KR100365063B1 - 피리딘 유도체 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

피리딘 유도체 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 1
위의 화학식 1에서,
R1은 할로겐 원자 또는 할로겐 치환된 저급 알킬이고,
R2및 R3은 각각 수소원자 및 할로겐 원자이고,
V는 그룹 -C(=O)NH-, -NHC(=O) 또는 NH-이며,
A는 화학식 A1, 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹이다.
화학식 A1
화학식 A2
화학식 A3
위의 화학식 A1 내지 화학식 A3에서,
각각의 그룹은 수소원자, 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록실, 벤조일 또는 옥소 그룹이다.
화학식 1의 화합물은 콜라겐 생성을 억제하고, 섬유증을 예방하거나 치료하는 데 유용하다.

Description

피리딘 유도체 및 이를 함유하는 약제{Pyridine derivative and pharmaceutical containing the same}
현재, 희귀 질환을 포함하여 130 가지 이상의 질환이 섬유증으로 언급되는 질환으로서 존재한다고 한다. 전형적인 섬유증 질환은, 예를 들면, 폐 섬유증, 간 섬유증, 사구체경화증 등을 포함한다.
폐 섬유증은 일반적으로 폐포 영역의 재구성 병변 때문에, 즉 폐포 구조가 염증성 반응에 의해 파괴되어 섬유아세포의 성장 및 주로 콜라겐으로 구성된 세포외 세포 간질의 과도한 증가를 유발함으로써, 폐 경화증을 유발하기 때문에, 폐의 기능이 손상되는 증후군을 나타낸다.
다른 한편으로, 간 섬유증은 간 세포의 괴사가 만성 바이러스성 간염, 알콜성 간 질환 등과 같은 다양한 간 질환에 의해 발생된 후, 부위의 회복을 위해 세포외 세포 간질이 증가되어, 간 섬유증이 발생되는 질환 상태를 나타낸다. 이러한질환의 말기 상태는 전체 간 조직이 위축되고 경화되는 간 경화증을 유발한다.
위에서 기술한 간 섬유증을 억제하는 통상적인 약제는, 예를 들면, 구리의 비정상적인 대사의 결과로 간에 구리가 축적됨으로써 발생되는 윌킨슨 병(Wilkinson's disease)에 대한 치료약으로서 공지된 페니실라민, 프롤린 하이드록실라제 억제제로서 연구된 루피로닐 등을 포함한다.
그러나, 이들 약제는 부작용 및 유효성의 관점에서 간 섬유증을 방지하기 위한 약제로서 충분하지 않다. 현재, 간 섬유증으로 대표되는 섬유증에 효과적인 치료약(또는 요법)은 제조된 적이 없으며, 어떻게 섬유발생을 유발하는 공정이 구체적으로 억제되는지는 연구되어 왔다.
위에서 기술한 바와 같이, 주로 콜라겐으로 구성된 세포외 세포 간질의 과도한 증가가 폐 조직 및 간 세포에서 섬유발생을 유발하는 공정에서 발생된다는 것이 공지되어 있다. 또한, 간 세포의 세포외 세포 간질의 증가가 지누소이드 벽 딧세 강(sinusoid wall disse space)에서 주로 발생하고, 간의 간엽 세포로서 이토 세포(Ito cell)가 주요 생성 원료를 구성한다는 것도 공지되어 있다.
따라서, 세포외 세포 간질(즉, 콜라겐)의 과도한 증가를 억제하여 간, 폐 등에서의 섬유발생을 억제하는 것이 중요하다.
그러므로, 본 발명의 목적은 콜라겐의 생성을 억제하는 효과가 우수한 신규한 화합물, 및 섬유증의 예방 또는 치료에 유용한 이를 함유하는 약제를 제공하는 것이다.
본 발명은 콜라겐 합성을 억제하는 신규한 피리딘 유도체 또는 이의 염, 및 섬유증의 예방 또는 치료에 유용한 당해 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명자들은 위에서 기술한 문제를 해결하기 위해 집중적으로 연구하였다. 그 결과, 아래의 화학식 1의 피리딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 콜라겐 생성을 억제하는 효과가 우수하다는 것을 인식하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 주로 다음에 관한 것이다.
(1) 화학식 1의 피리딘 유도체 또는 이의 염;
위의 화학식 1에서,
