CN108939075A - Ncx1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于治疗呼吸暂停综合症技术领域，具体涉及一种NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用。所述蛋白靶点为钠钙交换体1型(Na+/Ca2+exchanger 1，NCX1)离子通道，所述NCX1蛋白的基因敲除可导致肠系膜动脉舒张功能紊乱，NCX1的过表达可抵抗慢性间歇缺氧诱导的呼吸暂停综合症模型肠系膜阻力动脉舒张功能，并提高血管收缩性能。我们还发现利用低浓度钠溶液模拟NCX1基因敲除的效果，阻断SNP诱导的血管舒张；因此，NCX1可作为慢性呼吸暂停综合症的药物干预靶点，用于开发治疗慢性呼吸暂停综合症诱导的高血压的药物干预靶点。

Description

NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用
技术领域
本发明属于治疗呼吸暂停综合症技术领域，具体涉及一种NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用。
背景技术
流行病学研究表明，睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)作为常见的睡眠呼吸障碍性疾病，成人发生率为2％-4％，40岁以后随增龄而增加，60岁以上老年人发病率超过30％。文献表明，OSAS诱发的高血压、冠心病、肺动脉高压、心力衰竭和中风，其危险性增高，是心脑血管疾病的独立危险因素，未经治疗的重度OSAS患者5年病死率达11％-13％，而心脑血管并发症是主要死因。目前研究表明，高血压患者中30％患有OSAS，而OSAS患者中有45％-48％合并高血压。现已明确，OSAS是独立于年龄、体重、饮食、遗传等原因而引起高血压的发病因素之一，已成为继发性高血压的首位病因。
引起呼吸暂停综合症的一个原因是慢性间歇缺氧诱导，比如常见的睡眠呼吸暂停，患者在睡眠过程中强力呼吸但不起作用，甚至完全呼吸不了，几秒至几十秒钟后患者醒来，需要大声喘息，使气道开放，进而才能继续呼吸，经常伴随着患者机体的踢打动作以及身体的扭动痉挛。目前探索治疗呼吸暂停终合症的靶点是医学工作者研究的热点问题。然而现有技术中缺乏治疗呼吸暂停终合症的靶点的报道。
发明内容
本发明提供的一种NCX1(钠钙交换体1型，Na+/Ca2+exchanger 1)基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用，该NCX1基因的过表达可明显削弱呼吸暂停综合症的作用，对于开发治疗呼吸暂停综合症的药物具有重要价值。
本发明的目的是提供一种NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的基因靶点的应用。
优选的，上述应用中，通过所述NCX1基因的过表达来抵抗慢性间歇缺氧诱导的呼吸暂停综合症模型肠系膜阻力动脉舒张功能，并提高血管收缩性能。
优选的，上述应用中，利用慢性间歇缺氧构建出慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合征动物模型，模型动物肠系膜动脉血管舒张功能发生紊乱；通过向动物注射低钠溶液来模拟NCX1基因敲除的效果，并阻断SNP诱导的血管舒张。
优选的，上述应用中，所述低钠溶液浓度为137.7-25.7mmol/L。
优选的，上述应用中，所述低钠溶液是向氯化锂溶液中加入氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的一种或几种制备而成的生理缓冲液。
优选的，上述应用中，通过血管平滑肌NCX1基因过表达来削弱慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合症诱导的阻力动脉收缩/舒张功能紊乱，NCX1激动剂或者模拟物能作为治疗呼吸暂停综合症诱导的血压升高的药物。
与现有技术相比，本发明提供的NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用，具有以下有益效果：
1.慢性呼吸暂停综合症诱导的高血压发病人群广，常规药物难以治疗且具有顽固性。本发明提供的NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用，选择NCX1作为离子通道的靶点，对于有效干预慢性呼吸暂停综合症降低血药具有非常强的针对性。
2.基于本发明的研究，可以开发此NCX1基因靶点的激动剂或者模拟物，NCX1的激动剂可模拟NCX1过表达的效果，可改善阻力血管舒张功能，进而起到降低慢性呼吸暂停综合症诱导的血压升高的效果，可改善患者的生活质量并降低死亡率。
3.低钠溶液(低浓度钠溶液)可阻断血管的舒张功能，提示高浓度钠溶液可作为模拟NCX1的激动剂的效果，改善血管舒张功能。因此高钠溶液有望成为干预NCX1的有效溶液进行开发，并且无副作用，对慢性呼吸暂停综合症诱导的高血压的预防和治疗有较强的实用价值。
附图说明
图1是乙酰胆碱(Acetylcholine，Ach)诱导正常小鼠NCX1(钠钙交换体1型，Na+/Ca2 +exchanger 1)基因敲除小鼠肠系膜动脉的血管舒张曲线；
图2是正常小鼠和NCX1基因敲除小鼠肠系膜动脉ACh诱导血管舒张曲线的统计结果；
图3是不同阻断剂对正常小鼠肠系膜动脉SNP诱导的血管舒张的影响；
图4是cGMP激动剂对NCX1基因敲除小鼠肠系膜动脉ACh诱导的血管舒张的影响；
图5是cGMP激动剂8Br-cGMP(环腺苷酸激动剂)对NCX1基因敲除小鼠的影响；
图6是cGMP激动剂8Br-cGMP在正常及NCX1基因敲除小鼠肠系膜动脉诱导的血管舒张统计结果比较；
图7是低钠溶液(25.7mmol/L)能够阻断SNP递增浓度(10-9-10-4mml)诱导的血管舒张；
图8是血管平滑肌NCX1基因过表达改善小鼠肠系膜动脉对ACh诱导的血管舒张效果；
图9血管平滑肌NCX1基因过表达改善慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合症模型诱导的小鼠肠系膜动脉舒张功能的统计结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。下列实施例中未注明具体条件的试验方法，通常按照常规条件操作，由于不涉及发明点，故不对其步骤进行详细描述。
本发明提供的一种NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用，NCX1基因序列见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/.
