CN110317153A - 一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Nα‑芴甲氧羰基‑N',N''‑二甲酸丙烯基‑L‑精氨酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，成本高等技术问题。本发明采用的技术方案是：一种Nα‑芴甲氧羰基‑N',N''‑二甲酸丙烯基‑L‑精氨酸的制备方法，具体包括以下步骤：第一步，将L‑精氨酸和叔丁氧羰基供体的丙酮溶液混合制备成Nα‑叔丁氧羰基‑L‑精氨酸；第二步，将Nα‑叔丁氧羰基‑L‑精氨酸和甲酸丙烯基供体及催化剂混合于THF中，再有机碱作用下，经催化反应制得Nα‑叔丁氧羰基‑N',N''‑二甲酸丙烯基‑L‑精氨酸；第三步，将Nα‑叔丁氧羰基‑N',N''‑二甲酸丙烯基‑L‑精氨酸加入叔丁氧羰基的脱保护试剂脱除叔丁氧羰基后制备成N',N''‑二甲酸丙烯基‑L‑精氨酸盐酸盐；第四步，将N',N''‑二甲酸丙烯基‑L‑精氨酸盐酸盐和芴甲氧羰基氨基保护剂的丙酮溶液混合制备得到Nα‑芴甲氧羰基‑N',N''‑二甲酸丙烯基‑L‑精氨酸。
Description
技术领域
本发明涉及多肽合成，具体涉及一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法。
背景技术
目前现有技术中，Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸及其中间体的制备方法为：将甲脒溶于二氯甲烷中，之后加入DIEA,之后低温下滴加氯甲酸丙烯酯，TLC检测反应完成后，处理好得单酯中间体A，之后将所得单酯中间体A加入THF中，降温并再分批加氢化钠，之后低温下缓慢滴加入氯甲酸丙烯酯，低温下反应1h后，升温至常温反应24h，反应好后处理得双酯中间体B，将fmoc-lys(boc)-oh脱除boc后得到fmoc-lys-oh.hcl即为中间体C，再将fmoc-lys-oh.hcl（中间体C）加入DMF中，低温下加入之前做好的双酯中间体B，再加入AIEA和DMAP反应，之后乙酸乙酯萃取，酸水下，水洗，盐水洗，干燥，浓缩结晶得到粗品，后经乙酯石油醚重结晶得到较好品质的fmoc-arg(alloc)2-oh。这种方法操繁琐，所得中间体不易保存，过程用到极易吸潮燃烧的氢化钠，导致生产成本高且不易放大生产，并且对环境、安全友好性差。
发明内容
本发明目的在于克服原工艺中的复杂性，成本高，收率低等技术问题，提供了一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸及其中间体的制备方法，该方法简单易控制，成本低，适宜于规模化生产。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸及其中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1），将L-精氨酸加入水中，在氢氧化钠的作用下，之后滴加入叔丁氧羰基供体的丙酮溶液，之后经除杂、酸化、酸水洗，制得N-叔丁氧羰基-L-精氨酸；
（2），将Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸和甲酸丙烯基供体及催化剂混合于THF中，并加入有机碱DIEA混合反应制得N-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸；
（3），将Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸悬浮于乙醚中之后滴加入叔丁氧羰基的脱保护试剂混合反应脱除叔丁氧羰基制得N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐；
（4），将N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐溶于水中，之后加入芴甲氧羰基氨基保护剂的丙酮溶液，调节体系pH值为碱性，制备得到Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸。
所述步骤（1）中，L-精氨酸 、叔丁氧羰基供体、氢氧化钠的物质的量的比为：1:0.75-1.25:1.25，叔丁氧羰基供体与丙酮的比为：1g叔丁氧羰基供体溶解在10ml的丙酮中。反应的温度为：10-20℃，反应时间为6-10h。所述的叔丁氧羰基供体为boc-酸酐、boc-cl、boc-N3中一种，优选boc-酸酐。
所述步骤（2）中，Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸、甲酸丙烯基供体和催化剂的物质的量比为：1:（2.5-3.5）:（2-4），反应温度为30℃，反应时间为6-8h，所述的甲酸丙烯基供体为氯甲酸烯丙酯或甲酸丙烯酯，优选氯甲酸烯丙酯；所述催化剂为三甲基氯硅烷或DMAP，优选三甲基氯硅烷。
所述步骤（3）中，叔丁氧羰基的脱保护试剂为:质量百分浓度 10%三氟乙酸二氯甲烷溶液、质量百分浓度10%乙醚盐酸气溶液或质量百分浓度10%冰醋酸二氯甲烷溶液中的一种，优选质量百分浓度10%乙醚盐酸气溶液；所述Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸、叔丁氧羰基的脱保护剂质量体积比为比为1:（10-20），反应时间为3-5h；pH值为8-9。
