TWI549952B - 經取代２－（－６－基氧基）－噻唑類及其作為醫藥品之用途 - Google Patents

經取代２－（－６－基氧基）－噻唑類及其作為醫藥品之用途 Download PDF

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Description

經取代2-( -6-基氧基)-噻唑類及其作為醫藥品之用途
本發明係關於式I之經取代2-(-6-基氧基)-噻唑類， 其中Ar、R2、R3及R4具有在申請專利範圍中所指出之意義。式I化合物是鈉-鈣交換體(NCX)之抑制劑，尤其是亞型1之鈉-鈣交換體(NCX1)，且合適用於治療多種疾病其中細胞內鈣恆定平衡受到干擾，例如心律不整、心臟衰竭及中風。本發明還關於式I化合物之製備方法、其作為藥劑之用途及含彼之醫藥組成物。
在過去十年中，主要的藥物進步是實現在心臟衰竭(HF)或充血性心臟衰竭(CHF)之管理。β-阻斷劑及腎素-血管緊張素-醛固酮系統之抑制劑經發現對於死亡率及症狀改善具有有利的效應(K.Dickstein et al.,Eur.J.Heart Fail.10(2008)：933-989)。然而，發病率和死亡率仍然高得令人無法接受。CHF患者的數量，特別是更嚴重形式的CHF，甚至是越來越多，因為這些治療方法的成功而有部分矛盾。據此，仍然需要可以幫助改善CHF成果並提高生活品質的藥劑。鈉-鈣交換體(NCX)之阻斷劑，這是一種轉運蛋白其參與調節細 胞內鈣和鈉含量，有可能改善CHF的預後和生活品質。
NCX的功能是擠出在心肌細胞和其他類型的細胞例如神經元的鈣。在CHF中，NCX被證明是上調的，因此卸載細胞的鈣並進一步降低心肌收縮(M.Flesch et al.,Circulation 94(1996)：992-1002；G.Hasenfuss et al.,Circulation 99(1999)：641-648)。CHF中的泵功能衰竭不僅是由於心肌不可逆的結構變化和損失，但也因不良的功能變化包括細胞內鈣離子穩態的干擾。後者是可以藉由抑制NCX而治療。已經描述有三種亞型的NCX。在心臟中，主要是表達亞型1。
經由NCX，鈣交換成鈉，且細胞外的鈉是用於交換體的驅動力。交換體的化學計量是3個鈉離子進入細胞並擠出一個鈣離子。此化學計量造成正內向電流其本質上是偏極化。此偏極化的電流，如果有足夠的大小，可誘導心室和心房動作電位的後去偏極化作用。後去偏極化作用是電膜電位的振盪且可能發生在心臟動作電位期間(早期去偏極化作用，EADs)或之後(延遲的去偏極化作用，DADs)。EAD的發生是與延長的心室動作電位(在心電圖(ECG)中可看到延長的QT間隔)相關，這是衰竭心臟的一種常見特徵。後去偏極化作用咸信是心律失調的主要觸發者，其因此也被稱為觸發活性(D.M.Bers et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.1080(2006)：165-177；K.R.Sipido et al.,Pflugers Arch.430 (1995)：871-878；A.O.Verkerk et al.,Circulation 104(2001)：2728-2733；C.Pott et al.,Current Drug Targets 12(2011)：737-747；G.Antoons et al.,Pharmacol.Ther.134(2012)：26-42)。從NCX-誘導的去偏極化電流引起的早搏，可造成更複雜且不可逆的心律失調，例如心動過速、心室撲動或心室纖顫之發作。
泵衰竭或心臟衰竭的病人，通常患有心律不整及心律失調死亡。在CHF中約50%的心臟死亡是因為心律失調死亡。NCX阻斷因此是改善泵衰竭及相關的症狀以及降低心律失調死亡的一種方法。目前強心劑藥物是與增加死亡率的促心律不整效應，例如在磷酸二酯酶抑製劑的情況下，或藉由正強心效應改善泵衰竭而達到消除正效應相關(J.T.Parissis et al.,Curr.Opin.Crit.Care 16(2010)：432-441)。另一方面，數種臨床上有用的抗心律失調藥物對心臟有負面肌力效應而惡化心臟衰竭的症狀。NCX阻滯劑具有醫療獨特處，其可以解決泵衰竭及心律失調的CHF之兩大問題。
NCX阻斷對於末期階段的CHF特別有價值，例如心臟衰竭根據紐約心臟協會功能分類的NYHA類別III及IV，其中的治療選擇，也就是β-阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統的抑制劑、利尿劑和血管擴張劑，已被充分利用。進展至末期階段HF的老年患者代表一新出現的人口。在這後期階段血管擴張劑效應在相當部份的病人中不再需要，因為泵衰竭的結果使 血壓已經下降。磷酸二酯酶抑製劑作為正性肌力藥物，不僅遭受心律失調的缺點，還有血管擴張效應。
心房纖維性顫動(AF)是最常見的心律失調。AF在美國及歐盟影響約680萬病人，且因為人口老化及心肌梗塞、冠狀動脈疾病及充血性心臟衰竭的成功治療，其患病率是強烈上升。AF造成約25%的全部中風，並增加死亡率。而且在AF中，經證明NCX向上調節(U.Schotten et al.,Cardiovasc.Res.53(2002)：192-201)。NCX的向上調節可以涉及藉由NCX的致心律失調活性而誘發AF及其維護，且因此NCX阻滯劑在AF的醫療及預防具有醫療上有利的效應。由於AF在老化人口中是一種增加的疾病且高達約45%的患者經常伴有心臟衰竭(I.Savelieva et al.,Europace.5 Suppl 1(2004)：S5-S19)，NCX阻滯劑特別有利於患有AF及CHF的病人。
因為NCX阻滯劑在心房中也發揮正性肌力效應，其在心室硬化的結果使得心室充盈是主要問題的舒張性心臟衰竭中特別有利。更有力的心房收縮將可改善舒張性心臟衰竭的心室充盈。
因為降低心臟輸出對於器官例如腎臟、大腦和心臟的灌注有傷害效應，抑制NCX，其增加心臟的收縮，可以改善大腦、心臟和腎臟的灌注用於醫療或預防中風、癡呆症及阿茨海默氏症、腎衰竭及心肌缺血。因為NCX也涉及鹽敏性高血壓，其抑制也合適用 於治療高血壓。
NCX之抑製劑也適合用於治療及預防危及生命的情形，其中需要正性肌力支持以保持足夠的血液供應量。這包括全部形式的休克、血液動力學休克、心源性休克及敗血性休克。NCX之抑製劑也特別適合治療這些情形，因為其對心跳速率是中性且沒有其他正性肌力藥物的致心律失調或血管擴張或收縮血管的性質。
在中風的情況，NCX阻滯劑有改善結局的潛力，因為發生在中風的神經元缺氧，NCX反轉其輸送方向至扭轉模式，並在細胞裝載鈣導致鈣過載。此導致加速細胞死亡因為細胞內鈣濃度過量。而且，低心臟輸出可導致大腦缺血而有利於中風。NCX阻滯劑在中風的醫療及預防中具有潛力(T.Matsuda et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.298(2001)：249-2569。
可以抑制NCX的某些化合物已經揭示例如在EP 0978506、JP 2008/189592、WO 2004/000813、WO 2004/063191、WO 03/006452、WO 02/32883、WO 97/09306。但是，仍然需求其他化合物其抑制NCX且合適作為治療上述疾病狀態的藥劑使用。現經發現式I化合物是鈉-鈣交換體(NCX)的極佳抑制劑，尤其是亞型1的鈉-鈣交換體(NCX1)，且對此用途具有有利的性質氛圍。
據此，本發明之主題是式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，及其生理上可接受的鹽， 其中Ar是選自系列包括苯基及5-員或6-員單環芳族雜環，其係完全未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代，其中該雜環含有選自系列包括氮、氧及硫的1或2個相同或不同的環雜原子且經由環碳原子鍵結；R1是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基、Het1、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、Het1-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-，且鍵結至Ar中相鄰環碳原子的兩個基團R1與攜帶其的碳原子一起形成5-員至7-員單-不飽和的環其含有選自系列包括氮、氧及硫的0、1或2個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R2是選自系列包括R5-N(R6)-C(O)-、R5-N(R6)-CH2-、R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-； R3是選自系列包括氫、鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-；R4是氫或一或多個選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-的相同或不同的取代基；R5及R6是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基、苯基、Het1及Het2，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代，或基團R5及R6，與攜帶其的氮原子一起形成4-員至10-員單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環，其除了攜帶R5及R6的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R12取代；R7是選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het2及Het3，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且苯基及Het3全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R13取代；R10是選自系列包括R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)- 、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-；R11及R12是彼此獨立地選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-；R13是選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-及R16-N(R17)-，且鍵結至R7中相鄰環碳原子的兩個取代基R13與攜帶其的碳原子一起形成5-員至7-員單-不飽和的環其含有選自系列包括氮、氧及硫的0、1或2個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R14是3-員至10-員、單環或二環其是飽和、部份不飽和或芳族且含有選自系列包括氮、氧及硫的0、1、2、3或4個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R20取代；R15及R18是彼此獨立地選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-及Het1-(C1-C4)-烷基-； R16及R17是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-及Het1-(C1-C4)-烷基-，或基團R16及R17，與攜帶其的氮原子一起形成4-員至7-員單環飽和雜環，其除了攜帶R16及R17的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R19是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-及Het1-(C1-C4)-烷基-；R20是選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R18-O-C(O)-N(R17)-、NC-、R18-C(O)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-；Het1是5-員或6-員單環芳族雜環其含有1或2個選自系列包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子，其是未經取代或經一或多個選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-的相同或不同的取代基取代；Het2是4-員至10-員單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環其含有1或2個選自系列包括氮、氧及硫的相 同或不同環雜原子；Het3是5-員至10-員單環或二環芳族雜環其含有1或2個選自系列包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子；n是選自系列包括0、1及2，其中全部數字n是彼此獨立；其中全部苯基，除非另外說明，是未經取代或經一或多個選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及-O-(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部環烷基及二環烷基，與存在於環烷基或二環烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部烷基，與存在於烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個氟取代基取代。
在式I化合物及其中出現R2及R3且在各化學式中不是鍵結至特定環原子的全部其他化合物中的R2及R3，可以鍵結至式I描述的噻唑環系統其具有自由鍵結位置之任何兩個碳原子，也就是在噻唑環系統的環位置4及5的碳原子，藉由不是指向特定碳原子的源自R2及R3的鍵表示。R2及R3之一是鍵結至噻唑環系統在環位置4的碳原子，且R2及R3的另一者是鍵結至噻唑環系統在環位置5的碳原子。此據此適用至本文提到的化合物其鍵結位置沒有在其化學式中固定，例如在式III及IV化合物中的基團Y。
同樣地，在式I化合物及其中出現R4其不是氫的全部其他化合物中的R4，可以鍵結至式I描述的環系統其具有自由鍵結位置之任何碳原子，也就是在環系統的環位置2、3、4、5、7及8的碳原子，藉由不是指向環的特定碳原子的源自R4的鍵表示。在環的環位置2、3、4、5、7及8中的碳原子之全部自由鍵結位置不是被不同於氫的基團R4佔據，則氫原子存在。也就是說，如果在式I化合物中沒有存在不同於氫的基團R4，在環系統的環位置2、5、7及8中的碳原子帶有一個氫原子，且在環系統的環位置3及4中的碳原子帶有兩個氫原子。如果取代基R4是存在，也就是代表R4的原子或基團不是氫，一或多個該氫原子是經取代基R4取代。
如果結構要素例如基團、取代基或數字，可以在式I化合物中出現數次，其全部都彼此獨立且可在各情形中具有任何所指的意義，且其可在各情形中相同或不同於任何其他此要素。例如在二烷胺基中，該胺基可以相同或不同。
烷基也就是飽和的烴基，可以是直鏈或支鏈。此也適用如果這些基團是經取代或是其他基團的一部份，例如烷基-O-(烷基氧基、烷氧基)或HO-取代的烷 基(HO-烷基-、羥基烷基)。取決於各定義，在烷基中的碳原子之數量可以是1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1。烷基之實例是甲基、乙基、丙基包括正丙基及異丙基、丁基包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基、戊基包括正戊基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基及第三戊基、及己基包括正己基、3,3-二甲基丁基及異己基。烷基-O-之實例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基。烷基-S(O)n-之實例是甲硫基-(CH3-S-)、甲亞磺醯基-(CH3-S(O)-)、甲磺醯基(CH3-S(O)2-)、乙硫基-(CH3-CH2-S-)、乙亞磺醯基-(CH3-CH2-S(O)-)、乙磺醯基(CH3-CH2-S(O)2-)、1-甲基乙硫基-((CH3)2CH-S-)、1-甲基乙亞磺醯基-((CH3)2CH-S(O)-)、1-甲基乙磺醯基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本發明之一個具體實施例中，數字n是選自系列包括0及2，其中全部數字n是彼此獨立且可以相同或不同。在另一個具體實施例中，在任何其出現的數字n是0，與其在其他出現彼此獨立。在另一個具體實施例中，在任何其出現的數字n是2，與其在其他出現彼此獨立。
經取代的烷基可以在任何位置被取代，條件是各化合物是足夠安定且合適作為醫藥活性化合物。特定基團及式I化合物是足夠安定且合適作為醫藥活性化合物之條件，普遍適用於在式I化合物中的全部基團 之定義。經取代的烷基之實例，特別是HO-(C1-C4)-烷基，是例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-羥基-1-甲基乙基、2-羥基-1-甲基乙基、1-羥基丁基、4-羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基或2-羥基-1-甲基丙基。與任何其他取代基彼此獨立的烷基可以經一或多個氟取代基取代，可以未經氟取代基取代，也就是沒有帶有氟取代基，或例如經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基取代，或經1、2、3、4或5個氟取代基取代，或經1、2或3個氟取代基取代，其可以位在任何位置。例如在氟取代的烷基中，一或多個甲基可各帶有三個氟取代基且存在為三氟甲基，及/或一或多個亞甲基(CH2)各帶有兩個氟取代基且存在為二氟亞甲基。關於經氟取代的解釋也適用如果該基團另外帶有其他取代基及/或是其他基團的一部份，例如烷基-O-。經氟取代的烷基之實例是三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基及七氟異丙基。經氟取代的烷基-O-之實例是三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及3,3,3-三氟丙氧基。經氟取代的烷基-S(O)n-之實例是三氟甲硫基-(CF3-S-)、三氟甲亞磺醯基-(CF3-S(O)-)及三氟甲磺醯基(CF3-S(O)2-)。關於在式I化合物中的全部基團或取代基其可以是烷基，其可通常含有一或多個氟取代基，可以包括在基 團或取代基的定義中的含有經氟取代的烷基之基團或取代基之實例是CF3(三氟甲基)，或各基團例如CF3-O-或CF3-S-。
關於烷基的上述說明可以對應地適用於烷基其在式I化合物的定義中是鍵結至兩個相鄰的基團，或連接至兩個基團，且可以視為二價烷基(烷二基)，如同在經取代的烷基的烷基部份之情形。據此，此基團也可以是直鏈或支鏈，至相鄰基團的鍵可以位在任何位置且可以從相同的碳原子或不同的碳原子開始，且其可以是未經取代或經獨立於任何其他取代基的氟取代基取代。此二價烷基的實例是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。經氟取代的烷二基，其可含有1、2、3、4、5或6個氟取代基，例如是-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。
在(C3-C7)-環烷基中的環碳原子之數量可以是3、4、5、6或7。環烷基之實例是環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。在(C6-C10)-二環烷基中的環碳原子之數量可以是6、7、8、9或10。在二環烷基中的兩個環可以有一、二至多個常見的環碳原子且可以稠合或形成橋狀二環或螺環。二環烷基的實例是二環 [2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[3.1.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.2.1]辛基、二環[3.2.2]壬基及二環[4,4.0]癸基。二環烷基可以藉由任何環碳原子鍵結。環烷基及二環烷基，其獨立於其他取代基，可以經一或多個(C1-C4)-烷基取代基取代，可以不經烷基取代基取代，也就是不帶有烷基取代基，或例如經1、2、3、或4個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如經甲基，該取代基可以位在任何位置。此經烷基取代的環烷基及二環烷基之實例是1-甲基環丙基、2,2-二甲基環丙基、1-甲基環戊基、2,3-二甲基環戊基、1-甲基環己基、4-甲基環己基、4-異丙基環己基、4-t第三丁基環己基、3,3,5,5-四甲基環己基、7,7-二甲基二環[2.2.1]庚基、6,6-二甲基二環[3.1.1]庚基及1,7,7-三甲基二環[2.2.1]庚基。環烷基及二環烷基，其獨立於任何其他取代基，可以經一或多個氟取代基取代，可以不經氟取代基取代，也就是不帶有氟取代基，或例如經1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個氟取代基取代，或經1、2、3、4、5或6個氟取代基取代，或經1、2或3個氟取代基取代。氟取代基可以位在環烷基或二環烷基的任何位置且也可以位在烷基取代基中。經氟取代的環烷基及二環烷基之實例是1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環丁基、1-氟環己基、4,4-二氟環己基、3,3,4,4,5,5-六氟環己基、1-氟二環[2.2.2]辛基及1,4-二氟二環[2.2.2]辛基。環烷基也可以 同時經氟及烷基取代。(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-之實例是環丙基甲基-、環丁基甲基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、環庚基甲基-、1-環丙基乙基-、2-環丙基乙基-、1-環丁基乙基-、2-環丁基乙基-、1-環戊基乙基-、2-環戊基乙基-、1-環己基乙基-、2-環己基乙基-、1-環庚基乙基-、2-環庚基乙基-。在本發明之一個具體實施例中，在此基團的任何一或多次出現的(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，獨立於任何其他次出現，是(C3-C7)-環烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一個具體實施例中，是(C3-C7)-環烷基-CH2-。在(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-中，且同樣在任何其他基團中，末端連字符號是代表該基團藉由其鍵結之自由鍵，且據此指出含有亞基團的基團藉由哪一個亞基團鍵結。
在經取代的苯基中，包括代表Ar及R14的苯基，取代基可以位在任何位置。在經單取代的苯基中，取代基可以位在位置2、位置3或位置4。在經二取代的苯基中，取代基可以位在位置2及3、位置2及4、位置2及5、位置2及6、位置3及4或位置3及5。在經三取代的苯基中，取代基可以位在位置2、3及4、位置2、3及5、位置2、3及6、位置2、4及5、位置2、4及6、或位置3、4及5。如果一苯基帶有四個取代基，其中部份可以是例如氟原子，取代基可以位在位置2、3、4及5、位置2、3、4及6、或位置2、3、5及6。如果一經多取代的苯基或任何其他經多取 代的基團帶有不同的取代基，各取代基可以位在任何合適的位置，且本發明包括全部位置的異構物。在經取代的苯基上的取代基之數量可以是1、2、3、4或5。在本發明之一個具體實施例中，在經取代的苯基上的取代基之數量，類似於在可帶有一或多個取代基之任何其他經取代的基團上的取代基之數量是1、2、3或4，在另一個具體實施例中是1、2或3，在另一個具體實施例中是1或2，在另一個具體實施例中是1，其中在此經取代的基團中任何出現的取代基之數量，是獨立於其他出現的取代基之數量。
在雜環基中，包括Het1、Het2及Het3，雜環代表Ar與R14及可以存在於式I化合物中的其他雜環，例如藉由兩個基團與帶有其的原子或原子群一起形成的環，該雜環成員可以存在任何組合且位在任何合適的環位置，條件是所得的基團及式I化合物是合適且足夠安定作為醫藥活性化合物。在本發明之一個具體實施例中，在式I化合物任何雜環中的兩個氧原子不能存在於相鄰的環位置。在本發明之另一個具體實施例中，選自系列包括氧原子及硫原子的兩個雜環成員不能存在於式I化合物任何雜環中相鄰的環位置。在本發明之另一個具體實施例中，選自系列包括帶有一環外基團例如氫原子或取代基的氮原子、硫原子及氧原子之兩個雜環成員，不能存在於式I化合物任何雜環中相鄰的環位置。在芳族雜環中，雜環成員的選擇是 受限於該環是芳族的要求，也就是其含有六個非定域化的π電子之環系統。單環芳族雜環是5-員或6-員的環，且在5-員環的情形中，含有一個選自系列包括氧、硫及氮的環雜原子，其中此環氮帶有外環基團例如氫原子或取代基，及隨意地一或多個其他其他環氮原子，且在6-員環的情形中，含有一或多個氮原子作為環雜原子，但是沒有氧原子及硫原子作為環雜原子。除非在基團的定義中另外說明，雜環基團可以藉由任何合適的環原子鍵結，也就是帶有氫原子或取代基的任何環原子，包括環碳原子及環氮原子。在本發明之一個具體實施例中，在式I化合物出現的任何雜環基團在任何其出現，是獨立於其他出現且獨立於任何其他雜環基團，藉由環碳原子鍵結，且在另一個具體實施例中，藉由環氮原子，如果可行。在經取代的雜環基團中，取代基可以位在任何位置。
可以存在式I化合物雜環基中的環雜原子之數量、環的數量也就是該雜環基是單環及/或二環、可以存在的環成員之數量、及飽和度也就是該雜環基是飽和且在環中不含雙鍵，或其係部份不飽和且在環中含有一或多個例如一或兩個雙鍵且不是芳族，或其係芳族且據此在5-員單環芳族雜環之情形在環中含有兩個雙鍵，在6-員單環芳族雜環之情形在環中含有三個雙鍵，在9-員二環芳族雜環之情形在環中含有四個雙鍵，及在10-員芳族雜環之情形在環中含有五個雙鍵， 是特定於式I化合物個別基團之定義中。在二環芳族基團中的兩個環可以含有一、二或多個常見的環原子且可以稠合或形成橋狀二環或螺環。雜環的環系統之實例，式I化合物中的雜環基可以從其衍生，且在式I化合物中的任何雜環基是選自其任何一或多個，在本發明之一個具體實施例中，條件是該環系統是經由下列基團的定義所組成，例如氧雜環丁烷、硫雜環丁烷、氮雜環丁烷、呋喃、四氫呋喃、噻吩、四氫噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯啶、1,3-二氧雜環戊烯、1,3-二烷、異唑([1,2]唑)、異唑啉、異唑啶、唑([1,3]唑)、唑啉、唑啶、異噻唑([1,2]噻唑)、異噻唑啉、異噻唑啶、噻唑([1,3]噻唑)、噻唑啉、噻唑啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]二唑、[1,3,4]二唑、1,2,5-二唑、[1,2,4]噻二唑、1H-四唑、吡喃、四氫吡喃、硫吡喃、四氫硫吡喃、2,3-二氫[1,4]二氧芑、1,4-二烷、吡啶、1,2,5,6-四氫吡啶、六氫吡啶、嗎福啉、硫嗎福啉、六氫吡、嗒、嘧啶、吡、[1,2,4]三、氧雜環庚烷、硫雜環庚烷、氮雜環庚烷、[1,3]二氮雜環庚烷、[1,4]二氮雜環庚烷、[1,4]氧雜環庚烷、[1,4]硫雜環庚烷、氮雜環辛烷、3-氮雜二環[3.1.0]己烷、八氫環戊[b]吡咯、八氫環戊[c]吡咯、2-氮雜螺[4.4]壬烷、7-氮雜二環[2.2.1]庚烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、八氫吡咯並[3,4-b]吡咯、6,7-二氫 -5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑、咪唑並[2,1-b]噻唑、6,7-二氫-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並噻吩(苯並[b]噻吩)、1H-吲哚、2,3-二氫-1H-吲哚、八氫吲哚、2H-異吲哚、八氫異吲哚、苯並[1,3]二氧雜環戊烯、苯並唑、苯並噻唑、1H-苯並咪唑、咪唑並[1,2-a]吡啶、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶、、異、硫、苯並[1,4]二烷、3,4-二氫-2H-苯並[1,4] 、3,4-二氫-2H-苯並[1,4]噻、2-氮雜螺[4.5]癸烷、3-氮雜二環[3.2.2]壬烷、喹啉、1,2,3,4-四氫喹啉、5,6,7,8-四氫喹啉、異喹啉、1,2,3,4,-四氫異喹啉、5,6,7,8-四氫異喹啉、2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、啈啉、喹唑啉、喹啉、酞及[1,8]萘啶，其全都可未經取代或在任何合適的位置根據各基團在式I化合物中的指定的定義經取代，其中提供的不飽和度只是作為實例，且在各基團中也可以根據基團的定義，該環系統可以存在較高或較低飽和、或氫化、或不飽和的程度。
