ES2251827T3 - Derivado de piridina y producto farmaceutico que lo contiene. - Google Patents

Derivado de piridina y producto farmaceutico que lo contiene.

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ES2251827T3
ES2251827T3 ES99909286T ES99909286T ES2251827T3 ES 2251827 T3 ES2251827 T3 ES 2251827T3 ES 99909286 T ES99909286 T ES 99909286T ES 99909286 T ES99909286 T ES 99909286T ES 2251827 T3 ES2251827 T3 ES 2251827T3
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Takao Nagahama
Satoshi Hayakawa
Yutaka Kojima
Makoto Sakamoto
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Abstract

Un derivado de piridina representado por la fórmula general (1): [en la que R1 representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 sustituido con halógeno; R2 y R3 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; V representa un grupo: -C(=O)-NH-, un grupo: -NH-C(=O)-, un grupo: -NH-C(=O)-NH- o un grupo: -CH=CH-; A representa un grupo A1: (en la que R4 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo 2-alquilo C1-C6-1, 3-dioxolano; R5 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo 2-alquilo C1-C6-1, 3- dioxolano; y R6 representa un átomo de hidrógeno; con la condición de que cuando R4 representa un grupo 2-alquilo C1-C6-1, 3-dioxolano, R5 representa un átomo de hidrógeno, y cuando R5 representa un grupo 2-alquilo C1-C6-1, 3- dioxolano, R4 representa un átomo de hidrógeno), un grupo A2: (en la que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R8 puede ser igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo,un grupo alcanoiloxi C1-C6, un grupo aroiloxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo: (en la que k representa un número entero de 1 a 3) o un grupo: =N-OR10 (R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcanoilo C1-C6); p representa un número entero de 1 a 2; representa un enlace simple o un doble enlace; Y representa un grupo: -(CH2)m-, un grupo: =CH(CH2)m-1- o un grupo: -(CH2)m-1CH=; y m representa un número entero de 1 a 3) o un grupo A3: (en la que R9 puede ser igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi C1-C6, un grupo aroiloxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo: (en la que k representa un número entero de 1 a 3) o un grupo: =N-OR10 (R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcanoilo C1-C6); q representa un número entero de 1 a 2; representa un enlace simple o un doble enlace; Z representa un grupo: -(CH2)n-, un grupo: =CH(CH2)n-1- o un grupo: -(CH2)n-1CH=; y n representaun número entero de 1 a 3)] o una de sus sales.

Description

Derivado de piridina y producto farmacéutico que lo contiene.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de piridina o una de sus sales, que inhibe la síntesis de colágeno, y a una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto, que es útil para la profilaxis o el tratamiento de la fibrosis.
Antecedentes en la técnica
Actualmente, se dice que existen 130 o más tipos de enfermedades denominadas fibrosis, incluyendo enfermedades raras. La enfermedad de fibrosis típica incluye, por ejemplo, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, glomerulosclerosis, etc.
La fibrosis pulmonar generalmente se refiere al síndrome en el que se pierde la función del pulmón por una lesión reconstruida en la región alveolar, esto es, se rompe una estructura alveolar por la reacción inflamatoria que provoca el crecimiento de los fibroblastos y un incremento excesivo en la matriz extracelular, compuesta principalmente de colágeno, dando como resultado esclerosis pulmonar.
Por otra parte, la fibrosis hepática se refiere a las enfermedades en las que la necrosis de los hepatocitos está provocada por diversas hepatopatías tales como hepatitis vírica crónica, hepatopatía alcohólica, etc. y, por tanto, la matriz extracelular incrementa el reclutamiento en la zona, dando como resultado fibrogénesis hepática. El estado terminal de esta enfermedad conduce a cirrosis hepática en la que todo el tejido hepático se atrofia y se
esclerosa.
Los fármacos convencionales que inhiben la fibrogénesis hepática descrita anteriormente incluyen, por ejemplo, la penicilamina, conocida como un remedio para la enfermedad de Wilkinson, que se produce debido a la acumulación de cobre en el hígado como resultado de un metabolismo anormal del cobre, el Lufironil, que se ha estudiado como inhibidor de la prolina hidroxilasa, etc.
No obstante, estos fármacos no son suficiente como fármacos para prevenir la fibrogénesis hepática en vista de los efectos secundarios y su validez. Actualmente, no se ha establecido un remedio (o terapia) eficaz para la fibrosis representada por la fibrogénesis hepática, y se ha estudiado cómo se inhibe específicamente el proceso que causa la fibrogénesis.
Como se ha descrito anteriormente, se sabe que en el proceso que causa la fibrogénesis en los tejidos pulmonares y en hepatocitos se produce un incremento excesivo en la matriz extracelular compuesta principalmente de colágeno. También se sabe que el incremento en la matriz extracelular en los hepatocitos se produce principalmente en el espacio de Disse de la pared sinusoide y que las células de Ito, como células mesenquimales del hígado, constituyen una fuente principal de producción.
Por consiguiente, es importante que se inhiba el incremento excesivo en la matriz extracelular (es decir, colágeno) para inhibir la fibrogénesis en el hígado, pulmón, etc.
El documento EP 0 562 512 A1 describe sulfonamido-amidas y amidas del ácido sulfonamido-carbonil-piperidin-2-carboxílico así como sus N-óxidos de piridina y su uso como medicamentos para el tratamiento de la fibro-
génesis.
Así, un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto con un efecto superior en la inhibición de la producción de colágeno, y una composición farmacéutica que lo contenga, que sea útil para la profilaxis o el tratamiento de la fibrosis.
Descripción de la invención
Los presentes inventores han investigado intensamente para resolver los problemas descritos anteriormente. Como resultado, han descubierto que un derivado de piridina representado por la fórmula general (1) descrito a continuación y una de sus sales farmacéuticamente aceptables tienen un efecto superior en la inhibición de la producción de colágeno, completando así la presente invención.
\newpage
Así, la presente invención se refiere principalmente a:
(1) Un derivado de piridina representado por la fórmula general (1):
1
[en la que R^{1} representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno; R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; V representa un grupo: -C(=O)-NH-, un grupo: -NH-C(=O)-, un grupo: -NH-C(=O)-NH- o un grupo: -CH=CH-; A representa un grupo A^{1}:
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2
(en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo 2-alquilo inferior-1,3-dioxolano; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo 2-alquilo inferior-1,3-dioxolano; y R^{6} representa un átomo de hidrógeno; con la condición de que cuando R^{4} representa un grupo 2-alquilo inferior-1,3-dioxolano, R^{5} representa un átomo de hidrógeno, y cuando R^{5} representa un grupo 2-alquilo inferior-1,3-dioxolano, R^{4} representa un átomo de hidrógeno), un grupo A^{2}:
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3
(en la que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y R^{8} es igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo aroiloxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo:
4
(en la que k representa un número entero de 1 a 3) o un grupo: =N-OR^{10} (R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcanoilo inferior); p representa un número entero de 1 a 2;
\invquimic
representa un enlace simple o un doble enlace; Y representa un grupo: -(CH_{2})_{m}-, un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{m-1}CH=; y m representa un número entero de 1 a 3) o un grupo A^{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
5
(en la que R^{9} es igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi inferior, un grupo aroiloxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo:
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6 
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que k representa un número entero de 1 a 3) o un grupo: =N-OR^{10} (R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcanoilo inferior); q representa un número entero de 1 a 2;
\invquimic
representa un enlace simple o un doble enlace; Z representa un grupo: -(CH_{2})_{n}-, un grupo: =CH(CH_{2})_{n-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{n-1}CH=; y n representa un número entero de 1 a 3] o una de sus sales;
(2) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula general (1) de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(3) una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de la fibrosis, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (1) de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable; y
(4) el uso de un compuesto de fórmula general (1):
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7 
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[en la que R^{1} representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno; R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; V representa un grupo: -C(=O)-NH-, un grupo: -NH-C(=O)-, un grupo: -NH-C(=O)-NH- o un grupo: -CH=CH-; A representa un grupo A^{1}:
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8 
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}, un grupo benzoilo, un grupo 2-alquil C_{1}-C_{6}-1,3-dioxolano o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo 2-alquil C_{1}-C_{6}-1,3-dioxolano, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}; y R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}), un grupo A^{2}:
\vskip1.000000\baselineskip
9
(en la que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{8} es igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, un grupo aroiloxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo:
10
(en la que k representa un número entero de 1 a 3) o un grupo: =N-OR^{10} (R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}); p representa un número entero de 1 a 2;
\invquimic
representa un enlace simple o un doble enlace; Y representa un grupo: -(CH_{2})_{m}-, un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{m-1}CH=; y m representa un número entero de 1 a 3) o un grupo A^{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
11
(en la que R^{9} es igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, un grupo aroiloxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
12
(en la que k representa un número entero de 1 a 3) o un grupo: =N-OR^{10} (R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}); q representa un número entero de 1 a 2;
\invquimic
representa un enlace simple o un doble enlace; Z representa un grupo: -(CH_{2})_{n}-, un grupo: =CH(CH_{2})_{n-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{n-1}CH=; y n representa un número entero de 1 a 3)] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar una composición farmacéutica para su uso como inhibidor de la fibrogénesis.
El derivado de piridina (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tienen un efecto superior en la inhibición de la producción de colágeno, como se ha descrito anteriormente, y tienen características tales como un tiempo de duración de la eficacia del fármaco prolongado, una buena transición en sangre y una baja toxicidad.
Por consiguiente, el derivado de piridina (1) o una de sus sales es eficaz para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades acompañadas de fibrogénesis provocadas por una producción excesiva de colágeno, por ejemplo, (i) enfermedades orgánicas tales como fibrosis pulmonar intersticial y súbita, pneumoconiosis, SDRA, fibrosis hepática, fibrosis hepática neonatal, cirrosis hepática, mucoviscidosis y mielofibrosis; (ii) enfermedades dérmicas tales como escleroderma, elefantiasis, morfea, lesión y cicatrización hipertrófica y queloides tras quemaduras; (iii) enfermedades vasculares tales como ateroesclerosis y arteriosclerosis; (iv) enfermedades oftálmicas tales como retinopatía diabética, fibroplasia retrolental, vascularización producida por trasplante de córnea, glaucoma, vitreoretinopatía proliferativa y cicatrización de la córnea después de una operación; (v) enfermedades renales tales como riñón contraído, nefroesclerosis, nefritis intersticial, nefritis IgA, glomerulosclerosis, nefritis membranoproliferativa, nefropatía diabética, nefritis intersticial crónica y glomerulonefritis; y (vi) enfermedades del cartílago o del hueso, tales como artritis reumática, artritis crónica o artrosis.
Entre ellas, el derivado de piridina (1) y una de sus sales de la presente invención tienen un efecto superior en la inhibición de la fibrogénesis acompañada de las enfermedades orgánicas listadas en el punto (i) anterior, y se pueden usar como preventivo o remedio para la fibrosis pulmonar y la fibrosis hepática.
El derivado de piridina representado por la fórmula general (1) de la presente invención incluye, por ejemplo, los siguientes compuestos:
(1-1) Un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{7} a R^{10}, m, n, p, q, k, V, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1) y A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-2) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{6} y V son como se ha definido en la fórmula general (1) y A es un grupo A^{1}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-3) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{7} a R^{8}, m, p, k, V e Y son como se ha definido en la fórmula general (1) y A es un grupo A^{2}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-4) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{9}, R^{10}, n, q, k, V y Z son como se ha definido en la fórmula general (1) y A es un grupo A^{3}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-5) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{10}, m, n, p, q, k, A, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), V es un grupo -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-NH- o -NH-C(=O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-6) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{10}, m, n, p, q, k, A, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), V es un grupo -C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-7) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{10}, m, n, p, q, k, A, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1) y V es un grupo -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-8) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{10}, m, n, p, q, k, A, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1) y V es un grupo -NH-C(=O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-9) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{1} a R^{10}, n, m, p, q, k, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), V es un grupo -NH-C(=O)-NH- y A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-10) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{6} son como se ha definido en la fórmula general (1) y V es un grupo -NH-C(=O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-11) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{7}, R^{8}, m, p, k, e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), V es un grupo -NH-C(=O)-NH- y A es un grupo A^{2}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-12) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{7}, R^{8}, m, p, k, e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), V es un grupo -NH-C(=O)- y A es un grupo A^{2}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-13) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{9}, R^{10}, q, k, n y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), V es un grupo -NH-C(=O)-NH- y A es un grupo A^{3}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-14) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{7} a R^{10}, n, m, p, q, k, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), V es un grupo -C(=O)-NH- y A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-15) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{6} son como se ha definido en la fórmula general (1), V es un grupo -C(=O)-NH- y A es un grupo A^{1}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-16) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{7}, R^{8}, m, p, k, e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), V es un grupo -C(=O)-NH- y A es un grupo A^{2}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-17) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{9}, R^{10}, n, q, k, y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), V es un grupo C(=O)-NH- y A es un grupo A^{3}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-18) un derivado de piridina en el que R^{3} a R^{10}, n, m, p, q, k, V, Y, Z y A son como se ha definido en la fórmula general (1) y R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-19) un derivado de piridina en el que R^{2} a R^{10}, n, m, p, q, k, V, Y, Z y A son como se ha definido en la fórmula general (1) y R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-20) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{7} a R^{10}, n, m, p, q, k, V, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1) y R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno y A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-21) un derivado de piridina en el que R^{2} y R^{3} a R^{6} son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno y A es un grupo A^{1}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-22) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, m, p, k, V e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno y A es un grupo A^{2}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-23) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, n, q, k, V y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno y A es un grupo A^{3}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-24) un derivado de piridina en el que R^{3}, R^{7} a R^{10}, n, m, p, q, k, V, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1) y R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno y A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-25) un derivado de piridina en el que R^{3} a R^{6} y V son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno y A es un grupo A^{1}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-26) un derivado de piridina en el que R^{3}, R^{7}, R^{8}, m, p, k, V, e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno y A es un grupo A^{2}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-27) un derivado de piridina en el que R^{3}, R^{9}, R^{10}, n, q, k, V y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno y A es un grupo A^{3}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-28) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{7} a R^{10}, n, m, p, q, k, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3} y V es un grupo -C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-29) un derivado de piridina en el que R^{2} a R^{6} son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, A es un grupo A^{1} y V es un grupo -C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-30) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, m, p, k, e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, A es un grupo A^{2} y V es un grupo -C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-31) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, n, q, k y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, A es un grupo A^{3} y V es un grupo -C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-32) un derivado de piridina en el que R^{3}, R^{7} a R^{10}, n, m, p, q, k, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3} y V es un grupo -C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-33) un derivado de piridina en el que R^{3} a R^{6} son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, A es un grupo A^{1} y V es un grupo -C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-34) un derivado de piridina en el que R^{3}, R^{7}, R^{8}, m, p, k e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, A es un grupo A^{2} y V es un grupo -C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-35) un derivado de piridina en el que R^{3}, R^{9}, R^{10}, n, q, k, y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, A es un grupo A^{3} y V es un grupo -C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-36) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{7} a R^{10}, n, m, p, q, k, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3} y V es un grupo -NH-C(=O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-37) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{7} a R^{10}, n, m, p, q, k, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3} y V es un grupo -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-38) un derivado de piridina en el que R^{2} a R^{6} son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, A es un grupo A^{1} y V es un grupo -NH-C(=O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-39) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, m, p, k e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, A es un grupo A^{2} y V es un grupo -NH-C(=O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-40) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, m, p, k e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, A es un grupo A^{2} y V es un grupo -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-41) un derivado de piridina en el que R^{2}, R^{3}, R^{9}, R^{10}, n, q, k y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, A es un grupo A^{3} y V es un grupo -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-42) un derivado de piridina en el que R^{3}, R^{7} a R^{10}, n, m, p, q, k, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3} y V es un grupo -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-43) un derivado de piridina en el que R^{3} a R^{6} son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, A es un grupo A^{1} y V es un grupo -NH-C(=O)-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-44) un derivado de piridina en el que R^{3}, R^{7}, R^{8}, m, p, k e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, A es un grupo A^{2} y V es un grupo -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-45) un derivado de piridina en el que R^{3}, R^{9}, R^{10}, n, q, k y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, A es un grupo A^{3} y V es un grupo -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-46) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{7} a R^{9}, p, q, k, V, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3} y m y n son respectivamente 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-47) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{7}, R^{8}, p, k, V e Y son como se ha definido en la fórmula general (1), A es un grupo A^{2} y m es 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-48) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{9}, R^{10}, q, k, V y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), A es un grupo A^{3} y n es 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-49) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{7}, p, q, k, V, Y y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3}, m y n son respectivamente 1, y R^{8} y R^{9} son respectivamente un grupo oxo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-50) un derivado de piridina en el que R^{1} a R^{3}, R^{7}, p, q, k, V y Z son como se ha definido en la fórmula general (1), A es un grupo A^{2} o un grupo A^{3}, m y n son respectivamente 1, y R^{8} y R^{9} son respectivamente un grupo alcanoiloxi inferior, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-51) un derivado de piridina en el que R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -C(=O)-NH-, A es un grupo A^{2}, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi inferior o un grupo hidroxi, Y es un grupo: -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{m-1}CH= y m es 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-52) un derivado de piridina en el que R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, R^{2} y R^{3} son respectivamente un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -C(=O)-NH-, A es un grupo A^{2}, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo oxo o un grupo alcanoiloxi inferior, Y es un grupo: -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{m-1}CH= y m es 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-53) un derivado de piridina en el que R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -C(=O)-NH-, A es un grupo A^{2}, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo oxo o un grupo alcanoiloxi inferior, Y es un grupo: -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{m-1}CH= y m es 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-54) un derivado de piridina en el que R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -C(=O)-NH-, A es un grupo A^{2}, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo oxo o un grupo alcanoiloxi inferior, Y es un grupo: -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{m-1}CH= y m es 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-55) un derivado de piridina en el que R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -C(=O)-NH-, A es un grupo A^{1}, R^{4} es un grupo 2-alquilo inferior-1,3-dioxolano, R^{5} es un átomo de hidrógeno y R^{6} es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-56) un derivado de piridina en el que R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -NH-C(=O)-NH-, A es un grupo A^{2}, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo oxo o un grupo alcanoiloxi inferior, Y es un grupo: -(CH_{2})_{m}- o -(CH_{2})_{m-1}CH= y m es 1 ó 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-57) un derivado de piridina en el que Z es como se ha definido en la fórmula general (1), R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -NH-C(=O)-NH-, A es un grupo A^{3}, R^{9} es un grupo oxo o un grupo alcanoiloxi inferior y n es 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-58) un derivado de piridina en el que R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, R^{2} y R^{3} son respectivamente un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -NH-C(=O)-NH-, A es un grupo A^{2}, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo oxo o un grupo alcanoiloxi inferior, Y es un grupo: -(CH_{2})_{m}- y m es 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-59) un derivado de piridina en el que R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, R^{2} y R^{3} son respectivamente un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -NH-C(=O)-, A es un grupo A^{2}, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo oxo o un grupo alcanoiloxi inferior, Y es un grupo: -(CH_{2})_{m}- y m es 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-60) un derivado de piridina en el que R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -C(=O)-NH-, A es un grupo A^{2}, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un átomo de hidrógeno e Y es un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{m-1}CH=, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
(1-61) un derivado de piridina en el que R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno, V es un grupo: -C(=O)-NH-, A es un grupo A^{2}, Y es un grupo: -(CH_{2})_{m}-, m es 1, R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior y R^{8} es un átomo de hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Los respectivos grupos presentados en la fórmula general (1) se explican específicamente como sigue.
