CN103833623A - 一种氨基酸-胺缀合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氨基酸-胺缀合物及其制备方法和应用。该氨基酸-胺缀合物具有如下通式：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种氨基酸-胺缀合物及其制备方法和应用。
背景技术
多胺广泛存在于原核及真核细胞中，是维持细胞生长的重要物质。多胺的靶向给药能力逐渐引起人们的注意，研究发现人工合成的多胺衍生物可以作为多胺生物合成的抑制剂，作为潜在的细胞生长抑制剂和抗肿瘤药物。药物分子对病变细胞缺乏选择性是癌症化学疗法的主要缺陷之一。随着肿瘤病理学研究的深入，抗肿瘤细胞作用的新靶点—小分子多胺也具有良好的靶向给药能力。
氨基酸是一类广泛存在于自然界中的小分子化合物，其结构上含有氨基和羧基。近年来的深入研究，人们发现很多蛋白氨基酸却有着独特的生物学功能，如参与激素、抗生素等含氮物质的合成等，有些还具有一定的抗癌、抗菌、抗结核、护肝、降血压、升血压的作用，例如谷氨酸、精氨酸、天门冬氨酸、胱氨酸等氨基酸可以单独作用治疗一些疾病，主要用于治疗肝病疾病、消化道疾病、脑病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、儿科营养和解毒等。
因此，根据多胺、氨基酸的作用特点，设计合成一类氨基酸-胺缀合物，希望达到靶向给药目的，从而实现抗肿瘤的靶向作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向性抗肿瘤的氨基酸-胺缀合物及其制备方法和应用。
本发明采用以下技术方案：
一种氨基酸-胺缀合物，具有如下通式：
其中n = 1或2，R为氨基酸残基。
氨基酸-胺缀合物的制备方法，包括以下步骤：
(1) 将邻苯二甲酰亚胺 (
) 溶于无水乙醇中，加入氢氧化钾 (KOH) 反应，干燥得固体邻苯二甲酰亚胺钾盐 (
) a；
(2)然后以邻苯二甲酰亚胺钾盐a和二溴代烷烃 (
) 为原料，在有机溶剂中反应，经过减压蒸馏和重结晶得到化合物b；
(3) 以氨基酸 (含多个氨基的氨基酸) 为原料，加入二碳酸二叔丁酯反应，用二碳酸二叔丁酯对氨基酸上的a氨基进行保护，经过萃取得到氨基保护的氨基酸化合物c；
(4) 将反应所得的化合物c溶于水中，在碱性物质作用下，与所得的化合物b反应，经分离提纯得到化合物d；
(5) 将得到的化合物d溶于甲醇中，与二碳酸二叔丁酯 ((BOC)2O) 反应经过萃取得到化合物e；
(6) 将得到的化合物e溶于乙醇中，加入水合肼反应，反应结束经过萃取得到化合物f；
(7) 将化合物f溶解于乙醇中，加入盐酸反应得到氨基酸-胺缀合物g。
所述步骤(1)中，邻苯二甲酰亚胺和氢氧化钾的摩尔比为1:2-4；
步骤 (2)中，有机溶剂是丙酮，反应条件为加热回流，反应时间为12-24 h；邻苯二甲酰亚胺钾盐a和二溴代烷烃的摩尔比为1:3-5。
所述步骤(3)中，氨基酸与二碳酸二叔丁酯 ((BOC)2O) 的摩尔比为1:2-4；反应时分别将氨基酸、二碳酸二叔丁酯溶于水、二恶烷中，-5-5℃将二碳酸二叔丁酯的二恶烷溶液加入氨基酸水溶液中，先在-5-1 ℃反应1-2 h，然后升温至20-45 ℃反应12-24 h。
所述步骤 (4) 中，碱性物质为K2CO3或Na2CO3，碱性物质的用量以调节溶液pH为8-10为准；化合物b和c的摩尔比为1:1-2；反应条件为30-60 ℃反应12-24 h。
所述步骤 (5) 中，d和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-3；反应条件为20-30 ℃反应12-24 h。
所述步骤 (6) 中，化合物e和水合肼的摩尔比为1:10-20；反应条件为20-30 ℃反应12-24 h。
所述步骤 (7) 中，化合物f与盐酸的摩尔比为1:10-20；反应时将化合物f溶于乙醇中，降温至-5-5 ℃，加入盐酸，然后升温至20-45 ℃反应12-24 h。
氨基酸-胺缀合物在制备靶向性抗肿瘤药物中的应用。
氨基酸-胺缀合物的合成路线如下：
