JP2005504738A - Na+/Ca2+交換機構の強力な阻害剤であり、不整脈の処置において有用である新規化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、新規な治療的に活性な化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステルに関する。本発明はまた、活性成分として、これらの化合物を含む薬学的組成物にも関する。本発明の化合物は、Na+/Ca2+交換機構の強力な阻害剤である。
【背景技術】
【0002】
Na+/Ca2+交換機構は、細胞内におけるナトリウムイオンおよびカリウムイオンの濃度を調節するイオン輸送機構の1つである。選択的にNa+/Ca2+交換機構を阻害し、それによって、細胞内のCa2+の過剰負荷を防ぐ化合物は、心筋の細胞傷害機構ならびに虚血および再潅流後の細胞傷害機構を防ぐのに有用であると考えられる。そのような化合物は、虚血性心疾患、虚血性脳疾患、虚血性腎疾患の処置において、ならびに血栓溶解治療、血管形成術、冠動脈のバイパス手術または器官移植中の細胞および不整脈において有用である。
【0003】
Na+/Ca2+交換系を阻害し得る化合物は、たとえば国際公開第97/09306号パンフレット、欧州特許第0978506号明細書、欧州特許第1031556号明細書、特開平11−049752号公報および特開平11−302235号公報において、以前に記載されていた。
【発明の開示】
【0004】
ここで、式(I)の化合物が、Na+/Ca2+交換機構のとくに強力な阻害剤であり、不整脈の処置においてとくに有用であることが見出された。
【0005】
本発明の化合物は、以下の式(I)によって表される構造を有する化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステルである。
【0006】
【化1】
【0007】
(式中、
Xは、−O−、−CH2−または−C(O)−であり、
Zは、−CHR9−または原子価結合であり、
Yは、Zが原子価結合であるとき、YがC(O)ではない場合、−CH2−、−C(O)−、CH(OR10)−、−CH(NR11R12)−、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり、
Zが−CR9−であり、Yが−CH−、−C(OR10)−または−C(NR11R12)−である場合、破線は、任意の二重結合を表し、
R1は、−(CH2)nNR4R7または以下の基の1つであり、
【0008】
【化2】
【0009】
nは、1〜4であり、
R2およびR3は、独立して、H、低級アルキル、低級アルコキシ、−NO2、ハロゲン、−CF3、−OH、−NHR8、または−COOHであり、
R4およびR7は、独立して、H、低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルであり、
R5は、H、低級アルコキシ、−CF3、−NH2または−CNであり、
R6は、−NO2、−NR14R19、−CF3、または
【0010】
【化3】
【0011】
であり、
R8およびR16は、独立して、Hまたはアシルであり、
R9は、Hまたは低級アルキルであり、
R10は、H、アルキルスルホニルまたはアシルであり、
R11およびR12は、独立して、H、低級アルキルまたはアシルであり、
R13およびR18は、独立して、Hまたは−OR20であり、
R14およびR19は、独立して、H、アシル、アルキルスルホニル、C(S)NHR17またはC(O)NHR17であり、
R15は、HまたはNH2であり、
R17は、Hまたは低級アルキルであり、
R20は、Hまたはアシルである)
【0012】
好ましい化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステルの1つの種類は、以下の式の化合物である。
【0013】
【化4】
【0014】
(式中、R1、R2、R3、X、YおよびZは、以上で規定されたとおりである。好ましい化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステルの別の種類は、式中XがO、ZおよびYが−CH2−である式(I)の化合物である。好ましい化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステルの別の種類は、式中XがOであり、Zが−CH2−であり、YがCHOHである式(I)の化合物である。
【0015】
好ましい化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステルの1つの亜種は、式中R1が以下の基の1つである式(I)の化合物である。
【0016】
【化5】
【0017】
好ましい化合物の別の亜種において、R6は、−NO2または−NR14R19である。この亜種の群において、R14およびR19は、独立して、H、アシルまたはアルキルスルホニルであり、R15およびR16は好ましくはHであり、R5はHまたは低級アルコキシである。
【0018】
好ましい化合物の1つの亜種において、式中R2およびR3は、独立して、Hまたはハロゲンである。フッ素は好ましいハロゲンである。
【0019】
好ましい化合物の1つの種類において、式中n=2である。R4およびR7は好ましくはメチルである。
【0020】
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体と一緒に式(I)の化合物を含有する薬学的組成物を提供する。
【0021】
本発明はさらに、治療的有効量の式(I)の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、細胞内のNa+/Ca2+交換機構を阻害するための方法を提供する。
【0022】
本発明はさらに、治療的有効量の式(I)の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、細胞内でのCa2+イオンの過剰負荷を防ぐための方法を提供する。
【0023】
本発明はさらに、治療的有効量の式(I)の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、不整脈を処置するための方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0024】
本発明の化合物は、相当するフェノール誘導体(II)より調製され得、式中R2、R3、X、ZおよびYは以上で規定したのと同一である。
【0025】
【化6】
【0026】
合成は、図式1で示しており、ここで、式(II)は、Ar−OH(II)と略されており、R4、R5、R6、R7、R15およびR16は、以上で規定したものと同一であり、Halはハロゲンを意味する。
【0027】
式(II)の化合物は、1−クロロ−2−ニトロベンゼン誘導体と反応され得、ニトロフェノキシ化合物(10)を生じ、つづいて、水素付加によって、フェニルアミン誘導体(11)が得られる。5−ニトロピリジン−2−イルオキシ誘導体(12)は、2−クロロ−5−ニトロピリジンとの反応によって得られる。
【0028】
2−オキシメチルイミダゾリン誘導体(14)は、シアノメチルエステル(13)を介して、フェノール誘導体(II)から合成され得る。このフェノール誘導体(II)は、公知の方法(たとえば、J.Med.Chem.1994,37(12)、1874)によってイミダゾリン(14)に変換される。アルコキシアジド誘導体(16)は、アジ化ナトリウムとの反応によって、相当するハロアルコキシ誘導体(15)を介して得られる。アジド(16)は、トリフェニルアミンとの反応によってアミン(17)に変換される。2−(ジメチルアミノ)エトキシ誘導体(18)は、2−(ジメチルアミノ)エチルクロライドと式(II)のフェノールとの直接反応によって得られる。
【0029】
ニトロピリジン(22)の還元、その後のアシル化、メシル化などにより、図式2によって示される、式(24)の化合物を生成する。
【0030】
【化7】
【0031】
【化8】
【0032】
以下の図式3(ここで、R2およびR3は以上で規定したものと同一である)に示されるように、6−および7−ヒドロキシフラバン誘導体(2)は、クレメンセン(Clemmensen)還元によって、相当するフラバノン(1)より得られる。6−および7−ヒドロキシフラバノン(1)は、市販されているか、または文献、たとえばJ.Org.Chem.,1960,25,1247−9およびJ.Org.Chem.,1958,23,1159−61に記載された方法によって、または後述する図式5に記載するように合成され得る。
【0033】
【化9】
【0034】
以下の図式4(ここで、R2およびR3は以上で規定したものと同一である)は、2−フェニルインダン−5−オール(9)の合成を記載する。置換フェニル酢酸(4)とのp−アニスアルデヒド(3)の縮合により、相当するアシル酸(5)のcis−およびtrans−アイソマーの混合物が得られる。水素付加および分子内フリーデル−クラフト(Friedel−Crafts)反応の後、1−インダノンのカルボニル官能基が、クレメンセン還元によって還元され得る。最終的に、メトキシインダン(8)を、濃縮臭化水素酸中で還流して、2−フェニルインダン−5−オール(9)が得られる。
【0035】
【化10】
【0036】
6−ヒドロキシフラバノン誘導体は、図式5に示されるように合成され得る。2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンまたは相当するプロピオフェノンは、適切なベンズアルデヒドを用いて縮合され、所望の6−ヒドロキシフラバノン(36)および相当するカルコーン(35)を生じる。カルコーンは環化され、フラバノンとなり得る。
【0037】
【化11】
【0038】
2−フェニルクロマン−4,6−ジオール誘導体(37)は、図式6に示されるように還元によって相当する6−ヒドロキシフラバノン(36)より得られる。これらのジオール誘導体は、6−ヒドロキシフラバン(38)にさらに還元され得る。
【0039】
【化12】
【0040】
以下の図式7に示されるように、4−アミノ−2−フェニルクロマノール誘導体(19)は、ヒドロキシ−2−フェニルクロマン−4−オンオキシム(20)を介して、相当するフラバノン(1)より合成され得る。オキシム誘導体の還元により、4−アミノ−2−フェニルクロマノール(21)が得られ、これは、一般的な方法によりアルキル化またはアシル化され得る。4−ヒドロキシ−2−フェニルクロマノール誘導体は、同様の方法によって処理され得る。
【0041】
【化13】
【0042】
以下の図式8(ここで、R2およびR3は以上で規定したものと同一である)は、7−ヒドロキシイソフラボン(29)および7−ヒドロキシイソフラボン(30)の合成を記載する。置換換フェニル酢酸での3−メトキシフェノールのアシル化により、相当する2−ヒドロキシデオキシベンゾイン(27)が得られる。これを、トリエチルオルトホルメートによって環化することによって、イソフラボン(28)が得られ得る。臭化水素酸による脱保護および接触水素化によって、7−ヒドロキシイソフラバン(30)が得られる。
【0043】
【化14】
【0044】
以下の図式9は、2−フェニル−2,3−ジヒドロ−エンゾ[1,4]オキサチイン−6−オール(34)の合成を記載する。塩基の存在下での、スチレンエポキシドとの2−メルカプトベンゼン−1,4−ジオールの反応により、スルフィド(33)が得られる。酸イオン交換体による閉環によって、2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−オール(34)を生じる。
【0045】
【化15】
【0046】
以下の図式10は、6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール(41)および6−ヒドロキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(40)の合成を記載する。6−メトキシ−1−テトラオンのPd−触媒α−アリール化により、6−メトキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(39)が得られ、脱メチル化後、フェノール性化合物(40)を導く。
【0047】
【化16】
【0048】
以下の図式(11)(ここで、R2およびR3は以上で規定したものと同一である)は、2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−オール(45)の合成を記載する。2,5−ジヒドロキシアセトフェノンのヒドロキシル基の保護の後、このケトンは、過酸によって再配置され、加水分解の後フェノールが得られる。このフェノールは、ハロケトンで濃縮され、還元および保護基の除去の後、ヒドロキシフェノール(44)が環化され、2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]−ジオキシン−6−オール(45)を生じる。
【0049】
【化17】
【0050】
化合物の塩およびエステルは、適用可能な場合、公知の方法によって調製され得る。生理学的に許容可能な塩は、活性薬剤として有用である。例としては、無機酸(たとえば、塩酸、臭化水素酸または硝酸)の塩、および有機酸(たとえば、メタンスルホン酸、クエン酸またはタルタル酸)の塩がある。生理学的に許容可能なエステルはまた、活性薬剤として有用である。例としては、酢酸などの脂肪族または芳香族酸のエステル、または脂肪族または芳香族アルコールのエステルである。
【0051】
それ自体または別の基の一部分として、本明細書において使用される用語「アルキル」としては、18までの炭素原子、好ましくは1〜7炭素原子、もっとも好ましくは1〜4の炭素原子の、直鎖、分岐鎖および環状鎖のラジカルの両方があげられる。それ自体または別の基の一部分として、本明細書において使用される用語「低級アルキル」としては、1〜7、好ましくは1〜4、もっとも好ましくは1または2の炭素原子の、直酸、分岐鎖および環状鎖のラジカルがあげられる。アルキルおよび低級アルキル残基の特定の例は、それぞれ、その種々の分岐鎖アイソマーを含むメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tertブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、オクチル、デシルおよびドデシルである。
【0052】
それ自体または別の基の一部分として、本明細書において使用される用語「アルコキシ」としては、酸素原子に連結した、以上で規定したアルキル基があげられる。
【0053】
それ自体または別の基の一部分として、本明細書において使用される用語「アシル」は、アルキルカルボニル基またはアルケニルカルボニル基をいい、アルキル基およびアルケニル基は以上で規定したものである。
【0054】
本発明の化合物は、患者の年齢、体重、状態、投与経路、および使用するNa+/Ca2+交換阻害剤に依存して、1日あたり通常約0.05〜200mg、好ましくは0.1〜100mg、より好ましくは0.5〜50mgの範囲の、治療的有効量で患者に投与され得る。本発明の化合物は、当該分野で公知の原理を用いる投与形態に処方され得る。それは、それ自体または適切な薬学的賦形剤と組み合わせて、錠剤、顆粒、カプセル、座薬、エマルジョン、懸濁液または溶液の形態で患者に投与され得る。組成物に適切な成分を選択することは、当業者に慣用的である。適切な担体、溶媒、ゲル形成成分、分散形成成分、抗酸化剤、着色料、甘味料、湿潤化合物および当該技術分野で通常使用される他の成分がまた使用され得ることが明らかである。活性化合物を含む組成物は、腸溶的(enterally)または腸管外的(parenterally)に与えられ得、経口経路が好ましい経路である。組成物中の活性化合物の含量は、総組成物の重量あたり、約0.5〜100%、好ましくは約0.5〜約20%である。
【0055】
(実験)
本発明の化合物の効果を、モルモット乳頭筋におけるウアバイン誘導不整脈に対して試験した。
【0056】
(方法)
モルモット乳頭筋を、水平筋肉キュベットにマウントした。力変換器に連結しているホックを、筋肉の別の末端に取付けた。筋肉調製物を、プラチナ電極を介して、電場シミュレーションにて、電気的なペースを1Hzとした。改変タイロード液を、筋肉調製物の過融解のために使用した。タイロード溶液の組成は、以下のとおりである(mM)。NaCl 135、MgCl2×6H2O 1、KCl 5、CaCl2×2H2O 2、NaHCO3 15、Na2HPO4×2H2O 1およびグルコース10。タイロード溶液に、カルボゲン(95% O2、5% CO2)を気体供給して、pHを7.4に設定した。実験を、37℃で実施した。単収縮緊張の取得および解析は、Action PotentialおよびForce Measurement System(ACFO v1.0、Fision Ltd、Finland)で行った。
【0057】
(ウアバイン誘導不整脈の阻害)
ナトリウム−カルシウムATPaseの阻害によってウアバインは、細胞内ナトリウム(NCXを介してカルシウムに交換される)を増加させる。増加した細胞内ナトリウムは、筋小胞体(SR)の過剰負荷および遅延脱分極(DADs)を誘導するSRからの突発性カルシウム放出を導く。力シグナルにおけるDADsの同等物は、ペーシング調整単収縮後の突発性単収縮としてみられる。
【0058】
本発明の化合物は、後収縮の発現を遅らせ、程度を減少させた。図1で示したように、実施例27の表題化合物は、30μM濃度にて、後収縮の発現を遅らせ[38±7.5分対賦形剤:25±8.9分(平均±SD)]、後収縮#1の最大程度を減少させた(74±16mg対賦形剤:143±54mg、p=0.008、One−way ANOVA続いてLSD、n=5)。図2で示したように、実施例67の表題化合物は、10μMにて、後収縮#1の最大程度を減少させた(88±20mg対賦形剤:143±54mg、p=0.027、n=5)。
【実施例】
【0059】
実施例1
5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン
a)2−フェニルクロマン−6−オール
亜鉛(5.4g、83.2mmol)、塩化第二水銀(340mg)、濃縮塩化水素(0.2ml)および水を、15分間室温にて混合し、この混合液をデカントした。6−ヒドロキシフラバノン(1.0g)を、酢酸(25ml)、濃縮塩化水素(5.2ml)および水(2ml)の混合液に懸濁液として加えた。この反応混合液を、1時間半還流した。室温に冷却した後、反応混合液を濾過し、濾液をエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせ、飽和NaHCO3溶液、ついで水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。2−フェニルクロマン−6−オールを、ヘプタン−エチルアセテート(2:1)を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0060】
【数1】
【0061】
b)5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン
フッ化物カリウム(225mg)を、乾燥DMF(3ml)中の2−フェニルクロマン−6−オール(300mg)の溶液内に加えた。得られた混合液を120℃にて30分間撹拌した後、2−クロロ−5−ニトロピリジン(195mg)を加えた。反応混合液をさらに6時間半、120℃にて撹拌した。室温まで冷却した後、1M HCl溶液を加え、混合液を、エチルアセテートで抽出した。有機層をあわせ、水、ついで飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンを、アセトン−2−プロパノール(1:5)より再結晶させた。
【0062】
【数2】
【0063】
実施例2
ジメチル[2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)エチル]アミン
エチルアセテート中のセシウムカルボネート(230mg)および過剰の塩化2−(ジメチルアミノ)エチルを、アセトニトリル(5ml)中の2−フェニルクロマン−6−オール(150mg)の溶液に加えた。反応混合液を30分間還流した。溶媒を除去した後に、残余物を水に溶解させ、エチルアセテートで抽出した。有機層をあわせ、水、ついで飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ジメチル[2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)エチル]アミンを、ヘプタンより結晶化した。
【0064】
【数3】
【0065】
実施例3
塩酸5−メトキシ−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)フェニルアミン
a)6−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルクロマン
