CN108409629A - 一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法 - Google Patents

一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它包括以下步骤：（a）将三氯乙醛水合物用水溶解，依次加入无水硫酸钠的水溶液、3,4‑二甲氧基苯胺的盐酸溶液和盐酸羟胺的水溶液过滤干燥得化合物2；（b）将所述化合物2与多聚磷酸进行混合，得化合物3；（c）将所述化合物3和罗丹宁用吡啶溶解，干燥得化合物4；（d）将所述化合物4和KOH溶液混合后，加热至40~60℃进行搅拌反应，干燥得化合物5；（e）将所述化合物5和苯胺混合后，在氮气保护、100~150℃的条件下搅拌反应；燥得到化合物6；（f）将多聚磷酸加热至100~150℃，在不断搅拌的条件下加入所述化合物6进行反应，纯化即可。这样能够实现对靛玉红衍生物的合成，具有较高的得率和纯度，有利于工业化批量生产。

Description

一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，具体涉及一种靛玉红衍生物的合成方法。
背景技术
靛玉红为一种药品，有抗癌作用，临床用于治疗慢性粒细胞白血病；它为一双吲哚类抗肿瘤药物；它对多种移植性动物肿瘤有抑制作用，能破坏白血病细胞；在本品的作用下，变性坏死的细胞多呈肿胀、溶解性坏死。目前，靛玉红通常是从中药青黛(Indigoferatinctoria L)中分离出来，这种提取的方法不仅需要耗费大量的中药材，而且产率较低。如果能够通过化学合成的方式获得靛玉红及其衍生物(也具有治疗慢性粒细胞白血病的功效)，不仅能够大幅提高其纯度，而且有利于提高靛玉红的产量而造福患者。
发明内容
本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它包括以下步骤：
(a)将三氯乙醛水合物用水溶解，依次加入无水硫酸钠的水溶液、3,4-二甲氧基苯胺的盐酸溶液和盐酸羟胺的水溶液，加热至回流反应30～60分钟；随后冷却至20～25℃，过滤干燥得化合物2
(b)将所述化合物2与多聚磷酸进行混合，在60～100℃进行搅拌反应；加入冰水进行搅拌、过滤、干燥得化合物3
(c)将所述化合物3和罗丹宁用吡啶溶解，加入水进行搅拌，再加入四氢呋喃进行加热回流；冷却至5～10℃，过滤，用甲苯洗涤，干燥得化合物4
(d)将所述化合物4和KOH溶液混合后，加热至40～60℃进行搅拌反应；冷却至0～5℃，用浓盐酸中和，过滤，干燥得化合物5
(e)将所述化合物5和苯胺混合后，在氮气保护、100～150℃的条件下搅拌反应；冷却后加入NaOH溶液，用乙酸乙酯洗涤，取水相，再用盐酸酸化至pH为2～4，过滤，干燥得到化合物6
(f)将多聚磷酸加热至100～150℃，在不断搅拌的条件下加入所述化合物6进行反应；冷却后加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取后对有机相进行浓缩，纯化即可。
优化地，步骤(d)中，所述KOH溶液的质量浓度为5～15％。
进一步地，步骤(e)，所述NaOH溶液的质量浓度为5～15％。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明慢性粒细胞白血病药物的合成方法，通过设计新的合成路线从而分别获得了化合物2、化合物3、化合物4等中间产物，这样能够实现对靛玉红衍生物的合成，具有较高的得率和纯度，有利于工业化批量生产。
附图说明
附图1为本发明慢性粒细胞白血病药物的合成方法中化合物6的核磁谱图；
附图2为本发明慢性粒细胞白血病药物的合成方法中最终产物的核磁谱图。
具体实施方式
本发明慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它包括以下步骤：(a)将三氯乙醛水合物用水溶解，依次加入无水硫酸钠的水溶液、3,4-二甲氧基苯胺的盐酸溶液和盐酸羟胺的水溶液，加热至回流反应30～60分钟；随后冷却至20～25℃，过滤干燥得化合物2(b)将所述化合物2与多聚磷酸进行混合，在60～100℃进行搅拌反应；加入冰水进行搅拌、过滤、干燥得化合物3(c)将所述化合物3和罗丹宁用吡啶溶解，加入水进行搅拌，再加入四氢呋喃进行加热回流；冷却至5～10℃，过滤，用甲苯洗涤，干燥得化合物4(d)将所述化合物4和KOH溶液混合后，加热至40～60℃进行搅拌反应；冷却至0～5℃，用浓盐酸中和，过滤，干燥得化合物5(e)将所述化合物5和苯胺混合后，在氮气保护、100～150℃的条件下搅拌反应；冷却后加入NaOH溶液，用乙酸乙酯洗涤，取水相，再用盐酸酸化至pH为2～4，过滤，干燥得到化合物6(f)将多聚磷酸加热至100～150℃，在不断搅拌的条件下加入所述化合物6进行反应；冷却后加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取后对有机相进行浓缩，纯化即可。通过设计新的合成路线从而分别获得了化合物2、化合物3、化合物4等中间产物，这样能够实现对靛玉红衍生物的合成，具有较高的得率和纯度，有利于工业化批量生产。步骤(d)中，所述KOH溶液的质量浓度优选为5～15％。步骤(e)，所述NaOH溶液的质量浓度优选为5～15％。
下面将结合对本发明优选实施方案进行详细说明：
实施例1
本实施例提供一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它包括以下步骤：
(a)将三氯乙醛水合物(37.4g，0.22mol)用水(1000ml)溶解，加入1L三口瓶中，再依次加入无水硫酸钠(334g)的水溶液(300ml)、3,4-二甲氧基苯胺(25g，0.20mol)的盐酸溶液(市售16mL浓盐酸和130mL水)和盐酸羟胺(46g，0.66mol)的水溶液(200ml)，加热回流40分钟；随后冷却至20～25℃，过滤干燥得化合物2(24g，产率65％，纯度99.5％)；