正如前面提到的，雜環基可以經由任何合適的環原子鍵結。例如，其中氧雜環丁烷及硫雜環丁烷環可以經由位置2及3鍵結，氮雜環丁烷經由位置1、2及3鍵結，呋喃環、四氫呋喃環、噻吩環及四氫噻吩環經由位置2及3鍵結，吡咯環及吡咯啶環經由位置1、2及3鍵結，異唑環及異噻唑環經由位置3、4及5鍵結，吡唑環經由位置1、3、4及5鍵結，唑 環及噻唑環經由位置2、4及5鍵結，咪唑環及咪唑啶環經由位置1、2、4及5鍵結，1H-四唑環經由位置1及3鍵結，四氫吡喃及四氫硫吡喃環經由位置2、3及4鍵結，1,4-二烷經由位置2鍵結，吡啶環經由位置2、3及4鍵結，六氫吡啶環經由位置1、2、3及4鍵結，嗎福啉環及硫嗎福啉環經由位置1、2、3及4鍵結，六氫吡環經由位置1及2鍵結，嘧啶環經由位置2、4及5鍵結，吡環經由位置2鍵結，氮雜環庚烷環經由位置1、2、3及4鍵結，3-氮雜二環[3.1.0]己烷環經由位置3及6鍵結，八氫環戊[b]吡咯及八氫環戊[c]吡咯環經由位置1鍵結，2-氮雜螺[4.4]癸烷環經由位置2鍵結，7-氮雜二環[2.2.1]庚烷環經由位置7鍵結，八氫吡咯並[3,4-b]吡咯環經由位置1及5鍵結，6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑環經由位置3鍵結，咪唑並[2,1-b]噻唑環經由位置2、5及6鍵結，6,7-二氫-5H-噻唑並[3,2-a]嘧啶環經由位置3鍵結，苯並呋喃環及苯並噻吩環經由位置2、3、4、5、6及7鍵結，1H-吲哚環、2,3-二氫-1H-吲哚環及八氫吲哚環經由位置1、2、3、4、5、6及7鍵結，苯並[1,3]二氧雜環戊烯環經由位置4、5、6及7鍵結，苯並唑環及苯並噻唑環經由位置2、4、5、6及7鍵結，1H-苯並咪唑環經由位置1、2、4、5、6及7鍵結，咪唑並[1,2-a]吡啶環經由位置2及3鍵結，[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶環經由位置3鍵結，苯並[1,4]二 烷環經由位置5、6、7及8鍵結，3-氮雜二環[3.2.2]癸烷環經由位置3鍵結，喹啉環經由位置2、3、4、5、6、7及8鍵結，1,2,3,4-四氫喹啉環經由位置1、5、6、7及8鍵結，5,6,7,8-四氫喹啉環經由位置2、3及4鍵結，異喹啉環經由位置1、3、4、5、6、7及8鍵結，1,2,3,4-四氫異喹啉環經由位置2、5、6、7及8鍵結，5,6,7,8-四氫異喹啉環經由位置1、3、4及5鍵結，2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷環經由位置2及7鍵結，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環經由位置2及8鍵結，其中雜環基團所得的基可以全都未經取代或在任何合適的位置根據各基團在式I化合物中指定的定義而取代。
鹵基是氟、氯、溴或碘。在本發明之一個具體實施例中，鹵基在任何其出現是氟、氯、溴，在另一個具體實施例中，是氟或氯，在另一個具體實施例中，是氟，在另一個具體實施例中，是氯，其中全部出現的鹵基是彼此獨立。
酮基也就是雙鍵氧原子，當鍵結至碳原子時，取代母系統碳原子上的兩個氫原子。據此，如果CH2是經酮基取代，其變成羰基(C(O),C=O)。酮基也可以出現在硫原子上，例如在飽和及部份不飽和的雜環中的環硫原子上，其中除了環硫原子之外，通常S(O)基團(S(=O))及S(O)2基團(S(=O)2)可以存在為雜環成員。酮基不能以取代基出現在芳族環例如苯基中的碳原子上。
本發明包括式I化合物之全部立體異構物，例如全部的對掌異構物及非對掌異構物包括順/反異構物。本發明也包括二或多種對掌異構物形式之混合物，例如對掌異構物及/或非對掌異構物包括順/反異構物在全部比例之混合物。包含在式I化合物中的不對稱中心，例如在環系統的位置2或在未經取代或經取代的烷基中的碳原子，可以全都彼此獨立地具有S組態或R組態。
本發明關於對掌異構物，包括左旋及右旋的對映體，對掌異構性純的形式及實質上對掌異構性純的形式，例如莫耳比例是98：2或99：1或更大的兩種對掌異構物，及其外銷旋物之形式，也就是莫耳比例是1：1的兩種對掌異構物之混合物，及在全部比例的兩種對掌異構物之混合物形式。本發明也關於在純的形式之非對掌異構物及實質上純的非對掌異構物及二或多種非對掌異構物在全部比例的混合物形式。本發明也包括式I化合物在純的及實質上純的形式之全部順/反異構物，例如順/反異構物之莫耳比例是98：2或99：1或更大，及順異構物與反異構物在全部比例的混合物形式。順/反異構物可以出現在經取代的環。如果需要時，個別立體異構物之製備，可以根據慣用的方法藉由解離混合物而進行，例如藉由層析法或結晶，或在合成中藉由使用立體化學上純的起始化合物，或藉由立體選擇性的反應。隨意地，立體異構物的分離前可 以進行衍生化。立體異構物混合物的分離可以在式I化合物的階段或在合成過程中的中間物階段進行。例如在含有不對稱中心的式I化合物之情形中，可以藉由製備式I化合物的外銷旋物並根據標準方法在對掌相上經由高壓液體層析法將其解離，或經由此層析法在合成過程中解離任何中間物的外銷旋物或用光學活性胺或酸結晶其鹽並轉化中間物的對掌異構物成為最終式I化合物的對掌異構性形式，或在合成過程中藉由進行對掌異構選擇性反應而製備個別的對掌異構物。本發明也包括式I化合物之全部互變異構物形式。
如果式I化合物含有一或多個酸性或鹼性基團，例如鹼性雜環基，對應的生理或毒理學上可接受的鹽類也包括在本發明中，尤其是藥學上可接受的鹽類。式I化合物可據此在酸性基團上去質子化並例如作為鹼金屬鹽類使用，例如鈉或鉀鹽，或作為銨鹽例如氨或有機胺或胺基酸的鹽類。也可以製備含有至少一個鹼性基團的式I化合物並在其酸加成鹽的形式使用，例如在與無機酸或有機酸的藥學上可接受的鹽類，例如與氫氯酸的鹽類並據此存在為鹽酸鹽之形式。通常可以根據慣用的方法在溶劑或稀釋劑中從酸性或鹼性式I化合物藉由與酸或鹼反應而製備鹽類。如果式I化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，除了上述鹽形式以外，本發明也包括內鹽(甜菜鹼，兩性離子)。本 發明也包括式I化合物之全部鹽類，其因為低生理耐受度，不能直接合適作為醫藥品使用，但是合適作為中間物用於化學反應，或用於製備生理上可接受的鹽，例如藉由陽離子交換或陰離子交換。
在本發明之一個具體實施例中，代表Ar的芳族雜環含有選自系列包括氮及硫的1或2個相同或不同的環雜原子。在另一個具體實施例中，代表Ar的芳族雜環是5-員雜環其含有選自系列包括氮及硫的1或2個相同或不同的環雜原子。在另一個具體實施例中，其是硫原子，或是6-員雜環其含有氮原子的1或2個環雜原子。在另一個具體實施例中，代表Ar的芳族雜環是選自系列包括噻吩、噻唑、吡啶、嗒、嘧啶及吡，在另一個具體實施例中，選自系列包括噻吩、吡啶、嗒、嘧啶及吡，在另一個具體實施例中，選自系列包括噻吩、吡啶、嘧啶及吡，在另一個具體實施例中，選自系列包括噻吩、吡啶及吡，在另一個具體實施例中，選自系列包括吡啶及吡，在另一個具體實施例中，選自系列包括噻吩及吡啶，在另一個具體實施例中，其是噻吩，且在另一個具體實施例中，其是吡啶，該雜環全都如所示未經取代或經取代。在本發明之一個具體實施例中，Ar是苯基其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代，在另一個具體實施例中，Ar是5-員或6-員芳族雜環其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取 代。在本發明之一個具體實施例中，可以存在於Ar上的取代基R1之數量是1、2或3，在另一個具體實施例中，其是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。
存在可經由鍵結至Ar中的相鄰碳原子之兩個取代基R1與攜帶其的碳原子一起形成的單不飽和環中的雙鍵，是存在常見於環Ar的在芳族環Ar中的該兩個相鄰環碳與經由兩個R1形成的環之間，且因為稠合環的命名是視為存在兩環中的雙鍵。鍵結至Ar中的相鄰碳原子之兩個取代基R1與攜帶其的碳原子形成5-員至7-員單不飽和環之情形，其係一單環，可以換句話說視為兩個R1一起形成含有3至5個原子的鏈之二價基，其中含有選自系列包括氮、氧及硫的0、1或2個相同或不同的雜原子，其末端原子，其係鍵結至Ar中的兩個相鄰環碳原子，是經由1至3個原子彼此分離。此二價基的實例，從任何一或多個其中兩個鍵結至Ar中的相鄰環碳原子，在本發明之一個具體實施例中，是選自-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-,-CH2-CH2-O-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-NH-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NH-、-S-CH2-CH2-NH-及-NH-CH2-CH2-S-，其在碳原子及氮原子上全都可經選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基例如氟及甲基的取代基取代，且可據此也存在例如二價基-O-CF2-O-、-O-C(CH3)2-O-、-N(CH3)-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2- N(CH3)-、-S-CH2-CH2-N(CH3)-及-N(CH3)-CH2-CH2-S-。在本發明之一個具體實施例中，可以經由鍵結至Ar中的相鄰環碳原子之兩個R1與攜帶其的碳原子一起形成的環是5-員或6-員環，在另一個具體實施例中，是5-員環，在另一個具體實施例中，是6-員環。在本發明之一個具體實施例中，選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的取代基之數量，其可以存在經由鍵結至Ar中的相鄰環碳原子之兩個R1與攜帶其的碳原子一起形成的環中，是1、2或3，在另一個具體實施例中，是1或2，在另一個具體實施例中，是1。在本發明之一個具體實施例中，取代基其可以存在經由鍵結至Ar中的相鄰環碳原子之兩個R1與攜帶其的碳原子一起形成的環中，是氟取代基，且在另一個具體實施例中，其是(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基取代基，且在另一個具體實施例中，在鍵結至環氮原子的環中的取代基是選自系列包括(C1-C4)-烷基。
在本發明之一個具體實施例中，R1是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-，在另一個具體實施例中，是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-，在另一個具體實施例中，是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基及(C1-C6)-烷基-O-，在另一個具體實施例中，是選自系列包括鹵基及(C1-C6)- 烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括鹵基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-，在另一個具體實施例中，是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-，在另一個具體實施例中，是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-，且在全部這些具體實施例中，鍵結至Ar中的相鄰碳原子之兩個R1，與攜帶其的碳原子一起，可以形成5-員至7-員單不飽和環其含有0、1或2個選自系列包括氮、氧及硫的相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代。在另一個具體實施例中，R1是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基、Het1、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、Het1-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-，在另一個具體 實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基及(C1-C6)-烷基-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基及(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、HO-、(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-。在一個具體實施例中，取代基R1其係鍵結至Ar中的環氮原子，例如在吡咯、吡唑或咪唑之情形，代表Ar的環是選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基及Het1，在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C6)-烷基。
在本發明之一個具體實施例中，(C1-C6)-烷基其代表R1或是存在代表R1的(C1-C6)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-中，是(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中，是(C1-C3)-烷基，在另一個具體實施例中，是(C1-C2)-烷基，在另一個具體實施例中，是甲基。在本發 明之一個具體實施例中，(C3-C7)-環烷基其代表R1或是存在R1中，是(C3-C6)-環烷基，在另一個具體實施例中，是(C3-C4)-環烷基，在另一個具體實施例中，是環丙基。
Ar的實例包括隨意的取代基R1，在本發明之一個具體實施例中，Ar是選自其任何一或多個，是苯基也就是未經取代的苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡-2-基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基(鄰甲苯基)、3-甲基-苯基(間甲苯基)、4-甲基-苯基(對甲苯基)、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-乙氧基-苯基、3-乙氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、2-丙氧基-苯基、3-丙氧基-苯基、-丙氧基-苯基、2-異丙氧基-苯基、3-異丙氧基-苯基、4-異丙氧基-苯基、2,3-二氟-苯基、2,4-二氟-苯基、2,5-二氟-苯基、2,6-二氟-苯基、3,4-二氟-苯基、3,5-二氟-苯基、2,3-二氯-苯基、2,4-二氯-苯基、2,5-二氯-苯基、2,6-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氯-苯基、2-氯-3-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2,3-二甲基-苯基、2,4-二甲基-苯基、2,5-二甲基-苯基、2,6-二甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、3,5-二甲基 -苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、3-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、5-氟-2-甲基-苯基、2-氯-3-甲基-苯基、2-氯-4-甲基-苯基、2-氯-5-甲基-苯基、2-氯-6-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-5-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、3-氟-2-甲氧基-苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、3-氟-5-甲氧基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、4-氟-3-甲氧基-苯基、5-氟-2-甲氧基-苯基、2-甲氧基-3-甲基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、3-甲氧基-2-甲基-苯基、3-甲氧基-4-甲基-苯基、3-甲氧基-5-甲基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-3-甲基-苯基、5-甲氧基-2-甲基-苯基、3-氟-噻吩-2-基、4-氟-噻吩-2-基、5-氟-噻吩-2-基、2-氟-噻吩-3-基、4-氟-噻吩-3-基、5-氟-噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、2-氯-噻吩-3-基、4-氯-噻吩-3-基、5-氯-噻吩-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、2-甲基-噻吩-3-基、4-甲基-噻吩-3-基、5-甲基-噻吩-3-基、3-氟-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、2-氟-吡啶-3-基、4-氟-吡 啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-4-基、3-氟-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、2-氯-吡啶-3-基、4-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、2-甲基-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、3-甲氧基-吡啶-4-基。
在本發明之一個具體實施例中，R2是選自系列包括R5-N(R6)-C(O)-及R5-N(R6)-CH2-，且在另一個具體實施例中，是選自系列包括R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-。在本發明之另一個具體實施例中，R2是R5-N(R6)-C(O)-，且代表性的化合物是稱為式Ia化合物。在本發明之另一個具體實施例中，R2是R5-N(R6)-CH2-，且代表性的化合物是稱為式Ib化合物。在本發明之另一個具體實施例中，R2是R7-C(O)-NH-CH2-，且代表性的化合物是稱為式Ic化合物。在本發明之另一個具體實施例中，R2是R7-S(O)2-NH-CH2-，且代表性的化合物是稱為式Id化合物。
在式Ia、Ib、Ic及Id化合物中的Ar、R3、R4、R5、R6及R7是根據在式I化合物中的定義。
在本發明之一個具體實施例中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置5且R3是鍵結在噻唑環系統的位置4，且代表性的化合物是稱為式Ie化合物。在本發明之另一個具體實施例中，R3是鍵結在噻唑環系統的環位置5且R2是鍵結在噻唑環系統的位置4，且代表性的化合物是稱為式If化合物。
在式Ie及If化合物中的Ar、R2、R3及R4是根 據在式I化合物中的定義。
在本發明之一個具體實施例中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置5且R3是鍵結在噻唑環系統的位置4，且R2是選自系列包括R5-N(R6)-C(O)-及R5-N(R6)-CH2-，且在另一個具體實施例中，是選自系列包括R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-。在本發明之另一個具體實施例中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置4且R3是鍵結在噻唑環系統的位置5，且R2是選自系列包括R5-N(R6)-C(O)-及R5-N(R6)-CH2-，且在另一個具體實施例中，是選自系列包括R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-。在本發明之另一個具體實施例中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置5且是R5-N(R6)-C(O)-，且R3是鍵結在噻唑環系統的位置4，且代表性的化合物是稱為式Ig化合物。在本發明之另一個具體實施例中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置5且是R5-N(R6)-CH2-，且R3是鍵結在噻唑環系統的位置4，且代表性的化合物是稱為式Ih化合物。在本發明之另一個具體實施例中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置5且是R7-C(O)-NH-CH2-，且R3是鍵結在噻唑環系統的位置4，且代表性的化合物是稱為式Ij化合物。在本發明之另一個具體實施例中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置5且是R7-S(O)2-NH-CH2-，且R3是鍵結在噻唑環系統的位置4，且代表性的化合物是稱為式Ik化合物。在本發明之另一個具體實施例 中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置4且是R5-N(R6)-C(O)-，且R3是鍵結在噻唑環系統的位置5，且代表性的化合物是稱為式Im化合物。在本發明之另一個具體實施例中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置4且是R5-N(R6)-CH2-，且R3是鍵結在噻唑環系統的位置5，且代表性的化合物是稱為式In化合物。在本發明之另一個具體實施例中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置4且是R7-C(O)-NH-CH2-，且R3是鍵結在噻唑環系統的位置5，且代表性的化合物是稱為式Io化合物。在本發明之另一個具體實施例中，R2是鍵結在噻唑環系統的環位置4且是R7-S(O)2-NH-CH2-，且R3是鍵結在噻唑環系統的位置5，且代表性的化合物是稱為式Ip化合物。
在式Ig、Ih、Ij、Ik、Im、In、Io及Ip化合物中的Ar、R3、R4、R5、R6及R7是根據在式I化合物中的定義。
在本發明之一個具體實施例中，R3是選自系列包括氫、鹵基及(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及鹵基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、氟及氯，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及(C1-C4)-烷基，且在另一個具體實施例中，R3是氫。在本發明之一個具體實施例 中，代表R3或存在R3中的(C1-C4)-烷基是(C1-C2)-烷基，在另一個具體實施例中，其是甲基，其中烷基包括甲基也可以經一或多個氟取代基取代，且例如三氟甲基，適用於一般的烷基。
如上所述，在環的自由鍵結位置中，也就是在環系統的位置2、3、4、5、7及8其沒有被環中的鍵或連接至Ar的鍵佔據，可以存在代表R4的氫原子或選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-之取代基。在本發明之一個具體實施例中，在環系統位置2的自由鍵結位置中，也就是帶有Ar的環碳原子之自由鍵結位置，存在氫原子，且在環系統位置3、4、5、7及8的自由鍵結位置中，存在氫原子或選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-之取代基。在本發明之另一個具體實施例中，在環系統位置2、3及4的自由鍵結位置中，存在氫原子，且在環系統位置5、7及8的自由鍵結位置中，存在氫原子或選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-之取代基。在本發明之另一個具體實施例中，在環系統位置2及5的自由鍵結位置中，存在氫原子，且在環系統位置3、4、7及8的自由鍵結位置中，存在氫原子或選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-之取代基。在本發明之另一個具體實施例中，在環系統位置2、5、7及8的自由鍵結位置中，存在氫原子，且在環系統位置3及4的自 由鍵結位置中，存在氫原子或選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-之取代基。在一個具體實施例中，不是氫的R4之數量，也就是取代基R4其係選自鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-之數量是3，在另一個具體實施例中，其是2，在另一個具體實施例中，其是1，且在另一個具體實施例中，其是0，且在後者具體實施例中據此沒有不是氫的R4存在環系統中，且氫原子是存在全部其自由鍵結位置。在一個具體實施例中，R4是氫或一或多個選自系列包括鹵基及(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基，在另一個具體實施例中，R4是氫或一或多個選自系列包括氟、氯及(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基。在一個具體實施例中，在環系統位置2、3及4的自由鍵結位置中的R4是氫或一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基，在另一個具體實施例中，在環系統位置2、3及4的自由鍵結位置中的R4是氫或一或多個選自系列包括(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基，且在環系統位置5、7及8的自由鍵結位置中的R4是氫或一或多個選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-之相同或不同的取代基，在另一個具體實施例中，在環系統位置5、7及8的自由鍵結位置中的R4是氫或一或多個選自系列包括鹵基及(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基，在另一個具體實施例中，在環系統位置5、7及8的自由鍵結位置中 的R4是氫或一或多個選自系列包括鹵基之相同或不同的取代基。在本發明之一個具體實施例中，代表R4或存在R4中的(C1-C4)-烷基是(C1-C2)-烷基，在另一個具體實施例中，其是甲基。
