ES2528143T3

ES2528143T3 - 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles sustituidos y su uso como productos farmacéuticos

Info

Publication number: ES2528143T3
Application number: ES11306128.7T
Authority: ES
Inventors: Werngard Czechtizky; John Weston; Nils Rackelmann; Michael Podeschwa; Petra Arndt; Klaus Wirth; Heinz Goegelein; Olaf Ritzeler; Volker Kraft; Patrice Bellevergue; Gary Mccort
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2011-09-12
Filing date: 2011-09-12
Publication date: 2015-02-04
Anticipated expiration: 2031-09-12
Also published as: UA114407C2; EA201490618A1; CY1118141T1; EP2755970B1; CY1115953T1; ECSP14013309A; PL2567958T3; CO6930365A2; CR20140130A; NI201400017A; HUE029233T2; PT2567958E; TN2014000106A1; EA027998B1; RS53748B1; DK2567958T3; PE20141121A1; UY34320A; HRP20160687T1; US20140243292A1

Abstract

Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas esteroisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier proporción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,**Fórmula** en donde Ar se selecciona de la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, estando todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R1 iguales o diferentes, en donde el heterociclo comprende 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y está unido mediante un átomo de carbono del anillo; R1 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), cicloalquil-(C3-C7)-alquilo (C1-C4)-, fenilo, Het1, HO-, -alquil-(C1-C6)-O-, cicloalquil-(C3-C7)-O-, -cicloalquilo (C3-C7)-alquil-(C1-C4)-O-, fenil-O-, Het1-O- y alquil-(C1-C6)-S(O)n-, y dos grupos R1 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en Ar, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4); R2 se selecciona de la serie que consiste en R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(O)-NH-CH2- y R7-S(O)2-NHCH2-; R3 se selecciona de la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-; R4 es hidrógeno o uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4) y alquil-(C1-C4)-O-; R5 y R6 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en hidrógeno, alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10), fenilo, Het1 y Het2, en donde alqulio-(C1-C6) está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y cicloalquilo (C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R11 iguales o diferentes, o los grupos R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico o bicíclico, de 4 miembros a 10 miembros que, además del átomo de nitrógeno que porta R5 y R6, comprende 0 ó 1 heteroátmos de anillo adicionales seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R12 iguales o diferentes; R7 se selecciona de la serie que consiste en alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7), fenilo, Het2 y Het3, en donde alquilo-(C1-C6), cicloalquilo-(C3-C7)- y Het2 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R10 iguales o diferentes, y fenilo y Het3 están todos no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes R13 iguales o diferentes; R10 se selecciona de la serie que consiste en R14, flúor, HO-, oxo, -alquil-(C1-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)- O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16-N(R17)-, R18-C(O)- N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- y R16-N(R17)-S(O)2-; R11 y R12 se seleccionan independientemente el uno del otro de la serie que consiste en alquilo-(C1-C4), HOalquilo-( C1-C4), R16-N(R17)-alquilo-(C1-C4), R19-O-C(O)-alquilo-(C1-C4), R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(C1-C6)-O-, R15- C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(C1-C6)-S(O)n-, R16- N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, R16-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- y R16-N(R17)-S(O)2-; R13 se selecciona de la serie que consiste en halógeno, alquilo-(C1-C4), HO-, alquil-(C1-C4)-O- y R16-N(R17)-, y dos sustituyentes R13 unidos a átomos de carbono del anillo adyacentes en R7, junto con los átomos de carbono que los portan, pueden formar un anillo monoinsaturado de 5 miembros a 7 miembros que comprende 0, 1 ó 2 heteroátomos de anillo iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y que están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de la serie que consiste en flúor y alquilo-(C1-C4).

Description

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realización, el grupo Het1 está unido mediante un átomo de carbono del anillo. En una realización, el número de sustituyentes, que están opcionalmente presentes en un grupo Het1, es 1, 2 ó 3, en otra realización 1 ó 2, en otra realización 1. En una realización, los sustituyentes, que están opcionalmente presentes en Het 1 se seleccionan de la serie que consiste en halógeno y alquilo-(C1-C4). En una realización, un sustituyente que está unido a un átomo de nitrógeno del anillo, tal como en un anillo pirrol, pirazol o imidazol, se selecciona de la serie que consiste en alquilo(C1-C4).

El grupo heterocíclicos Het2 puede ser de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros, de 7 miembros, de 8 miembros, de 9 miembros o de 10 miembros. En una realización de la invención, un grupo monocíclico Het2 es de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros o de 7 miembros, y un grupo bicíclico Het2 es de 6 miembros, de 7 miembros, de 8 miembros, de 9 miembros o de 10 miembros. En una realización de la invención, Het2 es en una cualquiera de sus apariciones, independientemente de otras apariciones, monocíclico, y en otra realización es bicíclico. Los dos ciclos en un grupo bicíclico Het2 pueden estar condensados o formar un biciclo puenteado o un espirociclo. En una realización, el grupo Het2 está saturado o contiene un doble enlace dentro del anillo, en otra realización está saturado. En una realización, el heteroátomo del anillo adicional que está opcionalmente presente en un grupo Het2, se selecciona de la serie que consiste en nitrógeno y oxígeno, en otra realización es un átomo de nitrógeno, y en otra realización es un átomo de oxígeno. Het2 puede estar unido mediante cualquier átomo de carbono del anillo y cualquier átomo de nitrógeno del anillo que tenga una posición de enlace libre. En una realización de la invención, Het2 está unido en cualquiera de sus apariciones, independientemente de sus otras apariciones, mediante un átomo de carbono del anillo, en otra realización mediante un átomo de nitrógeno del anillo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos, a partir de uno cualquiera o más de los mismos Het2 se selecciona en una realización de la invención, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y 3azabiciclo[3.1.0]hexilo, que en una realización están unidos mediante un átomo de carbono del anillo y, por ejemplo, son los residuos azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4ilo y 3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilo.