El grupo alquilo inferior incluye, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
El grupo alquilo inferior sustituido con hidroxi incluye, por ejemplo, un grupo hidroxialquilo inferior cuya fracción alquílica es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1,1-dimetil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 1-hidroxipentilo y 6-hidroxihexilo.
El grupo alquilo inferior sustituido con halógeno incluye, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, tal como monoclorometilo, monobromometilo, monoyodometilo, monofluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, diyodometilo, difluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, triyodometilo, trifluorometilo, monocloroetilo, monobromoetilo, monoyodoetilo, dicloroetilo, dibromoetilo, difluoroetilo, diclorobutilo, diyodobutilo, difluorobutilo, clorohexilo, bromohexilo y fluorohexilo.
El grupo 2-alquilo inferior-1,3-dioxolano incluye, por ejemplo, un grupo 2-alquilo inferior-1,3-dioxolano cuya fracción alquilo es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como 2-metil-1,3-dioxolano, 2-etil-1,3-dioxolano y 2-propil-1,3-dioxolano, 2-butil-1,3-dioxolano y 2-hexil-1,3-dioxolano.
El átomo de halógeno incluye, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo.
La fracción alcanoilo del grupo alcanoiloxi inferior y del grupo alcanoilo inferior incluye, por ejemplo, un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada cuya fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, pentanoilo y hexanoilo.
La fracción arilo del grupo ariloxi incluye, por ejemplo, benzoilo, tuloilo, naftoilo, saliciloilo, anisoilo y fenantoilo.
El grupo alcoxi inferior incluye, por ejemplo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El procedimiento para la producción del derivado de piridina (1) de la presente invención se explicará a continuación.
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Esquema de reacción (I-a)
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(en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se ha definido anteriormente).
Esta reacción es un procedimiento para la obtención de un derivado de piridina (1-A) en el que V es -C(=O)-NH- de la presente invención. Esto es, el derivado de piridina (1-A) se obtiene por condensación de un ácido carboxílico (2) con un derivado de 3-aminopiridina (3) en ausencia de disolvente o en un disolvente adecuado, usando una carbodiimida soluble en agua tal como clorhidrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida como agente de condensación o una carbodiimida tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC).
En ese caso, cuando se añade la amina terciaria, se aumenta la basicidad del compuesto amina (3) y, por lo tanto, se produce la reacción.
En la presente invención, también se puede usar un agente de condensación tal como cloroformato de isobutilo, cloruro difenilfosfónico y carbonildiimidazol en lugar de la carbodiimida.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo, tolueno y 1,2-dimetoxietano.
La amina terciaria incluye, por ejemplo, trietilamina, tributilamina, piridina, N-metilmorfolina, quinolina, lutidina y 4-dimetilaminopiridina.
El agente de condensación se usa en una cantidad de al menos 1 mol, y preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto (2).
El derivado de 3-aminopiridina (3) se usa en una cantidad de al menos 1 mol, y preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del compuesto (2).
Normalmente la reacción se lleva a cabo añadiendo el agente de condensación al ácido carboxílico (2) de -20 a 180ºC aproximadamente, y preferentemente del 0 a 150ºC, durante 5 minutos a 3 horas y añadiendo posteriormente el derivado de 3-aminopiridina (3), y la reacción se completa en 30 minutos a 30 horas aproximadamente después de la adición del derivado de 3-aminopiridina (3).
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Esquema de reacción (1-b)
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(en las que R^{1} a R^{3} y A son como se ha definido anteriormente, y X representa un átomo de halógeno).
Esta reacción es otro procedimiento para la obtención del derivado de piridina (1-A). Esto es, el derivado de piridina (1-A) se obtiene haciendo reaccionar un ácido carboxílico (2) con un agente halogenante adecuado en ausencia de disolvente o en un disolvente adecuado para obtener un haluro de ácido (4), y haciendo reaccionar el haluro de ácido (4) con un derivado de 3-aminopiridina (3).
En este caso, el haluro de hidrógeno se retira del sistema de reacción añadiendo una amina terciaria y, por lo tanto, se produce la reacción.
El disolvente usado en esta reacción incluye, por ejemplo, éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; y N,N-dimetilformamida (DMF).
El agente halogenante incluye, por ejemplo, haluros de tionilo tales como cloruro de tionilo y bromuro de tionilo; haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y yoduro de hidrógeno; y haluros de fósforo tales como tricloruro de fósforo y tribromuro de fósforo.
La cantidad de agente halogenante usado es de al menos 1 mol, y preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del ácido carboxílico (2).
La cantidad del derivado de 3-aminopiridina (3) usado es de al menos 1 mol, y preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del haluro de ácido (4).
La reacción se lleva a cabo de -20 a 180ºC aproximadamente, y preferentemente de 0 a 150ºC, y se completa en 5 minutos a 30 horas aproximadamente.
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Esquema de reacción (II)
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(en las que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se ha definido anteriormente).
Esta reacción es un procedimiento para la obtención del derivado de piridina (1-B) de la presente invención en el que V es -NH-C(=O)-. Esto es, el derivado de piridina (1-B) de la presente invención se obtiene haciendo reaccionar un ácido piridincarboxílico (5) con un derivado de anilina (6) según el procedimiento descrito en el esquema de reacción (I-a) anterior.
El disolvente, la amina terciaria y el agente de condensación usados incluyen, por ejemplo, aquellos enumerados en el esquema de reacción (I-a) anterior.
El agente de condensación se usa en una cantidad de al menos 1 mol, y preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del ácido piridincarboxílico (5).
El derivado de anilina (6) se usa en una cantidad de al menos 1 mol, y preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del ácido piridincarboxílico (5).
Normalmente la reacción se lleva a cabo añadiendo el agente de condensación al ácido piridincarboxílico (5) de -20 a 180ºC aproximadamente, y preferentemente de 0 a 150ºC, durante 5 minutos a 3 horas y añadiendo posteriormente el derivado de anilina (6), y la reacción se completa en 30 minutos a 30 horas aproximadamente después de la adición del derivado de anilina (6).
En el derivado de piridina (1) de la presente invención, los derivados de piridina de los puntos (1) a (2) siguientes se pueden producir reduciendo un derivado de piridina (1-a) en el que al menos uno de R^{8} es un grupo oxo o un derivado de piridina (1-a') en el que al menos uno de R^{9} es un grupo oxo.
(1): un derivado de piridina (1-b) en el que Y en el grupo A^{2} en A es un grupo: -(CH_{2})_{m}- y al menos uno de R^{8} es un grupo hidroxi
(2): un derivado de piridina (1-b') en el que Z en el grupo A^{3} en A es un grupo: -(CH_{2})_{n}- y al menos uno de R^{9} es un grupo hidroxi.
Por ejemplo, el derivado de piridina (1-b) del punto (1) se obtiene reduciendo el derivado de piridina (1-a) en el que al menos uno de R^{8} es un grupo oxo en un disolvente adecuado, como se muestra en el siguiente esquema de reacción (III-a).
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Esquema de reacción (III-a)
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16
(en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, V, p y m son como se ha definido anteriormente; R^{8a} representa un grupo oxo; R^{8-8a} representa un grupo en el que R^{8a} se elimina de R^{8}; s representa 0 ó 1, con la condición de que s representa 0 cuando p es 2; y R^{8b} representa un grupo hidroxi).
En el esquema de reacción anterior, se ilustra el caso en el que A es un grupo A^{2}, pero también se puede llevar a cabo de la misma manera el caso en el que A es un grupo A^{3}. Además, en el siguiente esquema de reacción se describe el caso en el que A es un grupo A^{2}, pero mediante el esquema de reacción correspondiente también se puede sintetizar el compuesto en el que A es un grupo A^{3}.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, sus ejemplos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dietiléter; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno.
El procedimiento de reducción incluye, por ejemplo, un procedimiento de reducción catalítica en un disolvente adecuado, o un procedimiento usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico, borohidruro de litio, diborano y níquel Raney.
Normalmente el agente reductor se usa en una cantidad de 0,25 a 5 mol, y preferentemente de 1 a 3 mol, por mol del derivado de piridina (1-a) en el caso de un grupo oxo (R^{8a}). En el caso de dos grupos oxo (R^{8a}), normalmente el agente reductor se usa en una cantidad de 2 a 10 mol, y preferentemente de 2 a 6 mol. Normalmente la reacción se lleva a cabo de 0 a 30ºC y se completa en 1 a 30 horas aproximadamente.
En el derivado de piridina (1) de la presente invención, incluso si R^{8} en el grupo A^{2} o R^{9} en el grupo A^{3} de A es un grupo: =N-OR^{10} (R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcanoilo inferior), también se puede producir usando, como material de partida, un derivado de piridina (1-a) o (1-a') en el que R^{8} o R^{9} es un grupo oxo.
El procedimiento para la producción de derivados de piridina (1-f-1) a (1-f-3) en los que R^{10} en el grupo: =N-OR^{10} es un grupo hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcanoilo inferior se explicará por medio de R^{8} en el grupo A^{2} como ejemplo.
Primero, un derivado de piridina (1-f-1) en el que R^{8} es un grupo: =N-OH (R^{10} es un átomo de hidrógeno) se obtiene haciendo reaccionar el derivado de piridina (1-a) con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente adecuado en presencia de una base, como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
Esquema de reacción (III-b)
17 
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(en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, V, R^{8a}, R^{8-8a}, p, m y s son como se ha definido anteriormente, y R^{8c} representa un grupo: =N-OH).
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dietiléter; alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol; y ácido acético y agua.
La base incluye, por ejemplo, trialquilamina tal como trietilamina; un carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico, carbonato de bario y carbonato sódico; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico e hidróxido potásico; y piridina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), acetato sódico y piperidina. La cantidad de base usada está entre 1 y 100 mol, y preferentemente entre 2 y 10 mol, por mol del derivado de piridina (1-a).
La cantidad de clorhidrato de hidroxilamina usado está entre 1 y 50 mol, y preferentemente entre 2 y 10 mol, por mol del derivado de piridina (1-a). Normalmente la reacción se lleva a cabo de -20 a 150ºC, y se completa en 5 minutos a 24 horas aproximadamente.
A continuación, un derivado de piridina (1-f-2) en el que el R^{8} es un grupo: =N-OR^{10a} (R^{10a} representa un grupo alquilo inferior) se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (III-b), excepto por el uso de clorhidrato de O-alquilhidroxilamina en lugar del clorhidrato de hidroxilamina
anterior.
Por ejemplo, en el derivado de piridina (1-f-2), un derivado de piridina (1-f-21) en el que R^{10a} es un grupo metilo se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita anteriormente, excepto por el uso de clorhidrato de O-metilhidroxilamina en lugar del clorhidrato de hidroxilamina anterior.
Un derivado de piridina (1-f-3) en el que R^{8} es un grupo: =N-OR^{10b} (R^{10b} representa un grupo alcanoilo inferior) se obtiene haciendo reaccionar el derivado de piridina (1-f-1), obtenido a partir del derivado de piridina (1-a) en el que R^{8} es un grupo oxo según el procedimiento descrito en el esquema de reacción (III-b) anterior, con un agente acilante en un disolvente adecuado como se muestra en el siguiente esquema de reacción (III-c). En ese caso, cuando se añade la amina terciaria, se aumenta la basicidad del derivado de piridina (1-f-1) y, por lo tanto, se produce la
reacción.
\newpage
Esquema de reacción (III-c)
18
(en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, V, R^{8c}, R^{8-8a}, p, m y s son como se ha definido anteriormente, y R^{8d} representa un grupo: =N-OR^{10b} (R^{10b} es como se definido anteriormente)).
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dietiléter; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; y dimetilformamida.
El agente acilante incluye anhídridos de ácido o haluros de ácido correspondientes al grupo alcanoilo inferior como para R^{10b}, y sus ejemplos incluyen anhídrido acético, haluro de acetilo, haluro de propionilo, haluro de isobutirilo, haluro de pivaloilo y haluro de hexanoilo.