(b)将化合物2(23.4g，50mmol)与多聚磷酸(200g)进行混合，加入500mL三口瓶中，在80℃搅拌反应1h；冷却至室温后，加入冰水进行搅拌、过滤、干燥得化合物3(15g，产率70％，纯度99.5％)；
(c)将化合物3(15g，72.6mmol)和罗丹宁(10.8g，40.8mmol，CAS：141-84-4)用70ml吡啶溶解，导入500mL单口瓶中，加入水(10ml)进行搅拌，搅拌1小时；加入四氢呋喃70mL进行加热回流1小时，冷却至5～10℃，过滤，用甲苯洗涤，干燥得化合物4(18.4g，产率78％，纯度99.5％)；
(d)在500mL单口瓶中将化合物4(18.4g，56.8mmol)和KOH溶液(质量分数为10％，250ml)混合后，加热至50℃进行搅拌反应1h；用冰水浴冷却至0～5℃，用浓盐酸(市售，70ml)中和，过滤，干燥得化合物5(11.6g，74％，纯度99.5％)；
(e)在500mL单口瓶中将化合物5(11.6g，41.4mmol)和苯胺(70g)混合后，在氮气保护、120℃的条件下搅拌反应1h；冷却后加入40ml 10％NaOH溶液(质量分数)，用乙酸乙酯洗涤，取水相，再用稀盐酸(质量分数约为15％)酸化至pH为2～4，过滤，干燥得到化合物6(3.2g，22.8％，纯度99.0％)，其核磁谱图如图1所示；
(f)在100ml三口瓶中加入多聚磷酸(32g)，加热至120℃，在不断搅拌的条件下加入化合物6(3.2g，9.4mmol)在120℃搅拌反应1h；冷却后加入冰水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取后对有机相进行浓缩，得到的粗品用柱层析纯化即可，洗脱得到目标化合物220mg(纯度99.6％)，其核磁谱图如图2所示，具体为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.79(s,1H),10.66(s,1H),8.58(s,1H),7.64(d,J＝4.0Hz,1H),7.55(t,J＝4.0Hz,1H),7.39(d,J＝4.0Hz,1H),6.99(d,J＝4.0Hz,1H),6.54(s,1H),3.80(d,J＝2.0Hz,6H).ESI-MS m/zcalcd:C18H14N2O4([M-H]-)；321.10,found:321.4。
实施例2
本实施例提供一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(b)中，冷却后将三口瓶置于冰水浴中，过滤、干燥得化合物3(12.9g，产率60％，99.5％)。
实施例3
本实施例提供一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(d)中，加入的KOH溶液浓度为15wt％，得到的化合物5仍旧为11.6g、产率为74％、纯度为99.5％。
对比例1
本例一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(c)中，化合物3和罗丹宁用70ml吡啶溶解后直接加入四氢呋喃70mL进行加热回流1小时，冷却至5～10℃，过滤，用甲苯洗涤，干燥得13.0g化合物4、产率55％、纯度90％)。
对比例2
本例一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(c)中，未用70ml吡啶溶解，干燥得化合物4(14.4g，产率61％，纯度92％)。
对比例3
本例一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，它与实施例1中的基本一致，不同的是：步骤(f)中，冷却后未加入冰水淬灭反应而是自然冷却，洗脱得到目标化合物150mg、纯度89.5％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种慢性粒细胞白血病药物的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
(a)将三氯乙醛水合物用水溶解，依次加入无水硫酸钠的水溶液、3,4-二甲氧基苯胺的盐酸溶液和盐酸羟胺的水溶液，加热至回流反应30～60分钟；随后冷却至20～25℃，过滤干燥得化合物2
(b)将所述化合物2与多聚磷酸进行混合，在60～100℃进行搅拌反应；加入冰水进行搅拌、过滤、干燥得化合物3
(c)将所述化合物3和罗丹宁用吡啶溶解，加入水进行搅拌，再加入四氢呋喃进行加热回流；冷却至5～10℃，过滤，用甲苯洗涤，干燥得化合物4
(d)将所述化合物4和KOH溶液混合后，加热至40～60℃进行搅拌反应；冷却至0～5℃，用浓盐酸中和，过滤，干燥得化合物5
(e)将所述化合物5和苯胺混合后，在氮气保护、100～150℃的条件下搅拌反应；冷却后加入NaOH溶液，用乙酸乙酯洗涤，取水相，再用盐酸酸化至pH为2～4，过滤，干燥得到化合物6
(f)将多聚磷酸加热至100～150℃，在不断搅拌的条件下加入所述化合物6进行反应；冷却后加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取后对有机相进行浓缩，纯化即可。
2.根据权利要求1所述的慢性粒细胞白血病药物的合成方法，其特征在于：步骤(d)中，所述KOH溶液的质量浓度为5～15％。
3.根据权利要求1或2所述的慢性粒细胞白血病药物的合成方法，其特征在于：步骤(e)，所述NaOH溶液的质量浓度为5～15％。
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