PT2567958E - 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles substituídos e sua utilização como produtos farmacêuticos - Google Patents

2-(croman-6-iloxi)-tiazoles substituídos e sua utilização como produtos farmacêuticos Download PDF

Info

Publication number
PT2567958E
PT2567958E PT113061287T PT11306128T PT2567958E PT 2567958 E PT2567958 E PT 2567958E PT 113061287 T PT113061287 T PT 113061287T PT 11306128 T PT11306128 T PT 11306128T PT 2567958 E PT2567958 E PT 2567958E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
series consisting
substituents
cycloalkyl
formula
Prior art date
Application number
PT113061287T
Other languages
English (en)
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PT2567958E publication Critical patent/PT2567958E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "2-(CROMAN—6—ILOXI)-TIAZOLES SUBSTITUÍDOS E SUA UTILIZAÇÃO COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS" A presente invenção refere-se a 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles substituídos da fórmula I,
na qual Ar, R2, R3 e R4 são como definidos abaixo. Os compostos da fórmula I são inibidores do permutador de sódio-cálcio (NCX), especialmente do permutador de sódio-cálcio do subtipo 1 (NCX1), e são adequados para o tratamento de diversos distúrbios em que a homeostase do cálcio intracelular está perturbada, tais como arritmias, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral. A invenção refere-se ainda a processos para a preparação dos compostos da fórmula I, à sua utilização como produtos farmacêuticos e a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.
Durante a última década foram realizados importantes avanços farmacológicos na gestão da insuficiência cardíaca (HF) ou da insuficiência cardíaca congestiva (CHF). Verificou-se que os bloqueadores beta e os inibidores do sistema da renina-angiotensina-aldosterona têm um efeito favorável na CHF, no que se refere à mortalidade e à melhoria dos sintomas (K. Diccstein et al., Eur. J. Heart Fail. 10 (2008): 933-989). Não obstante, a
morbidade e a mortalidade permaneceram inaceitavelmente altas. O número de doentes com CHF e, em particular, formas mais graves de CHF, está até mesmo a aumentar, em parte paradoxalmente, devido ao sucesso destas abordagens de tratamento. Assim, existe ainda uma necessidade para agentes que podem ajudar a melhorar o resultado da CHF e aumentar a qualidade de vida. Os bloqueadores do permutador de sódio-cálcio (NCX) , uma proteína de transporte que está envolvida na regulação do cálcio celular e dos níveis de sódio, têm o potencial para melhorar o prognóstico da CHF e a qualidade de vida. A função do NCX é expulsar o cálcio em cardiomiócitos e noutros tipos de células, tal como neurónios. Na CHF, foi mostrado que o NCX é regulado positivamente, descarregando assim a célula do cálcio e diminuindo ainda a contractilidade miocárdica (M. Flesch et al., Circulation 94 (1996): 992-1002;
G. Hasenfuss et al., Circulation 99 (1999): 641-648). A insuficiência de bombeamento na CHF não é apenas devida às alterações estruturais irreversíveis e à perda do miocárdio, mas também devido a alterações funcionais adversas, incluindo um distúrbio da homeostase do cálcio intracelular. O último pode ser tratado através de inibição do NCX. Foram descritos três subtipos de NCX. No coração, é predominantemente expresso o subtipo 1.
Através do NCX, o cálcio é trocado pelo sódio, e o sódio extracelular é a força motora para o permutador. A estequiometria do permutador é de que três iões de sódio entram na célula para a saída de um ião cálcio. Esta estequiometria causa uma corrente positiva para dentro que é de natureza despolarizante. A corrente despolarizante, se de um tamanho suficiente, origina um determinado tipo de arritmias que é denominado pós-despolarizações retardadas (DAD) (D. M. Bers et al., Ann. N. Y. Acad. Sei. 1080 (2006): 165-177; K. R. Sipido et al., Pflugers Arch. 430 (1995): 871-878; A. O. Vercerc et al., Circulation 104 (2001): 2728-2733). Este tipo de arritmias é também denominado actividade despoletada. Os batimentos prematuros que surgem das correntes despolarizantes induzidas por NCX causam arritmias mais complexas e mais irreversíveis, tais como episódios de taquicardia, vibração ventricular ou fibrilação ventricular.
Os doentes com insuficiência de bombeamento ou insuficiência cardíaca, sofrem tipicamente de arritmias e morte arrítmica. Cerca de 50% da mortalidade na CHF é devida a morte arrítmica. O bloqueamento de NCX é assim um meio de melhorar a insuficiência de bombeamento e sintomas associados, assim como de reduzir a morte arrítmica. Os fármacos inotrópicos positivos actuais são associados com efeitos pró-arrítmicos que aumentam a mortalidade, tal como no caso de inibidores de fosfodiesterase, ou aniquilam os efeitos positivos conseguidos por uma melhoria da insuficiência de bombeamento através do efeito inotrópico positivo (J. T. Parissis et al., Curr. Opin. Crit. Care 16 (2010) : 432-441) . Por outro lado, um número de fármacos antiarrítmicos clinicamente úteis tem um efeito inotrópico negativo no coração, piorando os sintomas da insuficiência cardíaca. Os bloqueadores de NCX são terapeuticamente únicos uma vez que podem abordam os dois principais problemas da CHF, insuficiência de bombeamento e arritmias.
O bloqueamento de NCX é particularmente interessante para fases avançadas de CHF, como as classes III e IV de NYHA de acordo com a Classificação Funcional da insuficiência cardíaca da New York Heart Association, em que as opções terapêuticas, i. e., bloqueadores beta, inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, diuréticos e vasodilatadores, já estão totalmente explorados. Os doentes idosos que progridem para HF de fase final apresentam-se como uma nova população emergente. Nesta fase tardia, um efeito vasodilatador já não é desejável numa parte considerável dos doentes porque a pressão sanguínea já está diminuída como consequência de insuficiência de bombeamento. Os inibidores da fosfodiesterase como fármacos inotrópicos positivos não sofrem apenas do inconveniente de serem pró-arrítmicos, mas também de um efeito vasodilatador. A fibrilação auricular (AF) é a arritmia mais frequente. A AF afecta cerca de 6,8 milhões de doentes nos E.U.A. e na União Europeia, e a sua prevalência está a subir fortemente por causa do envelhecimento da população e do tratamento bem-sucedido do enfarte do miocárdio, da doença arterial coronária e da insuficiência cardíaca congestiva. A AF causa cerca de 25% de todos os acidentes vasculares cerebrais e aumenta a mortalidade. Também na AF, a regulação positiva do NCX foi demonstrada (U. Schotten et al. , Cardiovasc. Res. 53 (2002) : 192-201) . A regulação positiva de NCX pode estar envolvida na indução de AF pela actividade arritmogénica do NCX e na sua manutenção, e assim os bloqueadores de NCX têm efeitos terapeuticamente favoráveis na terapia e prevenção da AF. Uma vez que a AF é uma doença crescente na população idosa e está frequentemente associada com a insuficiência cardíaca em até cerca de 45% dos doentes (I. Savelieva et al., Europace. 5 Supl 1 (2004) : S5-sl9), os bloqueadores de NCX seriam particularmente favoráveis em doentes com AF e CHF.
Uma vez que os bloqueadores de NCX também exercem um efeito inotrópico positivo nas aurículas, podem ser particularmente favoráveis na insuficiência cardíaca diastólica onde o enchimento ventricular é o principal problema como uma consequência de endurecimento ventricular. Uma contracção auricular mais vigorosa melhoraria o enchimento ventricular na insuficiência cardíaca diastólica.
Uma vez que uma saída cardíaca reduzida tem efeitos prejudiciais na perfusão dos órgãos, tais como rins, cérebro e coração, a inibição do NCX, que aumenta a contractilidade do coração, é capaz de melhorar a perfusão do cérebro, coração e rins para uma terapia ou prevenção do acidente vascular cerebral, demência e doença de Alzheimer, insuficiência renal e isquemia cardíaca. Uma vez que o NCX está também envolvido na hipertensão sensível ao sal, a sua inibição é também adequada para o tratamento da hipertensão.
Os inibidores do NCX são também adequados para a terapia e prevenção de estados com risco de vida em que o apoio ionotrópico é requerido para manter um nível suficiente de fornecimento de sangue. Isto inclui todas as formas de choque, choque hemodinâmico, choque cardiogénico e choque séptico. Os inibidores do NCX são particularmente adequados para tratar estes estados porque são neutros no ritmo cardíaco e carecem das propriedades pró-arrítmicas ou vasodilatadoras ou vasoconstritoras de outros fármacos inotrópicos.
No acidente vascular cerebral, os bloqueadores de NCX têm o potencial para melhorar o resultado uma vez que em hipoxia neuronal, como ocorre no acidente vascular cerebral, o NCX reverte o seu sentido de transporte para um modo de inversão, e carrega as células com cálcio que conduz a uma sobrecarga de cálcio. Isto conduz a morte celular acelerada devido a concentrações excessivas de cálcio intracelular. Além disso, uma saída cardíaca baixa pode conduzir a isquemia cerebral que favorece o acidente vascular cerebral. Os bloqueadores de NCX irão aumentar a saída cardíaca e aumentar a perfusão cerebral.
Assim, os bloqueadores de NCX têm um potencial na terapia e prevenção do acidente vascular cerebral (T. Matsuda et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298 (2001): 249-2569.
Determinados compostos capazes de inibir o NCX já foram descritos, e. g., nos documentos EP 0978506, JP 2008/189592, WO 2004/000813, WO 2004/063191, WO 03/006452, WO 02/32883, WO 97/09306. Contudo, existe ainda uma necessidade para mais compostos que inibam o NCX e sejam adequados para utilização como produtos farmacêuticos no tratamento dos estados patológicos mencionados. Verificou-se agora que os compostos da fórmula I são excelentes inibidores do permutador de sódio-cálcio (NCX), especialmente do permutador de sódio-cálcio do subtipo 1 (NCX1) e têm um perfil de propriedades favoráveis para tal utilização.
Assim, um objecto da presente invenção são compostos da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que
Ar é seleccionado da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático monociclico com 5 membros ou com 6 membros, os quais estão todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RI idênticos ou diferentes, em que o heterociclo compreende 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono do anel; RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil-(C3-C7) - alquil- (C4-C4) fenilo, Hetl, HO-, alquil-(C4-C6)-0-, cicloalquil- (C3-C7)-0-, cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4) -0-, fenil-0-, Hetl-0- e alquil- (C4-C6) -S (0) n- e dois grupos RI ligados a átomos de carbono de anel adjacente em Ar, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, podem formar um anel mono-insaturado com 5 membros a 7 membros que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (C4-C4) ; R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(0)-NH-CH2- e R7-S(0)2-NH-CH2-; R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(C4-C4) e alquil-(C4-C4)-0-; R4 é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) e alquil-(C4-C4)-0-; R5 e R6 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , bicicloalquilo- (C6-C10) , fenilo, Hetl e Het2, em que alquilo-(C4-C6) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO, idênticos ou diferentes, e cicloalquilo- (C3-C7) , bicicloalquilo- (C6-C4o) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Rll, idênticos ou diferentes, ou os grupos R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado que, além do átomo de azoto que contém R5 e R6, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R12, idênticos ou diferentes; R7 é seleccionado da série consistindo de alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , fenilo, Het2 e Het3, em que alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e fenilo e Het3 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes R13 idênticos ou diferentes; RIO é seleccionado da série consistindo de R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(Cq-Cs)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C (O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO) 2P (O) -O-P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(Ci-C6)-S(O)n-, R16-N(R17)-, RI8-C(O)-N(RI 7)-, RI6-N(R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- e R16-N(R17)-S (O)2-;
Rll e R12 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(C4-C4) , HO-alquil-(C4-C4)-, R16-N (R17)-alquil-(C4-C4)-, RI 9-O-C (O) -alquil- (C4-C4)-, R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(C4-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, alquil-(C4-C6)-S (0) n-, R16-N(R17)-, Rl 8-C (0)-N (RI 7 ) -, R16-N(R17)- C(0)-, R19-0-C(0)- e R16-N (R17)-S (0) 2~; R13 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO-, alquil-(C1-C4)-0- e R16-N(R17)-, e dois substituintes R13 ligados a átomos de carbono de anel adjacente em R7, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, podem formar um anel mono-insaturado com 5 membros a 7 membros que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) ; R14 é um anel com 3 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, que é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R20, idênticos ou diferentes; R15 e R18 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo- (Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil-(C3-C7)-alquil-(C4-C4)-, fenil-alquil-(C4-C4) - e
Hetl-alquil- (C1-C4) -; R16 e R17 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4) -, fenil-alquil-(C4-C4) - e Hetl-alquil-(C4-C4)-, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 membros a 7 membros que, além do átomo de azoto que contém R16 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(Cg-Cb) ; R19 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil-(C3-C7) - alquil- (C!-C4)-, fenil-alquil- (Cq-C^ - e Hetl-alquil- (Cq-C^-; R20 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ci-Cg)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C (0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO) 2P (0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, alquil-(C^Cg) -S(0)n-, R16-N(R17)-, RI8-C(0)-N(RI 7)-, RI8-0-C(0)-N(RI 7)-, NC-, R18-C(0)-, R16-N(R17)-C(0)-, R19-0-C(0)- e RI6-N(RI7)-S(0)2-;
Hetl é um heterociclo aromático monocíclico com 5 membros ou com 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) e alquil- (C1-C4) -0-;
Het2 é um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre;
Het3 é um heterociclo aromático com 5 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; n é seleccionado da série consistindo de 0, 1 e 2, em que todos os números n são independentes uns dos outros; em que todos os grupos fenilo, salvo indicação em contrário, são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo- (CÚ-C4) e -O-alquilo- (CÚ-C4) ; em que todos os grupos cicloalquilo e bicicloalquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo cicloalquilo ou bicicloalquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(CÚ-C4) ; em que todos os grupos alquilo, independentemente de todos os outros substituintes que possam estar presentes num grupo alquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor.
Os grupos R2 e R3 nos compostos da fórmula I e em todos os outros compostos em que os grupos R2 e R3 ocorrem e nas fórmulas respectivas, não estão ligados a um átomo de anel específico, podem ser ligados a qualquer dos dois átomos de carbono do sistema de anel tiazole descrito na fórmula I que tem um local de ligação livre, i. e., aos átomos de carbono nas posições de anel 4 e 5 do sistema de anel tiazole, como é indicado pelas ligações que surgem em R2 e R3 que não são dirigidas a um átomo de carbono específico. Um dos grupos R2 e R3 é ligado ao átomo de carbono na posição de anel 4 do sistema de anel tiazole, e o outro dos grupos R2 e R3 é ligado ao átomo de carbono na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole. Isto aplica-se assim a outros grupos em compostos aqui referidos cuja posição de
ligação não está fixa nas suas fórmulas, tal como, por exemplo, o grupo Y nos compostos das fórmulas III e IV.
Do mesmo modo, os grupos R4 nos compostos da fórmula I e em todos os outros compostos em que ocorrem grupos R4, que são diferentes de hidrogénio, podem ser ligados a quaisquer átomos de carbono do sistema de anel cromano descrito na fórmula I que tenham um local de ligação livre, i. e., a átomos de carbono nas posições de anel 2, 3, 4, 5, 7 e 8 do sistema de anel cromano, como é indicado pela ligação que surge em R4 que não é dirigida a um átomo de carbono específico do anel cromano. Em todos os locais de ligação livre dos átomos de carbono nas posições de anel 2, 3, 4, 5, 7 e 8 do sistema de anel cromano que não estão ocupadas por grupos R4 diferentes de hidrogénio, estão presentes átomos de hidrogénio. I. e., se num composto da fórmula I não estiver presente qualquer grupo R4 que seja diferente de hidrogénio, os átomos de carbono nas posições de anel 2, 5, 7 e 8 do sistema de anel cromano contêm um átomo de hidrogénio, e os átomos de carbono nas posições de anel 3 e 4 do sistema de anel cromano contêm dois átomos de hidrogénio. Se estiverem presentes substituintes R4, i. e., átomos ou grupos que representam R4 que são diferentes de hidrogénio, um ou mais dos referidos átomos de hidrogénio são substituídos pelos substituintes R4.
Se elementos estruturais, tais como, por exemplo, grupos, substituintes ou númerospoderem ocorrer diversas vezes nos compostos da fórmula I, estes são todos independentes uns dos outros e podem, em cada caso, ter qualquer dos significados indicados e podem, em cada caso, ser idênticos ou diferentes de qualquer outro desses elementos. Num grupo dialquilamino, por exemplo, os grupos alquilo podem ser idênticos ou diferentes.
Os grupos alquilo, i. e., resíduos de hidrocarboneto saturado, podem ser lineares (cadeia linear) ou ramificados. Isto aplica-se também se estes grupos estiverem substituídos ou fizerem parte de outro grupo, por exemplo, um grupo alquil-O-(grupo alquiloxilo, grupo alcoxilo) ou um grupo alquilo substituído com HO- (HO-alquilo-, grupo hidroxialquilo). Dependendo da definição respectiva, o número de átomos de carbono num grupo alquilo pode ser 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1. Os exemplos de alquilo são metilo, etilo, propilo incluindo n-propilo e isopropilo, butilo incluindo n-butilo, sec-butilo, isobutilo e terc-butilo, pentilo incluindo n-pentilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo e terc-pentilo, e hexilo incluindo n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo e iso-hexilo. Os exemplos de grupos alquil-O-são metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo. Exemplos de alquil-S(0)n- são metilsulfanilo- (CH3-S-), metanossulfinilo-(CH3-S(0)-), metanossulfonilo (CH3-S(0) 2-) , etilsulfanilo-(CH3—CH2 —S —), etanossulfinilo-(CH3-CH2-S (0)-), etanossulfonilo (CH3-CH2-S (0) 2-) , 1-metilet ilsulf anilo- ( (CH3) 2CH-S-) , 1-metiletanossulfinilo- ((CH3) 2CH-S(0)-S(0)-), 1-metiletano-sulfonilo ( (CH3) 2CH-S (0) 2-) . Numa forma de realização da invenção, o número n é seleccionado da série consistindo de 0 e 2, em que todos os números n são independentes uns dos outros e podem ser idênticos ou diferentes. Noutra forma de realização, o número n em qualquer das suas ocorrências é, independentemente do seu significado noutras ocorrências, 0. Noutra forma de realização, o número n em qualquer das suas ocorrências é, independentemente do seu significado noutras ocorrências, 2.
Um grupo alquilo substituído pode ser substituído em quaisquer posições, desde que o composto respectivo seja suficientemente estável e seja adequado como um composto activo farmacêutico. 0 pré-requisito que um grupo específico e um composto da fórmula I sejam suficientemente estáveis e adequados como um composto activo farmacêutico, aplica-se em geral com respeito às definições de todos os grupos nos compostos da fórmula I. Como exemplos de grupos alquilo substituídos, especificamente de grupos HO-alquil-(C!-C4)-, por exemplo, podem ser mencionados hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxi-l-metiletilo, 1-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2-hidroxi-l-metilpropilo ou 2-hidroxi-l-metilpropilo. Um grupo alquilo que, independentemente de quaisquer outros substituintes, possa ser substituído com um ou mais substituintes de flúor, pode ser não substituído com substituintes de flúor, i. e., não conter substituintes de flúor, ou substituído, por exemplo, com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 subst ituintes de flúor, ou com 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes de flúor, ou com 1, 2 ou 3 subst ituintes de flúor, que podem estar localizados em quaisquer posições. Por exemplo, num grupo alquilo substituído com fluoro, um ou mais grupos metilo podem conter cada três substituintes de flúor e estarem presentes como grupos trifluorometilo, e/ou um ou mais grupos metileno (CH2) podem conter cada dois substituintes de flúor e estar presentes como grupos difluorometileno. As explicações com respeito à substituição de um grupo com flúor também se aplicam se o grupo contiver adicionalmente outros substituintes e/ou se for parte de outro grupo, por exemplo, de um grupo alquil-O-. Os exemplos de grupos alquilo substituído com fluoro são trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 1-fluoroetilo, 1,1-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3.3.3- trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4.4.4- trifluorobutilo e heptafluoroisopropilo. Os exemplos de grupos alquil-O- substituído com fluoro são trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, pentafluoroetoxilo e 3,3,3-trifluoro-propoxilo. Exemplos de grupos alquil-S(O)n substituído com fluoro são trifluorometilsulfanil-(CF3-S-) , trifluorometanossulfinil-(CF3—s(0)—) e trifluorometanossulfonil-(CF3-S(0) 2-) . Com respeito a todos os grupos ou substituintes nos compostos da fórmula I que podem ser um grupo alquilo que pode geralmente conter um ou mais substituintes de flúor, como um exemplo de grupos ou substituintes contendo alquilo substituído com flúor que podem ser incluídos na definição do grupo ou substituinte, pode ser mencionado o grupo CF3 (trifluorometilo) ou grupos respectivos, tais como CF3-O- ou CF3-S-.
As explicações acima com respeito a grupos alquilo aplicam-se correspondentemente a grupos alquilo que na definição de um grupo nos compostos da fórmula I estão ligados a dois grupos adjacentes, ou ligados a dois grupos, e podem ser considerados como grupos alquilo divalente (grupos alcanodiilo), como no caso da parte alquilo de um grupo alquilo substituído. Assim, tais grupos podem ser também lineares ou ramificados, as ligações aos grupos adjacentes podem estar localizadas em quaisquer posições e pode começar a partir do mesmo átomo de carbono ou a partir de diferentes átomos de carbono, e podem ser não substituídos ou substituídos com substituintes de flúor independentemente de quaisquer outros substituintes. Os exemplos de tais grupos alquilo divalente são -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2- CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH (CH3)-ch2-, -CH2-CH (CH3)-, —C (CH3) 2-CH2-, —CH2—C (CH3) 2 —. Os exemplos de grupos alcanodiilo substituído com fluoro que podem conter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes de flúor, por exemplo, são -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -cf2-cf2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-. 0 número de átomos de carbono de anel num grupo cicloalquilo-(C3-C7) pode ser 3, 4, 5, 6 ou 7. Os exemplos de cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. 0 número de átomos de carbono de anel num grupo bicicloalquilo-(C6-C10) pode ser 6, 7, 8, 9 ou 10. Os dois anéis num grupo bicicloalquilo têm um, dois a mais de átomos de carbono de anel em comum e podem ser fundidos ou formar um biciclo em ponte ou um espirociclo. Os exemplos de bicicloalquilo são biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]-octilo, biciclo[3.2.2]nonilo e biciclo[4.4.0]decilo . Os grupos bicicloalquilo podem ser ligados através de qualquer átomo de carbono de anel. Os grupos cicloalquilo e bicicloalquilo que, independentemente de quaisquer outros substituintes, podem ser substituídos com um ou mais subst ituintes alquilo-(Ο2-Ο4) , podem ser não substituídos com substituintes alquilo, i. e., não conter substituintes alquilo, ou substituídos, por exemplo, com 1, 2, 3 ou 4 subst ituintes alquilo-(C1-C4) idênticos ou diferentes, por exemplo, com grupos metilo, cujos substituintes podem estar localizados em quaisquer posições. Os exemplos de tais grupos cicloalquilo e grupos bicicloalquilo substituídos com alquilo são 1-metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclopropilo, 1-metilciclopentilo, 2,3-dimetilciclopentilo, 1-metilciclo-hexilo, 4-metilciclo-hexilo, 4-isopropilciclo-hexilo, 4-terc-butilciclo-hexilo, 3,3,5,5-tetrametilciclo-hexilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo e 1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptilo. Os grupos cicloalquilo e os grupos bicicloalquilo que, independentemente de quaisquer outros substituintes, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor, podem ser não substituídos com substituintes de flúor, i. e., não conter substituintes de flúor, ou substituídos, por exemplo, com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 subst ituintes de flúor, ou com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 subst ituintes de flúor, ou com 1, 2 ou 3 subst ituintes de flúor. Os substituintes de flúor podem estar localizados em quaisquer posições do grupo cicloalquilo ou dos grupos bicicloalquilo e podem também estar localizados em qualquer substituinte alquilo. Os exemplos de grupos cicloalquilo e grupos biciloalquilo substituídos com fluoro são 1-fluorocicfopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1-fluoro-ciclo-hexilo, 4,4-difluorociclo-hexilo, 3,3,4,4,5,5-hexa-fluorociclo-hexilo, 1-fluorobiciclo[2.2.2]octilo e 1,4-difluorobiciclo[2.2.2]octilo. Os grupos cicloalquilo podem também ser substituídos simultaneamente com flúor e alquilo. Exemplos do grupo cicioalquil- (C3-C7) -alquil- (Ci-C4) - são ciclopropilmetil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-, ciclo-hexilmetil-, ciclo-heptilmetil-, 1-ciclopropiletil-, 2-ciclopropiletil-, 1-ciclobutiletil-, 2-ciclobutiletil-, 1- ciclopentiletil-, 2-ciclopentiletil-, 1-ciclo-hexiletil-, 2- ciclo-hexiletil-, 1-ciclo-heptiletil-, 2-ciclo-heptiletil-. Numa forma de realização da invenção, um grupo cicioalquil-(C3-C7)-alquil-(θ!-θ4) - em qualquer uma ou mais ocorrências de tal grupo, independentemente de todas as outras ocorrências, é um grupo cicioalquil- (C3-C7) -alquil- (CÚ-C2)-, noutra forma de realização, um grupo cicloalquilo-(C3-C7)-CH2-. No grupo cicioalquil- (C3-C7) -alquil- (CÚ-C4) - e igualmente em todos os outros grupos, um hífen terminal denota a ligação livre através da qual o grupo está ligado e indica, assim, através de qual subgrupo, um grupo composto de subgrupos está ligado.
Nos grupos fenilo substituídos, incluindo grupos fenilo que representam Ar e R14, os substituintes podem estar localizados em quaisquer posições. Em grupos fenilo monossubstituídos, o substituinte pode estar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4. Em grupos fenilo dissubstituídos, os substituintes podem estar localizados em posições 2 e 3, em posições 2 e 4, em posições 2 e 5, em posições 2 e 6, em posições 3 e 4 ou em posições 3 e 5. Em grupos fenilo trisubstituídos, os substituintes podem estar localizados em posições 2, 3 e 4, em posições 2, 3 e 5, em posições 2, 3 e 6, em posições 2, 4 e 5, em posições 2, 4 e 6 ou em posições 3, 4 e 5. Se um grupo fenilo contiver quatro substituintes, alguns dos quais podem ser átomos de flúor, por exemplo, os substituintes podem estar localizados em posições 2, 3, 4 e 5, em posições 2, 3, 4 e 6 ou em posições 2, 3, 5 e 6. Se um grupo fenilo polissubst ituído ou qualquer outro grupo polissubstituído contiver substituintes diferentes, cada substituinte pode estar localizado em qualquer posição adequada e a presente invenção compreende todos os isómeros posicionais. 0 número de substituintes num grupo fenilo substituído pode ser 1, 2, 3, 4 ou 5. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes num grupo fenilo substituído, como o número de substituintes em qualquer outro grupo substituído que pode conter um ou mais substituintes, é 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização 1, 2 ou 3, noutra forma de realização 1 ou 2, noutra forma de realização 1, em que o número de substituintes em qualquer ocorrência de um tal grupo substituído é independente do número de substituintes em outras ocorrências.