Explicándolo específicamente, el anhídrido acético y el haluro de acetilo (por ejemplo cloruro de acetilo, fluoruro de acetilo, yoduro de acetilo, bromuro de acetilo, etc.) se puede usar como agente acilante para obtener el derivado de piridina (1-f-31) en el que R^{10b} es un grupo acetilo en el derivado de piridina (1-f-3) anterior.
La amina terciaria incluye, por ejemplo, trialquilamina (por ejemplo, trietilamina, etc.), piridina, quinolina, lutidina, N-metilmorfolina, 4-dimetilaminopiridina e imidazol.
Normalmente la cantidad de agente acilante usado es de 1 a 20 mol, y preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del derivado de piridina (1-f-1) en el caso de un R^{8c}. Normalmente la cantidad de agente acilante usado es de 2 a 40 mol, y preferentemente de 2 a 10 mol, por mol del derivado de piridina (1-f-1) en el caso de dos R^{8c}. Normalmente la reacción se lleva a cabo de -20 a 150ºC, y se completa en 5 minutos a 24 horas aproximadamente.
Los derivados de piridina (1-f'-1) a (1-f'-3) en los que R^{9} en el grupo A^{3} es un grupo: =N-OR^{10} (R^{10} es como se ha definido anteriormente) se producen reaccionando de la misma manera que aquella descrita en los esquemas de reacción (III-b) y (III-c) anteriores excepto por el uso del derivado de piridina (1-a') en lugar del derivado de piridina (1-a).
En el derivado de piridina (1) de la presente invención, los derivados de piridina presentados en los siguientes puntos (3) a (4) se pueden producir sometiendo a una piridina (1-g) en la que Y en el grupo A^{2} es un grupo: -(CH_{2})_{m}-
y al menos uno de R^{8} es un grupo hidroxi o una piridina (1-g') en la que Y en el grupo A^{3} es un grupo: -(CH_{2})_{n}- y al menos uno de R^{9} es un grupo hidroxi como material de partida a la reacción de deshidratación en un disolvente adecuado.
(3) un derivado de piridina (1-c) en el que Y en el grupo A^{2} en A es un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{m-1}
CH= y al menos uno de R^{8} es un átomo de hidrógeno
(4) un derivado de piridina (1-c') en el que Z en el grupo A^{3} en A es un grupo: =CH(CH_{2})_{n-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{n-1}
CH= y al menos uno de R^{9} es un átomo de hidrógeno.
El procedimiento para sintetizar el derivado de piridina (1-c) anterior del punto (3) se explicará a modo de ejemplo.
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Esquema de reacción (IV-a)
19
(en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, V y m son como se ha definido anteriormente).
Según esta reacción, un derivado de piridina (1-c-1) en el que Y es un grupo: -(CH_{2})_{m-1}-CH= se obtiene deshidratando un derivado de piridina (1-g-1) que tiene un grupo hidroxi en un disolvente adecuado, usando un reactivo de reacción tal como perbromuro de bromuro de piridinio, dibromuro de dioxano, bromo, etc.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dietiléter; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; y ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico.
Normalmente la cantidad de perbromuro de bromuro de piridinio usada es de 1 a 5 mol, y preferentemente de 1 a 3 mol, por mol del derivado de piridina (1-g-1). Normalmente la reacción se lleva a cabo de -10 a 150ºC, y se completa en 30 minutos a 24 horas aproximadamente.
Un derivado de piridina (1-c-2) en el que Y es un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- en el derivado de piridina (1-c) del punto (1) anterior se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (IV-a) excepto por el uso de un derivado de piridina (1-g-2) representado por la fórmula general:
20
(en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, V y m son como se definido anteriormente) en lugar del derivado de piridina (1-g-1) anterior.
En el derivado de piridina (1) de la presente invención, los derivados de piridina (1-d) a (1-e) y (1-d') a (1-e') presentados en los siguientes puntos (5) a (8) se pueden producir usando, como material de partida, un derivado de piridina (1-h) en el que Y en el grupo A^{2} es un grupo: -(CH_{2})_{m}- y al menos uno de R^{8} es un grupo oxo o un derivado de piridina (1-h') en el que Z en el grupo A^{3} es un grupo: -(CH_{2})_{n}- y al menos uno de R^{9} es un grupo oxo.
(5) un derivado de piridina (1-d) en el que Y en el grupo A^{2} es un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{m-1}CH= y al menos uno de R^{8} es un grupo alcanoiloxi inferior
(6) un derivado de piridina (1-d') en el que Z en el grupo A^{3} es un grupo: =CH(CH_{2})_{n-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{n-1}CH= y al menos uno de R^{9} es un grupo alcanoiloxi inferior
(7) un derivado de piridina (1-e) en el que Y en el grupo A^{2} es un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{m-1}CH= y al menos uno de R^{8} es un grupo alcoxi inferior
(8) un derivado de piridina (1-e') en el que Z en el grupo A^{3} es un grupo: =CH(CH_{2})_{n-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{n-1}CH= y al menos uno de R^{9} es un grupo alcoxi inferior.
El procedimiento para la producción de los derivados de piridina (1-d) a (1-e) de los puntos (5) y (7) anteriores se explicará por medio de R^{8} en el grupo A^{2} como un ejemplo.
Primero, el procedimiento para la producción del derivado de piridina (1-d) del punto (5) se explicará usando el siguiente esquema de reacción (IV-b).
Esquema de reacción (IV-b)
21
(en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, V y m son como se ha definido anteriormente y R^{8e} representa un grupo alcanoiloxi inferior).
Según esta reacción, un derivado de piridina (1-d-1) en el que Y es un grupo: -(CH_{2})_{m-1}CH= y tiene un grupo alcanoiloxi inferior se obtiene haciendo reaccionar un derivado de piridina (1-h-1) que tiene un grupo oxo con un agente acilante en ausencia de disolvente o en un disolvente adecuado en presencia de un ácido o una base.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dietiléter; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; y dimetilformamida y ácido acético.
El agente acilante incluye anhídridos de ácido, haluros de ácido o ésteres (por ejemplo, éster de isopropenilo, etc.) correspondiente a la fracción alcanoilo de R^{8e}, y sus ejemplos incluyen anhídrido acético, haluro de acetilo, acetato de isopropenilo, haluro de propionilo, propionato de isopropenilo, haluro de isobutirilo, haluro de pivaloilo y haluro de hexanoilo.
Explicándolo específicamente, el anhídrido acético, acetato de isopropilo y haluro de acetilo (por ejemplo, cloruro de acetilo, fluoruro de acetilo, yoduro de acetilo, bromuro de acetilo, etc.) se pueden usar como agente acilante para obtener un derivado de piridina (1-d-11) en el que R^{8e} es un grupo acetiloxi en el derivado de piridina (1-d-1) anterior.
Los ácidos incluyen, por ejemplo, ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, tricloruro de boro, cloruro estánnico, tetracloruro de titanio, complejo de trifluoruro de boro-etiléter y cloruro de cinc; haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, fluoruro de hidrógeno y yoduro de hidrógeno; ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y ácido p-toluensulfónico; y resinas de intercambio aniónico.
Las bases incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo, trietilamina, etc.), piridina, dimetilaminopiridina, diisopropilamida de litio (LDA), hidruro potásico, hidruro sódico, metóxido sódico, acetato potásico, acetato sódico y resinas de intercambio catiónico.
La cantidad de agente acilante usado normalmente está entre 1 y 100 mol, y preferentemente entre 2 y 5 mol, por mol del derivado de piridina (1-h-1). La cantidad de ácido o base usada normalmente está entre 0,01 y 10 mol, y preferentemente entre 0,02 y 0,1 mol, por mol del derivado de piridina (1-h-1). Normalmente la reacción se lleva a cabo en condiciones de -78 a 150ºC durante 1 minuto a 3 días, y preferentemente de 15 minutos a 24 horas aproximada-
mente.
Un derivado de piridina (1-d-2) en el que Y es un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- en el derivado de piridina (1-d) del punto (5) anterior se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (IV-b) excepto por el uso de un derivado de piridina representado por la fórmula general (1-h-2):
22
(en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, V y m son como se ha definido anteriormente) en lugar del derivado de piridina (1-h-1).
El derivado de piridina (1-d') del punto (6) anterior se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (IV-b) excepto por el uso de un derivado de piridina (1-h') en el que al menos uno de R^{9} es un grupo oxo en lugar del derivado de piridina (1-h-1).
El procedimiento para la producción del derivado de piridina (1-e) del punto (7) anterior se explicará a continuación usando el siguiente esquema de reacción (IV-c).
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Esquema de reacción (IV-c)
23
(en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8}, V y m son como se ha definido anteriormente y R^{8f} representa un grupo alcoxi inferior).
Según esta reacción, un derivado de piridina (1-e-1) que tiene un grupo alcoxi inferior se obtiene haciendo reaccionar el derivado de piridina (1-h-1) con un éster alquílico inferior del ácido ortofórmico en un disolvente adecuado en presencia del ácido. En ese caso, cuando se añade sulfato de magnesio anhidro o tamices moleculares de 4 \ring{A}, el agua se elimina fácilmente del sistema de reacción y, por lo tanto, se produce la reacción.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dietiléter; alcoholes inferiores tales como metanol y etanol; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; y nitrometano.
Los ácidos incluyen, por ejemplo, ácidos de Lewis (por ejemplo, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, cloruro estánnico, tetracloruro de titanio, complejo de trifluoruro de boro-etiléter y cloruro de cinc, etc.), ácido p-toluensulfónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido (\pm)-10-canforsulfónico.
El ortoformato de alquilo inferior incluye, por ejemplo, un ortoformato de alquilo cuya fracción alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como ortoformato de metilo, ortoformato de etilo, ortoformato de butilo y ortoformato de hexilo. Explicándolo específicamente, el ortoformato de etilo se puede usar como el ortoformato de alquilo inferior en el caso de la obtención de un derivado de piridina (1-e-11) en el que R^{8f} es un grupo etoxi en el derivado de piridina (1-e-1) anterior.
La cantidad de ortoformato de alquilo inferior usado es normalmente de 1 a 100 mol, y preferentemente de 5 a 20 mol, por mol del derivado de piridina (1-h-1).
La cantidad de ácido usado es normalmente de 0,01 a 2 mol, y preferentemente de 0,1 a 1,5 mol, por mol del derivado de piridina (1-h-1). Normalmente la reacción se lleva a cabo de -78 a 150ºC, y se completa en 1 minuto a 24 horas aproximadamente.
Un derivado de piridina (1-e-2) en el que Y es un grupo: =(CH_{2})_{m-1}CH- en el derivado de piridina (1-e) del punto (7) anterior se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (IV-c) excepto por el uso de un derivado de piridina (1-h-2) en lugar del derivado de piridina (1-h-1) anterior.
El derivado de piridina (1-e') anterior del punto (8) se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (IV-c) excepto por el uso de un derivado de piridina (1-h') en el que al menos uno de R^{9} es un grupo oxo en lugar del derivado de piridina (1-h-1).
Esquema de reacción (V)
24
(en las que A y V son como se ha definido anteriormente).
Según esta reacción, el compuesto (3) anterior, como material de partida del esquema de reacción (I-a) o del esquema de reacción (I-b), se obtiene haciendo reaccionar una monohalogenonitropiridina (7) con un compuesto (8) para dar un derivado de 3-nitropiridina (9) y la reducción de este derivado de 3-nitropiridina (9) en un disolvente adecuado usando un procedimiento de reducción catalítica, o reduciendo en presencia de un ácido usando un catalizador tal como cinc, hierro y estaño.
La reacción para la obtención del derivado de 3-nitropiridina (9) a partir del derivado de monohalogenonitropiridina (7) y el compuesto (8) se lleva a cabo en ausencia de disolvente, o en un disolvente adecuado. En ese caso, también se puede añadir carbonato potásico o carbonato sódico para aumentar las propiedades nucleofílicas del compuesto (8).
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; y dimetilformamida y dimetilsulfóxido.
La cantidad de compuesto (8) usando es normalmente de 1 mol, y preferentemente de 1 a 5 mmol, por mol del derivado de monohalogenonitropiridina (7).
Normalmente la reacción se lleva a cabo de 0 a 150ºC, y preferentemente de 20 a 80ºC, y se completa en 1 a 30 horas aproximadamente.
La reacción para la obtención del compuesto (3) a partir del derivado de 3-nitropiridina (9) se lleva a cabo en ausencia de disolvente, o en un disolvente adecuado.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano; y dimetoximetano, dimetoxietano y agua.
La cantidad de agente reductor usado es normalmente de 0,05 a 5 mol, y preferentemente de 0,2 a 3 mol, por mol del derivado de 3-nitropiridina (9).
Normalmente la reacción se lleva a cabo de -10 a 150ºC, y preferentemente de 0 a 50ºC, y la reacción se completa en 30 minutos a 30 horas aproximadamente.
Un derivado de aminopiridina (3-b) en el que R^{4} o R^{5} en el grupo A^{1} en A es un grupo 2-alquilo inferior-1,3-dioxolano se sintetiza mediante el siguiente esquema de reacción (VI).
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25
(en las que R^{11} representa un grupo alquilo inferior).
Esto es, el derivado de aminopiridina (3-b) anterior se obtiene haciendo reaccionar un nitrocompuesto (9-a) con etilenglicol en un disolvente adecuado en presencia de un ácido para dar un compuesto acetálico cíclico (9-b) (dioxolano) y la reducción de este compuesto (9-b) de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (V).
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; y dimetoxietano.
Como ácidos se usan preferentemente, por ejemplo, ácido p-toluensulfónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido acético y ácido (\pm)-10-canforsulfónico. Entre ellos, se usa preferentemente el ácido (\pm)-10-canforsulfónico.
La cantidad de etilenglicol usado es normalmente de 1 mol, y preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del nitrocompuesto (9-a).
La cantidad de ácido usado es normalmente de 0,01 a 0,1 mol, y preferentemente de 0,01 a 0,05 mol, por mol del nitrocompuesto (9-a).
Normalmente la reacción se lleva a cabo de -10 a 150ºC, y preferentemente de temperatura ambiente a 100ºC, y la reacción se completa en 1 a 30 horas aproximadamente.
En la presente invención, el derivado de piridina (1) en el que R^{4} o R^{5} en el grupo A^{1} en A es un grupo 2-alquilo inferior-1,3-dioxolano de la presente invención se puede producir usando el derivado de aminopiridina (3-b) obtenido en el esquema de reacción (VI) anterior como material de partida, o también se puede producir sintetizando un derivado de piridina en el que R^{4} o R^{5} en el grupo A^{1} en A es un grupo alcanoilo inferior (con la condición de que se elimine el grupo formilo) y convirtiendo dicho grupo oxo en un acetal cíclico según el procedimiento descrito en el esquema de reacción (VI) anterior.
El derivado de piridina en el que R^{8} en el grupo A^{2} en A o R^{9} en el grupo A^{3} es un grupo:
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(en la que k es como se ha definido anteriormente) también se puede producir de la misma manera que en el caso de R^{4} o R^{5} en el grupo A^{1} anterior.
En el derivado de 3-aminopiridina (3) anterior, los derivados de 3-aminopiridina (3-d) a (3-d') presentados en los siguientes puntos (i) a (ii) también se pueden producir usando, como material de partida, un derivado de 3-nitropiridina (9-c) en el que Y en el grupo A^{2} es un grupo: -(CH_{2})_{m}- y al menos uno de R^{8} es un grupo oxo o un derivado de 3-nitropiridina (9-c') en el que Z en el grupo A^{3} es un grupo: -(CH_{2})_{n}- y al menos uno de R^{9} es un grupo
oxo.