所述步骤（4）中，所述的芴甲氧羰基氨基保护剂为fmoc-cl、fmoc-osu或fmoc-NH2中一种,优选fmoc-osu；所述N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐、芴甲氧羰基氨基保护剂的摩尔比为1:（1-1.5），所述反应时间为6-8h，反应温度为15-25℃。
本发明的有益效果：本发明制备方法通过用氨基活化剂三甲基氯硅烷的活化氨基而和氯甲酸丙烯酯反应取代用危险性极高的氢化钠来制备精氨酸的双酯，并最终制得Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸，此方法简单易控制，大大简化了工艺，降低了成本，缩短了周期，适用于大规模生产，本发明制得Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸收率高，中间体稳定，得率和质量都有明显的提高。
附图说明
图1为本发明产物的核磁图谱。
图2为本发明产物的质谱图谱。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明进行详细的描述，但他们不是对本发明的进一步限制。
实验所用主要检测仪器：
1、岛津20A
2、检验条件：色谱柱：4.6*250㎜，sinochrom ODS-BP 5μm
3、检测波长：220nm
4、流动相：A： 0.1%质量百分浓度三氟乙酸溶液
B：0.1%质量百分浓度三氟乙酸乙腈混合溶液
5、流速：1.0ml/min
6、柱温：25℃。
实施例1：
1.1在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.574mol） L-精氨酸，1N的氢氧化钠水溶液调节体系pH为8-9，之后加入94gboc-酸酐（0.43mol）940ml丙酮在20℃下反应6h，之后用500ml醋酸乙酯洗涤2次，分层后水相再用柠檬酸酸化pH=3左右，之后用2L醋酸乙酯萃取，油相在用水洗一次，饱和盐水洗一次，再加入无水硫酸钠充分搅拌干燥，之后50℃浓缩至干，冷却后加石油醚结晶，抽滤得白色固体，45℃烘干得100.3g（0.365mol），即为Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸。
1.2在3000ml的三口瓶中加入1000ml THF，之后加入100.3g （0.365mol）Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸，之后加入110.15g（0.91mol）氯甲酸丙烯酯和159g（1.46mol）三甲基氯硅烷，再加入DIEA在30℃下搅拌反应6h，之后加入醋酸乙酯萃取，并经过水洗，酸水洗，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩结晶，抽滤，烘干得108.5g（0.245mol）即为之后Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸。
1.3在3000ml的三口瓶中加入108.5g（0.245mol） Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸，之后加入1085ml 乙醚，之后滴加入1085ml质量百分浓度10%乙醚盐酸气溶液，常温下反应5h，之后抽滤所得固体，烘干得42.1g（0.11mol）N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐。
1.4将42.1g（0.11mol） N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐加入1000ml 三口瓶中，之后加入420ml的水，再加入250ml的丙酮，之后用碳酸钠调节体系pH值为8-9，之后分批次加入fmoc-osu 56.2（0.165mol）g，在15℃下反应8h，TLC检测反应完成后，将体系用300ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后体系中加入1L醋酸乙酯并用盐酸酸化体系pH值为2-3左右，油相再用质量百分浓度5%的盐酸水洗三次，水洗三次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，之后过滤，母液浓缩结晶，烘干得56g 即为Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸。
通过MS、NMR对固体进行分析，完全符合理论值
其中 MS、NMR谱图，见图1、2。
实施例2：
2.1在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.574mol） L-精氨酸，1N的氢氧化钠水溶液调节体系pH为8-9，之后加入125.3gboc-酸酐（0.574mol）1253ml丙酮在15℃下反应7h，之后用500ml醋酸乙酯洗涤2次，分层后水相再用柠檬酸酸化pH=3左右，之后用2L醋酸乙酯萃取，油相在用水洗一次，饱和盐水洗一次，再加入无水硫酸钠充分搅拌干燥，之后50℃浓缩至干加石油醚结晶，抽滤得白色固体，45℃烘干得121.9g（0.444mol），即为Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸。