Em grupos heterocíclicos, incluindo os grupos Hetl, Het2 e Het3, os heterociclos que representam Ar e R14 e outros anéis heterocíclicos que estão presentes nos compostos da fórmula I, tal como anéis formados por dois grupos em conjunto com o átomo ou átomos que os contêm, os membros de anel hetero podem estar presentes em qualquer combinação e localizados em quaisquer posições de anel adequadas, desde que o grupo resultante e o composto da fórmula I sejam adequados e suficientemente estáveis como um composto activo farmacêutico. Numa forma de realização da invenção, dois átomos de oxigénio em qualquer anel heterocíclico nos compostos da fórmula I não podem estar presentes em posições de anel adjacentes. Noutra forma de realização da invenção, dois membros de anel hetero seleccionados da série consistindo de átomos de oxigénio e átomos de enxofre não podem estar presentes em posições de anel adjacentes em qualquer anel heterocíclico nos compostos da fórmula I. Noutra forma de realização da invenção, dois membros de anel hetero seleccionados da série consistindo de átomos do azoto que contêm um grupo exocíclico como um átomo de hidrogénio ou um substituinte, átomos de enxofre e átomos de oxigénio não podem estar presentes em posições de anel adjacentes em qualquer anel heterocí clico nos compostos da fórmula I. Num anel heterocíclico aromático a escolha de membros de anel hetero está limitada pelo pré-requisito de que o anel seja aromático, i. e., compreenda um sistema cíclico de seis electrões pi deslocalizados. Os heterociclos aromáticos monocíclicos são anéis com 5 membros ou com 6 membros e, no caso de um anel com 5 membros, compreende um heteroátomo de anel seleccionado da série consistindo de oxigénio, enxofre e azoto, em que este azoto de anel contém um grupo exocíclico como um átomo de hidrogénio ou um substituinte e, opcionalmente, um ou mais átomos de azoto de anel adicionais e, no caso de um anel com 6 membros, compreende um ou mais átomos de azoto como heteroátomos de anel, mas nenhum átomo de oxigénio e átomo de enxofre como heteroátomos de anel. Salvo indicação em contrário na definição do grupo, os grupos heterocíclicos podem ser ligados através de qualquer átomo de anel adequado, i. e., qualquer átomo de anel que contiver um átomo de hidrogénio ou um substituinte, incluindo átomos de carbono de anel e átomos de azoto de anel. Numa forma de realização da invenção, quaisquer dos grupos heterocíclicos que ocorrem nos compostos da fórmula I em qualquer das suas ocorrências, são independentemente das suas outras ocorrências e independentemente de qualquer outro grupo heterocíclico, ligados através de um átomo de carbono de anel, e noutra forma de realização através de um átomo de azoto de anel, se aplicável. Em grupos heterocíclico substituído, os substituintes podem estar localizados em quaisquer posições. 0 número de heteroátomos de anel que pode estar presente num grupo heterocíclico nos compostos da fórmula I, o número de anéis, i. e., se o grupo heterocíclico pode ser monocíclico e/ou bicíclico, o número de membros de anel que pode estar presente e o grau de saturação, i. e., se o grupo heterocíclico é saturado e não contém uma ligação dupla dentro do anel, ou se está parcialmente insaturado e contém uma ou mais, por exemplo, uma ou duas, ligações dupla dentro do anel mas não é aromático, ou se é aromático e contém assim duas ligações duplas dentro do anel, no caso de um heterociclo aromático monocíclico com 5 membros, três ligações duplas dentro do anel no caso de um heterociclo aromático monocíclico com 6 membros, quatro ligações duplas dentro do anel no caso de um heterociclo aromático bicíclico com 9 membros, e cinco ligações duplas dentro do anel no caso de heterociclo aromático com 10 membros, é indicado nas definições dos grupos individuais nos compostos da fórmula I. Os dois anéis num grupo heterocíclico bicíclico podem ter um, dois ou mais átomos de anel em comum e podem ser fundidos ou formar um biciclo em ponte ou um espirociclo. Como exemplos de sistemas de anel heterocíclico, a partir dos quais grupos heterocíclico nos compostos da fórmula I podem ser derivados e a partir de qualquer um ou mais dos quais quaisquer dos grupos heterocíclico nos compostos da fórmula I é seleccionado numa forma de realização da invenção, desde que o sistema de anel esteja compreendido pela definição do grupo, pode ser mencionado oxetano, tietano, azetidina, furano, tetra-hidrofurano, tiofeno, tetra-hidrotiofeno, pirrole, pirrolina, pirrolidina, 1.3- dioxole, 1,3-dioxolano, isoxazole ([1,2]oxazole), isoxazolina, isoxazolidina, oxazole ([ 1,3]oxazole), oxazolina, oxazolidina, isotiazole ( [ 1,2]tiazole), isotiazolina, isotiazolidina, tiazole ([1,3]tiazole), tiazolina, tiazolidina, pirazole, pirazolina, pirazolidina, imidazole, imidazolina, imidazolidina, [ 1,2,3]triazole, [1,2,4]triazole, [1.2.4] oxadiazole, [1,3,4]oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, [1.2.4] tiadiazole, ΙΗ-tetrazole, pirano, tetra-hidropirano, tiopirano, tetra-hidrotiopirano, 2,3-di-hidro[1,4]dioxina, 1.4- dioxano, piridina, 1,2,5,6-tetra-hidropiridina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piridazina, pirimidina, pirazina, [1,2,4]triazina, oxepano, tiepano, azepano, [ 1,3]diazepano, [1,4]diazepano, [ 1,4]oxazepano, [ 1,4]tiazepano, azocano, 3-azabiciclo[3,1,0]hexano, octa-hidrociclo-penta[b]pirrole, octa-hidrociclopenta[c]pirrole, 2-azaspiro- [4.4] nonano, 7-azabiciclo[2,2,1]heptano, 2,7-diazaespiro[4,4-nonano, octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrole, 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazole, imidazo(2,1-b]tiazole, 6,7-di-hidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno (benzo[b]tiofeno), lH-indole, 2,3-di-hidro-lH-indole, octa-hidroindole, 2H-isoindole, octa-hidroisoindole, benzo[1,3]dioxole, benzoxazole, benzotiazole, lH-benzimidazole, imidazo[l,2-a]piridina, [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, cromano, isocromano, tiocromano, benzo[1,4]dioxano, 3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 3,4-di-hidro-2H-benzo[l,4]tiazina, 2-azaspiro[4,5]decano, 3-azabiciclo[3.2.2]nonano, quinolina, 1.2.3.4- tetra-hidroquinolina, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina, isoquinolina, 1,2,3,4,-tetra-hidroisoquinolina, 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina, 2,7-diazaespiro[4,5]decano, 2,8-diazaespiro- [4.5] decano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina e [1, 8]naftiridina, os quais podem ser todos não substituídos ou substituídos em quaisquer posições adequadas, como indicado na definição do grupo respectivo nos compostos da fórmula I, em que o dado grau de insaturação, apenas a título exemplificativo, e nos grupos individuais também sistemas de anel com um grau superior ou inferior de saturação, ou de hidrogenação, ou de insaturação, podem estar presentes como indicado na definição do grupo.
Como mencionado, os grupos heterocíclicos podem estar ligados através de qualquer átomo de anel adequado. Por exemplo, entre outros um anel de oxetano e tietano pode estar ligado através das posições 2 e 3, um anel de azetidina através das posições 1, 2 e 3, um anel de furano, um anel de tetra-hidrofurano, um anel de tiofeno e um tetra-hidrotiofeno através das posições 2 e 3, um anel de pirrole e um anel de pirrolidina através das posições 1, 2 e 3, um anel de isoxazole e um anel de isotiazole através das posições 3, 4 e 5, um anel de pirazole através das posições 1, 3, 4 e 5, um anel de oxazole e um anel de tiazole através das posições 2, 4 e 5, um anel de imidazole e um anel de imidazolidina através das posições 1, 2, 4 e 5, um anel de ΙΗ-tetrazole através das posições 1 e 3, um tetra-hidropirano e um anel de tetra-hidrotiopirano através das posições 2, 3 e 4, um anel de 1,4-dioxano através da posição 2, um anel de piridina através das posições 2, 3 e 4, um anel de piperidina através das posições 1, 2, 3 e 4, um anel de morfolina e um anel de tiomorfolina através das posições 2, 3 e 4, um anel de piperazina através das posições 1 e 2, um anel de pirimidina através das posições 2, 4 e 5, um anel de pirazina através da posição 2, um anel de azepano através das posições 1, 2, 3 e 4, um anel de 3-azabiciclo [3, 1, 0 ] hexano através das posições 3 e 6, um anel de octa-hidrociclopenta [b] pirrole e um octa-hidrociclopenta[c]pirrole através da posição 1, um anel de 2-azaspiro[4,4]nonano através da posição 2, um anel de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano através da posição 7, um anel de octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrole através das posições 1 e 5, um anel 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,1-c] [1,2,4]triazole através da posição 3, um anel de imidazo[2,1-b]tiazole através das posições 2, 5 e 6, um 6,7-di-hidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidina através da posição 3, um anel de benzofurano e um anel de benzotiofeno através das posições 2, 3, 4, 5, 6 e 7, um anel de lH-indole, um 2,3-di-hidro-lH-indole e um anel de octa-hidroindole através das posições 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, um anel de benzo [ 1,3 ] dioxole através das posições 4, 5, 6 e 7, um anel de benzoxazole e um anel de benzotiazole através das posições 2, 4, 5, 6 e 7, um anel de ΙΗ-benzimidazole através das posições 1, 2, 4, 5, 6 e 7, um anel de imidazo[1,2-a]piridina através das posições 2 e 3, um anel de [ 1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina através da posição 3, um anel de benzo [ 1,4 ] dioxano através das posições 5, 6, 7 e 8, um anel de 3-azabiciclo[3.2.2]nonano através da posição 3, um anel de quinolina através das posições 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, um anel de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina através das posições 1, 5, 6, 7 e 8, uma 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina através das posições 2, 3 e 4, um anel de isoquinolina através das posições 1, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, um anel de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina através das posições 2, 5, 6, 7 e 8, um anel de 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina através das posições 1, 3, 4 e 5, um anel de 2,7-diazaespiro[4,5]decano através das posições 2 e 7, um anel de 2,8-diazaespiro[4,5]decano através das posições 2 e 8, por exemplo, em que os resíduos resultantes dos grupos heterocíclicos pode ser todos não substituídos ou substituídos em quaisquer posições adequadas, como indicado na definição do grupo respectivo nos compostos da fórmula I.
Halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo. Numa forma de realização da invenção, em qualquer das suas ocorrências halogéneo é flúor, cloro ou bromo, noutra forma de realização é flúor ou cloro, noutra forma de realização é flúor, noutra forma de realização é cloro, em que todas as ocorrências de halogéneo são independentes umas das outras.
Um grupo oxo, i. e., um átomo de oxigénio ligado com dupla ligação, quando ligado a um átomo de carbono, substitui dois átomos de hidrogénio num átomo de carbono do sistema parental. Assim, se um grupo CH2 for substituído com oxo, transforma-se num grupo carbonilo (C (0), C=0) . Os grupos oxo podem ocorrer também em átomos de enxofre, tal como em átomos de enxofre de anel em heterociclos saturados e parcialmente insaturados em que geralmente, além de um átomo de enxofre de anel, pode também estar presente um grupo S (0) (S(=0)) e um grupo S(0)2 (S(=0)2) como membros de anel hetero. Um grupo oxo não pode ocorrer como um substituinte num átomo de carbono num anel aromático, tal como num grupo fenilo. A presente invenção compreende todas as formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula I, por exemplo, todos os enantiómeros e diastereómeros, incluindo isómeros cis/trans. A invenção compreende igualmente misturas de duas ou mais formas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros, incluindo isómeros cis/trans, em todas as razões. Os centros assimétricos contidos nos compostos da fórmula I, por exemplo, o átomo de carbono na posição 2 do sistema de anel cromano ou em grupos alquilo não substituídos ou substituídos, podem todos, independentemente uns dos outros, ter a configuração S ou a configuração R. A invenção refere-se a enantiómeros, levorrotatórios e dextrorrotatórios, na forma enantiomericamente pura e essencialmente na forma enantiomericamente pura, por exemplo, com uma razão molar dos dois enantiómeros de 98:2 ou 99:1, ou superior, e na forma do seu racemato, i. e., uma mistura dos dois enantiómeros numa razão molar de 1:1, e na forma de misturas dos dois enantiómeros em todas as razões. A invenção refere-se igualmente a diastereómeros na forma de diastereómeros puros e essencialmente puros e na forma de misturas de dois ou mais diastereómeros em todas as razões. A invenção compreende também todos os isómeros cis/trans dos compostos da fórmula I na forma pura e na forma essencialmente pura, por exemplo, com uma razão molar dos isómeros cis/trans de 98:2 ou 99:1, ou superior, e na forma de misturas do isómero cis e do isómero trans em todas as razões. 0 isomerismo cis/trans pode ocorrer em anéis substituídos. A preparação de estereoisómeros individuais, se desejada, pode ser realizada por resolução de uma mistura de acordo com métodos habituais, por exemplo, através de cromatografia ou cristalização, ou através da utilização de compostos iniciais estereoquimicamente uniformes na síntese ou por reacções estereosselectivas. Opcionalmente, antes de uma separação de estereoisómeros, pode ser realizada uma derivatização. A separação de uma mistura de estereoisómeros pode ser realizada na fase do composto da fórmula I ou na fase de um intermediário no decurso da síntese. Por exemplo, no caso de um composto da fórmula I contendo um centro assimétrico, os enantiómeros individuais podem ser preparados através de preparação do racemato do composto da fórmula I e resolvendo-o nos enantiómeros por cromatografia líquida de alta pressão numa fase quiral de acordo com processos padrão, ou resolvendo o racemato de qualquer intermediário no decurso da sua síntese por tal cromatograf ia ou por cristalização de um seu sal com uma amina ou ácido opticamente activo e convertendo os enantiómeros do intermediário nas formas enantioméricas do composto final da fórmula I, ou através de realização de uma reacção enantiosselectiva no decurso da síntese. A invenção compreende também todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
Se os compostos da fórmula I compreenderem um ou mais grupos acídicos ou básicos, por exemplo, grupos heterocíclicos básicos, os correspondentes sais fisiologicamente ou toxicologicamente aceitáveis são também incluídos na invenção, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula I podem ser assim desprotonados num grupo acídico e podem ser utilizados, por exemplo, como sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou potássio, ou como sais de amónio, por exemplo, como sais com amónia ou aminas orgânicas ou aminoácidos. Os compostos da fórmula I compreendendo, pelo menos, um grupo básico podem também ser preparados e utilizados na forma dos seus sais de adição de ácido, por exemplo, na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, tal como sais com ácido clorídrico, e estarem assim presentes, por exemplo, na forma de cloridratos. Os sais podem em geral ser preparados a partir de compostos acídicos e básicos da fórmula I por reacção com um ácido ou base num solvente ou diluente de acordo com processos habituais. Se os compostos da fórmula I contiverem simultaneamente um grupo acídico e básico na molécula, a invenção inclui também sais internos (betaínas, zwiteriões) além das formas salinas mencionadas. A presente invenção compreende também todos os sais dos compostos da fórmula I que, por causa da baixa tolerabilidade fisiológica, não são directamente adequados para utilização como um produto farmacêutico, mas são adequados como intermediários para reacções químicas ou para a preparação de sais fisiologicamente aceitáveis, por exemplo, por meio de permita aniónica ou permuta catiónica.
Numa forma de realização da invenção, um heterociclo aromático que representa o grupo Ar compreende 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes que são seleccionados da série consistindo de azoto e enxofre. Noutra forma de realização, um heterociclo aromático que representa Ar é um heterociclo com 5 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes que são seleccionados da série consistindo de azoto e enxofre, noutra forma de realização, 1 heteroátomo de anel que é um átomo de enxofre ou é um heterociclo com 6 membros que compreende 1 ou 2 heteroátomos de anel que são átomos de azoto, noutra forma de realização, um heterociclo aromático que representa Ar é seleccionado da série consistindo de tiofeno, tiazole, piridina, piridazina, pirimidina e pirazina, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de tiofeno, piridina, piridazina, pirimidina e pirazina, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de tiofeno, piridina, pirimidina e pirazina, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de tiofeno, piridina e pirazina, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de piridina e pirazina, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de tiofeno e piridina, noutra forma de realização é tiofeno e noutra forma de realização é piridina, cujos heterociclos que são todos não substituídos ou substituídos como indicado. Numa forma de realização da invenção, Ar é fenilo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Ri idênticos ou diferentes, noutra forma de realização, Ar é um heterociclo aromático com 5 membros ou com 6 membros que é não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes Ri idênticos ou diferentes. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes Ri que podem estar presentes no grupo Ar é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. A ligação dupla que está presente no anel mono-insaturado que pode ser formado por dois subst ituintes Ri ligados a átomos de carbono de anel adjacente em Ar, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, está presente entre os dois referidos carbonos de anel adjacentes no anel aromático Ar que são comuns ao anel Ar e o anel formado pelos dois grupos Rl, e por causa das regras de nomenclatura para anéis fundidos é considerado como uma ligação dupla presente em ambos os anéis. 0 caso em que dois grupos Rl ligados a átomos de carbono adjacentes em Ar em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, formam um anel mono-insaturado com 5 membros a 7 membros, podem noutros termos serem considerados como dois grupos Rl que formam em conjunto um resíduo divalente compreendendo uma cadeia de 3 a 5 átomos dos quais 0, 1 ou 2 são heteroátomos idênticos ou diferentes seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, cujos átomos terminais, que estão ligados aos dois átomos de carbono de anel adjacentes em Ar, são separados um dos outro por 1 a 3 átomos. Os exemplos de tais resíduos divalentes, a partir de um ou mais de dois grupos Rl ligados a átomos de carbono de anel adjacente em Ar são seleccionados, numa forma de realização da invenção, são os resíduos -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -o-ch2-ch2-, -ch2-ch2-o-, -o-ch2-o-, -o-ch2- ch2-o-, -o-ch2-ch2-ch2-o-, -nh-ch2-ch2-o-, -o-ch2-ch2-nh-, -s-ch2-CH2-NH- e - NH-CH2-CH2-S-, os quais podem ser todos substituídos em átomos de carbono e átomos de azoto por substituintes seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (C1-C4) , por exemplo, flúor e metilo e podem, assim, estar também presentes, por exemplo, como os resíduos divalentes -O-CF2-O-, -o-c(ch3)2-o-, -n (ch3)-ch2-ch2-o-, -O-CH2-CH2-N(CH3)-, -s-ch2-ch2- N (CH3) - e -N (CH3) —CH2—CH2—S—. Numa forma de realização da invenção, o anel que pode ser formado por dois grupos Rl ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em Ar, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, é um anel com 5 membros ou com 6 membros, noutra forma de realização, um com 5 membros, noutra forma de realização, um com 6 membros. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4), que podem estar presentes num anel formado por dois grupos RI ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em Ar, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização, 1 ou 2, noutra forma de realização, 1. Numa forma de realização da invenção, os substituintes que podem estar presentes num anel formado por dois grupos RI ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em Ar, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, são substituintes de flúor e, noutra forma de realização, são substituintes alquilo-(CÚ-C4) , por exemplo, substituintes metilo e noutra forma de realização, são subst ituintes num tal anel ligado a um átomo de azoto de anel seleccionado da série consistindo de alquilo-(C1-C4) .
Numa forma de realização da invenção, RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6), cicloalquilo-(C3-C7) , cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4)-, HO-, alquil- (Cq-Cs) -0-, cicloalquil-(C3-C7)-0- e cicloalquil-(C3-C7) -alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo- (Ch-Cb) , HO- e alquil-(Οι-Οβ)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquil-(C4-C6) - e alquil-(C4-C6)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo e alquilo-(C4-C6) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(C4-C6) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ch-Cb) , cicloalquilo-(C3-C7) , cicloalquil-(C3-C7)- alquil-(C1-C4)-, HO-, alquil- (Ch-C6) -0-, cicloalquil- (C3-C7) -0-, cicloalquil-(C3-C7)-alquil-(C4-C4)-0- e alquil- (Cb-Cb) -S (0) n-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Cb-Cb) , HO-, alquil-(C4-C6)-0- e alquil-(Ci-C6)-S (0) n-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ο4-Ο6) , alquil-(Ο4-Ο6)-0-e alquil-(C4-C6)-S (0) n-, e em todas estas formas de realização, dois qrupos RI ligados a átomos de carbono adjacentes em Ar, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, podem formar um anel mono-insaturado com 5 membros a 7 membros que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (C4-C4) . Noutra forma de realização, RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Cq-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , cicloalquil-(C3-C7) - alquil-(C1-C4)-, fenilo, Hetl, HO-, alquil-(C4-C6)-0-, cicloalquil- (C3-C7)-0-, cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4) -0-, fenil-0-, Hetl-0- e alquil-(C4-C6)-S (0) n-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquilo-(C3-C7)- alquil-(C4-C4)-, HO-, alquil-(C4-C6)-0-, cicloalquil- (C3-C7) -0- e cicloalquil-(C3-C7)-alquil-(C4-C4)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6), H0- e alquil-(Οι-Οε)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquil-(C4-C6)- e alquil-(Οι-Οβ)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo e alquilo-(C4-C6), noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (Οι-Οε) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil-(C3-C7)-alquil-(C4-C4)-, HO-, alquil-(C4-C6)-0-, cicloalquil-(C3-C7)-0-, cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4) -0- e alquil-(C4-C6)-S (0) n-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , HO-, alquil-(C4-C6)-0- e alquil-(C4-C6)-S (0) n-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C6) , alquil-(C4-C6)-0- e alquil- (C4-C6) -S (0) n- . Numa forma de realização, os substituintes Ri que estão liqados a um átomo de azoto de anel em Ar, tal como no caso de um anel de pirrole, pirazole ou imidazole que representa Ar, são seleccionados da série consistindo de alquilo- (C4-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4) -, fenilo e Hetl, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(Ci-C6) .
Numa forma de realização da invenção, um qrupo alquil- (C4-C6) que representa Ri ou está presente nos qrupos alquil-(Ci-C6)-0- e alquil-(C4-C6)-S (0) n- que representa Ri, é um qrupo alquilo- (C4-C4) , noutra forma de realização, um qrupo alquilo-(C4-C3) , noutra forma de realização, um qrupo alquilo-(C4-C2) , noutra forma de realização, um qrupo metilo. Numa forma de realização da invenção, um qrupo cicloalquilo- (C3-C7) que representa RI ou está presente em Rl, é um qrupo cicloalquilo-C3-C6) , noutra forma de realização, um qrupo cicloalquilo- (C3-C4) , noutra forma de realização, um qrupo ciclopropilo.
Os exemplos de grupos Ar incluindo os substituintes Rl opcionais, a partir de qualquer um ou mais dos quais Ar é seleccionado numa forma de realização da invenção, são fenilo, i. e., fenilo não substituído, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 2-cloro-fenilo, 3-cloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 2-metil-fenilo (o-tolil), 3-metil-fenilo (m-tolil), 4-metil-fenilo (p-tolil), 2- etil-fenilo, 3-etil-fenilo, 4-etil-fenilo, 2-metoxi-fenilo, 3- metoxi-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 2-etoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-propoxi-fenilo, 3-propoxi-fenilo, 4-propoxi-fenilo, 2-isopropoxi-fenilo, 3-isopropoxi-fenilo, 4- isopropoxi-fenilo, 2,3-difluoro-fenilo, 2,4-difluoro-fenilo, 2.5- difluoro-fenilo, 2,6-difluoro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 3.5- difluoro-fenilo, 2,3-dicloro-fenilo, 2,4-dicloro-fenil; 2.5- dicloro-fenilo, 2,6-dicloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3.5- dicloro-fenilo, 2-cloro-3-fluoro-fenilo, 2-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-cloro-5-fluoro-fenilo, 2-cloro-6-fluoro-fenilo, 3-cloro-2-fluoro-fenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 3-cloro-5-fluoro-fenilo, 4-cloro-2-fluoro-fenilo, 4-cloro-3-fluoro-fenilo, 5- cloro-2-fluoro-fenilo, 2,3-dimetil-fenilo, 2,4-dimetil-fenilo, 2.5- dimetil-fenilo, 2, 6-dimetil-fenilo, 3,4-dimetil-fenilo, 3.5- dimetil-fenilo, 2-fluoro-3-metil-fenilo, 2-fluoro-4-metil- fenilo, 2-fluoro-5-metil-fenilo, 2-fluoro-6-metil-fenilo, 3-fluoro-2-metil-fenilo, 3-fluoro-4-metil-fenilo, 3-fluoro-5-metil-fenilo, 4-fluoro-2-metil-fenilo, 4-fluoro-3-metil-fenilo, 5-fluoro-2-metil-fenilo, 2-cloro-3-metil-fenilo, 2-cloro-4-metil-fenilo, 2-cloro-5-metil-fenilo, 2-cloro-6-metil-fenilo, 3-cloro-2-metil-fenilo, 3-cloro-4-metil-fenilo, 3-cloro-5-metil-fenilo, 4-cloro-2-metil-fenilo, 4-cloro-3-metil-fenilo, 5-cloro- 2- metil-fenilo, 2-fluoro-3-metoxi-fenilo, 2-fluoro-4-metoxi- fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, 2-fluoro-6-metoxi-fenilo, 3- fluoro-2-metoxi-fenilo, 3-fluoro-4-metoxi-fenilo, 3-fluoro-5- metoxi-fenilo, 4-fluoro-2-metoxi-fenilo, 4-fluoro-3-metoxi- fenilo, 5-fluoro-2-metoxi-fenilo, 2-metoxi-3-metil-fenilo, 2- metoxi-4-metil-fenilo, 2-metoxi-5-metil-fenilo, 2-metoxi-6-metil-fenilo, 3-metoxi-2-metil-fenilo, 3-metoxi-4-metil-fenilo, 3- metoxi-5-metil-fenilo, 4-metoxi-2-metil-fenilo, 4-metoxi-3-metil-fenilo, 5-metoxi-2-metil-fenilo, 3-fluoro-tiofen-2-ilo, 4- fluoro-tiofen-2-ilo, 5-fluoro-tiofen-2-ilo, 2-fluoro-tiofen-3- ilo, 4-fluoro-tiofen-3-ilo, 5-fluoro-tiofen-3-ilo, 3-cloro-tiofen-2-ilo, 4-cloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 2-cloro-tiofen-3-ilo, 4-cloro-tiofen-3-ilo, 5-cloro-tiofen-3-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen- 2- ilo, 2-metil-tiofen-3-ilo, 4-metil-tiofen-3-ilo, 5-metil-tiofen-3-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 4-fluoro-piridin-2-ilo, 5- fluoro-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 2-fluoro-piridin-3-ilo, 4-fluoro-piridin-3-ilo, 5-fluoro-piridin-3-ilo, 6- fluoro-piridin-3-ilo, 2-fluoro-piridin-4-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 3-cloro-piridin-2-ilo, 4-cloro-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 6-cloro-piridin-2-ilo, 2-cloro-piridin-3-ilo, 4-cloro-piridin-3-ilo, 5-cloro-piridin-3-ilo, 6-cloro-piridin-3-ilo, 2-cloro-piridin-4-ilo, 3-cloro-piridin-4-ilo, 3- metil-piridin-2-ilo, 4-metil-piridin-2-ilo, 5-metil-piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, 2-metil-piridin-3-ilo, 4-metil-piridin-3-ilo, 5-metil-piridin-3-ilo, 6-metil-piridin-3-ilo, 2-metil-piridin-4-ilo, 3-metil-piridin-4-ilo, 3-metoxi-piridin-2-ilo, 4-metoxi-piridin-2-ilo, 5-metoxi-piridin-2-ilo, 6-metoxi-piridin-2-ilo, 2-metoxi-piridin-3-ilo, 4-metoxi-piridin-3-ilo, 5-metoxi-piridin-3-ilo, 6-metoxi-piridin-3-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 3-metoxi-piridin-4-ilo.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0) - e R5-N(R6)-CH2- e, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R7-C(0)-NH-CH2- e R7-S (0)2-NH-CH2-. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 é o grupo R5-N (R6)-C (0) - e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Ia. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 é o grupo R5-N(R6)-CH2- e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Ib. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 é o grupo R7-C(0)-NH-CH2- e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Ic. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 é o grupo R7-S (0)2-NH-CH2- e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Id.
Os grupos Ar, R3, R4, R5, R6 e R7 nos compostos das fórmulas Ia, Ib, Ic e Id são definidos como nos compostos da fórmula I.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e o grupo R3 está ligado na posição 4 do sistema de anel tiazole e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Ie. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R3 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e o grupo R2 está ligado na posição 4 do sistema de anel tiazole e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula If.
Os grupos Ar, R2, R3 e R4 nos compostos das fórmulas Ie e If são definidos como nos compostos da fórmula I.
Numa forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e o grupo R3 está ligado na posição 4 do sistema de anel tiazole e o grupo R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0)- e R5-N(R6)—CH2— e, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R7-C (0)-NH-CH2- e R7-S (0)2-NH-CH2-. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 4 do sistema de anel tiazole e o grupo R3 está ligado na posição 5 do sistema de anel tiazole e o grupo R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0) - e R5-N(R6)-CH2- e, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R7-C(0)-NH-CH2- e R7-S (0)2-NH-CH2-. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e é o grupo R5-N (R6)-C (0)-, e o grupo R3 está ligado na posição de anel 4 do sistema de anel tiazole e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Ig. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e é o grupo R5-N(R6)-CH2- e o grupo R3 está ligado na posição de anel 4 do sistema de anel tiazole e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Ih. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e é o grupo R7-C(0)-NH-CH2- e o grupo R3 está ligado na posição de anel 4 do sistema de anel
tiazole e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Ij. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e é o grupo R7-S (0)2-NH-CH2- e o grupo R3 está ligado na posição de anel 4 do sistema de anel tiazole e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Ik. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 4 do sistema de anel tiazole e é o grupo R5-N (R6)-C (0) - e o grupo R3 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Im. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 4 do sistema de anel tiazole e é o grupo R5-N(R6)-CH2- e o grupo R3 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula In. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 4 do sistema de anel tiazole e é o grupo R7-C (0)-NH-CH2- e o grupo R3 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula Io. Noutra forma de realização da invenção, o grupo R2 está ligado na posição de anel 4 do sistema de anel tiazole e é o grupo R7-S (0)2-NH-CH2- e o grupo R3 está ligado na posição de anel 5 do sistema de anel tiazole e os compostos respectivos são designados como compostos da fórmula p.
Os grupos Ar, R3, R4, R5, R6 e R7 nos compostos das fórmulas Ig, Ih, Ij, Ik, Im, In, Io e Ip são definidos como nos compostos da fórmula I.
Numa forma de realização da invenção, grupo R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C4-C4) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e halogéneo, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, flúor e cloro, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (C4-C4) e, noutra forma de realização, R3 é hidrogénio. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo- (C4-C4) que representa R3 ou presente em R3 é alquilo-(C1-C2), noutra forma de realização, é metilo, em que os grupos alquilo incluindo o grupo metilo podem também ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor e, por exemplo, grupos trifluorometilo estarem presentes, como se aplica aos grupos alquilo em geral.
