JP2016511266A - 置換クロマン−6−イルオキシ−シクロアルカンおよび医薬品としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Arは、非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R0によって置換されているフェニルであり;
R0は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−および(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択され、Ar中の隣接する環炭素原子に結合している2個のR0基は、それらを担持する炭素原子と一緒に、5員から7員のモノ不飽和環を形成することができ、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
R1は、水素であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R2は、水素、(C1〜C6)−アルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C1〜C6)−アルキル−C(O)−O−、フェニル−C(O)−O−、Het1−C(O)−O−、R5−N(R6)−、R7−C(O)−N(R8)−、R7−S(O)2−N(R8)−、R9−N(R10)−C(O)−N(R8)−およびR5−N(R6)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており;
R3は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または(C3〜C7)−シクロアルキル、フェニル、HO−および(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくは2個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
またはR2基およびR3基は、一緒にオキソであり;
R5およびR6は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C6〜C10)−ビシクロアルキル、フェニル、Het1およびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基 R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C6〜C1
0)−ビシクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており、フェニルおよびHet1は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており、
またはR5基およびR6基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、R5およびR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R7は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、フェニル、Het1およびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており、フェニルおよびHet1は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R8は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R9は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R10は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され−;
R20は、R24、フッ素、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、R30−C(O)−O−、R30−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、(C3〜C7)−シクロアルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、R31−N(R32)−C(O)−、R34−O−C(O)−およびR31−N(R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R22は、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、(C3〜C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、(C3〜C7)−シクロアルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、R33−O−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、NC−、R33−C(O)−、R31−N(R32)−C(O)−、R34−O−C(O)−およびR31−N(
R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R24は、3員から10員の単環式または二環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個、2個、3個または4個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R30およびR33は、互いに独立して、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R31およびR32は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、
またはR31基およびR32基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、4員から7員の単環式飽和複素環を形成し、これは、R31およびR32を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
Het1は、5員または6員の単環式芳香族複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個、2個または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
Het2は、4員から10員の単環式または二環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み;
nは、0、1および2からなる系列から選択され、ここで、全ての数nは互いに独立しており;
pおよびqは、互いに独立して、0および1からなる系列から選択され;
ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
ここで、全てのシクロアルキル基およびビシクロアルキル基は、シクロアルキル基またはビシクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい。
−アルキル基、別の実施形態において(C1〜C3)−アルキル基、別の実施形態において(C1〜C2)−アルキル基、別の実施形態においてメチル基である。本発明の一実施形態において、R0を表す(C3〜C7)−シクロアルキル基またはR0に存在する(C3〜C7)−シクロアルキル基は、(C3〜C6)−シクロアルキル基、別の実施形態において(C3〜C4)−シクロアルキル基、別の実施形態においてシクロプロピル基である。一実施形態において、R0を表すハロゲンは、フッ素および塩素からなる系列から選択され、別の実施形態において、それはフッ素である。
(C1〜C2)−アルキル基、別の実施形態においてメチル基である。一実施形態において、R2およびR3は、それらの個々の意味を有するが、一緒にオキソではない。別の実施形態において、R2およびR3は一緒にオキソである。
実施形態において(C1〜C6)−アルキルからなる系列から、別の実施形態において(C1〜C4)−アルキルからなる系列から、別の実施形態において(C1〜C3)−アルキルからなる系列から、別の実施形態において(C1〜C2)−アルキルからなる系列から選択され、別の実施形態において、R30はメチルである。
キルからなる系列から、別の実施形態において(C1〜C2)−アルキルからなる系列から選択され、別の実施形態において、R33はメチルである。
Arは、非置換であるかまたは1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R0によって置換されているフェニルであり:
R0は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−および(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−Oからなる系列から選択され;
R1は、水素であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R2は、(C1〜C6)−アルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C1〜C6)−アルキル−C(O)−O−、Het1−C(O)−O−、R5−N(R6)−、R7−C(O)−N(R8)−、R7−S(O)2−N(R8)−、R9−N(R10)−C(O)−N(R8)−およびR5−N(R6)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており;
R3は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または(C3〜C7)−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択される1個もしくは2個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
またはR2基およびR3基は、一緒にオキソであり;
R4は、水素であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R5およびR6は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C3〜C7)−シクロアルキル、Het1およびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており、Het1は非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており、
またはR5基およびR6基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、R5およびR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R8は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R9は、(C1〜C6)−アルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキルからなる系列から選択され;