(i) un derivado de 3-aminopiridina (3-d) en el que Y en el grupo A^{2} en A es un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{m-1}CH= y R^{8} es un grupo alcanoiloxi inferior
(ii) un derivado de 3-aminopiridina (3-d') en el que Z en el grupo A^{3} en A es un grupo: =CH(CH_{2})_{n-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{n-1}CH= y R^{9} es un grupo alcanoiloxi inferior.
El procedimiento para la producción de la 3-aminopiridina (3-d-1) en el que Y en el grupo A^{2} es un grupo:
-(CH_{2})_{m-1}CH= del punto (i) anterior se explicará a modo de ejemplo.
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Esquema de reacción (VII-a)
27
(en las que el R^{8}, m y R^{8e} son como se ha definido anteriormente).
Esto es, como se muestra en el esquema de reacción (VII-a) anterior, el derivado de 3-aminopiridina (3-d-1) se obtiene haciendo reaccionar el derivado de 3-nitropiridina (9-c-1) con un agente acilante para dar un derivado de 3-nitropiridina representado por la fórmula general (9-d-1) y la reducción de este compuesto (9-d-1) usando un procedimiento de reducción catalítica.
La reacción para la obtención del compuesto (9-d-1) a partir del derivado de 3-nitropiridina (9-c-1) se lleva a cabo en ausencia de disolvente o en un disolvente adecuado en presencia de un ácido o una base.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dietiléter; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno y cloroformo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; y dimetilformamida y ácido acético.
Como agente acilante se pueden usar, por ejemplo, anhídridos de ácido, haluros de ácido o ésteres (por ejemplo, ésteres de isopropenilo, etc.) correspondientes a la fracción alcanoilo de R^{8e}. Explicándolo específicamente, ya que la fracción alcanodiilo inferior de R^{8e} es acetilo cuando se obtiene un compuesto (3-d-11) en el que R^{8e} es un grupo acetiloxi, se puede usar como agente acilante, por ejemplo, anhídrido acético, cloruro de acetilo y acetato de isopropenilo (en este caso agente acetilante).
Los ácidos incluyen, por ejemplo, ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, tricloruro de boro, cloruro estánnico, tetracloruro de titanio, complejo de trifluoruro de boro-etiléter y cloruro de cinc; haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno y yoduro de hidrógeno; ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y ácido p-toluensulfónico; y resinas de intercambio aniónico.
Las bases incluyen, por ejemplo, trialquilaminas (por ejemplo, trietilamina, etc.), piridina, dimetilaminopiridina, diisopropilamida de litio (LDA), hidruro potásico, hidruro sódico, metóxido sódico, acetato potásico, acetato sódico y resinas de intercambio catiónico.
La cantidad de agente acilante usado es normalmente de 1 a 100 mol, y preferentemente de 2 a 5 mol, por mol del derivado de 3-nitropiridina (9-c-1). La cantidad de ácido o base usada es normalmente de 0,01 a 10 mol, y preferentemente de 0,02 a 0,1 mol, por mol del derivado de 3-nitropiridina (9-c-1).
Normalmente la reacción se lleva a cabo en condiciones de -78 a 150ºC, durante 1 minuto a 3 días, y preferentemente de 15 minutos a 24 horas aproximadamente.
La reacción para la obtención del compuesto (3-d-1) a partir del compuesto (9-d-1) se lleva a cabo en un disolvente adecuado.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano (THF) y dioxano; y dimetoxietano, dietoxietano y agua.
El agente reductor usado en la reducción incluye, por ejemplo, dióxido de platino, paladio sobre carbón (Pd-C) y níquel Raney. Entre ellos, el dióxido de platino es superior en una reducción selectiva.
La cantidad de agente reductor usado es normalmente de 0,01 a 5 mol, y preferentemente de 0,02 a 0,1 mol, por mol del derivado de 3-nitropiridina (9-d-1).
Normalmente la reacción se lleva a cabo de -10 a 150ºC, y preferentemente de 0 a 50ºC, y la reacción se completa en 10 minutos a 30 horas aproximadamente.
Un derivado de piridina (3-d-2) en el que Y es un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- en el derivado de 3-aminopiridina (3-d) del punto (i) anterior se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (VII-a) excepto por el uso de un derivado de 3-nitropiridina representado por la fórmula general (9-c-2):
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28 
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(en la que R^{8} y m son como se ha definido anteriormente) en lugar del derivado de 3-nitropiridina (9-c-1) anterior.
El derivado de 3-aminopiridina (3-d') del punto (ii) se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (VII-a) excepto por el uso de un derivado de 3-nitropiridina (9-c') en lugar del derivado de 3-nitropiridina (9-c-1).
En el derivado de 3-aminopiridina (3), los derivados de 3-aminopiridina (3-e) a (3-e') presentados en los siguientes puntos (iii) a (iv) también se pueden producir usando, como material de partida, un derivado de 3-nitropiridina en el que al menos uno de R^{8} es un grupo acetiloxi, tal como el compuesto (9-d-11) obtenido mediante el esquema de reacción (VII-a) anterior, o los derivados de 3-nitropiridina (9-d'-11) a (9-d'-21) en los que al menos uno de R^{8} es un grupo acetiloxi.
(iii) un derivado de 3-aminopiridina (3-e) en el que Y en el grupo A^{2} en A es un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{m-1}CH= y al menos uno de R^{8} es un grupo aroiloxi o un grupo alcanoiloxi inferior, excepto el grupo acetoxi
(iv) un derivado de 3-aminopiridina (3-e') en el que Z en el grupo A^{3} en A es un grupo: =CH(CH_{2})_{n-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{n-1}CH= y al menos uno de R^{9} es un grupo aroiloxi o un grupo alcanoiloxi inferior, excepto el grupo acetoxi.
El procedimiento para la producción de la 3-aminopiridina (3-e-1) en el que Y en el grupo A^{2} es un grupo:
-(CH_{2})_{m-1}CH= del punto (iii) anterior se explicará usando el siguiente esquema de reacción (VII-b).
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Esquema de reacción (VII-b)
29
(en las que el R^{8} y m son como se ha definido anteriormente, y R^{8g} representa un grupo aroiloxi o un grupo alcanoiloxi inferior, excepto el grupo acetiloxi).
Según esta reacción, el derivado de 3-aminopiridina (3-e-1) anterior se obtiene haciendo reaccionar un compuesto (9-d-11) obtenido en el esquema de reacción (VII-a) con un haluro de ácido en ausencia de disolvente o en un disolvente adecuado en presencia de un ácido para dar un compuesto representado por la fórmula general (9-f-1) y la reducción de este compuesto (9-f-1) usando un procedimiento de reducción catalítica de la misma manera que en el caso del esquema de reacción (VII-a).
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen éteres tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano y dietiléter; hidrocarburos halogenados tales como tetracloruro de carbono, cloruro de metileno y cloroformo; e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno.
Como haluros de ácidos se pueden usar, por ejemplo, haluros de ácidos correspondientes a la fracción acilo de R^{8g}, y sus ejemplos incluyen haluro de propionilo, haluro de isobutirilo, haluro de pivaloilo, haluro de hexanoilo y haluro de benzoilo. Explicándolo específicamente, se pueden usar haluros de benzoilo tales como cloruro de benzoilo, bromuro de benzoilo, yoduro de benzoilo y fluoruro de benzoilo cuando se obtiene un compuesto (3-e-11) en el que la fracción acilo del grupo aciloxi es benzoilo.
Los ácidos incluyen, por ejemplo, ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro, tricloruro de boro, cloruro estánnico, tetracloruro de titanio, complejo de trifluoruro de boro-etiléter y cloruro de cinc; haluros de hidrógeno tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, fluoruro de hidrógeno y yoduro de hidrógeno; ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico y ácido sulfúrico; ácidos orgánicos tales como ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y ácido p-toluensulfónico; y resinas de intercambio aniónico.
La cantidad de agente acilante usado es normalmente de 1 a 100 mol, y preferentemente de 5 a 10 mol, por mol del derivado de 3-nitropiridina (9-d-11). La cantidad de ácido o base usada es normalmente de 0,01 a 10 mol, y preferentemente de 0,02 a 0,1 mol, por mol del derivado de 3-nitropiridina (9-d-11).
Normalmente la reacción se lleva a cabo en condiciones de -78 a 150ºC, durante 1 minuto a 3 días, y preferentemente de 15 minutos a 24 horas aproximadamente.
Un derivado de piridina (3-e-2) en el que Y es un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- en el derivado de 3-aminopiridina (3-e) del punto (iii) anterior se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (VII-b) excepto por el uso de un derivado de piridina representado por la fórmula general (9-d-21):
30
(en la que R^{8} y m son como se definido anteriormente) en lugar de la piridina (9-d-11) anterior.
El derivado de 3-aminopiridina (3-e') del punto (iv) anterior se puede producir reaccionando de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (VII-b) excepto por el uso de un derivado de piridina (9-d'-11) o (9-d'-21) en el que Z es un grupo: =(CH_{2})_{n-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{n-1}-CH= y al menos uno de R^{9} es un grupo acetiloxi en lugar del derivado de piridina (9-d-11) anterior.
Esquema de reacción (VIII)
31
(en las que A, X y R^{11} son como se ha definido anteriormente).
Según esta reacción, el ácido carboxílico (5) anterior, como material de partida del esquema de reacción (II), se obtiene haciendo reaccionar un monohalogenopiridincarboxilato (10) con un compuesto (8) para dar un derivado de piridincarboxilato (11) e hidrolizando el grupo protector en este compuesto (11).
Para obtener el derivado de piridincarboxilato (11) a partir del monohalogenopiridincarboxilato (10), la reacción se puede llevar a cabo de la misma manera que aquella descrita en el esquema de reacción (V) anterior.
La cantidad de compuesto (8) usado es normalmente de 1 mol, y preferentemente de 1 a 5 mol, por mol del monohalogenopiridincarboxilato (10).
Normalmente la reacción se lleva a cabo de 0 a 150ºC, y preferentemente de 20 a 80ºC, y la reacción se completa en 1 a 30 horas.
El derivado de piridincarboxilato (11) se hidroliza en un disolvente adecuado en presencia de un compuesto básico.
El compuesto básico incluye, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido sódico e hidróxido potásico; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato sódico y carbonato potásico; hidrogenocarbonatos de metales alcalinos tales como hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico; trialquilaminas tales como trietilamina y tributilamina; y bases orgánicas tales como piridina, picolina y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]
octano.
El disolvente puede ser uno cualquiera que no afecte adversamente a la reacción, y sus ejemplos incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol e isopropanol; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano (THF) y dioxano; agua o una mezcla de estos disolventes.
Normalmente esta reacción de hidrólisis se lleva a cabo de -10 a 200ºC, y preferentemente de 30 a 60ºC, y la reacción se completa en 30 minutos a 24 horas aproximadamente.
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Esquema de reacción (IX)
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32 
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(en las que R^{1}, R^{2}, R^{3} y A son como se ha definido anteriormente).
Esta reacción es un procedimiento para la obtención de un derivado de piridina (13) que es un compuesto en el que V es -NH-C(=O)-NH- en la fórmula general (1).
Según esta reacción, el derivado de urea (13) se obtiene mediante la adición del derivado de 3-aminopiridina (3) al compuesto isocianato (12) en ausencia de disolvente o en un disolvente inerte, y se pueden añadir aminas al sistema de reacción.
Los disolventes incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, clorobenceno, diclorometano, acetona o tetrahidrofurano y similares. Las aminas incluyen, por ejemplo, aminas terciarias tales como trietilamina, triisopropilamina y piridina. La cantidad de amina usada es normalmente de 1 a 5 mol, y preferentemente de 1 a 2 mol, por mol del compuesto isocianato (12).
La cantidad de derivado de 3-aminopiridina (3) usado es normalmente de 1 a 10 mol, y preferentemente de 1 a 3 mol, por mol del compuesto isocianato (12). Normalmente la reacción se lleva a cabo en condiciones de -10 a 150ºC, y se completa en 10 minutos a 24 horas.
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Esquema de reacción (X)
33
Según esta reacción, un compuesto (15) se obtiene saponificando un éster de un derivado enólico (14) usando un álcali, y la reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado. El álcali incluye, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, sales, hidróxidos de metales alcalino-térreos, sales, y aminas. El disolvente puede ser un disolvente protónico, y sus ejemplos incluyen agua; alcoholes tales como metanol y dioxano; y mezclas de estos disolventes y éteres tales como tetrahidrofurano y dioxano, acetonitrilo y dimetilformamida. La cantidad de álcali usado es normalmente de 1 a 10 mol, y preferentemente de 1 a 3 mol, por mol del compuesto (14). Normalmente la reacción se lleva a cabo de -10 a 150ºC, y se completa en 30 minutos a 24 horas aproximadamente.
Esquema de reacción (XI)
34
Esta reacción es un procedimiento para la obtención de un derivado de piridina (18) que es un compuesto en el que V es -CH=CH- en la fórmula general (1).
Según esta reacción, el derivado de piridina (18) se obtiene sometiendo al iluro de fósforo generado a partir del compuesto (16) a condensación (reacción de Wittig) con el compuesto aldehído (17).
El iluro de fósforo se genera a partir de la sal de fosfonio (16) en condiciones anhidras con una combinación adecuada de una base y un disolvente.
Las combinaciones de una base y un disolvente incluyen, por ejemplo, etóxido sódico-etanol, N,N-dimetilformamida; metóxido sódico-metanol-éter; N,N-dimetilformamida; t-butóxido potásico-tetrahidrofurano, diclorometano; n-butil litio-éter; fenil litio-éter y similares. La cantidad de base usada es normalmente de 1 a 10 mol, y preferentemente de 1 a 2 mol, por mol de la sal de fosfonio (16). Normalmente la reacción se lleva a cabo de -10 a 150ºC, y se completa en 30 minutos a 24 horas. El iluro de fósforo se hace reaccionar con el compuesto aldehído (17) en un disolvente mencionado anteriormente, y la cantidad de compuesto (17) usado es normalmente de 1 a 10 mol, y preferentemente de 1 a 3 mol, por mol del compuesto (16). La reacción se lleva a cabo de -10 a 150ºC, y se completa en 30 minutos a 24 horas.
Una sal del derivado de piridina (1) en la presente invención incluye una sal farmacéuticamente aceptable. Estas sales incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, bromhidratos, nitratos, sulfatos y fosfatos; y sales de ácidos orgánicos tales como metanosulfonato, p-toluensulfonato, acetato, citrato, tartrato, maleato, fumarato, malato y lactato.
A continuación se explicará una preparación farmacéutica que contiene el derivado de piridina (1)o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo.
La preparación farmacéutica se prepara en forma de una preparación farmacéutica usual usando el derivado de piridina (1) de la presente invención, y normalmente se prepara usando diluyentes y/o excipientes, tales como cargas, aditivos, aglutinantes, humectantes, desagregantes, tensioactivos y lubricantes, que se usan normalmente.
La preparación farmacéutica se puede seleccionar entre diversas formas según el propósito de tratamiento, y sus ejemplos típicos incluyen comprimidos, píldoras, polvos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios e inyecciones (por ejemplo, soluciones, suspensiones, etc.).
En el caso de la formación de comprimidos, se puede usar ampliamente como vehículo uno conocido de manera convencional. Por ejemplo, se pueden usar excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro sódico, glucosa, urea, fécula, carbonato cálcico, caolín y celulosa cristalina; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, almíbar, solución de glucosa, solución de fécula, solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma, metilcelulosa, fosfato potásico y polivinilpirrolidona; desagregantes tales como fécula seca, alginato sódico, polvo de agar, polvo de laminarina, hidrogenocarbonato sódico, carbonato cálcico, ésteres de ácidos grasos de polietilensorbitán, laurilsulfato sódico, estearato de monoglicerilo, fécula y lactosa; inhibidores de la desagregación tales como sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; acelerantes de la absorción tales como bases de amonio cuaternarias y laurilsulfato sódico; humectantes tales como glicerina y fécula; adsorbentes tales como fécula, lactosa, caolín, bentonita y ácido silícico coloidal; y lubricantes tales como talco purificado, estearato, polvo de boro y polietilenglicol. Si fuese necesario, los comprimidos se pueden someter a recubrimiento de comprimidos para formar comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos de gelatina, comprimidos recubiertos con una capa entérica, comprimidos recubiertos con una película, o comprimidos con dos capas y comprimidos multicapa.