En una realización de la invención, el grupo aromático Het3 es un heterociclo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros o un heterociclo bicíclico de 8 miembros, de 9 miembros o de 10 miembros, en otra realización un heterociclo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros o un heterociclo bicíclico de 9 miembros o de 10 miembros. En un heterociclo bicíclico que representa Het3, los heteroátomos del anillo pueden estar presentes en uno de los anillo o en ambos anillos. En una realización, uno de los heteroátomos del anillo en Het3 es un átomo de nitrógeno y no está presente ningún heteroátomo del anillo adicional, o está presente un segundo heteroátomo que se selecciona de la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, Het3 se selecciona de la serie que consiste en los heterociclos aromáticos. pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, benzimidazol, benzoxazol, benztiazol, quinolina e isoquinolina, en otra realización, de la serie que consiste en pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, piridina, benzimidazol, benzoxazol y benztiazol, en otra realización, de la serie que consiste en pirazol, imidazol, isoxazol, tiazol, piridina, benzimidazol y benztiazol, en otra realización, de la serie que consiste en pirazol, imidazol, isoxazol, tiazol, piridina y benzotiazol.

En una realización de la invención, los sustituyentes en un grupo fenilo en cualquier aparición en un compuesto de la fórmula I, independientemente de otras apariciones cualesquiera, se seleccionan de la serie que consiste en halógeno y alquilo-(C1-C4), a menos que se especifique otra cosa. En una realización, el número de sustituyentes en un grupo fenilo es 1, 2 ó 3, en otra realización 1 ó 2, en otra realización 1, a menos que se especifique otra cosa.

En una realización de la invención, el átomo de carbono quiral en la posición 2 del sistema de anillo de cromano en un compuesto de la fórmula I está presente, o está esencialmente presente, por ejemplo con una proporción molar de dos estereoisómeros de 98:2 o 99:1, o superior, en configuración uniformar, tanto en configuración R como en configuración S, como se indica por la cuña ondulada en el compuesto de la fórmula Iq. En una realización de la invención, el átomo de carbono quiral en la posición 2 del sistema de anillo de cromano en un compuesto de la fórmula I está presente, o está esencialmente presente, por ejemplo con una proporción molar de los dos estereoisómeros de 98:2 o 99:1, o superior, en la configuración representada en la fórmula Ir, es decir, en el compuesto respectivo de la fórmula I, el grupo Ar está situado por encima del plano que puede asumirse que está formado por el sistema de anillo cromano dispuesto como se representa en las fórmulas Ir y Is, cuya configuración es configuración R en caso de que todos los grupos R4 sean hidrógeno. En una realización de la invención, el átomo de carbono quiral en la posición 2 del sistema de anillo de cromano en un compuesto de la fórmula I está presente, o está esencialmente presente, por ejemplo con una proporción molar de los dos estereoisómeros de 98:2 o 99:1, o superior, en la configuración representada en la fórmula Is, es decir, en el compuesto respectivo de la fórmula I, el grupo Ar está situado por debajo del plano que puede asumirse que está formado por el sistema de anillo cromano dispuesto como se representa en las fórmulas Ir y Is, cuya configuración es configuración S en caso de que todos los grupos R4 sean hidrógeno.

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Ar

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G3

HO

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Ar

O

G2 R4 imagen38 R4

XVa

XVIa Por tanto, una realización de la presente invención está relacionada con un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, Ar

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IV

5 que comprende ciclar un compuesto de la fórmula XV para dar un compuesto de la fórmula XVI, convertir el compuesto de la fórmula XVI en un compuesto de la fórmula II, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IV, y convertir el compuesto de la fórmula IV en un compuesto de la fórmula I, en donde los grupos Ar, R3 y R4 en los compuestos de las fórmulas II, III, IV, XV y XVI se definen como en los compuestos de la fórmula I, y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en

10 forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se convierte en el grupo final, el grupo G2 en el compuesto de la fórmula XV es un grupo hidroxi o un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, flúor, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XV y XVI es bromo o alquil-(C1-C4)-O-, y el grupo Y en los compuestos de las fórmulas III y IV es R50-O-C(O)-, H-C(O)- o NC-, en donde R50 es alquilo-(C1-C4).

Otra realización de la presente invención está relacionada con el procedimiento descrito antes, en donde el átomo

15 de carbono quiral que porta el grupo Ar en los compuestos de las fórmulas II, IV, XV y XVI está presente, o está esencialmente presente, en configuración uniforme, tanto en la configuración R como en la configuración S, es decir, a un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula Iq,

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Ar G3 OH G3 HO imagen40O ArAr Oimagen41G2 R4 R4 imagen42R4

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XVIaXVa O imagen45SYO imagen46SR2

N

imagen47O imagen48 imagen49O NR3

R3 ArAr R4R4

Iq IVd

que comprende ciclar un compuesto de la fórmula XVa para dar un compuesto de la fórmula XVIa, convertir el compuesto de la fórmula XVIVa en un compuesto de la fórmula IIa, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IIa con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IVd, y convertir el compuesto de la fórmula IVd en un compuesto de la fórmula Iq, en donde los grupos Ar, R2, R3 y R4 en los compuestos de las fórmulas Iq, IIa, III, IVd, XVa y XVIa se definen como en los compuestos de las fórmula I, y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se convierte en el grupo final, el grupo G2 en el compuesto de la fórmula XVa es un grupo hidroxi o un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, flúor, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XVa y XVIa es bromo o alquil(C1-C4)-O-, y el grupo Y en los compuestos de las fórmulas III y IVd es R50-O-C(O)-, H-C(O)- o NC-, en donde R50 es alquilo-(C1-C4), en donde el átomo de carbono quiral que porta el grupo Ar en los compuestos de las fórmulas Iq, IIa, IVd, XVa y XVIa está presente, o está sustancialmente presente, en configuración uniforme, tanto en la configuración R como en la configuración S.