在本發明之一個具體實施例中，R5及R6是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C6-C10)-二環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，其中在全部這些具體實施例中，(C1-C6)-烷基是全部未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2全都未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代，或R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成4-員至10-員單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環，其除了帶有R5及R6的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R12取代。在本發明之另一個具體實施例中，R5及R6是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2，在 另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C6-C10)-二環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，其中在全部這些具體實施例中，(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代。
在本發明之一個具體實施例中，其R5及R6中一者是選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及甲基，且在另一個具體實施例中，是氫，且R5及R6另一者是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C6-C10)-二環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，其中在全部這些具體實施例中，代表R5或R6之(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基及甲基是未 經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代，或R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成4-員至10-員單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環，其除了帶有R5及R6的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R12取代。在本發明之另一個具體實施例中，其R5及R6中一者是選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及甲基，且在另一個具體實施例中，是氫，且R5及R6中另一者是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C6-C10)-二環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，其中在全部這些具體實施例中，代表R5或R6之(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基及甲基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2全都是未經取代或經 一或多個相同或不同的取代基R11取代。
本發明之一個具體實施例中，其R5及R6中一者是選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及甲基，且在另一個具體實施例中，是氫，且R5及R6中另一者是選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C6-C10)-二環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C6)-烷基，其中在全部這些具體實施例中，代表R5或R6之(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基及甲基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代，或R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成4-員至10-員單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環，其除了帶有R5及R6的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R12取代。在本發明之另一個具體實施例中，其中R5及R6中一者是選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，在 另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氫及甲基，且在另一個具體實施例中，是氫，且R5及R6中另一者是選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C6-C10)-二環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2，在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C6)-烷基，其中在全部這些具體實施例中，代表R5或R6之(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷基及甲基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代。
在本發明之一個具體實施例中，代表R5或R6之(C1-C6)-烷基是(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中，是(C1-C3)-烷基，在另一個具體實施例中，是(C1-C2)-烷基，在另一個具體實施例中，是任何一或多個選自系列包括丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基，例如選自系列包括甲基、乙基及丙基，其全都是未經取代或經一或多個例如1、2或3，或1或2，或1個相同或不同的取代基R10取代，該取代基可以存在於任何位置，例如在代表R5或R6的乙基之位置1及/或位置 2，或在代表R5或R6的丙基之位置2及/或位置3。
在本發明之一個具體實施例中，隨意地存在代表R5或R6的(C1-C6)-烷基中的相同或不同的取代基R10之數量是1、2、3或4，在另一個具體實施例中，其是1、2或3，在另一個具體實施例中，其是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R10之外，隨意地存在代表R5或R6的(C1-C6)-烷基中的代表取代基R10之R14的數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1，在另一個具體實施例中，其是0(零)，也就是在後者具體實施例中，R10是根據定義，但不是R14。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R10之外，隨意地存在代表R5或R6的(C1-C6)-烷基中的代表取代基R10之酮基的數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R10之外，隨意地存在代表R5或R6的(C1-C6)-烷基中的代表取代基R10之選自系列包括R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-的基團數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。
在本發明之一個具體實施例中，隨意地存在代表R5或R6的(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2的相同或不同的取代基R11之數量彼此獨立地是1、2、3或4，在另一個具體實施例中，其是1、2或3，在另一個具體實施例中，其是1或2，在另一個具體 實施例中，其是1。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R11之外，隨意地存在代表R5或R6的(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2中的代表取代基R11之R14的數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1，在另一個具體實施例中，其是0。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R11之外，隨意地存在代表R5或R6的(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2中的代表取代基R11之酮基的數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R11之外，隨意地存在代表R5或R6的(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2中的代表取代基R11之選自R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-的數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。
可以經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的單環或二環雜環，該雜環據此是經由環氮原子鍵結，可以是4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明之一個具體實施例中，此雜環是5-員至10-員，在另一個具體實施例中，其是5-員至8-員，在另一個具體實施例中，其是5-員或6-員。在本發明之一個具體實施例中，經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的單環雜環是4-員、5-員、6-員或7-員，且經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的二環雜環 是6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在一個具體實施例中，經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的雜環是單環，在另一個具體實施例中，其是二環。在經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的二環雜環中的兩個環，可以稠合或形成橋狀二環或螺環。在一個具體實施例中，經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的雜環是飽和或在環中含有一個雙鍵，在另一個具體實施例中，其是飽和。在一個具體實施例中，隨意地存在經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的雜環中的其他環雜原子，是選自系列包括氮及氧，在另一個具體實施例中，其是氮原子，且在另一個具體實施例中，其是氧原子。雜環基之實例，在本發明之一個具體實施例中是從其任何一或多個經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的雜環中選擇，是下式的基團
其中經符號穿越的直線是代表該基團經由其鍵結之自由鍵。在這些式中描述的源自取代基R12之鍵， 其不是指向特定的原子，係指這些雜環基是隨意地經一或多個相同或不同的取代基R12取代，其可以存在於任何位置。
在本發明之一個具體實施例中，隨意地存在於經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的雜環之相同或不同的取代基R12的數量是1、2、3或4，在另一個具體實施例中，其是1、2或3，在另一個具體實施例中，其是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R12之外，隨意地存在於經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的雜環之代表取代基R12的R14之數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1，在另一個具體實施例中，其是0。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R12之外，隨意地存在於經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的雜環中的代表取代基R12之酮基的數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R12之外，隨意地存在於經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的雜環中的代表取代基R12之R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-的數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。
在本發明之一個具體實施例中，R7在任何其出現，與其他出現彼此獨立，是選自系列包括(C1-C6)-烷 基、苯基、Het2及Het3，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C6)-烷基、Het2及Het3，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C6)-烷基及Het2，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C6)-烷基及Het3，在另一個具體實施例中，選自系列包括苯基及Het3，且在另一個具體實施例中，是(C1-C6)-烷基，且在另一個具體實施例中，是苯基，且在另一個具體實施例中，是Het2，且在另一個具體實施例中，是Het3，其中全部(C1-C6)-烷基及Het2是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且全部苯基及是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R13取代。
在本發明之一個具體實施例中，隨意地存在於代表R7的(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2中的相同或不同的取代基R10之數量彼此獨立地是1、2或3，在另一個具體實施例中，其是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R10之外，隨意地存在於(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2中的代表取代基R10的R14之數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1，在另一個具體實施例中，其是0。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R10之外，隨意地存在於(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2中的代表取代基R10的酮基之數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是 1。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R10之外，隨意地存在於(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2中的代表取代基R10的選自系列包括R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-的數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。在本發明之一個具體實施例中，隨意地存在於代表R7的苯基及Het3的相同或不同的取代基R13的數量彼此獨立地是1、2或3，在另一個具體實施例中，其是1或2。在另一個具體實施例中，其是1，在另一個具體實施例中，其是0。
在本發明之一個具體實施例中，R10是選自系列包括R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-，在另一個具體實施例中，選自系列包括R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)- O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括R14、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括R14、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括R14、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、 (HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括R14、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括R14、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-及(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-及(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括R14、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-及(HO)2P(O)-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-及(HO)2P(O)-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括HO-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-及(HO)2P(O)-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括HO-、HO-S(O)2-O-及 (HO)2P(O)-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括HO-及(HO)2P(O)-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括R14、HO-及(HO)2P(O)-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括R14及HO-，且在另一個具體實施例中，R10是HO-，且在另一個具體實施例中，R10是R14，其中如果存在一個以上的取代基R10，該取代基R10是彼此獨立地根據任何這些具體實施例之定義。
在本發明之一個具體實施例中，R11及R12是彼此獨立地選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基、 (C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、 HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、氟及酮基，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、HO-及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、HO-、R16-N(R17)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、HO-、R16-N(R17)-及R19-O-C(O)-，其中如果存在一個以上的取代基R11或R12，該取代基R11及R12是彼此獨立地根據任何這些具體實施例之定義。在一個具體實 施例中，取代基R11及R12其係鍵結至環氮原子，可以出現在Het2或經由R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成的環，是選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-及R14，其中R14是經由環碳原子鍵結，在另一個具體實施例中，環，是選自系列包括(C1-C4)-烷基。
上述關於環其可以經由鍵結至Ar的相鄰環碳原子之兩個取代基R1與攜帶其的碳原子所形成之解釋，對應地適用至環其可以經由鍵結至R7中的相鄰環碳原子之兩個取代基R13所形成之單環。也就是說，可以經由鍵結至R7中的相鄰環碳原子之兩個取代基R13所形成之環是單不飽和，因為其是稠合至芳族環，也就是苯基或代表R7的Het3，且兩個此R13與攜帶其的碳原子所形成的環，可以換句話說視為一起形成二價基其含有3至5個原子的鏈其中0、1或2個是選自氮、氧及硫的相同或不同雜原子。上述關於環其可以經由兩個R1與攜帶其的碳原子所形之此二價基的實例，同樣適用至環其可以經由兩個取代基R13與攜帶其的環碳原子所形之環。在本發明之一個具體實施例中，可以經由鍵結至R7中的相鄰環碳原子之兩個取代基R13與攜帶其的碳原子所形之環是5-員環，在另一個具體實施例中是6-員環。在本發明之一個具體實施例中，選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的取代基之數量，其可以存在於經由鍵結至R7中的相鄰環碳原子之 兩個取代基R13與攜帶其的碳原子所形之環，是1、2或3，在另一個具體實施例中，是1或2，在另一個具體實施例中，是1。在本發明之一個具體實施例中，可以存在於經由鍵結至R7中的相鄰環碳原子之兩個取代基R13與攜帶其的碳原子所形的環之取代基是氟取代基，且在另一個具體實施例中，其是(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基取代基，且在另一個具體實施例中，是在此環中鍵結至環氮原子並選自系列包括(C1-C4)-烷基之取代基。在一個具體實施例中，經由鍵結至R7中的相鄰環碳原子之兩個取代基R13與攜帶其的碳原子所形的環，含有1或2個，在另一個具體實施例中，含有2個，相同或不同的環雜原子，其中在一個具體實施例中該環雜原子是選自系列包括氮及硫，且在另一個具體實施例中，1個環氮原子及1個環硫原子是存在於此環中。
在本發明之一個具體實施例中，R13是選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-及(C1-C4)-烷基-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基及(C1-C4)-烷基，且鍵結至R7中的相鄰環碳原子之兩個取代基R13與攜帶 其的碳原子可以形成5-員至7-員單不飽和環其含有0、1或2個相同或不同的環雜原子選自系列包括氮、氧及硫，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代。在另一個具體實施例中，R13是選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-及(C1-C4)-烷基-O-，另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基及(C1-C4)-烷基。
該單環或二環R14可以是3-員、4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明之一個具體實施例中，單環R14是3-員、4-員、5-員、6-員或7-員，且二環R14是6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明之一個具體實施例中，R14是單環，在另一個具體實施例中，其是二環。在二環R14中的兩個環可以稠合或形成橋狀二環或螺環。該單環或二環R14可以是飽和，也就是在環系統中不含任何雙鍵，或是部份不飽和，也就是在環系統中含有一或多個雙鍵，例如一、二、三或四個雙鍵，或一、二或三個雙鍵， 或一或兩個雙鍵，或一個雙鍵，但不是完全芳族，也就是其在單環之情形中不含6個非定域化的π電子或在二環之情形中不含10個非定域化的π電子之環狀系統，或其可以是芳族。可以存在環中的雙鍵之數量，是取決於環系統的種類及環的大小。部份不飽和的環R14也包括二環系統，其中一個環是芳族且另一個不是芳族。環R14可以是碳環，也就是含有0(零)個環雜原子，或雜環也就是含有1、2、3或4個相同或不同的環雜原子。在一個具體實施例中，可以存在於R14中的環雜原子之數量是0、1、2或3個，在另一個具體實施例中，是0、1或2個，在另一個具體實施例中，是0或1個。在本發明之一個具體實施例中，R14在任何其出現，與其他出現彼此獨立，是一個碳環，且在另一個具體實施例中，其是一個雜環。在二環R14中，環雜原子可以在任何合適的位置存在於其中一個環或兩個環中。在橋狀或稠合的二環中，環氮原子也可以存在於橋頭位置及稠合位置。在本發明之一個具體實施例中，3-員環R14試探環，特別是環丙烷環，也就是在此情形中，R14是一個環丙基。在一個具體實施例中，存在於R14中的環雜原子是選自系列包括氮及氧，在另一個具體實施例中，是選自系列包括氮及硫，且在另一個具體實施例中，其為氮原子。在另一個具體實施例中，R14是根據定義，但不是未經取代或經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取 代基取代之吡唑基。R14可以經由具有自由鍵結位置之任何環碳原子及環氮原子鍵結。在二環R14中，R14經由其鍵結的環原子，可以存在於飽和的環、部份不飽和的環或芳族環中。在本發明之一個具體實施例中，R14在任何其出現，與其他出現彼此獨立，是經由環碳原子鍵結，在另一個具體實施例中，是經由環氮原子鍵結。
經由R14的定義所包括的環狀基團的種類，是環烷基、二環烷基、苯基、萘基包括萘-1-基及萘-2-基、部份氫化的萘基例如1,2,3,4-四氫萘基，單環及二環芳族雜環基例如Het1及Het3，及飽和與部份不飽和的單環及二環雜環基例如Het2。上下文中提供關於此基團之說明，對應地適用至代表R14之此基團，如同上述關於一般雜環基的說明。
基團之實例，在本發明之一個具體實施例中的R14是從其中一或多個中選擇，是下式的基團， 其中經符號穿越的直線是代表該基團經由其鍵結之自由鍵。在這些式中描述的源自取代基R20之鍵，其不是指向特定的原子，係指這些雜環基是隨意地經一或多個相同或不同的取代基R20取代，其可以存在 於任何位置。
在本發明之一個具體實施例中，隨意地存在於R14中的相同或不同的取代基R20的數量是1、2、3或4，在另一個具體實施例中，其是1、2或3，在另一個具體實施例中，其是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R20之外，隨意地存在於R14中的酮基之數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。在一個具體實施例中，除了任何其他取代基R20之外，隨意地存在於R14中代表取代基R20的選自系列包括R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-的基團之數量是1或2，在另一個具體實施例中，其是1。
在本發明之一個具體實施例中，R15在任何其出現，與其他出現彼此獨立，是選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基，且在另一個具體實施例中，R15是甲基。