2−フェニルクロマン−6−オール(500mg)および1−クロロ−4−メトキシ−2−ニトロベンゼン(390mg)を、DMSO(10ml)に溶解した。水酸化カリウム(230mg)およびヨウ化カリウム(520mg)を加え、得られた混合液を、90℃にて1時間撹拌した。冷却した後、1M HCl溶液(20ml)に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層をあわせ、中性になるまで水で、ついで飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、6−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルクロマンを、メタノールとの倍散(trituration)によって得た。
【0066】
【数4】
【0067】
b)塩化5−メトキシ−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)フェニルアミン
6−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルクロマン(360mg)を、エチルアセテート中で溶解させ、炭素上10%パラジウム(90mg)を加えた。この反応混合液を通常圧、室温にて2時間水素添加した。ついでセライトを通して濾過し、エチルアセテートで洗浄した。5−メトキシ−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)フェニルアミンを、その塩酸塩として単離した。
【0068】
【数5】
【0069】
実施例4
2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)エチルアミンメタンスルホネート
a)6−(2−アジドエトキシ)−2−フェニルクロマン
2−フェニルクロマン−6−オール(340mg)、1−ブロモ−2−クロロエタン(1.25ml)およびセシウムカルボネート(977mg)を、アセトニトリル(4ml)に溶解した。反応混合液を4時間還流した。室温への冷却後、1M HCl溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液を集め、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合液を、溶出液としてエチルアセテート−ヘキサン(1:7)を用いるシリカゲルカラムに通し、190mgのハロエタン誘導体を得た。これをDMF(5ml)に溶解し、アジ化ナトリウム(214mg)を加えた。この反応混合液を、2時間還流した。混合液を濾過した。エチルアセテートを濾液に加え、ついで1M HCl溶液で1回、および水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させ、6−(2−アジドエトキシ)−2−フェニルクロマンを得た。
【0070】
【数6】
【0071】
b)2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)エチルアミンメタンスルホネート
トリフェニルホスフィン(165mg)および40μlの水を、テトラヒドロフラン中の6−(2−アジドエトキシ)−2−フェニルクロマン(155mg)の溶液に加えた。得られた混合液を、室温にて2時間撹拌した。2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)エチルアミンメタンスルホネートを、そのメタンスルホネート塩として単離した。
【0072】
【数7】
【0073】
実施例5
塩化2ー(2ーフェニルクロマン−6−イルオキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール
a)(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)アセトニトリル
セシウムカルボネート(310mg)およびクロロアセトニトリル(62μl)を、アセトニトリル(3ml)中の2ーフェニルクロマン−6−オール(200mg)の溶液に加えた。得られた混合液を6時間還流した。反応混合液を、室温まで冷却し、1M HCl溶液を加え、エチルアセテートで抽出した。有機層をあわせ、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)アセトニトリルを得た。
【0074】
【数8】
【0075】
b)塩化2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール
乾燥HClを、氷浴にて冷却しながら、ジエチルエーテル中の(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)アセトニトリル(270mg)の溶液および90μlの無水エタノールに通した。反応混合液を、中間物の形成後、乾燥するまで蒸発させた。沈殿物を、無水エタノールに溶解し、252μlのエチレンジアミンを、冷却した溶液に加えた。反応混合液を室温まで暖め、乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層をあわせ、乾燥させ、木炭で処理した。塩化2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシメチル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾールを、そのHCl塩として単離した。
【0076】
【数9】
【0077】
実施例6
6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オン
6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オンを、200mgの6−ヒドロキシフラバノンを用いて、実施例1(b)中で5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0078】
【数10】
【0079】
実施例7
7−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オン
7−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オンを、150mgの7−ヒドロキシフラバノンを用いて、実施例1(b)中で5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0080】
【数11】
【0081】
実施例8
6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オール
a)2−フェニルクロマン−4,6−ジオール
乾燥THF(11.5ml)中の6−ヒドロキシフラバノン(1.0g)の懸濁液中に、窒素下で、ボラン−THF錯体(12.5ml、THF中1.0M)の溶液を滴下して加えた。反応混合液を1時間還流した。室温まで冷却した後、これを2M HCl溶液に注いだ。2−フェニルクロマン−4,6−ジオールを濾過した。
【0082】
【数12】
【0083】
b)6−(5−ニトロピリジン−1−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オール
6−(5−ニトロピリジン−1−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オールを、1.5gの2−フェニルクロマン−4,6−ジオールを用いて、実施例1(b)中で5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、トルエン−エチルアセテート(4:1)を用いる、シリカゲルカラムを通し、2−プロパノールから結晶化した。
【0084】
【数13】
【0085】
実施例9
2−[2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノン(1.50g)を、温氷酢酸(26ml)に溶解した。3−フルオロベンズアルデヒド(1.35g)および酢酸アンモニウム(0.98g)を加えた。この反応混合液を2時間還流した。室温まで冷却し、氷に注いだ。形成された沈殿物を濾過して、2.2gの、2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンおよび1−(2,5−ジヒドロキシ−フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)プロパノンの混合液となった。得られた混合物を、エタノール(90ml)に溶解し、酢酸ナトリウム(1.75g)を加えた。反応混合液を5時間還流した。ついで室温まで冷却し、水で希釈して、濾過した。2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、酢酸より再結晶させた。
【0086】
【数14】
【0087】
b)2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、220mgの2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンより開始して、実施例8(a)にて2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0088】
【数15】
【0089】
c)2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オール
トリエチルシラン(960μl)を、ジクロロメタン(4ml)中の2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール(195mg)の溶液にゆっくりと加えた。ついでトリフルオロ酢酸(1.9ml)を、この反応混合液内に滴下して加えて、これを、室温にて5時間撹拌した。反応混合液を氷浴上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。残余物を減圧下でトルエンとともに蒸発させ、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールを得た。
【0090】
【数16】
【0091】
d)2−[2(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、210mgの2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、2−プロパノールより再結晶させた。
【0092】
【数17】
【0093】
実施例10
5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−7−イルオキシ)ピリジン
a)2−フェニルクロマン−7−オール
2−フェニルクロマン−7−オールを、1.0gの7−ヒドロキシ−フラバノンから開始して、実施例1(a)にて5−ニトロ−2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(2:1)を用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0094】
【数18】
【0095】
b)5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−7−イルオキシ)ピリジン
5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−7−イルオキシ)ピリジンを、210mgの2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、トルエン−エチルアセテート(15:1)を用いる、シリカゲルで覆われた分離用TLCプレート上で精製した。
【0096】
【数19】
【0097】
実施例11
2−[2−(2,4−ジクロロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(2,4−ジクロロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2−(2,4−ジクロロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、1.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび1.4gの2,4−ジクロロベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を酢酸から再結晶させた。
【0098】
【数20】
【0099】
b)2−(2,4−ジクロロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2,4−ジクロロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、1.2gの2−(2,4−ジクロロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(2:1)を用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0100】
【数21】
【0101】
c)2−(2,4−ジクロロフェニル)クロマン−6−オール
2−(2,4−ジクロロフェニル)クロマン−6−オールを、625mgの2−(2,4−ジクロロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0102】
【数22】
【0103】
d)2−[2−(2,3−ジクロロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(2,3−ジクロロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、530mgの2−(2,4−ジクロロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液としてヘプタン−エチルアセテート(3:1)を用いる、シリカゲルで覆われた分離用TLCプレート上で精製した。
【0104】
【数23】
【0105】
実施例12
2−[2−(3−クロロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(3−クロロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2−(3−クロロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、2.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび1.85gの3−クロロベンゼンアルデヒドから開始して、実施例9(a)において2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を酢酸より再結晶させた。
【0106】
【数24】
【0107】
b)2−(3−クロロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(3−クロロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、730mgの2−(3−クロロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0108】
【数25】
【0109】
c)2−(3−クロロフェニル)クロマン−6−オール
2−(3−クロロフェニル)クロマン−6−オールを、635mgの2−(3−クロロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0110】
【数26】
【0111】
d)2−[2−(3−クロロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(3−クロロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、590mgの2−(3−クロロフェニル)クロマン−6−オールより開始して、実施例1(b)にて5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、2−プロパノールおよびエチルアセテートの3:1混合液より再結晶させた。
【0112】
【数27】
【0113】
実施例13
2−[2[(3,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、1.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび1.12gの3,5−ジフルオロベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を酢酸より再結晶させた。
【0114】
【数28】
【0115】
b)2−(3,5−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(3,5−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールは、800mgの2−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて2−フェニルクロマンー4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0116】
【数29】
【0117】
c)2−(3,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オール
2−(3,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オールを、500mgの2−(3,5−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0118】
【数30】
【0119】
d)2−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、340mgの2−(3,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて5−ニトロー2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液としてトルエン−エチルアセテートを用いる、シリカゲルで覆われた分離用TLCプレート上で精製し、2−プロパノールより結晶化した。
【0120】
【数31】
【0121】
実施例14
2−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、3.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび2.57mlの2,5−ジフルオロベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を酢酸より再結晶させた。
【0122】
【数32】
【0123】
b)2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、1.0gの2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0124】
【数33】
【0125】
c)2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オール
2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オールを、420mgの2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0126】
【数34】
【0127】
d)2−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、100mgの2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を2−プロパノールより再結晶させた。
【0128】
【数35】
【0129】
実施例15
2−[2−(3−ブロモフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(3−ブロモフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2−(3−ブロモフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、3.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび2.3mlの3−ブロモベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を酢酸より再結晶させた。
【0130】
【数36】
【0131】
b)2−(3−ブロモーフェニル)−クロマン−4,6−ジオール
2−(3−ブロモーフェニル)−クロマン−4,6−ジオールを、1.0gの2−(3−ブロモフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0132】
【数37】
【0133】
c)2−(3−ブロモフェニル)クロマン−6−オール