Como acima indicado, nos locais de ligação livres do anel cromano, i. e., locais de ligação nas posições 2, 3, 4, 5, 7 e 8 do sistema de anel cromano que não estão ocupados por ligações dentro do anel ou da ligação ao grupo Ar, podem estar presentes átomos de hidrogénio ou substituintes seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) e alquil-(C4-C4)-0- que representam grupos R4. Numa forma de realização da invenção, no local de ligação livre na posição 2 do sistema de anel cromano, i. e., o local de ligação livre do átomo de carbono do anel que contém o grupo Ar, um átomo de hidrogénio está presente, e nos locais de ligação livres em posições 3, 4, 5, 7 e 8 do sistema de anel cromano, estão presentes átomos de hidrogénio ou substituintes seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) e alquil-(C4-C4)-0-. Noutra forma de realização da invenção, nos locais de ligação livres em posições 2, 3 e 4 do sistema de anel cromano estão presentes átomos de hidrogénio, e nos locais de ligação livres em posições 5, 7 e 8 do sistema de anel cromano, estão presentes átomos de hidrogénio ou substituintes seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e alquil-(C1-C4)-0-. Noutra forma de realização da invenção, nos locais de ligação livres em posições 2 e 5 do sistema de anel cromano, estão presentes átomos de hidrogénio, e nos locais de ligação livres em posições 3, 4, 7 e 8 do sistema de anel cromano, estão presentes átomos de hidrogénio ou substituintes seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e alquil-(C1-C4)-0-. Noutra forma de realização da invenção, nos locais de ligação livres em posições 2, 5, 7 e 8 do sistema de anel cromano, estão presentes átomos de hidrogénio, e nos locais de ligação livres em posições 3 e 4 do sistema de anel cromano, estão presentes átomos de hidrogénio ou substituintes seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e alquil-(C1-C4)-0-. Numa forma de realização, o número de grupos R4 que são diferentes de hidrogénio, i. e., o número de substituintes R4 que são seleccionados de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e alquil-(C1-C4)-0- é 3, noutra forma de realização é 2, noutra forma de realização é 1 e, noutra forma de realização, é 0, e assim na última forma de realização nenhum grupo R4 que é diferente de hidrogénio está presente no sistema de anel cromano, e os átomos de hidrogénio estão presentes em todos os seus locais de ligação livres. Numa forma de realização, R4 é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo ou alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização, R4 é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor, cloro e alquilo- (C1-C4) . Numa forma de realização, R4 nos locais de ligação livres em posições 2, 3 e 4 do sistema de anel cromano é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4), noutra forma de realização, R4 nos locais de ligação livres em posições 2, 3 e 4 do sistema de anel cromano é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de alquilo- (C1-C4) , e R4 nos locais de ligação livres em posições 5, 7 e 8 do sistema de anel cromano é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ch-C4) e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização, R4 nos locais de ligação livres em posições 5, 7 e 8 do sistema de anel cromano é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização, R4 nos locais de ligação livres em posições 5, 7 e 8 do sistema de anel cromano é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquilo-(C1-C4) que representa R4 ou presente em R4 é alquilo-(C4-C2), noutra forma de realização, é metilo.
Numa forma de realização da invenção, R5 e R6 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7), bicicloalquilo-(C6-C10) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-Ce) , cicloalquilo-(C3-C7) e bicicloalquilo-(C6-C10) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquil- (Cq-Cs) - e cicloalquilo-(C3-C7) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C4-C6) , em que em todas estas formas de realização alquil- (Ci-Ce) - é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-Ci0) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Rll, idênticos ou diferentes, ou os grupos R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado que, além do átomo de azoto que contém R5 e R6, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R12 idênticos ou mais diferentes. Noutra forma de realização da invenção, R5 e R6 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C!-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C10) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquilo- (Ch-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C10), noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquilo- (Ch-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquil-(Ο7-Ο6) - e cicloalquilo- (C3-C7) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Ο7-Ο6) , em que em todas estas formas de realização alquil-(Ci-Ce) - é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C10) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Rll idênticos ou diferentes.
Numa forma de realização da invenção, um dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Ο7-Ο6) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e metilo e, noutra forma de realização, é hidrogénio, e o outro dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, alquilo- (Cq-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , bicicloalquilo-(Cg-Cio) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquilo- (Cq-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e bicicloalquilo-(C6-Ci0) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquil-(Ci-C6) - e cicloalquilo-(C3-C7) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Ci~Cg) , em que em todas estas formas de realização alquilo- (Cq-C6) , alquilo- (Cq-C4) e metilo que representam R5 ou R6 são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-Ci0) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Rll, idênticos ou diferentes, ou os grupos R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monociclico ou biciclico, saturado ou parcialmente insaturado que, além do átomo de azoto que contém R5 e R6, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R12 idênticos ou diferentes. Noutra forma de realização da invenção, um dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Cq-C6) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Cq-C4) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e metilo, noutra forma de realização, é hidrogénio, e os outros dos grupos R5 e R6 são seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo- (Cq-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C10) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e bicicloalquilo-(C6-Ci0) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio, alquil-(Ci-C6) - e cicloalquilo-(C3-C7) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Ci-Cê) , em que em todas estas formas de realização alquilo- (Cq-C6) , alquilo- (Cq-C4) e metilo que representam R5 ou R6 são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C4o) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Rll idênticos ou diferentes.
Numa forma de realização da invenção, um dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (C4-C6) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Cq-C4) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e metilo e, noutra forma de realização, é hidrogénio, e o outro dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de alquilo-(Cq-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C10) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(Cq-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e bicicloalquilo-(C6-C10) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquil- (Cq-Ce) - e cicloalquilo-(C3-C7) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (Cq-C6) , em que em todas estas formas de realização alquilo- (Cq-C6) , alquilo- (Cq-C4) e metilo que representam R5 ou R6 são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C4o) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Rll, idênticos ou diferentes, ou os grupos R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado que, além do átomo de azoto que contém R5 e R6, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R12, idênticos ou diferentes. Noutra forma de realização da invenção, um dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Ci-Cg) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (C1-C4) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e metilo e, noutra forma de realização, é hidrogénio, e o outro dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de alquilo- (Cq-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-Ci0) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (Cg-Cg) , cicloalquilo-(C3-C7) e bicicloalquilo-(C6-Ci0) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (Cq-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquil-(Cq-C6) - e cicloalquilo-(C3-C7) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (Cq-C6) , em que em todas estas formas de realização alquilo- (Cq-C6) , alquilo- (C1-C4) e metilo que representam R5 ou R6 são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C10) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Rll idênticos ou diferentes.
Numa forma de realização da invenção, um grupo alquil- (Cq-Cg) -que representa R5 ou R6 é um grupo alquilo-(C1-C4) , noutra forma de realização, um grupo alquilo- (C1-C3) , noutra forma de realização, um grupo alquilo-(C2-C2), noutra forma de realização, qualquer um ou mais grupos seleccionados da série consistindo de butilo, propilo, isopropilo, etilo e metilo, seleccionados por exemplo, a partir da série consistindo de metilo, etilo e propilo, que são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais, por exemplo, 1, 2 ou 3, ou 1 ou 2, ou 1, substituintes RIO idênticos ou diferentes, cujos substituintes podem estar presentes em quaisquer posições, por exemplo, na posição 1 e/ou na posição 2 de um grupo etilo que representa R5 ou R6, ou na posição 1 e/ou na posição 2 e/ou na posição 3 de um grupo propilo que representa R5 ou R6.
Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes RIO idênticos ou diferentes que estão opcionalmente presentes num grupo alquil- (C!-C6) -que representa R5 ou R6, é 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de grupos R14 que representam os substituintes RIO, os quais estão opcionalmente presentes num grupo alquil- (Ci-Ce) -que representa R5 ou R6 além de quaisquer outros subst ituintes RIO, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1, noutra forma de realização é 0 (zero), i. e., na última forma de realização, RIO é como definido, mas não é R14. Numa forma de realização, o número de grupos oxo que representam substituintes RIO, os quais estão opcionalmente presentes no grupo alquil-(Ci-Ce)-que representa R5 ou R6 além de quaisquer outros subst ituintes RIO, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de grupos seleccionados da série consistindo de R16-N(R17)-C(0)-, R19-0-C(0)- e Rl6-N(R17)-S (0)2- que representa os substituintes RIO, os quais estão opcionalmente presentes no grupo alquil- (C2-C6) -que representa R5 ou R6 além de quaisquer outros substituintes RIO, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1.
Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes Rll idênticos ou diferentes que estão opcionalmente presentes em grupos cicloalquilo- (C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-Cio) e Het2 que representam R5 ou R6, é independentemente uns dos outros 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de grupos R14 que representam os substituintes Rll, os quais estão opcionalmente presentes em grupos cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-Ci0) e Het2 que representam R5 ou R6 além de quaisquer outros substituintes Rll, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1, noutra forma de realização é 0. Numa forma de realização, o número de grupos oxo que representam os substituintes Rll, os quais estão opcionalmente presentes em grupos cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(Cg-Cio) e Het2 que representam R5 ou R6 além de quaisquer outros substituintes Rll, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de grupos seleccionados da série consistindo de Ri9-O-C(O)-alquil-(CÚ-C4)-, Ri6-N(R17)—C(O)-, R19-O-C(O)- e Ri6-N(R17)-S (O)2_ que representam os substituintes Rll, os quais estão opcionalmente presentes em grupos cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-Ci0) e Het2 que representam R5 ou R6 além de quaisquer outros substituintes Rll, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. O heterociclo monocíclico ou bicíclico que pode ser formado pelos grupos R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, cujo heterociclo está assim ligado através de um átomo de azoto de anel, pode ser com 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Numa forma de
realização da invenção, este heterociclo é com 5 membros a 10 membros, noutra forma de realização, é com 5 membros a 8 membros, noutra forma de realização, é com 5 membros ou 6 membros. Numa forma de realização da invenção, um heterociclo monocíclico formado pelos grupos R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, é com 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros, e um heterociclo bicíclico formado pelos grupos R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, é com 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Numa forma de realização, um heterociclo formado pelos grupos R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, é monocíclico, noutra forma de realização, é bicíclico. Os dois anéis num grupo heterocíclico bicíclico formado pelos grupos R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, pode ser fundido ou formar um biciclo em ponte ou um espirociclo. Numa forma de realização, um heterociclo formado pelos grupos R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, é saturado ou contém uma ligação dupla dentro do anel, noutra forma de realização é saturado. Numa forma de realização, o heteroátomo de anel adicional que está opcionalmente presente num heterociclo formado pelos grupos R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, é seleccionado da série consistindo de azoto e oxigénio, noutra forma de realização, é um átomo de azoto e, noutra forma de realização, é um átomo de oxigénio. Os exemplos de grupos heterocí clicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais os grupos heterocíclicos formados pelos grupos R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém são seleccionados numa forma de realização da invenção, são os grupos das seguintes fórmulas,
em que a linha que cruza o símbolo representa a ligação livre através da qual o grupo é ligado. A ligação que surge no substituinte R12 que é representado nestas fórmulas, que não está dirigido a um átomo específico, indica que estes grupos heterocíclicos são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R12, idênticos ou diferentes, as quais podem estar presentes em quaisquer posições.
Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes R12 idênticos ou diferentes que estão opcionalmente presentes num heterociclo formado por R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, é 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização, é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de grupos R14 que representam os substituintes R12, os quais estão opcionalmente presentes num heterociclo formado por R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém além de quaisquer outros substituintes R12, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1, noutra forma de realização é 0. Numa forma de realização, o número de grupos oxo que representam os substituintes R12, os quais estão opcionalmente presentes num heterociclo formado por R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém além de quaisquer outros subst ituintes R12, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de grupos seleccionados da série consistindo de RI9-O-C(O)-alquil- (C!-C4)-, R16-N(R17)- C(O)-, R19-O-C(O)- e RI6-N(R17)-S (O)2~ que representam os substituintes R12, os quais estão opcionalmente presentes num heterociclo formado por R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém além de quaisquer outros substituintes R12, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1.
Numa forma de realização da invenção, R7 é em qualquer das suas ocorrências, independentemente de outras ocorrências, seleccionado da série consistindo de alquilo-(Ο7-Ο6) , fenilo, Het2 e Het3, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(Cp-Cb) , Het2 e Het3, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquil-(C7-C6) - e Het2, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquil-(Ci-Ce) - e Het3, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de fenilo e Het3 e, noutra forma de realização, é alquil- (Cp-Ce) -e, noutra forma de realização, é fenilo e, noutra forma de realização, é Het2 e, noutra forma de realização, é Het3, em que todos os grupos alquil-(Ci-C6)- e Het2 são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e todos os grupos fenilo e Het3 são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes R13 idênticos ou diferentes.
Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes RIO idênticos ou diferentes que estão opcionalmente presentes em grupos alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e Het2 que representam R7 é, independentemente uns dos outros, 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de grupos R14 que representam os substituintes RIO, os quais estão opcionalmente presentes em grupos alquilo- (Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e Het2 que representam R7 além de quaisquer outros substituintes RIO, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1, noutra forma de realização é 0. Numa forma de realização, o número de grupos oxo que representam os substituintes RIO, os quais estão opcionalmente presentes em grupos alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e Het2 que representam R7 além de quaisquer outros substituintes RIO, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de grupos seleccionados da série consistindo de Ri6-N (R17)-C(O)-, R19-O-C(O)- e Ri6-N(R17)-S (O)2- que representam substituintes RIO, os quais estão opcionalmente presentes em grupos alquilo- (Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e Het2 que representam R7 além de quaisquer outros substituintes RIO, é de 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes R13 idênticos ou diferentes que estão opcionalmente presentes em grupos fenilo e Het3 que representam R7 é, independentemente uns dos outros, 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1, noutra forma de realização é 0.
Numa forma de realização da invenção, RIO é seleccionado da série consistindo de R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, Ri6-N(Ri7)-, Ri8-C(O)-N(Ri7)-, Ri6-N(R17)-C(O)- e R19-O-C(O)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-Cg)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO) 2P (O)-O-P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, alquil-(Ο2-Ο6) -S(O)n-, R16-N(R17)-, Ri8-C(O)-N(Ri 7)-, Ri6-N(R17)-C (O)-, R19-O-C(O)- e Ri6-N(R17)-S (O)2-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C (O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)- e R18-C(O)-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R14, flúor, HO-, alquil-(C!-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-0-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-Ο-p(O)-O-CHz-O-C(O)-0-, Ri 6-N(RI7)-, Ri8-C(0)-N(Ri7)-, RI6-N(R17)-C(0)- e R19-0-C(0)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de flúor, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO)2P(0) -0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, Ri6-N(Ri7)-, Ri8-C(0)-N (Ri7) -, Ri6-N(R17)-C (0)- e R19-0-C(0)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R14, flúor, HO-, alquil-(Ο2-Ο6)-0-, R15-C (0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P(0)-0-, R16-N(R17)-, Ri8-C(0)-N(Ri7)-, Ri6-N(R17)-C(0)- e R19-0-C(0)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de flúor, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, H0-S(0)2-0-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(0)- N(R17)-, Ri6-N(R17)-C(0)- e R19-0-C(0)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R14, flúor, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)- e R18-C(0)-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de flúor, HO-, alquil-(Ο2-Ο6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)- e Ri8-C(0)-N(Ri7)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R14, HO-, alquil-(C!-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO)2P(0)-0-P(0)-o-ch2-o-c(0)-0-, R16-N(R17)- e R18-C(0)-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)- e Ri8-C(0)-N(Ri7)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R14, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O- e (HO) 2P (0)-0-P (0)-O-CH2-O-C (0)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de HO-, alquil-(C!-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0- e (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R14, HO-, alquil-(Ci-Cg)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S (O)2-O- e (HO)2P(O)-O-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de HO-, alquil-(Ο2-Ο6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH- 0(0)-0-, HO-S(0)2-0- e (HO)2P(0)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de HO-, R15-C(0)-0-, R15-NH- 0(0)-0-, HO-S(0)2—0- e (HO)2P(0)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de HO-, HO-S (0)2-0- e (HO)2P(0)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de H0-e (HO)2P(0)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R14, HO- e (HO) 2P (0)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de R14 e HO- e, noutra forma de realização, RIO é HO- e, noutra forma de realização, RIO é R14, em que no caso em que está presente mais de um substituinte RIO, os substituintes RIO são, independentemente uns dos outros, definido como em algumas destas formas de realização.
Numa forma de realização da invenção, Rll e R12 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, R16-N(R17)- alquil- (C4-C4)-, Ri 9-0-C (0)-alquil-(Ο4-Ο4)-, R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, (HO) 2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, Ri6-N(R17)-C(0)- e R19-0-C(0)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(Ο4-Ο4) , HO-alquil-(Ci-C4)-, Ri 6-N (R17 )-alquil-(Ο2-Ο4)-, R19-0-C(0)- alquil- (C4-C4)-, R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ο2-Ο6)-0-, R15- 0(0)-0-, R15-NH-C (0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO) 2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)-, Ri8-C(0)-N(Ri7)- e R19-0-C(0)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(C4-C4) , HO-alquil-(C4-C4)-, R16-N(R17)- alquil-(C1-C4)-, Ri 9-0-C (0)-alquil-(C1-C4)-, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (O)-O-, (HO) 2P(O)-O-P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)- e R19-O-C(O)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)Ri 6-N (R17 )-alquil-(C1-C4)flúor, HO-, oxo, alquil-(C4-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)- e R18-C(O)-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, R16-N(R17)- alquil- (Ο2-Ο4)-, Ri9-O-C (O) -alquil- (C4-C4)-, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P(O)-O-, R16-N(R17)-, RI8-C(O)-N(RI7)- e R19-O-C(O)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (Ο4-Ο4) , HO-alquil- (Ο4-Ο4) -, R16-N (R17) -alquil- (Ο4-Ο4) -, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (O)-O-, R16-N(R17)- e Rl8-C(0)-N(RI7 ) -, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (Ο4-Ο4) , HO-alquil- (Ο4-Ο4) -, R16-N (R17) -alquil- (Ο4-Ο4) -, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, R16-N(R17)- e R18-C(0)-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, Rl 6-N (R17 )-alquil-(C1-C4)-, flúor, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e R18-C(0)-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, R16-N(R17)- alquil-(C1-C4)-, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ο2-Ο6)-0- e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (C1-C4) , HO-alquil- (C1-C4) -, R16-N (R17) -alquil- (C1-C4) -, flúor, HO-, alquil-(Ci-Cê)-0- e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(C1-C4), HO-alquil-(C1-C4)-, Rl 6-N (R17)-alquil-(C1-C4)-, flúor, HO-, oxo e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (C1-C4) , flúor e oxo, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (C4-C4) , HO-alquil-(C4-C4)-, Ri 6-N (R17 )-alquil-(C4-C4)-, flúor, HO- e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(C4-C4) , HO-alquil-(C4-C4)-, R16-N(R17)- alquil-(C4-C4)-, HO- e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(C4-C4), HO-alquil-(C4-C4)-, Ri 6-N (R17 )-alquil-(C4-C4)-, R19-O-C(O)- alquil-(C4-C4)-, HO-, R16-N(R17)- e R19-O-C(O)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(C4-C4), HO-alquil-(C4-C4)-, Ri6-N(R17)-alquil-(C4-C4)-, HO-, R16-N(R17)- e R19-O-C(O)-, em que no caso em que está presente mais de um substituinte Rll ou R12, os substituintes Rll e R12 são, independentemente um do outro, definidos como em qualquer destas formas de realização. Numa forma de realização, os substituintes Rll e R12 que estão ligados a um átomo de azoto de anel, como pode ocorrer no caso do grupo Het2 ou o anel que pode ser formado por R5 e R6 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, são seleccionados da série consistindo de alquilo-(C4-C4) , HO-alquil-(C4-C4)-, Ri 6-N (R17)-alquil-(C4-C4) - e R14, em que R14 está ligado através de um átomo de carbono de anel, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (C4-C4) .
As explicações dadas acima com respeito ao anel que pode ser formado através de dois substituintes Ri ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em Ar, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, aplicam-se correspondentemente ao anel que pode ser formado através de dois substituintes R13 ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em R7. I. e., o anel que pode ser formado através de dois substituintes R13 ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em R7, é mono-insaturado porque é fundido a um anel aromático, i. e., um o grupo fenilo ou a um grupo Het3 que representa R7, e dois tais grupos R13 que formam um anel, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, pode noutros termos ser considerado como em conjunto formando um resíduo divalente compreendendo uma cadeia de 3 a 5 átomos dos quais 0, 1 ou 2 são heteroátomos idênticos ou diferentes seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre. Os exemplos de tais resíduos divalentes dados acima com respeito ao anel que pode ser formado por dois grupos RI em conjunto com os átomos de carbono de anel que os contêm, aplicam-se igualmente ao anel que pode ser formado através de dois substituintes R13 em conjunto com os átomos de carbono de anel que os contêm. Numa forma de realização da invenção, o anel que pode ser formado através de dois grupos R13 ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em R7, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, é um com 5 membros ou com 6 membros, noutra forma de realização, um com 5 membros, noutra forma de realização, um anel com 6 membros. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(CÚ-C4), que podem estar presentes num é anel formado através de dois grupos R13 ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em R7, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização, 1 ou 2, noutra forma de realização 1. Numa forma de realização da invenção, os substituintes que podem estar presentes num anel formado através de dois grupos R13 ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em R7, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, são substituintes de flúor e, noutra forma de realização, são substituintes alquilo-(C1-C4) , por exemplo, substituintes metilo e, noutra forma de realização, são substituintes em tal anel ligado a um átomo de azoto de anel seleccionado da série consistindo de alquilo- (CÚ-C4) . Numa forma de realização, um anel formado através de dois substituintes R13 ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em R7, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, compreende 1 ou 2, noutra forma de realização 2, heteroátomos de anel idênticos ou diferentes, em que numa forma de realização os heteroátomos de anel são seleccionados da série consistindo de azoto e enxofre e, noutra forma de realização, 1 azoto de anel e 1 átomo de enxofre de anel estão presentes em tal anel.
Numa forma de realização da invenção, R13 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ch-C4) , alquil- (Cp-C^ -0-e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Cg-CJ , HO- e alquil-(Cg-CJ -0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ch-C4) e alquil-(Ch-C4)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ch-C4) e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo e alquilo-(C1-C4), e dois substituintes R13 ligados a átomos de carbono de anel adjacentes em R7, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, podem formar um anel mono-insaturado com 5 membros a 7 membros que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4). Noutra forma de realização, R13 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4), HO-, alquil-(C1-C4)-0-e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquil-(C1-C4)-0- e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO- e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e alquil-(C1-C4)-0-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo e alquilo- (CÚ-C4) . 0 grupo R14 monocíclico ou bicíclico pode ser com 3 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Numa forma de realização da invenção, um grupo monocíclico R14 é com 3 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros, e um grupo R14 bicíclico é com 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Numa forma de realização da invenção, R14 é monocíclico, noutra forma de realização, é bicíclico. Os dois anéis num grupo R14 bicíclico do podem ser fundidos ou formar um biciclo em ponte ou um espirociclo. O anel R14 monocíclico ou bicíclico pode ser saturado, i. e., não conter quaisquer ligações duplas dentro do sistema de anel, ou ser parcialmente insaturado, i. e., conter uma ou mais ligações duplas dentro do sistema de anel, por exemplo, uma, duas, três ou quatro ligações duplas, ou uma, duas ou três ligações duplas, ou uma ou duas ligações duplas, ou uma ligação dupla, mas não é totalmente aromático, i. e., não contém um sistema cíclico de seis electrões pi deslocalizados no caso de um monociclo ou de dez electrões pi deslocalizados no caso de um biciclo, ou pode ser aromático. O número de ligações duplas que podem estar presentes no anel, depende do tipo de sistema de anel e do tamanho do anel. Os anéis R14 parcialmente insaturados incluem também sistemas de anel bicíclico em que um dos dois anéis é aromático e o outro é não aromático. O anel R14 pode ser carbocíclico, i. e., conter 0 (zero) heteroátomos de anel, ou heterocíclico, i. e., conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel idênticos ou diferentes. Numa forma de realização, o número de heteroátomos de anel que estão presentes em R14 é 0, 1, 2 ou 3, noutra forma de realização, 0, 1 ou 2, noutra forma de realização, 0 ou 1. Numa forma de realização da invenção, R14 é em qualquer das suas ocorrências, independentemente das suas outras ocorrências, um anel carbociclico e, noutra forma de realização, é um anel heterocíclico. Num anel R14 biciclico, os heteroátomos de anel podem estar presentes em um dos dois anéis ou em ambos os anéis, em quaisquer posições adequadas. Em anéis biciclicos fundidos e em ponte, podem também estar presentes átomos de azoto de anel em posições de cabeça-de-ponte e em posições de fusão. Numa forma de realização da invenção, um anel R14 com 3 membros é anel carbociclico, em particular um anel de ciclopropano, i. e., neste caso o grupo R14 é um grupo ciclopropilo. Numa forma de realização, os heteroátomos de anel que estão presentes em R14, são seleccionados da série consistindo de azoto e oxigénio, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de azoto e enxofre e, noutra forma de realização, são átomos de azoto. Noutra forma de realização, R14 é como definido, mas não é um grupo pirazolilo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes de alquilo-(C1-C4) idênticos ou diferentes. 0 R14 pode ser ligado através de qualquer átomo de carbono de anel e qualquer átomo de azoto de anel que tenha uma posição de ligação livre. Num grupo R14 biciclico, o átomo de anel através do qual R14 é ligado, pode estar presente num anel saturado, um anel parcialmente insaturado ou num anel aromático. Numa forma de realização da invenção, R14 está ligado em qualquer das suas ocorrências, independentemente das suas outras ocorrências, através de um átomo de carbono de anel, noutra forma de realização, através de um átomo de azoto de anel.
Os tipos de grupos cíclicos que estão compreendidos pela definição de R14, são grupos cicloalquilo, grupos bicicloalquilo, grupos fenilo, grupos naftilo incluindo grupos naftalen-l-ilo e grupos naftalen-2-ilo, grupos naftilo parcialmente hidrogenados, tal como grupos 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenilo, grupos heterocíclico aromáticos monocíclicos e
bicíclicos, tais como grupos Hetl e Het3, e grupos heterocíclicos, monocíclicos e bicíclicos, saturados e parcialmente insaturados, tal como o grupo Het2. As explicações dadas acima e abaixo com respeito a tais grupos aplicam-se correspondentemente a tais grupos que representam R14, assim como as explicações dadas acima com respeito aos grupos heterocíclicos em geral. Os exemplos de grupos, a partir de um ou mais dos quais o grupo R14 é seleccionado numa forma de realização da invenção, são os grupos das seguintes fórmulas,
em que a linha que cruza o símbolo representa a ligação livre através da qual o grupo é ligado. A ligação que surge no substituinte R20 que é representado nestas fórmulas, o qual não é dirigido a um átomo específico, indica que estes grupos são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes R20, idênticos ou diferentes, os quais podem estar presentes em quaisquer posições.
Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes R20, idênticos ou diferentes que estão opcionalmente presentes no grupo R14, é 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de grupos oxo que representam os substituintes R20, os quais estão opcionalmente presentes em R14 além de quaisquer outros substituintes R20, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1. Numa forma de realização, o número de grupos seleccionados da série consistindo de Ri6-N(R17)-C(0)-, R19-0-C(0)- e R16-N(R17)-S (0) 2~ que representam os subst ituintes R20, os quais estão opcionalmente presentes em R14 além de quaisquer outros substituintes R20, é 1 ou 2, noutra forma de realização é 1.
Numa forma de realização da invenção, R15 é em qualquer das suas ocorrências, independentemente das suas outras ocorrências, seleccionado da série consistindo de alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (Ci-Ce) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (CÚ-C4) e, noutra forma de realização, R15 é metilo.
Numa forma de realização da invenção, R16 e R17 são em qualquer das suas ocorrências, independentemente de outras ocorrências, e independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Ci-Ce), noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C4-C4), noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e metilo, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo saturado monocíclico com 4 membros a 7 membros que, além do átomo de azoto que contém RI6 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (Cq-C^ . Noutra forma de realização, R16 e R17 são em qualquer das suas ocorrências, independentemente de outras ocorrências, e independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C!-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil-(C3-C7) -alquil-(C1-C4)-, noutras formas de realização a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Ο7-Ο6) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo- (Ch-C4) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e metilo. 0 heterociclo monocíclico que pode ser formado pelos grupos R16 e R17 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, cujo heterociclo é assim ligado através de um átomo de azoto de anel, pode ser com 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros. Numa forma de realização da invenção, o heterociclo formado pelos grupos R16 e R17 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, é com 5 membros ou 6 membros, noutra forma de realização, é com 6 membros. Numa forma de realização, o heteroátomo adicional de anel que está opcionalmente presente num heterociclo formado pelos grupos R16 e R17 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, é seleccionado da série consistindo de azoto e oxigénio, noutra forma de realização, é um átomo de azoto e, noutra forma de realização, é um átomo de oxigénio. Numa forma de realização da invenção, o número de substituintes seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) , que pode estar presente num anel formado pelos grupos R16 e R17 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização, 1 ou 2, noutra forma de realização, 1. Numa forma de realização da invenção, os substituintes que podem estar presentes num anel formado através dos grupos R16 e R17 em conjunto com o átomo de azoto que os contém, são substituintes de flúor e, noutra forma de realização, são substituintes de alquilo-(C1-C4), por exemplo, substituintes de metilo e, noutra forma de realização, são substituintes num tal anel ligado a um átomo de azoto de anel seleccionado da série consistindo de alquilo-(Cq-C4) . Os exemplos de grupos heterocíclicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais os grupos heterocíclicos formados através dos grupos R16 e R17 em conjunto com o átomo de azoto que os contém são seleccionados numa forma de realização da invenção, são azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo e 4-metilpiperazin-l-ilo.