在本發明之一個具體實施例中，R16及R17在任何其出現，與其他出現彼此獨立，且彼此獨立，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一個具體實施例中，選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，選自系列包括氫及(C1-C4)-烷基，在另一個具體實 施例中，選自系列包括氫及甲基，或R16及R17與攜帶其的氮原子一起形成4-員至7-員單環飽和的環，其除了帶有R16及R17的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代。在另一個具體實施例中，R16及R17在任何其出現，與其他出現彼此獨立，且彼此獨立，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一個具體實施例中，選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，選自系列包括氫及(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中，選自系列包括氫及甲基。
可以經由R16及R17與攜帶其的氮原子一起形成的單環雜環，該雜環據此是經由環氮原子鍵結，可以是4-員、5-員、6-員或7-員。在本發明之一個具體實施例中，經由R16及R17與攜帶其的氮原子一起形成的雜環是5-員或6-員，在另一個具體實施例中，其是6-員。在一個具體實施例中，隨意地存在於經由R16及R17與攜帶其的氮原子一起形成的單環雜環中的其他環雜原子是選自系列包括氮及氧，在另一個具體實施例中，其是一個氮原子，且在另一個具體實施例中，其是一個氧原子。在本發明之一個具體實施例中，選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的取代基之數量，其可以存在於經由R16及R17與攜帶其的氮原子一起 形成的單環雜環中，是1、2或3個，在另一個具體實施例中，是1或2個，在另一個具體實施例中，是1個。在本發明之一個具體實施例中，可以存在於經由R16及R17與攜帶其的氮原子一起形成的單環雜環中的取代基是氟取代基，且在另一個具體實施例中，其為(C1-C4)-烷基取代基，例如甲基取代基，且在另一個具體實施例中，是選自系列包括(C1-C4)-烷基的在此環中鍵結至環氮原子的取代基。雜環基的實例，在本發明之一個具體實施例中經由R16及R17與攜帶其的氮原子一起形成的雜環是從任何其中一或多個選擇，是氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基、嗎福啉-4-基、硫嗎福啉-4-基及4-甲基六氫吡-1-基。
在本發明之一個具體實施例中，R18在任何其出現，與其他出現彼此獨立，是選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基，且在另一個具體實施例中，R18是甲基。
在本發明之一個具體實施例中，R19在任何其出現，與其他出現彼此獨立，是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一個具體實施例中，選自系列包括氫及(C1-C6)-烷基，在另一個具體實施例中，選自系列包括氫及(C1-C4)-烷基，在另一個具體實施例中，選自系列包括 (C1-C4)-烷基，且在另一個具體實施例中，R19是氫。
在本發明之一個具體實施例中，R20是選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R18-O-C(O)-N(R17)-、NC-、R18-C(O)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R18-O-C(O)-N(R17)-及NC-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及NC-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及NC-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及NC-，在另一個具 體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R16-N(R17)-及NC-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R16-N(R17)-及NC-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、酮基、(C1-C6)-烷基-O-及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-及R16-N(R17)-，在另一個具體實施例中，選自系列包括(C1-C4)-烷基及酮基，其中如果存在一個以上的取代基R20，該取代基R20是彼此獨立地根據任何這些具體實施例之定義。
在本發明之一個具體實施例中，芳族Het1在任何其出現，與其他出現彼此獨立，是5-員雜環其含有選自系列包括氮、氧及硫的環雜原子，及是環氮原子的一個其他環雜原子，或其是6-員雜環其含有一或兩個環氮原子，在另一個具體實施例中，Het1是選自系列包括芳族雜環吡唑、咪唑、異唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶及吡，在另一個具體實施例中，選自系列包括吡唑、異唑、唑、噻唑、吡啶及嘧啶，在另一個具體實施例中，選自系列包括吡唑、異唑、唑、噻唑及吡啶，其全都未經取代或根據指示經取代。在一個具體實施例中，Het1是經由環碳原子鍵結。在一個具體實施例中，隨意地存在於Het1中的取 代基之數量是1、2或3，在另一個具體實施例中，是1或2，在另一個具體實施例中，是1。在一個具體實施例中，隨意地存在於Het1中的取代基是選自系列包括鹵基及(C1-C4)-烷基。在一個具體實施例中，鍵結至環氮原子之取代基，例如在吡咯、吡唑或咪唑環中，是選自系列包括(C1-C4)-烷基。
雜環基Het2可以是4-員、5-員、6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明之一個具體實施例中，單環Het2是4-員、5-員、6-員或7-員，且二環Het2是6-員、7-員、8-員、9-員或10-員。在本發明之一個具體實施例中，Het2在任何其出現，獨立於其他出現，是單環，且在另一個具體實施例中，其是二環。在二環Het2中的兩個環，可以稠合或形成橋狀二環或螺環。在一個具體實施例中，Het2是飽和並在環中含有一個雙鍵，在另一個具體實施例中，其是飽和。在一個具體實施例中，隨意地存在於Het2中的其他環雜原子是選自系列包括氮及氧，在另一個具體實施例中，其是氮原子，且在另一個具體實施例中，其是氧原子。Het2可以經由任何環碳原子及具有自由鍵結位置的任何環氮原子鍵結。在本發明之一個具體實施例中，Het2在任何其出現，獨立於其他出現，是經由環碳原子鍵結，在另一個具體實施例中，是經由環氮原子鍵結。雜環基之實例，在本發明之一個具體實施例中，Het2是從其中一或多個中選擇，是氮雜環丁烷 基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、六氫吡基及3-氮雜二環[3.1.0]己基，其在一個具體實施例中是經由環碳原子鍵結且例如是氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、六氫吡啶-2-基、六氫吡啶-3-基、六氫吡啶-4-基及3-氮雜二環[3.1.0]己-6-基。
在本發明之一個具體實施例中，芳族基團Het3是5-員或6-員單環雜環或8-員、9-員或10-員二環雜環，在另一個具體實施例中，是5-員或6-員單環雜環或9-員或10-員二環雜環。在代表Het3之二環雜環中，環雜原子可以存在於其中一個環或兩個環中。在一個具體實施例中，在Het3的其中一個環雜原子是環氮原子且沒有其他環雜原子存在，或存在第二個環雜原子其是選自系列包括氮、氧及硫。在一個具體實施例中，Het3是選自系列包括芳族雜環吡唑、咪唑、異唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、吡、苯並咪唑、苯並唑、苯並噻唑、喹啉及異喹啉，在另一個具體實施例中，選自系列包括吡唑、咪唑、異唑、唑、噻唑、吡啶、苯並咪唑、苯並唑及苯並噻唑，在另一個具體實施例中，選自系列包括吡唑、咪唑、異唑、噻唑、吡啶、苯並咪唑及苯並噻唑，在另一個具體實施例中，選自系列包括吡唑、咪唑、異唑、噻唑、吡啶及苯並噻唑。
在本發明之一個具體實施例中，在苯基中的取代 基在式I化合物中任何出現，與任何其他出現彼此獨立，是選自系列包括鹵基及(C1-C4)-烷基，除非另外說明。在一個具體實施例中，在苯基中的取代基之數量是1、2或3，在另一個具體實施例中，是1或2，在另一個具體實施例中，是1，除非另外說明。
在本發明之一個具體實施例中，在式I化合物環系統中位置2的對掌性碳原子是存在或實質上存在，例如莫耳比例是98：2或99：1或更大的兩種對掌異構物，在一致的組態，在R組態或在S組態之一，如在式Iq化合物經由波浪形楔子所示。在本發明之另一個具體實施例中，在式I化合物環系統中位置2的對掌性碳原子是存在或實質上存在，例如莫耳比例是98：2或99：1或更大的兩種對掌異構物，在式Ir中描述的組態，也就是在各式I化合物中的Ar是位在平面上下方其可以假定是經由環系統如式Ir及Is所示之排列而形成，如果全部R4是氫，其組態是R組態。在本發明之另一個具體實施例中，在式I化合物環系統中位置2的對掌性碳原子是存在或實質上存在，例如莫耳比例是98：2或99：1或更大的兩種對掌異構物，在式Is中描述的組態，也就是在各式I化合物中的Ar是位在平面下方其可以假定是經由環系統如式Ir及Is所示之排列而形成，如果全部R4是氫，其組態是S組態。
在式Iq、Ir及Is化合物中的Ar、R2、R3及R4是根據在式I化合物中的定義。
本發明的一個主題是全部的式I化合物其中任何一或多個結構要素例如基團、基、取代基及數量是根據任何特定的具體實施例或要素之定義而定義，或具有一或多個特定的意義其在本文中以要素之實例提列，其中化合物或要素的一或多個定義及/或特定的具體實施例及/或要素之特定意義之全部組合是本發明的一個主題。關於全部此式I化合物，全部其立體異構物形式及立體異構物形式在任何比例之混合物、及其藥學上可接受的鹽類，也是本發明的一個主題。
作為本發明化合物之實例，其關於任何結構要素是根據本發明之特定具體實施例定義或此要素之定義，可以提列的式I化合物其中Ar是選自系列包括苯基、硫苯基、吡啶基及吡基，其全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代； R1是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-；R2是選自系列包括R5-N(R6)-C(O)-、R5-N(R6)-CH2-、R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-；R3是選自系列包括氫、鹵基及(C1-C4)-烷基；R4是氫或一或多個選自系列包括鹵基及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基；且R5及R6是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代，或R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成4-員至10-員單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環，其除了攜帶R5及R6的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R12取代；R7是選自系列包括(C1-C6)-烷基、Het2及Het3，其中(C1-C6)-烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且Het3是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R13取代； R10是選自系列包括R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-；R11及R12是彼此獨立地選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-；R13是選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-及R16-N(R17)-；R14是3-員至10-員單環或二環，其是飽和、部份不飽和或芳族且含有選自系列包括氮、氧及硫的0、1、2或3個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R20取代；R15及R18是彼此獨立地選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R16及R17是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，或基團R16及R17，與攜帶其的氮原子一起形成5-員至6-員單環飽和雜環，其除了攜帶R16及R17的氮原 子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R19是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R20是選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及NC-；Het2是4-員至10-員單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環其含有1或2個選自系列包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子；Het3是5-員至10-員單環或二環芳族雜環其含有1或2個選自系列包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子；n是選自系列包括0、1及2，其中全部數字n是彼此獨立；其中全部環烷基及二環烷基，與存在於環烷基或二環烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基相同的取代基取代；其中全部烷基，與存在於烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個氟取代基取代；在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，及其生理上可接受的鹽。
作為另一個此實例，可以列舉的式I化合物，其 中Ar是選自系列包括苯基、硫苯基、吡啶基及吡基，其全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代；R1是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-；R2是選自系列包括R5-N(R6)-C(O)-、R5-N(R6)-CH2-、R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-；R3是選自系列包括氫、鹵基及(C1-C4)-烷基；R4是氫或一或多個選自系列包括鹵基及(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基；R5及R6是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基及C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代，或基團R5及R6，與攜帶其的氮原子一起形成4-員至10-員單環或二環飽和的雜環，其除了攜帶R5及R6的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R12取代；R7是選自系列包括(C1-C6)-烷基及Het3，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且Het3是未經取代或經一或多個相同或不 同的取代基R13取代；R10是選自系列包括R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-；R11及R12是彼此獨立地選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-；R13是選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-及R16-N(R17)-；R14是3-員至10-員、單環或二環其是飽和、部份不飽和或芳族且含有選自系列包括氮、氧及硫的0、1、2或3個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R20取代；R15及R18是彼此獨立地選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R16及R17是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，或基團R16及R17，與攜帶其的氮原子一起形成5-員6-員單環飽和雜環，其除了攜帶R16及R17的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟 及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R19是選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R20是選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及NC-；Het3是5-員至10-員單環或二環芳族雜環其含有1或2個選自系列包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子；其中全部環烷基，與存在於環烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部烷基，與存在於烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個氟取代基取代；在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，及其生理上可接受的鹽。
作為另一個此實例，可以列舉的式I化合物，其係式Ie化合物 其中Ar是苯基其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代； R1是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-；R2是選自系列包括R5-N(R6)-C(O)-及R5-N(R6)-CH2-；R3是選自系列包括氫、鹵基及(C1-C4)-烷基；R4是氫或一或多個選自系列包括鹵基及(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基；其R5及R6中一者是氫且R5及R6中另一者是選自系列包括(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代；R10是選自系列包括R14、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-；R11是選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-；R14是3-員至10-員、單環或二環其是飽和、部份不飽和或芳族且含有選自系列包括氮、氧及硫的0、1、2或3個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R20取代； R15及R18是彼此獨立地選自系列包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R16及R17是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，或基團R16及R17，與攜帶其的氮原子一起形成5-員至6-員單環飽和雜環，其除了攜帶R16及R17的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R20是選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及NC-；其中全部環烷基，與存在於環烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部烷基，與存在於烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個氟取代基取代。在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，及其生理上可接受的鹽。
作為另一個此實例，可以列舉的式I化合物，其係式Ie化合物 其中Ar是苯基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代；R1是選自系列包括鹵基、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-；R2是選自系列包括R5-N(R6)-C(O)-及R5-N(R6)-CH2-；R3是選自系列包括氫、鹵基及(C1-C4)-烷基；R4是氫或一或多個選自系列包括鹵基及(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基；其R5及R6中一者是氫且R5及R6中另一者是選自系列包括(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代；R10是選自系列包括氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-；R11是選自系列包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-；R15及R18是彼此獨立地選自系列包括(C1-C6)-烷基、 (C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R16及R17是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，或基團R16及R17，與攜帶其的氮原子一起形成5-員至6-員單環飽和雜環，其除了攜帶R16及R17的氮原子之外，含有0或1個選自系列包括氮、氧及硫的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部環烷基，與存在於環烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部烷基，與存在於烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個氟取代基取代。在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，及其生理上可接受的鹽。
本發明之一個主題也是式I化合物其係選自本文揭示的任何特定的式I化合物，或本文揭示的任何一個特定的式I化合物，不論其是揭示為自由態化合物及/或特定的鹽、或其藥學上可接受的鹽，其中該式I化合物在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物是本發明之一個主題。例如，本發明之一個主題是式I化合物，其係選自包括：2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸[2-(2-酮基-咪唑啶-1-基)-乙基]-醯胺， 2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸環丙基醯胺，2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-(2-酮基-吡咯啶-1-基)-N-[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-乙醯胺，異唑-5-羧酸[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-醯胺，2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基醯胺，4-甲基-2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(異唑-5-基甲基)-醯胺，2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸丙基醯胺，磷酸單-(2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙基)酯，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基甲基)-醯胺，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基醯胺，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-氯-吡啶-4-基甲基)-醯胺，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(1,5-二甲基-1H-吡 唑-4-基甲基)-醯胺，1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-醯胺，2-((R)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，及[2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-吡啶-4-基甲基-胺，或其是任何一個這些化合物，及其藥學上可接受的鹽類，其中式I化合物在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物是本發明的一個主題，除非指出特定化合物中的任何碳原子之特定立體異構性形式。
本發明的另一個主題是式I化合物其係選自系列包括：2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸[2-(2-酮基-咪唑啶-1-基)-乙基]-醯胺，2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸環丙基醯胺，2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-(2-酮基-吡咯啶-1-基)-N-[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-乙醯胺，異唑-5-羧酸[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基 甲基]-醯胺，2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基醯胺，4-甲基-2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(異唑-5-基甲基)-醯胺，2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸丙基醯胺，磷酸單-(2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙基)酯，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基甲基)-醯胺，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基醯胺，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-氯-吡啶-4-基甲基)-醯胺，2-((R)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，及[2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-吡啶-4-基甲基-胺，或其是任何一個這些化合物，及其藥學上可接受的鹽類，其中式I化合物在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物是本發明的一個主題，除非指出特定化合物中的任何碳原子之特定立體異構性形式。