2.2在3000ml的三口瓶中加入1000ml THF，之后加入121.9g （0.444mol）Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸，之后加入160.5g（0.1.332mol）氯甲酸丙烯酯和144.7g（1.332mol）三甲基氯硅烷，再加入DIEA在30℃下搅拌反应7h，之后加入醋酸乙酯萃取，并经过水洗，酸水洗，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩结晶，抽滤，烘干得155.1g（0.35mol）即为之后Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸。
2.3在3000ml的三口瓶中加入100g（0.226mol） Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸，之后加入1000ml 乙醚，之后滴加入1500ml质量百分浓度10%乙醚盐酸气溶液，常温下反应4h，之后抽滤所得固体，烘干得51.2g（0.135mol）N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐。
2.4将51.2g（0.135mol） N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐加入1000ml 三口瓶中，之后加入420ml的水，再加入200ml的丙酮，之后用碳酸钠调节体系pH值为8-9，之后分批次加入fmoc-osu 56.9（0.168mol）g，在20℃下反应7h，TLC检测反应完成后，将体系用300ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗3次，之后体系中加入1L醋酸乙酯并用盐酸酸化体系pH值为2-3左右，油相再用质量百分浓度5%的盐酸水洗三次，水洗三次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，之后过滤，母液浓缩结晶，烘干得69.4g 即为Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸。
实施例3：
3.1在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.574mol） L-精氨酸，1N的氢氧化钠水溶液调节体系pH为8-9，之后加入156.6gboc-酸酐（0.72mol）1566ml丙酮在10℃下反应6h，之后用500ml醋酸乙酯洗涤2次，分层后水相再用柠檬酸酸化pH=3左右，之后用2L醋酸乙酯萃取，油相在用水洗一次，饱和盐水洗一次，再加入无水硫酸钠充分搅拌干燥，之后50℃浓缩至干加石油醚结晶，抽滤得白色固体，45℃烘干得117.3g（0.427mol），即为Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸。
3.2在3000ml的三口瓶中加入1000ml THF，之后加入117.3g （0.427mol）Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸，之后加入180.1g（1.49mol）氯甲酸丙烯酯和92.8g（0.854mol）三甲基氯硅烷，再加入DIEA在30℃下搅拌反应6h，之后加入醋酸乙酯萃取，并经过水洗，酸水洗，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩结晶，抽滤，烘干得132.5g（0.299mol）即为Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸。
3.3在3000ml的三口瓶中加入132.5g（0.299mol） Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸，之后加入1000ml 乙醚，之后滴加入265ml质量百分浓度10%乙醚盐酸气溶液，常温下反应3h，之后抽滤所得固体，烘干得57.8g（0.152mol）N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐。
3.4将57.8g（0.152mol） N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐加入2000ml 三口瓶中，之后加入580ml的水，再加入400ml的丙酮，之后用碳酸钠调节体系pH值为8-9，之后分批次加入fmoc-osu 51.3g（0.152mol）g，在25℃下反应6h，TLC检测反应完成后，将体系用300ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗2次，之后体系中加入1L醋酸乙酯并用盐酸酸化体系pH值为2-3左右，油相再用质量百分浓度5%的盐酸水洗三次，水洗三次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，之后过滤，母液浓缩结晶，烘干得74.1g 即为Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸。