Numa forma de realização da invenção, R18 é, em qualquer das suas ocorrências, independentemente das suas outras ocorrências, seleccionado da série consistindo de alquilo- (Cq-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (Cq-Cg) , noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (Cq-C4) e, noutra forma de realização, R18 é metilo.
Numa forma de realização da invenção, R19 é, em qualquer das suas ocorrências, independentemente das suas outras ocorrências, seleccionado da série consistindo de hidrogénio, alquilo- (Cq-Cg) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (Cq-C4)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(Cq-C6), noutra forma de realização, a partir da série consistindo de hidrogénio e alquilo-(C1-C4), noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo-(C1-C4) e, noutra forma de realização, R19 é hidrogénio.
Numa forma de realização da invenção, R20 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4), HO-alquil-(C4-C4)-, cicloalquilo- (C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, (HO) 2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, Ri8-0-C(0)-N(Ri7)-, NC-, R18-C(0)-,
Ri6-N(R17)—C (0)- e R19-0-C(0)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C1-C4) , HO-alquil-(Ο4-Ο4)-, cicloalquilo- (C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, (HO) 2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, Ri8-0-C(0)-N(Ri7)- e NC-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ci-Cg)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C (0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, R16-N(R17)- e NC-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo- (C4-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, cicloalquilo- (C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ci-Cg)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e NC-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , HO-alquil-(C4-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e NC-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4), HO-alquil-(C1-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(C4-C6)-0-, R16-N(R17)- e NC-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Οι-Οβ)-0-, R16-N(R17)- e NC-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , oxo, alquil-(Ci-Ce)-0- e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4), alquil-(Ci-Cs)-0- e R16-N(R17)-, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de alquilo- (C1-C4) e oxo, em que no caso em que mais de um substituinte R20 está presente, os substituintes R20 são, independentemente uns dos outros, definidos como em qualquer destas formas de realização.
Numa forma de realização da invenção, o qrupo aromático Hetl é, em qualquer das suas ocorrências, independentemente de outras ocorrências, um heterociclo com 5 membros que compreende um heteroátomo de anel que é seleccionado da série consistindo de azoto, oxiqénio e enxofre, e um heteroátomo de anel adicional que é um átomo de azoto de anel, ou é heterociclo com 6 membros que compreende um ou dois átomos de azoto de anel, noutra forma de realização, Hetl é seleccionado da série consistindo de heterociclos aromáticos pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole, piridina, pirimidina e pirazina, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de pirazole, isoxazole, oxazole, tiazole, piridina e pirimidina, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de pirazole, isoxazole, oxazole, tiazole e piridina, que são todos não substituídos ou substituídos como indicado. Numa forma de realização, o grupo Hetl está ligado através de um átomo de carbono de anel. Numa forma de realização, o número de substituintes que está opcionalmente presente num grupo Hetl, é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização, 1 ou 2, noutra forma de realização, 1. Numa forma de realização, os substituintes que estão opcionalmente presentes em Het 1 são seleccionados da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C1-C4) . Numa forma de realização, um substituinte que está ligado a um átomo de azoto de anel, tais como num anel de pirrole, pirazole ou imidazole, é seleccionado da série consistindo de alquilo-(C4-C4) . 0 grupo heterocíclico Het2 pode ser com 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Numa forma de realização da invenção, um grupo monocíclico Het2 é com 4 membros, 5 membros, 6 membros ou 7 membros, e um grupo bicíclico Het2 é com 6 membros, 7 membros, 8 membros, 9 membros ou 10 membros. Numa forma de realização da invenção, Het2 é, em qualquer das suas ocorrências, independentemente de outras ocorrências, monocíclico e, noutra forma de realização, é bicíclico. Os dois anéis num grupo bicíclico Het2 podem ser fundidos ou formar um biciclo em ponte ou um espirociclo. Numa forma de realização, o grupo Het2 é saturado ou contém uma ligação dupla dentro do anel, noutra forma de realização, é saturado. Numa forma de realização, o heteroátomo de adicional anel que está opcionalmente presente num grupo Het2, é seleccionado da série consistindo de azoto e oxigénio, noutra forma de realização, é um átomo de azoto e, noutra forma de realização, é um átomo de oxigénio. O Het2 pode ser ligado através de qualquer átomo de carbono de anel e qualquer átomo de azoto de anel que tem uma posição de ligação livre. Numa forma de realização da invenção, Het2 está ligado em qualquer das suas ocorrências, independentemente das suas outras ocorrências, através de um átomo de carbono de anel, noutra forma de realização, através de um átomo de azoto de anel. Os exemplos de grupos heterocíclicos, a partir de qualquer um ou mais dos quais Het2 é seleccionado numa forma de realização da invenção, são azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo e 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, que numa forma de realização estão ligados através do átomo de carbono de anel e, por exemplo, são os resíduos azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo e 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-ilo.
Numa forma de realização da invenção, o grupo aromático Het3 é um heterociclo monocíclico com 5 membros ou com 6 membros ou um heterociclo bicíclico com 8 membros, 9 membros ou 10 membros, noutra forma de realização, um heterociclo monocíclico com 5 membros ou 6 membros ou um heterociclo bicíclico com 9 membros ou 10 membros. Num heterociclo bicíclico que representa Het3, os heteroátomos de anel podem estar presentes em um dos anéis ou em ambos os anéis. Numa forma de realização, um dos heteroátomos de anel em Het3 é um átomo de azoto de anel e nenhum heteroátomo de anel adicional está presente, ou um segundo heteroátomo de anel está presente que é seleccionado da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre. Numa forma de realização, Het3 é seleccionado da série consistindo de heterociclos aromáticos pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole, piridina, pirimidina, pirazina, benzimidazole, benzoxazole, benzotiazole, quinolina e isoquinolina, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de pirazole, imidazole, isoxazole, oxazole, tiazole, piridina, benzimidazole, benzoxazole e benzotiazole, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de pirazole, imidazole, isoxazole, tiazole, piridina, benzimidazole e benzotiazole, noutra forma de realização, a partir da série consistindo de pirazole, imidazole, isoxazole, tiazole, piridina e benzotiazole.
Numa forma de realização da invenção, os substituintes num grupo fenilo em qualquer ocorrência num composto da fórmula I, independentemente de quaisquer outras ocorrências, é seleccionado da série consistindo de halogéneo e alquilo-(Cq-C^ , salvo indicação em contrário. Numa forma de realização, o número de subst ituintes num grupo fenilo é 1, 2 ou 3, noutra forma de realização, 1 ou 2, noutra forma de realização, 1, salvo indicação em contrário.
Numa forma de realização da invenção, o átomo de carbono quiral na posição 2 do sistema de anel cromano num composto da fórmula I está presente, ou está essencialmente presente, por exemplo, com uma razão molar dos dois estereoisómeros de 98:2 ou 99:1, ou superior, em configuração uniforme, na configuração R ou configuração S, como é indicado pela cunha ondulada no composto da fórmula Ig. Noutra forma de realização da invenção, o átomo de carbono quiral na posição 2 do sistema de anel cromano num composto da fórmula I está presente, ou está essencialmente presente, por exemplo, com uma razão molar dos dois estereoisómeros de 98:2, ou 99:1, ou superior, na configuração descrita na fórmula Ir, i . e . , no composto respectivo da fórmula I, o grupo Ar está localizado acima do plano que pode ser assumido ser formado pelo sistema de anel cromano organizado como descrito nas fórmulas Ir e Is, cuja configuração é configuração R no caso de todos os grupos R4 serem hidrogénio. Noutra forma de realização da invenção, o átomo de carbono quiral na posição 2 do sistema de anel cromano num composto da fórmula I está presente, ou está essencialmente presente, por exemplo, com uma razão molar dos dois estereoisómeros de 98:2 ou 99:1, ou superior, na configuração descrita na fórmula Is, i. e., no composto respectivo da fórmula I, o grupo Ar está localizado abaixo do plano que pode ser assumido ser formado pelo sistema de anel cromano organizado como descrito nas fórmulas Ir e Is, cuja configuração é a configuração S no caso de todos os grupos R4 serem hidrogénio.
Os grupos Ar, R2, R3 e R4 nos compostos das fórmulas Iq, Ir e Is são definidos como nos compostos da fórmula I.
Um objecto da invenção são todos os compostos da fórmula I, em que qualquer um ou mais elementos estruturais, tais como grupos, resíduos, substituintes e números, são definidos como em qualquer das formas de realização ou definições indicadas dos elementos, ou tem um ou mais dos significados específicos que são aqui mencionados como exemplos de elementos, em que todas as combinações de uma ou mais definições de compostos ou elementos e/ou formas de realização indicadas e/ou significados específicos de elementos são um objecto da presente invenção. Também com respeito a todos esses compostos da fórmula I, todas as suas formas estereoisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são um objecto da presente invenção.
Como um exemplo de compostos da invenção que, com respeito a quaisquer elementos estruturais, são definidos em formas de realização indicadas da invenção ou definições de tais elementos, modem ser mencionados compostos da fórmula I em que
Ar é seleccionado da série consistindo de fenilo, tiofenilo, piridinilo e pirazinilo, os quais são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RI idênticos ou diferentes; RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil-(C3-C7) - alquil- (C!-C4) HO-, alquil-(Cq-Cb)-0-, cicloalquil- (C3-C7) -0-, cicloalquil-(C3-C7)-alquil-(C1-C4)-0- e alquil-(Ci-C6)-S (0) n-; R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(0)-NH-CH2- e R7-S (0)2-NH-CH2-; R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R4 é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R5 e R6 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Cq-Cb) , cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-Ci0) e Het2, em que alquil- (Cq-Cb) - é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C10) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Rll, idênticos ou diferentes, ou os grupos R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado que, além do átomo de azoto que contém R5 e R6, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R12, idênticos ou diferentes; R7 é seleccionado da série consistindo de alquilo-(Ci-Ce), Het2 e Het3, em que alquil-(Cb-Cb) - e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e Het3 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R13 idênticos ou diferentes; RIO é seleccionado da série consistindo de R14, flúor, HO-, oxo, alquil- (Cb-Cb) -0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C (0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, RI6-N(R17)-C(0)- e R19-0-C(0)-;
Rll e R12 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, Rl6-N(R17)-alquil-(C1-C4)-, RI9-0-C(0)-alquil-(Ο4-Ο4)-, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO)2P(0)-0-P(0)-o-ch2-o-c(0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, Rl6-N(R17)-C(0)- e R19-0-C(0)-; R13 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ο4-Ο4) , alquil-(C4-C4)-0- e R16-N(R17)-; R14 é um anel com 3 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e compreende 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R20, idênticos ou diferentes; R15 e R18 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo- (Cq-Cq) , cicloalquilo- (C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4) R16 e R17 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Cq-Cq) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4)-, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo saturado monociclico com 5 membros a 6 membros que, além do átomo de azoto que contém R16 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (C4-C4) ; R19 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e cicloalquil-(C3-C7)-alquil- (C4-C4) -; R20 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ch-Cg)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C (0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e NC-;
Het2 é um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monociclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre;
Het3 é um heterociclo aromático com 5 membros a 10 membros, monociclico ou bicíclico, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; n é seleccionado da série consistindo de 0, 1 e 2, em que todos os números n são independentes um dos outros; em que todos os grupos cicloalquilo e bicicloalquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo cicloalquilo ou bicicloalquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo alquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor; em quaisquer das suas formas estereoisoméricos ou uma mistura de formas estereoisoméricos em qualquer razão e o seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como outro tal exemplo, podem ser mencionados compostos da fórmula I, em que
Ar é seleccionado da série consistindo de fenilo, tiofenilo, piridinilo e pirazinilo, os quais são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RI idênticos ou diferentes; RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , HO- e alquil-(Ci-C6)-O-; R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0) R5-N(R6)-CH2-, R7-C(0)-NH-CH2- e R7-S (0)2-NH-CH2-; R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R4 é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R5 e R6 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquil-(C4-C6) - e cicloalquilo-(C3-C7) , em que alquil-(Ci-C6) - é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo- (C3-C7) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rll, idênticos ou diferentes, ou os grupos R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monociclico ou biciclico, saturado que, além do átomo de azoto que contém R5 e R6, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais, seleccionados da série consistindo de azoto e oxigénio, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R12, idênticos ou diferentes; R7 é seleccionado da série consistindo de alquil-(C2-C6)- e Het3, em que alquil-(C4-C6)- é não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes RIO idênticos ou diferentes, e Het3 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R13 idênticos ou diferentes; RIO é seleccionado da série consistindo de R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-Cg)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)-, R18-C(O)-N(R17)-, RI6-N(R17)-C(O)- e R19-O-C(O)-;
Rll e R12 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, Rl 6-N (R17 )-alquil-(C1-C4)-, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ο2-Ο6)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, R16-N(R17)- e Rl8-C(0)-N(Rl7)-; R13 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ο4-Ο4) , alquil-(C4-C4)-0- e R16-N(R17)-; R14 é um anel com 3 membros a 10 membros, monociclico ou biciclico, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e compreende 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R20, idênticos ou diferentes; R15 e R18 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (CÚ-C4) -; R16 e R17 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4)-, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo monociclico com 5 membros a 6 membros, saturado que, além do átomo de azoto que contém R16 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (Cg-Cb) ; R19 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e cicloalquil-(C3-C7) -alquil- (C!-C4) -; R20 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ci-Cg)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C (0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e NC-;
Het3 é um heterociclo aromático com 5 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo cicloalquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (Cq-C^ ; em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo alquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão e o seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como outro tal exemplo, podem ser mencionados compostos da fórmula I, os quais são compostos da fórmula Ie, em que
Ar é fenilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RI idênticos ou diferentes; RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , HO- e alquil-(Ci-C6)-0-; R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C (0)- e R5-N(R6)-CH2-; R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R4 é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; um dos grupos R5 e R6 é hidrogénio e outro dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de alquil- (C4-C6) - e cicloalquilo-(C3-C7) , em que alquil-(Ci-C6) - é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo-(C3-C7) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rll idênticos ou diferentes; RIO é seleccionado da série consistindo de R14, flúor, HO-, alquil-(Ci-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R16-N(R17)- e R18-C(O)-N(R17)
Rll é seleccionado da série consistindo de alquilo- (C4-C4) , HO-alquil-(C4-C4)-, RI6-N(R17)-alquil-(C4-C4)-, flúor, HO-, alquil-(C4-C6)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (O)-O-, R16-N(R17)- e R18-C (O) -N (R17) -; R14 é um anel com 3 membros a 10 membros, monociclico ou biciclico, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e compreende 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R20, idênticos ou diferentes; R15 e R18 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4) -; R16 e R17 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4)-, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo monociclico com 5 membros a 6 membros, saturado que, além do átomo de azoto que contém R16 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais
substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (CÚ-C4) ; R20 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ci-Cg)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C (0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e NC-; em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo cicloalquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo alquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e o seu sal farmaceuticamente aceitável.
Como outro tal exemplo, podem ser mencionados compostos da fórmula I, os quais são compostos da fórmula Ie, em que
Ar é fenilo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RI idênticos ou diferentes; RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , HO- e alquil-(Ο2-Ο6)-0-; R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C (0)- e R5-N(R6)-CH2-; R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R4 é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; um dos grupos R5 e R6 é hidrogénio e outro dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de alquil- (Ch-C6) - e cicloalquilo-(C3-C7) , em que alquil-(Ο2-Ο6) - é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo-(C3-C7) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rll idênticos ou diferentes; RIO é seleccionado da série consistindo de flúor, HO-, alquil-(Ci-Cg)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO) 2P (0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)- e R18-C(0)-N(R17)-;
Rll é seleccionado da série consistindo de alquilo- (Ο4-Ο4) , HO-alquil-(C1-C4)-, RI 6-N (R17 )-alquil-(C1-C4)-, flúor, HO-, alquil-(Ch-Cg)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e R18-C (0) -N (R17) -; R15 e R18 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (CÚ-C4) R16 e R17 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (Cq-C^-, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo monociclico com 5 membros a 6 membros, saturado que, além do átomo de azoto que contém R16 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo cicloalquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo alquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor; em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão e o seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um objecto da invenção é também um composto da fórmula I que é seleccionado de qualquer dos compostos específicos da fórmula I que é aqui divulgado ou é qualquer um dos compostos específicos da fórmula I que é aqui divulgado, independentemente se forem divulgados como um composto livre e/ou como um sal específico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o composto da fórmula I é um objecto da invenção em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão. Por exemplo, um objecto da invenção é um composto da fórmula I que é seleccionado da série consistindo de: [2-(2-0xo-imidazolidin-l-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico,
Ciclopropilamida do ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6- iloxi)-tiazole-5-carboxílico, 2- (2-0xo-pirrolidin-l-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-acetamida, [2-(2-0-Tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida do ácido isoxazole-5-carboxílico,
Propilamida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (Isoxazol-5-ilmetil)-amida do ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico,
Propilamida do ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6- iloxi]-tiazole-5-carboxílico, Éster mono-(2—{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5- carbonil]-amino}-etílico) do ácido fosfórico, (6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amida do ácido 2-((2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, Propilamida do ácido 2-((2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida do ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (1,5-Dimetil-lH-pirazol-4-ilmetil)-amida do ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida do ácido 1,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-sulfónico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-((R)-2-o-tolil-croman-6- iloxi)-tiazole-5-carboxílico, e [2-((2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4- ilmetil-amina, ou que é qualquer destes compostos, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o composto da fórmula I é um objecto da invenção em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, a menos que uma forma estereoisomérica específica seja indicada com respeito a quaisquer átomos de carbono no composto respectivo.
Um outro objecto da invenção é um composto da fórmula I que é seleccionado da série consistindo de: [2-(2-oxo-imidazolidin-l-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico,
Ciclopropilamida do ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6- iloxi)-tiazole-5-carboxílico, 2- (2-0xo-pirrolidin-l-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-acetamida, [2-(2-0-Tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida do ácido isoxazole-5-carboxílico,
Propilamida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (Isoxazol-5-ilmetil)-amida do ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxilico,
Propilamida do ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico, Éster mono-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5- carbonil]-amino}-etílico) do ácido fosfórico, (6,7-Di-hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amida do ácido 2-((2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, Propilamida do ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida do ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-((R)-2-o-tolil-croman-6- iloxi)-tiazole-5-carboxílico, e [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina, ou que é qualquer destes compostos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o composto da fórmula I é um objecto da invenção em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, a menos que uma forma estereoisomérica específica for indicada com respeito a quaisquer átomos de carbono no composto respectivo.
Numa forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são definidos como acima na sua definição genérica ou em qualquer definição mais específica ou forma de realização, com a condição do composto da fórmula I não ser um dos seguintes, os quais são denominados de acordo com o sistema de nomenclatura do Chemical Abstracts: 5-Tiazolemetanamina, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[1-(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)etil]-, 5-Tiazolemetanamina, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-, lH-Pirazole-4-sulfonamida, N-[[2-[ (3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazofil]metil]-1,3,5-trimetil-, lH-Pirazole-4-carboxamida, N-[[2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-1,5-dimetil-, lH-Pirazole-4-carboxamida, N-[[2-[ (3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-1,3,5-trimetil-, 5-Tiazolemetanamina, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[2-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il) etil) -, 5-Tiazolemetanamina, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[(1-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il)metil]-, 5-Tiazolemetanamina, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[(1-metil-lH-pirazol-5-il)metil]-, 5-Tiazolemetanamina, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metil]-, 5-Tiazolemetanamina, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[ (1,3-dimetil-lH-pirazol-5-il)metil]-, lH-Pirazole-4-sulfonamida, N-[[2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-1,5-dimetil-, lH-Pirazole-4-sulfonamida, N-[[2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-1-metil-, lH-Pirazole-3-carboxamida, N-[[2-[ (3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-1-etil-, lH-Pirazole-l-acetamida, N-[[2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-, ΙΗ-Pirazole-l-acetamida, N-[[2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-, lH-Pirazole-5-carboxamida, N-[[2-[ (3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-1-etil-, 5-Tiazolemetanamina, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[3-(lH-pirazol-l-il)propil]-, 5-Tiazolemetanamina, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[2-(3-metil-lH-pirazol-l-il)etil] -, lH-Pirazole-4-carboxamida, N-[[2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-1-etil-, 5-Tiazolecarboxamida, N- [ (1,5-dimeti) - lH-pirazol-4-il) metil ] -2,-[ [2- (3-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il]oxil]-, 5- Tiazolecarboxamida, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran- 6- il)oxi]-N-[ (l-etil-lH-pirazol-4-il)metil]-, lH-Pirazole-l-propanamida, N-[[2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-, lH-Pirazole-4-sulfonamida, N-[[2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-5-metil-l-(1-metiletil)-, 5- Tiazolecarboxamida, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran- 6- il)oxi]-N-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-, 5- Tiazolecarboxamida, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran- 6- il)oxi]-N-[1-(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)etil]-, 5- Tiazolecarboxamida, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran- 6- il)oxi]-N-[1-(1,3-dimetil-lH-pirazol-4-il)etil]-, 5-Tiazolemetanamina, 2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-, lH-Pirazole-4-sulfonamida, N-[[2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazoliljmetil]-1-etil-, lH-Pirazole-5-carboxamida, N-[[2-[ (3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-1,3-dimetil-, 5-Tiazolemetanamina, 2-[ (3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l-benzopiran-6-il)oxi]-N-[2-(lH-pirazol-l-il)etil]-, lH-Pirazole-5-sulfonamida, N-[[2-[(3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-1-metil-, lH-Pirazole-5-carboxamida, N-[[2-[ (3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il)oxi]-5-tiazolil]metil]-1-metil-, 5-Tiazolecarboxamida, N- [ (1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il) metil ] -2-[[(2R)-2-(3-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il]oxil]-, 5-Tiazolecarboxamida, N-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-2-[[ (2S) -2-(3-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il]oxil]-, 5-Tiazolecarboxamida, 2-[[(2R)-3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il]oxi]-N-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-, e 5-Tiazolecarboxamida, 2-[[(2S)-3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il]oxi]-N-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-, em que nos compostos excluídos, o átomo de carbono na posição 2 do anel cromano, o qual contém um grupo fenilo ou grupo 3-fluorofenilo, está presente na forma racémica, salvo indicação em contrário e, noutra forma de realização, os compostos excluídos são excluídos como os compostos livres, i. e., não na forma de um sal de adição com um ácido, e na forma dos seus 2,2,2-trifluoroacetatos, i. e., os seus sais de adição de ácido com ácido trifluoroacético.
Noutra forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são definidos como acima na sua definição genérica ou em qualquer das definições mais especificas ou formas de realização, com a condição do composto da fórmula I não ser um composto em que simultaneamente o grupo Ar é um grupo fenilo não substituído, os grupos R3 e R4 são hidrogénio, um dos grupos R5 e R6 é hidrogénio, os outros dos grupos R5 e R6 são R40-alquil-(C1-C4)-, e R7 é R40 ou R40-alquil-(C1-C4)-, em que R40 é pirazolilo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes alquilo-(C1-C4), idênticos ou diferentes, e o átomo de carbono na posição 2 do anel cromano que contém o grupo Ar está presente na forma racémica, e na condição do composto da fórmula I não ser um dos seguintes compostos, os quais são denominados de acordo com o sistema de nomenclatura do Chemical
Abstracts: 5-Tiazolecarboxamida, N- [ (1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il) metil ] -2,-[ [2- (3-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il]oxil]-, 5-Tiazolecarboxamida, N-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-2-[[(2R)-2-(3-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il]oxil]-, 5-Tiazolecarboxamida, N-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-2-[[ (2S) -2-(3-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H-l-benzopiran-6-il]oxil]-, 5-Tiazolecarboxamida, 2- ( [ (2R)-3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il]oxi]-N-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-, e 5-Tiazolecarboxamida, 2-[[(2S)-3,4-di-hidro-2-fenil-2H-l- benzopiran-6-il]oxi]-N-[ (1,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil]-, e noutra forma de realização, os compostos excluídos são excluídos como os compostos livres, i. e., não na forma de um sal de adição com um ácido, e na forma dos seus 2,2,2-trifluoroacetatos, i. e., os seus sais de adição de ácido com ácido trifluoroacético.
Noutra forma de realização da invenção, os compostos da fórmula I são definidos como acima na sua definição genérica ou em qualquer das definições mais específicas ou formas de realização, com a condição do composto da fórmula I não ser um composto em que simultaneamente o grupo Ar é fenilo não substituído ou 3-fluorofenilo, os grupos R3 e R4 são hidrogénio, um dos grupos R5 e R6 é hidrogénio, os outros dos grupos R5 e R6 são R40-alquil-(C1-C4)-, e R7 é R40 ou R40-alquil- (Ch-C4)-, em que R40 é pirazolilo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes alquilo-(C!-C4) idênticos ou diferentes e, noutra forma de realização, os compostos excluídos são excluídos como os compostos livres, i. e., não na forma de um sal de adição com um ácido, e na forma dos seus 2,2,2-trif luoroacetatos, i. e., os seus sais de adição de ácido com ácido trifluoroacético.
Um outro objecto da presente invenção são processos para a preparação dos compostos da fórmula I que são delineados abaixo e através dos quais os compostos da fórmula I e os intermediários que ocorrem no decurso da sua síntese são obteníveis. Por exemplo, um tal processo refere-se à formação de compostos da fórmula I a partir de croman-6-óis da fórmula II e 2-cloro-tiazoles da fórmula III e incluem a ligação do anel de tiazole ao anel cromano para produzir compostos da fórmula IV, e a conversão subsequente do grupo Y no grupo R2 que está ligado ao anel tiazole nos compostos finais da fórmula I.
Os grupos Ar, R3 e R4 nos compostos das fórmulas II, III e IV são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido subsequentemente no grupo final. 0 grupo Y nos compostos das fórmulas III e IV, cujo grupo é subsequentemente transformado no grupo R2 no composto da fórmula I, é seleccionado da série consistindo de R50-O-C(O)-, H-C(0)- e NC-, em que R50 é alquilo-(C1-C4). A reacção dos compostos das fórmulas II e III é geralmente realizada num solvente inerte, em particular, um solvente aprótico, por exemplo, um éter, tais como tetra-hidrofurano (THF), dioxano ou 1,2-dimetoxietano (DME) ou uma amida, tais como dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida ou N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) na presença de uma base, por exemplo, um sal básico de metal alcalino como um carbonato de metal alcalino, tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio, a temperaturas desde cerca de 20 2C a cerca de 100 2C, em particular, desde cerca de 40 2C a cerca de 60 2C. Numa forma de realização da invenção, R50 é alquilo- (C!-C2) , por exemplo, metilo ou etilo, noutra forma de realização, é terc-butilo.
Os compostos da fórmula IV em que o grupo Y é o grupo R50-O-C(O)-, que são designados como compostos da fórmula IVa, em particular compostos da fórmula IVa em que R50 é alquilo-(C1-C2), podem ser feitos reagir com as aminas da fórmula V sob condições padrão para a aminólise de ésteres, por exemplo, num solvente, tal como um hidrocarboneto como tolueno, um hidrocarboneto clorado como diclorometano, 1,2-dicloroetano ou clorobenzeno ou um éter como THF, dioxano ou DME a temperaturas desde cerca de 20 2C a cerca de 120 2C, para produzir compostos da fórmula I em que R2 é o grupo R5-N(R6)-C(O)-, i. e., compostos da fórmula Ia.
Os compostos da fórmula IV podem também ser transformados em compostos da fórmula Ia de um modo conveniente através primeiro da conversão do composto da fórmula IVa no respectivo ácido carboxílico da fórmula VI, ou um seu sal e fazendo reagir o composto da fórmula VI ou o seu sal, com uma amina da fórmula V sob condições padrão para a formação de amidas a partir de ácidos carboxílicos. Os grupos Ar, R3, R4, R5 e R6 nos compostos das fórmulas IVa, V e VI são definidos como nos compostos da fórmula I e, adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido subsequentemente no grupo final.