En el caso de la formación de píldoras, se puede usar ampliamente como vehículo uno conocido de manera convencional. Por ejemplo, se pueden usar excipientes tales como glucosa, lactosa, fécula, manteca de coco, aceite vegetal endurecido, caolín y talco; aglutinantes tales como polvo de goma arábiga, tragacanto pulverizado, gelatina y etanol; y desagregantes tales como laminarina y agar.
En el caso de la formación de supositorios, se puede usar ampliamente como vehículo uno conocido de manera convencional. Por ejemplo, se puede usar polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina, semisintéticos y glicéridos.
En el caso de la preparación de inyecciones, por ejemplo, las soluciones, emulsiones y suspensiones preferentemente están esterilizadas y son isotónicas con la sangre. En el caso de la formación en forma de soluciones, emulsiones y suspensiones, se puede usar como diluyente uno conocido de manera convencional. Por ejemplo, se puede usar agua, etanol, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado y ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán. En este caso, también pueden estar contenidos en la preparación farmacéutica cloruro sódico, glucosa o glicerina en una cantidad suficiente para preparar una solución isotónica. Además, también pueden estar contenidos agentes solubilizantes, tampones y calmantes normales y, si fuese necesario, también pueden estar contenidos colorantes, preservantes, perfumes, aromatizantes, edulcorantes y otros compuestos farmacéuticos.
La cantidad del derivado de piridina (1) o una de sus sales contenida en la preparación farmacéutica puede no estar limitada específicamente y seleccionarse ampliamente, pero está preferentemente entre el 1 y el 70% en peso en relación a la composición total.
El procedimiento para la administración de la preparación farmacéutica de la presente invención no se limita específicamente y la preparación farmacéutica se administra según las diversas formas de preparación, edad y sexo de los pacientes, enfermedades y otras dolencias. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras, disoluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos y cápsulas se administran oralmente.
Las inyecciones se administran intravenosamente como están, o después de combinarse con un reponedor normal tal como glucosa o un aminoácido. Además, las inyecciones se pueden administrar solas, intramuscular, intracutánea o subcutáneamente, si fuese necesario. Los supositorios se administran intrarectalmente.
La dosificación de la preparación farmacéutica se puede seleccionar apropiadamente según las instrucciones de uso, edad y sexo de los pacientes, enfermedades, y otras dolencias, y la preparación farmacéutica se administra de una a varias veces al día con una dosificación diaria en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg, y preferentemente de 0,1 a 50 mg/kg.
De forma ordinaria, ya que la dosificación varía dependiendo de diversas condiciones, la dosificación a veces es suficiente cuando es menor que el intervalo anterior, o a veces es necesario que la dosificación exceda el intervalo anterior.
Mejor forma de realización de la invención
Los siguientes Ejemplos de referencia, Ejemplos, Ejemplos de preparación y Ejemplos de prueba ilustran adicionalmente la presente invención con detalle.
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona
Se disolvieron 1,0 g de 4-hidroxi-1-indanona, 1,07 g de 2-cloro-5-nitropiridina y 5 g de carbonato potásico anhidro en 10 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de completarse la reacción, se añadieron 50 ml de agua a la disolución de reacción y la disolución se extrajo con acetato de etilo. Después de que la fase orgánica (acetato de etilo) se lavase con agua y se secase sobre sulfato sódico anhidro, se destiló el disolvente. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo para obtener el compuesto del título (1,36 g, polvo amarillo pálido).
Punto de fusión: 130-132ºC.
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de 6-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-hidroxi-1-indanona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,76-2,80 (m, 2H), 3,17-3,21 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 8,48-8,53 (m, 1H), 9,01 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 3
Síntesis de 2,3-dihidro-1H-inden-5-il(5-nitro-2-piridinil)éter
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5-indanol en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,1 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 6,8-9,0 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 4
Síntesis de 5-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5-hidroxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,05-2,15 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,74-2,79 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 9,01 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 5
Síntesis de 3-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-ona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 3-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-ona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,85-1,95 (m, 4H), 2,76-2,80 (m, 2H), 2,96-3,01 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 9,03 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 6
Síntesis de 1-{3-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-(3-hidroxifenil)-1-etanona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,63 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 8,52 (dd, 1H), 9,02 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 7
Síntesis de 1-{2-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-(2-hidroxifenil)-1-etanona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,6 (s, 3H), 7,0-9,0 (m, 7H).
Ejemplo de referencia 8
Síntesis de 1-{4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-(4-hidroxifenil)-1-etanona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,6 (s, 3H), 7,1-9,0 (m, 7H).
Ejemplo de referencia 9
Síntesis de {4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}(fenil)metanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de (4-hidroxifenil)(fenil)metanona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,14 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,48-7,65 (m, 3H), 7,82-7,92 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,54 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 10
Síntesis de 1-{2-metil-4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1-etanona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,58 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,05-7,11 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,49-8,54 (m, 1H), 9,05 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 11
Síntesis de 1-{4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-propanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-(4-hidroxifenil)-1-propanona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,25 (t, 3H), 3,02 (c, 2H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 8,06-8,11 (m, 2H), 8,50-8,55 (m, 1H), 9,03-9,04 (m, 1H).
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Ejemplo de referencia 12
Síntesis de 2,3-dihidro-1H-inden-4-il(5-nitro-2-piridinil)éter
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 4-indanol en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,02-2,13 (m, 2H), 2,67-2,73 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 6,90-6,94 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 8,44-8,40 (m, 1H), 9,03-9,04 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 13
Síntesis de 2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-4-il(5-nitro-2-piridinil)éter
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 7-metil-4-indanol en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,28 (s, 3H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,99-7,06 (m, 2H), 8,43-8,48 (m, 1H), 9,04 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 14
Síntesis de 5-nitro-2-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleniloxi)piridina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenol en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,75-1,78 (m, 4H), 2,49-2,54 (m, 2H), 2,81-2,85 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 8,44-8,48 (m, 1H), 9,04 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 15
Síntesis de 2-(2,3-dimetilfenoxi)-5-nitropiridina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 2,3-dimetilfenol en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,06 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,11-7,21 (m, 2H), 8,44-8,49 (m, 1H), 9,04 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 16
Síntesis de 5-nitro-2-fenoxipiridina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de fenol en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 7,00-7,05 (m, 1H), 7,13-7,24 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 8,44-8,50 (m, 1H), 9,05 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 17
Síntesis de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona
Se disolvieron 1 g de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona obtenida en el Ejemplo de referencia 1 en 25 ml de metanol y la mezcla se sometió a reducción catalítica a temperatura ambiente a presión normal en presencia de 100 mg de paladio-carbón al 10%. Después de 20 horas, el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un sólido pardo. El sólido se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) para obtener 840 mg del compuesto del título como un polvo amarillo pálido.
Punto de fusión: 119-123ºC.
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Ejemplo de referencia 18
Síntesis de 6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona obtenida en el Ejemplo de referencia 2 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,70-2,74 (m, 2H), 3,09-3,13 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,69 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 19
Síntesis de 6-(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-3-piridinilamina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 2,3-dihidro-1H-inden-5-il(5-nitro-2-piridinil)éter obtenido en el Ejemplo de referencia 3 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 3,5 (sa, 2H), 6,8-9,0 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 20
Síntesis de 5-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona obtenida en el Ejemplo de referencia 4 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,05-2,15 (m, 2H), 2,52-2,67 (m, 2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 3,53 (sa, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H).
Ejemplo de referencia 21
Síntesis de 3-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-ona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 3-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]ciclohepten-5-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 5 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,81-1,88 (m, 4H), 2,69-2,74 (m, 2H), 2,87-2-92 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,66 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 22
Síntesis de 1-{3-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{3-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 6 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título. Sustancia oleosa amarilla que tiene un valor Rf de 0,36 en cromatografía de capa fina en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (2:1) como disolvente de resolución.
Ejemplo de referencia 23
Síntesis de 1-{2-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{2-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 7 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,6 (s, 3H), 3,6 (sa, 2H), 6,8-7,8 (m, 7H).
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Ejemplo de referencia 24
Síntesis de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 8 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,5 (s, 3H), 3,6 (sa, 2H), 6,8-7,9 (m, 7H).
Ejemplo de referencia 25
Síntesis de {4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}(fenil)metanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de {4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}(fenil)metanona obtenida en el Ejemplo de referencia 9 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,6 (sa, 2H), 6,8-7,8 (m, 12H).
Ejemplo de referencia 26
Síntesis de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-2-metilfenil}-1-etanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{2-metil-4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 10 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,53 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 6,88-6,92 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,30-7,76 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 27
Síntesis de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-propanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-propanona obtenida en el Ejemplo de referencia 11 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,22 (t, 3H), 2,97 (c, 2H), 3,63 (sa, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,05-7,07 (m, 2H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,74-7,76 (m, 1H), 7,94-7,99 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 28
Síntesis de 6-(2,3-dihidro-1H-inden-4-iloxi)-3-piridinilamina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 2,3-dihidro-1H-inden-4-il(5-nitro-2-piridinil)éter obtenido en el Ejemplo de referencia 12 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,98-2,03 (m, 2H), 2,71-2,77 (m, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 6,70-6,73 (m, 1H), 6,80-6,83 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,69-7,70 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 29
Síntesis de 6-[(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinilamina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 2,3-dihidro-7-metil-1H-inden-4-il(5-nitro-2-piridinil)éter obtenido en el Ejemplo de referencia 13 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,97-2,08 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,81-2,87 (m, 2H), 3,40 (sa, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,66 (d, 1H).
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Ejemplo de referencia 30
Síntesis de 6-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleniloxi)-3-piridinilamina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5-nitro-2-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleniloxi)piridina obtenida en el Ejemplo de referencia 14 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,21-1,80 (m, 4H), 2,63-2,65 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,76-6,79 (m, 1H), 6,89-6,91 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H).
Ejemplo de referencia 31
Síntesis de 6-(2,3-dimetilfenoxi)-3-piridinilamina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 2-(2,3-dimetilfenoxi)-5-nitropiridina obtenida en el Ejemplo de referencia 15 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,65-6,69 (m, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,96-6,99 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,68-7,69 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 32
Síntesis de 6-fenoxi-3-piridinilamina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5-nitro-2-fenoxipiridina obtenida en el Ejemplo de referencia 16 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 6,75-6,78 (m, 1H), 7,02-7,15 (m, 4H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,72-7,73 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 33
Síntesis de 2-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-5-nitropiridina
Se disolvieron 380 mg de 1-{4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona en 5 ml de benceno y, después de añadir 98 \mul de etilenglicol y 3 mg de ácido (\pm)-10-canforsulfónico, la mezcla se calentó a reflujo. Después de 3 horas, la disolución de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano (1:4)) para obtener el compuesto del título (280 mg).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,6 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,0-9,0 (m, 7H).
Ejemplo de referencia 34
Síntesis de 2-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-5-nitropiridina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 33 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{3-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 6 en lugar de 1-{4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,7 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (ddd, 1H), 7,4 (ddd, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 9,0 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 35
Síntesis de 6-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-3-piridinilamina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 2-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-5-nitropiridina obtenida en el Ejemplo de referencia 33 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,6 (s, 3H), 3,5 (sa, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,7-7,7 (m, 7H).
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Ejemplo de referencia 36
Síntesis de 6-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-3-piridinilamina
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 2-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-5-nitropiridina obtenida en el Ejemplo de referencia 34 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,9 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H).
Ejemplo de referencia 37
Síntesis de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanol
Se disolvieron 8,14 g de 1-{4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona en 15 ml de acetato de etilo y, después de añadir 2 g de paladio-carbón al 10%, la mezcla se agitó a 0ºC a presión parcial de hidrógeno durante toda la noche. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se filtró con Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice. El compuesto sintetizado en el Ejemplo de referencia 24 se obtuvo a partir de una fracción preparada usando un eluyente (acetato de etilo/n-hexano (2:1)), mientras que, el compuesto del título (193 mg) se obtuvo a partir de una fracción preparada usando otro eluyente (acetato de etilo/n-hexano (3:1)).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,50 (d, 3H), 3,52 (sa, 2H), 4,90 (c, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,02-7,11 (m, 3H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,72 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 38
Síntesis de 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotinato de etilo
Se disolvieron 1,86 g de 6-cloronicotinato de etilo y 1,48 g de 4-hidroxi-1-indanona en 15 ml de DMF. A la disolución resultante, se le añadió 0,97 g de carbonato potásico y la mezcla se agitó a 120ºC. Después de 1 hora, se añadió acetato de etilo y agua a la disolución de reacción, separándola así entre una fase orgánica y una fase acuosa. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a presión reducida. La sustancia oleosa residual se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo/n-hexano (1:4)) para obtener el compuesto del título (2,52 g) como una sustancia oleosa.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,39 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,68 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 4,38 (c, 2H, J = 7 Hz), 7,05 (d, 1H, J =
8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,78 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 39
Síntesis de 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]nicotinato de etilo
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 38 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5-hidroxi-1-indanona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,39 (t, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 4,39 (c, 2H), 7,04-8,83 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 40
Síntesis de 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]nicotinato de etilo
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 38 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5-hidroxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,4 (t, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 4,4 (dd, 2H), 7,0-8,8 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 41
Síntesis de 6-(4-acetilfenoxi)nicotinato de etilo
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 38 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-(4-hidroxifenil)1-etanona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,4 (t, 3H), 2,6 (m, 3H), 4,4 (dd, 2H), 7,0-8,8 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 42
Síntesis de ácido 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotínico
Se disolvieron 1,49 g de 6-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)nicotinato de etilo en una mezcla de disolventes de 10 ml de tetrahidrofurano y 10 ml de etanol. A la disolución resultante se le añadió 15 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la reacción se concentró a presión reducida. Al residuo resultante, se le añadió agua y la disolución se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N. Los cristales depositados se separaron por filtración, se lavaron con agua y a continuación se secaron a 40ºC a presión reducida para obtener 1,27 g del compuesto del título como un cristal amarillo pálido.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,63 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (m, 3H), 8,33 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,65 (s, 1H), 13,25 (sa, 1H).
Ejemplo de referencia 43
Síntesis de ácido 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]nicotínico
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 42 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]nicotinato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 39 en lugar de 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotinato de etilo, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,67 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,31-8,36 (m, 1H), 8,69-8,70 (m, 1H), 13,2 (sa, 1H).
Ejemplo de referencia 44
Síntesis de ácido 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]nicotínico
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 42 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]nicotinato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 40 en lugar de 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotinato de etilo, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,0 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 7,2-8,6 (m, 6H).
Ejemplo de referencia 45
Síntesis de ácido 6-(4-acetilfenoxi)nicotínico
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 42 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-(4-acetilfenoxi)nicotinato de etilo obtenido en el Ejemplo de referencia 41 en lugar de 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotinato de etilo, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,6 (s, 3H), 7,2-8,7 (m, 6H), 13,3 (sa, 1H).
Ejemplo de referencia 46
Síntesis del etilencetal de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 33 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona obtenida en el Ejemplo de referencia 1 en lugar de 1-{4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,29 (t, 2H, J = 6,93 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 6,93 Hz), 4,09-4,22 (m, 4H), 7,02 (d, 1H, J = 9,24 Hz), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 2H), 8,45-8,49 (m, 1H), 9,03 (d, 3H, J = 2,31 Hz).