R10は、水素、(C1〜C6)−アルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキルからなる系列から選択され;
R20は、R24、フッ素、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、R30−C(O)−O−、R30−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、(C3〜C7)−シクロアルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、R31−N(R32)−C(O)−、R34−O−C(O)−およびR31−N(R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R21は、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、R31−N(R32)−(C1〜C4)−アルキル−、R34−O−C(O)−(C1〜C4)−アルキル−、R24、フッ素、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、R30−C(O)−O−、R30−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R22は、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、(C3〜C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、R33−O−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、NC−、R33−C(O)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R30およびR33は、互いに独立して、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R31およびR32は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R34は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Het1は、5員または6員の単環式芳香族複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個、2個または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
Het2は、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み;
nは、0、1および2からなる系列から選択され、ここで、全ての数nは互いに独立しており;
pおよびqは、互いに独立して、0および1からなる系列から選択され;
ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩が記述され得る。
Arは、非置換であるかまたは1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R0によって置換されているフェニルであり;
R0は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−および(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択され;
R1は、水素であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R2は、(C1〜C6)−アルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、R5−N(R6)−、R7−C(O)−N(R8)−、R9−N(R10)−C(O)−N(R8)−およびR5−N(R6)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており;
R3は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または(C3〜C7)−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択される1個もしくは2個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
またはR2基およびR3基は、一緒にオキソであり;
R4は、水素であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R5およびR6は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており、
またはR5基およびR6基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、R5およびR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R8は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R9は、(C1〜C6)−アルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキルからなる系列から選択され;
R10は、水素、(C1〜C6)−アルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキルからなる系列から選択され;
R20は、R24、フッ素、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、R30−C(O)−O−、R30−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、R31−N(R32)−C(O)−、R34−O−C(O)−およびR31−N(R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R21は、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、R31−N(R32)−(C1〜C4)−アルキル−、R34−O−C(O)−(C1〜C4)−アルキル−、R24、フッ素、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R22は、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、(C3〜C7)−シクロアルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、NC−、R33−C(O)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R24は、3員から7員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個、2個または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R31およびR32は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R34は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Het2は、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み;
nは、0、1および2からなる系列から選択され、ここで、全ての数nは互いに独立しており;
pおよびqは、互いに独立して、0および1からなる系列から選択され;
ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、1つまたはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩が記述され得る。
Arは、非置換であるかまたは1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R0によって置換されているフェニルであり;
R0は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルキル−O−および(C3〜C7)−シクロアルキル−O−からなる系列から選択され;
R1は、水素であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R2は、(C1〜C6)−アルキル、HO−、R5−N(R6)−、R7−C(O)−N(R8)−およびR5−N(R6)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており;
R3は、水素であり;
R4は、水素であるか、またはハロゲンおよび(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R5基およびR6基の一方は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され、R5基およびR6基の他方は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R7は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R8は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R20は、R24、フッ素、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、R31−N(R32)−C(O)−およびR31−N(R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
N(R32)−(C1〜C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R22は、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、(C3〜C7)−シクロアルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R24は、3員から7員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個、2個または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R33は、(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され;
R31およびR32は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Het2は、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み;
nは、0、1および2からなる系列から選択され、ここで、全ての数nは互いに独立しており;
pおよびqは1であり;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩が記述され得る。
Arは、非置換であるかまたは1個もしくは2個の同一もしくは異なる置換基R0によって置換されているフェニルであり;