Os compostos da fórmula IVa podem ser convertidos em compostos da fórmula VI através de tratamento com um ácido ou base, por exemplo, através de tratamento com um hidróxido de metal alcalino, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente tal como um éter como THF, dioxano ou DME ou um álcool, tais como metanol ou etanol, ou uma mistura de solventes, em particular, um solvente aquoso ou uma mistura de solventes, ou através de tratamento com ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético, num solvente tais como um hidrocarboneto clorado como diclorometano, um éter ou um álcool, em particular, no caso de um éster terc-butílico, a temperaturas desde cerca de 20 2C a cerca de 100 2C, seguido por processos de processamento padrão, tal como uma acidificação no caso do éster da fórmula IVa ser hidrolisado na presença de uma base e um ácido carboxílico livre da fórmula VI é para ser preparado, em que as condições detalhadas dependem dos detalhes do caso específico, como habitualmente, e são prontamente escolhidos por um especialista na técnica. Para a reacção com o composto da fórmula V, o grupo de ácido carboxílico HO-C(O)- no composto da fórmula VI é geralmente activado in situ através de um reagente de acoplamento de amida habitual ou convertido num derivado de ácido carboxílico reactivo que pode ser preparado in situ ou isolado. Por exemplo, composto da fórmula VI pode ser convertido num halogeneto ácido, e. g., através de tratamento com cloreto de tionilo, pentacloreto de fósforo ou cloreto de oxalilo, ou tratado com um cloroformato de alquilo como cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo para produzir um anidrido misto. Os reagentes de acoplamento habituais que podem ser utilizados são anidrido propanofosfónico, N,Ν'-carbonildiazoles, Ν'-carbonildiimidazole (CDI), carbodiimidas como 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC), cloridrato de 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), carbodiimidas em conjunto com aditivos como 1-hidroxi-benzotriazole (HOBT) ou l-hidroxi-7-azabenzotriazole (HOAT), reagentes de acoplamento à base de urónio como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio (HATU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio (HBTU) ou tetrafluoroborato de 0-(ciano(etoxicarbonil)metilenoamino)-N,N,Ν',Ν'-tetrametilurónio (TOTU), e reagentes de acoplamento à base de fosfónio como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfónio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfónio (PiBOP) ou hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfónio (PiBroP). A reacção do composto activado da fórmula VI ou um derivado reactivo do composto da fórmula VI é geralmente realizada num solvente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto como tolueno, um hidrocarboneto clorado como diclorometano, um éter como THF, dioxano ou DME, um éster como acetato de etilo ou acetato de butilo, um nitrilo como acetonitrilo, uma amida como DMF ou NMP, ou água, ou uma mistura de solventes, a temperaturas desde cerca de -10 2C a cerca de 100 2C, em particular, a temperaturas desde cerca de 0 2C a cerca de 60 2C. Favoravelmente, a reacção é realizada na presença de uma base, tal como uma amina terciária, como trietilamina, etildiisopropilamina, N-metilmorfolina ou piridina, ou uma base inorgânica, tais como um hidróxido de metal alcalino, carbonato ou hidrogenocarbonato, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de sódio.
Os compostos da fórmula IV em que o grupo Y é o grupo H-C(O)-, i. e., um grupo aldeído ou grupo formilo, que são
designados como compostos da fórmula IVb, podem ser feitos reagir com aminas da fórmula V, em particular aminas em que, pelo menos, um dos grupos R5 e R6 é diferente de hidrogénio, numa reacção de aminação redutora para produzir compostos da fórmula I em que R2 é o grupo R5-N (R6)-CH2-, i. e., compostos da fórmula Ib.
Os grupos Ar, R3 e R4 nos compostos da fórmula IVb são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido subsequentemente no grupo final. A aminação redutora pode ser realizada com um complexo de boro-hidreto como agente redutor, tais como cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio, que pode ser favoravelmente utilizado também na forma ligada a polímero, num solvente tais como um éter como THF, dioxano ou DME, um álcool como metanol ou etanol, ou um ácido como ácido acético, ou uma mistura de solventes, a temperaturas desde cerca de 0 2C a cerca de 70 2C.
Os compostos da fórmula IV em que o grupo Y é o grupo NC-, i. e., um grupo nitrilo ou grupo ciano, os quais são designados como compostos da fórmula IVc, podem ser reduzidos a compostos aminometilo da fórmula It, os quais podem depois ser acilados com compostos da fórmula VII e sulfonilados com compostos da fórmula VIII para produzir mais compostos da fórmula I, em que
R2 é o grupo R7-C(0)-NH-CH2- e o grupo R7-S (0)2-NH-CH2-, respectivamente, i. e., compostos das fórmulas Ic e Id.
Os grupos Ar, R3, R4 e R7 nos compostos das fórmulas It, IVc, VII e VIII são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido subsequentemente no grupo final. Os grupos XI e X2 nos compostos das fórmulas VII e VIII são grupos abandonantes nucleofilicamente substituíveis, em particular, cloro, o que no último caso os compostos das fórmulas VII e VIII são cloretos de ácido carboxílico e cloretos de ácido sulfónico. Os grupos XI e X2 podem também ser um grupo hidroxilo, caso em que os compostos das fórmulas VII e VIII são ácidos carboxílico e ácidos sulfónicos que são geralmente activados in situ através de um reagente habitual de acoplamento de amida ou convertido num derivado de ácido carboxílico reactivo, tal como o composto em que XI ou X2 é cloro, para a reacção com o composto da fórmula It. As explicações sobre agentes activadores e condições reaccionais dadas acima com respeito à reacção dos compostos da fórmula VI com os compostos da fórmula V para produzir carboxamidas aplicam-se correspondentemente à reacção dos compostos das fórmulas VII e VIII com os compostos da fórmula It para produzir carboxamidas e sulfonamidas. A redução do grupo nitrilo nos compostos da fórmula IVc ao grupo aminometilo nos compostos da fórmula It pode ser realizada com vários agentes redutores conhecidos de um especialista na técnica, tal como hidretos ou boranos de metal complexo, ou por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de hidrogenação, por exemplo, níquel de Raney, num solvente, tais como um éter como THF, dioxano ou DME, um álcool como metanol ou etanol, ou água ou uma mistura de solventes, a temperaturas desde cerca de 0 2C a cerca de 80 2C, sendo as condições detalhadas dependentes do agente redutor escolhido e dos detalhes do caso específico.
Os compostos da fórmula IV e It podem ser transformados em compostos adicionais da fórmula I também de acordo com outras estratégias sintéticas. Por exemplo, no caso em que são para ser preparados de compostos da fórmula Ib, em que um dos grupos R5 e R6 é hidrogénio e o outro é um grupo metilo substituído, tal como um grupo do tipo R14-CH2-, uma reacção de aminação redutora com um composto da fórmula It e um aldeído da fórmula R14-C(O)-H pode ser realizada de um modo como descrito acima para a reacção dos compostos das fórmulas IVb e V. Os compostos das fórmulas Ib, Ic e Id podem também ser obtidos através de redução de um composto da fórmula IVa ou um composto da fórmula IVb ao respectivo composto em que o grupo Y é um grupo hidroximetilo HO-CH2-, convertendo o grupo hidroxilo num grupo abandonante nucleofilicamente substituível, tais como cloro ou bromo, ou um grupo do sulfoniloxilo como metanossulfoniloxilo e fazendo reagir o agente alquilante obtido com uma amina da fórmula V, uma amida da fórmula R7-C (O)-NH2 ou um seu sal, ou uma sulfonamida da fórmula R7-S(O)2-NH2 ou um seu sal, respectivamente, em que nos compostos das fórmulas R7-C(O)-NH2 e R7-S (O) 2-NH2, os grupos R7 são definidos como nos compostos da fórmula I e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido, subsequentemente, no grupo final. Além disso, os compostos das fórmulas IVa, IVb, IVc e VI podem ser convertidos uns nos outros. Se for mais conveniente num caso especifico reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula III em que Y é R50-O-C(O)- ou H-C(0)- ou NC-, o composto obtido da fórmula IV ou um composto, subsequentemente, obtido da fórmula VI pode ser convertido por processos padrão em compostos da fórmula IV em que Y tem outro significado. Por exemplo, um éster de ácido carboxilico da fórmula IVa ou um nitrilo da fórmula IVc da pode ser reduzido ao aldeído da fórmula IVb, ou um composto da fórmula IVa ou da fórmula VI pode ser convertido na carboxamida e o último desidratado no nitrilo da fórmula IVc, ou um aldeído da fórmula IVb pode ser oxidado a um ácido carboxilico da fórmula VI ou um nitrilo da fórmula IVc pode ser hidrolisado no ácido carboxilico da fórmula VI.
Para obter compostos adicionais da fórmula I, várias transformações de grupos funcionais podem ser realizadas sob condições padrão em compostos da fórmula I obtidas como descrito acima, ou em intermediários ou compostos iniciais na síntese dos compostos da fórmula I. Por exemplo, um grupo hidroxilo pode ser feito reagir com um ácido carboxilico ou um seu derivado reactivo de um modo semelhante como descrito acima para a reacção de um ácido carboxilico com uma amina para produzir um éster de ácido carboxilico. As eterificações de grupos hidroxilo podem ser realizadas por alquilação com o composto halogéneo respectivo, por exemplo, um brometo ou iodeto, na presença de uma base, tais como carbonato de metal alcalino como carbonato de potássio ou carbonato de césio, num solvente inerte, tais como uma amida como DMF ou NMP ou uma cetona como acetona ou butan-2-ona, ou com o álcool respectivo sob as condições da reacção de Mitsunobu na presença de uma fosfina como trifenilfosfina ou tributilfosfina e um derivado do ácido azodicarboxílico como azodicarboxilato de dietilo ou azodicarboxilato de diisopropilo. Por reacção com um isocianato, um grupo hidroxilo pode ser convertido num éster de ácido carbâmico N-substituido. Por tratamento com um agente halogenante adequado, um grupo hidroxilo pode ser convertido num halogeneto. Por tratamento com trióxido de enxofre na presença de piridina, um grupo hidroxilo pode ser convertido no mono-éster de ácido sulfúrico. Por tratamento com um fosforamidite adequada, tais como dibenzil-N,N-diisopropil-fosforamidite, dialilo-N,N-diisopropilfosforamidite ou di-terc-butil-N,N-diisopropil-fosforamidite da fórmula (isopropil)2N-P(O-R55)2, no qual R55 é benzilo, alilo ou terc-butilo, por exemplo, na presença de tetrazole e oxidação subsequente, por exemplo, com um perácido como ácido 3-cloro-perbenzóico, um grupo hidroxilo pode ser convertido no seu éster dibenzilico do éster de ácido fosfórico, éster dialilico do éster de ácido fosfórico e éster di-terc-butilico do éster de ácido fosfórico, respectivamente, o qual pode ser clivado no mono-éster de ácido fosfórico do grupo hidroxilo, i. e., o composto que contém o grupo (HO)2P(0) - ligado ao átomo de oxigénio do grupo hidroxilo, através de hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio no caso do éster dibenzilico, através de uma substituição nucleofílica catalisada por paládio no caso do éster dialilico, e através de tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético no caso do éster di-terc-butilico. Por tratamento com cloroformato de clorometilo e, subsequentemente, com dibenzilfosfato de prata, um grupo hidroxilo pode ser convertido no éster dibenziloxifosforiloximetílico do éster de ácido carbónico, que pode ser clivado no éster fosfonooximetilico do éster de ácido carbónico do grupo hidroxilo, i. e., o composto que contém o grupo (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)- ligado ao átomo de oxigénio do grupo hidroxilo, por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio (cf. documento WO 2010/039474) . Um átomo de halogéneo pode ser substituído com uma variedade de grupos numa reacção de substituição que também pode ser uma reacção catalisada por metal de transição. Um grupo amino pode ser modificado sob condições padrão para alquilação, por exemplo, através de reacção com um composto de halogéneo ou através de aminação redutora de um composto carbonilo, ou para acilação ou sulfonilação, por exemplo, através de reacção com um ácido carboxílico activado ou um derivado de ácido carboxílico como um cloreto de ácido ou anidrido. Um grupo de éster de ácido carboxílico pode ser hidrolisado sob condições acídicas ou básicas para produzir um ácido carboxílico. Um grupo de ácido carboxílico pode ser activado ou convertido num derivado reactivo, como delineado acima, e feito reagir com um álcool ou uma amina ou amónia para produzir um éster ou amida. Uma amida primária pode ser desidratada para produzir um nitrilo. Um átomo de enxofre num grupo alquil-S- ou num anel heterocíclico pode ser oxidado com um peróxido como peróxido de hidrogénio ou um perácido para produzir uma unidade sulfóxido (S(0)) ou uma unidade sulfona (S(0)2) · Um grupo de ácido carboxílico, grupo de éster de ácido carboxílico e um grupo cetona podem ser reduzidos a um álcool, por exemplo, com um hidreto complexo, tal como hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de litio ou boro-hidreto de sódio. Um grupo hidroxilo pode ser oxidado a um grupo oxo através de um clorocromato de piridínio ou o reagente periodinano de Dess-Martin, por exemplo. Todas essas reacções na preparação dos compostos da fórmula I são conhecidos per se e podem ser realizados de um modo familiar a uma especialista na técnica de acordo com, ou analogamente a, processos que são descritos na literatura convencional, por exemplo, em Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; ou Organic Reactions, John Wiley & Sons; ou R. C. Larocc, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations, 2a ed. (1999), John Wiley & Sons, e as referências aí citadas.
Os cromano-6-óis da fórmula II que são utilizados na síntese dos compostos da fórmula IV descritos acima, podem ser obtidos por processos diferentes. Num deles, uma acetofenona da fórmula IX, a qual é substituída no anel de benzeno com um grupo hidroxilo e um grupo G1 e pode ser, adicionalmente, substituída no anel de benzeno e no grupo acetilo com subst ituintes R4, é condensada com um aldeído da fórmula X na presença de uma base para produzir uma croman-4-ona da fórmula XII e/ou uma chalcona da fórmula XI e uma chalcona obtida da fórmula XI subsequentemente ciclizada na croman-4-ona da fórmula XII.
Os grupos Ar e R4 nos compostos das fórmulas IX, X, XI e XII são definidos como nos compostos da fórmula I e, adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido, subsequentemente, no grupo final. 0 grupo G1 nos compostos das fórmulas IX, XI e XII é um grupo hidroxilo ou bromo. Ao realizar a reacção dos compostos das fórmulas IX e X na presença de um hidróxido de
metal alcalino, tal como hidróxido de potássio, como a base num solvente, tais como um álcool como metanol ou etanol, a temperaturas desde cerca de 30 2C a cerca de 70 2C, o produto obtido é a chalcona da fórmula XI. Ao realizar a reacção dos compostos das fórmulas IX e X na presença de um sal de um ácido fraco, tal como acetato de amónio, por exemplo, num solvente, tal como ácido acético, a temperaturas desde cerca de 100 2C a cerca de 120 2C, o produto obtido é uma mistura de chalcona da fórmula XI e croman-4-ona da fórmula XII. O composto da fórmula XI, assim como uma mistura dos compostos das fórmulas XI e XII, pode ser utilizado na reacção de ciclização para produzir o composto da fórmula XII, que pode ser realizada por tratamento do material inicial com um ácido como ácido clorídrico ou com uma amina como etildiisopropilamina e fluoreto de potássio, num solvente, tais como um álcool como metanol ou etanol, a temperaturas desde cerca de 60 2C a cerca de 100 2C. O grupo oxo na posição de anel 4 dos compostos da fórmula XII é depois reduzido a um grupo CH2 para produzir os compostos da fórmula XIV, favoravelmente passo a passo através dos derivados 4-hidroxi-cromano da fórmula XIII.
Os grupos Ar e R4 nos compostos das fórmulas XIII e XIV são definidos como nos compostos da fórmula I e, adicionalmente, podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido, subsequentemente, no grupo final. 0 grupo G1 nos compostos das fórmulas XIII e XIV é um grupo hidroxilo ou bromo. A redução dos compostos da fórmula XII nos compostos da fórmula XIII pode ser realizada sob condições padrão para a redução de uma cetona a um álcool, por exemplo, através de um hidreto complexo como agente redutor ou um derivado de borano, tais como o complexo borano-tetra-hidrofurano, num solvente, tais como um éter como THF ou dioxano, a temperaturas desde cerca de 30 2C a cerca de 80 2C. A redução dos compostos da fórmula XIII nos compostos da fórmula XIV pode ser realizada, por exemplo, através de tratamento com um silano redutor, tal como um trialquilsilano como trietilsilano e um ácido tal como ácido trifluoroacético, num solvente tal como um hidrocarboneto clorado como diclorometano, a temperaturas desde cerca de 0 2C a cerca de 40 2C. No caso do grupo G1 no composto da fórmula XIII e os seus compostos precursores serem um grupo hidroxilo, o composto obtido da fórmula XIV é já um composto da fórmula II. No caso do grupo G1 no composto obtido da fórmula XIV ser bromo, este pode ser convertido num grupo hidroxilo através de metalação do composto da fórmula XIV com um composto de organolitio, tal como butil-lítio, e tratamento com um borato de trialquilo, tal como borato de triisopropilo, num solvente, tais como um hidrocarboneto como heptano ou ciclo-hexano ou um éter como THF ou dioxano, a temperaturas desde cerca de -80 2C a cerca de 0 2C, seguido por clivagem oxidativa, por exemplo, através de peróxido de hidrogénio na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio.
Processos adicionais para a preparação de cromano-6-óis da fórmula II envolvem uma ciclização do derivado de benzeno substituído com 3-hidroxipropilo da fórmula XV, que é substituído no anel de benzeno através de dois grupos G2 e G3 adequados e pode ser, adicionalmente, substituído no anel de benzeno e no grupo propilo por substituintes R4, para produzir
um derivado de cromano da fórmula XVI, em que o grupo G3 é depois convertido no grupo hidroxilo presente nos compostos da fórmula II.
Os grupos Ar e R4 nos compostos das fórmulas XV e XVI são definidos como nos compostos da fórmula I e, adicionalmente, podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido, subsequentemente, no grupo final. 0 grupo G2 nos compostos da fórmula XV pode ser um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante nucleofilicamente substituível, por exemplo, flúor. 0 grupo G3 nos compostos das fórmulas XV e XVI pode ser bromo ou alquil- -0-, tal como, por exemplo, metoxilo. No caso de G3 ser bromo, a conversão do grupo G3 no composto da fórmula XVI para o grupo hidroxilo no composto da fórmula II pode ser realizada como descrito acima para a conversão dos compostos da fórmula XIV nos compostos da fórmula II. No caso de G3 ser alquil-(C1-C4)-0-, a conversão para o grupo hidroxilo pode ser realizada de acordo com processos padrão para clivagem de éter, por exemplo, através de tratamento com tribrometo de boro num hidrocarboneto clorado, tal como diclorometano, a temperaturas desde cerca de -20 2C a cerca de 10 2C no caso de um grupo metoxilo. No caso do grupo G2 ser um grupo hidroxilo, a ciclização do composto da fórmula XV para o composto da fórmula XVI pode ser convenientemente realizada sob as condições da reacção de Mitsunobu por tratamento com uma fosfina, tais trifenilfosfina ou tributilfosfina, e um derivado de ácido azodicarboxilico, tais como azodicarboxilato de dietilo ou azodicarboxilato de diisopropilo, num solvente, tais como um éter como THF ou dioxano, a temperaturas desde cerca de 0 2C a cerca de 30 2C. No caso do anel de benzeno que contém G2 no composto da fórmula XV ser susceptivel a uma substituição aromática nucleofilica e G2 ser um grupo abandonante, tal como flúor, a ciclização pode ser realizada através de tratamento do composto da fórmula XV com uma base que aumente a nucleofilicidade do grupo hidroxilo na posição 3 do grupo propilo, por exemplo, uma amida de metal alcalino ou um hidreto de metal alcalino como hidreto de sódio, num solvente inerte, tais como num éter como THF ou dioxano ou uma amida como DMF ou NMP, a temperaturas desde cerca de -20 2C a cerca de 100 2C.
Por ciclização de compostos da fórmula XV, também formas estereoisoméricas individuais dos compostos da fórmula XVI e II, e finalmente de compostos da fórmula I, podem ser convenientemente preparadas em que o átomo de carbono quiral na posição 2 do sistema de anel cromano está presente na configuração R ou configuração S. Para a síntese de tais estereoisómeros individuais, que caso contrário podem ser obtidos, por exemplo, através de resolução cromatográfica numa fase quiral de uma mistura dos estereoisómeros dos compostos finais da fórmula I ou em qualquer fase da síntese, são utilizadas as formas estereoisoméricas individuais do benzeno substituído com 3-hidroxipropilo da fórmula XV, i. e., os compostos da fórmula XVa. Dependendo da reacção de ciclização e das condições escolhidas, a ciclização pode prosseguir com retenção ou inversão da configuração do átomo de carbono quiral para produzir as formas estereoisoméricas individuais dos compostos da fórmula XVI, i. e., os compostos da fórmula XVIa, que podem ser feitos reagir ainda nos compostos
estereoisoméricos individuais das formas das fórmulas II e I. os compostos das fórmulas XVa e XVIa são os grupos Ar, R4, G2 e G3 definidos como nos compostos da fórmula XV e XVI, respectivamente, e o átomo de carbono quiral descrito está presente ou está essencialmente presente, na configuração R ou configuração S, como é indicado através da cunha ondulada.
Uma forma de realização da presente invenção refere-se assim a um processo para a preparação de um composto da fórmula I,
que compreende ciclizar um composto da fórmula XV a um composto da fórmula XVI, converter o composto da fórmula XVI num composto da fórmula II, fazendo reagir o composto da fórmula II com um composto da fórmula III para produzir um composto da fórmula IV e converter o composto da fórmula IV num composto da fórmula I, em que os grupos Ar, R3 e R4 nos compostos das fórmulas II, III, IV, XV e XVI são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido, subsequentemente, no grupo final, o grupo G2 no composto da fórmula XV é um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante nucleofilicamente substituível, por exemplo, flúor, o grupo G3 nos compostos das fórmulas XV e XVI é bromo ou alquil-(C1-C4)-0-, e o grupo Y nos compostos das fórmulas III e IV é R50-0-C(0)-, H-C (0)- ou NC-, em que R50 é alquilo-(C1-C4) .
Outra forma de realização da presente invenção refere-se ao processo descrito acima, em que o átomo de carbono quiral que contém o grupo Ar nos compostos das fórmulas II, IV, XV e XVI está presente, ou está essencialmente presente, em configuração uniforme, na configuração R ou configuração S, i. e., a um processo para a preparação de um composto da fórmula Iq,
que compreende ciclizar um composto da fórmula XVa a um composto da fórmula XVIa, converter o composto da fórmula XVIVa num composto da fórmula lia, fazendo reagir o composto da fórmula lia com um composto da fórmula III para produzir um composto da fórmula IVd, e converter o composto da fórmula IVd num composto da fórmula Iq, em que os grupos Ar, R2, R3 e R4 nos compostos das fórmulas Iq, lia, III, IVd, XVa e XVIa são definidos como nos compostos da fórmula I e, adicionalmente, podem estar presentes grupos funcionais no protegido a forma ou na forma de um grupo precursor que é convertido, subsequentemente, no grupo final, o grupo G2 no composto da fórmula XVa é um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante nucleofilicamente substituível, por exemplo, flúor, o grupo G3 nos compostos das fórmulas XVa e XVIa é bromo ou alquil-(C1-C4) -0-, e o grupo Y nos compostos das fórmulas III e IVd é R50-0-C(0)-, H-C(O)- ou NC-, em que R50 é alquilo-(C1-C4) , em que o átomo de carbono quiral que contém o grupo Ar nos compostos das fórmulas Iq, lia, IVd, XVa e XVIa está presente, ou está
essencialmente presente, em configuração uniforme, na configuração R ou configuração S.
Os compostos da fórmula XV, incluindo as formas estereoisoméricas da fórmula XVa, que são utilizados na reacção de ciclização para os compostos as fórmulas XVI e XVIa descritos acima, podem ser obtidos de acordo ou analogamente aos vários processos que são descritos na literatura. Por exemplo, um éster de ácido 3-oxo-propiónico da fórmula XVII pode ser alquilado com um halogeneto de benzilo da fórmula XVIII para produzir um derivado de benzeno substituído com 3-oxo-propilo da fórmula XIX, em que o grupo cetona é depois reduzido ao grupo álcool para produzir um composto da fórmula XV.
Os grupos Ar e R4 nos compostos das fórmulas XVII, XVIII e XIX são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido subsequentemente no grupo final. Na preparação dos compostos da fórmula XV de acordo com este processo, o grupo G2 nos compostos das fórmulas XVIII e XIX é, em particular, um grupo abandonante nucleofilicamente substituível, por exemplo, flúor, e o grupo G3 nos compostos das fórmulas XVIII e XIX é, em particular, bromo. 0 grupo R51 nos compostos da fórmula XVII é alquilo-(C1-C4) , por exemplo, metilo ou etilo. 0 grupo X3 nos compostos da fórmula XVIII é um grupo abandonante nucleofilicamente substituível, por exemplo, cloro ou bromo. A reacção dos compostos das fórmulas XVII e XVIII para produzir os compostos da fórmula XIX é realizada num solvente inerte, tal como um éter como THF, dioxano ou DME, na presença de uma base, tal como um alcóxido de metal alcalino ou um hidreto de metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio, a temperaturas desde cerca de 0 2C a cerca de 50 2C. Por tratamento do éster do ácido 3-oxo-propiónico benzilado obtido com um ácido, por exemplo, ácido clorídrico num solvente aquoso, tais como um éter como dioxano ou um ácido como ácido acético ou uma mistura de solventes, a temperaturas desde cerca de 60 2C a cerca de 120 2C, a unidade éster é depois saponificada e descarboxilada para produzir a cetona da fórmula XIX. Para a redução da unidade cetona nos compostos da fórmula XIX aos compostos da fórmula XV, podem ser utilizados vários agentes redutores, por exemplo, hidreto de complexo de metal, taIS como boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de lítio, num solvente tal como um éter ou um álcool. Numa reacção de redução assimétrica, por utilização de um agente redutor quiral, por exemplo, uma forma enantiomérica de um hidreto de metal complexo quiral ou um borano quiral, tal como um organoborano à base de alfa-pineno como B-cloro-diisopinocanfeilborano, que é habitualmente abreviado como (-)-Ipc2BCl ou (-)-DipCl, e (+)-Ipc2BCl ou (+)-DipCl, respectivamente, num solvente inerte, tal como um éter como THF ou dioxano, a temperaturas desde cerca de -40 2C a cerca de 30 2C, convenientemente as formas estereoisoméricas individuais dos compostos da fórmula XV podem ser obtidas, i. e., os compostos da fórmula XVa, que podem ser ciclizados nas formas enantioméricas dos compostos da fórmula XVI, i. e., os compostos da fórmula XVIa, como descrito acima.
Noutro processo para a preparação de compostos da fórmula XV, uma indan-l-ona da fórmula XX é submetida a uma ampliação de anel para produzir uma cromano-2-ona da fórmula XXI, em que a unidade lactona pode ser reduzida a uma unidade aldeído que está presente na forma do hemiacetal cíclico da fórmula XXII e que pode ser feita reagir com um composto de organometal adequado da fórmula XXIII.
Os grupos Ar e R4 nos compostos das fórmulas XX, XXI, XXII e XXIII são definidos como nos compostos da fórmula I, e adicionalmente podem estar presentes grupos funcionais na forma protegida ou na forma de um grupo precursor que é convertido, subsequentemente, no grupo final. Na preparação dos compostos da fórmula XV de acordo com este processo, o grupo G3 nos compostos das fórmulas XX, XXI e XXII é, em particular, um grupo alquil-(C1-C4)-0-. 0 grupo M nos compostos da fórmula XXIII é um metal ou um equivalente metálico, por exemplo, lítio. A conversão do composto da fórmula XX no composto da fórmula XXI pode ser por tratamento realizado com um perácido, tal como ácido 3-cloro-perbenzóico, num solvente, tal como um hidrocarboneto clorado como diclorometano, a temperaturas desde cerca de -10 2C a cerca de 30 2C. Para a redução da unidade lactona no composto da fórmula XXI à unidade aldeído mascarada no composto da fórmula XXII, pode ser utilizado um agente redutor de metal complexo, tal como hidreto de diisobutilalumínio, num solvente tal como um hidrocarboneto como ciclo-hexano ou tolueno ou um hidrocarboneto clorado como diclorometano ou um éter como THF ou dioxano, ou uma mistura de solventes, a temperaturas desde cerca de -80 2C a cerca de 30 2C. Para o passo subsequente, o composto da fórmula XXIII é, geralmente, preparado in situ a partir de um benzeno ou heterociclo aromático ou benzeno substituído com halogéneo ou heterociclo aromático substituído com halogéneo, respectivo adequado, através de metalação, por exemplo, com um composto organolítio como butil-lítio ou uma amida de lítio como diisopropilamida de lítio ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de lítio e feito reagir com o composto da fórmula XXII num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto como heptano ou ciclo-hexano ou um éter como THF ou uma mistura de solventes, a temperaturas desde cerca de -80 2C a cerca de 30 2C.
