结构，由微管蛋白聚合而成。抑制微管的形成，可以起到抑制细胞增殖甚至杀死细胞的作用。由此开发的药物有长春新碱，秋水仙素等。化合物I在体外与微管蛋白共孵育，通过荧光信号检测微管蛋白的聚合情况，结果显示，在较低浓度下化合物I即可抑制微管蛋白的聚合，可以推断微管蛋白是化合物I重要的作用靶点之一（见图7）。
通过上述实验及其结果，可以得到以下结论：
本发明所述噻唑烷酮类化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在较低浓度（1.62μM、1.12μM和0.79μM）下即可引起Hela、HCT-116、RD三种癌细胞50%的生长抑制效果，并在5μM浓度下引起明显的癌细胞周期阻滞并诱导凋亡，而且考察其作用靶点发现，此化合物作用于微管蛋白，抑制微管的形成，由此我们初步掌握其药理学的作用机制。
上述实验结果预示2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在继续开发后，有望成为广谱的有效的抗癌药物，具有良好的开发应用前景。
附图说明
图1本发明所述2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮分别作用Hela、HCT-116、RD癌细胞后，在显微镜下观察细胞形态变化和数量变化情况。其中，化合物处理时间均为48小时，所用浓度为0μM（DMSO）,1μM,5μM。
图2用SRB方法分析2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮作用于Hela癌细胞后48h后的剂量-细胞存活率关系。其中，横坐标为浓度（单位：mol/L）的负对数,纵坐标为细胞存活率，用公式（实验组吸光度值-加药0h时吸光度值）÷（对照组OD值-加药0h时吸光度值）计算得来。
图3用SRB方法分析2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮作用于HCT-116癌细胞后48h后的剂量-细胞存活率关系。其中，横坐标为浓度（单位：mol/L）的负对数,纵坐标为细胞存活率，用公式（实验组吸光度值-加药0h时吸光度值）÷（对照组OD值-加药0h时吸光度值）计算得来。
图4用SRB方法分析2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮作用于RD癌细胞后48h后的剂量-细胞存活率关系。其中，横坐标为浓度（单位：mol/L）的负对数,纵坐标为细胞存活率，用公式（实验组吸光度值-加药0h时吸光度值）÷（对照组OD值-加药0h时吸光度值）计算得来。
图5流式细胞术检测2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮引起Hela、HCT-116、RD癌细胞周期阻滞。其中，所用化合物Ⅰ浓度5.0μM作用24小时，横坐标为细胞DNA含量，纵坐标为细胞数目。线段1、2和3分别标示了G1、S和G2/M时期。
图6Annexin V-FITC/7-AAD双染法检测2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮诱导RD癌细胞发生细胞凋亡现象。其中所用的化合物浓度为5.0μM，作用时间48h。第四象限为正常活细胞。第二、三象限为凋亡细胞。
图7不同浓度2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮抑制微管蛋白聚合成微管过程。横坐标为时间，纵坐标为微管形成的量（以荧光强度标示）。DMSO为溶剂对照组，Nocodole为已知的抑制微管蛋白聚合的阳性药物。
具体实施方式
合成化合物及分析表征所使用的仪器：傅里叶红外光谱，Nicolet380FTIR；LC-MS，Waters2795(Waters2996PDA检测器/MicromassZQ质量检测器，C18柱，2.0μm×50mm)；计算分子特性：TSAR软件Accelrys（SanDiego,CA）以及PipelinePilotSciTegic（SanDiego,CA）。
实施例1：2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮的制备
按HCl:H2O（1:4）的比例配成盐酸溶液。称取11.4g（150mmol）硫氰酸铵溶于50mL盐酸溶液中，加入10.9mL（100mmol）4-羟基苯胺,搅拌条件下加热到85℃，混合物变澄清，反应12小时候后，TLC监测反应，反应结束后，将混合物冷却到室温，有黏稠的油状液体出现，用乙酸乙酯萃取，萃取液用10％盐酸溶液，氯化钠饱和溶液，水依次洗涤，萃取液减压蒸除溶剂，得到黏稠的油状液体，4-羟基苯硫脲。
将4-羟基苯硫脲4.24g,无水乙酸钠9.15g，加入到35mL乙醇中,搅拌条件下，加入氯代乙酸乙酯5.13g，然后在60℃下加热6个小时，TLC检测反应,反应结束后冷却到4℃，出现沉淀。将反应液抽滤,固体用乙醇洗涤，再将沉淀混悬于水中，溶解未反应原料，再次抽滤，用乙醇洗涤。得到产物2-（4-羟基苯亚氨基）-1,3-噻唑-4-酮。
称取2-（4-羟基苯亚氨基）-1,3-噻唑-4-酮1.7g溶于50mL乙醇中，加入对3-甲氧基苯甲醛1.58g，哌啶1.65mL，60℃恒温反应24小时。反应通过TLC监测，反应完毕后冷却到室温，在反应过程中有大量淡黄色沉淀生成，经过分析表征，沉淀即为终产品。过滤，用乙酸乙酯，乙醇，石油醚依次进行洗涤，得到较纯净化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮。