2−(3−ブロモフェニル)クロマン−6−オールを、700mgの2−(3−ブロモフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0134】
【数38】
【0135】
d)2−[2−(3−ブロモフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(3−ブロモフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、339mgの2−(3−ブロモフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて5−ニトロー2−(2−フェニルクロマンー6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液としてトルエン−エチルアセテートを用いて、シリカゲルを通して濾過し、ついで2−プロパノールより再結晶させた。
【0136】
【数39】
【0137】
実施例16
2−[2−(4−エチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(4−エチルフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2−(4−エチルフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、1.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび0.8mlの4−エチルベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を酢酸より再結晶させた。
【0138】
【数40】
【0139】
b)2−(4−エチルフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(4−エチルフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、474mgの2−(4−エチルフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて2−フェニル−クロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0140】
【数41】
【0141】
c)2−(4−エチルフェニル)クロマン−6−オール
2−(4−エチルフェニル)クロマン−6−オールを、425mgの2−(4−エチルフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(3:1)を用いて精製した。
【0142】
【数42】
【0143】
d)2−[2−(4−エチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(4−エチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、205mgの2−(4−エチルフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、2−プロパノールおよびアセトンの混合液より再結晶させた。
【0144】
【数43】
【0145】
実施例17
2−(3−メチル−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−5−ニトロピリジン
a)6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニルクロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニルクロマン−4−オンを、2.0gの2,5−ジヒドロキシプロピオフェノンおよび1.63mlのベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて、2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0146】
【数44】
【0147】
b)3−メチル−2−フェニルクロマン−4,6−ジオール
3−メチル−2−フェニルクロマン−4,6−ジオールを、474mgの6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニルクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニル−クロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0148】
【数45】
【0149】
c)3−メチル−2−フェニルクロマン−6−オール
3−メチル−2−フェニルクロマン−6−オールを、605mgの3−メチル−2−フェニルクロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0150】
【数46】
【0151】
d)2−(3−メチル−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−5−ニトロピリジン
2−(3−メチル−2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−5−ニトロピリジンを、600mgの3−メチル−2−フェニルクロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロー2−(2−フェニルクロマンー6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−2−プロパノール)20:1)を用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0152】
【数47】
【0153】
実施例18
3−メチル−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オン
メチル−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オンを、200mgの6−ヒドロキシ−3−メチル−2−フェニルクロマン−4−オンから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロー2−(2−フェニルクロマンー6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(2:1)を用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製し、ついで2−プロパノールおよびアセトンの混合液より結晶化した。
【0154】
【数48】
【0155】
実施例19
2−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、2.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび1.4,lの2−フルオロベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて、2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を酢酸より再結晶させた。
【0156】
【数49】
【0157】
b)2−(2−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、1.19gの2−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニル−クロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0158】
【数50】
【0159】
c)2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−オール
2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−オールを、800mgの2−(2−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0160】
【数51】
【0161】
d)2−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、390mgの2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロー2−(2−フェニルクロマンー6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0162】
【数52】
【0163】
実施例20
2−(2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−5−ニトロピリジン
a)1−[2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エタノン
2−ブタノン(50ml)中の1−(2,5−ジヒドロキシフェニル)エタノン(3.16g)、塩化ベンジル(7.04g)、カリウムカルボネート(12.4g)および18−クラウン(Crown)−6(30mg)を、還流下で5時間加熱した。冷却後、沈殿物を濾過除去した。濾液を、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、エーテル(50ml)をこれに加えた。この溶液を、希水酸化ナトリウム溶液で2回、希塩酸で2回洗浄し、ナトリウムサルフェート上で乾燥させ、つづいて減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残余物を、冷n−ヘプタン(30ml)で倍散させ、沈殿物を、吸引濾過によって濾過除去して、乾燥後に、2.85gの1−[2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エタノンを得た。
【0164】
【数53】
【0165】
b)酢酸2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェニルエステル
酢酸(5.4ml)中の1−[2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェニル]エタノン(2.25g)および過酢酸40%(1.63ml)の溶液を、60℃にて1時間撹拌した。室温への冷却後、沈殿した生成物を濾過によって回収し、冷エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。酢酸2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェニルエステルを、2−プロパノールより再結晶させた。収量は、1.87gであった。
【0166】
【数54】
【0167】
c)2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェノール
エタノール(11ml)中の酢酸2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェニルエステル(1.85g)および5M 水酸化ナトリウム水溶液(10.6ml)の溶液を、還流下で6.5時間熱した。エタノールを減圧下で除去した後、透明な溶液を、希釈塩酸で酸性にした。沈殿した生成物を濾過によって回収し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。収量は、0.56gであった。
【0168】
【数55】
【0169】
d)2−[2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェノキシ]−1−フェニルエタノン
アセトニトリル中の2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェノール(0.28g)、2−ブロモアセトフェノン(0.22g)、カリウム水素カルボネート(0.25g)および18−クラウン−6(3mg)の混合液を、1週間、22℃にて撹拌した。混合液を濾過し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残余物を、エーテル(8.2ml)と水(1.4ml)の混合液にて、氷浴温度にて倍散させた。生成物を濾過によって回収し、冷エーテルによって洗浄し、減圧下で乾燥させた。収量は、0.14gであった。
【0170】
【数56】
【0171】
e)2−[2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェノキシ]−1−フェニルエタノール
メタノール(0.5ml)およびテトラヒドロフラン(1.9ml)中の2−[2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェノキシ]−1−フェニルエタノール(0.14g)の溶液に、0℃温度にて、ホウ化水素ナトリウム(6.5mg)を加えた。この反応液を、0℃にて15分間、22℃温度にて2時間撹拌した。水(5ml)を加えた後、メタノールとテトラヒドロフランを蒸発除去した。残余物を22℃にて0.5時間撹拌した後、生成物を濾過し、冷水にて洗浄し、減圧下で乾燥させた。収量は0.09gであった。
【0172】
【数57】
【0173】
f)2−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ)ベンゼン−1,4−ジオール
エタノール(175ml)中の2−[2,5−ビス(ベンジルオキシ)フェノキシ]−1−フェニルエタノール(3.9g)の溶液を、木炭(100mg)上の10%パラジウムの存在下で、30psiにて水素添加した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を、トルエン−エチルアセテート8:1(15ml)から再結晶させた。2−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ)ベンゼン−1,4−ジオールの収量は、1.2gであった。
【0174】
【数58】
【0175】
g)2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−オール
トルエン(75ml)中の2−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエトキシ)ベンゼン−1,4−ジオール(1.2g)の溶液を、還流下、Amberlyst15触媒(0.5g)とともに7時間熱した。濾過の後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残余物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(トルエン/エチルアセテート/酢酸=8:1:1)によって精製した。2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−オールの収量は、0.5gであった。
【0176】
【数59】
【0177】
h)2−(2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−5−ニトロピリジン
ジメチルホルムアミド(1.0ml)中の、2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−オール(80mg)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(56mg)およびカリウムカルボネート(52mg)の溶液を、120℃にて2時間撹拌した。混合液の冷却後、水(10ml)を加え、沈殿した生成物を濾過し、水および2−プロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。収量は、60mgであり、mp 163〜170℃であった。
【0178】
【数60】
【0179】
実施例21
2−(2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−3−ニトロピリジン
2−(2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−3−ニトロピリジンを、2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−オール(80mg)および2−クロロ−3−ニトロピリジン(56mg)から、以上の2−(2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−5−ニトロピリジンと同様の方法で調製した。収量は30mgであり、mp<60℃であった。
【0180】
【数61】
【0181】
実施例22
2−(2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1.4]ジオキシン−6−イルオキシ)−5−トリフルオロメチルピリジン
2−(2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1.4]ジオキシン−6−イルオキシ)−5−トリフルオロメチルピリジンを、2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−オール(80mg)および2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(64mg)から、以上の2−(2,3−ジヒドロ−2−フェニル−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イルオキシ)−5−ニトロピリジンと同様の方法で調製した。収量は50mgであり、mp104〜110℃であった。
【0182】
【数62】
【0183】
実施例23
5−ニトロ−2−(6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−ピリジン
a)6−メトキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
乾燥トルエン中、パラジウム(II)アセテート(0.57g)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(1.91g)およびカリウムtert−ブトキシド(4.15g)を、10分間、アルゴン下で撹拌した。乾燥トルエン中に溶媒和したブロモベンゼン(5.34g)および6−メトキシ−1−テトラロン(3.0g)を加え、この混合液を100℃にて2時間撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、飽和水性塩化アンモニア内に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。未精製生成物を、トルエンおよびトルエン−エチルアセテート(9:1)を溶出液として使用する、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0184】
【数63】
【0185】
b)6−ヒドロキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
6−ヒドロキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(1.0g)を、出発物質がなくなるまで、47%HBr(20ml)にて還流した。混合液を水中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。エチルアセテートを乾燥させ、蒸発させた。生成物をトルエンより再結晶させた。
【0186】
【数64】
【0187】
c)6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール
トリフルオロ酢酸中の6−ヒドロキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(50mg)の溶液に、トリエチルシラン(98mg)を加えた。この混合液を、60℃にて3時間熱した。溶媒を蒸発させ、水を残余物に加え、混合液をエチルアセテートで抽出した。有機抽出液を乾燥させ、蒸発させた。
【0188】
【数65】
【0189】
d)5−ニトロ−2−(6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−ピリジン
乾燥ジメチルホルムアミド中の6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール(30mg)、2−クロロ−5−ニトロピリジン(21mg)およびフッ化カリウム(23mg)を、出発物質がなくなるまで、120℃にて熱した。水および1N HClを加え、混合液をエチルアセテートで抽出した。エチルアセテートを食塩水および水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。生成物をトルエンより再結晶させた。
【0190】
【数66】
【0191】
実施例24