为了证明NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用，并探究血管平滑肌NCX1基因敲除导致肠系膜动脉舒张功能紊乱，我们进行了如下实验：
1、对小鼠肠系膜动脉ACh诱导的血管舒张的影响
图1乙酰胆碱(Acetylcholine，Ach)(10μM)诱导正常小鼠NCX1(钠钙交换体1型，Na+/Ca2+exchanger 1)基因敲除小鼠肠系膜动脉的血管舒张曲线；图1中黑色线条为正常小鼠(Ctrl)，灰色线条为NCX1基因敲除小鼠(SM-NCX1 KO)，结果表明NCX1基因敲除显著降低乙酰胆碱诱导的血管舒张。
图2是正常小鼠和NCX1基因敲除小鼠肠系膜动脉ACh诱导血管舒张曲线的统计结果，结果表明NCX1基因敲除显著降低乙酰胆碱诱导的血管舒张。
图3是不同阻断剂对正常小鼠肠系膜动脉SNP诱导的血管舒张的影响，其中Ctrl(图3中从上至下数第三条曲线)为正常小鼠，+SEA0400(图3中从上至下数第二条曲线)为阻断剂SEA0400对正常小鼠的用药结果，KO(图3中从上至下数第四条曲线)为NCX1基因敲除小鼠，+10μM SN-6(图3中从上至下数第一条曲线)为阻断剂SN-6对正常小鼠的用药结果，+LowNa+(图3中最下方曲线)为低钠溶液对正常小鼠的用药结果；图3结果表明低钠溶液降低正常小鼠肠系膜动脉ACh诱导的血管舒张，且其效果优于其他阻断剂。
图4是cGMP激动剂对NCX1基因敲除小鼠肠系膜动脉ACh诱导的血管舒张的影响，其中，SM-NCX1KO(黑色曲线)是NCX1基因敲除小鼠对照，SM-NCX1KO+cGMP(灰色曲线)是NCX1基因敲除小鼠的cGMP用药结果；图4结果表明cGMP激动剂孵育并不能改善NCX1基因敲除小鼠肠系膜动脉ACh诱导的血管舒张。
图5是cGMP激动剂8Br-cGMP对NCX1基因敲除小鼠的影响，图5中黑色线条为正常小鼠(Ctrl)，灰色线条为NCX1基因敲除小鼠(SM-NCX1KO)；结果表明，NCX1基因敲除小鼠可显著消弱cGMP激动剂8Br-cGMP诱导的血管舒张。
图6是cGMP激动剂8Br-cGMP在正常及NCX1基因敲除小鼠肠系膜动脉诱导的血管舒张统计结果比较，其中，黑色柱状为正常小鼠(Ctrl)，白色柱状为NCX1基因敲除小鼠(KO)。结果表明NCX1基因敲除导致血管舒张功能降低，是由于NCX1基因敲除后损害了cGMP信号通路，导致血管舒张紊乱。
图1-图6的研究结果表明血管平滑肌NCX1基因敲除导致肠系膜动脉舒张功能紊乱。血管平滑肌NCX1基因敲除导致小鼠肠系膜动脉内皮依赖的ACh和非内皮以来的SNP的舒张能力显著降低，而且能显著消弱cGMP激动剂8Br-cGMP诱导的血管舒张。并且8Br-cGMP+Ach(CGMP激动剂)并不能改善NCX1基因敲除小鼠肠系膜动脉舒张功能，表明NCX1基因在ACh诱导的血管舒张及cGMP调控的血管舒张信号通路中起重要作用。
2、慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合症模拟实验
我们采用血管肌敏感张力测定技术测定发现，慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合症导致野生型小鼠肠系膜动脉舒张功能紊乱，特别是在高压110mmHg时，血管舒张功能进一步恶化。血管平滑肌NCX1基因过表达削弱慢性间歇缺氧(CIH，Chronic intermittenthypoxia)诱导的肠系膜动脉舒张功能紊乱，改善慢性间歇缺氧诱导的肠系膜动脉的舒张功能。慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合征模型小鼠导致肠系膜动脉舒张功能显著降低，尤其在高压110mmHg时最为显著(如图8所示)。
图7是低钠溶液(137.7-25.7mmol/L，以氯化钠配制低钠溶液)能够阻断SNP递增浓度(10-9-10-4mml)诱导的血管舒张；图7结果表明，采用低钠溶液孵育血管5分钟，可阻断PE预收缩后SNP递增浓度诱导的血管舒张，表明NCX1基因敲除和基因过表达导致的肠系膜动脉血管舒张功能紊乱与血管平滑肌内离子浓度变化有关。
需要说明的是，图3和图7中，由于137.7-25.7mmol/L浓度的低钠溶液阻断SNP诱导的血管舒张效果相似，故图3和图7中仅以25.7mmol/L浓度的低钠溶液为例进行描述。我们在实验过程中所用的低钠溶液是向氯化锂溶液中加入氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠制备而成的生理缓冲液，氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠之间的比例为任意值，只要保证钠离子的总浓度满足要求即可。
需要说明的是，低钠溶液的配制过程中也可将氯化锂与其他钠化合物混合后在溶于双蒸水中。实验中所述低钠溶液也可是向氯化锂溶液(氯化锂溶液的溶剂为双蒸水)中加入氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的一种或几种制备而成的，只要保证钠离子的总浓度满足要求即可。