产物为淡黄色粉末，ESI-MS：m/z324.1（M+1）。
上述2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮制备的反应式如下：
实施例2：SRB方法测定2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮对癌细胞生长半数抑制浓度
在37℃含5%CO2的环境下，用DMEM/10%胎牛血清培养基培养Hela、HCT-116、RD三种癌细胞。收集对数期的三种癌细胞分别接种于96孔板中，孵育24h。加入不同浓度（20、10、5、1、0.1、0.01μM）的2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮（化合物I）孵育48h后，加入50μL三氯乙酸溶液（30%），4℃固定一小时。甩去溶液，高纯水冲洗五次，晾干后加入100μL磺酰罗丹明B染色30分钟，甩干后用1%醋酸溶液冲洗五次。晾干后加入Tris溶液100μL充分溶解，在酶标仪上540nm波长下测定吸光度。根据吸光度计算存活率，存活率=（实验组吸光度值-加药0h时吸光度值）÷（对照组OD值-加药0h时吸光度值）（以不含细胞的培养液为吸光度测定空白背景），结果见图2、3和4。
实施例3：PI染色流式细胞仪测定2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮对癌细胞周期影响
取对数生长期的Hela、HCT-116、RD三种癌细胞，按每3mL培养基体积含20万细胞数的量分别接种于6cm培养皿内。培养24小时后分组，每种癌细胞分别用DMSO和5.0μM2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮（化合物I）处理。孵育24h后，在冰上消化细胞，收集细胞悬液，离心后用PBS洗涤2次。加入70%冰乙醇10mL混悬，在-20℃过夜。离心细胞悬液，用PBS冲洗2次，细胞团加入500μL PI/5μLRNAaseA避光4℃下染色半个小时。以DMSO组为阴性对照用流式细胞仪以标准程序检测细胞周期。
结果表明：化合物I作用癌细胞24小时后将Hela、HCT-116、RD三种癌细胞都阻滞在G2/M期，阻断癌细胞增值过程结果见图5。
实施例4：Annexin V-FITC/7-AAD双染法检测化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮诱导RD癌细胞发生细胞凋亡现象
抗癌药通常通过诱导肿瘤细胞凋亡来发挥其作用。为了初步评价噻唑烷酮化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮诱导肿瘤细胞凋亡的能力，用Annexin-V/7-AAD染色法和流式细胞术分析噻唑烷酮化合物作用于细胞后对细胞的凋亡诱导情况。
取对数生长期的RD细胞，按每3mL培养基体积含20万细胞数的量接种于6cm培养皿内，分别用DMSO和5.0μM化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮作用48小时。然后在冰上消化细胞，收集细胞悬液，离心后用PBS洗涤2次。向细胞团加入100μL PBS和100μL Annexin-V/7-AAD染色液，振摇混匀，避光室温染色30分钟。以DMSO组为阴性对照用流式细胞术分析，结果发现5.0μM化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮诱导RD癌细胞发生显著的凋亡现象（结果见图6）。
实施例5：化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮抑制微管蛋白聚合，从而影响细胞骨架微管的正常功能
在设定的反应条件下，微管蛋白会发生聚合反应，形成微管。
采用Tubulin聚合实验试剂盒（美国Cytoskelecton公司）进行测试，向反应体系中加入不同浓度（0、0.1、1.0、3.0、10.0、30.0、100.0μM）的化合物2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮和已知的抑制微管蛋白聚合的阳性药物Nocodole10.0μM，在60分钟时间内，测试反应体系荧光强度的变化，以反映微管的形成量（与荧光强度成正比），结果显示，在较低浓度下2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮（化合物I）即可抑制微管蛋白的聚合，可以推断微管蛋白是化合物I重要的作用靶点之一，结果见图7。
Claims (2)
1.2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮在制备抗横纹肌肉瘤药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：能有效抑制横纹肌肉瘤RD细胞增殖并诱导凋亡的2-（4-羟基苯亚胺基）-5-（3-甲氧基苯亚甲基）-4-噻唑烷酮半数生长抑制浓度是0.79μM。
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