Los compuestos de la fórmula XV, incluyendo las formas estereoisoméricas de la fórmula XVa, que se emplean en la reacción de ciclación para dar los compuestos de las fórmulas XVI y XVIa descritas anteriormente, pueden obtenerse de acuerdo con, o análogamente a, diversos procedimientos que se describen en la bibliografía. Por ejemplo, un éster de ácido 3-oxo-propiónico de la fórmula XVII puede alquilarse con un haluro de bencilo de la fórmula XVIII para dar un derivado de benceno sustituido con 3-oxo-propilo de la fórmula XIX, en donde después, el grupo cetona se reduce en el grupo alcohol para dar un compuesto de la fórmula XV.

C(O)-O-R51 Ar imagen50 Ar G3 G3 Ar imagen51 O HOOXVII + imagen52 G2 R4 G2 R4 G3 X3

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imagen55XIX XV

G2 R4 XVIII

Los grupos Ar y R4 en los compuestos de las fórmulas XVII, XVIII y XIX se definen como en los compuestos de la fórmula I, y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se convierte en el grupo final. En la preparación de compuestos de la fórmula XV de acuerdo con este procedimiento, el grupo G2 en los compuestos de las fórmulas XVIII y XIX es en particular un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, flúor, y el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XVIII y XIX es en particular bromo. El grupo R51 en los compuestos de la fórmula XVII es alquilo-(C1-C4), por ejemplo, metilo o etilo. El grupo X3 en los compuestos de la fórmula XVIII es un grupo saliente sustituible nucleófilamente, por ejemplo, cloro o bromo. La reacción de los compuestos de la fórmulas XVII y XVIII para dar los compuestos de la

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Se disolvió 2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-etil éster de dibencil éster del ácido fosfórico (1,3 g, 1,95 mmol) en metanol (40 ml) y se añadió paladio sobre carbono (10% de Pd, 54% de agua, 1,3 g). La suspensión se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno. Le mezcla se filtró y la torta de filtro se enjuagó con metanol. El filtrado se evaporó a presión reducida y el producto en bruto resultante se sometió a purificación por

5 HPLC preparativa de fase inversa (gradiente de agua/acetonitrilo (+ 0,1% de ácido trifluoroacético)). El mono-(2-{[2((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-etil) éster del ácido fosfórico obtenido se suspendió en agua y se convirtió en la sal disódica mediante la adición de 2 equivalentes de una solución acuosa 0,5 N de hidróxido sódico. La solución acuosa obtenida se liofilizó para dar sal disódica de mono-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-etil) éster del acido fosfórico en forma de un sólido de color blanco (460 mg, 44%).

10 De una manera análoga a los procedimientos descritos en los ejemplos sintéticos, se prepararon los compuestos ejemplares de la fórmula I enumerados en la Tabla 1. En la Tabla 1, "Nº Ej." significa el número del compuesto ejemplar; "LC/MS" significa el método de LC/MS descrito anteriormente que se usó en la caracterización por HPLC y MS del compuesto del ejemplo; "MS" significa el número másico (en uma) del pico del ión molecular o ión relacionado, tal como M+1 en el espectro de masas, en el caso de una sal del compuesto precursor, es decir, el

15 ácido o base libre; "Rt" significa el tiempo de retención de HPLC (en minutos); y "NCX1 inv CI50" significa el valor de CI50 para la inhibición de NCX1 determinado de manera inversa en el ensayo de inhibición de entrada de flujo de Ca2+ en células (modo inverso) que se describen más adelante (en µM (micromol/litro)).

Tabla 1. Compuestos de ejemplo de fórmula I

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

1: (1-etil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico A 461 4,97 0,3

2: (6,7-Dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 474,21 2,15 0,3

3: (2-etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 461,29 5,02 0,4

4: (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico B 444,17 2,11 0,3

5: (2-metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 447,17 2,4 0,4

6: (1-Piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico C 458,27 4,02 0,4

7: [2-(4-metil-tiazol-5-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 478,14 2,29 0,3

8: [1-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 475,23 4,9 0,8

9: (2-Metil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 458,18 2,13 0,8

10: (2-Metoxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico B 474,14 2,38 0,6

11: (2-Amino-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 459 1,13 0,4

12: (2-Amino-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 477 1,14 0,2

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Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

13: Hidrocloruro de (1-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-[2-(3fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 476 1,14 0,3

14: (1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 461,33 4,75 0,3

15: Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]nicotinamida D 444 1,16 0,1

16: Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2piridin-3-il-acetamida D 458 1,08 0,1

17: Hidrocloruro del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]tiazol-5-carboxílico ([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-amida D 502 1,2 0,2

18: Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluorofenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 462 1,13 0,2

19: Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2piridin-2-il-acetamida D 458 1,09 0,1

20: Hidrocloruro de (6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]tiazol-5-carboxílico D 492 1,15 0,2

21: (2-Metil-pirimidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 459,69 4,64 0,1

22: [(S)-1-(6-Metoxi-piridin-3-il)-propil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 502,15 1,86 0,4

23: [1-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 475,17 1,73 0,8

24: (isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico E 434,12 1,77 0,1

25: (2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 513,17 1,6 0,4

26: metil-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 527,21 1,61 0,3

27: [(R)-1-(6-Metoxi-piridin-3-il)-propil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 502,17 1,86 0,3

28: (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 529,19 1,57 0,2

29: (2-Dimetilaminopiridin-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico E 487,17 1,57 0,1

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Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

30: Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico F 512 1,21 0,3

31: [1-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 475,31 3,15 1,0

32: (pirimidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico G 445,27 3,4 0,6

33: (4,6-dimetil-pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 473,26 3,54 0,2