本发明是基于胺的结构，合成了一类氨基酸-胺缀合物。把氨基酸和胺结合在一起，可以改善胺类化合物的水溶性、生物性能和药物靶向性。本发明提供了该氨基酸-胺缀合物的制备方法，该方法具有简单易行、反应操作条件温和、能耗低、投资少、成本低等优点。在抗肿瘤药物的结构中引入氨基酸结构，设计合成新型结构的胺衍生物，制成具有肿瘤靶向性的缀合物，实现抗肿瘤的靶向作用。
附图说明
图1是本发明实施例1修饰化合物g的1H NMR谱。
图2是本发明实施例2修饰化合物g的1H NMR谱。
图3是本发明实施例3修饰化合物g的1H NMR谱。
图4是本发明实施例4修饰化合物g的1H NMR谱。
实验仪器名称与型号：
德国Bruker AV-400型核磁共振仪。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案进行进一步的说明。
实施例1
制备n = 2，R为L-色氨酸残基时，氨基酸-胺缀合物的合成步骤：
1) 制备化合物a：在250 mL圆底烧瓶中加入7.94 g (0.054 mol) 邻苯二甲酰亚胺 (
)和200 mL无水乙醇，加热回流至固体完全溶解，将热溶液倒入含有KOH 6.72 g (0.12 mol)的乙醇溶液中，立即有白色晶体析出，抽滤，干燥得到白色结晶a；
2) 制备化合物b：在250 mL圆底烧瓶中先后加入97.16 g (0.45 mol) 1,4二溴丁烷和100 mL丙酮，搅拌条件下分批加入27.75 g (0.15 mol) 邻苯二甲酰亚胺钾盐a，搅拌回流12 h，冷却；过滤除去反应生成的KBr，减压蒸馏除去丙酮和过量的1,4二溴丁烷，剩余固体用无水乙醇重结晶，得到白色固体b；
3) 制备化合物c：在100 mL圆底烧瓶中加入2.04 g (10 mmoL) L-色氨酸和10 mL水搅拌溶解，冷却至0℃，然后在搅拌条件下缓慢滴加15 ml含1.09 g (5 mmol) (BOC)2O的二恶烷溶液，在0℃下反应1 h，然后升温至25 ℃，搅拌反应12 h，用二氯甲烷萃取3次，将水相溶液减压蒸除溶剂水，得淡黄色粘稠状化合物c；
4) 制备化合物d：取0.61 g (2 mmol) 化合物c溶于2 mL水中，加入0.28 g (2 mmol) 无水K2CO3，室温搅拌15 min，然后升温至45 ℃，慢慢加入0.56 g (2 mmol) b，控温45 ℃反应12 h，用二氯甲烷或氯仿萃取3次，收集有机相用Na2SO4干燥，将有机相溶液减压蒸除溶剂，得淡黄色粘稠状固体d；
5) 制备化合物e：取1.01 g (2 mmol) 化合物d溶于20 mL乙醇溶液中，慢慢加入含0.44 g (2 mmol) (BOC)2O的二恶烷溶液，25 ℃反应12 h，用二氯甲烷或氯仿萃取3次，收集有机相用Na2SO4干燥，将有机相溶液减压蒸除溶剂，干燥得淡黄色粘稠状固体e；
6) 制备化合物f：取1.21 g (2 mmol) 化合物e溶于20 mL乙醇溶液中，然后加入20 mmol的水合肼，室温25 ℃搅拌12 h至有白色不溶固体出现，减压蒸馏除去溶剂，用氯仿萃取3次，将有机相溶液减压蒸除溶剂，得橙黄色油状物固体化合物f；
7) 制备化合物g：取0.75 g (2 mmol) 化合物f溶于20 mL乙醇溶液中，冷却至0℃，加入5 mL 4 M盐酸的乙醇溶液，升温至25 ℃，搅拌反应12 h至有大量固体生成，蒸出溶剂，干燥，得淡黄色固体化合物g。
如图1所示，是实施例1产品g的1H NMR图谱，实验数据如下：
C15H21N3O2，产率62.3%，淡黄色固体。1H NMR (D2O, 400 MHz)：1.01-1.03 (t, 2H)，1.42-1.49 (m, 2H)，1.53-1.59 (m, 2H) 2.84-2.88 (t, 2H)，3.18-3.28 (m, 2H)，3.56-3.49 (m, 2H)，4.15-4.18 (t, 1H)，7.02-7.06 (t, 1H)，7.10-7.14 (t, 1H)，7.17 (s, 1H)，7.36-7.38 (d, 1H)，7.47-7.49 (d, 1H)。
实施例2
制备n = 2，R为L-半胱氨酸残基时，氨基酸-胺缀合物的合成步骤：
1) 制备化合物a：在250 mL圆底烧瓶中加入7.94 g (0.054 mol) 邻苯二甲酰亚胺 (