在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是定義為上述其一般定義或在任何更特定的定義或具體實施例，條件是該式I化合物不是其中一個下列化合物，其係根據化學文摘的命名系統而命名：5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-，5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，1H-吡唑-4-磺醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1,3,5-三甲基-，1H-吡唑-4-甲醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1,5-二甲基-，1H-吡唑-4-甲醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1,3,5-三甲基-，5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-，5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-，5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-，5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基1-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-， 1H-吡唑-4-磺醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1,5-二甲基-，1H-吡唑-4-磺醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-甲基-，1H-吡唑-3-甲醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-乙基-，1H-吡唑-1-乙醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-，1H-吡唑-1-乙醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-3-甲基-，1H-吡唑-5-甲醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-乙基-，5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[3-(1H-吡唑-1-基)丙基]-，5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙基]-，1H-吡唑-4-甲醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-乙基-，5-噻唑甲醯胺,N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[[2-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基]氧基]-，5-噻唑甲醯胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，1H-吡唑-1-丙醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-， 1H-吡唑-4-磺醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-5-甲基-1-(1-甲基乙基)-，5-噻唑甲醯胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，5-噻唑甲醯胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-，5-噻唑甲醯胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙基]-，5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，1H-吡唑-4-磺醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-乙基-，1H-吡唑-5-甲醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1,3-二甲基-，5-噻唑甲胺,2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-N-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-，1H-吡唑-5-磺醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-甲基-，1H-吡唑-5-甲醯胺,N-[[2-[(3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基)氧基]-5-噻唑基]甲基]-1-甲基-，5-噻唑甲醯胺,N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[[(2R)-2-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基]氧基]-， 5-噻唑甲醯胺,N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[[(2S)-2-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基]氧基]-，5-噻唑甲醯胺,2-[[(2R)-3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基]氧基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，及5-噻唑甲醯胺,2-[[(2S)-3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基]氧基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，其中在排除的化合物中，在環位置2的碳原子，其帶有苯基或3-氟苯基，是存在外消旋物的形式，除非另外說明，且在另一個具體實施例中，排除的化合物是排除自由態化合物，也就是不是與酸之加成鹽形式，及其2,2,2-三氟醋酸鹽的形式，也就是其與三氟醋酸之酸加成鹽。
在本發明之一個具體實施例中，式I化合物是定義為上述其一般定義或在任何更特定的定義或具體實施例，條件是該式I化合物不是化合物其中同時Ar是未經取代的苯基，R3及R4是氫，其R5及R6中一者是氫且R5及R6中另一者是R40-(C1-C4)-烷基-，且R7是R40或R40-(C1-C4)-烷基-，其中R40是吡唑基其係未經取代或經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，且在帶有Ar的環之位置2的碳原子是存在外消旋物形式，件是該式I化合物不是其中一個下列化合物，其係根據化學文摘的命名系統而命名：5-噻唑甲醯胺,N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2- [[2-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基]氧基]-，5-噻唑甲醯胺,N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[[(2R)-2-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基]氧基]-，5-噻唑甲醯胺,N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-2-[[(2S)-2-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-6-基]氧基]-，5-噻唑甲醯胺,2-[[(2R)-3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基]氧基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，及5-噻唑甲醯胺,2-[[(2S)-3,4-二氫-2-苯基-2H-1-苯並吡喃-6-基]氧基]-N-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-，且在另一個具體實施例中，排除的化合物是排除自由態化合物，也就是不是與酸之加成鹽形式，及其2,2,2-三氟醋酸鹽的形式，也就是其與三氟醋酸之酸加成鹽。
在本發明之另一個具體實施例中，式I化合物是定義為上述其一般定義或在任何更特定的定義或具體實施例，條件是該式I化合物不是化合物其中同時Ar是未經取代的苯基或3-氟苯基，R3及R4是氫，其R5及R6中一者是氫且R5及R6中另一者是R40-(C1-C4)-烷基-，且R7是R40或R40-(C1-C4)-烷基-，其中R40是吡唑基其係未經取代或經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，且在在另一個具體實施例中，排除的化合物是排除自由態化合物，也就是不是 與酸之加成鹽形式，及其2,2,2-三氟醋酸鹽的形式，也就是其與三氟醋酸之酸加成鹽。
本發明的另一個主題是下面概述的用於製備式I化合物及之方法及經由此方法可以得到的式I化合物與出現在合成過程的中間物。例如，一個此方法係關於從式II之-6-醇及式III之2-氯-噻唑形成式I化合物，並包括連結噻唑環至環而得到式IV化合物，且隨後將基團Y轉化成連接至式I最終化合物噻唑環的基團R2。
在式II、III及IV化合物中的Ar、R3及R4是根據在式I化合物中的定義，且另外官能基可以存在經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最終基團。在式III及IV化合物中的Y，其隨後轉化成式I化合物中的R2，是選自系列包括R50-O-C(O)-、H-C(O)-及NC-，其中R50是(C1-C4)-烷基。式II及III化合物之反應通常是在惰性溶劑中，特別是在非質子溶劑中， 例如醚例如四氫呋喃(THF)、二烷或1,2-二甲氧基乙烷(DME)或醯胺例如二甲基甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶-2-酮(NMP)，在鹼存在下，例如鹼金屬鹽例如鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，在溫度從約20℃至約100℃進行，特別是從約40℃至約60℃。在本發明之一個具體實施例中，R50是(C1-C2)-烷基，例如甲基或乙基，在另一個具體實施例中，其是第三丁基。
式IV化合物其中Y是R50-O-C(O)-，其稱為式IVa化合物，特別是式IVa化合物其中R50是(C1-C2)-烷基，可以與式V之胺類在酯類胺解之標準條件下，例如在溶劑例如烴例如甲苯、氯化烴例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯或醚例如THF、二烷或DME中，在溫度從約20℃至約120℃反應，得到式I化合物其中R2是R5-N(R6)-C(O)-，也就是式Ia化合物。
式IV化合物也可以在標準方法中轉化成式Ia化 合物，藉由先轉化式IVa化合物成為式VI的各羧酸或其鹽，並使式VI化合物或其鹽與式V的胺在從羧酸形成醯胺之標準條件下反應。在式IVa、V及VI化合物中的Ar、R3、R4、R5及R6是根據在式I化合物中的定義，且另外官能基可以存在經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最終基團。
式IVa化合物可以經由用酸或鹼處理而轉化成式VI化合物，例如在溶劑例如醚例如THF、二烷或DME或醇例如甲醇或乙醇或溶劑混合物中，特別是水性溶劑或溶劑混合物中，經由用鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，或在溶劑例如氯化烴例如二氯甲烷、醚或醇中，特別是在第三丁酯之情形，在溫度從約20℃至約100℃，經由用氫氯酸或三氟醋酸處理，隨後經由標準處理方法例如酸化在式IVa之酯是在鹼存在下水解且是要製備式VI之自由態羧酸之情形。其中細節條件取決於特定情形之特點，如同往常，且從事此項技藝者容易選擇。對於與式V化合物之反應，在式VI化合物中的羧酸基HO-C(O)-通常當場經由慣用的醯胺偶合劑活化或轉化成反應性羧酸衍生物其可以當場製備或分離。例如，式VI化合物可以轉化成醯基鹵，例如用亞硫醯氯、五氯化磷或草醯氯處理，或用氯甲酸烷酯例如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯處理而得到混合的酐。可以使用的慣用偶合劑是丙膦酸酐、N,N'-羰基二唑例如N,N'-羰基二咪 唑(CDI)、碳化醯亞胺例如1,3-二異丙基碳化醯亞胺(DIC)、1,3-二環己基碳化醯亞胺(DCC)或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化醯亞胺鹽酸鹽(EDC)、碳化醯亞胺與添加劑例如1-羥基-苯並三唑(HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAT)、脲-基質的偶合劑例如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)亞甲基胺基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TOTU)及鏻-基質的偶合劑例如(苯並三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯並三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)或溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBroP)。式VI活化化合物或式VI化合物之反應性衍生物之反應通常是在惰性溶劑中，例如烴例如甲苯、氯化的烴例如二氯甲烷、醚例如THF、二烷或DME、酯例如醋酸乙酯或醋酸丁酯、腈例如乙腈、醯胺例如DMF或NMP、或水、或溶劑之混合物中，在溫度從約-10℃至約100℃進行，特別是在溫度從約0℃至約60℃。有利地，該反應是在鹼例如三級胺例如三乙胺、乙基二異丙基胺、N-甲基嗎福啉或吡啶、或無機鹼例如鹼金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽例如氫氧化那、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉存在下進行。
式IV化合物其中Y是H-C(O)-，也就是醛基或甲醯基，其稱為式IVb化合物，可以與式V之胺特別是 胺其中至少一個R5及R6不是氫，在還原性胺化反應中反應而得到式I化合物其中R2是R5-N(R6)-CH2-，也就是式Ib化合物。
在式IVb化合物中的Ar、R3及R4是根據在式I化合物中的定義，且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基團。還原性胺化反應可以用複合硼氫化物作為還原劑例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉，其也可以有利地使用連接至聚合物的形式，在溶劑例如醚例如THF、二烷或DME、醇例如甲醇或乙醇、或酸例如醋酸或溶劑的混合物中，在溫度從約0℃至約70℃進行。
式IV化合物其中Y是NC-，也就是腈基或氰基，其稱為式IVc化合物，可以還原成式It之胺基甲基化合物，其可隨後用式VII化合物醯基化及用式VIII化合物磺醯基化而得到其他式I化合物其中R2分別是R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-，也就是式Ic及Id化合物。
在式It、IVc、VII及VIII化合物中的Ar、R3、R4及R7是根據在式I化合物中的定義，且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基團。在式VII及VIII化合物中的X1及X2是親核性可取代的釋離基，特別是氯，其中後者情形式VII及VIII化合物是羧醯氯及磺醯氯。X1及X2也可以是羥基，在此情形式VII及VIII化合物是羧酸及磺酸其騰常當場經由慣用的醯胺偶合劑活化或轉化成反應性羧酸衍生物，例如化合物其中X1或X2是氯，用於與式It化合物反應。關於式VI化合物與式V化合物反應而得到甲醯胺，上述對活化劑與反應條件之說明退映地適用至式VII及VIII化合物與式It化合物反應而得到甲醯胺及磺醯胺。在式IVc化合物中的腈基之還原可以用從事此項技藝者已知的多種還原劑例如複合鐵氫化物或硼烷、或在氫化觸媒例如Raney鎳存在下經由催化氫化，在溶劑例如醚例如THF、二烷或DME、醇例如甲醇或乙醇、或水或溶劑的混合物中，在溫度從約0℃至約80℃進行，詳細的條件是 取決於選擇的還原劑及特定情形的情況。
根據其他合成策略，式IV及It化合物也可以轉化成其他式I化合物。例如，如果要製備的式Ib化合物其中一個R5及R6是氫且另一個是經取代的甲基，例如R14-CH2-，與式It化合物及式R14-C(O)-H的醛之還原性胺化反應可以在上述用於式IVb及V化合物反應之方式下進行。式Ib、Ic及Id也可以得自經由還原式IVa化合物或式IVb化合物成為各化合物其中Y是羥基甲基HO-CH2-，轉化羥基成為親核性可取代的釋離基例如氯或溴或磺醯氧基例如甲磺醯氧基，並反應所得的烷基化劑與各式V之胺、式R7-C(O)-NH2之醯胺或其鹽、或式R7-S(O)2-NH2之磺醯胺或其鹽，其中在式R7-C(O)-NH2及R7-S(O)2-NH2化合物中，R7是根據在式I化合物中的定義且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基團。而且，式Iva、IVb、IVc及VI化合物可以彼此轉化。如果在特定的情形中，更方便地使式II化合物與式III化合物反應，其中Y是R50-O-C(O)-或H-C(O)-或NC-，所得的式IV化合物或隨後所得的式VI化合物可以經由標準方法轉化成式IV化合物其中Y具有其他意義。例如，式IVa之羧酸酯或式IVc之腈可以還原成式IVb之醛，或式IVa或式VI化合物可以轉化成甲醯胺且後者脫水成為式IVc之腈，或式IVb之醛可以氧化成式VI之羧酸，或式IVc之腈可以水解 成式VI之羧酸。
為了得到其他式I化合物，可以在標準條件下在上述所得的式I化合物、或在式I化合物合成中的中間物或起始物質進行官能基的多種轉化。例如，羥基可以與羧酸或其反應性衍生物在類似於上述用於羧酸與胺反應之方式下反應而得到羧酸酯。羥基之醚化可以經由用各鹵素化合物例如溴化物或碘化物，在鹼例如鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀或碳酸銫存在下，在惰性溶劑例如醯胺例如DMF或NMP或酮例如丙酮或丁-2-酮中，或用各醇在Mitsunobu反應之條件下，在膦例如三苯基膦或三丁基膦及偶氮二羧酸衍生物例如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯存在下，進行烷基化。經由與異氰酸酯反應，羥基可以轉化成N-取代的胺基甲酸酯。經由用合適的鹵化劑處理，羥基可以轉化成鹵化物。經由在吡啶存在下用三氧化硫處理，羥基可以轉化成硫酸單酯。經由用合適的亞磷醯胺例如式(異丙基)2N-P(O-R55)2之二苄基N,N-二異丙基亞磷醯胺、二烯丙基N,N-二異丙基亞磷醯胺、二第三丁基N,N-二異丙基亞磷醯胺，其中R55是苄基、烯丙基或第三丁基，在四唑存在下處理且隨後氧化，例如用過酸例如3-氯-過苯甲酸，羥基可以轉化成其各磷酸酯二苄酯、磷酸酯二烯丙酯及磷酸酯二第三丁酯，在二苄酯之情形下在鈀觸媒存在下經由催化氫化，在二烯丙酯之情形下經由鈀催化的親核性取代，及在二第三丁 酯之情形下經由用酸例如三氟醋酸處理，其可以解離成羥基之磷酸單酯，也就是化合物其含有(HO)2P(O)-連接至羥基的氧原子。經由用氯甲酸氯甲酯且隨後用磷酸二苄酯銀處理，羥基可以轉化成碳酸酯二苄氧基磷醯氧基甲基酯，在鈀觸媒存在下經由催化氫化(參見WO 2010/039474)，其可以轉化成羥基之碳酸酯膦醯氧基甲基酯，也就是化合物其含有(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-連接至羥基的氧原子。
鹵素原子在取代反應中可以被多種基團取代，其也可以是一過渡金屬催化的反應。胺基可以在用於烷基化的標準條件下修改，例如經由與鹵素化合物反應或經由羰基化合物之還原性胺化，或用於醯基化或磺醯基化的條件，例如經由與活化的羧酸或羧酸衍生物例如醯基氯或酐反應。羧酸酯基可以在酸性或鹼性條件下水解而得到羧酸。羧酸基可以根據上面的概述活化或轉化成反應性衍生物並與醇或胺或氨反應而得到酯或醯胺。一級醯胺可以脫水而得到腈。在烷基-S-或雜環中的硫原子可以用過氧化物例如過氧化氫或過酸氧化而得到亞碸基(S(O))或碸基(S(O)2)。羧酸基、羧酸酯基及酮基可以還原成醇，例如用複合氫化物例如氫化鋁鋰、硼氫化鋰或硼氫化鈉。羥基可以例如經由氯鉻酸吡啶鹽或Dess-Martin過碘烷試劑氧化成酮基。在式I化合物製備中的全部反應是本身已知且可以在從事此項技藝者熟悉的方式根據或類似於標準文獻中陳 述的方法進行，例如在Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme；or Organic Reactions,John Wiley & Sons；或R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations,2.ed.(1999),John Wiley & Sons，及其中列出的參考文獻。
在上述式IV化合物的合成中使用的式II之-6-醇，可以經由不同的方法獲得。在其中一種方法中，式IX之苯乙酮，其在苯環經羥基及G1取代且另外在苯環及乙醯基經取代基R4取代，在鹼存在下與式X的醛縮合而得到式XII之-4-酮及/或式XI之查爾酮(chalcone)，且所得式XI之查爾酮隨後環化成式XII之-4-酮。
在式IX、X、XI及XII化合物中的Ar及R4是根據在式I化合物中的定義，且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基 團。在式IX、XI及XII化合物中的G1是羥基或溴。當在鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鉀作為鹼存在下，在溶劑例如醇例如甲醇或乙醇中，在溫度從約30℃至約70℃，進行式IX及X化合物之反應時，所得的產物是式XI之查爾酮。當在弱酸的鹽例如醋酸銨存在下，在溶劑例如醋酸中，在溫度從約100℃至約120℃，進行式IX及X化合物之反應時，所得的產物是式XI之查爾酮及式XII之-4-酮之混合物。式XI化合物，以及式XI與XII化合物之混合物，可以在環化反應中使用而得到式XII化合物，其可以經由在溶劑例如醇例如甲醇或乙醇中，在溫度從約60℃至約100℃，用酸例如氫氯酸或用胺例如乙基二異丙基胺及氟化鉀處理起始物質而進行。
在式XII化合物的環位置4之酮基隨後還原成CH2而得到式XIV化合物，逐步經由式XIII之4-羥基-衍生物較有利。
在式XIII及XIV化合物中的Ar及R4是根據在式I化合物中的定義，且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基團。在式 XIII及XIV化合物中的G1是羥基或溴。式XII化合物還原成式XIII化合物可以在用於還原酮成為醇之標準條件下進行，例如經由複合氫化物作為還原劑，或硼烷衍生物例如硼烷-四氫呋喃複合物，在溶劑例如醚例如THF或二烷中，在溫度從約30℃至約80℃。進行式XIII化合物還原成式XIV化合物，可以例如在溶劑例如氯化烴例如二氯甲烷中，在溫度從約0℃至約40℃，經由用矽烷還原劑例如三烷基矽烷例如三乙基矽烷及酸例如三氟醋酸處理。如果在式XIII化合物及其前驅化合物中的G1是羥基，所得的式XIV化合物已經是式II化合物。如果在所得的式XIII化合物中的G1是溴，其可以在溶劑例如烴例如庚烷或環己烷或醚例如THF或二烷中，在溫度從約-80℃至約0℃，用有機鋰化合物例如丁基鋰將式XIV化合物金屬化並用硼酸三烷酯例如硼酸三異丙酯處理，隨後經由氧化性解離，例如在鹼例如氫氧化鈉存在下經由過氧化氫，可以將其轉化成羥基。
用於製備式II的-6-醇之其他方法涉及環化式XV之3-羥基丙基取代的苯衍生物，其在苯環經兩個合適的取代基G2及G3取代且在苯環及丙基可以另外經取代基R4取代，得到式XVI之衍生物，其中G3隨後轉化成存在式II化合物中的羥基。
在式XV及XVI化合物中的Ar及R4是根據在式I化合物中的定義，且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基團。在式XV化合物中的G2可以是羥基或親核性可取代的釋離基例如氟，在式XV及XVI化合物中的G3可以是溴或(C1-C4)-烷基-O-例如甲氧基。如果G3是溴，式XVI化合物中的G3轉化成式II化合物中的羥基可以根據上述用於將式XIV轉化成式II化合物的方法進行。如果G3是(C1-C4)-烷基-O-，羥基之轉化可以根據用於醚解離之標準方法進行，例如在甲氧基之情形下，在氯化烴例如二氯甲烷中，在溫度從約-20℃至約10℃，經由用三溴化硼處理。如果G2是羥基，環化式XV化合物成為式XVI化合物可以方便地在Mitsunobu反應之條件下進行，在溶劑例如醚例如THF或二烷中，在溫度從約0℃至約30℃，用膦例如三苯基膦或三丁基膦及偶氮二羧酸衍生物例如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯處理。如果在式XV化合物中帶有G2的苯環容易進行親核性芳基取代且G2是釋離基例如氟，可以在惰性溶劑例如醚例如THF或二烷或醯胺例如DMF或NMP中，在溫度從約-20℃至約 100℃，用增加丙基位置3中的羥基之親核性的鹼例如鹼金屬氨化物或鹼金屬氫化物例如氫化鈉處理式XV化合物而進行環化。
經由環化式XV化合物也可以方便地製備式XVI及II化合物、及最終的式I化合物之個別立體異構物形式其中在環系統位置2的對掌性碳原子是存在R組態或S組態。為了合成此個別立體異構物，其也可以例如經由在對掌性相上層析解離最終的式I化合物之立體異構物混合物或在合成的任何階段而獲得，是使用個別立體異構物形式之式XV的3-羥基丙基-取代之苯，也既是式XVa化合物。取決於環化反應及選擇的條件，進行的環化可以保留或反轉對掌性碳原子的組態而得到式XVI化合物之個別立體異構物形式，也就是式XVIa化合物，其可以進一步反應成式II及I化合物的個別立體異構物形式。在式XVa及XVIa化合物中的Ar、R4、G2及G3是分別根據在式XV及XVI化合物中的定義，且描述的對掌性碳原子是存在或實質上存在R組態或S組態，由波浪形楔子所示。
本發明之一個具體實施例據此係關於一種用於製備式I化合物之方法， 其包括環化式XV化合物成為式XVI化合物，轉化式XVI化合物成為式II化合物，使式II化合物與式III化合物反應而得到式IV化合物，並轉化式IV化合物成為式I化合物，其中在式II、III、IV、XV及XVI化合物中的Ar、R3及R4是根據在式I化合物中的定義，且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基團，在式XV化合物中的G2可以是羥基或親核性可取代的釋離基例如氟，在式XV及XVI化合物中的G3是溴或(C1-C4)-烷基-O-，且在式III及IV化合物中的Y是R50-O-C(O)-、H-C(O)-或NC-，其中R50是(C1-C4)-烷基。