34: [2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 476,27 3,82 0,2

35: ([1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 484,27 3,27 0,6

36: (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico D 444 1,12 0,1

37: (Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico C 444,35 3,89 0,2

38: [3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-propil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 490,26 3,95 0,3

39: (2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 478,21 3,89 0,3

40: (2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 478,2 1,29 0,4

41: (imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico G 483,25 3,05 5,0

42: (2-Hidroxi-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 460,19 1,18 0,2

43: Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2piridin-4-il-acetamida D 458 1,08 0,3

44: Hidrocloruro de N-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5ilmetil}-nicotinamida D 462 1,17 0,2

45: Hdrocloruro de N-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5ilmetil}-2-piridin-3-il-acetamida D 476 1,1 0,1

46: Hdrocloruro de N-{2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5ilmetil}-2-piridin-4-il-acetamida D 476 1,1 0,2

47: Hidrocloruro de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido piridin-3-sulfónico D 480 1,31 0,1

16-01-2015 E11306128

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

48: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico C 434,67 5 0,1

49: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico F 452 4,62 0,1

50: Hidrocloruro de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1-Metil-1H-imidazol-4-sulfónico D 1,3 483 0,2

51: (1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluorofenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 479 1,28 0,2

52: [(S)-1-(4-ciclopropil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 504,13 4,75 0,4

53: [(S)-1-(4-isopropil-tiazol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 506,13 4,77 0,7

54: ((S)-1-tiazol-2-il-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico L 464,1 4,47 0,2

55: Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(5-cloro-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico I 478 1,31 1,2

56: Hidrocloruro de (2-metil-pirimidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico D 477 1,28 0,2

57: C-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metilamina C 0,1

58: Hidrocloruro de (isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-piridin3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico I 435 0,97 0,6

59: Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 458,31 3,99 0,1

60: Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-tiofen-3il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico I 450 1,15 0,1

61: Hidrocloruro de (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 458 1,11 0,2

62: (1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 461 1,29 0,3

63: (1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 461 1,29 0,6

64: 6-Metil-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]nicotinamida H 458,42 1,27 1,3

65: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3,5dimetil-isoxazol-4-carboxílico H 462,41 1,33 0,2

16-01-2015 E11306128

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

66: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,5dimetil-2H-pirazol-3-carboxílico H 461,44 1,33 0,6

67: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carboxílico H 475,45 1,29 0,3

68: 2-cloro-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 478,36 1,36 0,8

69: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 4metil-oxazol-5-carboxílico H 448,38 1,31 0,5

70: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-2H-pirazol-3-carboxílico H 461,43 1,34 0,3

71: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,5dimetil-1H-pirazol-4-carboxílico H 461,43 1,28 0,7

72: [1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-1H-pirazol-4-carboxílico H 461,42 1,29 0,3

73: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-tiazol-4-carboxílico H 464,35 1,35 0,3

74: 2-(3-Metil-pirazol-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-acetamida H 461,45 1,3 0,3

75: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4'-carboxílico H 527,12 1,3 9,8

76: 2-metoxi-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 474,41 1,35 5,6

77: 2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-acetamida H 476,42 1,31 0,4

78: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,4dimetil-oxazol-5-carboxílico H 462,38 1,31 0,3

79: N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-isonicotinamida H 444,38 1,27 0,2

80: 3-Cloro-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 478,34 1,32 0,2

81: 3-Fluoro-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 462,37 1,32 1,1

82: 2-Metil-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 458,43 1,26 0,4

83: 2-Morfolin-4-il-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 529,47 1,31 2,1

16-01-2015 E11306128

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

84: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3metil-isoxazol-5-carboxílico H 448,36 1,33 0,3

85: 2-Amino-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 459,4 1,12 10,9

86: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-2H-pirazol-3-carboxílico H 447,39 1,32 0,3

87: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-2-ilmetil]-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico H 445,39 1,27 0,4

88: 2-Hidroxi-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]isonicotinamida H 460,32 1,23 5,0

89: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-4-ilmetil]-amida del ácido pirimidin-5-carboxílico H 445,4 1,31 0,2

90: N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-3-pirazol-1-ilpropionamida H 461,44 1,28 0,6

91: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,6dimetil-pirimidin-4-carboxílico H 473,44 1,36 5,3

92: N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2-pirazol-1-ilacetamida H 447,42 1,28 1,1

93: [1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-1H-pirazol-3-carboxílico H 461,44 1,33 0,5

94: 3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-propionamida H 490,46 1,31 0,9

95: 2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-acetamida H 479,3 1,19 0,6

96: (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-isopropoxi-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 502,48 1,12 0,8

97: [2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(3isopropoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 534,35 1,39 1,2

98: Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 458 1,13 0,3

99: Butil-metil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina J 409,34 4,99 0,7

100: (2R,6S)-2,6-Dimetil-4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]morfolina H 437,34 1,19 1,0

101: Isobutil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 395,29 1,16 0,4

16-01-2015 E11306128

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

102: 1-Metil-4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piperazin-2ona H 436,3 1,26 0,4

103: Ciclopropil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 379,26 1,13 0,2

104: 2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-5-pirrolidin-1-ilmetil-tiazol H 393,29 1,13 0,4

105: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(1,2,2-trimetil-propil)amina H 423,33 1,19 0,8

106: (1-Etil-propil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 409,3 1,17 0,5

107: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(2,2,2-trifluoro-etil)amina H 421,24 1,39 0,2

108: 3-[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-3-azabiciclo[3.2.2]nonano H 447,37 1,19 1,4

109: 4,4-Difluoro-1-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]piperidina H 443,28 1,28 0,7

110: Ciclobutil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 393,28 1,14 0,2

111: (3-Metil-isoxazol-5-il)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina H 420,26 1,28 0,8

112: (1,1-Dimetil-propil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina H 409,31 1,15 0,3

113: Isopropil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 381,27 1,13 0,3