)和200 mL无水乙醇，加热回流至固体完全溶解，将热溶液倒入含有KOH 6.72 g (0.12 mol)的乙醇溶液中，立即有白色晶体析出，抽滤，干燥得到白色结晶a；
2) 制备化合物b：在250 mL圆底烧瓶中先后加入97.16 g (0.45 mol) 1,4二溴丁烷和100 mL丙酮，搅拌条件下分批加入16.66 g (0.09 mol) 邻苯二甲酰亚胺钾盐a，搅拌回流24 h，冷却，过滤除去反应生成的KBr，减压蒸馏除去丙酮和过量的1,4二溴丁烷，剩余固体用无水乙醇重结晶，得到白色固体b；
3) 制备化合物c：在100 mL圆底烧瓶中加入2.42 g (10 mmoL) L-半胱氨酸和10 mL水搅拌溶解，冷却至0 ℃，然后在搅拌条件下缓慢滴加15 ml含0.55 g (2.5 mmol) (BOC)2O的二恶烷溶液，在-5 ℃下反应2 h，然后升温至45 ℃，搅拌反应24 h。用二氯甲烷萃取3次，将水相溶液减压蒸除溶剂水，得淡黄色粘稠状化合物c；
4) 制备化合物d：取0.44 g (2 mmol) 化合物c溶于2 mL水中，加入0.28 g (2 mmol) 无水K2CO3，室温搅拌15 min，然后升温至30 ℃，慢慢加入0.28 g (1 mmol) b，控温30 ℃反应24 h，用二氯甲烷或氯仿萃取3次，收集有机相用Na2SO4干燥，将有机相溶液减压蒸除溶剂，得淡黄色粘稠状固体d；
5) 制备化合物e：取0.84 g (2 mmol) 化合物d溶于20 mL乙醇溶液中，慢慢加入含0.88 g (4 mmol) (BOC)2O的二恶烷溶液，30 ℃反应24 h，用二氯甲烷或氯仿萃取3次，收集有机相用Na2SO4干燥，将有机相溶液减压蒸除溶剂，干燥得淡黄色粘稠状固体e；
6) 制备化合物f：取1.04 g (2 mmol) 化合物e于20 mL乙醇溶液中，然后加入40 mmol的水合肼，30 ℃搅拌24 h至有白色不溶固体出现，减压蒸馏除去溶剂，用氯仿萃取3次，将有机相溶液减压蒸除溶剂，得橙黄色油状物固体化合物f；
7) 制备化合物g：取0.58 g (2 mmol) 化合物f溶于20 mL乙醇溶液中，冷却至-5℃，加入5 mL 4 M盐酸的乙醇溶液，升温至45 ℃，搅拌反应24 h至有大量固体生成，蒸出溶剂，干燥，得淡黄色固体化合物g。
如图2所示，是实施例2产品g的1H NMR图谱，实验数据如下：
C7H16N2O2S，产率68.6%，淡黄色固体。1H NMR (D2O, 400 MHz)：1.51-1.67 (m, 6H)，1.96 (s, 1H)，2.52-2.55 (t, 1H)，2.92-2.96 (m, 2H)，3.26 (s, 1H)，3.53-3.56，(t, 2H)。
实施例3
制备n = 2，R为L-赖氨酸残基时，氨基酸-胺缀合物的合成步骤：
1) 制备化合物a：在250 mL圆底烧瓶中加入7.94 g (0.054 mol) 邻苯二甲酰亚胺 (
)和200 mL无水乙醇，加热回流至固体完全溶解，将热溶液倒入含有KOH 6.72 g (0.12 mol)的乙醇溶液中，立即有白色晶体析出，抽滤，干燥得到白色结晶a；
2) 制备化合物b：在250 mL圆底烧瓶中先后加入97.16 g (0.45 mol) 1,4二溴丁烷和100 mL丙酮，搅拌条件下分批加入27.75 g (0.15 mol) 邻苯二甲酰亚胺钾盐a，搅拌回流20 h，冷却。过滤出去反应生成的KBr，减压蒸馏除去丙酮和过量的1,4二溴丁烷，剩余固体用无水乙醇重结晶，得到白色固体b；
3) 制备化合物c：在100 mL圆底烧瓶中加入1.46 g (10 mmoL) L-赖氨酸和10 mL水搅拌溶解，然后在搅拌条件下缓慢滴加15 ml含1.09 g (5 mmol) (BOC)2O的二恶烷溶液。在0 ℃下反应1 h，然后升温至25 ℃，搅拌反应12 h。用二氯甲烷萃取3次，将水相溶液减压蒸除溶剂水，得淡黄色粘稠状化合物c；
4) 制备化合物d：取0.49 g (2 mmol) 化合物c溶于2 mL水中，加入0.28 g (2 mmol) 无水K2CO3，室温搅拌15 min，然后升温至60 ℃，慢慢加入0.56 g (2 mmol) b，控温60℃反应15 h，用二氯甲烷或氯仿萃取3次，收集有机相用Na2SO4干燥，将有机相溶液减压蒸除溶剂，得淡黄色粘稠状固体d；