Como já indicado, pode ser vantajoso ou necessário, em todas as reacções que são realizadas no decurso da preparação dos compostos da fórmula I, proteger temporariamente grupos funcionais ou tê-los inicialmente presentes na forma de grupos precursores, e posteriormente desprotegê-los ou convertê-los nos grupos desejados. As estratégias de síntese e grupos protectores e grupos precursores apropriados que são adequados para o respectivo caso, são conhecidas pelo especialista na técnica e podem ser encontradas em P. G. M. Wuts e T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. (2007), John Wiley & Sons, Por exemplo. Os exemplos de grupos protectores que podem ser mencionados, são grupos protectores de benzilo, por exemplo, éteres benzílicos de compostos hidroxilo e ésteres benzílicos de ácidos carboxílicos, a partir dos quais o grupo benzilo pode ser removido por hidrogenação catalítica na presença de um catalisador de paládio, grupos protectores de terc-butilo, por exemplo, ésteres terc-butílicos de ácidos carboxílicos, a partir do qual o grupo terc-butílico pode ser removido por tratamento com ácido trifluoroacético, grupos protectores de acilo, por exemplo, éster e amidas de compostos hidroxilo e compostos amino, os quais podem ser novamente clivados por hidrólise acídica ou básica, ou grupos protectores de alcoxicarbonilo, por exemplo, derivados de terc-butoxicarbonilo de compostos amino, os quais podem ser novamente clivados por tratamento com ácido trifluoroacético. Os exemplos de precursores que podem ser mencionados são átomos de halogéneo que podem ser substituídos com muitos outros grupos, ou grupos nitro que podem ser convertidos, por exemplo, por hidrogenação catalítica, em grupos amino que podem ser diazotizados e convertidos num grande número de grupos.
Os materiais iniciais utilizados nos processos delineados acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com processos, ou em analogia a processos, descritos na literatura. Os processos para a preparação dos derivados de 2-cloro-tiazole da fórmula III, por exemplo, são descritos nos documentos U.S. 4168380, WO 01/17995 ou I. Sawhnei et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1990), 329-331, por exemplo.
Como é habitual e se aplica a todas as reacções realizadas no decurso da síntese de um composto da fórmula I, os detalhes apropriados das condições aplicadas num processo de preparação especifico, incluindo o solvente, uma base ou ácido, a temperatura, a ordem de adição, as razões molares e outros parâmetros, são escolhidos rotineiramente pelo especialista face às caracteristicas dos compostos iniciais e ao composto alvo e das outras particularidades do caso especifico. Como é também conhecido do especialista, nem todos os processos aqui descritos serão, do mesmo modo, adequados para a preparação de todos os compostos da fórmula I e seus intermediários e terão que ser feitas adaptações. Em todos os processos para a preparação dos compostos da fórmula I, o processamento da mistura reaccional e a purificação do produto são realizadas de acordo com métodos habituais conhecidos do especialista que incluem, por exemplo, desativação de uma mistura reaccional com água, ajuste de um determinado pH, precipitação, extracção, secagem, concentração, cristalização, destilação e cromatografia. Também para a caracterização do produto, são utilizados métodos habituais, tais como RMN, IV e espectroscopia de massa.
Outro objecto da presente invenção é os novos compostos iniciais e intermediários que ocorrem na sintese dos compostos da fórmula I, incluindo os compostos das fórmulas II, III, IV, IVa, IVb, IVc, IVd, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVa, XVI, XVIa, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII e XXIII, em que os grupos Ar, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R50, R51, Gl, G2, G3, Μ, XI, X2, X3 e Y são definidos como acima, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais, e a sua utilização como intermediários sintéticos ou compostos iniciais. Todas as explicações gerais, descrições de formas de realização e definições de números e grupos dados acima com respeito aos compostos da fórmula I aplicam-se, correspondentemente, aos referidos intermediários e compostos iniciais. Um objecto da invenção é, em particular, os novos compostos iniciais e intermediários específicos aqui descritos. Independentemente se são descritos como um composto livre e/ou como um sal específico, são um objecto da invenção na forma dos compostos livres e na forma dos seus sais e se um sal especifico for descrito, adicionalmente na forma deste sal especifico.
Os compostos da fórmula I inibem o permutador de sódio-cálcio (NCX), especialmente o permutador de sódio-cálcio do subtipo 1 (NCX1), como pode ser demonstrado nos testes farmacológicos descritos abaixo e noutros testes farmacológicos que são conhecidos de um especialista na técnica, por exemplo, em modelos animais em que o efeito da função do coração pode ser determinado ex vivo ou in vivo. Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são assim compostos farmacêuticos activos valiosos. Os compostos da fórmula I e os seu sais farmaceuticamente activos são utilizados para o tratamento da insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva aguda e crónica, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca com fracção de ejecção preservada e insuficiência cardíaca diabética, arritmias cardíacas incluindo fibrilação auricular, acidente vascular cerebral, demência incluindo doença de Alzheimer, hipertensão, isquemia cardíaca, insuficiência renal, choque incluindo choque hemodinâmico, choque cardiogénico e choque séptico, distúrbios relacionados com a idade e doenças que são causadas secundariamente por uma lesão relacionada com NCX, por exemplo. 0 tratamento de doenças é para ser entendido como significando a terapia de alterações patológicas existentes ou maus funcionamentos do organismo ou de sintomas existentes com o objectivo de atenuação, alívio ou cura e a profilaxia ou prevenção de alterações patológicas ou maus funcionamentos do organismo ou de sintomas em humanos ou animais que são susceptíveis a isso e têm necessidade de tal profilaxia ou prevenção, com o objectivo de uma prevenção ou supressão da sua ocorrência ou de uma atenuação no caso da sua ocorrência. Por exemplo, em doentes que, tendo em atenção a sua história clínica, são susceptíveis a arritmias cardíacas, por meio do tratamento medicinal profiláctico ou preventivo, a ocorrência ou a recorrência de arritmias pode é prevenida ou a sua extensão e sequelas diminuídas. 0 tratamento de doenças pode ocorrer em casos agudos e em casos crónicos. Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionalmente utilizados em vários distúrbios de modo a conseguir uma melhoria da perfusão do coração, cérebro do rim e, em geral, em distúrbios em que a homeostase do cálcio intracelular é perturbada, ou o NCX é activado de um modo indesejado, ou uma inibição do NCX é pretendida pelo médico para melhorar o estado do doente, em que os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser utilizados em casos onde apenas uma determinada inibição parcial do NCX é pretendida, por exemplo, através da utilização de uma dosagem baixa.
Os compostos da fórmula I e os seus de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser assim utilizados em animais, em particular, em mamíferos e, especificamente, em humanos, como um produto farmacêutico ou medicamento por si só, em misturas uns com os outros, ou na forma de composições farmacêuticas. Um objecto da presente invenção são também os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização como um produto farmacêutico. Um objecto da presente invenção são também composições farmacêuticas e medicamentos que compreendem, pelo menos, um composto da fórmula I e/ou um seu sal f armaceut icamente aceitável como um ingrediente activo, numa dose eficaz para a utilização desejada e um veículo farmaceuticamente aceitável, i. e., um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente inócuos ou não perigosos e, opcionalmente, um ou mais outros compostos activos farmacêuticos. Um objecto da presente invenção são também os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização como um antiarrítmico. Um objecto da presente invenção são também os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização no tratamento das doenças mencionadas acima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, demência, hipertensão, isquemia cardíaca, insuficiência renal, choque, distúrbios relacionados com a idade ou doenças que são causadas secundariamente por uma lesão relacionada com NCX, em que o tratamento das doenças compreende a sua terapia e profilaxia, como acima mencionado, ou para utilização como inibidor de NCX. Um objecto da presente invenção é também a utilização dos compostos da fórmula I e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o fabrico de um medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, demência, hipertensão, isquemia cardíaca, insuficiência renal, choque, distúrbios relacionados com a idade ou doenças que são causadas secundariamente por uma lesão relacionada com NCX, em que o tratamento das doenças compreende a sua terapia e profilaxia como acima mencionado ou um medicamento para a inibição do NCX. Um objecto da presente invenção é também métodos para o tratamento das doenças mencionadas acima ou abaixo, incluindo o tratamento de qualquer das doenças mencionadas, por exemplo, insuficiência cardíaca, arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, demência, hipertensão, isquemia cardíaca, insuficiência renal, choque, distúrbios relacionados com a idade ou doenças que são causadas secundariamente por uma lesão de relacionada com NCX, em que o tratamento das doenças compreende a sua terapia e profilaxia como acima mencionado, e um método para inibir o NCX, um que compreende a administração de uma quantidade eficaz de, pelo menos, um composto da fórmula I e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável a um humano ou animal que tem a sua necessidade. Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e as composições farmacêuticas e medicamentos que os compreendem, podem ser administrados entericamente, por exemplo, através de administração oral ou rectal, parentericamente, por exemplo, através de injecção intravenosa, intramuscular ou subcutânea ou infusão, ou através de outro tipo de administração, tais como administração tópica, percutânea, transcutânea, nasal, faringica ou inalatória, dependendo a forma de administração preferida dos detalhes do caso especifico. Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem também ser utilizados em combinação com outros compostos activos farmacêuticos.
As composições farmacêuticas e medicamentos de acordo com a invenção contêm normalmente desde cerca de 0,5 a cerca de 90 por cento em peso de um composto ou compostos da fórmula I ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e uma quantidade de ingrediente activo da fórmula I e/ou do seu sal farmaceuticamente aceitável que é, em geral, desde cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g, em particular, desde cerca de 0,2 mg a cerca de 500 mg, por exemplo, desde cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, por unidade de dose. Dependendo do tipo de composição farmacêutica e de outros detalhes do caso especifico, a quantidade pode-se desviar das quantidades indicadas. A produção das composições farmacêuticas e dos medicamentos pode ser realizada de um modo conhecido per se e familiar ao especialista na técnica. Para isto, os compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são misturados em conjunto com um ou mais veículos e/ou excipientes, sólidos ou líquidos, se desejado também em combinação com um ou mais outros compostos farmacêuticos activos, e colocados numa forma adequada para dosagem e administração, a qual pode ser depois utilizada em medicina humana ou medicina veterinária.
Como veículos, que podem também ser vistos como diluentes ou solventes ou agentes de volume, e excipientes, podem ser utilizadas substâncias orgânicas e inorgânicas adequadas que não reagem de um modo indesejado com os compostos da fórmula I. Como exemplos de tipos de excipientes ou aditivos, que podem estar contidos nas composições farmacêuticas e medicamentos, podem ser mencionados lubrificantes, conservantes, formadores de gel, espessantes, estabilizadores, agentes de desintegração, agentes molhantes, emulsionantes, dispersantes, agentes antiespumantes, sais, substâncias tampão, corantes, aromatizantes e antioxidantes. Os exemplos de veículos e excipientes são a água, soro fisiológico, óleos vegetais, tais como óleo de girassol, óleos animais, tais como óleo de fígado de peixe, ceras, álcoois, tais como etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerol, polióis, polietilenoglicóis, polivinilpirrolidona, gelatina, goma-arábica, celulose, hidratos de carbono, tais como glucose, lactose ou amido como amido de milho, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, cloreto de sódio, ácido esteárico e os seus sais, tais como estearato do magnésio, talco, lanolina, vaselina ou as suas misturas, por exemplo, misturas de água ou soro fisiológico com um ou mais solventes orgânicos, tal como misturas de água com álcoois.
Para utilização oral e rectal, podem ser utilizadas formas farmacêuticas, tais como, por exemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos com açúcar, granulados, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções incluindo soluções oleosas, alcoólicas ou aquosas, ou gotas, além disso suspensões ou emulsões. Para utilização parentérica, por exemplo, por injecção ou infusão, podem ser utilizadas formas farmacêuticas, tal como soluções, por exemplo, soluções aquosas. Para utilização tópica, podem ser utilizadas formas farmacêuticas, tais como unguentos, cremes, pastas, loções, géis, sprays, espumas, aerossóis, soluções ou pós. As formulações farmacêuticas, tais como, por exemplo, aerossóis e sprays podem compreender soluções, suspensões ou emulsões do ingrediente activo num solvente farmaceuticamente aceitável, tais como etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. A formulação pode também compreender outros excipientes farmacêuticos, tais como agentes tensioactivos, emulsionantes e estabilizadores, e um gás propulsor. Uma tal forma farmacêutica compreende normalmente o ingrediente activo numa concentração de cerca de 0,1 a cerca de 10%, em particular, de cerca de 0,3 a de cerca de 3% em peso.
Como habitualmente, a dosagem dos compostos da fórmula I e a frequência de administração depende das circunstâncias do caso específico e são ajustadas pelo médico de acordo com as regras e processos habituais. Depende, por exemplo, do composto da fórmula I administrado e da sua potência e duração de acção, da natureza e gravidade da síndrome individual, sexo, idade, peso e responsividade individual do humano ou animal a ser tratado, se o tratamento é agudo ou crónico ou profiláctico, ou se outros compostos farmacêuticos activos adicionais são administrados além de um composto da fórmula I. Normalmente, no caso de administração a um adulto que pesa cerca de 75 kg, uma dose desde cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg por kg por dia, em particular, desde cerca de 1 mg a cerca de 10 mg por kg por dia (em cada caso em mg por kg de peso corporal), é suficiente. A dose diária pode ser administrada na forma de uma única dose ou dividida num número de doses individuais, por exemplo, duas, três ou quatro doses individuais. A administração pode também ser realizada continuamente, por exemplo, através de injecção ou infusão continua. Dependendo do comportamento individual num caso especifico, pode ser necessário fazer desvios positivos e negativos às dosagens indicadas.
Além de ser um composto farmacêutico activo em medicina humana e medicina veterinária, os compostos da fórmula I podem também ser utilizados como uma ajuda em investigações bioquímicas ou como uma ferramenta científica ou para fins de diagnóstico, por exemplo, em diagnósticos in vitro de amostras biológicas, se for pretendida uma inibição do NCX. Os compostos da fórmula I e os seus sais podem também ser utilizados como intermediários para a preparação de mais substâncias farmacêuticas activas adicionais.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
Quando os compostos de exemplo contendo um grupo básico foram purificados por cromatografia líquida de alta pressão preparativa (HPLC) num material de coluna de fase reversa (RP) e, como habitual, o eluente foi uma mistura em gradiente de água e acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético, foram em parte obtidos na forma dos seus sais de adição de ácido com ácido trifluoroacético, dependendo dos detalhes do processamento, tais como condições de evaporação ou liofilização. Nos nomes dos compostos de exemplo e nas fórmulas estruturais tal ácido trifluoroacético contido não é indicado.
Os compostos preparados foram em geral caracterizados por dados espectroscópicos e dados cromatográficos, em particular, espectros de massa (MS) e tempos de retenção de HPLC (Rt; em minutos) que foram obtidos por caracterização analítica combinada de HPLC/MS (LC/MS), e/ou espectros de ressonância magnética nuclear (RMN). Salvo indicação em contrário, os espectros de RMN de 2Η foram registados a 500 MHz em D6-DMSO como solvente a 298 K. Na caracterização de RMN, são apresentados o desvio químico δ (em ppm), número de átomos de hidrogénio (H) e multiplicidade (s: singuleto, d: dupleto, dd: duplo dupleto, t: tripleto, m: multipleto; br: largo) dos picos como determinado em impressões. Na caracterização de MS, em geral, é apresentado o número de massa (m/z) do pico do ião molecular [M] , e. g., [M+] , ou de um ião relacionado tal como o ião [M+l], e. g., [ (M+l)+] , i. e., o ião molecular protonado [(M+H)+] ( [MH+] ) , ou o ião [M-l], e. g., [(M-l)_], i- e.r o ião molecular desprotonado [ (M-H)”] , que foi formado dependendo do método de ionização utilizado. Geralmente, o método de ionização foi ionização por electrospray (ESI+). O comprimento de onda UV para a detecção por HPLC foi geralmente 220 nm. Os detalhes dos métodos de LC/MS utilizados são como se seguem. "ACN" significa acetonitrilo, "TFA" significa ácido trifluoroacético e "FA" significa ácido fórmico.
Método A
Coluna: WatersXBridge 08, 3,5 pm, 3x100 mm; temperatura: 55 2C; eluente A: água + 0,05% de TFA (ácido trifluoroacético) ; eluente B: ACN (acetonitrilo) + 0,05% de TFA; caudal: 1 mL/min; gradiente: desde 5% de B a 95% de B em 5 minutos.
Método B
Coluna: WatersXBridge 08, 2,5 pm, 4,6x50 mm; temperatura: 50 2C; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; caudal: 1,7 mL/min; gradiente: 5% de B durante 0,2 minutos, depois a 95% de B em 2,2 minutos, depois 95% de B durante 1,1 minutos, depois a 5% de B em 0,1 minutos, depois 5% de B durante 0,9 minutos.
Método C
Coluna: Atlantis T3 08, 3 pm, 3x100 mm; temperatura: 55 2C; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; caudal: 1 mL/min; gradiente: desde 5 de B a 95% de B em 5 minutos.
Método D
Coluna: Acquity BEH 08, 1,7 pm, 2,1x50 mm; temperatura: 40 2C; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,035% de TFA; caudal: 1,0 mL/min; gradiente: desde 2% de B a 100% de B em 1,6 minutos, depois 100% de B durante 0,5 minutos, depois a 2% de B em 0,4 minutos, depois 2% de B durante 0,5 minutos.
Método E
Coluna: Merck Chromolith FastGrad RP-18e, 1,6 pm, 2x50 mm; temperatura: 50 2C; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; caudal: 2,0 mL/min; gradiente: 2% de B durante 0,2 minutos, depois a 98% de B em 2,2 minutos, depois 98% de B durante 0,8 minutos, depois a 2% de B em 0,1 minutos, depois 2% de B durante 0,7 minutos.
Método F
Coluna: Kromasil 08, 3,5 pm, 2x50 mm; temperatura: 40 2C; eluente A; solução aquosa de acetato de amónio a 5 mM + 3% de ACN; eluente B: ACN; caudal: 0,8 mL/min; gradiente: desde 0% de B a 100% de B em 5,5 minutos, 100% de B durante 1,5 minutos, depois a 0% de B em 0,1 minutos, depois 0% de B durante 2,9 minutos .
Método G
Coluna: YMC-Pack Jsphere H80, 4 μΜ, 2,1x33 mm; temperatura: temperatura ambiente; eluente A: água + 0,05% de TFA; eluente B: ACN + 0,05% de TFA; caudal: 1 mL/min; gradiente: 2% de B durante 1,0 minutos, depois a 95% de B em 4 minutos, depois 95% de B durante 1,25 minutos.
Método H
Coluna: Waters UPLC BEH 08, 1,7 pm, 2,1x50 mm; temperatura: 55 2C; eluente A: água + 0,1% de FA; eluente B: ACN + 0,08% de FA; caudal: 0,9 mL/min; gradiente: desde 5% de B a 95% de B em 1,1 minutos, depois 95% de B durante 0,6 minutos, depois a 5% de B em 0,1 minutos, depois 5% de B durante 0,2 minutos.
Método I
Coluna: Waters BEH 08, 1,7 pm, 2,1x50 mm; temperatura: 50 2C; eluente A: água + 0,1% de FA; eluente B: ACN + 0,1% de FA; caudal: 0,8 mL/min; gradiente: desde 5% de B a 6% de B em 0,05 minutos, depois a 100% de B em 2,45 minutos.
Método J
Coluna: WatersXBridge 08, 2,5 pm, 4,6x50 mm; temperatura: 45 2C; eluente A: água + 0,1% de FA; eluente B: ACN + 0,1% de FA; caudal: 1,3 mL/min; gradiente: desde 3% de B a 60% de B em 3,5 minutos, depois a 98% de B em 0,5 minutos, depois 98% de B durante 1 minuto, depois a 3% de B em 0,2 minutos, depois 3% de B durante 1,3 minutos.
Método K
Coluna: Waters UPLC BEH 08 2, 1,7 pm, 1x50 mm; temperatura: 55 2C; eluente A: água + 0,05% de FA; eluente B: ACN + 0,035% de FA; caudal: 0,9 mL/min; gradiente: desde 5% de B a 95% de B em 1,1 minutos, depois 95% de B durante 0,6 minutos, depois a 5% de B em 0,1 minutos, depois 5% de B durante 0,2 minutos.
Método L
Coluna: YMC-Pack Jsphere H80, 4 pm, 2,1x33 mm; temperatura: temperatura ambiente; eluente A: água + 0,05% de TFA; caudal: 1 mL/min; eluente B: metanol + 0,05% de TFA; gradiente: 2% de B durante 1 minuto, depois a 95% de B em 4 minutos, depois 95% de B durante 1,25 minutos. Método Μ
Coluna: Acquity BEH 08, 1,7 pm, 2,1x50 mm; temperatura: 40 2C; eluente A: água + 0,05% de FA; eluente B: ACN + 0,035% de FA; caudal: 1,0 mL/min; gradiente: desde 2% de B a 100% de B em 1,6 minutos, depois 100% de B durante 0,5 minutos, depois a 2% de B em 0,4 minutos, depois 2% de B durante 0,5 minutos.
Método N
Coluna: Waters UPLC BEH 08, 1,7 pm, 2,1x50 mm; temperatura: 55 2C; eluente A: água + 0,05% de FA; eluente B: ACN + 0,035% de FA; caudal: 0,9 mL/min; gradiente: desde 5% de B a 95% de B em 1,1 minutos, depois 95% de B durante 0,6 minutos, depois a 5% de B em 0,2 minutos, depois 5% de B durante 0,1 minutos. Método 0
Coluna: Waters BEH Shield RP18, 1,7 pm, 2,1x50 mm; temperatura: 50 2C; eluente A: água + 0,1% de FA; eluente B: ACN + 0,1% de FA; caudal: 0,8 mL/min; gradiente: desde 5% de B a 6% de B em 0,05 minutos, depois a 100% de B em 2,45 minutos.
Exemplos de síntese exemplificativos
Exemplo A (E)-1-(2,5-Di-hidroxi-fenil)-3-(5-fluoro-piridin-3-il)-propenona e 2-(5-fluor-piridin-3-il)-6-hidroxi-croman-4-ona
2,5-Di-hidroxi-acetofenona (3,4 g, 22,4 mmol), 5-fluoro-piridina-3-carbaldeído (3,1 g, 24,6 mmol, 1,1 eq) e acetato de amónio (2,2 g, 29,1 mmol, 1,3 eq) foram suspensos em ácido acético (100%, 70 mL) e aquecidos até ao refluxo durante 8 h. A solução foi deixada em repouso para alcançar a temperatura ambiente. O volume da suspensão resultante foi reduzido a metade do volume sob pressão reduzida. A mistura foi vertida em água gelada e neutralizada com cuidado utilizando carbonato de sódio. A camada aquosa foi lavada com acetato de etilo e o precipitado restante filtrado. A (E)-1-(2,5-di-hidroxi-fenil)-3-(5-fluoro-piridin-3-il)-propenona (2,4 g, 42%) sólida foi obtida como um sólido acastanhado e utilizada na reacção de ciclização sem purificação adicional. A solução aquosa restante foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas secas com sulfato de sódio, filtradas, o solvente removido sob pressão reduzida e sólido resultante digerido com pouco diclorometano. A 2-(5-fluoro-piridin-3-il)-6-hidroxi-croman-4-ona foi obtida como um sólido castanho (2,3 g, 39%) e utilizada no passo seguinte sem purificação adicional. A (E)-1-(2,5-di-hidroxi-fenil)-3-(5-fluoro-piridin-3-il)- propenona (2,4 g, 9,3 mmol) foi suspensa em metanol (55 mL) e fluoreto de potássio (2,7 g, 46,3 mmol, 5 eq) e foi adicionada diisopropiletilamina (1,2 g, 9,3 mmol, 1 eq) . A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 8 h e depois deixada em repouso para alcançar a temperatura ambiente. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi suspenso em água e lavado com acetato de etilo. A mistura foi filtrada e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de sódio, filtrada, o solvente removido sob pressão reduzida e o sólido resultante digerido com pouco diclorometano. A 2-(5-fluoro-piridin-3-il)-6-hidroxi-croman-4-ona foi obtida como um sólido castanho (2,1 g, 88%) e utilizada no passo seguinte sem purificação adicional.
De acordo com o processo descrito, também as seguintes cromanonas foram sintetizadas: 2- ( 6-Cloro-piridin-3-il)-6-hidroxi-croman-4-ona 6-Hidroxi-2-(6-metil-piridin-3-il)-croman-4-ona 6-Hidroxi-3-metil-2-fenil-croman-4-ona 2- (2-Fluoro-3-metoxi-fenil)-6-hidroxi-croman-4-ona 6-Hidroxi-3-metil-2-fenil-croman-4-ona
Exemplo B (E)-1-(5-Bromo-2-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propenona e 6-bromo-2-o-tolil-croman-4-ona
A uma solução de o-tolilaldeído (4,1 g, 33,7 mmol, 1,1 eq) e 5-bromo-2-hidroxi-acetofenona (6,9 g, 32,1 mmol) à temperatura ambiente em etanol (100 mL) , foi adicionado hidróxido de potássio pulverizado (5,2 g, 93 mmol, 5 eq) e a suspensão foi agitada a 50 2C durante 3 h enquanto se formava uma solução vermelha. A solução foi deixada em repouso para alcançar a temperatura ambiente e vertida em gelo. A mistura aquosa foi ajustada a pH <7 utilizando ácido clorídrico aquoso. A suspensão amarela resultante foi agitada até se formar um sólido amarelo, e o precipitado filtrado, lavado com água e seco. A (E)-1-(5-bromo-2-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propenona (9,6 g, 94%) amarela foi utilizada na reacção de ciclização sem purificação adicional. A uma solução de (E)-1-(5-bromo-2-hidroxi-fenil)-3-o-tolil-propenona (9,6 g, 30,3 mmol) em etanol (130 mL) foi adicionado ácido clorídrico aquoso concentrado (1,5 mL) . A solução foi aquecida até ao refluxo durante 5 h. Depois a solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A 6-bromo-2-o-tolil-croman-4-ona (9,5 g, 100%) vermelha resultante foi utilizada no passo seguinte sem purificação adicional.
De acordo com o processo descrito, também as seguintes cromanonas foram sintetizadas: 2- (3-Fluoro-fenil)-6-hidroxi-croman-4-ona 6-Bromo-2-(3-isopropoxi-fenil)-croman-4-ona 6-Bromo-2-(2-etil-fenil)-croman-4-ona 6-Hidroxi-2-tiofen-3-il-croman-4-ona 2- (2,5-Difluoro-fenil)-6-hidroxi-croman-4-ona 6-Bromo-2-(2,6-dimetil-fenil)-croman-4-ona 6-Hidroxi-2-(4-metanossulfonil-fenil)-croman-4-ona 6-Bromo-2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-4-ona 6-Hidroxi-2-piridin-3-il-croman-4-ona
Exemplo C 6-Bromo-2-o-tolil-croman-4-ol e 6-bromo-2-o-tolil-cromano
A uma solução de 6-bromo-2-o-tolil-croman-4-ona (11,0 g, 34,7 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) à temperatura ambiente, foi adicionada, gota a gota, uma solução de aducto de tetra-hidrofurano-borano (1 M em tetra-hidrofurano, 86,7 mL, 2,5 eq) . A solução foi aquecida até ao refluxo durante 1 h, arrefecida até à temperatura ambiente e adicionada com cuidado a uma mistura de água gelada e ácido clorídrico aquoso a 1 N. A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas lavadas com água, secas com sulfato de sódio e filtradas e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 6-bromo-2-o-tolil-croman-4-ol foi obtido como um óleo amarelo (11,1 g, 100%) e utilizado na redução ao cromano sem purificação adicional. A uma solução de 6-bromo-2-o-tolil-croman-4-ol (11,9 g, 37,3 mmol) em diclorometano (130 mL) a 0 2C foram adicionados trietilsilano (29,6 g, 255 mmol, 6,8 eq) e ácido trifluoroacético (75 mL, 27 eq). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo separado entre água e acetato de etilo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas lavadas com água e solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, secas com sulfato de sódio e filtradas, e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel; gradiente de acetato de etilo/heptano). O 6-bromo-2-o-tolil-cromano foi obtido como um óleo amarelo pálido (7, 10 g, 63%) .