6−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン
6−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オンを、50mgの6−ヒドロキシ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1オン、33mgの2−クロロ−5−ニトロピリジンおよび37mgのフッ化カリウムを用いて、実施例23(d)にて、5−ニトロ−2−(6−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イルオキシ)−ピリジンについて記載したように調製した。
【0192】
【数67】
【0193】
実施例25
3−N−アセチルアミノ−4−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニソール
実施例3の3−アミノ−4−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニソール(0.174g)を、窒素下、2mlの乾燥ピリジンに溶解した。酸無水物(0.15ml)および10mol−%の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)を加え、反応溶液を、室温にて2.5時間撹拌し、1mlのH2Oの添加によって急冷した。トルエンを、反応混合液中に加え、乾燥するまで蒸発させた。トルエン蒸発を繰り返した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:RtOAc/98:2)によって精製した。
【0194】
【数68】
【0195】
実施例26
5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン
実施例1の5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン(2.26g)を、350mlの氷酢酸に溶解した。亜鉛粉末(8.48g)を、発熱反応であるので、数回にわけて加えた。この混合液を、室温にて2時間撹拌し、濾過した。亜鉛を氷酢酸で洗浄した。酸を蒸発させ、トルエンを加え、再び蒸発させた。生成物混合液を、CH2Cl2に溶解し、1M NaOHで洗浄した。水層をさらにCH2Cl2で洗浄した。両有機画分をあわせ、Na2SO4上で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0196】
【数69】
【0197】
実施例27
5−N−アセチルアミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン
実施例26の5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン(0.955g)を、窒素下で、8ml乾燥ピリジンに溶解した。DMAP(0.038g)を加えた。AcCl(0.26ml)を、反応液に室温で滴下して加えた。これは、激しく、発熱反応であるためである。反応液を室温にて90分間撹拌し、1mlのH2Oの緩やかな添加によって急冷した。50mlのトルエンを添加し、乾燥するまで蒸発させた。トルエン蒸発を2回繰り返した。茶色かかった生成物混合液を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:CH2Cl2/60:40)で精製し、わずかに黄色がかった生成物の結晶を得た。生成物をさらに、MeOH:H2O(1:1)より再結晶させて精製した。沈殿物を濾過し、2×10mlの氷冷MeOH:H2O(1:1)で洗浄した。
【0198】
【数70】
【0199】
実施例28
5−N,N−ジアセチルアミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン
実施例26の5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン(0.40g)を、窒素下で、1.5ml乾燥ピリジンに溶解した。DMAP(10mol−%)およびAc2O(1.0ml)を加え、溶液を室温にて2.5時間撹拌した。トルエンを加え、乾燥するまで蒸発させた。トルエン蒸発を2回繰り返した。生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:CH2Cl2/60:40)で精製した。
【0200】
【数71】
【0201】
実施例29
2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
a)2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼン
6−ヒドロキシフラバン(0.150g)を、窒素下で、乾燥DMSO(5ml)に溶解した。KI(0.166g)およびKOH(0.074g)を加え、溶液を室温にて15分間撹拌した。2−クロロ−1−ニトロベンゼン(0.104g)を加え、溶液を+90℃にて2.5時間撹拌した。冷却した溶液を、CH2Cl2に溶解し、H2Oおよび2M NaOHで洗浄した。相を分離し、水相をCH2Cl2で洗浄した。すべての有機層をあわせ、1M HCl、ついでH2O(pH〜7まで)および食塩水で洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、CH2Cl2:n−ヘプタン(60:40)中の小シリカカラムを通して濾過することで精製した。
【0202】
【数72】
【0203】
b)2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼン(0.160g)のほとんどを、30mlの氷酢酸に溶解した。亜鉛粉末(1.190g)を、数回に分けて加え、混合液を室温にて90分間撹拌した。亜鉛を濾過し、氷酢酸で洗浄し、蒸発させた。蒸発残余物をトルエンに溶解し、再び蒸発させた。残余物を、CH2Cl2に溶解し、1M NaOHで洗浄した。NaOH溶液をさらにCH2Cl2で洗浄した。両有機画分をあわせ、Na2SO4上で乾燥させた。未精製生成物の精製は、小シリカカラムを通してCH2Cl2中で溶出することで行った。
【0204】
【数73】
【0205】
実施例30
5−トリフルオロメチル−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
a)2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−4−トリフルオロメチルベンゼン
2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−4−トリフルオロメチルベンゼンを、6−ヒドロキシフラバン(0.339g)を、窒素下で7mlの乾燥DMSO中で使用したことを除いて、実施例29(a)で、2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼンについて記載したように調製した。またKI(0.374g)およびKOH(0.168g)および4−クロロ−3−ニトロ−1−トリフルオロ−メチルベンゼン(0.24ml)を同様の様式で加えた。生成物を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:n−ヘプタン/60:40)によって精製した。
【0206】
【数74】
【0207】
b)5−トリフルオロメチル−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−4−トリフルオロメチルベンゼン(0.311g)を、実施例29にて2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリンについて記載したように、亜鉛(1.48g)との25mlの氷酢酸中で還元した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶出液として、CH2Cl2:n−ヘプタン/70:30)によって精製した。
【0208】
【数75】
【0209】
実施例31
5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
a)2,4−ジニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼン
2,4−ジニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼンを、6−ヒドロキシフラバン(0.0.226g)を、窒素下、5mlの乾燥DMSO中で使用したことを除いて、実施例29(a)にて、2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼンについて記載したように調製した。またKI(0.249g)およびKOH(0.112g)および2,4−ジニトロクロロベンゼン(0.210mg)を同様の様式で加えた。生成物を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:n−ヘプタン/75:25)によって精製した。
【0210】
【数76】
【0211】
b)5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
2,4−ジニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼン(0.04g)を、12mlの氷酢酸に溶解し、亜鉛(0.131g)を加えた。反応液を、室温にて30分間撹拌した。実際を、実施例29にて2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリンについて記載したように実施した。生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液として、CH2Cl2:Bt3N/96:4)によって精製した。
【0212】
【数77】
【0213】
実施例32
5−シアノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
a)4−シアノ−2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼン
4−シアノ−2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼンを、6−ヒドロキシフラバン(0.453g)を、窒素下で、乾燥DMSO中で使用したことを除いて、実施例29(a)にて、2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼンについて記載したように調製した。またKI(0.498g)およびKOH(0.224g)および4−クロロ−3−ニトロベンゾニトリル(0.365mg)を同様の様式で加えた。生成物を、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:n−ヘプタン/90:10)によって精製した。
【0214】
【数78】
【0215】
b)5−シアノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
4−シアノ−2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼン(0.155g、0.4mmol)を、40mlの氷酢酸および0.93gの亜鉛を使用したことを除いて、実施例29にて2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリンについて記載したように、相当するアニリンに還元した。生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液として、100%CH2Cl2)によって精製した。
【0216】
【数79】
【0217】
実施例33
N−アセチル−2−(2−ペニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
2−(2−ペニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン(0.093g)を、窒素下、1mlの乾燥ピリジンに溶解した。DMAP(10mol−%)および無水酢酸(0.1ml)を加え、この溶液を、室温にて4時間撹拌し、0.5mlのH2Oにて急冷した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、トルエンを加え、再び蒸発させた。トルエン蒸発を繰り返した。生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶出液としてCH2Cl2:i−PrOH/98:2)によって精製し、冷却および0.5mlの添加によって、0.5mlの加熱無水エタノールより再結晶させた。
【0218】
【数80】
【0219】
実施例34
3−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン
6−ヒドロキシフラバン(0.150g)を、窒素下、3mlの乾燥DMFに溶解した。KF(0.117g)を添加し、溶液を+120℃にて30分間撹拌した。溶液を若干冷却し、2−クロロ−3−ニトロピリジンを加え(0.212g)、+120℃にて7時間、室温にて一晩撹拌した。反応混合液を、EtOAcに溶解し、1M HClおよび水を加え、相を分離した。有機層を水で洗浄し、pHを1M NaOPHにて7に調整した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:n−ヘプタン/80:20)によって精製した。
【0220】
【数81】
【0221】
実施例35
3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
a)2,6−ジニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−4−トリフルオロメチルベンゼン
2,6−ジニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−4−トリフルオロメチルベンゼンを、6−ヒドロキシフラバン(0.453g)を、窒素下で、乾燥DMSO中で使用したことを除いて、実施例29(a)にて、2−ニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ベンゼンについて記載したように調製した。またKI(0.498g)およびKOH(0.224g)および4−クロロ−3−ジニトロベンゾトリフロリド(0.541mg)を同様の様式で加えた。
【0222】
【数82】
【0223】
b)3−アミノ−5−(トリフルオロメチル)−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリン
2,6−ジニトロ−1−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−4−トリフルオロメチルベンゼン(0.198g、0.43mmol)を、25mlの氷酢酸および1.525gの金属亜鉛粉末を使用したことを除いて、実施例29にて2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−アニリンについて記載したように、相当するジアミノに還元した。生成物をカラムクロマトグラフィー(溶出液として、100%CH2Cl2)によって精製した。
【0224】
【数83】
【0225】
実施例36
5−サクシンイミド−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン
実施例26の5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン(0.16g)を、窒素下で、7.5ml氷酢酸に溶解した。コハク酸無水物(0.0563g)を添加し、溶液を60分間還流し、この溶液を乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。トルエン(25ml)を加え、再び乾燥するまで蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶出液としてCH2Cl2:i−PrOH/95:5)で精製した。
【0226】
【数84】
【0227】
実施例37
5−(O,O’−ジアセチル−L−タルタルアミド)−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン
5−(O,O’−ジアセチル−L−タルタルアミド)−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジンを、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジン(0.318g)および(+)−ジアセチル−L−タルタル酸無水物(0.227g)を、15mlの氷酢酸中で、60分間還流したことを除いて、実施例36にて、5−サクシンイミド−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−ピリジンについて記載したように調製した。
【0228】
【数85】
【0229】
実施例38
5−ニトロ−2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)ピリジン
a)3−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルアシル酸
トリエチルアミンを、無水酢酸(25ml)中の、p−アニスアルデヒド(10g)およびフェニル酢酸(10g)の溶液に加えた。反応混合液を90℃にて8時間撹拌した。反応混合液を冷却し、マグネシウムカルボネート(81g)の水(600ml)溶液を加えた。添加後、反応混合液を、1時間60℃にて加熱した。濃塩酸での中和の前に、反応混合液を10℃以下まで冷却した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。
【0230】
【数86】
【0231】
b)3−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルプロピオン酸
13gの3−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルアリール酸を、600mlのエチルアセテートに溶解し、2.6gの木炭上10%パラジウムを、不揮発性気体下で加えた。出発物質を室温にて水素添加し、定量的な収量の、3−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルプロピオン酸を得た。
【0232】
【数87】
【0233】
c)6−メトキシ−2−フェニルインダン−1−オン
乾燥メチレンクロライド(26ml)中の3−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルプロピオン酸(4.6g)の溶液に、2滴の乾燥DMFを加えた。チオニルクロライド(3ml)を加え、反応混合液を40℃にて4時間撹拌した。溶媒を吸引下で蒸発させた。沈殿物をメチレンクロライドに溶解させた。溶液を0〜3℃に冷却した。本溶液および塩化アルミニウム(2.5g)を、温度を4℃以下に保ったまま、4時間かけてゆっくりと混合した。混合した後、反応混合液を室温にて2時間撹拌した。反応を、希釈氷冷塩酸に注ぐことで急冷した。層を分離し、水溶液をメチレンクロライドにて抽出した。有機層をあわせ、水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。未精製生成物を倍散し、2.9gの6−メトキシ−2−フェニルインダン−1−オンを得た。
【0234】
【数88】
【0235】
d)5−メトキシ−2−フェニルインダン
5−メトキシ−2−フェニルインダンを、600mgの6−メトキシ−2−フェニルインダン−1−オンを用いて、実施例1(a)にて、2−フェニルクロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0236】
【数89】
【0237】
e)2−フェニルインダン−5−オール
5−メトキシ−2−フェニルインダン(200mg)および濃HBr(4ml)の混合液を、5.5時間還流した。反応混合液を、20mlの氷水により室温まで冷却し、これをメチレンクロライドにて抽出した。有機層をあわせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、2−フェニルインダン−5−オールを得た。
【0238】
【数90】
【0239】
f)5−ニトロ−2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)ピリジン
5−ニトロ−2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)ピリジンを、107mgの2−フェニルインダン−5−オールを用いて、実施例1(b)にて、2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0240】
【数91】
【0241】
実施例39