图8是血管平滑肌NCX1基因过表达改善小鼠肠系膜动脉对ACh诱导的血管舒张效果；图8中WT sham为野生型小鼠对照，WT CIH为慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合征模型小鼠对照，可模拟呼吸暂停综合症，TG sham NCX1基因过表达对照组的结果，TG CIH表示NCX1基因过表达小鼠采用慢性间歇缺氧干预，模拟呼吸暂停综合征模型小鼠NCX1基因过表达时的结果，括号里的数字表示平行试验次数。Intraluminal Pressure表示管腔内压力；图8结果表明NCX1基因过表达可削弱呼吸暂停综合征模型小鼠肠系膜动脉舒张功能紊乱。
图9血管平滑肌NCX1基因过表达改善慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合症模型诱导的小鼠肠系膜动脉舒张功能的统计结果，黑色线WT sham为野生型小鼠对照，黑色线WT CIH为慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合征模型小鼠对照，可模拟呼吸暂停综合症，TG sham表示NCX1基因过表达小鼠对照组的结果，TG CIH表示NCX1基因过表达小鼠采用慢性间歇缺氧干预，模拟呼吸暂停综合征模型小鼠NCX1基因过表达时的结果，n表示平行试验次数。图9结果表明呼吸暂停综合征模型小鼠表现为对Ach诱导的血管舒张量效曲线的显著降低，NCX1基因过表达能，改善慢性间歇缺氧诱导的肠系膜动脉对Ach诱导的血管舒张功能的反应。NCX1基因过表达可削弱呼吸暂停综合征模型小鼠肠系膜动脉舒张功能紊乱。
图8-图9的研究结果表明，慢性间歇缺氧可导致野生型小鼠(C57BL/6J)血压升高，肠系膜动脉收缩/舒张功能紊乱，尤其是将肠系膜动脉管腔内压力调至高压110mmHg时，慢性间歇缺氧后的肠系膜动脉舒张功能更加恶化，此可解释睡眠呼吸暂停综合征的患者夜间血压起伏升高时导致并发症如心力衰竭，中风和猝死等的原因。然而，NCX1基因过表达小鼠肠系膜动脉表现为对ACh和SNP介导的舒张能力显著增加，而NCX1基因敲除小鼠表现为对ACh和SNP介导的舒张能力显著降低，表明NCX1基因相关信号通路参与血管的舒张，其对血管的舒张主要在平滑肌细胞调控分子。血管平滑肌NCX1基因过表达可抵抗慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合症诱导的血管舒张功能紊乱，改善Ach诱导的血管舒张功能。表明NCX1基因过表达可抵抗慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合症诱导的血压升高，为以NCX1基因为靶点开发预防和治疗呼吸暂停综合症奠定理论基础。
需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (6)

1.NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用。
2.根据权利要求1所述的NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用，其特征在于，通过所述NCX1基因的过表达来抵抗慢性间歇缺氧诱导的呼吸暂停综合症模型肠系膜阻力动脉舒张功能，并提高血管收缩性能。
3.根据权利要求1所述的NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用，其特征在于，利用慢性间歇缺氧构建出慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合征动物模型，模型动物肠系膜动脉血管舒张功能发生紊乱；通过向动物注射低钠溶液来模拟NCX1基因敲除的效果，并阻断SNP诱导的血管舒张。
4.根据权利要求3所述的NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用，其特征在于，所述低钠溶液的浓度为137.7-25.7mmol/L。
5.根据权利要求4所述的NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用，其特征在于，所述低钠溶液是向氯化锂溶液中加入氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的一种或几种制备而成的生理缓冲液。
6.根据权利要求1所述的NCX1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用，其特征在于，通过血管平滑肌NCX1基因过表达来削弱慢性间歇缺氧模拟呼吸暂停综合症诱导的阻力动脉收缩/舒张功能紊乱，NCX1激动剂或者模拟物能作为治疗呼吸暂停综合症诱导的血压升高的药物。
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