De acordo com o processo descrito, também os seguintes derivados cromano foram sintetizados: 2- (3-Fluoro-fenil)-croman-6-ol 6-Bromo-2-(3-isopropoxi-fenil)-cromano 6-Bromo-2-(2-etil-fenil)-cromano 2-(6-Metil-piridin-3-il)-croman-6-ol 2- (2,5-Difluoro-fenil)-croman-6-ol 6-Bromo-2-(2,6-dimetil-fenil)-cromano 6-Bromo-2-(4-metanossulfonil-fenil)-cromano 6-Bromo-2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-cromano
2- ( 6-cloro-piridin-3-il)-croman-6-ol 2-Piridin-3-il-croman-6-ol 2-Tiofen-3-il-croman-6-ol 2- (5-Fluoro-piridin-3-il)-croman-6-ol 7-Metil-2-o-tolil-croman-6-ol 2- (2-Fluoro-3-metoxi-fenil)-croman-6-ol 3- Metil-2-fenil-croman-6-ol
Exemplo D (S)-6-Bromo-2-o-tolil-cromano
a) 3- (5-Bromo-2-fluoro-fenil)-1-o-tolil-propan-l-ona
Hidreto de sódio (60% em óleo, 2,1 g, 52 mmol) e 3-oxo-3-o-tolilpropanoato de metilo (10 g, 52 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano e foi adicionado 4-bromo-2-(bromometil)-1-fluoro-benzeno (15,3 g, 57 mmol). Após conversão completa, a mistura foi desactivada com gelo e uma solução saturada de cloreto de amónio e extraída com n-heptano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. O óleo amarelo obtido foi dissolvido em 25 mL de ácido acético, 25 mL de ácido clorídrico concentrado e 20 mL de 1,4-dioxano e aquecido sob refluxo durante 4 h até que a LC/MS mostrou o consumo do material inicial. Foram adicionados 50 mL de água e 100 mL de éter terc-butilmetilico e o produto foi extraído. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com solução saturada de cloreto de amónio, água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente de heptano/acetato de etilo) para produzir 11,2 g de 3-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-1-o-tolil-propan-1-ona como um óleo incolor. b) (S)-3- (5-Bromo-2-fluoro-fenil)-1-o-tolil-propan-l-ol 3-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-1-o-tolil-propan-l-ona (14 g, 43, 6 mmol) foi diluída com 20 mL de tetra-hidrofurano seco e adicionada, gota a gota, a uma solução de (-)-B-cloro-diisopinocanfeil-borano ((-)-DipCl, 27,96 g, 87,2 mmol) em 100 mL de tetra-hidrofurano seco enquanto a temperatura era mantida entre -30 e -25 2C. Após 6 h, a LC/MS mostrou a conversão completa do material inicial. A mistura fria foi desactivada com 10 mL de metanol e 10 g de hidrogenocarbonato de sódio e deixada a alcançar a temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em vácuo e o óleo amarelo obtido foi dissolvido em 200 mL de acetato de etilo e uma solução saturada de cloreto de amónio. As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada uma vez com 50 mL da solução salina, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir 45 g de um óleo amarelo. Este óleo foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente de heptano/acetato de etilo) para produzir 11,2 g de (S)-3-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-1-o-tolil-propan-l-ol como um óleo incolor.
Razão de enantiómeros (HPLC; coluna: Chiralcel OJ-H, 250x4,6 mm; eluente heptano/acetato de etilo/metanol 20:1:1): (S) : (R) =99, 4:0,6 c) (S)-6-Bromo-2-o-tolil-cromano 3-(5-Bromo-2-fluoro-fenil)-1-o-tolil-propan-l-ol (10,5 g) foi dissolvido em 10 mL de N-met ilpirrolidin-2-ona seca e a solução foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo, 1,56 g, 39 mmol) em 20 mL de N-metilpirrolidin-2-ona seca a 60 2C. Após adição completa, a mistura foi agitada a 60 2C para alcançar consumo completo do material inicial após 12 h. Depois a mistura foi desactivada em gelo e uma solução saturada de cloreto de amónio e extraída com n-heptano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para produzir 12 g de um óleo límpido. Este óleo foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente de heptano/acetato de etilo) para produzir 7,7 g de (S)-6-bromo-2-o-tolil-cromano como um óleo incolor.
Exemplo E 2-o-tolil-croman-6-ol
A uma solução de 6-bromo-2-o-tolil-cromano (1 g, 3,3 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) a -78 2C, foi lentamente adicionado n-butil-lítio (2,2 M em ciclo-hexano, 1,8 mL, 1,2 eq) e a mistura mantida a -78 2C durante 30 minutos. Foi adicionado borato de triisopropilo (1,9 g, 2,3 mL, 9,9 mmol, 3 eq) e a agitação foi mantida à mesma temperatura durante 1 h. A solução fria foi vertida numa solução de etanol (1,1 mL) , água (3,0 mL) e hidróxido de sódio aquoso (8 M, 1,6 mL) . A esta solução foi adicionado lentamente peróxido de hidrogénio (aquoso a 35 %, 0,9 mL, 3,1 eq) enquanto a temperatura foi mantida a <30 2C. A agitação à temperatura ambiente foi mantida durante 15 minutos, a suspensão foi arrefecida até 0 2C e ajustada a pH <7 utilizando ácido clorídrico aquoso. À solução resultante foi adicionada uma solução aquosa saturada de sulfito de sódio (4 mL) e a camada aquosa extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e filtradas, e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel; gradiente de acetato de etilo/heptano) . O 2-o-tolil-croman-6-ol foi obtido como um sólido amarelo pálido (480 mg, 60%).
De acordo com o processo descrito, também os seguintes cromanóis foram sintetizados:
2,- (3-Isopropoxi-fenil) -croman-6-ol 2- (2-Etil-fenil)-croman-6-ol (S)-2-o-tolil-croman-6-ol 2- (4-Metanossulfonil-fenil)-croman-6-ol 2- (5-Fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-ol 2-(2,6-Dimetil-fenil)-croman-6-ol
Exemplo F 2-Pirazin-2-il-croman-6-ol
a) 6-Metoxi-croman-2-ona A uma solução de 5-metoxi-indan-l-ona (4,2 g, 25,9 mmol) em 240 mL de diclorometano arrefecida num banho de gelo foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (4,35 g, 51,8 mmol). Ácido 3-cloro-perbenzóico (11,61 g, 51,8 mmol) foi adicionado em fracções e a mistura reaccional foi agitada a 0 2C durante 2 h e à temperatura ambiente, de um dia para o outro. O precipitado foi removido por filtração e lavado com diclorometano. O filtrado foi lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e seco com sulfato de sódio. Após evaporação do solvente, foi obtida 6-metoxi-croman-2-ona (3, 68 g, 80%) como um óleo alaranjado que foi utilizado sem purificação adicional. b) 6-Metoxi-croman-2-ol
Uma solução de 6-metoxi-croman-2-ona (3,66 g, 20,53 mmol) em 300 mL de diclorometano foi arrefecida até -70 2C e foi adicionada, gota a gota, uma solução de hidreto de diisobut ilalumínio (40 mL de uma solução a 1 M em tolueno, 40 mmol) . A solução foi agitada a -70 2C durante 2 h e foi adicionado depois acetato de etilo (10 mL). Após agitação durante 15 minutos, foram adicionados, gota a gota, 200 mL de uma solução saturada de sal de Rochelle e mistura foi aquecida até à temperatura ambiente. Foram adicionados 200 mL de acetato de etilo e a mistura foi agitada vigorosamente durante 2 h e depois decantada. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina e seca com sulfato de sódio e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em sílica gel (acetato de etilo em ciclo-hexano) para produzir 2,90 g de cristais brancos (78%). c) 2- (3-Hidroxi-3-pirazin-2-il-propil)-4-metoxi-fenol
Uma solução de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (8,5 mL, 50,4 mmol) em 200 mL de tetra-hidrofurano anidro foi arrefecida até -30 2C, foi adicionado, gota a gota, n-butil-lítio (20 mL de uma solução a 2,5 M em hexano, 50 mmol) e a mistura agitada durante 30 minutos a 0 2C. Após arrefecer a -70 2C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de pirazina (4,0 g, 49,9 mmol) em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro. Após 10 minutos a -70 2C, foi adicionado 6-metoxi-croman-2-ol (1,8 g, 10,0 mmol) e a agitação foi mantida a -70 2C durante 1,5 h. A mistura reaccional foi desactivada com 20 mL de água e foi adicionado ácido clorídrico até ser alcançado pH 5-6. Após extracção com acetato de etilo, a camada orgânica foi lavada com água e solução salina, seca com sulfato de sódio e concentrada. 0 óleo alaranjado em bruto obtido (960 mg) foi utilizado sem purificação adicional. d) 2- ( 6-Metoxi-croman-2-il)-pirazina
Foi adicionado, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (0,87 mL, 5,53 mmol) à temperatura ambiente a uma mistura de 2-(3-hidroxi-3-pirazin-2-il-propil)-4-metoxi-fenol (960 mg, 3,69 mmol) e trifenilfosfina (1,45 g, 5,53 mmol) em 20 mL de tetra-hidrofurano. Após agitar a 20 2C durante 1 h, a mistura reaccional foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo em ciclo-hexano). A 2-(6-metoxi-croman-2-il)-pirazina foi obtida como cristais brancos (665 mg, 74%) . e) 2-Pirazin-2-il-croman-6-ol
Uma solução de 2-(6-metoxi-croman-2-il)-pirazina (663 mg, 2,74 mmol) em 50 mL de diclorometano anidro foi arrefecida a -10 2C e foi adicionada, gota a gota, uma solução de tribrometo de boro (9,6 mL de solução a 1 M em diclorometano, 9,6 mmol) . Após agitação a 0 2C durante 1 h, 1 mL de solução de tribrometo de boro foi adicionado e a mistura reaccional foi agitada a 0 2C durante 1,5 h. A mistura reaccional foi desactivada por adição lenta de água e após 10 minutos neutralizada por adição de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio. Após decantação e extracção com diclorometano, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. Após cromatografia em
sílica gel (metanol em diclorometano) , 2-pirazin-2-il-croman-6-ol foi obtido como um pó amarelo (625 mg, 100%).
Exemplo G Éster metílico de ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico
Uma suspensão de 2-o-tolil-croman-6-ol (2,5 g, 10,4 mmol), 2-cloro-tiazole-5-carboxilato de metilo (1,9 g, 10,6 mmol, 1,02 eq) e carbonato de potássio (1,9 g, 1,3 eq) em dimetilformamida (30 mL) foi agitada a 50 2C durante 10 h. A suspensão foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas lavadas com água, secas com sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel; gradiente de acetato de etilo/heptano). O produto foi obtido como um sólido amarelo pálido (3,87 g, 98%).
De acordo com o processo descrito, também os seguintes derivados de 2-(croman-6-iloxi)-tiazole foram sintetizados: Éster metílico de ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 4-cloro-2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico 2- (2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonitrilo Éster metílico de ácido 4-metil-2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico 2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbaldeído Éster metílico de ácido 2-( (2-fenil-croman-6-iloxi)-4-trifluorometil-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico 2-[2-(3-Fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carbonitrilo Éster metílico de ácido 2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-[2-(2-etil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-(2-tiofen-3-il-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)-croman-6- iloxi]-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-(2-pirazin-2-il-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico
Éster metílico de ácido 2-[2-(6-metil-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico 2- (2-o-Tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonitrilo Éster metílico de ácido 2-[2-(3-isopropoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-( (S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-4-carboxílico Éster metílico de ácido 2-( ( (S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-[2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-(7-metil-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Éster metílico de ácido 2-(3-metil-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico
Exemplo H Ácido 2- (2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico
A uma solução de éster metílico de ácido 2- (2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico (300 mg, 0,8 mmol) em tetra-hidrofurano (5,5 mL) e metanol (1,0 mL) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (18,9 mg, 1,0 eq) em água (1,0 mL) e a mistura agitada durante 3 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante dissolvido em água e liofilizado. 0 sal de lítio do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico branco obtido (rendimento de 100%) foi utilizado na formação de amidas de ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico sem purificação adicional. Para a preparação do ácido livre, sal de lítio em bruto foi dissolvido em água e a solução resultante acidificada com ácido clorídrico aquoso. A suspensão resultante foi filtrada e o precipitado lavado com água. O ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico obtido foi seco sob pressão reduzida. Pode ser utilizado no passo seguinte sem purificação adicional como descrito para o sal de lítio.
De acordo com o processo descrito, também os seguintes ácidos 2-(croman-6-iloxi)-tiazolecarboxílicos na forma de ácido livre ou do seu sal de lítio foram sintetizados: Ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Ácido 4-cloro-2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Ácido 4-metil-2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-4-trifluorometil-tiazole-5- carboxílico Ácido 2-[2-(3-fluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5- carboxílico Ácido 2-[2-(4-metanossulfonil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5- carboxílico Ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Ácido 2-(2-piridin-3-il-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5- carboxílico Ácido 2-[2-(2,5-difluoro-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5- carboxílico
Ácido 2-[2-(5-fluoro-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazole-5- carboxílico Ácido 2-[2- (2-etil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico Ácido 2-(2-tiofen-3-il-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Ácido 2-[2-(2,6-dimetil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5- carboxílico Ácido 2-[2-(6-cloro-piridin-3-il)-croman-6-iloxi]-tiazole-5- carboxílico Ácido 2-(2-pirazin-2-il-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Ácido 2-[2-(3-isopropoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5- carboxílico Ácido 2-((S)-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-4-carboxílico Ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Ácido 2-[2-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5- carboxílico Ácido 2-(7-metil-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico Ácido 2-(3-metil-2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico
Exemplo J (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico
A uma solução do sal de litio do ácido 2- (2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico (100 mg, 0,27 mmol) em dimetilformamida (2 mL) , foram adicionados cloridrato de
1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (72 mg, 0,38 mmol, 1,4 eq) , 1-hidroxi-benzotriazole (51 mg, 0,38 mmol, 1,4 eq) e N-met ilmorf olina (68 mg, 0,67 mmol, 2,5 eq) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Foi adicionada etanolamina (25 mg, 0,40 mmol, 1,5 eq) e a agitação foi mantida durante 16 h. A mistura foi diluída com água e a camada aquosa extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa diluída de carbonato de sódio e solução salina, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente de acetato de etilo/metanol). O composto desejado foi obtido como um pó branco (43 mg, 39%).
Exemplo K
[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina
A uma solução (2,3 g, 6,6 mmol) de 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonitrilo em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionada uma suspensão aquosa de níquel de Raney (aproximadamente 500 mg) e a suspensão resultante foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio (pressão atmosférica) durante 1 h (controlo de TLC) a 45 2C. A suspensão foi filtrada através de um bloco de celite e o bolo de filtração
lavado com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente de acetato de etilo/metanol). A [2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5- ilmetil]amina foi obtida como óleo amarelo pálido (834 mg, 36%).
Exemplo L
[2-(2-o-Tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida do ácido isoxazole-5-carboxílico
I A uma solução de [2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina (150 mg, 0,43 mmol) em DMF (2 mL), foram adicionados cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (114 mg, 0,60 mmol, 1,4 eq) , 1-hidroxi-benzotriazole (81 mg, 0,60 mmol, 1,4 eq) e N-metilmorfolina (107 mg, 1,07 mmol, 2,5 eq) e ácido isoxazole-5-carboxílico (72 mg, 0,64 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada durante 16 h, depois diluída com água e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa diluída de carbonato de sódio e solução salina, secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel, gradiente de acetato de etilo/metanol). A [2-(2-o-tolil-croman-
6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida do ácido isoxazole-5- carboxílico (112 mg, 59%) foi obtido como um sólido branco.
Exemplo M
[2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina
A uma suspensão de 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbaldeído (54 mg, 0,13 mmol) e piridin-4-il-metilamina (17 mg, 0,16 mmol, 1,2 eq) em tetra-hidrofurano (3 mL) e ácido acético (0,5 mL) a 0 2C, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (ligação polimérica, 2,19 mM/g, 137 mg, 0,30 mmol, 2,3 eq) e a mistura agitada a 40 2C durante 16 h. A mistura reaccional foi filtrada, os componentes voláteis removidos sob pressão reduzida e o resíduo restante purificado através de HPLC de fase reversa (gradiente de água/acetonitrilo (+0,1% de ácido trifluoroacético)) para produzir 30 mg (42%) de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina na forma do seu sal com ácido trifluoroacético.
Exemplo N
[2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida do ácido 1,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-sulfónico
33 mg de cloreto do ácido 1,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-sulfónico (0,16 mmol, 1,2 eq) foram pesados num tubo reaccional e dissolvidos em tetra-hidrofurano seco (1 mL) . Foram adicionados 44 mg de [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]amina (0,13 mmol) em tetra-hidrofurano seco (3 mL) e 30 mg de trietilamina (0,3 mmol, 2,3 eq) , o tubo foi borbulhado com árgon, fechado com uma tampa roscada e agitado de um dia para o outro a 40 2C. Foram adicionados 0, 008 mL de tris-(2- aminoetil)amina em 0,5 mL de tetra-hidrofurano, a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e depois evaporada. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de uma mistura de dimetilformamida/ácido trifluoroacético (19:1), filtrado e submetido a purificação por HPLC de fase reversa preparativa (gradiente de água/acetonitrilo (+ 0,1% de ácido trifluoroacético)). A [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida do ácido 1,3,5-Trimetil-lH-pirazole-4-sulfónico foi obtida como um sólido branco (42 mg, 63%).
Exemplo 0
Sal dissódico do mono-éster-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonil]-amino}-etílico) de ácido fosfórico
a) Éster 2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonil]-amino}-etílico do éster dibenzilico de ácido fosfórico A uma suspensão de (2-hidroxi-etil)-amida do ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico (1 g, 2,44 mmol) e tetrazole (222 mg, 3,17 mmol, 1,3 eq) em diclorometano (14 mL) e acetonitrilo (14 mL) a 0 2C, foi adicionada dibenzil-N,N-diisopropilfoforamidite (1,01 g, 2,92 mmol, 1,2 eq) e a mistura agitada a 0 2C durante 70 minutos. À solução resultante foi adicionado ácido 3-cloro-perbenzóico (65%, 776 mg, 2,92 mmol, 1,2 eq) numa porção e a agitação vigorosa a 0 2C foi mantida durante 10 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano e a camada orgânica lavada com uma solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e subsequentemente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e filtradas, e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna (sílica gel, acetato de etilo). O éster 2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonil]-amino}- etílico do éster dibenzílico de ácido fosfórico foi obtido como um óleo incolor (1,30 g, 80%) . b) Sal dissódico de mono-éster-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonil]-amino}-etílico) de ácido fosfórico O éster 2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonil]-amino}-etílico do éster dibenzílico de ácido fosfórico (1,3 g, 1,95 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL) e foi adicionado paládio sobre carvão (10% de Pd, 54% de água, 1,3 g). A suspensão foi agitada vigorosamente sob uma atmosfera de hidrogénio. A mistura foi filtrada e o bolo de filtração lavado com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o produto em bruto resultante submetido a purificação por HPLC de fase reversa preparativa (gradiente de água/acetonitrilo (+ 0,1% de ácido trifluoroacético) ) . O mono-éster-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonil]-amino}-etílico) de ácido fosfórico obtido foi suspenso em água e convertido no sal dissódico por adição de 2 equivalentes de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5 N. A solução aquosa obtida foi liofilizada para produzir sal dissódico de mono-éster-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonil]-amino}-etílico) de ácido fosfórico como um sólido branco (460 mg, 44%).
Por analogia aos processos descritos acima nos exemplos de síntese, foram preparados os compostos de exemplo da fórmula I listados na Tabela 1. Na tabela 1, "Ex. N2" significa o número do composto de exemplo; "LC/MS" significa que o método de LC/MS descrito acima que foi utilizado na caracterização de HPLC e MS do composto de exemplo; "MS" significa o número de massa (em amu) do pico do ião molecular ou de um ião relacionado como M+l no espectro de massa, no caso de um sal do composto parental, i. e., o ácido ou base livre; "Rt" significa o tempo de retenção
de HPLC (em minutos) ; "IC50 de NCXlrv" significa o valor de IC50 para inibição de NCX1 em modo reverso, determinado no ensaio para inibição do influxo de Ca2+ para dentro de células (modo reverso) descrito abaixo (em μΜ (micromol/litro)).
Tabela 1. Compostos de exemplo da fórmula I
(continuação)
Ex. Nome do composto LC/ MS Rt IC50 de N2 MS NCXlrv 366 (Isoxazol-5-ilmetil)-amida do J 482,11 4,84 0,18 ácido 2-[2-(3-fluoro-2-metoxi- fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico 367 (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido K 445,04 1,28 0,27 2-[2-(3-fluoro-2-metoxi-fenil)- croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico (1) inibição em % a 30 μΜ; Valor IC50 não determinado
Dados de RMN exemplificativos de compostos de exemplo.
Exemplo 2 RMN de 2Η (400 MHz) : δ (ppm) = 9,29 (t, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,30-7,50 (m, 5H) , 7,20 (m, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 5,18 (dd, 1H) , 4,60 (d, 2H) , 4,05 (t, 2H) , 2, 90-3, 07 (m, 3H) , 2,71-2,81 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 1,95-2,07 (m, 1H).
Exemplo 14 RMN de 1H: δ (ppm) = 8,72 (t, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,30-7,48 (m, 5H) , 7,27 (s, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 5,17 (dd, 1H) , 4,19 (d, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 2, 95-3, 07 (m, 1Η) , 2,72-2,80 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,22 (m, 1H), 1,95-2,07 (m, 1H).
Exemplo 39 RMN de 1H: δ (ppm) = 9,20 (t, 1H) , 8,86 (d, 1H) , 7,98 (s, 1H) , 7,39-7,50 (m, 5H) , 7,30-7,38 (m, 2H) , 7,20 (m, 1H) , 7,15 (dd, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 5,15 (dd, 1H) , 4,48 (d, 2H) , 2,95-3,07 (m, 1H) , 2,72-2,82 (m, 1H) , 2,15-2,22 (m, 1H) , 1, 95-2,07 (m, 1H) .
Exemplo 125 RMN de 1H: δ (ppm) = 7,90 (t, 1H) , 7,30-7,50 (m, 5H) , 7,10 (s, 1H) , 7, 07-7, 00 (m, 2H) , 6,93 (d, 1H) , 5,15 (dd, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 2, 95-3, 07 (m, 1H) , 2,73-2,82 (m, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,15-2,25 (m, 1H) , 1, 95-2,08 (m, 1H) .
Exemplo 134 RMN de 1H: δ (ppm) = 9, 60-9, 25 (br s, 2H) , 8,70-8, 60 (m, 2H) , 7,52-7,30 (m, 8H) , 7,15 (s, 1H) , 7,15-7,08 (m, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 5,15 (dd, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 3,05-2,95 (m, 1H) , 2,80-2,70 (m, 1H) , 2,23-2,15 (m, 1H) , 2,05-1, 95 (m, 1H) .
Exemplo 321 RMN de 1H: δ (ppm) = 8,49 (t, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,30-7,50 (m, 5H) , 7,18 (m, 1H) , 7,13 (dd, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 5,18 (dd, 1H) , 3,10-3,20 (m, 2H) , 2, 95-3, 07 (m, 1H) , 2,72-2,80 (m, 1H) , 2,15-2,22 (m, 1H) , 1, 97-2,07 (m, 1H) , 1,45-1,55 (m, 2H) , 0,87 (t, 3H) .
Exemplo 326 RMN de 1H: δ (ppm) = 8,52 (t, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,43 (m, 1H) , 7,19-7,28 (m, 4H) , 7,13 (m, 1H) , 6,91 (d, 1H) , 5,29 (d, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,45-3,50 (m, 2H) , 3,22-3,30 (m, 2H) , 3,03-3,10 (m, 1H) , 2,80-2,86 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,12-2,20 (m, 1H), 1, 89-1, 99 (m, 1H) .
Exemplo 329 RMN de 1H: δ (ppm) = 9,6 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 7,35-7,48 (m, 1H) , 7, 00-7,30 (m, 7H) , 6, 82-6, 95 (m, 1H) , 5,20-5,33 (m, 1H) , 4,40-4,55 (m, 2H) , 2,95-3,10 (m, 1H) , 2,70-2,86 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,85-2,00 (m, 1H).
Exemplo 345 RMN de 2Η (400 MHz, D2O) : δ (ppm) = 7,73 (s, 1H), 7,41-7,49 (m, 1H) , 7,20-7,30 (m, 3H) , 7,10-7,13 (m, 1H) , 7,02-7,08 (m, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 5,33 (dd, 1H) , 3,77-3, 85 (m, 2H) , 3,40-3,48 (m, 2H) , 2, 95-3, 07 (m, 1H) , 2,75-2,85 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,10-2,20 (m, 1H), 1,97-2,10 (m, 1H).
Exemplos farmacológicos A) Método de ensaio para determinar a actividade inibidora de NCX1 0 permutador NCX1 de sódio/cálcio pode transportar iões de cálcio e iões de sódio através da membrana celular. 0 transporte é uma permuta de Ca2+ e Na+ em dois sentidos dependendo do potencial de membrana e gradientes iónicos. No primeiro sentido, denominado "modo para diante" ou "modo de exportação de cálcio", o Ca2+ é transportado para fora da célula e o Na+ é transportado para dentro da célula. No outro sentido, denominado "modo reverso" ou "modo de importação de cálcio", os sentidos de transporte são ao contrário. 0 efeito dos compostos da invenção em NCX1 foi determinado em células CHO que expressam estavelmente o NCX1 humano (símbolo génico SLC8A1; cf. documento WO 2009/115238). O ensaio é baseado na monitorização das concentrações intracelulares de Ca2+ utilizando um corante fluorescente sensível ao cálcio que é detectado por meio de um dispositivo FLIPR (Leitor de Placas por Imagiologia fluorimétrica, Molecular Devices).
Tecnologia de ensaio - modo reverso O ensaio é baseado na monitorização das concentrações intracelulares de Ca2+ utilizando o corante sensível ao cálcio Fluo-4. Células CHO que expressam NCX1 foram carregadas com o corante por meio do éster acetoximetílico Fluo-4 AM (Invitrogen, F14202), o qual é clivado intracelularmente por actividade de esterase para produzir as espécies carregadas de Fluo-4 livre. Após um período de pré-incubação com o composto de teste, foi adicionada Gramicidina (Sigma, G5002). A gramicidina é um ionóforo para iões Na+ que medeia um aumento de iões Na+ intracelulares. Consequentemente, os iões Na+ intracelulares são trocados contra iões Ca2+ extracelulares (influxo de Ca2+, modo reverso). A elevação intracelular de iões Ca2+ foi detectada por medição da fluorescência de Fluo-4 a um comprimento de onda de 520 nm através de um dispositivo FLIPR.
Resumidamente, para o ensaio de transporte em modo reverso, 18000 células por poço foram inoculadas numa microplaca de 96 poços (Corning COSTAR 3904) e incubadas, de um dia para o outro, em meio de cultura (IX Nut Mix F12 (Ham) (Gibco, 21765-029); 10% (v/v) de soro fetal de vitela (PAA Gold, A15-649); 450 pg/mL de Geneticina (Gibco, 10131-027)). Foi utilizado um volume total de 100 pL de meio por poço. Para a preparação do ensaio FLIPR, o meio de cultura foi removido das placas e 100 pL de solução de corante (2 pM Fluo-4 AM; 0,02% (v/v) de Pluronic F-127 (20%, Invitrogen, P3000MP); 0,1% (v/v) de solução de albumina bovina (30% (v/v), Sigma, A9205) em tampão de ensaio (133,8 mM de NaCl (Sigma, S5886); 4,7 mM de KC1 (Sigma, P3911); 1,25 mm de MgCl2 (Merck, 1.05833.0250); 3,5 mM de CaCl2 (Merck, 1.02083.0250); 5 mM de glucose (Sigma, G7021); 10 mM de Hepes (Sigma, H4034); 0,01% (v/v) de Pluronic F-127 (5%, Sigma, P2443) ; 2,5 mM de
Probenecid (Maybridge, SB00915EB); pH 7,4)) foram adicionados em cada poço. As placas foram incubadas no escuro à temperatura ambiente durante 80 minutos. Após o período de incubação, a solução de corante foi removida e os poços foram lavados com 100 pL de tampão de ensaio. Depois 80 pL de uma solução do composto de teste em tampão de ensaio, em concentrações diferentes, foram adicionados nos poços. As placas foram incubadas a 16 2C durante 45 minutos. Entretanto, uma solução a 60 pM de Gramicidina em tampão de ensaio (4 2C) foi preparada e armazenada nos poços de uma microplaca de 96 poços (microplaca de 96 poços, polipropileno, forma em U (Greiner Bio-One, 650201)) a 4 2C até a medição ser iniciada. A monitorização da fluorescência foi realizada a 240 pontos de medição com intervalos de medição de 2 segundos. Após o quinto ponto de medição, 40 pL da solução de Gramicidina foram adicionados a cada poço das placas de ensaio para produzir uma concentração final de Gramicidina de 20 μΜ. Para a determinação dos valores de IC50, o valor da fluorescência mínima foi subtraído ao valor da fluorescência máxima para todos os pontos de medição. O cálculo dos valores de IC50 através das percentagens de inibição do influxo de Ca2+ para as células (modo reverso) pelo composto do teste foi realizado em Biost@t Speed 2.0. Os resultados obtidos com os compostos da invenção são apresentados na Tabela 1.
Tecnologia de ensaio - modo para diante O ensaio é baseado na monitorização das concentrações intracelulares de Ca2+ utilizando o PBX Calcium Assay Kit da BD (Becton, Dickinson and Company) com o corante indicador de cálcio 51-9000177BKa (BD, 640177). Células CHO que expressam NCX1 foram carregadas com o corante e após um período de pré-incubação com o composto de teste, foi adicionada ionomicina (Calbiochem, 407950). A ionomicina é um ionóforo para os iões Ca2+ mediando um aumento de iões de Ca2+ intracelulares. Consequentemente, os iões Ca2+ intracelulares são trocados contra iões Na+ extracelulares (efluxo de Ca2+, modo para diante) . A diminuição intracelular de iões Ca2+ foi detectada através da medição da fluorescência do corante indicador de cálcio a um comprimento de onda de 520 nm através de um dispositivo FLIPR.