R0は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルキル−O−からなる系列から選択され;
R1は、水素であり;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5基およびR6基の一方は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され、R5基およびR6基の他方は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R20は、R24、フッ素、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C
1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R21は、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、R31−N(R32)−(C1〜C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R22は、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、(C3〜C7)−シクロアルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R24は、3員から7員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R33は、(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され;
R31およびR32は、互いに独立して、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され;
Het2は、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み;
nは、0、1および2からなる系列から選択され、ここで、全ての数nは互いに独立しており;
pおよびqは1であり;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、およびその薬学的に許容される塩が記述され得る。
trans−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン、
N−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド、
2−アミノ−N−[trans−4−((S)−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−N−(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルメチル)−シクロヘキシルアミン、
(S)−N−[trans−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−カルボキサミド、
trans−4−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
trans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
cis−4−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
cis−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、および
リン酸モノ−(2−{[trans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−エチル)エステル二ナトリウム塩
からなる系列から選択されるか、またはこれらの化合物のいずれか1つである式Iの化合物、ならびにそれの薬学的に許容される塩であり、ここで、式Iの化合物は、特定の立体異性体形態がそれぞれの化合物における任意の炭素原子に関して特定されていない限り、その立体異性体形態または任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである本発明の対象である。
基であり、R8が水素である式Iの化合物、即ち式IsおよびItの化合物を与えることができる。式Irの化合物は、例えば還元的アミノ化反応で、アミノ基においてアルキル化されることで、窒素原子が1個または2個のアルキル基を担持する式Irの対応する化合物を与えることができ、1個のアルキル基を担持する後者化合物は、式VIIの化合物でアシル化および式VIIIの化合物でスルホニル化されることで、R8がアルキルである式IsおよびItの対応する化合物を与えることができる。式IVd、VIIおよびVIIIの化合物におけるAr基、R1基、R3基、R4基およびR7基ならびに数pおよび数qは、式Iの化合物における通りに定義され、追加として、官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在することができ、これは引き続いて最終基に変換される。式VIIおよびVIIIの化合物におけるZ1基およびZ2基は、求核的に置換可能な脱離基、特に塩素であり、この後者の場合において、式VIIおよびVIIIの化合物はカルボン酸塩化物およびスルホン酸クロリドである。Z1基およびZ2基は、ヒドロキシ基であってもよく、この場合において、式VIIおよびVIIIの化合物はカルボン酸およびスルホン酸であり、これらは一般に、通例のアミドカップリング試薬の手段によってその場で活性化されるか、または式Irの化合物との反応のための、Z1もしくはZ2が塩素である該化合物などの反応性カルボン酸誘導体に変換される。カルボキシアミドを与えるための式IVbの化合物と式Vの化合物との反応に関して上記に与えられている活性化剤および反応条件についての説明は、カルボキシアミドおよびスルホンアミドを与えるための式VIIおよびVIIIの化合物と式Irの化合物の反応に対応して当てはまる。
カラム:Waters UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:55℃;流量:0.9ml/min;溶出液A:水+0.1%FA;溶出液B:ACN+0.08%FA;勾配:95%A+5%B(0分)から5%A+95%B(1.1分)から5%A+95%B(1.7分)から95%A+5%B(1.8分)から95%A+5%B(2.0分)
方法B
カラム:Waters XBridge C18、2.5μm、4.6×50mm;温度:30℃;流量:1.3ml/min;溶出液A:水+0.1%FA;溶出液B:ACN+0.1%FA;勾配:97%A+3%B(0分)から40%A+60%B(3.5分)から2%A+98%B(4.0分)から2%A+98%B(5.0分)から97%A+3%B(6.5分)
方法C
カラム:Waters Atlantis T3 C18、3μm、3×100mm;温度:55℃;流量:1.0ml/min;溶出液A:水+0.05%TFA;溶出液B:ACN+0.05%TFA;勾配:95%A+5%B(0分)から5%A+95%B(5.0分)から95%A+5%B(7.0分)
方法D
カラム:Waters Atlantis T3 C18、3μm、3×50mm;温度:55℃;流量:0.6ml/min;溶出液A:水+0.05%TFA;溶出液B:ACN+0.05%TFA;勾配:95%A+5%B(0分)から5%A+95%B(4.0分)から2%A+98%B(6.5分)から95%A+5%B(9.0分)
方法E
カラム:Waters UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:55℃;流量:0.9ml/min;溶出液A:水+0.05%FA;溶出液B:ACN+0.035%FA;勾配:95%A+5%B(0分)から5%A+95%B(1.1分)から5%A+95%B(1.7分)から95%A+5%B(1.8分)から95%A+5%B(2.0分)
方法F
カラム:Waters UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mm;温度:55℃;流量:0.9ml/min;溶出液A:水+0.05%FA;溶出液B:ACN+0.035%FA;勾配:95%A+5%B(0分)から5%A+95%B(1.1分)から5%A+95%B(1.7分)から95%A+5%B(1.9分)から95%A+5%B(2.0分)
実施例A
(E)−1−(5−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)−3−o−トリル−プロペノンおよび6−ブロモ−2−o−トリル−クロマン−4−オン
6−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−4−オン
6−ブロモ−2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−4−オン
2−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン6−ヒドロキシ−7−メチル−2−o−トリル−クロマン−4−オン
2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニル−クロマン−4−オン
2−(2−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン
2−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−6−ヒドロキシ−クロマン−4−オン
6−ブロモ−2−o−トリル−クロマン−4−オールおよび6−ブロモ−2−o−トリル−クロマン
7−メチル−2−o−トリル−クロマン−6−オール
6−ブロモ−2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン
2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−オール
6−ブロモ−2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン
2−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−オール
2−(2−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−オール
2−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−オール
3−メチル−2−フェニル−クロマン−6−オール
水素化ナトリウム(油中60%、2.1g、52mmol)およびメチル3−オキソ−3−o−トリルプロパノエート(10g、52mmol)をテトラヒドロフラン中に懸濁し4−ブロモ−2−(ブロモメチル)−1−フルオロ−ベンゼン(15.3g、57mmol)を添加した。完全変換後、混合物を氷および塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、n−ヘプタンで抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム、水およびブラインの飽和溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた黄色油状物を酢酸25ml、濃塩酸25mlおよび1,4−ジオキサン20ml中に溶解させ、還流下で4時間、LC/MSが出発材料の消費を示すまで加熱した。水50mlおよびtert−ブチルメチルエーテル100mlを添加し、生成物を抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム、水およびブラインの飽和溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチルの勾配)によって精製することで、3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オン11.2gが無色油状物として得られた。