5) 制备化合物e：取0.89 g (2 mmol) 化合物d溶于20 mL甲醇溶液中，加入含0.44 g (2 mmol) (BOC)2O，室温25 °C搅拌12 h，减压蒸馏除去溶剂，用氯仿萃取3次，收集有机相用Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂氯仿，得淡黄色固体e；
6) 制备化合物f：取1.09 g (2 mmol) 化合物e溶于20 mL乙醇溶液中，然后加入40 mmol的水合肼，室温25 °C搅拌12 h至有白色不溶固体出现，减压蒸馏除去溶剂，用氯仿萃取3次，将有机相溶液减压蒸除溶剂，得橙黄色油状物固体化合物f；
7) 制备化合物g：取0.83 g (2 mmol) 化合物f溶于20 mL乙醇溶液中，冷却至5 ℃，加入5 mL 4 M盐酸的乙醇溶液，升温至25 ℃，搅拌反应12 h至有大量固体生成，蒸出溶剂，干燥，得淡黄色固体化合物g。
如图3所示，是实施例3产品g的1H NMR图谱，实验数据如下：
C10H23N3O2，产率58.3%，淡黄色固体。1H NMR (D2O, 400 MHz)：1.25-1.29 (t, 6H)，1.54-1.71 (m, 4H)，2.94-3.02 (m, 2H)，3.26-3.27 (m, 4H)，3.56-3.59 (t, 1H)。
实施例4
制备n = 2，R为L-精氨酸残基时，氨基酸-胺缀合物的合成步骤：
1) 制备化合物a：在250 mL圆底烧瓶中加入7.94 g (0.054 mol) 邻苯二甲酰亚胺 (
)和200 mL无水乙醇，加热回流至固体完全溶解，将热溶液倒入含有KOH 6.72 g (0.12 mol)的乙醇溶液中，立即有白色晶体析出，抽滤，干燥得到白色结晶a；
2) 制备化合物b：在250 mL圆底烧瓶中先后加入97.16 g (0.45 mol) 1,4二溴丁烷和100 mL丙酮，搅拌条件下分批加入27.75 g (0.15 mol) 邻苯二甲酰亚胺钾盐a，搅拌回流12 h，冷却。过滤出去反应生成的KBr，减压蒸馏除去丙酮和过量的1,4二溴丁烷，剩余固体用无水乙醇重结晶，得到白色固体b；
3) 制备化合物c：在100 mL圆底烧瓶中加入1.74 g (10 mmoL) L-精氨酸和10 mL水搅拌溶解，冷却至0 ℃，然后在搅拌条件下缓慢滴加15 ml含1.09 g (5 mmol) (BOC)2O的二恶烷溶液。在0 ℃下反应1 h，然后升温至25 ℃，搅拌反应12 h。用二氯甲烷萃取3次，将水相溶液减压蒸除溶剂水，得淡黄色粘稠状化合物c；
4) 制备化合物d：取0.55 g (2 mmol) 化合物c溶于2 mL水中，加入0.28 g (2 mmol) 无水K2CO3，室温搅拌15 min，然后升温至45 ℃，慢慢加入0.56 g (2 mmol) b，控温45 ℃反应12 h，用二氯甲烷或氯仿萃取3次，收集有机相用Na2SO4干燥，将有机相溶液减压蒸除溶剂，得淡黄色粘稠状固体d；
5) 制备化合物e：取0.95 g (2 mmol) 化合物d溶于20 mL甲醇溶液中，加入含0.44 g (2 mmol) (BOC)2O，室温25 °C搅拌12 h，减压蒸馏除去溶剂，用氯仿萃取3次，收集有机相用Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂氯仿，得淡黄色固体e；
6) 制备化合物f：取1.15 g (2 mmol) 化合物e溶于20 mL乙醇溶液中，然后加入20 mmol的水合肼，室温25 °C搅拌12 h至有白色不溶固体出现，减压蒸馏除去溶剂，用氯仿萃取3次，将有机相溶液减压蒸除溶剂，得橙黄色油状物固体化合物f；
7) 制备化合物g：取0.89 g (2 mmol) 化合物f溶于20 mL乙醇溶液中，冷却至0℃，加入5 mL 4 M盐酸的乙醇溶液，升温至25℃，搅拌反应12 h至有大量固体生成，蒸出溶剂，干燥，得淡黄色固体化合物g。
如图4所示，是实施例4产品g的1H NMR图谱，实验数据如下：
C10H23N5O2，产率46.2%，淡黄色固体。1H NMR (D2O, 400 MHz)：1.27-1.30 (m, 6H)，1.62-1.79 (m, 2H)，2.92-2.95 (t, 1H)，3.21-3.34 (m, 6H)。