114: (2-Metoxi-etil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 397,28 1,13 0,2

115: (3-Metil-butil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 409,29 1,4 0,6

116: [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-propil-amina H 381,25 1,13 0,2

117: 4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-morfolina H 409,26 1,14 0,3

118: terc-Butil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 395,26 1,13 0,4

119: Dimetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 367,23 1,11 0,4

120: ciclopropilmetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 393,1 1,02 0,3

121: 7-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano J 419,34 3,76 0,6

122: 1-Metil-4-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piperazina H 422,33 1,14 0,8

16-01-2015 E11306128

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

123: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 4metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-sulfónico H 550,3 1,36 1,1

124: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-benzotiazol-6-sulfónico H 550,24 1,35 0,9

125: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-sulfónico H 511,29 1,31 9,2

126: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,4dimetil-tiazol-5-sulfónico H 514,25 1,34 0,6

127: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2,3dimetil-3H-imidazol-4-sulfónico H 497,3 1,22 1,1

128: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-2H-pirazol-3-sulfónico H 483,26 1,32 0,3

129: [1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2metil-1H-pirazol-4-sulfónico H 483,24 1,29 0,9

130: [1-5-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1isopropil-5-metil-1H-pirazol-4-sulfónico H 525,31 1,35 0,7

131: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 3,5dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico H 497,24 1,27 23,8

132: [1-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 2etil-1H-pirazol-4-sulfónico H 497,27 1,31 0,3

133: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,5dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico H 497,26 1,3 0,4

134: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina H 430,29 1,1 0,2

135: (5-Metil-pirazin-2-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 445,32 1,13 0,5

136: [2-(3-Metil-pirazol-1-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 447,33 1,16 0,5

137: (1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,33 1,12 0,4

138: (1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,33 1,12 0,3

139: (1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 461,36 1,13 0,5

140: (5-Metil-isoxazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 434,3 1,15 0,2

16-01-2015 E11306128

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

141: (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,33 1,13 0,4

142: [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(3-pirazol-1-il-propil)amina H 447,36 1,13 0,3

143: (4,6-Dimetil-pirimidin-2-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 459,35 1,15 0,5

144: (6,7-Dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-ilmetil)-[2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amina H 491,33 1,11 0,8

145: (2-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina J 515,32 3,7 0,9

146: (2-Metil-2H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 433,32 1,12 0,2

147: (1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 447,35 1,14 0,3

148: [1-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 461,36 1,12 0,4

149: [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-(2-pirazol-1-il-etil)amina H 433,32 1,14 0,3

150: [2-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 461,37 1,17 0,8

151: [2-(4-Metil-tiazol-2-il)-etil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 464,32 1,16 0,4

152: (3,5-Dimetil-isoxazol-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 448,31 1,14 0,3

153: [3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-propil]-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-amina H 476,36 1,15 0,5

154: 4-({[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-metil)piridin-2-ol H 446,3 1,08 0,3

155: 4-({[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-metil)piridin-2-ilamina H 445,31 1,04 0,4

156: [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-3-ilmetil-amina H 470,34 1,15 0,4

157: 5-({[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-metil)piridin-2-carbonitrilo H 455,3 1,16 0,2

158: Imidazo[2,1-b]tiazol-6-ilmetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 475,29 1,14 0,3

16-01-2015

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

159: Isoxazol-5-ilmetil-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina H 420,28 1,15 0,1

160: (3-Metil-isoxazol-5-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amina H 434,3 1,16 0,2

161: [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-pirimidin-4-ilmetilamina H 431,29 1,12 0,3

162: (2-morfolin-4-il-piridin-4-ilmetil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-ilmetil]-amina H 515,4 1,13 0,4

163: [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido 1,2dimetil-1H-imidazol-4-sulfónico H 497,3 1,26 0,4

164: 2-(3-Metil-2,5-dioxo-imidazolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-acetamida H 493,26 1,25 0,7

165: 2-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-acetamida H 464,26 1,25 0,5

166: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 448 1,31 0,3

167: Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4metil-2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 492 1,39 0,5

168: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 448,29 5,14 0,2

169: Hidrocloruro de (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 4-metil-2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 472 1,01 0,3

170: Hidrocloruro de (2-piridin-4-il-etil)-amida del ácido 4-metil-2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 472 1,02 0,3

171: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico C 434,27 5,05 0,1

172: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-((R)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico M 434 1,28 0,4

173: [2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(3hidroxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 492,32 1,22 2,3

174: Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3hidroxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 460,24 1,07 0,8

175: 2-((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-acetamida H 466,16 0,99 0,4

176: [2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-o-tolilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 490,16 1,26 0,4

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

177: Hidrocloruro de (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4-cloro-2-(2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 0,3

178: Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 4metil-2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico D 0,4

179: (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2--o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 458,07 1,08 0,5

180: Éster etílico del ácido (S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 453,26 1,36 0,2

181: Éster metílico del ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 425,22 1,31 0,2

182: Éster metílico del ácido 2-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 453,25 1,35 0,6

183: Éster metílico del ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 481,34 1,41 1,2

184: Éster metílico del ácido (R)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 439,25 1,34 0,4

185: Éster metílico del ácido (S)-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico H 465,11 1,24 0,5

186: Éster etílico del ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico H 481,35 1,42 0,7

187: Éster metílico del ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico H 479,31 1,38 0,6

188: Éster etílico del ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-ciclopropanocarboxílico H 465,31 1,35 0,6

189: Éster etílico del ácido (1R,2S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico H 507,38 1,43 0,6

190: Ácido {metil-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-acético H 425,26 1,27 0,9

191: Ácido (S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-propiónico H 425,26 1,28 0,6

192: Ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}acético H 411,25 1,25 0,5

193: Ácido 2-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 439,12 1,18 0,6