5−メトキシ−2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)フェニルアミン
a)5−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルインダン
5−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルインダンを、575mgの2−フェニルインダン−5−オールを用いて、実施例3(a)にて、6−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルクロマンについて記載したように調製した。
【0242】
【数92】
【0243】
b)5−メトキシ−2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)フェニルアミン
5−メトキシ−2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)フェニルアミンを、200mgの5−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルインダンを用いて、実施例3(b)にて、5−メトキシ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)フェニルアミンについて記載したように調製した。
【0244】
【数93】
【0245】
実施例40
2−[2−(3−フルオロフェニル)−インダン−5−イルオキシ]−5−メトキシフェニルアミン
a)2−(3−フルオロフェニル)インダン−5−オール
2−(3−フルオロフェニル)インダン−5−オールを、5gの3−フルオロフェニル酢酸を用いて、実施例25(a〜e)にて、2−フェニルインダン−5−オールについて記載したように調製した。
【0246】
【数94】
【0247】
b)5−メトキシ−2−[2−(3−フルオロフェニル)インダン−5−イルオキシ]フェニルアミン
5−メトキシ−2−[2−(3−フルオロフェニル)インダン−5−イルオキシ]フェニルアミンを、500mgの2−(3−フルオロフェニル)インダン−5−オールを用いて、実施例3(a〜b)にて、5−メトキシ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)フェニルアミンについて記載したように調製した。
【0248】
【数95】
【0249】
実施例41
2−(2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルインダン
a)5−(2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルインダン
5−(2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルインダンを、200mgの2−フェニルインダン−5−オールおよび150mgの1−クロロ−2−ニトロベンゼンを用いて、実施例3(a)にて6−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルクロマンについて記載したように調製した。
【0250】
【数96】
【0251】
b)2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)フェニルアミン
2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)フェニルアミンを、170mgの5−(2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルインダンを用いて、実施例29(b)にて2−(2−フェニル−クロマン−6−イルオキシ)−フェニルアミンについて記載したように調製した。
【0252】
【数97】
【0253】
実施例42
2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,3−ジアミン
a)5−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−フェニルインダン
カリウム−ブトキシド(117mg)を、乾燥DMF(3ml)中の2−フェニルインダン−5−オール(200mg)の溶液に加えた。得られた混合液を、室温にて30分間撹拌した後、4−クロロ−3,5−ジニトロベンゾトリフルオリド(275mg)を加えた。反応混合液を、さらに3時間、150℃にて撹拌した。室温まで冷却した後、水およびエチルアセテートを、この混合液に加えた。1M塩酸を、水層に加え、溶液をエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせ、水および食塩水で洗浄し、Na2SO4にて乾燥させ、蒸発させた。5−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−フェニルインダンをエタノールから再結晶させた。
【0254】
【数98】
【0255】
b)2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,3−ジアミン
2−(2−フェニルインダン−5−イルオキシ)−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,3−ジアミンを、230mgの5−(2,6−ジニトロ−4−トリフルオロメチルフェノキシ)−2−フェニルインダンを用いて、実施例35(b)にて2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)−5−トリフルオロメチルベンゼン−1,3−ジアミンについて記載したように調製した。
【0256】
【数99】
【0257】
実施例43
6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イルアミン
a)6−ヒドロキシ−2−フェニルクロマン−4−オンオキシム
水酸化ナトリウム(122mg)を、エタノール(5ml)および水(2ml)中の、6−ヒドロキシ−フラバノン(2g)および塩酸ヒドロキシアミン(900mg)の冷却溶液に加えた。得られた混合液を、6時間還流し、塩酸ヒドロキシアミン(450mg)および水酸化ナトリウム(61mg)を、45分間ごとに加えた。室温まで冷却した後、水(23ml)および濃塩酸(5.6ml)をこの混合液に加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、吸引して乾燥させた。
【0258】
【数100】
【0259】
b)4−アミノ−2−フェニルクロマン−6−オール
1,2−ジメトキシエタン(20ml)中の6−ヒドロキシ−2−フェニルクロマン−4−オンオキシム(2.07g)の溶液を、1,2−ジメトキシエタン(20ml)中の塩化チタニウム(IV)(1.9ml)および臭化水素ナトリウム(1.29g)の冷却溶液に加えた。得られた混合液を、室温にてさらに4時間撹拌した。反応を、氷で急冷し、pHを2〜3に調整した。得られた混合液をトルエンで抽出した。水層を、水酸化ナトリウムの溶液でアルカリ性にした。暗沈殿物を、濾過し、メタノールで洗浄した。メタノール洗浄物を乾燥するまで蒸発させ、水に溶解させ、中和し、最終的に沈殿物を濾過した。4−アミノ−2−フェニルクロマン−6−オールのジアステレオマーの混合物を、その塩酸塩として単離した。(M)+=241(4.4%)、224(10%)、137(100%)。
【0260】
c)6−(4−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イルアミン
6−(4−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イルアミンを、100mgの、4−アミノ−2−フェニルクロマン−6−オールの塩酸塩を用いて、実施例1(b)にて、2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。6−(4−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イルアミンの混合物を、その塩酸塩として単離した。(M)+=363(22%)、259(100%)、242(70%)、224(64%)、223(62%)。
【0261】
実施例44
N−[6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イル]−アセトアミド
無水酢酸(60μl)を、DMF中の塩酸6−(5−ニトロ−ピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イルアミン(100mg)およびピリジン(41μl)の冷却溶液内に加えた。得られた混合液を、0℃にてさらに20時間撹拌した。反応を、氷水で急冷し、中和した。得られた混合液をジクロロメタンで抽出し、Na2SO4にて乾燥させ、蒸発させた。N−[6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イル]−アセトアミドのジアステレオマーの混合物を、ジクロロメタンから再結晶させた。(M)+=405(24%)、301(14%)、259(100%)、242(55%)、224(96%)。
【0262】
実施例45
ジメチル−[6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニル)クロマン−4−イル]−アミン
a)4−N,N−ジメチルアミノ−2−フェニルクロマン−6−オール
シアノ臭化水素ナトリウム(274mg)を、アセトニトリル(15ml)中の、4−アミノ−2−フェニルクロマン−6−オール(263mg)の遊離塩基および37%ホルムアルデヒド(1.4ml)の溶液内に加えた。30分後、pHを、酢酸で6〜7に調整した。得られた混合物を、一晩室温にて撹拌した。反応混合液を乾燥するまで蒸発させ、沈殿物を、水酸化カリウムの10%溶液に溶解し、塩化メチレンで抽出した。有機層をあわせ、乾燥させ、蒸発させて、4−N,N−ジメチルアミノ−2−フェニルクロマン−6−オールを、ジアステレオマーの混合物として得た。
【0263】
【数101】
【0264】
b)ジメチル−[6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イル]−アミン
N,N−ジメチル−[6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イル]−アミンを、220mgの4−N,N−ジメチルアミノ−2−フェニルクロマン−6−オールを用いて、実施例1(b)にて、2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。N,N−ジメチル−[6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イル]−アミンを、ジアステレオマーの混合液として単離した。(M)+=391(8%)、347(8%)、346(8%)、287(68%)、147(100%)。
【0265】
実施例46
N−[6−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミド
ピリジン(77μl)および塩化メタンスルホニル(32μl)を、乾燥THF(2ml)中の6−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミン(121mg)の冷却溶液内に加えた。得られた混合液の、さらに2時間の0℃での撹拌の後、1M塩酸を加えた。溶液をエチルアセテートで抽出した。有機層をあわせ、Na2SO4にて乾燥させ、蒸発させた。N−[6−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミドを、ジエチルエーテルから再結晶させた。
【0266】
【数102】
【0267】
実施例47
1−メチル−3−[6−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル]チオウレア
エタノール中、6−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミン(150mg)およびメチルイソチオシアネート(94μl)の溶液を、10時間還流した。冷却後、溶媒を蒸発させた。1−メチル−3−[6−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル]チオウレアの未精製生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5%メタノール)によって精製した。
【0268】
【数103】
【0269】
実施例48
3−[6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−2−イル]フェノール
a)6−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)クロマン−4−オンを、実施例9(a)において、6−ヒドロキシ−2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物をエタノールから再結晶させた。
【0270】
【数104】
【0271】
b)2−(3−ヒドロキシフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(3−ヒドロキシフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、6−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)クロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0272】
【数105】
【0273】
c)2−(3−ヒドロキシフェニル)クロマン−6−オール
2−(3−ヒドロキシフェニル)クロマン−6−オールを、2−(3−ヒドロキシフェニル)−クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0274】
【数106】
【0275】
d)3−[6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−2−イル]フェノール
3−[6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−2−イル]フェノールを、2−(3−ヒドロキシフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0276】
【数107】
【0277】
実施例49
6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン
6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミンを、830mgの2−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン(実施例14(d))から開始して、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0278】
【数108】
【0279】
実施例50
N−{6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミド
N−{6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミドを、370mgの6−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン(実施例49)から開始して、実施例27にて、5−N’−アセチルアミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液としてエチルアセテート−ヘプタン(4:1)を用いる、シリカゲルによって覆われた分離用HPLCによって精製した。
【0280】
【数109】
【0281】
実施例51
6−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン
6−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミンを、240mgの2−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン(実施例19(d))から開始して、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0282】
【数110】
【0283】
実施例52
N−{6−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミド
N−{6−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミドを、220mgの6−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン(実施例51)から開始して、実施例27にて5−N’−アセチルアミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物をメタノールおよびジエチルエーテルの混合液より再結晶させた。
【0284】
【数111】
【0285】
実施例53
N−{6−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メタンスルホンアミド
N−{6−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メタンスルホンアミドは、400mgの6−[2−(2−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン(実施例51)から開始して、実施例46にて、N−[6−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミドに関して記述したよう調製した。生成物をメタノールおよびジエチルエーテルの混合液より再結晶させた。
【0286】
【数112】
【0287】
実施例54
6−[2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン
6−[2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミンを、2.34gの2−[2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン(実施例9(d))から開始して、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0288】
【数113】
【0289】
実施例55
N−{6−[2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミド
N−{6−[2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミドを、300mgの6−[2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イルアミン(実施例54)から開始して、実施例27にて、5−N’−アセチルアミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、メタノールおよびジエチルエーテルの混合液より再結晶させた。
【0290】
【数114】
【0291】
実施例56
6−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オン
6−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オンを、100mgの6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オン(実施例6)より開始して、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イル)ピリジンについて記載したように調製した。
【0292】
【数115】
【0293】
実施例57
酢酸6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−イルエステル
アセトアンヒドリド(0.26ml)を、乾燥ピリジン中の100mg 6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−フェニルクロマン−4−オール(実施例8(b))の溶液中に滴下して加えた。反応混合液を1時間半還流した。ついでこれを、氷水中に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。有機層を1M HCl溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄した。ついでこれを、MgSO4にて乾燥さえ、乾燥するまで蒸発させた。
【0294】
【数116】
【0295】
実施例58