13−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オン(14g、43.6mmol)を乾燥テトラヒドロフラン20mlで希釈し、乾燥テトラヒドロフラン100ml中の(−)−B−クロロ−ジイソピノカンフェイル−ボラン((−)−DipCl、27.96g、87.2mmol)の溶液に滴下添加しながら、温度を−30℃から−25℃の間で維持した。6時間後、LC/MSは出発材料の完全変換を示した。該冷混合物をメタノール10mlおよび炭酸水素ナトリウム10gでクエンチし、室温になるようにした。溶媒を真空中で除去し、得られた黄色油状物を、酢酸エチル200mlおよび塩化アンモニウムの飽和溶液中に溶解させた。該相を分離し、有機層をブライン50mlで1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発することで、黄色油状物45gが得られた。この油を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチルの勾配)によって精製することで、(S)−3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オール11.2gが無色油状物として得られた。
エナンチオマー比(HPLC;カラム:キラルセルOJ−H、250×4.6mm;溶出液ヘプタン/酢酸エチル/メタノール20:1:1):(S):(R)=99.4:0.6
3−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−1−o−トリル−プロパン−1−オール(10.5g)を、乾燥N−メチルピロリジン−2−オン10ml中に溶解させ、溶液を、乾燥N−メチルピロリジン−2−オン20ml中の水素化ナトリウム(油中60%、1.56g、39mmol)の懸濁液に、60℃で、滴下添加した。完全添加後、混合物を60℃で撹拌することで、12時間後に出発材料の完全消費に達した。次いで、混合物を氷および塩化アンモニウムの飽和溶液上でクエンチし、n−ヘプタンで抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム、水およびブラインの飽和溶液で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させることで、清澄な油12gが得られた。この油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチルの勾配)によって精製することで、(S)−6−ブロモ−2−o−トリル−クロマン7.7gが無色油状物として得られた。
2−o−トリル−クロマン−6−オール
2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−オール
2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−オール
(S)−2−o−トリル−クロマン−6−オール
5−クロロ−2−フェニル−クロマン−6−オール
[4−trans−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1H−NMR(400MHz):δ(ppm)=1.29〜1.33(4H,m)、1.38(9H,s)、1.79(2H,m)、1.82(1H,m)、2.12(1H,m)、2.35(3H,s)、2.73(1H,dd)、3.02(1H,m)、3.28(1H,m)、4.13(1H,m)、5.17(1H,dd)、6.69(1H)、6.74(1H)、6.79(1H)、7.21(3H)、7.43(1H)。
6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−2−o−トリル−クロマン
[cis−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
cis−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
trans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
trans−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
[cis−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[trans−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[cis−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{1−[1−エチル−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−プロピル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−2−フェニル−クロマン
cis−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
[4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−1−プロピル−シクロヘキシル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
{trans−4−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−(2,6−ジメチル−フェニル)−6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−クロマン
4−[2−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−2−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン
6−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イルオキシ)−2−(2−フルオロ−フェニル)−クロマン
4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
{trans−4−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
{trans−4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキシル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
4−(7−メチル−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−(5−クロロ−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−[2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−(3−メチル−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
4−[2−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
trans−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン塩酸塩
1H−NMR(400MHz):δ(ppm)=1.42(4H,m)、1.88(1H,m)、1.95(2H,m)、2.08(3H,m)、2.35(3H,s)、2.73(1H,dd)、3.02(2H,m)、4.13(1H,m)、5.17(1H,dd)、6.74(2H)、6.79(1H)、7.21(3H)、7.43(1H)、8.08(3H,s)。
cis−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン
trans−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン[cis−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルメチル]アミン
4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−1−プロピル−シクロヘキシルアミン
1−[1−エチル−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−プロピルアミン
[cis−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルメチル]アミン
trans−4−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキシルアミン
trans−4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキシルアミン
trans−4−[2−(5−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキシルアミン
trans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸
cis−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸
4−(7−メチル−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸
4−(5−クロロ−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸
4−[2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ] −シクロヘキサンカルボン酸
4−(3−メチル−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸
4−[2−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ] −シクロヘキサンカルボン酸
4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸
trans−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸
cis−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸
4−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ] −シクロヘキサンカルボン酸