194: Ácido (S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-propiónico H 425,12 1,16 0,7

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

195: Ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-ciclopentanocarboxílico H 465,12 1,21 0,7

196: Ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 467,17 1,24 0,5

197: Ácido (S)-3-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-butírico H 453,14 1,21 0,6

198: Ácido {4-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]piperazin-1-il}-acético H 480,16 1,05 1,3

199: Ácido 1-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-ciclopropanocarboxílico H 437,1 1,16 1,0

200: Ácido (1R,2S)-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico H 479,16 1,23 0,4

201: ((S)-2-Hidroxi-1-fenil-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 473,26 1,33 0,3

202: ((1S,2S)-2-Hidroxi-1-hidroximetil-propil)-amida del ácido 2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 439,13 1,12 0,2

203: ((S)-1-Hidroximetil-2-metil-propil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 439,28 1,32 0,4

204: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico, H 397,03 1,14 0,1

205: ((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-etanona H 437,27 1,3 0,3

206: (1-Ciclopropil-3-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 451,29 1,32 0,3

207: ((1R,2R)-2-Hidroxi-ciclohexilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 465,14 1,25 0,5

208: ((1S,2S)-1-Hidroximetil-2-metil-butil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 453,15 1,24 0,4

209: ((1R,2R)-1-Hidroximetil-2-metil-butil)-amida del ácido 2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 453,29 1,35 0,3

210: Isoxazol-5-ilmetil-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina O 420 1,17 0,1

211: Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2tiofen-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico F 484 4,7 0,4

212: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-tiofen-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico F 440 4,45 0,3

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

213: Hidrocloruro de (4-metil-piperazin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-il]-metanona F 436 4,4 0,8

214: morfolin-4-il-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona F 423 4,57 0,5

215: (2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 492,2 4,7 1,0

216: [2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-(2-o-tolilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico L 479,29 4,35 0,3

217: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico O 470 1,83 0,2

218: Éster metílico del ácido 2-metil-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 529,09 1,31 2,5

219: Éster etílico del ácido (S)-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 529,08 1,31 4,8

220: Éster metílico del ácido (S)-3,3-dimetil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico H 481,13 1,3 0,6

221: Éster metílico del ácido 1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-4-trifluorometil-pirrolidin-3-carboxílico H 533,04 1,27 0,3

222: Éster metílico del ácido (1R,2S,5S)-3-[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico H 477,09 1,25 0,9

223: Éster metílico del ácido (S)-4,4-dimetil-1-[2-((S)-2-fenil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico H 493,25 1,41 1,3

224: Éster metílico del ácido 4-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-3-carboxílico H 479,22 1,37 0,3

225: Éster metílico del ácido 3-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-pirrolidin-3-carboxílico H 479,25 1,37 0,5

226: Éster metílico del ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[2-((S)-2fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico H 511,29 1,38 0,7

227: Éster etíclico del ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 579,33 1,46 30% (1)

228: Éster terc-butílico del ácido (R)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 523,32 1,48 46 % (1)

229: Éster terc-butílico del ácido (S)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 523,33 1,48 44% (1)

230: Éster etílico del ácido 4-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 509,28 1,44 1,5

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

231: Éster metílico del ácido 2,4-dimetil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 495,27 1,44 1,5

232: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(6-metil-piridin-3-il)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 449,21 0,88 1,5

233: Ácido 2-metil-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 515,24 1,25 0,8

234: Ácido (S)-4,4-dimetil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-pirrolidin-2-carboxílico H 479,21 1,22 1,0

235: Ácido 4-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]pirrolidin-3-carboxílico H 465,21 1,18 0,5

236: Ácido (2R,3S)-2-hidroxi-5-metil-3-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico H 497,25 1,21 1,6

237: Ácido (R)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 467,24 1,24 0,8

238: Ácido 4-metil-2-({[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-metil)-pentanoico H 481,26 1,24 0,3

239: Ácido 3-metil-1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]pirrolidin-3-carboxílico H 465,21 1,18 2,4

240: Ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 551,28 1,27 1,1

241: Ácido (S)-4-metil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 467,24 1,24 0,6

242: Ácido 2,4-dimetil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-pentanoico H 481,25 1,26 0,7

243: Ácido 1-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-4trifluorometil-pirrolidin-3-carboxílico H 519,19 1,22 0,7

244: Ácido (S)-3-fenil-2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 501,23 1,23 0,6

245: Éster metílico del ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-amino}-acético H 411,28 1,01 0,1

246: Ácido {[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}acético H 397,19 1,13 0,6

247: (2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin3-il)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 497,16 1,26 0,7

248: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 453,17 1,21 0,8

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

249: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 398,2 0,95 1,4

250: Éster metílico del ácido {[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-acético H 426,19 1,03 1,2

251: ((S)-2-Hidroxi-1-fenil-etil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 474,25 1,1 1,1

252: (1-Ciclopropil-3-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico J 452,22 2,95 3,2

253: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 416,18 1,14 0,6

254: ((3S,4S)-4-Metoxi-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 450,39 1,14 0,4

255: (3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 434,21 1,14 0,3

256: ((1S,2S)-2-Amino-ciclopropil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 408,2 1,12 0,3

257: (3-Amino-ciclobutil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 422,22 1,13 0,4

258: 2-{(2-hidroxi-etil)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amino}-etanol H 427,25 1,08 0,2

259: ((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2-(2-piridin-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-il]-metanona J 438,25 2,79 1,8

260: Ácido {[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]amino}-acético H 412,17 0,95 38% (1)

261: Éster metílico del ácido (2S,3S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico H 482,26 1,22 3,1

262: Éster etílico del ácido (S)-3-fenil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 530,27 1,24 0,8

263: Éster etílico del ácido (S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico H 482,26 1,22 25,2