6−(2−アミノエトキシ)−2−フェニルクロマン−4−オン メタンスルホネート
a)6−(2−アジドエトキシ)−2−フェニルクロマン−4−オン
6−(2−アジドエトキシ)−2−フェニルクロマン−4−オンを、1.0gの6−ヒドロキシ−フラバノンから開始して、実施例4(a)にて、6−(2−アジドエトキシ)−2−フェニルクロマンについて記載したように調製した。
【0296】
【数117】
【0297】
b)6−(2−アミノエトキシ)−2−フェニルクロマン−4−オン メタンスルホネート
6−(2−アミノエトキシ)−2−フェニルクロマン−4−オン メタンスルホネートを、6−(2−アジドエトキシ)−2−フェニルクロマン−4−オンから開始して、実施例4(b)にて、2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)エチルアミン メタンスルホネートについて記載したように調製した。
【0298】
【数118】
【0299】
実施例59
2−(3−ブロモフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イル)クロマン−4−オール
2−(3−ブロモフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イル)クロマン−4−オールを、215mgの2−(3−ブロモフェニル)クロマン−4,6−ジオール(実施例15(b))から開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、2−プロパノールおよびアセトンの混合液より再結晶させた。
【0300】
【数119】
【0301】
実施例60
2−(2−フルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
2−(2−フルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールを、315mgの2−(2−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール(実施例19(b))から開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、2−プロパノールおよびアセトンの混合液より再結晶させた。
【0302】
【数120】
【0303】
実施例61
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールを、200mgの2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール(実施例14(b))から開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、トルエン−エチルアセテート(4:1)を用いる、シリカゲルに覆われた分離用TLC−プレート上で精製した。
【0304】
【数121】
【0305】
実施例62
2−(3−フルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
2−(3−フルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールを、890mgの2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール(実施例9(b))より開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、エチルアセテート−ヘプタン(20%−>33%)での勾配溶出を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ついで2−プロパノールおよびアセトンの混合液より再結晶させた。
【0306】
【数122】
【0307】
実施例63
2−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−エトキシフェニルアミンヒドロキシド
a)1−クロロ−4−エトキシ−2−ニトロベンゼン
4−クロロ−3−ニトロベンゼン(5.0g)を、アセトンに溶解し、ヨウ化エチル(2.5ml)およびカリウムカルボネート(4.4g)を加えた。反応混合液を40℃にて4時間半撹拌した。室温まで冷却した後、混合液を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。
【0308】
【数123】
【0309】
b)2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(4−エトキシ−2−ニトロフェノキシ)クロマン
320mgの2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オール(実施例14(c))を、乾燥DMFに溶解し、カリウムtert−ブトキシド(150mg)を加えた。得られた混合液を、30分間撹拌し、1−クロロ−4−エトキシ−2−ニトロベンゼン(250mg)を加えた。反応混合液を8時間還流した。室温まで冷却した後、1M HCl溶液をこの反応混合液中に加え、エチルアセテートで抽出した。有機抽出液を合わせ、水および飽和NaCl溶液で洗浄した。生成物を、溶出液としてヘプタン−エチルアセテート(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0310】
【数124】
【0311】
c)2−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−エトキシフェニルアミンハイドロクロライド
2−[2−(2,5−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−エトキシフェニルアミンハイドロクロライドを、120mgの2−(2,5−ジフルオロフェニル)−6−(4−エトキシ−2−ニトロフェノキシ)クロマンから開始して、実施例3(b)にて、5−メトキシ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)フェニルアミンハイドロクロライドについて記載したように調製した。
【0312】
【数125】
【0313】
実施例64
5−ニトロ−2−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン
a)6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4−オンを、2.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび2.1mlの4−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて、2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(2:1)を用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製した。さらなる精製を、溶出液として、トルエン−エチルアセテート(4:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって実施した。最終的に、生成物をエタノールから結晶化した。
【0314】
【数126】
【0315】
b)2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、860mgの2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0316】
【数127】
【0317】
c)2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−オール
2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−オールを、730mgの2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0318】
【数128】
【0319】
d)2−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、605mgの2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、トルエン中1.5%エチルアセテートを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、ついで、2−プロパノールおよびアセトンの混合液より結晶化した。
【0320】
【数129】
【0321】
実施例65
6−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イルアミン
6−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イルアミンを、275mgの2−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロ−ピリジン(実施例64(d))から開始して、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0322】
【数130】
【0323】
実施例66
N−{6−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミド
N−{6−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミドを、140mgの6−[2−(4−トリフオロメチルフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン(実施例65)から開始し、実施例27にて、5−N’−アセチルアミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0324】
【数131】
【0325】
実施例67
N−{6−[2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メタンスルホンアミド
N−{6−[2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メタンスルホンアミドを、300mgの6−[2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン(実施例54)から開始して、実施例46にて、N−[6−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミドについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、エチルアセテート−ヘプタン(5:1)を用いて、シリカゲルに通すことで精製した。
【0326】
【数132】
【0327】
実施例68
2−(4−クロロフェニル)−6−(4−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
a)6−ヒドロキシ−2−(4−クロロフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(4−クロロフェニル)クロマン−4−オンを、3.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび2.8gの4−クロロベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて、2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物をエタノールから倍散させた。
【0328】
【数133】
【0329】
b)2−(4−クロロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(4−クロロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、375mgの2−(4−クロロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、2−フェニル−クロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0330】
【数134】
【0331】
c)2−(4−クロロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
2−(4−クロロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールを、330mgの2−(4−クロロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(2:1)を用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0332】
【数135】
【0333】
実施例69
2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、3.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび1.6mlの2,4−ジヒドロベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。
【0334】
【数136】
【0335】
b)2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、1.47gの2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0336】
【数137】
【0337】
c)2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オール
2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オールを、800mgの2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0338】
【数138】
【0339】
d)2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、720mgの2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0340】
【数139】
【0341】
実施例70
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン
6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミンを、845mgの2−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン(実施例(d))から開始して、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0342】
【数140】
【0343】
実施例71
N−{6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メタンスルホンアミド
N−{6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メタンスルホンアミドを、700mgの6−[2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン(実施例70)から開始して、実施例46にて、N−[6−(2−フェニルクロマンー6−イルオキシ)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミドについて記載したように調製した。生成物をメタノールおよびジエチルエーテルの混合液より結晶化した。
【0344】
【数141】
【0345】
実施例72
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールを、520mgの、2−(2,4−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール(実施例69(b))から開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を2−プロパノールおよびジエチルエーテルの混合液より再結晶させた。
【0346】
【数142】
【0347】
実施例73
2−[2−(2−クロロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(2−クロロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2−(2−クロロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、3.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび2.8gの2−クロロベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を溶出液としてヘプタン−エチルアセテートを用いてシリカゲルを通し、ついでエタノールにて倍酸した。
【0348】
【数143】
【0349】
b)2−(2−クロロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2−クロロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、1.12gの2−(2−クロロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0350】
【数144】
【0351】
c)2−(2−クロロフェニル)クロマン−6−オール
2−(2−クロロフェニル)クロマン−6−オールを、500mgの2−(2−クロロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0352】
【数145】
【0353】
d)2−[2−(2−クロロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(2−クロロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、485mgの2−(2−クロロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0354】
【数146】
【0355】
実施例74
2−(2−クロロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
2−(2−クロロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールを、520mgの2−(4−クロロフェニル)クロマン−4,6−ジオール(実施例68(b))から開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を2−プロパノールから再結晶させた。
【0356】
【数147】
【0357】
実施例75
5−ニトロ−2−[2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン
a)6−ヒドロキシ−2−(4−フルオロフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(4−フルオロフェニル)クロマン−4−オンを、2.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび1.6mlの4−フルオロベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物を酢酸より再結晶させた。
【0358】
【数148】
【0359】
b)2−(4−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、1.5gの2−(4−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0360】
【数149】
【0361】
c)2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−オール
2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−オールを、480mgの2−(4−フルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0362】
【数150】
【0363】
d)2−[2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、160mgの2−(2−クロロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(4−フルオロクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(4:1)を用いる、シリカゲルで覆われた分離用HPLCによって精製した。