本發明之另一個具體實施例是關於上述方法，其中在式II、IV、XV及XVI化合物中帶有Ar的對掌性碳原子是存在或實質上存在一致的組態，在R組態或在S組態，也就是用於製備式Iq化合物之方法， 其包括環化式XVa化合物成為式XVIa化合物，轉化式XVIVa化合物成為式IIa化合物，使式IIa化合物與式III化合物反應而得到式IVd化合物，並轉化式IVd化合物成為式Iq化合物，其中在式Iq、IIa、III、IVd、XVa及XVIa化合物中的Ar、R2、R3及R4是根據在式I化合物中的定義，且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基團，在式XVa化合物中的G2可以是羥基或親核性可取代的釋離基例如氟，在式XVa及XVIa化合物中的G3是溴或(C1-C4)-烷基-O-，且在式III及IVd化合物中的Y是R50-O-C(O)-、H-C(O)-或NC-，其中R50是(C1-C4)-烷基，其中在式Iq、IIa、IVd、XVa及XVIa化合物中帶有Ar的對掌性碳原子是存在或實質上存在 一致的組態，在R組態或在S組態。式XV化合物，包括式XVa化合物之立體異構物形式，其係在上述環化反應成為式XVI及XVIa化合物中使用，可以根據、或類似於文獻中陳述的方法獲得。例如，式XVII之3-酮基-丙酸酯可以用式XVIII之苄基鹵化物烷基化而得到式XIX之3-酮基-丙基-取代的苯衍生物，其中酮基隨後還原成醇基而到式XV化合物。
在式XVII、XVIII及XIX化合物中的Ar及R4是根據在式I化合物中的定義，且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基團。在根據此方法製備式XV化合物中，在式XVIII及XIX化合物中的G2特別是親核性可取代的釋離基例如氟，且在式XVIII及XIX化合物中的G3特別是溴。在式XVII化合物中的R51是(C1-C4)-烷基，例如甲基或乙基。在式XVIII化合物中的X3是親核性可取代的釋離基例如氯或溴。
式XVII及XVIII化合物反應而得到式XIX化合物是在惰性溶劑例如醚例如THF、二烷或DME 中，在鹼例如鹼金屬醇鹽或鹼金屬氫化物例如氫化鈉存在下，在溫度從約0℃至約50℃進行。在水性溶劑例如醚例如二烷或酸例如醋酸或溶劑之混合物中，在溫度從約60℃至約120℃，用酸例如氫氯酸處理所得苄基化的3-酮基-丙酸酯，酯基部份隨後皂化並去羧基化而得到式XIX之酮。為了將式XIX化合物中的酮基還原成式XV化合物，多種還原劑可以使用，例如複合金屬氫化物例如硼氫化鈉或硼氫化鋰在溶劑例如醚或醇中。在一非對稱的還原反應中，經由使用對掌性還原劑例如對掌異構物形式的對掌性複合金屬氫化物或對掌性硼烷例如α-蒎烯-基質的有機硼烷例如B-氯-二異松莰基硼烷，其通常分別縮寫成(-)-Ipc2BCl或(-)-DipCl、及(+)-Ipc2BCl或(+)-DipCl，在惰性溶劑例如醚例如THF或二烷中，在溫度從約-40℃至約30℃，可以方便地獲得式XV化合物之個別立體異構物形式，也就是式XVa化合物，其可以根據上述環化成對掌異構物形式之式XVI化合物，也就是式XVIa化合物。
在製備式XV化合物之另一個方法中，式XX之氫茚-1-酮進行環放大而得到式XXI之-2-酮，其中內酯基可以還原成醛基其係存在於式XXII的環狀半縮醛的形式中且其可以與合適的式XXIII之有機金屬化合物反應。
在式XX、XXI、XXII及XXIII化合物中的Ar及R4是根據在式I化合物中的定義，且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基團。根據此方法在製備式XV化合物時，在式XX、XXI及XXII化合物中的G3特別是(C1-C4)-烷基-O-。在式XXIII化合物中的M是金屬或金屬同等物，例如鋰。進行將式XX化合物轉化成式XXI化合物可以在溶劑例如氯化烴例如二氯甲烷中，在溫度從約-10℃至約30℃，經由用過酸例如3-氯-過苯甲酸處理。對於還原式XXI化合物中的內酯基成為式XXII化合物中遮蔽的醛基，可以使用複合金屬還原劑例如二異丁基氫化鋁，在溶劑例如烴例如環己烷或甲苯或氯化烴例如二氯甲烷或醚例如THF或二烷或溶劑的混合物中，在溫度從約-80℃至約30℃進行。對於後續的步驟，製備式XXIII化合物通常當場從合適的各苯或芳族雜環或鹵基取代的苯或鹵基取代的芳族雜環經由金屬化，例如用有機鋰化合物例如丁基鋰或氨化鋰例如 二異丙基氨化鋰或2,2,6,6-四甲基六氫吡啶鋰，並在惰性溶劑例如烴例如庚烷或環己烷或醚例如THF或溶劑的混合物中，在溫度從約-80℃至約30℃，與式XXII化合物反應。
正如已經指出，在式I化合物製備過程中進行的全部反應可以有利或需要暫時保護官能基或使其先以前驅基的形式存在，隨後將其去除保護或轉化成所要的基。合適於各情形的適當合成策略及保護基與前驅基，是從事此項技藝者已知且可見於例如P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene's Protective Groups in Organic Synthesis,4.ed.(2007),John Wiley & Sons。可以列舉的保護基之實例是苄基保護基例如羥基化合物之苄基醚及羧酸之苄基醚，在鈀觸媒存在下經由催化氫化可以從其將苄基移除，第三丁基保護基例如羧酸之第三丁基酯，經由用三氟醋酸處理可以從其將第三丁基移除，醯基保護基例如羥基化合物之酯及醯胺，其可經由酸性或鹼性水解而再度解離，或烷氧基羰基保護基例如胺基化合物之第三丁氧基羰基衍生物，其可經由用三氟醋酸處理而再度解離。可以列舉的前驅基之實例是鹵素原子其可經由許多其他基團取代，或硝基其可以例如經由催化氫化而轉化成胺基，其可以重氮化並轉化成大量的基團。
在上面概述方法中使用的起始物質是可得自商業化供應或可以根據文獻中揭示的方法或類似的方法製 備式III之2-氯-噻唑的方法是揭示在例如US 4168380,WO 01/17995或I.Sawhney et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1990),329-331。
正如一般情形且適用至在式I化合物合成過程中進行的全部反應，在特定製備方法中應用的條件之適當細節，包括溶劑、鹼或酸、溫度、添加順序、莫耳比例及其他參數，從事此項技藝者基於起始化合物與目標化合物之特性及特定情形之其他特殊性，可以例行地選擇。從事此項技藝者也已知並非本文揭示的全部方法將在相同方式下合適用於製備全部的式I化合物及其中間物，且必須進行調整。在製備式I化合物的全部方法中，反應混合物的處理及產物之純化是根據從事此項技藝者已知的慣用方法進行，其包括例如用水淬滅反應混合物、調整某些pH、沈澱、萃取、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾及層析。且對於產物之鑑定，慣用的方法是使用例如NMR、IR及質譜儀。
本發明的另一個主題是在式I化合物的合成中出現的新穎起始化合物及中間物，包括式II、III、IV、IVa、IVb、IVc、IVd、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVa、XVI、XVIa、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII及XXIII化合物，其中Ar、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R50、R51、G1、G2、G3、M、X1、X2、X3及Y是根據上面的定義，在任何其立體異構性形式或在任何比例的 立體異構性形式之混合物，及其作為合成的中間物或起始化合物之用途。上述提供關於式I化合物的全部一般解釋、具體實施例之說明及數字與基團之定義，對應地適用至該中間物及起始化合物。本發明的一個主題特別是本文揭示的新穎特定起始化合物及中間物。獨立地不論是其被描述為自由態化合物及/或特定的鹽，自由態化合物的形式及其鹽的形式都是本發明之主題，且如果揭示特定的鹽，另外在此特定的鹽之形式。
式I化合物抑制鈉-鈣交換體(NCX)，尤其是亞型1的鈉-鈣交換體(NCX1)，可以在下面陳述的藥理測試及從事此項技藝者已知的其他藥理測試中證明，例如在動物模式其中對心臟功能的效應可以在活體外或活體內測定。式I化合物及其藥學上可接受的鹽類因此是有價值的醫藥活性化合物。式I化合物及其藥學上可接受的鹽類可以用於治療例如心臟衰竭包括急性與慢性充血性心臟衰竭(CHF)、收縮型心臟衰竭、舒張型心臟衰竭、正常收縮分率的心臟衰竭、糖尿病性心臟衰竭及代償性心臟衰竭及與設備相結合的心臟衰竭之管理、心律失調包括心房心律失調、心房纖維顫動、在CHF病人的心房纖維顫動、心室心律不整、心室性心動過速、單一型心室心動過速、多形性心室心動過速、Torsade-de-pointes心動過速及在CHF病人的心室心律不整、中風、癡呆症包括阿茲海默氏症、高血 壓、心肌缺血、腎功能衰竭、休克包括血液動力學休克、心源性休克及敗血性休克、年齡相關的疾病、及由NCX-相關的損壞繼發性所造成的疾病。疾病的治療是理解為意指現有的病理變化或器官的功能障礙或現有症狀之醫療，其目的是在易感於此且需要此預防或防止的人類或動物中消除、減輕或治愈，及預防或防止病理變化或器官的功能障礙或症狀，其目的是預防或抑制其發生，或在其發生的情況下的衰減。例如，在其疾病史是容易有心律不整或心臟代償的病人，藉由預防或防止性藥物治療，可以防止心律不整或代償的出現或再度出現或降低其程度及後遺症。疾病之治療可以出現在急性情形及慢性情形。式I化合物及其藥學上可接受的鹽類還可以用在多種障礙以便達到改善心臟、大腦及腎的再灌流，及一般在其中細胞內鈣橫定狀態被破壞，或NCX在不要的方式下被活化，或醫生打算抑制NCX用於改善病人的情形，其中式I化合物及其藥學上可接受的鹽類也可以用在打算只有某些部份抑制NCX，例如經由使用低劑量。
式I化合物及其藥學上可接受的鹽類也可以在動物，特別是哺乳動物且具體地是在人類，本身或與其他物質之混合物或在醫藥組成物之形式作為醫藥品或藥物使用。本發明之一個主題也是式I化合物及其藥學上可接受的鹽類作為醫藥品使用。本發明之一個主題也是醫藥組成物及醫藥品，其含有作為活性成份在 所要用途的有效劑量之至少一種式I之化合物及/或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑，也就是一或多種藥學上無害、或無毒的媒劑及/或賦形劑，及隨意地一或多種其他醫藥活性化合物。本發明之一個主題也是式I化合物及其藥學上可接受的鹽類作為抗心律不整劑使用。本發明之一個主題也是式I化合物及其藥學上可接受的鹽類用於治療上面或下面提到的疾病，包括治療任何一種上述疾病，例如心在衰竭、心律不整、中風、癡呆、高血壓、心臟缺血、腎衰竭、休克、年齡相關的疾病或繼發性經由NCX-相關的傷害造成的疾病，其中疾病之治療包括上述提到的醫療及預防，或作為NCX之抑制劑使用。本發明之一個主題也是式I化合物及其藥學上可接受的鹽生產藥劑用於治療上面或下面提到的疾病之用途，包括治療任何一種上述疾病，例如心在衰竭、心律不整、中風、癡呆、高血壓、心臟缺血、腎衰竭、休克、年齡相關的疾病或繼發性經由NCX-相關的傷害造成的疾病，其中疾病之治療包括上述提到的醫療及預防，或作為NCX之抑制劑。本發明之一個主題也是治療上面或下面提到的疾病之方法，包括治療任何一種上述疾病，例如心在衰竭、心律不整、中風、癡呆、高血壓、心臟缺血、腎衰竭、休克、年齡相關的疾病或繼發性經由NCX-相關的傷害造成的疾病，其中疾病之治療包括上述提到的醫療及預防，或抑制NCX之方法， 其包括將有效量的至少一種式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類投藥至對其有需要的人或動物。式I化合物及其藥學上可接受的鹽類、及含彼之醫藥組成物與藥劑，可以經由腸道投藥例如經由口服或直腸投藥，不經腸道例如經由靜脈內、肌肉內或皮下注射或輸注，或經由其他形式的投藥例如局部、經皮、透皮、經鼻、經咽或吸入投藥，較佳的投藥形式是取決於特定情形之細節。式I化合物及其藥學上可接受的鹽類也可以結合其他醫藥活性化合物使用。
根據本發明之醫藥組成物及藥劑通常含有從約0.5至約90重量%的式I化合物或其藥學上可接受的鹽類，且每個劑量單位中的式I及/或其藥學上可接受的鹽之活性成份一般是從約0.1毫克至約1克，特別從約0.2毫克至約500毫克，例如從約1毫克至約300毫克。取決於醫藥組成物的種類及特定情形之其他細節，該量可以偏離所指的量。該醫藥組成物及藥劑之生產可以在本身已知且為從事此項技藝者熟知的方法下進行。對此，將式I化合物及/或其藥學上可接受的鹽類與一或多種固體或液體媒劑及/或賦形劑混合在一起，如果需要時並結合一或多種其他醫藥活性化合物，並製成合適的形式供給藥及投藥，其可隨後在人類醫學或動物醫學中使用。
至於媒劑，其也可以視為稀釋劑或溶劑或膨脹劑，及賦形劑，可以使用不會在不要的方式與式I化 合物反應之合適的有機及無機物質。可以包含在醫藥組成物及藥劑中的賦形劑或添加劑的種類之實例，可以列舉的是潤滑劑、防腐劑、凝膠形成劑、增稠劑、安定劑、分解劑、增溼劑、乳化劑、分散劑、抗泡沫劑、鹽、緩衝物質、染劑、調味劑及抗氧化劑。媒劑及防腐劑之實例是水、生理食鹽水、蔬菜油例如葵花油、動物油例如魚肝油、蠟、醇例如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、甘油、多元醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯酮、明膠、阿拉伯膠、纖維素、碳水化合物例如葡萄糖、乳糖或澱粉例如玉米澱粉、碳酸鎂、磷酸鉀、氯化鈉、硬脂酸及其鹽類例如硬脂酸鎂、滑石、羊毛脂、凡士林或其混合物，例如水或鹽水與一或多種有機溶劑脂混合物例如水與醇類之混合物。
對於口服或直腸使用，可以使用的醫藥品形式是例如錠劑、包衣的錠劑、糖衣錠劑、粒劑、硬質及軟質明膠膠囊、栓劑、溶液包括油、醇或水性溶液、或滴劑、以及懸浮液或乳化液。對於不經腸道使用，可以使用例如經由注射或輸注的醫藥品形式例如溶液例如水溶液。對於局部使用，可以使用例如軟膏、乳膏、糊劑、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫劑、氣溶膠、溶液或粉劑的醫藥品形式。醫藥調製物例如氣溶膠及噴霧劑可包括活性成份在藥學上可接受的溶劑例如乙醇或水或這些溶劑的混合物中的溶液、懸浮液或乳液。該調製物也可以含有其他醫藥賦形劑例如表面 活性劑、乳化劑及安定劑及推進劑氣體。此種醫藥品形式通常含有濃度約0.1至約10%，特別是約0.3至約3重量%的活性成份。
如同往常，式I化合物的劑量及投藥頻率是取決於特定情形的狀況且經由醫生根據慣用規則及程序而調整。其取決於例如投藥的式I化合物及其功效與作用的時間、個別症狀的本質及嚴重度、被治療的人或動物之性別、體重及個別反應、該治療是急性或慢性或預防性、或除了式I化合物之外，是否投藥其他醫藥活性化合物。通常，在投藥至體重約75公斤的成人之情形，足夠的劑量是從約0.1毫克至約100毫克每公斤每天，特別是從約1毫克至約10毫克每公斤每天(在各情形中在毫克每公斤體重)。每天的劑量可以在單一劑量或分成數個個別劑量例如二、三或四個個別劑量的形式投藥。投藥可以連續進行，例如經由連續注射或輸注。取決於在特定情形的個別行為，可能需要向上或向下偏離所指的劑量。
除了在人類醫學及動物醫學作為醫藥活性化合物之外，式I化合物也可以在生化研究中作為輔劑或作為科學工具或供診斷目的使用，例如在生物樣本之試管內診斷，如果打算抑制NCX。式I化合物及其鹽類也可以作為中間物使用供製備其他醫藥活性物質。
下面的實例說明本發明。
當含有鹼性基團的實例化合物是在逆相(RP)管柱材料上經由製備級高壓液相層析法(HPLC)純化，且根據慣例，洗提液是含有三氟醋酸的乙腈與水之梯度混合物，其係部份在與三氟醋酸之酸加成鹽的形式獲得，取決於處理的細節例如蒸發或冷凍乾燥條件。
在實例化合物的命名及結構式中，沒有指明含有此三氟醋酸。
製備的化合物一般是經由光譜數據及層析數據鑑定，特別是質譜(MS)及HPLC滯留時間(Rt；分鐘)其係經由結合分析級HPLC/MS鑑定(LC/MS)及/或核磁共振(NMR)光譜而獲得。除非另外說明，1H-NMR光譜是在500 MHz以D6-DMSO作為溶劑在298 K記錄。在NMR鑑定中，提供化學位移δ(ppm)、氫原子(H)數量及根據打印輸出決定的波峰之多重峰性(s：單峰，d：雙重峰，dd：雙雙重峰，t：三重峰，m：多重峰，br：寬峰)。在MS鑑定中，通常提供分子離子[M]例如[M+]、或相關的離子例如離子[M+1]例如[(M+1)+]，也就是質子化的分子離子[(M+H)+]([MH+])、或離子[M-1]例如[(M-1)-]，也就是去質子化的分子離子[(M-H)-]的波峰之質量數(m/z)，其係取決於使用的游離方法而形成。通常，游離方法是電霧游離(ESI+)。HPLC偵測之UV波長通常是220毫微米。使用的LC/MS方法之細節如下。"ACN"係指乙腈，"TFA"係指三氟醋酸，且"FA"係指"甲酸。
方法A
管柱：Waters XBridge C18,3.5微米，3x100毫米；溫度：55℃；洗提液A：水+0.05% TFA(三氟醋酸)；洗提液B：ACN(乙腈)+0.05% TFA；流速：1毫升/分鐘；梯度：從5% B至95% B在5分鐘。
方法B
管柱：WatersXBridge C18,2.5微米，4.6x50毫米；溫度：50℃；洗提液A：水+0.05% TFA；洗提液B：ACN+0.05% TFA；流速：1.7毫升/分鐘；梯度：5% B經0.2分鐘，然後至95% B在2.2分鐘，然後95% B經1.1分鐘，然後至5% B字0.1分鐘，然後5% B經0.9分鐘。
方法C
管柱：Atlantis T3 C18,3微米，3x100毫米；溫度：55℃；洗提液A：水+0.05% TFA；洗提液B：ACN+0.05% TFA；流速：1毫升/分鐘；梯度：從5B至95% B在5分鐘。
方法D
管柱：Acquity BEH C18,1.7微米，2.1x50毫米；溫度：40℃；洗提液A：水+0.05% TFA；洗提液B：ACN+0.035% TFA；流速：1.0毫升/分鐘；梯度：從2% B至100% B在1.6分鐘，然後100% B經0.5分鐘，然後至2% B在0.4分鐘，然後2% B經0.5分鐘。
方法E
管柱：Merck Chromolith FastGrad RP-18e,1.6微米，2x50毫米；溫度：50℃；洗提液A：水+0.05% TFA；洗提液B：ACN+0.05% TFA；流速：2.0毫升/分鐘；梯度：2% B經0.2分鐘，然後至98% B在2.2分鐘，然後98% B經0.8分鐘，然後至2% B在0.1分鐘，然後2% B經0.7分鐘。
方法F
管柱：Kromasil C18,3.5微米，2x50毫米；溫度：40℃；洗提液A：5毫莫耳濃度醋酸銨水溶液+3% ACN；洗提液B：ACN；流速：0.8毫升/分鐘；梯度：從0% B至100% B在5.5.分鐘，100% B經1.5分鐘，然後至0% B在0.1分鐘，然後0% B經2.9分鐘。
方法G
管柱：YMC-Pack Jsphere H80,4微米，2.1x33毫米；溫度：室溫；洗提液A：水+0.05% TFA；洗提液B：ACN+0.05% TFA；流速：1毫升/分鐘；梯度：2% B經1.0分鐘，然後至95% B在4分鐘，然後95% B經1.25分鐘。
方法H
管柱：Waters UPLC BEH C18,1.7微米，2.1x50毫米；溫度：55℃；洗提液A：水+0.1% FA；洗提液B：ACN+0.08% FA；流速：0.9毫升/分鐘；梯度：從 5% B至95% B在1.1分鐘，然後95% B經0.6分鐘，然後至5% B在0.1分鐘，然後5% B經0.2分鐘。
方法I
管柱：Waters BEH C18,1.7微米，2.1x50毫米；溫度：50℃；洗提液A：水+0.1% FA；洗提液B：ACN+0.1% FA；流速：0.8毫升/分鐘；梯度：從5% B至6% B在0.05分鐘，然後至100% B在2.45分鐘。
方法J
Column：Waters XBridge C18,2.5微米，4.6x50毫米；溫度：45℃；洗提液A：水+0.1% FA；洗提液B：ACN+0.1% FA；流速：1.3毫升/分鐘；梯度：從3% B至60% B在3.5分鐘，然後至98% B在0.5分鐘，然後98% B經1分鐘，然後至3% B在0.2分鐘，然後3% B經1.3分鐘。
方法K
管柱：Waters UPLC BEH C18 2,1.7微米，1x50毫米；溫度：55℃；洗提液A：水+0.05% FA；洗提液B：ACN+0.035% FA；流速：0.9毫升/分鐘；梯度：從5% B至95% B在1.1分鐘，然後95% B經0.6分鐘，然後至5% B在0.1分鐘，然後5% B經0.2分鐘。
方法L
管柱：YMC-Pack Jsphere H80,4微米，2.1x33毫米；溫度：室溫；洗提液A：水+0.05% TFA；流速：1毫 升/分鐘；洗提液B：甲醇+0.05% TFA；梯度：2% B經1分鐘，然後至95% B在4分鐘，然後95% B經1.25分鐘。
方法M
管柱：Acquity BEH C18,1.7微米，2.1x50毫米；溫度：40℃；洗提液A：水+0.05% FA；洗提液B：ACN+0.035% FA；流速：1.0毫升/分鐘；梯度：從2% B至100% B在1.6分鐘，然後100% B經0.5分鐘，然後至2% B在0.4分鐘，然後2% B經0.5分鐘。
方法N
管柱：Waters UPLC BEH C18,1.7微米，2.1x50毫米；溫度：55℃；洗提液A：水+0.05% FA；洗提液B：ACN+0.035% FA；流速：0.9毫升/分鐘；梯度：從5% B至95% B在1.1分鐘，然後95% B經0.6分鐘，然後至5% B在0.2分鐘；然後5% B經0.1分鐘。
方法O
管柱：Waters BEH Shield RP18,1.7.微米，2.1x50毫米；溫度：50℃；洗提液A：水+0.1% FA；洗提液B：ACN+0.1% FA；流速：0.8毫升/分鐘；梯度：從5% B至6% B在0.05分鐘，然後至100% B在2.45分鐘。
列舉的合成實例 實例A (E)-1-(2,5-二羥基-苯基)-3-(5-氟-吡啶-3-基)-丙烯酮及2-(5-氟-吡啶-3-基)-6-羥基--4-酮
2,5-二羥基-苯乙酮(3.4克，22.4毫莫耳)、5-氟-吡啶-3-甲醛(3.1克，24.6毫莫耳，1.1當量)及醋酸銨(2.2克，29.1毫莫耳，1.3當量)懸浮在醋酸(100%，70毫升)中並加熱至迴流經8小時。使溶液到達室溫。在減壓下將所得懸浮液的體積減少至一半體積。將混合物倒在冰水上並小心用碳酸鈉中和化。將水層用醋酸乙酯清洗並將留下的沈澱物過濾。得到固體(E)-1-(2,5-二羥基-苯基)-3-(5-氟-吡啶-3-基)-丙烯酮(2.4克，42%)之棕色固體且不再純化而在環化反應中使用。剩下的水溶液用醋酸乙酯萃取並將合併的有機層用硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下將溶劑蒸發並將所得的固體用少量二氯甲烷消化。得到2-(5-氟-吡啶-3-基)-6-羥基--4-酮之棕色固體(2.3克，39%)且不再純化而在下一個步驟中使用。
將(E)-1-(2,5-二羥基-苯基)-3-(5-氟-吡啶-3-基)-丙烯酮(2.4克，9.3毫莫耳)懸浮在甲醇(55毫升)中並加入 氟化鉀(2.7克，46.3毫莫耳，5當量)及二異丙基乙基胺(1.2克，9.3毫莫耳，1當量)。將混合物加熱至迴流經8小時後使其到達室溫。在減壓下將溶劑移除。將所得的殘留物懸浮在水中並用醋酸乙酯清洗。將混合物過濾並將液層分離。將有機層用水清洗，用硫酸鈉乾燥，過濾，在減壓下將溶劑蒸發並將所得的固體用少量二氯甲烷消化。得到2-(5-氟-吡啶-3-基)-6-羥基--4-酮之棕色固體(2.1克，88%)且不再純化而在下一個步驟中使用。
根據陳述的方法，合成下面的酮：2-(6-氯-吡啶-3-基)-6-羥基--4-酮
6-羥基-2-(6-甲基-吡啶-3-基)--4-酮
6-羥基-3-甲基-2-苯基--4-酮
2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-6-羥基--4-酮
6-羥基-3-甲基-2-苯基--4-酮
實例B (E)-1-(5-溴-2-羥基-苯基)-3-鄰甲苯基-丙烯酮及6-溴-2-鄰甲苯基--4-酮
在鄰甲苯基醛(4.1克，33.7毫莫耳，1.1當量)及 5-溴-2-羥基-苯乙酮(6.9克，32.1毫莫耳)在室溫下在乙醇(100毫升)的溶液中加入氫氧化鉀粉末(5.2克，93毫莫耳，5當量)並將懸浮液在50℃攪拌3小時並形成紅色溶液。使溶液到達室溫並倒在冰上。使用氫氯酸水溶液將水性混合物調整至pH<7。將所得的黃色懸浮液攪拌至黃色固體形成，並將沈澱物過濾，用水清洗並乾燥。黃色(E)-1-(5-溴-2-羥基-苯基)-3-鄰甲苯基-丙烯酮(9.6克，94%)不再純化而在環化反應中使用。
在(E)-1-(5-溴-2-羥基-苯基)-3-鄰甲苯基-丙烯酮(9.6克，30.3毫莫耳)於乙醇(130毫升)的溶液中加入濃氫氯酸水溶液(1.5毫升)。將溶液加熱至迴流經5小時。隨後將溶液冷卻至室溫並在減壓下將溶劑移除。所得的紅色6-溴-2-鄰甲苯基--4-酮(9.5克，100%)不再純化而在下一個步驟中使用。
根據陳述的方法，也合成下面的酮：2-(3-氟-苯基)-6-羥基--4-酮
6-溴-2-(3-iso丙氧基-苯基)--4-酮
6-溴-2-(2-乙基-苯基)--4-酮
6-羥基-2-噻吩-3-基--4-酮
2-(2,5-二氟-苯基)-6-羥基--4-酮
6-溴-2-(2,6-二甲基-苯基)--4-酮
6-羥基-2-(4-甲磺醯基-苯基)--4-酮
6-溴-2-(5-氟-2-甲基-苯基)--4-酮
6-羥基-2-吡啶-3-基--4-酮
實例C 6-溴-2-鄰甲苯基--4-醇及6-溴-2-鄰甲苯基-
在6-溴-2-鄰甲苯基--4-酮(11.0克，34.7毫莫耳)於四氫呋喃(100毫升)在室溫的溶液中逐滴加入硼烷四氫呋喃加成物的溶液(1M在四氫呋喃中，86.7毫升，2.5當量)。將溶液加熱至迴流經1小時，冷卻至室溫並小心加入冰水與1N氫氯酸水溶液之混合物。將水層用二氯甲烷萃取，並將合併的有機層用水清洗，用硫酸鈉乾燥並過濾且在減壓下將溶劑蒸發。得到6-溴-2-鄰甲苯基--4-醇之黃色油(11.1克，100%)且不再純化而用在還原成。
在6-溴-2-鄰甲苯基--4-醇(11.9克，37.3毫莫耳)於二氯甲烷(130毫升)在0℃的溶液中加入三乙基矽烷(29.6克，255毫莫耳，6.8當量)及三氟醋酸(75毫升，27當量)。將溶液在室溫攪拌2.5小時。在減壓下將溶劑移除並將殘留物在水與醋酸乙酯之間分離。將水層用醋酸乙酯萃取並將合併的有機層用水及飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗，用硫酸鈉乾燥並過濾，並在減壓下將溶劑蒸發。將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，醋酸乙酯/庚烷梯度)。得到6-溴-2-鄰甲苯基-之淺黃色 油(7.10克，63%)。
根據陳述的方法，合成下面的衍生物：2-(3-氟-苯基)--6-醇
6-溴-2-(3-異丙氧基-苯基)-
6-溴-2-(2-乙基-苯基)-
2-(6-甲基-吡啶-3-基)--6-醇
2-(2,5-二氟-苯基)--6-醇
6-溴-2-(2,6-二甲基-苯基)-
6-溴-2-(4-甲磺醯基-苯基)-
6-溴-2-(5-氟-2-甲基-苯基)-
2-(6-氯-吡啶-3-基)--6-醇
2-吡啶-3-基--6-醇
2-噻吩-3-基--6-醇
2-(5-氟-吡啶-3-基)--6-醇
7-甲基-2-鄰甲苯基--6-醇
2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)--6-醇
3-甲基-2-苯基--6-醇
實例D (S)-6-溴-2-鄰甲苯基-
a)3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰甲苯基-丙-1-酮
將氫化鈉(60%在油中，2.1克，52毫莫耳)及3-酮 基-3-鄰甲苯基丙酸甲酯(10克，52毫莫耳)懸浮在四氫呋喃中並加入4-溴-2-(溴甲基)-1-氟-苯(15.3克，57毫莫耳)。完全轉化後，將混合物用冰及飽和的氯化銨溶液淬滅並用正庚烷萃取。將合併的有機層用飽和的氯化銨溶液、水及鹽水清洗一次。將機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。將所得的黃色油溶解在25毫升醋酸、25毫升濃氫氯酸及20毫升1,4-二烷中並在迴流下加熱4小時直到LC/MS顯示消耗起始物質。加入50毫升水及100毫升第三丁基甲基醚並萃取產物。將合併的有機層用飽和的氯化銨溶液、水及鹽水清洗一次。將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發至乾。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，庚烷/醋酸乙酯梯度)而得到11.2克3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰甲苯基-丙-1-酮之無色油。