264: Éster metílico del ácido (S)-3,3-dimetil-2-{[2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carbonil]-amino}-butírico J 482,25 3,84 3,1

265: Hidrocloruro de (3-amino-ciclobutil)-amida del ácido 2-(2piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 423,2 0,87 7,3

266: 2-{[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-etanol H 383,2 1,08 0,1

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

267: Hidrocloruro de ((1S,2S)-2-amino-ciclopropil)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 409,17 0,86 0,6

268: (3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-6-il)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 435,18 0,88 2,5

269: Hidrocloruro de ((3S,4S)-4-metoxi-pirrolidin-3-il)-amida del ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 453,19 0,9 2,6

270: Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-pentanoico H 468,23 1,12 12,5

271: Ácido (S)-3-fenil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-propiónico H 502,22 1,13 12,1

272: Ácido (S)-3-metil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-butírico H 454,21 1,08 15,6

273: Ácido (S)-3,3-dimetil-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazol5-carbonil]-amino}-butírico H 467,89 1,13 10,1

274: Hidrocloruro de (2-metil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico O 458 96 0,4

275: Éster metílico del ácido (R)-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 440,22 1,08 3,1

276: Éster etílico del ácido (S)-2-{[2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)tiazol-5-carbonil]-amino}-propiónico H 454,24 1,13 0,4

277: Hidrocloruro de (isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(6cloro-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 469,13 1,26 2,0

278: Hidrocloruro de (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[2(6-cloro-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 513,12 1,3 1,3

279: (2-Dimetilamino-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 468,39 1,13 0,5

280: (4-Isopropil-fenil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 471,19 1,47 38% (1)

281: Propilamida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 395,16 1,36 0,6

282: (3,3-Dimetil-piperazin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-il]-metanona H 450,2 1,13 1,2

283: Hidrocloruro de (3aS,6aS)-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il-[2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona H 448,22 1,01 0,6

284: Hidrocloruro de ((S)-2-amino-ciclopropil)-amida del ácido 2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 408,2 1 0,2

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

285: Hidrocloruro de ((3R,4R)-4-metil-3-metilamino-piperidin-1-il)-[2((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona H 464,26 1,02 0,9

286: (2-Dimetilaminometil-morfolin-4-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-il]-metanona J 480,2 3,53 1,5

287: (Piperidin-5-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-2-carboxílico H 450,22 1,14 0,5

288: [2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-piperidin-1-il-metanona H 421,23 1,27 0,4

289: (3-Amino-propil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 454,14 0,98 0,3

290: (2,7-Diaza-espiro[4.5]dec-2-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-metanona H 475,85 1 0,6

291: (2-Aminometil-pirrolidin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-metanona H 436,21 1,14 0,4

292: (3-Amino-pirrolidin-1-il)-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5il]-metanona H 422,18 1,11 0,3

293: ((1R,2R,3S,4S)-3-aminometil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 476,25 1,17 1,0

294: Éster metílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 425,1 1,31 0,2

295: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carboxílico H 397,08 1,25 0,4

296: 3-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-propionamida H 490,18 1,32 0,4

297: N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-3-(1,3,5-trimetil1H-pirazol-4-il)-propionamida H 503,21 1,26 1,1

298: ((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5il]-metanona H 423,12 1,26 0,6

299: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico, H 411,27 1,28 0,4

300: ((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[2-(2-o-til-croman-6-iloxi)-tiazol-5il]-metanona H 437,17 1,3 0,2

301: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(4-metanosulfonilfenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 512,15 1,19 6,9

302: 2-Amino-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]acetamida H 396,13 1,12 0,4

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

303: (S)-2-Amino-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]propionamida H 410,15 1,14 0,3

304: (S)-2-Amino-3-fenil-N-[2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-propionamida H 486,2 1,18 1,9

305: 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico acid (2,3-dihidroxipropil)-amida H 427,13 1,23 0,3

306: Éster terc-butílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 467,15 1,39 0,5

307: Éster isopropílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 453,16 1,37 0,2

308: Éster etílico del ácido {[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-acético H 439,13 1,34 0,2

309: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-pirazin-2-il-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico O 436 1,32 4,7

310: (2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(2-pirazin-2-ilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico O 480 1,49 2,6

311: 2-{[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-etanol J 383,2 3,33 0,1

312: Bis-(2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico H 441,21 1,1 0,1

313: (4-Metil-piperazin-1-il)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]metanona H 436,2 1,13 0,4

314: morfolin-4-il-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-metanona H 423,16 1,33 0,1

315: Ciclopropilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico K 393,3 1,2 0,0

316: [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-il]-piperidin-1-il-metanona H 421,18 1,4 0,5

317: Butilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 409,18 1,4 0,1

318: Isobutil-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico K 409,34 1,25 0,1

319: 2-{(2-hidroxi-etil)-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amino}-etanol H 427,2 1,12 0,8

320: Isopropilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 395,15 1,37 0,3

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

321: Propilamida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico H 395,22 1,36 0,4

322: [2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(2-etilfenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 493,23 1,31 1,1

323: [2-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(2-etilfenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 504,24 1,4 0,9

324: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2-etil-fenil)-croman-6iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 462,2 1,38 0,5

325: (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((R)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico N 411,16 1,15 0,2

326: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico N 411,16 1,15 0,1

327: 2-(2-Oxo-pirrolidin-1-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5ilmetil]-acetamida K 478,21 1,16 0,5

328: 2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-1-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-ilmetil]-acetamida K 493,26 1,13 0,9

329: [2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido isoxazol-5-carboxílico K 448,2 1,21 0,6

330: Propilamida del ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carboxílico K 409,27 1,25 0,3

331: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 462,2 1,24 5,5

332: Propilamida del ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol5-carboxílico K 423,27 1,27 10,0

333: [2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 4-metil-2-(2-otolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 493,2 1,28 0,6