Ejemplo de referencia 47
Síntesis del etilencetal de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 17 excepto por el uso de una cantidad equimolar del etilencetal de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona obtenida en el Ejemplo de referencia 46 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
MS m/e = 284 (M^{+}) para C_{16}H_{16}N_{2}O_{3}.
Ejemplo de referencia 48
Síntesis de 3-acetiloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1H-indeno
A 5,00 g de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona se le añadieron 10 ml de acetato de isopropenilo y 70 mg de ácido p-toluensulfónico y la mezcla se agitó a 80ºC. Después de 7,5 horas, la disolución de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió acetato de etilo y la disolución se lavó secuencialmente con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución saturada de cloruro sódico. La disolución extraída con acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se destiló. El residuo resultante se lavó con isopropiléter en caliente para obtener 4,70 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,35 (s, 3H), 3,26 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 6,34 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 9,24 Hz), 7,38-7,44 (m, 1H), 8,48 (dd, 1H, J = 9,24, 2,97 Hz), 9,01 (d, 1H, J = 2,97 Hz).
Ejemplo de referencia 49
Síntesis de 3-acetiloxi-7-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1H-indeno
A una disolución de 3-acetiloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1H-indeno (4,00 g) obtenido en el Ejemplo de referencia 48 en tetrahidrofurano (120 ml), se le añadió 47 mg de dióxido de platino como catalizador y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en corriente de hidrógeno gaseoso. Después de 1 hora, el catalizador se retiró de la disolución de reacción por filtración y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo (1:1)) para obtener 1,67 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,32 (s, 3H), 3,26 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 3,42 (sa, 2H), 6,28 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,58, 2,97 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,26 Hz), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 2,97 Hz).
Ejemplo de referencia 50
Síntesis de 3-benciloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1H-indeno
A 500 mg de 3-acetiloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1H-indeno se le añadieron 5 ml de cloruro de benzoilo y 15 mg de ácido p-toluensulfónico y la mezcla se agitó a 100ºC. Después de 1,5 horas, se añadió acetato de etilo a la disolución de reacción y la disolución se lavó secuencialmente con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución saturada de cloruro sódico. La disolución extraída con acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se destiló. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo (10:1)) para obtener 130 mg del compuesto del título como un polvo
blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,34 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,38-7,70 (m, 5H), 8,23-8,27 (m, 2H), 8,51 (dd, 1H, J = 8,91, 2,64 Hz), 9,04 (d, 1H, J = 2,64 Hz).
Ejemplo de referencia 51
Síntesis de 7-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3-benciloxi-1H-indeno
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 49 excepto por el uso de una cantidad equimolar del 3-benciloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1H-indeno obtenido en el Ejemplo de referencia 50 en lugar de 3-acetiloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1H-indeno, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,34 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 6,46 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,49-7,69 (m, 4H), 8,22-8,25 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 52
Síntesis de 3-isobutiriloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1H-indeno
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 50 excepto por el uso de cloruro de isobutirilo en lugar de cloruro de benzoilo, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,35 (d, 6H, J = 7 Hz), 2,81-2,92 (m, 1H), 3,26 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,25-7,44 (m, 2H), 8,47-8,52 (m, 1H), 9,02 (d, 1H, J = 3 Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia 53
Síntesis de 7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3-pivaloiloxi-1H-indeno
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 50 excepto por el uso de cloruro de pivaloilo en lugar de cloruro de benzoilo, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,40 (s, 9H), 3,26 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,34 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 1H), 8,49 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 9,01 (d, 1H, J = 3 Hz).
Ejemplo de referencia 54
Síntesis de 1-acetoxi-5-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 48 excepto por el uso de 5-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona obtenida en el Ejemplo de referencia 4 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,32 (s, 3H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 2H), 5,75 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,98-7,26 (m, 4H), 8,48 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 9,03 (t, 1H, J = 1 Hz).
Ejemplo de referencia 55
Síntesis de 1-acetoxi-5-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 49 excepto por el uso de 1-acetoxi-5-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno obtenido en el Ejemplo de referencia 54 en lugar de 3-acetiloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indeno, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,30 (s, 3H), 2,32-2,44 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,71 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,89-6,95 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 3 Hz).
Ejemplo de referencia 56
Síntesis de 6-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-hidroxi-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona en lugar de 4-hidroxi-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,14-2,32 (m, 2H), 2,66-2,71 (m, 2H), 2,98-3,03 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 3H), 8,15 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,50-8,54 (m, 1H), 9,05 (d, 1H, J = 3 Hz).
Ejemplo de referencia 57
Síntesis de 1-acetoxi-6-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 48 excepto por el uso de 6-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona obtenida en el Ejemplo de referencia 56 en lugar de 4-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,31 (s, 3H), 2,45-2,53 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,73 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,95-6,97 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,47 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 9,05 (d, 1H, J = 3 Hz).
Ejemplo de referencia 58
Síntesis de 1-acetoxi-6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 49 excepto por el uso de 1-acetoxi-6-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno obtenido en el Ejemplo de referencia 57 en lugar de 3-acetiloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1-indeno, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,28 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,63 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,74-6,85 (m, 3H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 3 Hz).
\newpage
Ejemplo de referencia 59
Síntesis de 4-[(5-ciano-2-piridinil)oxi]-1-indanona
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo de referencia 1 excepto por el uso de 5-ciano-2-cloropiridina en lugar de 2-cloro-5-nitropiridina, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,68-2,72 (m, 2H), 2,92-2,96 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H, J = 1 Hz, 9 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 8,43 (dd, J = 1 Hz, 2 Hz).
Ejemplo de referencia 60
Síntesis de 4-[(5-formil-2-piridinil)oxi]-1-indanona
A una disolución preparada suspendiendo 4,6 g de 4-[(5-ciano-2-piridinil)oxi]-1-indanona obtenida en el Ejemplo de referencia 59 en 4,4 ml de agua y 11 ml de ácido fórmico, se le añadió 2,6 g de níquel Raney a 60ºC.
La disolución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 horas y se sometió a filtración. Al filtrado se le añadió acetato de etilo enfriando en hielo. Después de que la disolución de reacción se neutralizase con hidróxido sódico 5 N, la fase orgánica se lavó con una disolución saturada de bicarbonato sódico, agua y una disolución saturada de cloruro sódico, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se destiló. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener 2,98 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,68-2,72 (m, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2 Hz), 10,00 (s, 1H).
Ejemplo 1 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
A una disolución preparada disolviendo 300 mg de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona obtenida en el Ejemplo de referencia 17 y 240 mg de ácido 3,4-diclorobenzoico en 5 ml de DMF, se le añadió enfriando en hielo clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 horas, se echaron 10 ml de agua en la disolución de reacción y la disolución se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar la fase orgánica con agua y secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en acetato de etilo para obtener 380 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
Punto de fusión: 202-204ºC.
Ejemplo 2 Síntesis de N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}-4-(trifluorometil)benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de ácido 4-(trifluorometil)-benzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,65-2,69 (m, 2H), 2,95-2,98 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,60-7,79 (m, 3H), 7,94 (sa, 1H), 7,90-8,02 (m, 2H), 8,24-8,36 (m, 2H).
Ejemplo 3 Síntesis de 4-cloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 4-clorobenzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,64-2,68 (m, 2H), 2,94-2,98 (m, 2H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,25-7,48 (m, 4H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,82-7,85 (m, 2H), 8,04 (sa, 1H), 8,23-8,29 (m, 2H).
Ejemplo 4 Síntesis de 2,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 2,4-diclorobenzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,66-2,70 (m, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,34-7,49 (m, 4H), 7,62-7,75 (m, 2H), 8,03 (sa, 1H), 8,23-8,30 (m, 2H).
Ejemplo 5 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona obtenida en el Ejemplo de referencia 18 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,72-2,76 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,08 (sa, 1H), 8,21-8,24 (m, 2H).
Ejemplo 6 Síntesis de N1-{6-[(3-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]-3-piridinil}-4-(trifluorometil)benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 4-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de 6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona obtenida en el Ejemplo de referencia 18 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,04-2,76 (m, 2H), 3,12-3,17 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,50-7,59 (m, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,99-8,02 (m, 2H), 8,10 (sa, 1H), 8,25-8,29 (m, 2H).
Ejemplo 7 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 19 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 6,8-8,5 (m, 9H), 10,5 (sa, 1H).
Ejemplo 8 Síntesis de N1-{6-[(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]-3-piridinil}-3,4-difluorobenzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 3,4-difluorobenzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de 6-(2,3-dihidro-1H-inden-5-iloxi)-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 19 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 6,8-8,5 (m, 9H), 10,4 (sa, 1H).
Ejemplo 9 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona obtenida en el Ejemplo de referencia 20 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,05-2,14 (m, 2H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2,81-2,85 (m, 2H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,25-7,39 (m, 2H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,92-7,99 (m, 3H), 8,19-8,25 (m, 2H).
Ejemplo 10 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro—5H-benzo[a]ciclohepten-2-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 3-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-6,7,8,9-tetrahidro—5H-benzo[a]ciclohepten-5-ona obtenida en el Ejemplo de referencia 21 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,81-1,91 (m, 4H), 2,72-2,76 (m, 2H), 2,91-2,95 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,24 (m, 1H).
Ejemplo 11
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-[6-(3-acetilfenoxi)-3-piridinil]-3,4-diclorobenzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{3-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 22 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,61 (s, 3H), 7,01 (d, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,47-7,58 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,98-8,04 (m, 2H), 8,20-8,26 (m, 2H).
Ejemplo 12
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-[6-(2-acetilfenoxi)-3-piridinil]-3,4-diclorobenzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{2-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 23 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,5 (s, 3H), 7,2-8,4 (m, 10H), 10,6 (sa, 1H).
Ejemplo 13
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-[6-(2-acetilfenoxi)-3-piridinil]-3,4-difluorobenzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 3,4-difluorobenzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de 1-{2-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 23 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,5 (s, 3H), 7,2-8,4 (m, 10H), 10,5 (sa, 1H).
Ejemplo 14
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-[6-(4-acetilfenoxi)-3-piridinil]-3,4-diclorobenzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 24 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,6 (s, 3H), 7,2-8,6 (m, 11H), 10,6 (sa, 1H).
Ejemplo 15
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-[6-(4-acetilfenoxi)-3-piridinil]-4-(trifluorometil)benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 4-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 24 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,6 (s, 3H), 7,2-8,6 (m, 11H), 10,7 (sa, 1H).
\newpage
Ejemplo 16
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-[6-(4-benzoilfenoxi)-3-piridinil]-3,4-diclorobenzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de {4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}(fenil)metanona obtenida en el Ejemplo de referencia 25 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,21-8,59 (m, 15H), 10,57 (sa, 1H).
Ejemplo 17
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-[6-(4-benzoilfenoxi)-3-piridinil]-3,4-difluorobenzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 3,4-difluorobenzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de {4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}(fenil)metanona obtenida en el Ejemplo de referencia 25 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 7,2-8,6 (m, 15H), 10,6 (sa, 1H).
Ejemplo 18 Síntesis de 3,4-difluoro-N1-{6-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 3,4-difluorobenzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de 6-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 35 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,5 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,0-8,5 (m, 10H), 10,5 (sa, 1H).
Ejemplo 19 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 36 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,6 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,0-8,5 (m, 10H), 10,6 (sa, 1H).
Ejemplo 20
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-{6-[4-(1-hidroxietil)fenoxi]-3-piridinil}-4-(trifluorometil)benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 4-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanol obtenido en el Ejemplo de referencia 37 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,3 (d, 3H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 7,0-8,5 (m, 11H), 10,6 (sa, 1H).
Ejemplo 21
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-[6-(4-acetil-3-metilfenoxi)-3-piridinil]-3,4-diclorobenzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-2-metilfenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 26 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,55 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 6,99-7,04 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,89 (sa, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,33 (d, 1H).
Ejemplo 22
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-[6-(4-acetil-3-metilfenoxi)-3-piridinil]-4-(trifluorometil)benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 4-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-2-metilfenil}-1-etanona obtenida en el Ejemplo de referencia 26 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,56 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 6,99-7,06 (m, 2H), 7,76-7,81 (m, 3H), 7,95 (sa, 1H), 7,99-8,02 (m, 2H), 8,25-8,32 (m, 2H).
Ejemplo 23
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de 3,4-dicloro-N1-[6-(4-propionilfenoxi)-3-piridinil]benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-propanona obtenida en el Ejemplo de referencia 27 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,23 (t, 3H), 3,00 (c, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,96 (sa, 1H), 7,99-8,03 (m, 3H), 8,23-8,30 (m, 2H).
Ejemplo 24
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de N1-[6-(4-propionilfenoxi)-3-piridinil]-4-(trifluorometil)benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 4-trifluorometilbenzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-propanona obtenida en el Ejemplo de referencia 27 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,23 (t, 3H), 3,00 (c, 2H), 7,04-7,07 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,76-7,79 (m, 2H), 7,98 (sa, 1H), 8,00-8,27 (m, 4H), 8,28-8,32 (m, 2H).
Ejemplo 25 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 28 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,99-2,10 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,94-2,99 (m, 2H), 6,88-6,93 (m, 2H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,79 (sa, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,22 (d, 1H).
Ejemplo 26 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 29 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,99-2,10 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,84-2,89 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H), 7,80 (sa, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,12-8,16 (m, 1H), 8,20 (d, 1H).
Ejemplo 27 Síntesis de N1-{6-[(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}-4-(trifluorometil)benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 4-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de 6-[(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 29 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,99-2,11 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,71-2,76 (m, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,83 (sa, 1H), 7,97-8,00 (m, 2H), 8,16-8,22 (m, 2H).
Ejemplo 28 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleniloxi)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 30 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,73-1,77 (m, 4H), 2,56-2,60 (m, 2H), 2,79-2,81 (m, 2H), 6,84-6,91 (m, 2H), 6,96-6,98 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,80 (sa, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 8,20 
\hbox{(d,
1H).}
Ejemplo 29
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de 3,4-dicloro-N1-[6-(2,3-dimetilfenoxi)-3-piridinil]benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-(2,3-dimetilfenoxi)-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 31 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,09 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 6,87-6,90 (m, 2H), 7,03-7,06 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,81 (sa, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 8,20 (d, 1H).
Ejemplo 30 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-(6-fenoxi-3-piridinil)benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-fenoxi-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 32 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 6,86 (d, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,08-8,12 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,63 (sa, 1H).
Ejemplo 31 Síntesis de N1-(6-fenoxi-3-piridinil)-4-(trifluorometil)benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 4-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico y el uso de una cantidad equimolar de 6-fenoxi-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 32 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 6,96 (d, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,94 (sa, 1H), 7,97-8,00 (m, 2H), 8,19-8,24 (m, 1H), 8,26 (d, 1H).
Ejemplo 32 Síntesis del clorhidrato de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
Después de disolver 0,27 g de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida obtenidos en el Ejemplo 1 en una mezcla de disolventes de 5 ml de acetato de etilo y 2 ml de metanol en caliente, se añadieron a la disolución 1,3 ml de una disolución de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo 4 N con agitación. A continuación, la disolución de reacción se enfrió en hielo y los cristales depositados se aislaron por filtración y se secaron a presión reducida para obtener 0,27 g del compuesto del título como un polvo blanco.
Punto de fusión: 200-207ºC.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,62-2,67 (m, 2H), 2,84-2,88 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,83-7,98 (m, 2H), 8,24-8,28 (m, 2H), 8,50 (m, 1H), 10,64 (s, 1H).
Ejemplo 33 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[4-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)fenoxi]-3-piridinilamina obtenida en el Ejemplo de referencia 35 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,5 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,0-8,5 (m, 10H), 10,5 (sa, 1H).