应用实验：
细胞培养：HepG2，HeLa，K562和QSG-7701细胞用含10% (v/v) 胎牛血清 (FBS) 的1640培养基于培养瓶中培养，其中含有1% (v/v) 的双抗，置于37℃，含5% CO2且湿度为90%的培养箱中孵育。
细胞毒性测试：氨基酸-胺缀合物在HepG2，HeLa，K562和QSG-7701细胞中的细胞毒性采用MTT法测定，用M200酶标仪测定OD值，波长设置为570 nm和690 nm双波长。没有加入样品的孔的细胞存活率作为对照，设为100%，计算细胞存活率，同时作图并求得半数杀伤浓度 (IC50)，评价样品的细胞毒性。结果见表一。
表一氨基酸-胺缀合物的细胞毒性
表1中测试了氨基酸-胺缀合物对HepG2、K562和QSG-7701细胞的体外生长抑制活性，实验结果表明该氨基酸-胺缀合物则具有较强的抗肿瘤活性，在肿瘤细胞上的表达效率提高，且肿瘤靶向性的作用比较明显，表现在对正常细胞的细胞毒性比较低。综上，本发明中的氨基酸-胺缀合物可以作为靶向性抗肿瘤药物使用。采用本发明方法制备的氨基酸-胺缀合物，为未见文献报道的新化合物，该氨基酸-胺缀合物具有如下用途：作为靶向性抗肿瘤药物使用，标记肿瘤细胞。
Claims (10)
1.一种氨基酸-胺缀合物，其特征在于，具有如下通式：
2.如权利要求1所述的氨基酸-胺缀合物，其特征在于，所述氨基酸残基为L-色氨酸残基、L-赖氨酸残基、L-精氨酸残基或L-半胱氨酸残基。
3.权利要求1或2所述的氨基酸-胺缀合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1) 将邻苯二甲酰亚胺溶于无水乙醇中，加入氢氧化钾反应，干燥得固体邻苯二甲酰亚胺钾盐a；
(2)然后以邻苯二甲酰亚胺钾盐a和二溴代烷烃为原料，在有机溶剂中反应，经过减压蒸馏和重结晶得到化合物b；
(3) 以氨基酸为原料，加入二碳酸二叔丁酯反应，经过萃取得到氨基保护的氨基酸化合物c；
(4) 将反应所得的化合物c溶于水中，在碱性物质作用下，与所得的化合物b反应，经分离提纯得到化合物d；
(5) 将得到的化合物d溶于甲醇中，与二碳酸二叔丁酯反应经过萃取得到化合物e；
(6) 将得到的化合物e溶于乙醇中，加入水合肼反应，反应结束经过萃取得到化合物f；
(7) 将化合物f溶解于乙醇中，加入盐酸反应得到氨基酸-胺缀合物g。
4.如权利要求3所述的氨基酸-胺缀合物的制备方法，其特征在于，步骤 (1)中，邻苯二甲酰亚胺和氢氧化钾的摩尔比为1:2-4；步骤 (2)中，有机溶剂是丙酮，反应条件为加热回流，反应时间为12-24 h，邻苯二甲酰亚胺钾盐a和二溴代烷烃的摩尔比为1:3-5。
5.如权利要求3所述的氨基酸-胺缀合物的制备方法，其特征在于，步骤 (3) 中，氨基酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2-4；反应条件为先在-5-1 ℃反应1-2 h，然后升温至20-45 ℃反应12-24 h。
6.如权利要求3所述的氨基酸-胺缀合物的制备方法，其特征在于，步骤 (4) 中，碱性物质为K2CO3或Na2CO3，碱性物质的用量以调节溶液pH为8-10为准；化合物b和c的摩尔比为1:1-2；反应条件为30-60 ℃反应12-24 h。
7.如权利要求3所述的氨基酸-胺缀合物的制备方法，其特征在于，步骤 (5) 中，化合物d和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-3；反应条件为20-30 ℃反应12-24 h。
8.如权利要求3所述的氨基酸-胺缀合物的制备方法，其特征在于，步骤 (6) 中，化合物e和水合肼的摩尔比为1:10-20；反应条件为20-30 ℃反应12-24 h。
9.如权利要求3所述的氨基酸-胺缀合物的制备方法，其特征在于，步骤 (7) 中，化合物f与盐酸的摩尔比为1:10-20；反应时将化合物f溶于乙醇中，降温至-5-5 ℃，加入盐酸，然后升温至20-45 ℃反应12-24 h。