334: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 462,18 1,36 0,5

335: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 425,17 1,3 0,3

336: ((R)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)tiazol-5-il]-metanona H 451,21 1,27 0,6

337: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)-croman6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 425,15 1,29 7,6

338: Dimetilamidal del ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)-croman-6-iloxi]tiazol-5-carboxílico K 409,21 1,26 8,7

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

339: Amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico H 353,15 1,25 0,4

340: Hidrocloruro de (S)-2-amino-3-hidroxi-N-[2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-propionamida H 426,16 1,09 0,9

341: Hidrocloruro de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico H 436,19 1,11 0,9

342: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenilo)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 429,16 1,27 0,4

343: Propilamida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 427,2 1,38 0,5

344: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 466,17 1,34 0,8

345: Sal sódica de mono-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5carbonil]-amino}-etil) éster del ácido fosfórico, J 491,19 4,36 0,07

346: Hidrocloruro de N-[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-2pirrolidin-1-il-acetamida K 450,24 1 0,17

347: [2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(2,6dimetil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 488,29 1,07 1,5

348: Dimetilamida del ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 413,15 1,35 0,64

349: [2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-[2-(5-fluoro2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico H 497,18 1,27 0,20

350: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-4-carboxílico H 397,06 1,26 0,12

351: Propilamida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-4carboxílico H 395,07 1,38 0,11

352: [2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-((S)-2-fenilcroman-6-iloxi)-tiazol-4-carboxílico K 465,08 1,26 0,21

353: (Isoxazol-4-ilmetil)-amida del ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico J 434,17 4,77 0,092

354: (2-Hidroxi-propil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)tiazol-5-carboxílico K 411,22 1,14 0,16

355: (2-Hidroxi-ciclopentil)-amida del ácido 2-(2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 437,29 1,17 0,25

356: {2-[2-(5-Fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-il}-((R)-3hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona K 455,08 1,29 0,54

Ej. Nº: Nombre del compuesto LC/ MS MS Tr NCX1inv CI50

357: (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(7-metil-2-o-tolil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 425,05 1,33 0,60

358: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(7-metil-2-o-tolil-croman6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 462,15 1,24 0,83

359: (2-Etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(7-metil-2-o-tolilcroman-6-iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 487,24 1,25 1,5

360: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 445,05 1,25 1,8

361: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 482,06 1,31 9,6

362: (2-Etil-2H-pirazol-3-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(2-fluoro-3metoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 509,09 1,32 1,5

363: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-metil-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 448,06 1,36 1,9

364: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-(3-metil-2-fenil-croman-6iloxi)-tiazol-5-carboxílico K 411,06 1,3 0,96

365: (2-Etil-2H-pirazol-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[3-(2-fluoro-3metoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 509,07 1,35 0,55

366: (Isoxazol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico J 482,11 4,84 0,18

367: (2-Hidroxi-etil)-amida del ácido 2-[3-(2-fluoro-2-metoxi-fenil)croman-6-iloxi]-tiazol-5-carboxílico K 445,04 1,28 0,27

(1) Inhibición en % a 30 µM; valor CI50 no determinado

Datos de RMN ejemplares de de los compuestos de ejemplo. Ejemplo 2 1H-RMN(400 MHz): *(ppm) = 9,29 (t, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,20 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H),

5,18 (dd, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,05 (t, 2H), 2,90-3,07 (m, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 5 1,95-2,07 (m, 1H).

Ejemplo 14 1H RMN:  (ppm) = 8,72 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,30-7,48 (m, 5H), 7,27 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,95-3,07 (m, 1H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,22 (m, 1H), 1,95-2,07 (m, 1H).

10 Ejemplo 39 1H RMN:  (ppm) = 9,20 (t, 1H), 8,86 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,39-7,50 (m, 5H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,15

(dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,15 (dd, 1H), 4,48 (d, 2H), 2,95-3,07 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,15-2,22 (m, 1H), 1,95-2,07 (m, 1H). Ejemplo 125

imagen71

imagen72

imagen73

Ejemplo número: Modo de administración Dosis (mg por kg de peso corporal) Aumento de contractilidad (%)

326: Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 67% 105% 138%

327: Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 9% 27% 55%

329: Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 24% 53% 101%

330: Inyección enembolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 50% 86% 161%

334: Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 19% 41% 59%

342: Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 38% 73% 146%

343: Inyección en embolada 0,1 mg/kg 0,3 mg/kg 1,0 mg/kg 20% 25% 39%

345: Infusión 0,03 mg/kg/min 0,1 mg/kg/min 32% 85%

Claims

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Ar G3 G3

imagen9OH HO Ar

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imagen12O Ar O

G2 imagen13R4 R4 imagen14R4 IIa

XVIa imagen15III Cl XVa

S Y

N

R3

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imagen17 O SY

O SR2

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imagen19 imagen20 imagen21N Ar

N

imagen22R3

imagen23

R3 Ar

OO R4R4

Iq IVd

que comprende ciclar un compuesto de la fórmula XVa, en donde el átomo de carbono quiral que lleva el grupo Ar está presente en configuración uniforme, para dar un compuesto de la fórmula XVIa, convertir el compuesto de la fórmula XVIa en un compuesto de la fórmula IIa, hacer reaccionar el compuesto de la fórmula IIa con un compuesto

5 de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula IVd y convertir el compuesto de la fórmula IVd en un compuesto de la fórmula Iq, en donde los grupos Ar, R2, R3 y R4 en los compuestos de las fórmulas Iq, IIa, III, IVd, XVa y XVIa se definen como en los compuestos de las fórmula I, el grupo G2 en los compuestos de la fórmula XVa, el grupo G3 en los compuestos de las fórmulas XVa y XVIa, y el grupo Y en los compuestos de las fórmulas III y IVd se definen como en los compuestos de las fórmulas XV, XVI, III y IV en la reivindicación 19.

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