实施例4：
4.1在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.574mol） L-精氨酸，1N的氢氧化钠水溶液调节体系pH为8-9，之后加入125.3gboc-酸酐（0.574mol）1253ml丙酮在15℃下反应7h，之后用500ml醋酸乙酯洗涤2次，分层后水相再用柠檬酸酸化pH=3左右，之后用2L醋酸乙酯萃取，油相在用水洗一次，饱和盐水洗一次，再加入无水硫酸钠充分搅拌干燥，之后50℃浓缩至干加石油醚结晶，抽滤得白色固体，45℃烘干得121.9g（0.444mol），即为Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸。
4.2在3000ml的三口瓶中加入1000ml THF，之后加入121.9g （0.444mol）Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸，之后加入160.5g（0.1.332mol）氯甲酸丙烯酯和161.3g（1.332mol）DMAP，再加入DIEA在30℃下搅拌反应8h，之后加入醋酸乙酯萃取，并经过水洗，酸水洗，水洗，饱和盐水洗，干燥，浓缩结晶，抽滤，烘干得142.7g（0.322mol）即为之后Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸。
4.3在3000ml的三口瓶中加入100g（0.226mol） Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸，之后加入1000ml 乙醚，之后滴加入1500ml质量百分浓度10%乙醚盐酸气溶液，常温下反应4h，之后抽滤所得固体，烘干得50.2g（0.133mol）N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐。
4.4将50.2g（0.133mol） N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐加入1000ml 三口瓶中，之后加入500ml的水，再加入200ml的丙酮，之后用碳酸钠调节体系pH值为8-9，之后分批次加入fmoc-osu 56.1（0.166mol）g，在20℃下反应7h，TLC检测反应完成后，将体系用300ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗3次，之后体系中加入1L醋酸乙酯并用盐酸酸化体系pH值为2-3左右，油相再用质量百分浓度5%的盐酸水洗三次，水洗三次，饱和盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，之后过滤，母液浓缩结晶，烘干得67.6g 即为Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸。
实施例5：
5.1在3000ml的三口瓶中加入1000ml水，之后加入100g（0.574mol） L-精氨酸，1N的氢氧化钠水溶液调节体系pH为8-9，之后加入125.3gboc-酸酐（0.574mol）1253ml丙酮在15℃下反应7h，之后用500ml醋酸乙酯洗涤2次，分层后水相再用柠檬酸酸化pH=3左右，之后用2L醋酸乙酯萃取，油相在用水洗一次，饱和盐水洗一次，再加入无水硫酸钠充分搅拌干燥，之后50℃浓缩至干加石油醚结晶，抽滤得白色固体，45℃烘干得121.9g（0.444mol），即为Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸。
5.2在3000ml的三口瓶中加入1000ml THF，之后加入121.9g （0.444mol）Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸，之后加入160.5g（0.1.332mol）氯甲酸丙烯酯和144.7g（1.332mol）三甲基氯硅烷，再加入DIEA在30℃下搅拌反应7h，反应过程经TLC检测反应物生成非常少，且杂质点非常多，后放弃反应。
比较例
6.1在2000ml的三口瓶中加入100g 甲脒，再加入1000ml二氯甲烷，之后加入322.7gDIEA和208g DMAP，用冷却水降温，之后滴加355.65g alloc-cl，全部加完后升温至至室温搅拌反应4h，之后体系用水洗、饱和盐水洗，干燥浓缩得油125g，即为粗品单酯A。
6.2将前面所做的单酯A 125g加入1000ml THF中，之后加硫酸镁干燥过夜，之后过滤，并将滤液加入2000ml的三口瓶中，之后分批加入氢化钠在加入47.2g，低温下搅拌反应1h，之后低温下再加入alloc-cl 355.6g，常温下反应24h，反应完成后，醋酸乙酯和饱和盐水，充分搅拌后静置分层，油相再用氯化钠水洗一次，干燥，浓缩得油152g，即为粗品双酯B。
6.3将500g fmoc-lys(boc)-oh溶于二氯甲烷中，之后通入干燥的盐酸气，之后抽滤烘干得到350g fmoc-lys-oh.hcl。