【0364】
【数151】
【0365】
実施例76
6−[2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イルアミン
6−[2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イルアミンを、2−[2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン(実施例75(d))から開始して、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0366】
【数152】
【0367】
実施例77
N−{6−[2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メタンスルホンアミド
N−{6−[2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}メタンスルホンアミドを、442mgの6−[2−(4−フルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イルアミン(実施例76)から開始して、実施例46にて、N−[6−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル]メタンスルホンアミドについて記載したように調製した。生成物を、溶出液としてエチルアセテート−ヘプタン(10:3)を用いて、シリカゲルを通し、ついでジエチルエーテルより結晶化した。
【0368】
【数153】
【0369】
実施例78
2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オン
2−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンを、3.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび2.6mlの2,3−フルオロベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。
【0370】
【数154】
【0371】
b)2−(2,3−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2,3−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、2.91gの2−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0372】
【数155】
【0373】
c)2−(2,3−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オール
2−(2,3−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オールを、1.5gの2−(2,3−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(2,3−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0374】
【数156】
【0375】
d)2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、1.88gの2−(2,3−ジフルオロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(4−フルオロクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(4:1)を用いる、シリカゲルで覆われた分離用HPLCによって精製した。
【0376】
【数157】
【0377】
実施例79
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
a)6−ヒドロキシ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)シクロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(2,6−ジフルオロフェニル)シクロマン−4−オンを、3.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび2.6mlの2,6−ジフルオロベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。
【0378】
【数158】
【0379】
b)2−(2,6−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2,6−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、4.45gの2−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0380】
【数159】
【0381】
c)2−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
2−(2,6−ジフルオロフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールを、1.9gの2−(2,6−ジフルオロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(4−フルオロクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0382】
【数160】
【0383】
実施例80
6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4−オール
a)6−ヒドロキシ−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4−オンを、3.0gの2’,5’−ジヒドロキシアセトフェノンおよび3.0mlの2−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから開始して、実施例9(a)にて2−(3−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンについて記載したように調製した。
【0384】
【数161】
【0385】
b)2−(2−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、1.43gの2−(2−トリフルオロメチルフェニル)−6−ヒドロキシクロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニルクロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0386】
【数162】
【0387】
c)6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4−オール
6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)−2−(2−トリフルオロメチルフェニル)クロマン−4−オールを、350mgの2−(2−トリフェニルメチルフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(4−フルオロクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0388】
【数163】
【0389】
実施例81
2−[3−(3−フルオロフェニル)クロマン−7−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)2−(3−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタノン
(3−フルオロフェニル)酢酸(3.7g)および3−メトキシフェノール(3.0g)を、アルゴン下、BF3Et2O(60ml、20当量)に溶解した。混合液を、出発物質がなくなるまで(9時間)60〜70℃にて撹拌し、大容量の氷水中に注いだ。エチルアセテートでの抽出の後、有機層をあわせ、水で洗浄し、乾燥させて、そして蒸発させた。未精製生成物を、溶出液としてCH2Cl2を用いる、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0390】
【数164】
【0391】
b)3−(3−フルオロフェニル)−7−メトキシクロメン−4−オン
2−(3−フルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エタノン(1.76g)を、ピリジン(88ml)に溶解した。ピペリジン(8.8ml)およびトリエチルオルトホルメート(88ml)を加え、混合液を120℃にて3.5時間撹拌した。混合液を水中に注いだ後、濃HClにて濃縮し、未精製生成物を濾過した。溶出液としてヘプタン−エチルアセテート(7:3)を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製によって、3−(3−フルオロフェニル)−7−メトキシクロメン−4−オンを得た。
【0392】
【数165】
【0393】
c)3−(3−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシクロメン−4−オン
3−(3−フルオロフェニル)−7−メトキシクロメン−4−オンを、出発物質がなくなるまで、47%HBr(18ml)とともに還流した。混合液を、水中に注ぎ、沈殿物を濾過し、乾燥させて、3−(3−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシクロメン−4−オンを得た。
【0394】
【数166】
【0395】
d)3−(3−フルオロフェニル)クロマン−7−オール
3−(3−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシクロメン−4−オン(160mg)を、エタノール(40ml)に溶解し、炭素上の10%パラジウム(400mg)を加えた。反応混合液を、常圧、室温にて6時間水素添加した。ついでセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、3−(3−フルオロフェニル)クロマン−7−オールを得た。
【0396】
【数167】
【0397】
e)2−[3−(3−フルオロフェニル)クロマン−7−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[3−(3−フルオロフェニル)クロマン−7−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、125mgの3−(3−フルオロフェニル)クロマン−7−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(4−フルオロクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物を、エタノールから再結晶させた。
【0398】
【数168】
【0399】
実施例82
5−ニトロ−2−(3−フェニルクロマン−7−イルオキシ)ピリジン
a)7−ヒドロキシ−3−フェニルクロメン−4−オン
7−ヒドロキシ−3−フェニルクロメン−4−オンは、市販されているか、または3−(3−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシクロメン−4−オンに関して記述した手順(実施例81(a〜c))によって合成可能である。1H NMRスペクトルは、文献(Synth.Commun.2000,30(3)、469−484)で報告されたとおりである。
【0400】
b)3−フェニルクロマン−7−オール
3−フェニルクロマン−7−オールを、0.5gの7−ヒドロキシ−3−フェニルクロメン−4−オンを用いて、実施例81(d)にて、3−(3−フルオロフェニル)−クロマン−7−オールについて記載したように調製した。
【0401】
【数169】
【0402】
c)5−ニトロ−2−(3−フェニルクロマン−7−イルオキシ)ピリジン
5−ニトロ−2−(3−フェニルクロマン−7−イルオキシ)ピリジンを、200mgの3−フェニルクロマン−7−オールを用いて、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0403】
【数170】
【0404】
実施例83
5−メトキシ−2−(3−フェニルクロマン−7−イルオキシ)フェニルアミンハイドロクロライド
a)7−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルクロマン
7−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルクロマンを、0.5gの3−フェニルクロマン−7−オールを用いて、実施例3(a)にて、6−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−2−フェニルクロマンについて記載したように調製した。
【0405】
【数171】
【0406】
b)5−メトキシ−2−(3−フェニルクロマン−7−イルオキシ)フェニルアミンハイドロクロライド
5−メトキシ−2−(3−フェニルクロマン−7−イルオキシ)フェニルアミンハイドロクロライを、310mgの7−(4−メトキシ−2−ニトロフェノキシ)−3−フェニルクロマンを用いて、実施例3(b)にて、5−メトキシ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)フェニルアミンハイドロクロライドについて記載したように調製した。
【0407】
【数172】
【0408】
実施例84
5−ニトロ−2−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン
a)2−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルスルファニル)ベンゼン−1,4−ジオール
水(5ml)中の、2−メルカプトベンゼン−1,4−ジオール(0.5g)およびカリウムカルボネート(0.49g)の撹拌溶液に、アルゴン下で、2−フェニルオキシラン(0.40ml)を加えた。混合液を室温にて2.5時間撹拌し、ついで、2M HClで処理し、エチルアセテートで抽出した。有機層をあわせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。未精製生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0409】
【数173】
【0410】
b)2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−オール
乾燥トルエン(60ml)中の2−(2−ヒドロキシ−1−フェニルエチルスルファニル)ベンゼン−1,4−ジオール(0.83g)の溶液を、出発物質がなくなるまで、60℃にて、Amberlyst15(0.5g)とともに撹拌した。混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた後に、未精製生成物を、溶出液として、ヘプタン−エチルアセテート(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0411】
【数174】
【0412】
c)5−ニトロ−2−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン
5−ニトロ−2−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジンを、269mgの2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−オールを用いて、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。生成物をエタノールより再結晶させた。
【0413】
【数175】
【0414】
実施例85
5−ニトロ−2−(4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン
60℃にて、メタノール(80ml)中の5−ニトロ−2−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン(214mg)に、NaIO4(合計2.5当量)を、出発物質がなくなるまで、小分割して加えた。混合液を水中に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。未精製生成物を、溶出液としてヘプタン−エチルアセテート(1:1)を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0415】
【数176】
【0416】
実施例86
2−(4,4−ジオキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)−5−ニトロピリジン
AcOH(3.7ml)および水(1.2ml)中の5−ニトロ−2−(4−オキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン(150mg)の撹拌溶液に、氷/水浴中で、KMnO4(125mg)を加えた。混合液を室温にて1.5時間撹拌し、ついで水(5ml)および30%H2O2を、過剰なKMnO4が分解するまで加えた。混合液をさらなる水(20ml)にて希釈した。白色沈殿を濾過し、水で洗浄して、乾燥させ、2−(4,4−ジオキソ−2−フェニル−3,4−ジヒドロ−2−ベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)−5−ニトロピリジンを得た。
【0417】
【数177】
【0418】
実施例87
5−ニトロ−2−[2−(4−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン
a)6−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)クロマン−4−オンを、実施例9(a)にて6−ヒドロキシ−2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物をエタノールより再結晶させた。
【0419】
【数178】
【0420】
b)2−(4−ニトロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(4−ニトロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、6−ヒドロキシ−2−(4−ニトロフェニル)クロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニル−クロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0421】
【数179】
【0422】
c)2−(4−ニトロフェニル)クロマン−6−オール
2−(4−ニトロフェニル)クロマン−6−オールを、2−(4−ニトロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0423】
【数180】
【0424】
d)5−ニトロ−2−[2−(4−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン
5−ニトロ−2−[2−(4−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジンを、2−(4−ニトロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0425】
【数181】
【0426】
実施例88
6−[2−(4−アミノフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン
6−[2−(4−アミノフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミンを、100mgの5−ニトロ−2−[2−(4−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン(実施例87(d))および665mgのZnを用いて、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0427】
【数182】
【0428】
実施例89
5−ニトロ−2−[2−(2−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン
a)6−ヒドロキシ−2−(2−ニトロフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(2−ニトロフェニル)クロマン−4−オンを、実施例9(a)にて6−ヒドロキシ−2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4−オンについて記載したように調製した。