4−[2−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ] −シクロヘキサンカルボン酸
4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ] −シクロヘキサンカルボン酸
4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサノン
4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサノン
4−[2−(2,6−ジメチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキサノン
4−[2−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキサノン
4−[2−(2−フルオロ−フェニル)−クロマン−6−イルオキシ]−シクロヘキサノン
[4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イルメチル)−アミン
(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−[trans−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミンおよびビス−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−[trans−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミン
({[cis−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルメチル]−カルバモイル}−メチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−[cis−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルメチル]−メタンスルホンアミド
4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド
4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−1−プロピル−シクロヘキサノール
4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサノール
3−フルオロ−イソニコチン酸4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルエステル
ジクロロメタン(7ml)およびアセトニトリル(7ml)中のtrans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド(0.5g、1.22mmol)およびテトラゾール(102mg、1.47mmol、1.2当量)の懸濁液に、0℃で、ジベンジル−N,N−ジイソプロピルホスホラミダイト(0.46g、1.34mmol、1.1当量)を添加し、混合物を0℃で60分間撹拌した(TLC制御)。結果として得られた溶液に、3−クロロ−過安息香酸(65%、390mg、1.47mmol、1.2当量)を一度に添加し、0℃で激しい撹拌を30分間続けた(TLC制御)。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で、および引き続いて塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/メタノールの勾配)によって精製した。リン酸ジベンジルエステル(2−{[trans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−エチル)エステルが無色油状物(0.66g、81%)として得られた。
リン酸ジベンジルエステル(2−{[trans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−エチル)エステル(0.33g、0.49mmol)をメタノール(10ml)中に溶解させ、木炭上のパラジウムを添加した(10%Pd、54%水、0.3g)。懸濁液を1.5時間、水素雰囲気下で激しく撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノールで濯いだ。濾液を減圧下で蒸発させ、結果として得られた粗生成物を調製逆相HPLC精製(水/アセトニトリル勾配(+0.1%トリフルオロ酢酸))にかけた。得られたリン酸モノ−(2−{[trans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−エチル)エステルを水中に懸濁し、0.5N水酸化ナトリウム水溶液2当量の添加によって二ナトリウム塩に変換させた。得られた水溶液を凍結乾燥させることで、リン酸モノ−(2−{[trans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−エチル)エステル二ナトリウム塩を白色の固体(113mg、43%)として得た。
実施例番号156
1H−NMR(400MHz):δ(ppm)=1.41(4H,m)、1.98(3H,m)、2.11(3H,m)、2.35(3H,s)、2.75(1H,m)、3.02(2H,m)、4.12(1H,m)、5.15(1H,dd)、6.74(3H,m)、7.24(3H,m)、7.41(1H,m)。
実施例番号158
1H−NMR(400MHz):δ(ppm)=1.28(2H,m)、1.54(2H,m)、1.88(3H,m)、2.11(3H,m)、2.22(1H,m)、2.32(3H,s)、2.75(1H,m)、2.96(1H,m)、4.12(1H,m)、4.42(2H,d)、5.17(1H dd)、6.28(1H,s)、6.72(3H,m)、7.21(3H,m)、7.43(1H,m)、8.48(2H,m)。
実施例番号159
1H−NMR:δ(ppm)=1.47(4H,m)、1.90(2H,m)、2.00(3H,m)、2.15(1H,m)、2.70(1H,m)、2.95(1H,m)、3.54(2H,m)、3.67(1H,m)、4.16(1H,m)、5.05(1H,dd)、6.72(3H,m)、7.38(1H,m)、7.41(4H,m)、8.48(1H,d)。
実施例番号177
1H−NMR:δ(ppm)=1.40(1H,m)、1.58(2H,m)、1.78、(1H,m)、1.98(3H,m)、2.18(7H,m)、2.25(3H,s)、2.35(3H,s)、2.77(1H,m)、3.03(1H,m)、3.19、(1H,m)、3.97(2H,m)、4.13(0.5H,m)、4.48(0.5H,m)、5.17(1H,dd)、6.73(3H,m)、7.22(3H,m)、7.40(1H,m)。
実施例番号180
1H−NMR:δ(ppm)=1.48(4H,m)、1.95(8H,m)、2.15(1H,m)、2.28(1H,m)、2.70(1H,m)、2.93(1H,m)、3.22(1H,m)、3.51(2H,m)、3.65(1H,m)、4.10(1H,t)、4.18(1H,m)、5.05(1H,dd)、6.73(3H,m)、7.42(1H,m)、7.40(4H,m)8.45(1H,d)。
実施例番号268
1H−NMR(400MHz):δ(ppm)=1.28(2H,m)、1.48(2H
,m)、1.74(2H,m)、1.88(1H,m)、2.11(4H,m)、2.32(3H,s)、2.38(1H,m)、2.73(1H,dd)、2.96(1H,m)、3.12(2H,dt)、3.38(4H,m)、4.12(1H,m)、4.68(1H,t)、5.17(1H,dd)、6.72(3H)、7.21(3H)、7.43(1H)、7.79(1H,t)。
実施例番号303
1H−NMR(400MHz,D2O):δ(ppm)=1.45(4H,m)、1.93(2H,m)、2.08(1H,m)、2.18(3H,m)2.30(1H,m)2.81(1H,m)、3.02(1H,m)、3.35(2H,t)、3.80(2H,m)、4.42(1H,m)、5.30(1H,dd)、6.81(2H,m)、6.90(1H,m)、7.29(3H,m)、7.48(1H,m)。
A)NCX1阻害活性を決定するためのアッセイ方法
ナトリウム/カルシウム交換輸送体NCX1は、細胞膜を通してカルシウムイオンおよびナトリウムイオンを輸送することができる。輸送は、膜電位およびイオン勾配に依存して2つの方向におけるCa2+およびNa+の交換である。「前方モード」または「カルシウム排出モード」と名付けられる第1の方向で、Ca2+は細胞の外へ輸送され、Na+は細胞の中へ輸送される。「反転モード」または「カルシウム移入モード」と名付けられる他方の方向で、輸送方向はその逆である。NCX1に対する本発明の化合物の効果を、ヒトNCX1を安定して発現するCHO細胞において決定した(遺伝子記号SLC8A1;WO2009/115238を参照のこと)。該アッセイは、FLIPR装置(Fluorimetric Imaging Plate Reader,Molecular Devices)の手段によって検出されるカルシウム感受性蛍光色素を使用する細胞内Ca2+濃度のモニタリングに基づいている。
該アッセイは、カルシウム感受性色素Fluo−4を使用する細胞内Ca2+濃度のモニタリングに基づいている。NCX1を発現するCHO細胞に、遊離Fluo−4の投入種を得るためにエステラーゼ活性によって細胞内で開裂されるアセトキシメチルエステルFluo−4 AM(Invitrogen、F14202)の手段によって色素を負荷した。試験化合物を用いるプレインキュベーション期間後、グラミシジン(Sigma、G5002)を添加した。グラミシジンは、細胞内Na+イオンの増加を媒介するNa+イオンのためのイオノフォアである。その結果として、細胞内Na+イオンは、細胞外Ca2+イオンに対して交換される(Ca2+流入、反転モード)。Ca2+イオンの細胞内上昇を、FLIPR装置によって520nmの波長でFluo−4の蛍光を測定することによって検出した。
該アッセイは、カルシウムインジケーター色素51−9000177BKa(BD、640177)を用いるBD(Becton、Dickinson and Company)からのPBXカルシウムアッセイキットを使用する細胞内Ca2+濃度のモニタリングに基づいている。NCX1を発現するCHO細胞に色素を負荷し、試験化合物を用いるプレインキュベーション期間後にイオノマイシン(Calbiochem、407950)を添加した。イオノマイシンは、細胞内Ca2+イオンの増加を媒介するCa2+イオンのためのイオノフォアである。その結果として、細胞内Ca2+イオンは、細胞外Na+イオンに対して交換される(Ca2+流出、前方モード)。細胞内Ca2+イオンの減少は、FLIPR装置によって520の波長でカルシウムインジケーター色素の蛍光を測定することによって検出した。