6.4将263.4g fmoc-lys-oh.hcl 加入5L三口瓶中，之后加入1LDMF至其全部溶解，再加入92.5g DIEA，搅拌反应1h，之后分批加入前一步反应所得的粗品双酯152g ，TLC跟踪反应进程，反应好后加入醋酸乙酯萃取，并用水洗3次、饱和盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，顾虑后浓缩加石油醚结晶，即为Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸，再经过DMF和水重结晶2次，得到较纯品。比较例与发明内容相比，由于中间体出来的为油导致计算结果的不确定性和产品品质的难以控制，又因为直接用到极易自然的钠氢，导致危险性增加，难以大批量生产。
本发明所使用的缩写或英文全称的含义如下：
Fmoc-osu：芴甲氧羰基琥珀酰亚胺
Fmoc-cl：芴甲氧羰基氯
Fmoc-NH2：芴甲氧羰基氨
DMAP：4-二甲氨基吡啶
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
HPLC: 高效液相色谱
Socl2：氯化亚砜
NMR：核磁
MS:质谱。
Claims (10)
1.一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1），将L-精氨酸加入水中，在氢氧化钠的作用下，之后滴加入叔丁氧羰基供体的丙酮溶液，之后经除杂、酸化、酸水洗，制得N-叔丁氧羰基-L-精氨酸；
（2），将Nα-叔丁氧羰基-L-精氨酸和甲酸丙烯基供体及催化剂混合于THF中，并加入有机碱DIEA混合反应制得N-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸；
（3），将Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸悬浮于乙醚中之后滴加入叔丁氧羰基的脱保护试剂混合反应脱除叔丁氧羰基制得N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐；
（4），将N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐溶于水中，之后加入芴甲氧羰基氨基保护剂的丙酮溶液，调节体系pH值为碱性，制备得到Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，L-精氨酸 、叔丁氧羰基供体、氢氧化钠的物质的量的比为：1:0.75-1.25:1.25，叔丁氧羰基供体与丙酮的比为：1g叔丁氧羰基供体溶解在10ml的丙酮中；反应的温度为：10-20℃，反应时间为6-10h。
3.根据权利要求2所述的一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法，其特征在于所述的叔丁氧羰基供体为boc-酸酐、boc-cl或boc-N3中一种。
4.根据权利要求1所述的一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，N-叔丁氧羰基-L-精氨酸、甲酸丙烯基供体和催化剂的物质的量比为：1:（2.5-3.5）:（2-4），反应温度为30℃，反应时间为6-8h。
5.根据权利要求4所述的一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法，其特征在于，甲酸丙烯基供体为氯甲酸丙烯酯或甲酸丙烯酯，所述催化剂为三甲基氯硅烷或DMAP。
6.根据权利要求5所述的一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法，其特征在于，甲酸丙烯基供体为氯甲酸丙烯酯，所述催化剂为三甲基氯硅烷。
7.根据权利要求1所述的一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，叔丁氧羰基的脱保护试剂为:质量百分浓度 10%三氟乙酸二氯甲烷溶液、质量百分浓度10%乙醚盐酸气溶液或质量百分浓度10%冰醋酸二氯甲烷溶液中的一种，所述Nα-叔丁氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸、叔丁氧羰基的脱保护剂质量体积比为比为1:（10-20），反应时间为3-5h；pH值为8-9。
8.根据权利要求7所述的一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中，叔丁氧羰基的脱保护试剂为:质量百分浓度10%乙醚盐酸气溶液。
9.根据权利要求1所述的一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法，其特征在于，所述步骤（4）中，所述的芴甲氧羰基氨基保护剂为fmoc-cl、fmoc-osu或fmoc-NH2中一种；所述N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸盐酸盐、芴甲氧羰基氨基保护剂的摩尔比为1:（1-1.5）；所述反应时间为6-8h，反应温度为15-25℃。
10.根据权利要求9所述的一种Nα-芴甲氧羰基-N',N''-二甲酸丙烯基-L-精氨酸的制备方法，其特征在于，所述的芴甲氧羰基氨基保护剂为fmoc-osu。
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