b)(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰甲苯基-丙-1-醇
將3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰甲苯基-丙-1-酮(14克，43.6毫莫耳)用20毫升無水四氫呋喃稀釋並逐滴添加至(-)-B-氯-二異松基-硼烷((-)-DipCl，27.96克，87.2毫莫耳)在100毫升無水四氫呋喃的溶液中並維持溫度在-30℃及-25℃之間。經6小時後，LC/MS顯示起始物質完全轉化。將冷混合物用10毫升甲醇及10克碳酸氫鈉淬滅並使其到達室溫。在真空將溶劑移除並將所得的黃色油溶解在200毫升醋酸乙酯及飽和的氯化銨溶液中。將液層分離並將有機層用50毫升鹽水 清洗一次，經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到45克黃色油。將此油經由管柱層析法純化(矽膠，庚烷/醋酸乙酯梯度)而得到11.2克(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰甲苯基-丙-1-醇之無色油。
對掌異構物之比例(HPLC；管柱：Chiralcel OJ-H,250 x 4.6毫米；洗提液：庚烷/醋酸乙酯/甲醇20：1：1)：(S)：(R)=99.4：0.6
c)(S)-6-溴-2-鄰甲苯基-
將3-(5-溴-2-氟-苯基)-1-鄰甲苯基-丙-1-醇(10.5 g)溶解在10毫升無水N-甲基吡咯啶-2-酮中，並將此溶液逐滴添加至氫化鈉(60%在油中，1.56克，39毫莫耳)於20毫升無水N-甲基吡咯啶-2-酮在60℃的懸浮液中。完成添加後，將混合物在60℃攪拌至12小時後達到完全消耗起始物質。將混合物用冰及飽和的氯化銨溶液淬滅並用正庚烷萃取。將合併的有機層用飽和的氯化銨溶液、水及鹽水清洗一次。將有機層經由硫酸鎂乾燥並蒸發後得到12克無色油。將此油經由管柱層析法純化(矽膠，庚烷/醋酸乙酯梯度)而得到7.7克(S)-6-溴-2-鄰甲苯基-之無色油。
實例E 2-鄰甲苯基--6-醇
在6-溴-2-鄰甲苯基-(1克，3.3毫莫耳)於四氫呋喃(3毫升)在-78℃的溶液中緩慢加入正丁基鋰(2.2 M在環己烷中，1.8毫升，1.2當量)並將混合物保持在-78℃經30分鐘。加入硼酸三異丙酯(1.9克，2.3毫升，9.9毫莫耳，3當量)並在相同溫度繼續攪拌1小時。將冷卻的溶液倒入乙醇(1.1毫升)、水(3.0毫升)及氫氧化鈉水溶液(8 M，1.6毫升)之溶液中。在此溶液中緩慢加入過氧化氫(35%水溶液，0.9毫升，3.1當量)並使溫度保持<30℃。持續在室溫攪拌15分鐘，將懸浮液冷卻至0℃並用氫氯酸水溶液調整至pH<7。在所得的溶液中加入飽和的亞硫酸鈉水溶液(4毫升)並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用硫酸鈉乾燥並過濾，並在減壓下將溶劑蒸發。將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，醋酸乙酯/庚烷梯度)。得到2-鄰甲苯基--6-醇之淺黃色固體(480毫克，60%)。
根據陳述的方法，也合成下面的醇：2-(3-異丙氧基-苯基)--6-醇
2-(2-乙基-苯基)--6-醇
(S)-2-鄰甲苯基--6-醇
2-(4-甲磺醯基-苯基)--6-醇
2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-醇
2-(2,6-二甲基-苯基)--6-醇
實例F 2-吡-2-基--6-醇
a)6-甲氧基--2-酮
在5-甲氧基-氫茚-1-酮(4.2克，25.9毫莫耳)於240毫升二氯甲烷並在冰浴冷卻的溶液中加入碳酸氫鈉(4.35克，51.8毫莫耳)。逐滴加入3-氯-過苯甲酸(11.61克，51.8毫莫耳)，並將反應混合物在0℃攪拌2小時及在室溫攪拌過夜。將沈澱物過濾並用二氯甲烷清洗。將過濾液用飽和的碳酸氫鈉溶液清洗並用硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發後，得到6-甲氧基--2-酮(3.68克，80%)之橙色油其不再純化而使用。
b)6-甲氧基--2-醇
將6-甲氧基--2-酮(3.66克，20.53毫莫耳)於300毫升二氯甲烷中的溶液冷卻至-70℃，逐滴加入二異丁基氫化鋰溶液(40毫升在甲苯中的1M溶液，40毫莫耳)。將溶液在-70℃攪拌2小時，然後加入醋酸乙酯(10毫升)。攪拌15分鐘後，逐滴加入200毫升Rochelle鹽的飽和溶液，並使混合物溫熱至室溫。加入200毫升醋酸乙酯，將混合物激烈攪拌2小時後傾析。將有機層用水及鹽水清洗並用硫酸鈉乾燥，且在減壓下將溶劑蒸發。在矽膠上將粗產物經由層析法純化(醋酸乙酯在環己烷中)而得到2.90克白色晶體(78%)。
c)2-(3-羥基-3-吡-2-基-丙基)-4-甲氧基-酚
將2,2,6,6-四甲基-六氫吡啶(8.5毫升，50.4毫莫耳)於200毫升無水四氫呋喃中的溶液冷卻至-30℃，逐滴加入正丁基鋰(20毫升在己烷中的2.5 M溶液，50毫莫耳)，並將混合物在0℃攪拌30分鐘。在-70℃冷卻後，逐滴加入吡(4.0克，49.9毫莫耳)在50毫升無水四氫呋喃中的溶液。在-70℃攪拌10分鐘後，加入6-甲氧基--2-醇(1.8克，10.0毫莫耳)並在-70℃持續攪拌1.5小時。將反應混合物用20水脆命並加入氫氯酸直到pH 5-6。用醋酸乙酯萃取後，將有機層用水及鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥並濃縮。所得的粗橙色油(960毫克)不再純化而使用。
d)2-(6-甲氧基--2-基)-吡
將偶氮二羧酸二乙酯(0.87毫升，5.53毫莫耳)在室溫下逐滴添加至2-(3-羥基-3-吡-2-基-丙基)-4-甲氧基-酚(960毫克，3.69毫莫耳)及三苯基膦(1.45克，5.53毫莫耳)在20毫升四氫呋喃的混合物中。在20℃攪拌1小時後，將反應混合物濃縮並在矽膠上經由層析法純化(醋酸乙酯在環己烷中)。得到2-(6-甲氧基--2-基)-吡之白色晶體(665毫克，74%)。
e)2-吡-2-基--6-醇
將2-(6-甲氧基--2-基)-吡(663毫克，2.74毫莫耳)在50毫升無水二氯甲烷中的溶液冷卻至-10℃，並逐滴加入三溴化硼溶液(9.6毫升在二氯甲烷中的1M 溶液，9.6毫莫耳)。在0℃攪拌1小時後，加入1毫升三溴化硼溶液並將反應混合物在0℃攪拌1.5小時。經由緩慢加入水將反應混合物淬滅，且經由加入碳酸氫鈉溶液中和10分鐘。傾析並用二氯甲烷萃取後，將有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。在矽膠上層析(甲醇在二氯甲烷中)，得到2-吡-2-基--6-醇之黃色粉末(625毫克，100%)。
實例G 2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
將2-鄰甲苯基--6-醇(2.5克，10.4毫莫耳)、2-氯-噻唑-5-羧酸甲酯(1.9克，10.6毫莫耳，1.02當量)及碳酸鉀(1.9克，1.3當量)在二甲基甲醯胺(30毫升)中的懸浮液在50℃攪拌10小時。將懸浮液冷卻至室溫並用水稀釋。將水層用醋酸乙酯萃取並將合併的有機層用水清洗，用硫酸鈉乾燥並過濾，並在減壓下將溶劑移除。將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，醋酸乙酯/庚烷梯度)。得到產物之淺黃色固體(3.87克，98%)。
根據陳述的方法，也合成下面的2-(-6-基氧基)-噻唑衍生物：2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
4-氯-2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-腈
4-甲基-2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-醛
2-(2-苯基--6-基氧基)-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸甲酯
2-[2-(3-氟-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯
2-[2-(3-氟-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-腈
2-[2-(4-甲磺醯基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯
4-甲基-2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
2-(2-吡啶-3-基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯
2-[2-(2,5-二氟-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯
2-[2-(5-氟-吡啶-3-基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯
2-[2-(2-乙基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯
2-(2-噻吩-3-基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
2-[2-(2,6-二甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯
2-(2-吡-2-基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
2-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯
2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-腈
2-[2-(3-異丙氧基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲酯
2-((S)-2-苯基--6-基氧基)-噻唑-4-羧酸甲酯
2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
2-[2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸甲 酯
2-(7-甲基-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
2-(3-甲基-2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯
實例H 2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
在2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸甲酯(300毫克，0.8毫莫耳)於四氫呋喃(5.5毫升)及甲醇(1.0毫升)並在室溫的溶液中加入氫氧化鋰(18.9毫克，1.0當量)在水(1.0毫升)中的溶液並將混合物攪拌3小時。在減壓下將溶劑移除並將所得的殘留物溶解在水中並冷凍乾燥。所得的白色2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸鋰鹽(100%產量)不再純化而用於形成2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸醯胺。對於製備自由態酸，將粗鋰鹽溶解在水中並將所得的溶液用氫氯酸水溶液酸化。將所得的懸浮液過濾並將沈澱物用水清洗。所得的2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸在減壓下乾燥。其可根據用於鋰鹽之陳述，不再純化而用在下一個步驟。
根據陳述的方法，也合成下面自由態酸或其鋰鹽形式之2-(-6-基氧基)-噻唑羧酸：2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
4-氯-2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
4-甲基-2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
2-(2-苯基--6-基氧基)-4-三氟甲基-噻唑-5-羧酸
2-[2-(3-氟-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸
2-[2-(4-甲磺醯基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸
4-甲基-2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
2-(2-吡啶-3-基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸
2-[2-(2,5-二氟-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸
2-[2-(5-氟-吡啶-3-基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸
2-[2-(2-乙基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸
2-(2-噻吩-3-基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
2-[2-(2,6-二甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸
2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸
2-(2-吡-2-基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
2-[2-(3-異丙氧基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸
2-((S)-2-苯基--6-基氧基)-噻唑-4-羧酸
2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
2-[2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸
2-(7-甲基-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
2-(3-甲基-2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸
實例J 2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺
在2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸鋰鹽(100毫克，0.27毫莫耳)於二甲基甲醯胺(2毫升)的溶液中加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(72毫克，0.38毫莫耳，1.4當量)、1-羥基-苯並三唑(51毫克，0.38毫莫耳，1.4當量)及N-甲基嗎福啉(68毫克，0.67毫莫耳，2.5當量)並將混合物在室溫攪拌15分鐘。加入乙醇胺(25毫克，0.40毫莫耳，1.5當量)並持續攪拌16小時。將混合物用水稀釋並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用稀釋的碳酸鈉水溶液及鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾，並在減壓下將溶劑移除。將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，醋酸乙酯/甲醇梯度)。得到所要的化合物之白色粉末(43毫克，39%)。
實例K [2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]胺
在2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-腈(2.3克，6.6毫莫耳)於四氫呋喃(100毫升)的溶液中加入Raney鎳水性懸浮液(約500毫克)並將所得的懸浮液在氫氣壓 (大氣壓力)下在45℃激烈攪拌1小時(TLC控制)。將懸浮液經由矽藻土層過濾並將濾餅用醋酸乙酯清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥並過濾，並在減壓下將溶劑移除。將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，醋酸乙酯/甲醇梯度)。得到[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]胺之淺黃色油(834毫克，36%)。
實例L 異唑-5-羧酸[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-醯胺
在[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]胺(150毫克，0.43毫莫耳)於DMF(2毫升)的溶液中加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽(114毫克，0.60毫莫耳，1.4當量)、1-羥基-苯並三唑(81毫克，0.60毫莫耳，1.4當量)、N-甲基嗎福啉(107毫克，1.07毫莫耳，2.5當量)及異唑-5-羧酸(72毫克，0.64毫莫耳，1.5當量)。將混合物攪拌16小時，然後用水稀釋，並將水層用醋酸乙酯萃取。將合併的有機稀釋的碳酸鈉水溶液及鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並過濾，並在減壓下將溶劑移除。將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，醋酸乙酯/甲醇梯度)。得到異唑-5-羧酸[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-醯胺 (112毫克，59%)之白色固體。
實例M [2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-吡啶-4-基甲基-胺
在2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-甲醛(54毫克，0.13毫莫耳)及吡啶-4-基-甲基胺(17毫克，0.16毫莫耳，1.2當量)於四氫呋喃(3毫升)及醋酸(0.5毫升)並在0℃的懸浮液中加入氰基硼氫化鈉(聚合物鍵結，2.19毫莫耳濃度/克，137毫克，0.30毫莫耳，2.3當量)並將混合物在40℃攪拌16小時。將反應混合物過濾，在減壓下將揮發性成份移除並將殘留物經由逆相HPLC純化(水/乙腈梯度(+0.1%三氟醋酸))而得到30毫克(42%)的[2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-吡啶-4-基甲基-胺在其與三氟醋酸之鹽形式。
實例N 1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-醯胺
將33毫克的1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯(0.16毫莫耳，1.2當量)秤重放入試管內並溶解在無水四氫呋喃(1毫升)中。加入在無水四氫呋喃(3毫升)中的44毫克[2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]胺(0.13毫莫耳)及30毫克三乙胺(0.3毫莫耳，2.3當量)，將試管用氬氣沖提，用螺旋蓋密封並在40℃搖動過夜。加入在0.5毫升四氫呋喃中的0.008毫升參-(2-胺基乙基)胺，將混合物在室溫搖動2小時後蒸發。將殘留物溶解在2毫升二甲基甲醯胺/三氟醋酸之混合物(19：1)中，過濾，並進行製備級逆相HPLC純化(水/乙腈梯度(+0.1%三氟醋酸))。得到1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-醯胺之白色固體(42毫克，63%)。
實例O 磷酸單-(2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙基)酯二鈉鹽
a)磷酸二苄酯2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙酯
在2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2- 羥基-乙基)-醯胺(1克，2.44毫莫耳)及四唑(222毫克，3.17毫莫耳，1.3當量)於二氯甲烷(14毫升)及乙腈(14毫升)並在0℃的懸浮液中，加入二苄基-N,N-二異丙基亞磷醯胺(1.01克，2.92毫莫耳，1.2當量)並將混合物在0℃攪拌70分鐘。在所得的溶液中一次整份加入3-氯-過苯甲酸(65%，776毫克，2.92毫莫耳，1.2當量)並在0℃激烈攪拌持續10分鐘。將混合物用二氯甲烷稀釋並將有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗後用飽和的氯化鈉水溶液清洗。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並過濾，並在減壓下將溶劑蒸發。將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，醋酸乙酯)。得到磷酸二苄酯2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙酯之無色油(1.30克，80%)。
b)磷酸單-(2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙基)酯二鈉鹽
將磷酸二苄酯2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙酯(1.3克，1.95毫莫耳)溶解在甲醇(40毫升)中並加入在碳上的鈀(10% Pd，54%水，1.3克)。將懸浮液在氫氣壓下激烈攪拌。將混合物過濾並將濾餅用甲醇清洗。在減壓下將過濾液蒸發並將所得的粗產物進行製備級逆相HPLC純化(水/乙腈梯度(+0.1%三氟醋酸))。將所得的磷酸單-(2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙基)酯懸浮在水中並經由加入2當量0.5N氫氧化鈉水溶液而 轉化成二鈉鹽。將得到的水溶液冷凍乾燥後得到磷酸單-(2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙基)酯二鈉鹽之白色固體(460毫克，44%)。
類似於上述在合成實例中的方法，製備在表1所列的實例式I化合物。在表1中，"Ex.no."係指實例化合物的編號，"LC/MS"係指在實例化合物的HPLC及MS鑑定中使用的上述LC/MS方法，"MS"係指直譜中的分子離子或相關的離子例如M+1的波峰之質量數(amu)，在母化合物是鹽的情形也就是自由態酸或鹼；"Rt"係指HPLC滯留時間(分鐘)；且"NCX1rv IC50"係指下述在抑制Ca2+湧入細胞內(逆向模式)的測試法中在逆向模式測定的抑制NCX1之IC50值(μM(微莫耳/升))。
(1)在30微莫耳濃度之抑制%；沒有測定IC50值實例化合物舉例的NMR數據 實例2
1H-NMR(400 MHz)：δ(ppm)=9.29(t,1H),7.95(s,1H),7.30-7.50(m,5H),7.20(m,1H),7.15(dd,1H),6.95(d,1H),5.18(dd,1H),4.60(d,2H),4.05(t,2H),2.90-3.07(m,3H),2.71-2.81(m,1H),2.62-2.70(m,2H),2.15-2.25(m,1H),1.95-2.07(m,1H).
實例14
1H-NMR：δ(ppm)=8.72(t,1H),7.89(s,1H),7.30- 7.48(m,5H),7.27(s,1H),7.20(m,1H),7.14(dd,1H),6.93(d,1H),5.17(dd,1H),4.19(d,2H),3.69(s,3H),2.95-3.07(m,1H),2.72-2.80(m,1H),2.20(s,3H),2.15-2.22(m,1H),1.95-2.07(m,1H).
實例39
1H-NMR：δ(ppm)=9.20(t,1H),8.86(d,1H),7.98(s,1H),7.39-7.50(m,5H),7.30-7.38(m,2H),7.20(m,1H),7.15(dd,1H),6.93(d,1H),5.15(dd,1H),4.48(d,2H),2.95-3.07(m,1H),2.72-2.82(m,1H),2.15-2.22(m,1H),1.95-2.07(m,1H).
實例125
1H-NMR：δ(ppm)=7.90(t,1H),7.30-7.50(m,5H),7.10(s,1H),7.07-7.00(m,2H),6.93(d,1H),5.15(dd,1H),4.05(m,2H),3.65(s,3H),2.95-3.07(m,1H),2.73-2.82(m,1H),2.33(s,3H),2.20(s,3H),2.15-2.25(m,1H),1.95-2.08(m,1H).
實例134
1H-NMR：δ(ppm)=9.60-9.25(br s,2H),8.70-8.60(m,2H),7.52-7.30(m,8H),7.15(s,1H),7.15-7.08(m,1H),6.93(d,1H),5.15(dd,1H),4.38(s,2H),4.22(s,2H),3.05-2.95(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.23-2.15(m,1H),2.05-1.95(m,1H).
實例321
1H-NMR：δ(ppm)=8.49(t,1H),7.87(s,1H),7.30- 7.50(m,5H),7.18(m,1H),7.13(dd,1H),6.93(d,1H),5.18(dd,1H),3.10-3.20(m,2H),2.95-3.07(m,1H),2.72-2.80(m,1H),2.15-2.22(m,1H),1.97-2.07(m,1H),1.45-1.55(m,2H),0.87(t,3H).
實例326
1H-NMR：δ(ppm)=8.52(t,1H),7.90(s,1H),7.43(m,1H),7.19-7.28(m,4H),7.13(m,1H),6.91(d,1H),5.29(d,1H),4.75(t,1H),3.45-3.50(m,2H),3.22-3.30(m,2H),3.03-3.10(m,1H),2.80-2.86(m,1H),2.36(s,3H),2.12-2.20(m,1H),1.89-1.99(m,1H).
實例329
1H-NMR：δ(ppm)=9.6(s,1H),8.74(s,1H),7：35-7.48(m,1H),7.00-7.30(m,7H),6.82-6.95(m,1H),5.20-5.33(m,1H),4.40-4.55(m,2H),2.95-3.10(m,1H),2.70-2.86(m,1H),2.35(s,3H),2.10-2.20(m,1H),1.85-2.00(m,1H).
實例345
1H-NMR(400 MHz,D2O)：δ(ppm)=7.73(s,1H),7.41-7.49(m,1H),7.20-7.30(m,3H),7.10-7.13(m,1H),7.02-7.08(m,1H),6.87(d,1H),5.33(dd,1H),3.77-3.85(m,2H),3.40-3.48(m,2H),2.95-3.07(m,1H),2.75-2.85(m,1H),2.30(s,3H),2.10-2.20(m,1H),1.97-2.10(m,1H).