体重340gから370gの成体雄性スプラーグドーリーラット(Harlan Winkelmann、Borchen、Germany)に、ペントバルビタール(100mg/kg i.p.)で麻酔をかけ、酸素(40%)および室内空気(60%)の混合物を用いて1ml/100gの1回呼吸量にて60呼吸/minで換気させた。体温を36.5±0.3℃に加熱ランプで維持し、直腸サーモセンサでモニタリングした。DCブリッジ増幅器(PLUGSYS/ADC型663;Harvard Apparatus GmbH、March−Hugstetten、Germany)に接続されている圧力トランスデューサー(Combitrans;B.Braun Melsungen AG、Melsungen、Germany)を使用して、全身血圧を左頸動脈で測定した。心電図を、Heart−Rate−Module(PLUGSYS/HRM型669;Harvard Apparatus GmbH、March−Hugstetten、Germany)に接続されている皮下設置電極を介して第II誘導として測定した。マイクロチップカテーテル(2 French、SPR−320;Millar Instruments、Houston、TX、USA)を、左心室に右頸動脈を介して設置し、左心室圧(LVP)および拡張末期圧(EDP)を連続的に測定した。血行力学的なデータの登録を、Notocordソフトウェア(HEMバージョン3.5)を使用するパソコンによってアナログデジタル変換器を介して実施した。左心室の収縮性(dp/dtmax)および弛緩(dp/dtmin)をLVPシグナルから算出した。試験化合物の静脈内投与のため、左頸静脈を調製し、PP−50カテーテルを挿入した。試験化合物を静脈内ボーラス注射または輸注ポンプ(Unita;B.Braun Melsungen AG、Melsungen、Germany)手段による静脈内輸注のいずれかによって投与した。試験化合物をグリコフロール(75%)およびクレモファー(25%)の混合物中に溶解させ、溶液を蒸留水(1:4)でさらに希釈した。典型的な実験において、試験化合物のいくつかの投与量を、増加する用量で引き続いて投与した。薬vs溶媒投与対照の実験で得られたデータの統計的有意性を、両側ANOVA試験(プログラムEverstat)で評価した。実施例化合物による左心室収縮性の増加(パーセント増加)を、溶媒が投与された対照実験と比較して表3に示す。
Claims (13)
- その立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩
Arは、非置換であるかまたは1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R0によって置換されているフェニルであり;
R0は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−および(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択され、Ar中の隣接する環炭素原子に結合している2個のR0基は、それらを担持する炭素原子と一緒に、5員から7員のモノ不飽和環を形成することができ、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
R1は、水素であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R2は、水素、(C1〜C6)−アルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C1〜C6)−アルキル−C(O)−O−、フェニル−C(O)−O−、Het1−C(O)−O−、R5−N(R6)−、R7−C(O)−N(R8)−、R7−S(O)2−N(R8)−、R9−N(R10)−C(O)−N(R8)−およびR5−N(R6)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており;
R3は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または(C3〜C7)−シクロアルキル、フェニル、HO−および(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくは2個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
またはR2基およびR3基は、一緒にオキソであり;
R4は、水素であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R5およびR6は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C6〜C10)−ビシクロアルキル、フェニル、Het1およびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C6〜C10)−ビシクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており、フェニルおよびHet1は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており、
またはR5基およびR6基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、R5およびR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R7は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、フェニル、Het1およびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており、フェニルおよびHet1は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R8は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R9は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R10は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R20は、R24、フッ素、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、R30−C(O)−O−、R30−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、(C3〜C7)−シクロアルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、R31−N(R32)−C(O)−、R34−O−C(O)−およびR31−N(R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R21は、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、R31−N(R32)−(C1〜C4)−アルキル−、R34−O−C(O)−(C1〜C4)−アルキル−、R24、フッ素、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、R30−C(O)−O−、R30−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、(C3〜C7)−シクロアルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、R31−N(R32)−C(O)−、R34−O−C(O)−およびR31−N(R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R22は、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、(C3〜C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、(C3〜C7)−シクロアルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、R33−O−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、NC−、R33−C(O)−、R31−N(R32)−C(O)−、R34−O−C(O)−およびR31−N(R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R24は、3員から10員の単環式または二環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個、2個、3個または4個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R30およびR33は、互いに独立して、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R31およびR32は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され、
またはR31基およびR32基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、4員から7員の単環式飽和複素環を形成し、これは、R31およびR32を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
R34は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Het1は、5員または6員の単環式芳香族複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個、2個または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
Het2は、4員から10員の単環式または二環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み;
nは、0、1および2からなる系列から選択され、ここで、全ての数nは互いに独立しており;
pおよびqは、互いに独立して、0および1からなる系列から選択され;
ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
ここで、全てのシクロアルキル基およびビシクロアルキル基は、シクロアルキル基またはビシクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい]。 - Arは、非置換であるかまたは1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R0によって置換されているフェニルであり;
R0は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−および(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−Oからなる系列から選択され;
R1は、水素であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R2は、(C1〜C6)−アルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C1〜C6)−アルキル−C(O)−O−、Het1−C(O)−O−、R5−N(R6)−、R7−C(O)−N(R8)−、R7−S(O)2−N(R8)−、R9−N(R1
0)−C(O)−N(R8)−およびR5−N(R6)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており;