【0429】
【数183】
【0430】
b)2−(2−ニトロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2−ニトロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、6−ヒドロキシ−2−(2−ニトロフェニル)クロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニル−クロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0431】
【数184】
【0432】
c)2−(2−ニトロフェニル)クロマン−6−オール
2−(2−ニトロフェニル)クロマン−6−オールを、2−(2−ニトロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0433】
【数185】
【0434】
d)5−ニトロ−2−[2−(2−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン
5−ニトロ−2−[2−(2−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジンを、2−(2−ニトロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0435】
【数186】
【0436】
実施例90
6−[2−(2−アミノフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン
6−[2−(2−アミノフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミンを、100mgの5−ニトロ−2−[2−(2−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン(実施例89(d))および700mgのZnを使用して、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0437】
【数187】
【0438】
実施例91
N−{6−[2−(2−アセチルアミノフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミド
N−{6−[2−(2−アセチルアミノフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミドを、6−[2−(2−アミノフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン(実施例90)から開始して、実施例27にて、5−N’−アセチルアミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0439】
【数188】
【0440】
実施例92
5−ニトロ−2−[2−(3−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン
a)6−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)クロマン−4−オンを、実施例9(a)にて6−ヒドロキシ−2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物をエタノールから再結晶させた。
【0441】
【数189】
【0442】
b)2−(3−ニトロフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(3−ニトロフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、6−ヒドロキシ−2−(3−ニトロフェニル)クロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニル−クロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0443】
【数190】
【0444】
c)2−(3−ニトロフェニル)クロマン−6−オール
2−(3−ニトロフェニル)クロマン−6−オールを、2−(3−ニトロフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0445】
【数191】
【0446】
d)5−ニトロ−2−[2−(3−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン
5−ニトロ−2−[2−(3−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジンを、2−(3−ニトロフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0447】
【数192】
【0448】
実施例93
6−[2−(3−アミノフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミン
6−[2−(3−アミノフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−ピリジン−3−イルアミンを、150mgの5−ニトロ−2−[2−(3−ニトロフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン(実施例92(d))および997mgのZnを用いて、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0449】
【数193】
【0450】
実施例94
2−(4−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
a)6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)クロマン−4−オンを、実施例9(a)にて6−ヒドロキシ−2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物をエタノールから再結晶させた。
【0451】
【数194】
【0452】
b)2−(4−メトキシフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(4−メトキシフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、6−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)クロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニル−クロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0453】
【数195】
【0454】
c)2−(4−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
2−(4−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールを、2−(4−メトキシフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0455】
【数196】
【0456】
実施例95
6−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)クロマン−4−オール
6−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)クロマン−4−オールを、105mgの2−(4−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール(実施例94(c))および997mgのZnを用いて、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0457】
【数197】
【0458】
実施例96
N−{6−(4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミド
N−{6−(4−ヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミドを、6−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)−2−(4−メトキシフェニル)クロマン−4−オール(実施例95)から開始して、実施例27にて、5−N’−アセチルアミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0459】
【数198】
【0460】
実施例97
2−(2−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
a)6−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)クロマン−4−オンを、実施例9(a)にて6−ヒドロキシ−2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物をエタノールから再結晶させた。
【0461】
【数199】
【0462】
b)2−(2−メトキシフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(2−メトキシフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、6−ヒドロキシ−2−(2−メトキシフェニル)クロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニル−クロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0463】
【数200】
【0464】
c)2−(2−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
2−(2−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールを、2−(2−メトキシフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0465】
【数201】
【0466】
実施例98
6−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)−2−(2−メトキシフェニル)クロマン−4−オール
6−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)−2−(2−メトキシフェニル)クロマン−4−オールを、79mgの2−(2−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール(実施例97(c))および262mgのZnを用いて、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0467】
【数202】
【0468】
実施例99
2−[2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
a)6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)クロマン−4−オン
6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)クロマン−4−オンを、実施例9(a)にて6−ヒドロキシ−2−(3−フルオロフェニル)クロマン−4−オンについて記載したように調製した。生成物をエタノールから再結晶させた。
【0469】
【数203】
【0470】
b)2−(3−メトキシフェニル)クロマン−4,6−ジオール
2−(3−メトキシフェニル)クロマン−4,6−ジオールを、6−ヒドロキシ−2−(3−メトキシフェニル)クロマン−4−オンから開始して、実施例8(a)にて、2−フェニル−クロマン−4,6−ジオールについて記載したように調製した。
【0471】
【数204】
【0472】
c)2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−オール
2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−オールを、2−(3−メトキシフェニル)クロマン−4,6−ジオールから開始して、実施例9(c)にて、2−(3−フルオロフェニル)クロマン−6−オールについて記載したように調製した。
【0473】
【数205】
【0474】
d)2−[2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン
2−[2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジンを、2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−オールから開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0475】
【数206】
【0476】
実施例100
6−[2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イルアミン
6−[2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イルアミンを、300mgの2−[2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]−5−ニトロピリジン(実施例99(d))および1.0gのZnを用いて、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0477】
【数207】
【0478】
実施例101
N−{6−[2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミド
N−{6−[2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イル}アセトアミドを、6−[2−(3−メトキシフェニル)クロマン−6−イルオキシ]ピリジン−3−イルアミン(実施例100)から開始して、実施例27にて、5−N’−アセチルアミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0479】
【数208】
【0480】
実施例102
2−(3−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オール
2−(3−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールを、2−(3−メトキシフェニル)クロマン−4,6−ジオール(実施例99(b))から開始して、実施例1(b)にて、5−ニトロ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0481】
【数209】
【0482】
実施例103
6−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)−2−(3−メトキシフェニル)クロマン−4−オール
6−(5−アミノピリジン−2−イルオキシ)−2−(3−メトキシフェニル)クロマン−4−オールを、138mgの2−(3−メトキシフェニル)−6−(5−ニトロピリジン−2−イルオキシ)クロマン−4−オールおよび457mgのZnを用いて、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0483】
【数210】
【0484】
実施例104
6−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミンハイドロクロライド
6−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミンハイドロクロライドを、5−ニトロ−2−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン(実施例84)から開始して、実施例26にて、5−アミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。6−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミンハイドロクロライドは、その二塩酸塩として単離された。
【0485】
【数211】
【0486】
実施例105
N−[6−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル]アセトアミド
N−[6−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル]アセトアミドを、−(2−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]オキサチイン−6−イルオキシ)ピリジン−3−イルアミンハイドロクロライドから開始して、実施例27にて、5−N’−アセチルアミノ−2−(2−フェニルクロマン−6−イルオキシ)ピリジンについて記載したように調製した。
【0487】
【数212】
【図面の簡単な説明】
【0488】
【図1】図1は、モルモット単離乳頭筋におけるウアバイン誘導後収縮に対する実施例27の化合物の抗不整脈効果を示す。
【図2】図2は、モルモット単離乳頭筋におけるウアバイン誘導後収縮に対する実施例67の化合物の抗不整脈効果を示す。
Claims (16)
- 以下の式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩およびエステル。
Xは、−O−、−CH2−または−C(O)−であり、
Zは、−CHR9−または原子価結合であり、
Yは、Zが原子価結合であるとき、YがC(O)ではない場合、−CH2−、−C(O)−、CH(OR10)−、−CH(NR11R12)−、−O−、−S−、−S(O)−または−S(O2)−であり、
Zが−CR9−であり、Yが−CH−、−C(OR10)−または−C(NR11R12)−である場合、破線は、任意の二重結合を表し、
R1は、−(CH2)nNR4R7または以下の基の1つであり、
R2およびR3は、独立して、H、低級アルキル、低級アルコキシ、−NO2、ハロゲン、−CF3、−OH、−NHR8、または−COOHであり、
R4およびR7は、独立して、H、低級アルキルまたは低級ヒドロキシアルキルであり、
R5は、H、低級アルコキシ、−CF3、−NH2または−CNであり、
R6は、−NO2、−NR14R19、−CF3または
R8およびR16は、独立して、Hまたはアシルであり、
R9は、Hまたは低級アルキルであり、
R10は、H、アルキルスルホニルまたはアシルであり、
R11およびR12は、独立して、H、低級アルキルまたはアシルであり、
R13およびR18は、独立して、Hまたは−OR20であり、
R14およびR19は、独立して、H、アシル、アルキルスルホニル、C(S)NHR17またはC(O)NHR17であり、
R15は、HまたはNH2であり、
R17は、Hまたは低級アルキルであり、
R20は、Hまたはアシルである) - 前記XがOであり、そしてZおよびYが−CH2−である請求項1または2記載の化合物。
- 前記XがOであり、Zが−CH2−であり、そしてYがCHOHである請求項1または2記載の化合物。
- 前記R6が、NO2または−NR14R19である請求項1、2、3、4または5記載の化合物。
- 前記R14およびR19が、独立して、H、アシルまたはアルキルスルホニルである請求項6記載の化合物。
- 前記R15およびR16がHである請求項1、2、3、4、5、6または7記載の化合物。
- 前記R5が、Hまたは低級アルコキシである請求項1、2、3、4、5、6、7または8記載の化合物。
- 前記R2およびR3が、独立して、Hまたはハロゲンである請求項1、2、3、4、5、6、7、8または9記載の化合物。
- 前記ハロゲンが、フッ素である請求項10記載の化合物。
- n=2である請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10または11記載の化合物。
- 前記R4およびR7が、メチルである請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12記載の化合物。
- 薬学的に許容可能な担体と一緒に請求項1記載の化合物を含有する薬学的組成物。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、細胞内のNa+/Ca2+交換機構を阻害するための方法。
- 治療的有効量の請求項1記載の化合物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、不整脈を処置するための方法。
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