10.权利要求1所述的氨基酸-胺缀合物在制备靶向性抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016190813A (ja) * | 2015-03-31 | 2016-11-10 | 国立大学法人 長崎大学 | 新規膜透過性ペプチド |
| WO2018049019A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions and methods for treatment of insulin resistance |
| CN110317153A (zh) * | 2019-06-03 | 2019-10-11 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法 |
| CN113980671A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-28 | 河南大学 | 多胺衍生物修饰的量子点、制备方法和作为纳米药物载体的应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6867237B1 (en) * | 2001-07-23 | 2005-03-15 | Senesco Technologies, Inc. | DNA encoding apoptosis-induced eucaryotic initiation factor-5A and deoxyhypusine synthase and a method for controlling apoptosis in animals and humans |
| US20130197038A1 (en) * | 2012-01-18 | 2013-08-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions And Methods For Neovascularization |
| CN103435586A (zh) * | 2013-08-06 | 2013-12-11 | 河南大学 | 含黄酮结构的多胺衍生物及其制备方法和应用 |
-
2014
- 2014-03-03 CN CN201410074636.0A patent/CN103833623B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6867237B1 (en) * | 2001-07-23 | 2005-03-15 | Senesco Technologies, Inc. | DNA encoding apoptosis-induced eucaryotic initiation factor-5A and deoxyhypusine synthase and a method for controlling apoptosis in animals and humans |
| US20130197038A1 (en) * | 2012-01-18 | 2013-08-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions And Methods For Neovascularization |
| CN103435586A (zh) * | 2013-08-06 | 2013-12-11 | 河南大学 | 含黄酮结构的多胺衍生物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MYUNG HEE PARK，等: "Chromatographic identification of hypusine[N1-(4-amino-2-hydroxybutyl)lysine] and deoxyhypusine [N1-(4-aminobutyl)lysine]", 《METHODS IN ENZYMOLOGY》, vol. 94, 31 December 1983 (1983-12-31) * |