Ejemplo 34 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
Después de disolver 413 mg de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida en la mezcla de disolventes de 4 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de agua, se añadieron 23 mg de tetrahidroborato sódico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 4 horas, se añadió acetona a la disolución de reacción para descomponer el exceso de tetrahidroborato sódico. A continuación, se añadió agua y la disolución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica (acetato de etilo) se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación se concentró a presión reducida. A la sustancia oleosa resultante se le añadió dietiléter y los cristales depositados se aislaron por filtración para obtener 289 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,8 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 3H), 5,1 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,9-8,4 (m, 9H), 10,5 (sa, 1H).
Ejemplo 35 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1H-inden-7-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
Se disolvieron 1,50 g de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida obtenida en el Ejemplo 34 en 15 ml de ácido acético, y a la disolución de reacción resultante se le añadieron 1,16 g de perbromuro de bromuro de piridinio y la mezcla se agitó a 80ºC. Después de 4 horas, la disolución de reacción se echó en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano (1:3)) para obtener 430 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,0 (d, 1H), 3,5 (dd, 1H), 5,1 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 7,1-8,5 (m, 9H), 10,6 (sa, 1H).
Ejemplo 36
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[4-(1-hidroxietil)fenoxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-{4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]fenil}-1-etanol obtenido en el Ejemplo de referencia 37 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,3 (d, 3H), 4,7 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0-8,5 (m, 9H), 10,6 (sa, 1H).
Ejemplo 37 Síntesis de N3-(3,4-diclorofenil)-6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotiniamida
Se disolvieron 188 mg de ácido 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotínico obtenido en el Ejemplo de referencia 42 y 113 mg de 3,4-dicloroanilina en 2 ml de DMF. A la disolución resultante se le añadieron 114 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 161 mg de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, se añadió agua a la disolución de reacción y el sólido depositado se aisló por filtración. A continuación, el filtrado se extrajo con una mezcla de disolventes de acetato de etilo y tetrahidrofurano (THF) (AcOEt:THF = 1:1). La fase orgánica se lavó secuencialmente con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentró a presión reducida. El sólido resultante se lavó con dietiléter para obtener 72 mg del compuesto del título como un cristal amarillo pálido.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 7,3-8,7 (m, 9H), 10,6 (sa, 1H).
Ejemplo 38 Síntesis de N3-(3,4-difluorofenil)-6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotiniamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 37 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 3,4-difluoroanilina en lugar de 3,4-dicloroanilina, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 7,3-8,7 (m, 9H), 10,5 (sa, 1H).
Ejemplo 39 Síntesis de 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-N3-[4-(trifluorometil)fenil]nicotiniamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 37 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 4-(trifluorometil)anilina en lugar de 3,4-dicloroanilina, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,65 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (m, 3H), 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8, Hz), 8,71 (s, 1H), 10,65 (s, 1H).
Ejemplo 40 Síntesis de N3-(3,4-diclorofenil)-6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]nicotiniamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 37 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)oxi]nicotínico obtenido en el Ejemplo de referencia 43 en lugar de ácido 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotínico, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,6 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 7,2-8,7 (m, 9H), 10,4 (sa, 1H).
Ejemplo 41 Síntesis de N3-(3,4-difluorofenil)-6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]nicotiniamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 37 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]nicotínico obtenido en el Ejemplo de referencia 44 en lugar de ácido 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotínico y el uso de una cantidad equimolar de 3,4-difluoroanilina en lugar de 3,4-dicloroanilina, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,0 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 7,0-8,6 (m, 9H), 10,5 (sa, 1H).
Ejemplo 42 Síntesis de N3-(3,4-diclorofenil)-6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]nicotiniamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 37 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]nicotínico obtenido en el Ejemplo de referencia 44 en lugar de ácido 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotínico, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 7,2-8,7 (m, 9H), 10,5 (sa, 1H).
Ejemplo 43
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de 6-(4-acetilfenoxi)-N3-(3,4-diclorofenil)nicotiniamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 37 excepto por el uso de una cantidad equimolar de ácido 6-(4-acetilfenoxi)nicotínico obtenido en el Ejemplo de referencia 45 en lugar de ácido 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotínico, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,6 (s, 3H), 7,3-8,7 (m, 10H), 10,6 (sa, 1H).
Ejemplo 44
(Ejemplo de referencia)
Síntesis de 6-(4-acetilfenoxi)-N3-[4-trifluorometil)fenil]nicotiniamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 37 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-(4-acetilfenoxi)nicotínico obtenido en el Ejemplo de referencia 45 en lugar de ácido 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]nicotínico y el uso de una cantidad equimolar de 4-(trifluorometil)anilina en lugar de 3,4-dicloroanilina, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,6 (s, 3H), 7,3-8,8 (m, 10H), 10,7 (sa, 1H).
Ejemplo 45 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-[6-{[1-(1,3-dioxolan-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-4-il]oxi}-3-piridinil]benzamida
A una disolución de etilencetal de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona (1,97 g) obtenido en el Ejemplo de referencia 47 y trietilamina (2,9 ml) en tetrahidrofurano (35 ml) se le añadió gota a gota una disolución de cloruro de 3,4-diclorobenzoilo (1,45 g) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo añadiendo acetato de etilo y agua. La disolución resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se destiló. El residuo resultante se lavó secuencialmente con éter y diisopropiléter caliente para obtener 2,69 g del compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,14-2,20 (m, 2H), 2,57-2,62 (m, 2H), 3,98-4,17 (m, 4H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 7,58 Hz, J = 0,98 Hz), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,18-8,23 (m, 2H), 8,45 (d, 1H, J = 2,63 Hz), 10,55 (s, 1H).
Ejemplo 46 Síntesis de N1-{6-[(3-acetoxi-1H-inden-7-il)oxi]-3-piridinil}-3,4-diclorobenzamida
Una mezcla de 1,00 g de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida obtenida en el Ejemplo 1, 50 mg de ácido p-toluensulfónico y 5 ml de acetato de isopropenilo se agitó durante toda la noche a 70ºC. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo. Esta disolución extraída se lavó secuencialmente con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico y una disolución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y a continuación el disolvente se destiló. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo (2:1)) para obtener el compuesto del título (230 mg, polvo blanco).
Punto de fusión: 161-164ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,35 (s, 3H), 3,29 (d, 2H, J = 1,98 Hz), 6,32 (t, 1H, J = 1,98 Hz), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,58 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,88 (sa, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 1,65 Hz), 8,26-8,29 (m, 2H).
Ejemplo 47 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-hidroxiimino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
Se suspendieron 800 mg de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida obtenida en el Ejemplo 1 y 670 mg de cloruro de hidroxiamonio (clorhidrato de hidroxilamina) en 40 ml de etanol, y después de añadir 5,4 ml a la suspensión resultante, la mezcla se agitó a 60ºC. Después de 30 minutos, la disolución de reacción se destiló a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron 60 ml de acetato de etilo y la disolución se lavó secuencialmente con agua y una disolución saturada de cloruro sódico y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de destilar el acetato de etilo, se añadió éter al residuo y los cristales depositados se aislaron por filtración y a continuación se lavaron con éter para obtener el compuesto del título (430 mg, polvo
blanco).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,76 (s, 4H), 7,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2 Hz), 10,56 (s, 1H), 10,96 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 48 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-metoxiimino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 47 excepto por el uso de una cantidad equimolar de cloruro de O-metilhidroxiamonio en lugar de cloruro de hidroxiamonio, para obtener el compuesto del título (530 mg, polvo blanco).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,77 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 10,58 (s, 1H).
Ejemplo 49 Síntesis de N1-{6-[(1-acetoxiimino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}-3,4-diclorobenzamida
Se disolvieron 650 mg de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-hidroxiimino-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benza-
mida obtenida en el Ejemplo 47 en 10 ml de tetrahidrofurano. A la disolución de reacción resultante se le añadieron 1,2 ml de piridina y 0,7 ml de anhídrido acético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 17 horas, la disolución de reacción se destiló a presión reducida y se añadieron 15 ml de acetato de etilo y 15 ml de agua al residuo resultante. A continuación, el polvo depositado se aisló por filtración y se lavó secuencialmente con agua y acetato de etilo para obtener el compuesto del título (310 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,20 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,47 (s, 1H), 10,59 (s, 1H).
Ejemplo 50 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-(3-etoxi-1H-inden-7-iloxi)-3-piridinil}benzamida
Se suspendieron 3,5 g de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida obtenida en el Ejemplo 1 en 140 ml de etanol. A la suspensión se le añadieron 14 ml de ortoformato de etilo, 820 mg de ácido (\pm)-10-canforsulfónico y 3,5 g de tamices moleculares de 4 \ring{A} y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar al aire, la mezcla de reacción se filtró. Al filtrado se le añadieron 8,5 ml de una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N y el disolvente se destiló a presión reducida. Al residuo resultante se le añadieron 100 ml de acetato de etilo y la disolución se lavó secuencialmente con agua y una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. Después de secar, el disolvente se destiló y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo (4:1)) para obtener el compuesto del título (polvo blanco, 530 mg).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,38 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,05 (d, 2H, J = 2 Hz), 4,07 (c, 2H, J = 7 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 2 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 8 Hz, 3 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 3 Hz), 10,56
(s, 1H).
Ejemplo 51 Síntesis de N1-{6-[(3-acetiloxi-1H-inden-7-il)oxi]-3-piridinil}-4-(trifluorometil)benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 1 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 3-acetiloxi-7-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1H-indeno obtenido en el Ejemplo de referencia 49 en lugar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona y el uso de ácido 4-(trifluorometil)benzoico en lugar de ácido 3,4-diclorobenzoico, para obtener el compuesto del título.
MS m/e = 454 (M^{+}) para C_{24}H_{17}F_{3}N_{2}O_{4}
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,35 (s, 3H), 3,28 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 5,32 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 6,97-7,04 (m, 2H), 7,19-7,40 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 8,10 Hz), 7,89 (sa, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 7,83 Hz), 8,23-8,25 (m, 2H).
Ejemplo 52 Síntesis de N1-{6-[(3-benciloxi-1H-inden-7-il)oxi]-3-piridinil}-3,4-diclorobenzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 45 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 7-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3-benciloxi-1H-indeno obtenido en el Ejemplo de referencia 51 en lugar de etilencetal de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 3,35 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 6,49 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 6,98-7,06 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,52-7,73 (m, 5H), 7,82 (sa, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1,98 Hz), 8,20-8,26 (m, 4H).
Ejemplo 53 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-(3-isobutiriloxi-1H-inden-7-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
A una disolución 3-isobutiriloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1H-indeno (280 mg) obtenido en el Ejemplo de referencia 52 en THF (50 ml), se le añadió 10 mg de óxido de platino y la reducción catalítica se llevó a cabo en corriente del hidrógeno gaseoso a temperatura ambiente a presión normal. Después de 45 minutos, la disolución de reacción se filtró y se añadieron 0,125 ml de trietilamina al filtrado. A la disolución de reacción se le añadió una disolución de cloruro de 3,4-diclorobenzoilo (170 mg) en THF (5 ml) enfriando en hielo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después de filtrar y concentrar la disolución de reacción, se añadió acetato de etilo al residuo y la disolución se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se destiló. El residuo se lavó con éter para obtener 72 mg del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,35 (d, 6H, J = 7 Hz), 2,81-2,91 (m, 1H), 3,23 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,28 (t, 1H, J = 2 Hz), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H, J = 7 Hz, 1 Hz), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,12-8,21 (m, 3H).
Ejemplo 54 Síntesis de 3,4-dicloro-N1-{6-[(3-pivaloiloxi-1H-inden-7-il)oxi]-3-piridinil}benzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 53 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-3-pivaloiloxi-1H-indeno obtenido en el Ejemplo de referencia 53 en lugar de 3-isobutiriloxi-7-[(5-nitro-2-piridinil)oxi]-1H-indeno, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,40 (s, 9H), 3,25 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,32-7,38 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J =
2 Hz), 8,06-8,23 (m, 3H).
Ejemplo 55 Síntesis de N1-{6-[(1-acetoxi-3,4-dihidronaftalen-5-il)oxi]piridin-3-il}-3,4-diclorobenzamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 45 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-acetoxi-5-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno obtenido en el Ejemplo de referencia 55 en lugar de etilencetal de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,31 (s, 3H), 2,35-2,43 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,72 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,97-7,02 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,68-7,72 (m, 1H), 7,85 (sa, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,15-8,21 (m, 2H).
Ejemplo 56 Síntesis de N1-{6-[(1-acetoxi-3,4-dihidronaftalen-6-il)oxi]piridin-3-il}-N3-(3,4-diclorofenil)urea
A una disolución de 1-acetoxi-6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno (360 mg) obtenido en el Ejemplo de referencia 58 y trietilamina (0,34 ml) en THF (10 ml) se le añadió gota a gota una disolución de 3,4-diclorofenilo (230 mg) en THF (10 ml) enfriando en hielo. La disolución de reacción se agitó durante 3 horas calentando gradualmente hasta temperatura ambiente. La disolución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo (1:1)) para obtener 340 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,30 (s, 3H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,75-2,81 (m, 2H), 5,66 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,83-6,86 (m, 3H), 7,04-7,14 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,67 (sa, 1H), 7,80 (sa, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H).
Ejemplo 57 Síntesis de N1-{6-[(3-acetoxi-1H-inden-7-il)oxi]piridin-3-il}-N3-(3,4-diclorofenil)urea
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 56 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 3-acetiloxi-7-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1H-indeno obtenido en el Ejemplo de referencia 49 en lugar de 1-acetoxi-6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,10 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,26 (s, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 58 Síntesis de N1-{6-[(3-acetoxi-1H-inden-7-il)oxi]piridin-3-il}-N3-[4-(trifluorometil)fenil]urea
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 56 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 3-acetiloxi-7-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1H-indeno obtenido en el Ejemplo de referencia 49 en lugar de 1-acetoxi-6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno y el uso de isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo en lugar de isocianato de 3,4-diclorofenilo, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,19 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,64 (s, 4H), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,26 (s, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 59 Síntesis de N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]piridin-3-il}-N3-[4-(trifluorometil)fenil]urea
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 56 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 4-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-1-indanona obtenida en el Ejemplo de referencia 17 en lugar de 1-acetoxi-6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno y el uso de isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo en lugar de isocianato de 3,4-diclorofenilo, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,65 (s, 4H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 9 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 6 Hz).
Ejemplo 60 Síntesis de N1-{6-[(1-acetoxi-3,4-dihidronaftalen-6-il)oxi]piridin-3-il}-N3-[4-(trifluorometil)fenil]urea
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 56 excepto por el uso de una cantidad equimolar de isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo en lugar de isocianato de 3,4-diclorofenilo, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,28 (s, 3H), 2,34-2,42 (m, 2H), 2,76-2,81 (m, 2H), 5,67 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,87-7,12 (m, 4H), 7,64-7,69 (m, 4H), 7,98-8,03 (m, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).
Ejemplo 61 Síntesis de N1-{6-[(1-acetoxi-3,4-dihidronaftalen-5-il)oxi]piridin-3-il}-N3-(3,4-diclorofenil)urea
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 56 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-acetoxi-5-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno obtenido en el Ejemplo de referencia 55 en lugar de 1-acetoxi-6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,07 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,74 (t, 1H, J = 5 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 62 Síntesis de N1-{6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]piridin-3-il}-N3-(3,4-diclorofenil)urea
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 56 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona obtenida en el Ejemplo de referencia 20 en lugar de 1-acetoxi-6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,09 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,00 (m, 2H).