藥理實例 A)測定NCX1抑制活性之測試方法
鈉/鈣交換體NCX1可以輸送鈣離子及鈉離子通過細胞膜。取決於膜電位及離子梯度，此輸送是Ca2+及Na+在兩個方向的交換。在第一個方向，稱為「正向模式」或「鈣輸出模式」，Ca2+是從細胞輸出且Na+是輸入至細胞內。在另第一個方向，稱為「逆向模式」或「鈣輸入模式」，輸送方向相反。本發明化合物對NCX1之效應是在穩定表達人類NCX1(基因符號SLC8A1；參見WO 2009/115238)之CHO細胞測定。此測試法是基於使用鈣-敏性螢光染料監測細胞內Ca2+濃度，其係藉由FLIPR裝置(Fluorimetric Imaging Plate Reader,Molecular Devices)偵測。
測試技術-逆向模式
此測試法是基於使用鈣-敏性染料監測細胞內Ca2+濃度。表達NCX1的CHO細胞藉由乙醯氧基甲酯Fluo-4 AM(Invitrogen,F14202)裝載染料，其經由酯酶活性解離而產生自由態Fluo-4之帶電物質。與測試化合物預培養期後加入短桿菌肽(Gramicidine)(Sigma,G5002)。短桿菌肽是Na+的離子載體居間影響細胞內Na+離子的增加。因此，細胞內Na+離子交換成細胞內Ca2+離子(Ca2+輸入，逆向模式)。經由FLIPR裝置在波長是520毫微米經由測量Fluo-4的螢光而測定細胞內Ca2+離子的增加。
簡要地說，對於逆向模式輸送測試法，將每槽18000個細胞植入96槽微量培養盤(Corning COSTAR 3904)並在培養介質(1X Nut Mix F12(Ham)(Gibco,21765-029)、10%(v/v)牛犢血清(PAA Gold,A15-649)、450微克/毫升遺傳黴素(Gibco,10131-027))中培養過夜。每槽使用總體積100微升的培養介質。對於FLIPR測試法之製劑，將培養介質從培養移出並將在測試緩衝液(133.8毫莫耳濃度NaCl(Sigma,S5886)、4.7毫莫耳濃度KCl(Sigma,P3911)、1.25毫莫耳濃度MgCl2(Merck,1.05833.0250)、3.5毫莫耳濃度CaCl2(Merck,1.02083.0250)、5毫莫耳濃度葡萄糖(Sigma,G7021)、10毫莫耳濃度Hepes(Sigma,H4034)、0.01%(v/v)Pluronic F-127(5%,Sigma,P2443)、2.5毫莫耳濃度Probenecid(Maybridge,SB00915EB)；pH 7.4))中的100微升染料溶液(2微莫耳濃度Fluo-4 AM、0.02%(v/v)Pluronic F-127(20%,Invitrogen,P3000MP)、0.1%(v/v)牛血清白蛋白溶液(30%(v/v),Sigma,A9205)添加至各槽內。將培養盤在黑暗及室溫下培養80分鐘。培養期後，將染料溶液移除並將槽用100微升測試緩衝液清洗。然後在各槽內加入測試化合物在測試緩衝液中的不同濃度之80微升溶液。將培養盤在16℃培養45分鐘。同時製備短桿菌肽在測試緩衝液中的60微莫耳濃度溶液(4℃)並在4℃儲存在96槽培養盤(96槽培養盤，聚丙烯，U-形(Greiner Bio-酮,650201))的槽 內直到開始測量。在2秒的測量間隔在240個測量點監測螢光。第五測量點後，將40微升的短桿菌肽溶液添加至測試培養盤的各槽內而得到最終短桿菌肽濃度是20微莫耳濃度。為了測定IC50值，在全部的測量點從最大螢光值減去最小螢光值。在Biost@t Speed 2.0進行經由測試化合物影響從Ca2+湧入細胞(逆向模式)的抑制百分比計算IC50值。本發明化合物所得的結果是在表1提供。
測試技術-正向模式
此測試法是使用從BD(Becton,Dickinson and Company)配備鈣指示劑染料51-9000177BKa(BD,640177)的PBX Calcium Assay Kit監視細胞內Ca2+濃度。將表達NCX1的CHO細胞裝載染料，且與測試化合物經預培養期後，加入離子黴素(Calbiochem,407950)。離子黴素是Ca2+離子的離子載體居間影響細胞內Ca2+離子的增加。因此，細胞內Ca2+離子交換成細胞內Na+離子(Ca2+輸出，正向模式)。經由FLIPR裝置在波長是520毫微米經由測量鈣指示劑染料的螢光而測定細胞內Ca2+離子的下降。
簡要地說，類似於逆向模式，將每槽18000個細胞植入96槽微量培養盤(Corning COSTAR 3904)並在培養介質(參見上述)中培養過夜。每槽使用總體積100微升的培養介質。對於FLIPR測試法之製劑，將培養介質從培養移出並在清洗步驟中將100微升的測試緩 衝液(133.8毫莫耳濃度NaCl(Sigma,S5886)、4.7毫莫耳濃度KCl(Sigma,P3911)、1.25毫莫耳濃度MgCl2(Merck,1.05833.0250)、3.5毫莫耳濃度CaCl2(Merck,1.02083.0250)、5毫莫耳濃度葡萄糖(Sigma,G7021)、10毫莫耳濃度Hepes(Sigma,H4034)；pH 7.4))添加至各槽內。將測試緩衝液移除並在各槽內加入測試化合物在測試緩衝液中的不同濃度之100微升溶液。另外，將100微升染料溶液(0.09%(v/v)鈣指示劑染料、9.1%(v/v)訊號增強劑(從PBX Calcium Assay Kit)；在測試緩衝液中)添加至各槽內。將培養盤在黑暗及室溫下培養60分鐘。培養期後，將染料溶液移除並將槽用100微升測試緩衝液清洗。同時製備離子黴素在測試緩衝液(另外含0.05%牛犢血清(參見上述)；4℃))中的10微莫耳濃度溶液並儲存在96槽培養盤(96槽培養盤，聚丙烯，U-形(Greiner Bio-酮,650201))的槽內。在2秒的測量間隔在60個測量點監測螢光。第五測量點後，將50微升的離子黴素溶液添加至測試培養盤的各槽內而得到最終離子黴素濃度是2微莫耳濃度。為了測定IC50值，在第十五至第五十五測量點從最大螢光值減去最小螢光值。在Biost@t Speed 2.0進行經由測試化合物影響從Ca2+輸出細胞(正向模式)的抑制百分比計算IC50值。本發明化合物所得的結果是在表2提供。在表2中的"NCX1fw IC50"係指在正向模式中抑制NCX1之IC50值(μM(微莫耳/升))。
(1)在10微莫耳濃度之抑制%；沒有測定IC50值 B)用於測定心臟收縮效應的活體內方法
將體重是340至370克的成年雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan Winkelmann,Borchen,Germany)用戊巴比妥(100毫克/公斤，腹膜內)麻醉並在60次呼吸/分鐘以1毫升/100克的潮氣量通入氧氣(40%)及室內空氣(60%)之混合物。使用加熱燈將體溫維持在36.5±0.3℃並用連接至DC-橋-放大器(PLUGSYS/ADC Type 663；Harvard Apparatus GmbH,March-Hugstetten,Germany)的直腸熱感測器(Combitrans；B.Braun Melsungen AG,Melsungen,Germany)監視。使用壓力傳感器在左頸動脈測量全身性血壓。經由皮下放置連接到Heart-Rate-Module(PLUGSYS/HRM Type 669；Harvard Apparatus GmbH,March-Hugstetten,Germany)的電極以鉛II測量心電圖。經由右頸動脈進入左心室放置微尖導管(2 French,SPR-320；Millar Instruments,Houston,TX,USA)，並連續測量左心室壓力(LVP)及舒張末期壓力(EDP)。藉由個人電腦使用Notocord軟體(HEM version 3.5)經由類比數位轉化器進行血液動力學數據之註冊。從LVP訊號計算左心室收縮性(dp/dtmax)及鬆弛性(dp/dtmin)。對於測試化合物之靜脈內投藥， 準備左側頸靜脈並插入PP-50導管。測試化合物是經由靜脈大量注射或藉由輸注泵(Unita；B.Braun Melsungen AG,Melsungen,Germany)經由靜脈輸注而投藥。將測試化合物溶解在Glycofurol(75%)及Cremophor(25%)的混合物中，並將溶液用蒸餾水進一步稀釋(1：4)。在一典型的實驗中，隨後在增加劑量下投藥數個劑量之測試化合物。使用2-側ANOVA測試(program Everstat)評估藥劑相對於投藥溶劑的對照組實驗所得的數據之統計意義。在表3提供經由實例化合物在左心室收縮性之增加(增加百分比)並與投藥溶劑之對照組實驗比較。

Claims (25)

  1. 一種式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥理上可接受的鹽， 其中Ar是選自包括苯基及5-員或6-員單環芳族雜環，其係完全未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代，其中該雜環含有選自包括氮、氧及硫的1或2個相同或不同的環雜原子且經由環碳原子鍵結；R1是選自包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基、Het1、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-、苯基-O-、Het1-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-，且鍵結至Ar中相鄰環碳原子的兩個基團R1與攜帶其的碳原子一起形成5-員至7-員單-不飽和的環其含有選自包括氮、氧及硫的0、1或2個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R2是選自系列包括R5-N(R6)-C(O)-、R5-N(R6)-CH2- 、R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-；R3是選自包括氫、鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-；R4是氫或一或多個選自包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-的相同或不同的取代基；R5及R6是彼此獨立地選自包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基、苯基、Het1及Het2，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代，或基團R5及R6，與攜帶其的氮原子一起形成4-員至10-員單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環，其除了攜帶R5及R6的氮原子之外，含有0或1個選自包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R12取代；R7是選自包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、苯基、Het2及Het3，其中(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代 基R10取代，且苯基及Het3全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R13取代；R10是選自包括R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-；R11及R12是彼此獨立地選自包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-；R13是選自包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-、(C1-C4)-烷基-O-及R16-N(R17)-，且鍵結至R7中相鄰環碳原子的兩個取代基R13與攜帶其的碳原子一起形成5-員至7-員單-不飽和的環其含有選自系列包括氮、氧及硫的0、1或2個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自系列包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或 不同的取代基取代；R14是3-員至10-員、單環或二環其是飽和、部份不飽和或芳族且含有選自包括氮、氧及硫的0、1、2、3或4個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R20取代；R15及R18是彼此獨立地選自包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-及Het1-(C1-C4)-烷基-；R16及R17是彼此獨立地選自包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-及Het1-(C1-C4)-烷基-，或基團R16及R17，與攜帶其的氮原子一起形成4-員至7-員單環飽和雜環，其除了攜帶R16及R17的氮原子之外，含有0或1個選自包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R19是選自包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-及Het1-(C1-C4)-烷基-； R20是選自包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、(C1-C6)-烷基-S(O)n-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R18-O-C(O)-N(R17)-、NC-、R18-C(O)-、R16-N(R17)-C(O)-、R19-O-C(O)-及R16-N(R17)-S(O)2-；Het1是5-員或6-員單環芳族雜環其含有1或2個選自包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子，其是未經取代或經一或多個選自系列包括鹵基、(C1-C4)-烷基及(C1-C4)-烷基-O-的相同或不同的取代基取代；Het2是4-員至10-員單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環其含有1或2個選自包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子；Het3是5-員至10-員單環或二環芳族雜環其含有1或2個選自包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子；n是選自包括0、1及2，其中全部數字n是彼此獨立； 其中全部苯基，除非另外說明，是未經取代或經一或多個選自包括鹵基、(C1-C4)-烷基及-O-(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部環烷基及二環烷基，與存在於環烷基或二環烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部烷基，與存在於烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個氟取代基取代；但條件為該式I化合物不是下述化合物，其中同時Ar是未經取代的苯基或3-氟苯基，R3及R4是氫，其R5及R6中一者是氫，且R5及R6中另一者是R40-(C1-C4)-烷基-，且R7是R40或R40-(C1-C4)-烷基-，其中R40是吡唑基其是未經取代或經一或多個相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，且排除的化合物是排除自由態化合物及其2,2,2-三氟醋酸鹽的形式。
  2. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥理上可接受的鹽，其中Ar是選自包括苯基、硫苯基、吡啶基及吡基，其全 都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代；R1是選自包括鹵基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、(C3-C7)-環烷基-O-、C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-O-及(C1-C6)-烷基-S(O)n-；R2是選自包括R5-N(R6)-C(O)-、R5-N(R6)-CH2-、R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-；R3是選自包括氫、鹵基及(C1-C4)-烷基；R4是氫或一或多個選自包括鹵基及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基；R5及R6是彼此獨立地選自包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基、(C6-C10)-二環烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代，或R5及R6與攜帶其的氮原子一起形成4-員至10-員 單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環，其除了攜帶R5及R6的氮原子之外，含有0或1個選自包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R12取代；R7是選自包括(C1-C6)-烷基、Het2及Het3，其中(C1-C6)-烷基及Het2全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且Het3是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R13取代；R10是選自包括R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-；R11及R12是彼此獨立地選自包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、R19-O-C(O)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-； R13是選自包括鹵基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-及R16-N(R17)-；R14是3-員至10-員單環或二環，其是飽和、部份不飽和或芳族且含有選自包括氮、氧及硫的0、1、2或3個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R20取代；R15及R18是彼此獨立地選自包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R16及R17是彼此獨立地選自包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，或基團R16及R17，與攜帶其的氮原子一起形成5-員至6-員單環飽和雜環，其除了攜帶R16及R17的氮原子之外，含有0或1個選自包括氮、氧及硫的其他環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R19是選自包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R20是選自包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基 -、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及NC-；Het2是4-員至10-員單環或二環、飽和或部份不飽和的雜環其含有1或2個選自包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子；Het3是5-員至10-員單環或二環芳族雜環其含有1或2個選自包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子；n是選自包括0、1及2，其中全部數字n是彼此獨立；其中全部環烷基及二環烷基，與存在於環烷基或二環烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基相同的取代基取代；其中全部烷基，與存在於烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個氟取代基取代。
  3. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥理上可接受的鹽，其中 Ar是選自包括苯基、硫苯基、吡啶基及吡基，其全都是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代；R1是選自包括鹵基、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-；R2是選自包括R5-N(R6)-C(O)-、R5-N(R6)-CH2-、R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-；R3是選自包括氫、鹵基及(C1-C4)-烷基；R4是氫或一或多個選自包括鹵基及(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基；R5及R6是彼此獨立地選自包括氫、(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代，或基團R5及R6，與攜帶其的氮原子一起形成4-員至10-員單環或二環飽和的雜環，其除了攜帶R5及R6的氮原子之外，含有0或1個選自包括氮、氧及硫的環 雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R12取代；R7是選自包括(C1-C6)-烷基及Het3，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且Het3是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R13取代；R10是選自包括R14、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-、R18-C(O)-N(R17)-、R16-N(R17)-C(O)-及R19-O-C(O)-；R11及R12是彼此獨立地選自包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-；R13是選自包括鹵基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-及R16-N(R17)-；R14是3-員至10-員、單環或二環其是飽和、部份不飽和或芳族且含有選自包括氮、氧及硫的0、1、2或3 個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R20取代；R15及R18是彼此獨立地選自包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R16及R17是彼此獨立地選自系列包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，或基團R16及R17，與攜帶其的氮原子一起形成5-員6-員單環飽和雜環，其除了攜帶R16及R17的氮原子之外，含有0或1個選自包括氮、氧及硫的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R19是選自包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R20是選自包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及NC-；Het3是5-員至10-員單環或二環芳族雜環其含有1或2 個選自包括氮、氧及硫的相同或不同環雜原子；其中全部環烷基，與存在於環烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部烷基，與存在於烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個氟取代基取代。
  4. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥理上可接受的鹽，其係式Ie化合物
  5. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥理上可接受的鹽，其中R2是選自包括R5-N(R6)-C(O)-及R5-N(R6)-CH2-。
  6. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥理上可接受的鹽，其中R2是選自包括R7-C(O)-NH-CH2-及R7-S(O)2-NH-CH2-。
  7. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥理上可接受的鹽，其係式Ie化合物， 其中Ar是苯基，其未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代；R1是選自包括鹵基、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-；R2是選自包括R5-N(R6)-C(O)-及R5-N(R6)-CH2-；R3是選自包括氫、鹵基及(C1-C4)-烷基；R4是氫或一或多個選自包括鹵基及(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基；其R5及R6中一者是氫且R5及R6中另一者是選自包括(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基是未經取代或經一或多個相同或 不同的取代基R11取代；R10是選自包括R14、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-N-H-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-；R11是選自包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-；R14是3-員至10-員、單環或二環其是飽和、部份不飽和或芳族且含有選自包括氮、氧及硫的0、1、2或3個相同或不同的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R20取代；R15及R18是彼此獨立地選自包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R16及R17是彼此獨立地選自包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，或基團R16及R17，與攜帶其的氮原子一起形成5-員 至6-員單環飽和雜環，其除了攜帶R16及R17的氮原子之外，含有0或1個選自包括氮、氧及硫的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；R20是選自包括鹵基、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-環烷基、HO-、酮基、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及NC-；其中全部環烷基，與存在於環烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部烷基，與存在於烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個氟取代基取代。
  8. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥理上可接受的鹽，其係式Ie化合物， 其中 Ar是苯基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R1取代；R1是選自包括鹵基、(C1-C6)-烷基、HO-及(C1-C6)-烷基-O-；R2是選自包括R5-N(R6)-C(O)-及R5-N(R6)-CH2-；R3是選自包括氫、鹵基及(C1-C4)-烷基；R4是氫或一或多個選自包括鹵基及(C1-C4)-烷基之相同或不同的取代基；其R5及R6中一者是氫且R5及R6中另一者是選自包括(C1-C6)-烷基及(C3-C7)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R10取代，且(C3-C7)-環烷基是未經取代或經一或多個相同或不同的取代基R11取代；R10是選自包括氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、R15-C(O)-O-、R15-NH-C(O)-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、(HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-； R11是選自包括(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、R16-N(R17)-(C1-C4)-烷基-、氟、HO-、(C1-C6)-烷基-O-、HO-S(O)2-O-、(HO)2P(O)-O-、R16-N(R17)-及R18-C(O)-N(R17)-；R15及R18是彼此獨立地選自包括(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-；R16及R17是彼此獨立地選自包括氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環烷基及(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-，或基團R16及R17，與攜帶其的氮原子一起形成5-員至6-員單環飽和雜環，其除了攜帶R16及R17的氮原子之外，含有0或1個選自包括氮、氧及硫的環雜原子，且其是未經取代或經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部環烷基，與存在於環烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個選自包括氟及(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；其中全部烷基，與存在於烷基上的任何其他取代基彼此獨立，可以經一或多個氟取代基取代。
  9. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其係選自包括：2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸[2-(2-酮基-咪唑啶-1-基)-乙基]-醯胺，2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸環丙基醯胺，2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-(2-酮基-吡咯啶-1-基)-N-[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-乙醯胺，異唑-5-羧酸[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-醯胺，2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基醯胺，4-甲基-2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(異唑-5-基甲基)-醯胺，2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸丙基醯胺，磷酸單-(2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙基)酯，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(6,7-二氫-5H-吡咯並[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基甲基)-醯胺， 2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基醯胺，2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-氯-吡啶-4-基甲基)-醯胺，2-((R)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，及[2-(2-苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-吡啶-4-基甲基-胺，或其藥學上可接受的鹽。
  10. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其為2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物。
  11. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其為2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺。
  12. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其為異唑-5-羧酸[2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-基甲基]-醯胺，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物。
  13. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其為2-(2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸丙基醯胺，在任何其 立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物。
  14. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其為2-[2-(5-氟-2-甲基-苯基)--6-基氧基]-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物。
  15. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其為磷酸單-(2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙基)酯，或其藥學上可接受的鹽。
  16. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其為2-((R)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羧酸(2-羥基-乙基)-醯胺。
  17. 根據申請專利範圍第9項之式I化合物，其為磷酸單-(2-{[2-((S)-2-鄰甲苯基--6-基氧基)-噻唑-5-羰基]-胺基}-乙基)酯二鈉鹽。
  18. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥學上可接受的鹽，做為醫藥品使用。
  19. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥學上可接受的鹽，其作為鈉-鈣-交換體(NCX)之抑制劑使用。
  20. 根據申請專利範圍第1項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥學上可接受的鹽，其用於治療心臟衰竭、心律不整、中風、癡呆、高血壓、心臟缺血、腎衰竭或休克。
  21. 一種用於製備根據申請專利範圍第1至9項中任一項之式I化合物之方法， 其包括環化式XV化合物成為式XVI化合物，轉化式XVI化合物成為式II化合物，使式II化合物與式III 化合物反應而得到式IV化合物，並轉化式IV化合物成為式I化合物，其中在式II、III、IV、XV及XVI化合物中的Ar、R3及R4是根據在式I化合物中的定義，且其他官能基可以存在為經保護的形式或前驅基的形式其隨後轉化成最後的基團，在式XV化合物中的G2是羥基或親核性可取代的釋離基，在式XV及XVI化合物中的G3是溴或(C1-C4)-烷基-O-，且在式III及IV化合物中的Y是R50-O-C(O)-、H-C(O)-或NC-，其中R50是(C1-C4)-烷基。
  22. 根據申請專利範圍第21項之方法，其中是製備式Iq化合物其中帶有Ar的對掌性碳原子是存在一致的組態， 其包括環化式XVa化合物，其中帶有Ar的對掌性碳 原子是存在一致的組態，成為式XVIa化合物，轉化式XVIVa化合物成為式IIa化合物，使式IIa化合物與式III化合物反應而得到式IVd化合物，並轉化式IVd化合物成為式Iq化合物，其中在式Iq、IIa、III、IVd、XVa及XVIa化合物中的Ar、R2、R3及R4是根據在式I化合物中的定義，在式XVa化合物中的G2及在式XVa及XVIa化合物中的G3及在式III及IVd化合物中的Y是根據申請專利範圍第21項在式XV、XVI、III及IV化合物中的定義。
  23. 一種醫藥組成物，其含有根據申請專利範圍第1至17項中任一項之式I化合物，在任何其立體異構性形式或在任何比例的立體異構性形式之混合物，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載劑。
  24. 一種根據申請專利範圍第1至17項中任一項之式I化合物供生產藥劑用途，該化合物為任何其立體異構性形式或任何比例的立體異構性形式之混合物或其藥學上可接受的鹽，且該藥劑用於抑制鈉-鈣-交換體(NCX)。
  25. 一種根據申請專利範圍第1至17項中任一項之式I化合物供生產藥劑用途，該化合物為任何其立體異構性形式或任何比例的立體異構性形式之混合物或其藥學 上可接受的鹽，且該藥劑用於治療心臟衰竭、心律不整、中風、癡呆、高血壓、心臟缺血、腎衰竭或休克。
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