| MYUNG HEE PARK，等: "The biosynthesis of protein-bound hypusine[Nε-(4-amino-2-hydroxybutyl)lysine]", 《JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》, vol. 257, no. 12, 25 June 1982 (1982-06-25) * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016190813A (ja) * | 2015-03-31 | 2016-11-10 | 国立大学法人 長崎大学 | 新規膜透過性ペプチド |
| WO2018049019A1 (en) | 2016-09-07 | 2018-03-15 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions and methods for treatment of insulin resistance |
| CN110139644A (zh) * | 2016-09-07 | 2019-08-16 | 坦普尔大学 | 用于治疗胰岛素抵抗的组合物和方法 |
| JP2019526600A (ja) * | 2016-09-07 | 2019-09-19 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイションＴｅｍｐｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ−Ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｆ Ｈｉｇｈｅｒ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ | インスリン抵抗性を治療するための組成物及び方法 |
| EP3509575A4 (en) * | 2016-09-07 | 2020-04-22 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING INSULIN RESISTANCE |
| US10729670B2 (en) | 2016-09-07 | 2020-08-04 | Temple University—Of The Commonwealth Systems Of Higher Education | Compositions and methods for treatment of insulin resistance |
| US11596615B2 (en) | 2016-09-07 | 2023-03-07 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Compositions and methods for treatment of insulin resistance |
| JP7235312B2 (ja) | 2016-09-07 | 2023-03-08 | テンプル・ユニバーシティ－オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | インスリン抵抗性を治療するための組成物及び方法 |
| AU2017324510B2 (en) * | 2016-09-07 | 2023-08-31 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions and methods for treatment of insulin resistance |
| CN110317153A (zh) * | 2019-06-03 | 2019-10-11 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法 |
| CN113980671A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-01-28 | 河南大学 | 多胺衍生物修饰的量子点、制备方法和作为纳米药物载体的应用 |
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