Ejemplo 63 Síntesis de N1-{6-[(1-acetoxi-3,4-dihidronaftalen-5-il)oxi]piridin-3-il}-N3-[4-(trifluorometil)fenil]urea
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 56 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 1-acetoxi-5-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno obtenido en el Ejemplo de referencia 55 en lugar de 1-acetoxi-6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno y el uso de isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo en lugar de isocianato de 3,4-diclorofenilo, para obtener el compuesto del título, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,35 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 9 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,74 (t, 1H, J = 5 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
Ejemplo 64 Síntesis de N1-{6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi]piridin-3-il}-N3-[4-(trifluorometil)-fenil]urea
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 56 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 5-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona obtenida en el Ejemplo de referencia 20 en lugar de 1-acetoxi-6-[(5-amino-2-piridinil)oxi]-3,4-dihidronaftaleno y el uso de isocianato de 4-(trifluorometil)fenilo en lugar de isocianato de 3,4-diclorofenilo, para obtener el compuesto del título, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,99 (m, 2H).
Ejemplo 65 Síntesis de N1-{6-[(3,4-dihidro-1(2H)-naftalenon-6-il)oxi]piridin-3-il}-N3-[4-(trifluorometil)fenil]urea
A una disolución de N1-{1-acetoxi-6-[(3,4-dihidronaftalen-6-il)oxi]piridin-3-il}-N3-[4-(trifluorometil)fenil]urea (450 mg) en etanol (20 ml) se le añadió 980 mg de carbonato potásico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de filtrar y concentrar la mezcla de reacción, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la disolución se lavó con agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se destiló. El residuo se lavó con éter para obtener 290 mg del compuesto del título como un polvo blanco.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,99-2,08 (m, 2H), 2,56-2,61 (m, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,00-7,02 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,62-7,70 (m, 4H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,03-8,08 (m, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,97 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
Ejemplo 66 Síntesis de E-1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]eteno
A una disolución de 4-[(5-formil-2-piridinil)oxi]-1-indanona (1,0 g) obtenida en el Ejemplo de referencia 60 en diclorometano (5 ml) se le añadió bromuro de [4-(trifluorometil)fenil]-benciltrifenilfosfonio (2,0 g) y t-butóxido potásico (0,46 g) enfriando en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas calentando gradualmente hasta temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió diclorometano y agua y a continuación la fase orgánica se lavó con agua, una disolución saturada de bicarbonato sódico y una disolución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se destiló. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3:2) para obtener 160 mg del compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,63-2,68 (m, 2H), 2,92-2,96 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 12 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 12 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,61-7,64 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 2 Hz).
Ejemplo 67 Síntesis de Z-1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]eteno
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 66.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,66-2,71 (m, 2H), 2,96-3,00 (m, 2H), 7,03-7,17 (m, 3H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 4H), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 2 Hz).
Ejemplo 68 Síntesis de E-1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}-2-(3,4-diclorofenil)eteno
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 66 excepto por el uso de bromuro de (3,4-diclorofenil)benciltrifenilfosfonio en lugar de bromuro de [4-(trifluorofenil)-benciltrifenilfosfonio, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,66-2,71 (m, 2H), 2,95-2,99 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 17 Hz), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,65-7,68 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 2 Hz).
Ejemplo 69 Síntesis de Z-1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}-2-(3,4-diclorofenil)eteno
El compuesto del título se obtuvo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 68.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,64-2,68 (m, 2H), 2,91-2,95 (m, 2H), 6,57 (s, 2H), 6,87-6,91 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2 Hz).
Ejemplo 70 Síntesis de 6-[(3-acetoxi-1H-inden-7-il)oxi]-N3-[4-(trifluorometil)fenil]nicotiniamida
La reacción se llevó a cabo de la misma manera que aquella descrita en el Ejemplo 46 excepto por el uso de una cantidad equimolar de 6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-N3-[4-(trifluorometil)fenil]nicotiniamida obtenida en el Ejemplo de referencia 39 en lugar de 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida, para obtener el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 10,63 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,28 (s, 1H), 3,23 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo de preparación
A continuación se describe el Ejemplo de preparación
Ejemplo de preparación 1
3,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-pyridinil}benzamida 100 g
Abicel (marca comercial, fabricado por Asahi Kasei Corp.) 40 g
Fécula de maíz 30 g
Estearato de magnesio 2 g
TC-5 (marca comercial, fabricado por Shinetsu Corp., hidroxipropil metilcelulosa) 10 g
Polietilenglicol-6000 3 g
Aceite de ricino 40 g
Etanol c.s
Después de que la 3,4-dicloro-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-4-il)oxi]-3-piridinil}benzamida obtenida en el Ejemplo 1, el Abicel, la fécula de maíz y el estearato de magnesio se mezclasen y se moliesen, la mezcla se comprimió usando una troqueladora para recubrimientos de azúcar R10 mm. Los comprimidos resultantes se recubrieron con un agente de recubrimiento de película que comprende TC-5, polietilenglicol-6000, aceite de ricino y etanol para producir comprimidos recubiertos con película de la composición anterior.
Ejemplo de prueba
Los derivados de piridina (compuestos de prueba) obtenidos en los Ejemplos 1-2, 9-10, 21, 25, 29, 33-37, 39, 42, 44 y 46 se sometieron a la siguiente prueba de síntesis de colágeno.
Prueba para la inhibición de la síntesis de colágeno Preparación de suero derivado de plasma (PDS)
El plasma obtenido por centrifugación de sangre de conejo se centrifugó de nuevo para retirar las plaquetas, y la diálisis del sobrenadante resultante se llevó a cabo frente a tampón fosfato salino (PBS) que contenía el 0,01% (p/v) de cloruro cálcico y el 0,01% (p/v) de cloruro de magnesio. A continuación se realizó la centrifugación para eliminar el residuo, y el sobrenadante resultante se movilizó a 56ºC durante 30 minutos. El sobrenadante inmovilizado se esterilizó usando un filtro (0,22 \mum) para preparar el suero derivado de plasma (PDS).
Procedimiento para la determinación
Se cultivaron en placa células de Ito humanas (LI90) en medio Eagle modificado de DULBECCO (DMEM) que contenía el 10% de suero fetal bovino y se cultivaron en un incubador en presencia de dióxido de carbono al 5% (CO_{2}) durante 24 horas a 37ºC, y a continuación se lavaron con PBS y se cultivaron en medio esencial mínimo de Eagle (MEM) que contenía PDS al 2% durante 3 días más. Las células cultivadas se lavaron con PBS y se cultivaron junto con los compuestos de prueba en MEM que contenía hTGF 10 PM (factor de crecimiento transformante) \beta-1 (que contenía el 2% de PDS basado en la cantidad total de MEM) durante 16 horas. A continuación, las LI90 cultivadas se lavaron con PBS y el marcaje con RI (radioisótopos) se llevó a cabo en MEM que contenía ^{3}H-prolina como compuesto marcado radiactivamente y ácido ascórbico 0,025 mM durante 24 horas. Este sobrenadante cultivado se precipitó usando ácido tricloroacético (TCA), y a continuación se midió la reactividad en la fracción ácida soluble y el valor medido resultante se tomó como la actividad de síntesis de colágeno.
Comparando la radiactividad en el sobrenadante cultivado que contenía el compuesto de prueba con la radiactividad en el sobrenadante cultivado que no contenía compuesto de prueba (control), se calculó la actividad de inhibición de síntesis de colágeno (T/C) mediante la siguiente ecuación:
T/C = (radiactividad en el sobrenadante cultivado que contenía compuesto de prueba)/(radiactividad en el sobrenadante cultivado del control).
La CI_{50} se determinó como una concentración (\muM) a la cual la síntesis de colágeno se puede inhibir al 50% (concentración del compuesto de prueba a la que CI_{50} = T/C corresponde a 0,5).
Estos resultados se presentan en la Tabla 1
TABLA 1
\hskip2,5cm CI_{50} (\muM)
Ejemplo 1 2,14
Ejemplo 2 2,90
Ejemplo 9 2,34
Ejemplo 10 2,60
Ejemplo 21 2,92
Ejemplo 25 2,70
Ejemplo 29 1,58
Ejemplo 33 3,88
Ejemplo 34 2,15
Ejemplo 35 2,43
Ejemplo 36 3,72
Ejemplo 37 2,52
Ejemplo 39 0,55
Ejemplo 42 2,29
Ejemplo 44 0,92
Ejemplo 46 1,12
Aplicabilidad industrial
El derivado de piridina de la presente invención tiene un efecto superior en la inhibición de la producción de colágeno. El derivado de piridina de la presente invención también es superior en características tales como el tiempo de duración de la eficacia del fármaco, estabilidad, absorción/excreción y similares. Por consiguiente, el derivado de piridina se puede usar para la profilaxis o el tratamiento de la fibrosis (por ejemplo, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar, etc.) provocada por un incremento en la producción de colágeno.
Las descripciones de la Solicitud de patente japonesa Nº de serie 10-78083 y 10-251552, presentada el 25 de marzo de 1998 y el 4 de septiembre de 1998, respectivamente, se incorporan en el presente documento como referencia.

Claims (30)

1. Un derivado de piridina representado por la fórmula general (1):
35
[en la que R^{1} representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno; R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; V representa un grupo: -C(=O)-NH-, un grupo: -NH-C(=O)-, un grupo: -NH-C(=O)-NH- o un grupo: -CH=CH-; A representa un grupo A^{1}:
36
(en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo 2-alquilo C_{1}-C_{6}-1,3-dioxolano; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, o un grupo 2-alquilo C_{1}-C_{6}-1,3-dioxolano; y R^{6} representa un átomo de hidrógeno; con la condición de que cuando R^{4} representa un grupo 2-alquilo C_{1}-C_{6}-1,3-dioxolano, R^{5} representa un átomo de hidrógeno, y cuando R^{5} representa un grupo 2-alquilo C_{1}-C_{6}-1,3-dioxolano, R^{4} representa un átomo de hidrógeno), un grupo A^{2}:
37
(en la que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{8} puede ser igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, un grupo aroiloxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo:
38
(en la que k representa un número entero de 1 a 3) o un grupo: =N-OR^{10} (R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}); p representa un número entero de 1 a 2;
\invquimic
representa un enlace simple o un doble enlace; Y representa un grupo: -(CH_{2})_{m}-, un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{m-1}CH=; y m representa un número entero de 1 a 3) o un grupo A^{3}:
\vskip1.000000\baselineskip
39
(en la que R^{9} puede ser igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, un grupo aroiloxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
40
(en la que k representa un número entero de 1 a 3) o un grupo: =N-OR^{10} (R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}); q representa un número entero de 1 a 2;
\invquimic
representa un enlace simple o un doble enlace; Z representa un grupo: -(CH_{2})_{n}-, un grupo: =CH(CH_{2})_{n-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{n-1}CH=; y n representa un número entero de 1 a 3)] o una de sus sales.
2. El derivado de piridina según la reivindicación 1, en el que A es el grupo A^{2} o A^{3}, o una de sus sales.
3. El derivado de piridina según la reivindicación 2, en el que m y n son 1 ó 2, o una de sus sales.
4. El derivado de piridina según la reivindicación 3, en el que R^{8} y R^{9} son un grupo oxo o un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, o una de sus sales.
5. El derivado de piridina según la reivindicación 1, en el que V es el grupo: C(=O)-NH-, el grupo: -NH-C(=O)- o el grupo: -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales.
6. El derivado de piridina según la reivindicación 5, en el que A es el grupo A^{2} o A^{3}, o una de sus sales.
7. El derivado de piridina según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, o una de sus sales.
8. El derivado de piridina según la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, o una de sus sales.
9. El derivado de piridina según la reivindicación 6, en el que R^{1} y R^{2} son respectivamente un átomo de halógeno, o una de sus sales.
10. El derivado de piridina según la reivindicación 6, en el que R^{1} es un grupo alquilo sustituido con halógeno, o una de sus sales.
11. El derivado de piridina según la reivindicación 7, en el que A es el grupo A^{2}, o una de sus sales.
12. El derivado de piridina según la reivindicación 11, en el que V es el grupo: -C(=O)-NH-, o una de sus sales.
13. El derivado de piridina según la reivindicación 11, en el que V es el grupo: -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales.
14. El derivado de piridina según la reivindicación 7, en el que A es el grupo A^{3}, o una de sus sales.
15. El derivado de piridina según la reivindicación 14, en el que V es el grupo: -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales.
16. El derivado de piridina según la reivindicación 8, en el que A es el grupo A^{2}, o una de sus sales.
17. El derivado de piridina según la reivindicación 8, en el que A es el grupo A^{3}, o una de sus sales.
18. El derivado de piridina según la reivindicación 16, en el que V es el grupo: -NH-C(=O)-, o una de sus sales.
19. El derivado de piridina según la reivindicación 16, en el que V es el grupo: -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales.
20. El derivado de piridina según la reivindicación 17, en el que V es el grupo: -NH-C(=O)-NH-, o una de sus sales.
21. El derivado de piridina según la reivindicación 12, en el que Y es un grupo: -CH= o -CH_{2}-, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6} o el grupo: -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, o una de sus sales.
22. El derivado de piridina según la reivindicación 13, en el que Y es el grupo: -CH=, -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH=, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo oxo o un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, o una de sus sales.
23. El derivado de piridina según la reivindicación 15, en el que Z es un grupo: -CH_{2}-CH=, R^{9} es un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, o una de sus sales.
24. El derivado de piridina según la reivindicación 18, en el que Y es el grupo: -CH_{2}-, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo oxo, o una de sus sales.
25. El derivado de piridina según la reivindicación 19, en el que Y es el grupo: -CH_{2}-, -CH= o -CH_{2}-CH=, R^{7} es un átomo de hidrógeno, R^{8} es un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, o una de sus sales.
26. El derivado de piridina según la reivindicación 20, en el que Z es el grupo: -CH_{2}-CH=, R^{9} es un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, o una de sus sales.
27. Un producto farmacéutico que comprende un compuesto de fórmula general (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
28. Una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de la fibrosis, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula general (1) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
29. Uso de un compuesto de fórmula general (1):
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41 
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[en la que R^{1} representa un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno; R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; V representa un grupo: -C(=O)-NH-, un grupo: -NH-C(=O)-, un grupo: -NH-C(=O)-NH- o un grupo: -CH=CH-; A representa un grupo A^{1}:
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42 
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}, un grupo benzoilo, un grupo 2-alquil C_{1}-C_{6}-1,3-dioxolano o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con hidroxi; R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo 2-alquil C_{1}-C_{6}-1,3-dioxolano, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}; y R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}), un grupo A^{2}:
\vskip1.000000\baselineskip
43
(en la que R^{7} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}; y R^{8} puede ser igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, un grupo aroiloxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo:
44
(en la que k representa un número entero de 1 a 3) o un grupo: =N-OR^{10} (R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}); p representa un número entero de 1 a 2;
\invquimic
representa un enlace simple o un doble enlace; Y representa un grupo: -(CH_{2})_{m}-, un grupo: =CH(CH_{2})_{m-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{m-1}CH=; y m representa un número entero de 1 a 3) o un grupo A^{3}:
45
(en la que R^{9} es igual o diferente y representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcanoiloxi C_{1}-C_{6}, un grupo aroiloxi, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo:
46
(en la que k representa un número entero de 1 a 3) o un grupo: =N-OR^{10} (R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcanoilo C_{1}-C_{6}); q representa un número entero de 1 a 2;
\invquimic
representa un enlace simple o un doble enlace; Z representa un grupo: -(CH_{2})_{n}-, un grupo: =CH(CH_{2})_{n-1}- o un grupo: -(CH_{2})_{n-1}CH=; y n representa un número entero de 1 a 3)] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un producto farmacéutico para su uso como inhibidor de la fibrogénesis.
30. Uso según la reivindicación 29, en el que la fibrogénesis está provocada por una producción excesiva de colágeno en un mamífero.
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