R3は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または(C3〜C7)−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択される1個もしくは2個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
またはR2基およびR3基は、一緒にオキソであり;
R4は、水素であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R5およびR6は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C2〜C6)−アルケニル、(C3〜C7)−シクロアルキル、Het1およびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており、Het1は非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており、
またはR5基およびR6基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、R5およびR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R7は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、フェニル、Het1およびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており、フェニルおよびHet1は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R8は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R9は、(C1〜C6)−アルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキルからなる系列から選択され;
R10は、水素、(C1〜C6)−アルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキルからなる系列から選択され;
R20は、R24、フッ素、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、R30−C(O)−O−、R30−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(HO)2P(O)−O−CH2−O−C(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、(C3〜C7)−シクロアルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、R31−N(R32)−C(O)−、R34−O−C(O)−およびR31−N(R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R21は、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、R31−N(R32)−(C1〜C4)−アルキル−、R34−O−C(O)−(C1〜C4)−アルキル−、R24、フッ素、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、R30−C(O)−O−、R30−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R22は、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、(C3〜C7)−シクロアルキル、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、R33−O−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、NC−、R33−C(O)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R24は、3員から7員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個、2個または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R30およびR33は、互いに独立して、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R31およびR32は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、フェニル−(C1〜C4)−アルキル−およびHet1−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R34は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Het1は、5員または6員の単環式芳香族複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個、2個または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
Het2は、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み;
nは、0、1および2からなる系列から選択され、ここで、全ての数nは互いに独立しており;
pおよびqは、互いに独立して、0および1からなる系列から選択され;
ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
請求項1に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Arは、非置換であるかまたは1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R0によって置換されているフェニルであり;
R0は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(
C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−および(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択され;
R1は、水素であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R2は、(C1〜C6)−アルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、R5−N(R6)−、R7−C(O)−N(R8)−、R9−N(R10)−C(O)−N(R8)−およびR5−N(R6)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており;
R3は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または(C3〜C7)−シクロアルキルおよびフェニルからなる系列から選択される1個もしくは2個の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
またはR2基およびR3基は、一緒にオキソであり;
R4は、水素であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R5およびR6は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており、
またはR5基およびR6基は、それらを担持する窒素原子と一緒に、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環を形成し、これは、R5およびR6を担持する窒素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R7は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R8は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R9は、(C1〜C6)−アルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキルからなる系列から選択され;
R10は、水素、(C1〜C6)−アルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキルからなる系列から選択され;
R20は、R24、フッ素、HO−、オキソ、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、R30−C(O)−O−、R30−NH−C(O)−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、R31−N(R32)−C(O)−、R34−O−C(O)−およびR31−N(R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R21は、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、R31−N(R32)−(C1〜C4)−アルキル−、R34−O−C(O)−(C1〜C4)−アルキル−、R24、フッ素、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C
1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R22は、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、(C3〜C7)−シクロアルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、NC−、R33−C(O)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R24は、3員から7員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個、2個または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R30およびR33は、互いに独立して、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R31およびR32は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
R34は、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Het2は、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み;
nは、0、1および2からなる系列から選択され、ここで、全ての数nは互いに独立しており;
pおよびqは、互いに独立して、0および1からなる系列から選択され;
ここで、全てのフェニル基は、別段に規定されていない限り、非置換であるか、またはハロゲン、(C1〜C4)−アルキルおよび(C1〜C4)−アルキル−O−からなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基によって置換されており;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