Resumidamente, de forma semelhante ao modo reverso, para o ensaio de transporte em modo para diante, 18000 células por poço foram inoculadas numa microplaca de 96 poços (Corning COSTAR 3904) e incubadas, de um dia para o outro, em meio de cultura (cf. acima) . Foi utilizado um volume total de 100 pL de meio por poço. Para a preparação do ensaio FLIPR, o meio de cultura foi removido das placas e 100 pL do tampão de ensaio (133,8 mM de NaCl (Sigma, S5886); 4,7 mM de KC1 (Sigma, P3911); 1,25 mm de MgCl2 (Merck, 1.05833.0250); 3,5 mM de CaCl2 (Merck, 1.02083.0250); 5 mM de glucose (Sigma, G7021); 10 mM de Hepes (Sigma, H4034); pH 7,4)) foram adicionados a cada poço num passo de lavagem. O tampão de ensaio foi removido, e 100 pL de uma solução de composto de teste em tampão de ensaio, em concentrações diferentes, foram adicionados nos poços. Além disso, 100 pL da solução corante (0,09% (v/v) de corante indicador de cálcio, 9,1% (v/v) de intensificador de sinal (do
Kit PBX Calcium Assay); em tampão de ensaio) foram adicionados em cada poço. As placas foram incubadas no escuro à temperatura ambiente durante 60 minutos. Entretanto uma solução a 10 pM de ionomicina em tampão de ensaio (adicionalmente contendo 0,05% de soro fetal de vitela (cf. acima); 4 2C) foi preparada e armazenada nos poços de uma microplaca de 96 poços (microplaca de 96 poços, polipropileno, forma em U (Greiner Bio-One, 650201)). A monitorização da fluorescência foi realizada a 60 pontos de medição com intervalos de medição de 2 segundos. Após o quinto ponto de medição, 50 pL da solução de ionomicina foram adicionados a cada poço da placa de ensaio para produzir uma concentração final de ionomicina de 2 pM. Para a determinação dos valores de IC50, o valor da fluorescência mínima foi subtraído ao valor da fluorescência máxima para os pontos de medição 152 ao 552. O cálculo dos valores de IC50 através das percentagens de inibição do efluxo de Ca2+ para fora das células (modo para diante) pelo composto do teste foi realizado em
Biost@t Speed 2.0. Os resultados obtidos com os compostos da invenção são apresentados na Tabela 2. "IC50 de NCXlfw" na Tabela 2 significa o valor de IC50 para inibição de NCX1 no modo para diante (em μΜ (micromol/litro)).
Tabela 2. Valores de IC50 para inibição do NCX1 no modo para diante, por compostos de exemplo
(1) inibição em % a 10 μΜ; Valor de IC50 não determinado B) Método in vivo para determinar o efeito na contractilidade cardíaca
Ratos Sprague-Dawley machos adultos (Harlan Wincelman, Borchen, Alemanha) pesando 340 a 370 g foram anestesiados com pentobarbital (100 mg/kg i.p.) e ventilados com uma mistura de oxigénio (40%) e ar ambiente (60%) num volume corrente de 1 mL/100 g a 60 expirações/min. A temperatura corporal foi mantida a 36,5 ± 0,3 2C com uma lâmpada de aquecimento e foi monitorizada com um termossensor rectal. A pressão sanguínea sistémica foi medida na artéria carótida esquerda utilizando um transdutor de pressão (Combitrans; B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Alemanha) ligado a um amplificador em ponte DC (PLUGSYS/ADC Type 663; Harvard Apparatus GmbH, March-Hugstetten, Alemanha). O electrocardiograma foi medido como lead. II através de colocação subcutânea de eléctrodos ligados a um Heart-Rate-Module (PLUGSYS/HRM Type 669; Harvard Apparatus GmbH, March-Hugstetten, Alemanha). Um cateter de micro-ponta (2 French, SPR-320; Millar Instruments, Houston, TX, EUA) foi colocado através da artéria carótida direita no ventrículo esquerdo e a pressão ventricular esquerda (LVP) e a pressão tele-diastólica (EDP) foram medidas continuamente. O registo dos dados hemodinâmicos foi realizado através de um conversor analógico/digital através de um computador pessoal, utilizando o software Notocord (HEM versão 3.5). A contractilidade ventricular esquerda (dp/dtmax) e a relaxação (dp/dtmin) foram calculadas a partir do sinal de LVP. Para a administração intravenosa dos compostos de teste, a veia jugular esquerda foi preparada e um cateter PP-50 foi introduzido. Os compostos de teste foram administrados por injecção de bolus intravenosa ou por infusão intravenosa através de uma bomba de infusão (Unita; B. Braun Melsungen AG, Melsungen, Alemanha). Os compostos de teste foram dissolvidos numa mistura de Glycofurol (75%) e
Cremophor (25%), e a solução foi diluída ainda com água destilada (1:4). Numa experiência típica, diversas dosagens do composto de teste foram administradas subsequentemente em doses crescentes. 0 significado estatístico dos dados obtidos com fármaco vs. experiências de controlo, em que foi administrado solvente, foi avaliado com o teste ANOVA bidireccional(programa Everstat). Os aumentos na contractilidade ventricular esquerda (aumento percentual) por compostos de exemplo são apresentados na Tabela 3 em comparação com experiências de controlo em que foi administrado solvente.
Tabela 3. Aumento da contractilidade ventricular esquerda em compostos de exemplo
Lisboa, 7 de Janeiro de 2015

Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que
    Ar é seleccionado da série consistindo de fenilo e um heterociclo aromático monocíclico com 5 membros ou 6 membros, que estão todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Ri idênticos ou diferentes, em que o heterociclo compreende 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre e está ligado através de um átomo de carbono de anel; Ri é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C!-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , cicloalquil-(C3-C7) -alquil- (C!-C4)-, fenilo, Hetl, HO-, alquil-(Ο7-Ο6)-0-, cicloalquil- (C3-C7) -0-, cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (Ο7-Ο4) -0-, fenil-0-, Hetl-O- e alquil-(C4-C6)-S (0) n- e dois grupos Ri ligados a átomos de carbono de anel adjacente em Ar, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, podem formar um anel mono-insaturado com 5 membros a 7 membros que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (C4-C4) ; R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0)-, R5-N(R6)—CH2—, R7-C(0)-NH-CH2- e R7-S (0)2-NH-CH2-; R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo-(Cq-C4) e alquil-(Cq-C4)-0-; R4 é hidrogénio ou um ou mais subst ituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Cq-C4) e alquil- (Cq-C4) -0-; R5 e R6 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C10) , fenilo, Hetl e Het2, em que alquil- (Cq-Cq) - é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO, idênticos ou diferentes, e cicloalquilo- (C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-C4o) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Rll, idênticos ou diferentes, ou os grupos R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado que, além do átomo de azoto que contém R5 e R6, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R12, idênticos ou diferentes; R7 é seleccionado da série consistindo de alquilo- (C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , fenilo, Het2 e Het3, em que alquilo- (Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e fenilo e Het3 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes R13 idênticos ou diferentes; RIO é seleccionado da série consistindo de R14, flúor, HO-, oxo, alquil- (Ct-Cg) -0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C (0)-0-, HO-s(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, alquil-(Ο2-Ο6)-S (0) n-, R16-N(R17)-, RI 8-C (0)-N (RI 7 ) -, R16-N(R17)-C(0)-, R19-0-C(0)- e RI6-N(RI7)-S(0) 2-; Rll e R12 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(C4-C4) , HO-alquil-(C4-C4)-, R16-N (R17)-alquil-(Ci-C4)-, RI 9-0-C (0) -alquil- (C4-C4)-, R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(C4-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH- 0(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, (HO)2P(0)-0-P (0)-O-CH2-O-C(0)-0-, alquil- (C4-C6) -S(0) n-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, Rl6-N(R17)-C (0)-, R19-0-C(0)-e R16-N(R17)-S (0)2-; R13 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , HO-, alquil-(C4-C4)-0- e R16-N(R17)-, e dois substituintes R13 ligados a átomos de carbono de anel adjacente em R7, em conjunto com os átomos de carbono que os contêm, podem formar um anel mono-insaturado com 5 membros a 7 membros que compreende 0, 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (C4-C4) , R14 é um anel com 3 membros a 10 membros, monociclico ou biciclico, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e compreende 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R20, idênticos ou diferentes; R15 e R18 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4) -, fenil-alquil-(C4-C4) - e Het 1-alquil- (C4-C4)-; R16 e R17 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C4-C6), cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4) -, fenil-alquil-(C4-C4) - e Het 1-alquil- (C4-C4)-, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo saturado monociclico com 4 membros a 7 membros que, além do átomo de azoto que contém R16 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C4-C4); R19 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C4-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , cicloalquil-(C3-C7)-alquil-(C4-C4)-, fenil-alquil- (C4-C4) - e Het 1-alquil- (C4-C4)-; R20 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquil- (C1-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ci-Cg)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, alquil-(Ci-Cg)-S (0) n-, R16-N(R17)-, RI 8-C (0)-N (RI 7 ) -, R18-0-C(0)-N(R17)-, NC-, R18-C(0)-, RI 6-N(R17)-C(0)-, R19-0-C(0)- e R16-N(R17)-S(0) 2-; Hetl é um heterociclo aromático monociclico com 5 membros ou 6 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) e alquil-(C4-C4)-0-, Het2 é um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monociclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; Het3 é um heterociclo aromático com 5 membros a 10 membros, monociclico ou bicíclico, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; n é seleccionado da série consistindo de 0, 1 e 2, em que todos os números n são independentes um dos outros; em que todos os grupos fenilo, salvo indicação em contrário, são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Cq-C^ e -O-alquil- (C1-C4) ; em que todos os grupos cicloalquilo e bicicloalquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo cicloalquilo ou bicicloalquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (Cq-CJ ; em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo alquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor.
  2. 2. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é seleccionado da série consistindo de fenilo, tiofenilo, piridinilo e pirazinilo, os quais são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RI idênticos ou diferentes; RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) , cicloalquil-(C3-C7) -alquil- (C!-C4)-, HO-, alquil-(C4-C6)-0-, cicloalquil- (C3-C7) -0-, cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4) -0-e alquil-(C4-C6)-S (0) n-; R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0) R5-N(R6)-CH2-, R7-C(0)-NH-CH2- e R7-S (0)2-NH-CH2-; R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R4 é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R5 e R6 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ch-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) , bicicloalquilo-(C6-Ci0) e Het2, em que alquil- (Ch-Cs) - é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo- (C3-C7) , bicicloalquilo- (C6-C10) e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes Rll, idênticos ou diferentes, ou os grupos R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monociclico ou biciclico, saturado que, além do átomo de azoto que contém R5 e R6, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R12, idênticos ou diferentes; R7 é seleccionado da série consistindo de alquilo-(Ci-C6) , Het2 e Het3, em que alquil- (Ch-C6) - e Het2 são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e Het3 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R13 idênticos ou diferentes; RIO é seleccionado da série consistindo de R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-o-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)-, RI6-N(R17)-C(0)- e R19-0-C (0) Rll e R12 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, R16-N(R17)-alquil-(C4-C4) -, R19-0-C(0)-alquil- (C4-C4) -, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH- 0(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(0)- N(R17)-, R16-N(R17)-C(0)- e R19-0-C(0)-; R13 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquil-(C1-C4)-0- e R16-N(R17)-; R14 é um anel com 3 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e compreende 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R20, idênticos ou diferentes; R15 e R18 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(C4-C6), cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4) -; R16 e R17 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo- (Cq-Cg) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4)-, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo monociclico com 5 membros a 6 membros, saturado que, além do átomo de azoto que contém R16 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- ; R19 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo- (C3-C7) e cicloalquil-(C3-C7) -alquil- (Ch-CJ -; R20 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(C4-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e NC-; Het2 é um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monociclico ou bicíclico, saturado ou parcialmente insaturado compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; Het3 é um heterociclo aromático com 5 membros a 10 membros, monociclico ou bicíclico compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; n é seleccionado da série consistindo de 0, 1 e 2, em que todos os números n são independentes um dos outros; em que todos os grupos cicloalquilo e bicicloalquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo cicloalquilo ou bicicloalquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo- (C1-C4) ; em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo alquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor.
  3. 3. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 2, em que Ar é seleccionado da série consistindo de fenilo, tiofenilo, piridinilo e pirazinilo, os quais são todos não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes RI idênticos ou diferentes; RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C2-C6) , HO- e alquil-(C2-C6)-O-; R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(O)-, R5-N(R6)-CH2-, R7-C(O)-NH-CH2- e R7-S (O)2-NH-CH2-; R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (Ο2-Ο4) ; R4 é hidrogénio ou um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo e alquilo- (Ο2-Ο4) ; R5 e R6 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6) e cicloalquilo-(C3-C7) , em que alquilo- (Cq-C6) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes e cicloalquilo- (C3-C7) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rll, idênticos ou diferentes, ou os grupos R5 e R6, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo com 4 membros a 10 membros, monociclico ou biciclico, saturado que, além do átomo de azoto que contém R5 e R6, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto e oxigénio, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R12, idênticos ou diferentes; R7 é seleccionado da série consistindo de alquilo- (Cq-C6) e Het3, em que alquilo- (Cg-C6) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e Het3 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R13 idênticos ou diferentes; RIO é seleccionado da série consistindo de R14, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-O-, R15-C(O)-O-, R15-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)-, R18-C(0)-N(R17)RI6-N(R17)-C(Ο)- e R19-0-C (O) Rll e R12 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(C1-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, Rl6-N (R17)-alquil-(C4-C4)-, flúor, HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, HO-S (0)2-0-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e R18-C(0)-N(R17)-; R13 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C1-C4) , alquil-(C1-C4)-0- e R16-N(R17)-; R14 é um anel com 3 membros a 10 membros, monociclico ou biciclico, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e compreende 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R20, idênticos ou diferentes; R15 e R18 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(Ch-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4) -; R16 e R17 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C4-C6), cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4)-, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo monociclico com 5 membros a 6 membros, saturado que, além do átomo de azoto que contém R16 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4) ; R19 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(C!-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil-(C3-C7) -alquil- (C1-C4) -; R20 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , HO-alquil-(C4-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(Ci-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e NC-; Het3 é um heterociclo aromático com 5 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico compreendendo 1 ou 2 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre; em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo cicloalquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4); em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo alquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor.
  4. 4. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão ou um seu sal
    farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, o qual é um composto da fórmula Ie
  5. 5. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0)- e R5-N(R6)-CH2-.
  6. 6. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R2 é seleccionado da série consistindo de R7-C(0)-NH-CH2- e R7-S(0)2-NH-CH2-.
  7. 7. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, o qual é um composto da fórmula Ie,
    em que Ar é fenilo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RI idênticos ou diferentes; RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(Ci-C6) , HO- e alquil-(Ci-C6)-0-; R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0)- e R5-N(R6)-CH2-; R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R4 é hidrogénio ou um ou mais subst ituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; um dos grupos R5 e R6 é hidrogénio e outro dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de alquilo-(Ο2-Ο6) e cicloalquilo- (C3-C7) , em que alquilo- (Ci-C6) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo-(C3-C7) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rll idênticos ou diferentes; RIO é seleccionado da série consistindo de R14, flúor, HO-, alquil-(Ci-Cg)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO) 2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)-e R18-C(0)-N(R17)-; Rll é seleccionado da série consistindo de alquilo- (CÚ-C4) , HO-alquil-(C1-C4)-, RI 6-N (R17 )-alquil-(C1-C4)-, flúor, HO-, alquil-(Ci-C6)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R16-N(R17)- e R18-C(O)-N(R17) R14 é um anel com 3 membros a 10 membros, monocíclico ou bicíclico, o qual é saturado, parcialmente insaturado ou aromático e compreende 0, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes R20, idênticos ou diferentes; R15 e R18 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(Ci-C6) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4) -; R16 e R17 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo-(Ci-C6), cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C4-C4)-, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo monocíclico com 5 membros a 6 membros, saturado que, além do átomo de azoto que contém R16 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C4-C4) ; R20 é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C4-C4) , HO-alquil-(C4-C4)-, cicloalquilo-(C3-C7) , HO-, oxo, alquil-(C4-C6)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C(0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e NC-;
    em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo cicloalquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4); em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo alquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor.
  8. 8. Composto da fórmula I, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 e 7, o qual é um composto da fórmula Ie,
    em que Ar é fenilo que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RI idênticos ou diferentes; RI é seleccionado da série consistindo de halogéneo, alquilo-(C!-C6) , HO- e alquil-(C!-C6)-0-; R2 é seleccionado da série consistindo de R5-N(R6)-C(0)- e R5-N(R6)-CH2-; R3 é seleccionado da série consistindo de hidrogénio, halogéneo e alquilo- (C1-C4) ; R4 é hidrogénio ou um ou mais subst ituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de halogéneo e alquilo-(C1-C4) ; um dos grupos R5 e R6 é hidrogénio e outro dos grupos R5 e R6 é seleccionado da série consistindo de alquilo-(Cq-Cq) e cicloalquilo- (C3-C7) , em que alquilo- (Ci-C6) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes RIO idênticos ou diferentes, e cicloalquilo- (C3-C7) é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes Rll idênticos ou diferentes; RIO é seleccionado da série consistindo de flúor, HO-, alquil-(Ch-Cg)-0-, R15-C(0)-0-, R15-NH-C (0)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(0)-0-, (HO) 2P(0)-0-P(0)-O-CH2-O-C(0)-0-, R16-N(R17)-e R18-C(0)-N(R17)-; Rll é seleccionado da série consistindo de alquilo- (Ο4-Ο4) , HO-alquil-(C1-C4)-, RI6-N (R17)-alquil-(C1-C4)-, flúor, HO-, alquil-(C4-C6)-0-, HO-S(O)2-O-, (HO) 2P (0)-0-, R16-N(R17)- e R18-C(0)-N(R17)-; R15 e R18 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de alquilo-(Ο2-Ο6), cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4) -; R16 e R17 são, independentemente um do outro, seleccionados da série consistindo de hidrogénio, alquilo- (Cq-Cq) , cicloalquilo-(C3-C7) e cicloalquil- (C3-C7) -alquil- (C1-C4)-, ou os grupos R16 e R17, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, formam um heterociclo monocíclico com 5 membros a 6 membros, saturado que, além do átomo de azoto que contém R16 e R17, compreende 0 ou 1 heteroátomos de anel adicionais seleccionados da série consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes, idênticos ou diferentes, seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4); em que todos os grupos cicloalquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo cicloalquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes idênticos seleccionados da série consistindo de flúor e alquilo-(C1-C4); em que todos os grupos alquilo, independentemente de quaisquer outros substituintes que possam estar presentes num grupo alquilo, podem ser substituídos com um ou mais substituintes de flúor.
  9. 9. Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, o qual é seleccionado da série consistindo de: [2-(2-0xo-imidazolidin-l-il)-etil]-amida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-((2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, Ciclopropilamida do ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)- tiazole-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, 2-(2-Oxo-pirrolidin-l-il)-N-[2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-acetamida, [2-(2-o-Tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida do ácido isoxazole-5-carboxílico, Propilamida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (Isoxazol-5-ilmetil)-amida do ácido 4-metil-2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxilico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico, Propilamida do ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxílico, Éster mono-(2-{[2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonil]-amino}-etílico) de ácido fosfórico, (6,7-di-Hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilmetil)-amida do ácido 2-( (2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, Propilamida do ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (2-Cloro-piridin-4-ilmetil)-amida do ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, (1,5-Dimetil-lH-pirazol-4-ilmetil)-amida do ácido 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, [2-(2-Fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida do ácido 1,3,5-trimetil-lH-pirazole-4-sulfónico, (2-Hidroxi-etil)-amida do ácido 2-((R)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico, e [2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-piridin-4-ilmetil-amina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual não é um composto em que simultaneamente o grupo Ar é fenilo não substituído ou 3-f luorofenilo, os grupos R3 e R4 são hidrogénio, um dos grupos R5 e R6 é hidrogénio, o outro dos grupos R5 e R6 é R40-alquil-(C1-C4)-, e R7 é R40 ou R40-alquil-(C1-C4)-, em que R40 é pirazolilo o qual é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes alquilo- (C1-C4) , idênticos ou diferentes, e os compostos excluídos são excluídos como os compostos livres e na forma dos seus 2,2,2-trifluoroacetatos.
  11. 11. Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, o qual é (2-hidroxi-etil)-amida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico.
  12. 12. Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, o qual é (2-hidroxi-etil)-amida do ácido 2-((S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5- carboxílico.
  13. 13. Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, que é a [2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazol-5-ilmetil]-amida do ácido isoxazole-5-carboxílico.
  14. 14. Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, o qual é propilamida do ácido 2-(2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carboxílico.
  15. 15. Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou numa mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, o qual é (2-hidroxi-etil)-amida do ácido 2-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-croman-6-iloxi]-tiazole-5-carboxilico.
  16. 16. Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, o qual é mono-éster-(2-{ [2-( (S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonil]-amino}-etílico) de ácido fosfórico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  17. 17. Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, o qual é (2-hidroxi-etil)-amida do ácido 2-((R)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5- carboxílico.
  18. 18. Composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, o qual é o sal dissódico do mono-éster- (2-{ [2- ( (S)-2-o-tolil-croman-6-iloxi)-tiazole-5-carbonil]-amino}-etílico) de ácido fosfórico.
  19. 19. Processo para a preparação de um composto da fórmula I de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18,
    o qual compreende ciclizar um composto da fórmula XV a um composto da fórmula XVI, converter o composto da fórmula XVI num composto da fórmula II, fazendo reagir o composto da fórmula II com um composto da fórmula III para produzir um composto da fórmula IV, e converter o composto da fórmula IV num composto da fórmula I, em que os grupos Ar, R3 e R4 nos compostos das fórmulas II, III, IV, XV e XVI são definidos como nos compostos da fórmula I, o grupo G2 nos compostos da fórmula XV é um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante nucleofilicamente substituível, o grupo G3 nos compostos das fórmulas XV e XVI é bromo ou alquil-(C!-C4)-0-, e o grupo Y nos compostos das fórmulas III e IV é R50-0-C(0)-, H-C(0)-ou NC-, em que R50 é alquilo- ·
  20. 20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que é preparado um composto da fórmula Iq, no qual o átomo de carbono quiral que contém o grupo Ar está presente em configuração uniforme,
    o qual compreende ciclizar um composto da fórmula XVa, em que o átomo de carbono quiral que contém o grupo Ar está presente em configuração uniforme, a um composto da fórmula XVIa, converter o composto da fórmula XVIa num composto da fórmula lia, fazendo reagir o composto da fórmula lia com um composto da fórmula III para produzir um composto da fórmula IVd, e converter o composto da fórmula IVd num composto da fórmula Iq, em que os grupos Ar, R2, R3 e R4 nos compostos das fórmulas Iq, lia, III, IVd, XVa e XVIa são definidos como nos compostos da fórmula I, o grupo G2 nos compostos da fórmula XVa, o grupo G3 nos compostos das fórmulas XVa e XVIa e o grupo Y nos compostos das fórmulas III e IVd são definidos como nos compostos das fórmulas XV, XVI, III e IV na reivindicação 19. Lisboa, 7 de Janeiro de 2015
PT113061287T 2011-09-12 2011-09-12 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles substituídos e sua utilização como produtos farmacêuticos PT2567958E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11306128.7A EP2567958B1 (en) 2011-09-12 2011-09-12 Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2567958E true PT2567958E (pt) 2015-01-14

Family

ID=46801528

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT113061287T PT2567958E (pt) 2011-09-12 2011-09-12 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles substituídos e sua utilização como produtos farmacêuticos
PT127562148T PT2755970T (pt) 2011-09-12 2012-09-10 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles substituídos e sua utilização como produtos farmacêuticos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT127562148T PT2755970T (pt) 2011-09-12 2012-09-10 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles substituídos e sua utilização como produtos farmacêuticos

Country Status (28)

Country Link
US (1) US20140243292A1 (pt)
EP (2) EP2567958B1 (pt)
JP (1) JP5941986B2 (pt)
AR (1) AR087822A1 (pt)
BR (1) BR112014005518A2 (pt)
CO (1) CO6930365A2 (pt)
CR (1) CR20140130A (pt)
CY (2) CY1115953T1 (pt)
DK (2) DK2567958T3 (pt)
EA (1) EA027998B1 (pt)
EC (1) ECSP14013309A (pt)
ES (2) ES2528143T3 (pt)
GT (1) GT201400044A (pt)
HK (1) HK1182107A1 (pt)
HR (2) HRP20150025T1 (pt)
HU (1) HUE029233T2 (pt)
MX (1) MX343176B (pt)
NI (1) NI201400017A (pt)
PE (1) PE20141121A1 (pt)
PL (2) PL2567958T3 (pt)
PT (2) PT2567958E (pt)
RS (2) RS53748B1 (pt)
SI (2) SI2567958T1 (pt)
TN (1) TN2014000106A1 (pt)
TW (1) TWI549952B (pt)
UA (1) UA114407C2 (pt)
UY (1) UY34320A (pt)
WO (1) WO2013037724A1 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
TWI633095B (zh) * 2013-03-08 2018-08-21 賽諾菲公司 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4168380A (en) 1978-04-21 1979-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid
JPH0967336A (ja) 1995-09-04 1997-03-11 Kanebo Ltd 新規なイソチオウレア誘導体
DK0978506T3 (da) 1997-03-27 2003-02-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 2-phenoxyanilinderivater
WO2001017995A1 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2001295951A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 4-benzyloxyphenyl derivative and use thereof
FI20011507A0 (fi) 2001-07-10 2001-07-10 Orion Corp Uusia yhdisteitä
AU2003244181A1 (en) 2002-06-25 2004-01-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxypyridine derivative or salt thereof
WO2004055280A1 (de) * 2002-12-13 2004-07-01 Hansgrohe Ag Brausehalter
FI20030030A0 (fi) 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä
JP2006199941A (ja) * 2004-12-20 2006-08-03 Chisso Corp クロマン環を有する化合物を含有する液晶組成物
WO2007073497A2 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
JP5092111B2 (ja) 2007-02-05 2012-12-05 トーアエイヨー株式会社 ブトキシアニリン誘導体
EP2103939A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 sanofi-aventis Fluorescence based assay to detect sodium/calcium exchanger (NCX) "reverse mode" modulating compounds
US8354454B2 (en) 2008-10-01 2013-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone CETP inhibitors
US8912224B2 (en) * 2011-09-12 2014-12-16 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
CY1118141T1 (el) 2017-06-28
BR112014005518A2 (pt) 2017-03-21
HK1182107A1 (en) 2013-11-22
ES2528143T3 (es) 2015-02-04
TW201326161A (zh) 2013-07-01
SI2567958T1 (sl) 2015-01-30
TWI549952B (zh) 2016-09-21
CO6930365A2 (es) 2014-04-28
JP5941986B2 (ja) 2016-06-29
PE20141121A1 (es) 2014-09-15
GT201400044A (es) 2015-11-19
HRP20150025T1 (hr) 2015-02-13
EP2755970A1 (en) 2014-07-23
CR20140130A (es) 2014-05-12
DK2567958T3 (en) 2015-02-02
EA201490618A1 (ru) 2014-07-30
DK2755970T3 (en) 2016-07-18
NZ622127A (en) 2016-03-31
EP2567958B1 (en) 2014-10-29
ES2578184T3 (es) 2016-07-21
PL2755970T3 (pl) 2016-10-31
MX2014002673A (es) 2014-04-14
AR087822A1 (es) 2014-04-16
ECSP14013309A (es) 2014-05-31
EA027998B1 (ru) 2017-09-29
PL2567958T3 (pl) 2015-04-30
PT2755970T (pt) 2016-07-07
CY1115953T1 (el) 2017-01-25
NI201400017A (es) 2014-10-10
WO2013037724A1 (en) 2013-03-21
MX343176B (es) 2016-10-27
EP2567958A1 (en) 2013-03-13
US20140243292A1 (en) 2014-08-28
HUE029233T2 (en) 2017-02-28
EP2755970B1 (en) 2016-03-30
UA114407C2 (uk) 2017-06-12
TN2014000106A1 (en) 2015-07-01
JP2014531429A (ja) 2014-11-27
RS53748B1 (en) 2015-06-30
UY34320A (es) 2013-04-30
RS54851B1 (sr) 2016-10-31
SI2755970T1 (sl) 2016-07-29
HRP20160687T1 (hr) 2016-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
WO2010080864A1 (en) Piperidine-containing compounds and use thereof
CN115843297A (zh) 作为bcl-2抑制剂的化合物
US20180148440A1 (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxyl)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
JP6282674B2 (ja) 置換クロマン−６−イルオキシ−シクロアルカンおよび医薬品としてのそれらの使用
PT2567958E (pt) 2-(croman-6-iloxi)-tiazoles substituídos e sua utilização como produtos farmacêuticos
KR101817925B1 (ko) 치환된 ２-（크로만-６-일옥시）-티아졸 및 약제로서의 이의 용도
JP5941637B2 (ja) 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
NZ622127B2 (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
OA16755A (en) Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals.
CN102993195A (zh) 取代的2-(色满-6-基氧基)噻唑及其作为药物的用途