請求項1または2に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Arは、非置換であるかまたは1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R0によって置換されているフェニルであり;
R0は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキル、(C1〜C6)−アルキル−O−および(C3〜C7)−シクロアルキル−O−からなる系列から選択され;
R1は、水素であるか、またはフッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R2は、(C1〜C6)−アルキル、HO−、R5−N(R6)−、R7−C(O)−N(R8)−およびR5−N(R6)−C(O)−からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており;
R3は、水素であり;
R4は、水素であるか、またはハロゲンおよび(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基であり;
R5基およびR6基の一方は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され、R5基およびR6基の他方は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R7は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R8は、水素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択され;
R20は、R24、フッ素、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−、R31−N(R32)−C(O)−およびR31−N(R32)−S(O)2−からなる系列から選択され;
R21は、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、R31−N(R32)−(C1〜C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R22は、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、(C3〜C7)−シクロアルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R24は、3員から7員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個、2個または3個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R33は、(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され;
R31およびR32は、互いに独立して、水素、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよび(C3〜C7)−シクロアルキル−(C1〜C4)−アルキル−からなる系列から選択され;
Het2は、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み;
nは、0、1および2からなる系列から選択され、ここで、全ての数nは互いに独立しており;
pおよびqは1であり;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
請求項1〜3のいずれか1項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R2は、R5−N(R6)−およびR7−C(O)−N(R8)−からなる系列から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2はR5−N(R6)−C(O)−である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3が水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Arは、非置換であるかまたは1個もしくは2個の同一もしくは異なる置換基R0によって置換されているフェニルであり;
R0は、ハロゲン、(C1〜C6)−アルキルおよび(C1〜C6)−アルキル−O−からなる系列から選択され;
R1は、水素であり;
R2は、R5−N(R6)−C(O)−であり;
R3は、水素であり;
R4は、水素であり;
R5基およびR6基の一方は、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され、R5基およびR6基の他方は、(C1〜C6)−アルキル、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2からなる系列から選択され、ここで、(C1〜C6)−アルキルは全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R20によって置換されており、(C3〜C7)−シクロアルキルおよびHet2は全て非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R21によって置換されており;
R20は、R24、フッ素、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)2−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R21は、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、R31−N(R32)−(C1〜C4)−アルキル−、フッ素、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R22は、ハロゲン、(C1〜C4)−アルキル、HO−(C1〜C4)−アルキル−、(C3〜C7)−シクロアルキル、HO−、(C1〜C6)−アルキル−O−、(C3〜C7)−シクロアルキル−O−、HO−S(O)2−O−、(HO)2P(O)−O−、(C1〜C6)−アルキル−S(O)n−、R31−N(R32)−、R33−C(O)−N(R32)−およびR31−N(R32)−C(O)−からなる系列から選択され;
R24は、3員から7員の単環式環であり、これは、飽和、部分的不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される0個、1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み、非置換であるか、または1個もしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基R22によって置換されており;
R33は、(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され;
R31およびR32は、互いに独立して、水素および(C1〜C6)−アルキルからなる系列から選択され;
Het2は、4員から7員の単環式の飽和または部分的不飽和の複素環であり、これは、窒素、酸素および硫黄からなる系列から選択される1個または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含み;
nは、0、1および2からなる系列から選択され、ここで、全ての数nは互いに独立しており;
pおよびqは1であり;
ここで、全てのシクロアルキル基は、シクロアルキル上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、フッ素および(C1〜C4)−アルキルからなる系列から選択される1個またはそれ以上の同一または異なる置換基によって置換されていてよく;
ここで、全てのアルキル基は、アルキル基上に存在することができる任意の他の置換基から独立して、1個またはそれ以上のフッ素置換基によって置換されていてよい、
請求項1〜4、6および7のいずれか1項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - trans−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン、
N−(イソオキサゾール−5−イルメチル)−4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボキサミド、
2−アミノ−N−[trans−4−((S)−2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アセトアミド、
4−(2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−N−(1,3,5−トリメチルピラゾール−4−イルメチル)−シクロヘキシルアミン、
(S)−N−[trans−4−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−ピロリジン−2−カルボキサミド、
trans−4−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
trans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
cis−4−((R)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、
cis−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド、および
リン酸モノ−(2−{[trans−4−((S)−2−o−トリル−クロマン−6−イルオキシ)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−エチル)エステル二ナトリウム塩
からなる系列から選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の式Iの化合物
またはその薬学的に許容される塩。 - 医薬品としての使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- ナトリウム−カルシウム交換輸送体(NCX)の阻害剤としての、または心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショックもしくは年齢関連障害の処置における使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- ナトリウム−カルシウム交換輸送体(NCX)の阻害のため、または心不全、心不整脈、脳卒中、認知症、高血圧、心虚血、腎不全、ショックもしくは年齢関連障害の処置のための薬剤の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載のその立体異性体形態もしくは任意の比の立体異性体形態の混合物のいずれかである式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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