R1은 할로겐 원자 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 할로겐 원자이고,
V는 그룹 -C(=O)-NH-, 그룹 -NH-C(=O)-, 그룹 -NH-C(=O)-NH- 또는 그룹 -CH=CH-이며,
A는 화학식 A1, 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹이다.
위의 화학식 A1 내지 A3에서,
R4는 수소원자, 저급 알카노일 그룹, 벤조일 그룹, 2-저급 알킬-1,3-디옥솔란 그룹 또는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고,
R5는 수소원자, 2-저급 알킬-1,3-디옥솔란 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이고,
R6은 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이고,
R7은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
R8및 R9는 각각 동일하거나 상이하며, 수소원자, 하이드록실 그룹, 옥소 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 저급 알콕시 그룹, 그룹(여기서, k는 1 내지 3의 정수이다) 또는 그룹 =N-OR10(여기서, R10은 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이다)이고,
p 및 q는 각각 1 또는 2이고,
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Y는 그룹 -(CH2)m-, 그룹 =CH(CH2)m-1- 또는 그룹 -(CH2)m-1CH=(여기서, m은 1 내지 3의 정수이다)이며,
Z는 그룹 -(CH2)n-, 그룹 =CH(CH2)n-1- 또는 그룹 -(CH2)n-1CH=(여기서, n은 1 내지 3의 정수이다)이다.
(2) (1)의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제;
(3) (1)의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 섬유증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물;
(4) (1)의 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제학적 유효량을 포유 동물에게 투여함을 포함하는, 포유 동물의 과도한 콜라겐 생성으로 유발되는 섬유발생의 억제방법.
화학식 1의 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 위에서 기술한 바와 같이, 콜라겐 생성을 억제하는 데 효과가 우수하고, 약제 효능의 장시간 지속, 우수한 혈중 전이 및 낮은 독성과 같은 특성을 갖는다.
따라서, 화학식 1의 피리딘 유도체 또는 이의 염은 콜라겐의 과도한 생성으로 인한 섬유발생으로 수반되는 질환, 예를 들면, 급성 및 간질성 폐 섬유증, 진폐증, ARDS, 간 섬유증, 신생아 간 섬유증, 간 경화증, 췌장섬유증 및 골수섬유증 등의 장기 질환(i), 경피증, 상피증, 반상경피증, 부상 및 비대성 반흔 및 화상 후의 켈로이드 등의 피부 질환(ii), 아테롬성동맥경화증 및 동맥경화증 등의 혈관 질환(iii), 망막증, 후수정체 섬유증식증, 각막 이식과 함께 발생하는 혈관신생, 녹내장, 증식성 초자체망막증 및 수술 후 각막 반흔 등의 안질환(iv), 수축 신장, 신경화증, 간질성 신염, IgA 신염, 사구체경화증, 막증식성 신염, 당뇨병성 신장병증, 만성 간질성 신염 및 만성 사구체경화증 등의 신장 질환(v) 및 류마티스성 관절염, 만성 관절염 및 골관절염 등의 연골 또는 뼈 질환(vi)의 예방 또는 치료에 유효하다.
이들 중에서, 본 발명의 화학식 1의 피리딘 유도체 및 이의 염은 위의 (i)에 기재된 장기 질환으로 수반되는 섬유발생을 억제하는 효과가 우수하고, 폐 섬유증 및 간 섬유증에 대한 예방약 또는 치료약으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 피리딘 유도체는, 예를 들면, 다음 화합물을 포함한다.
R1내지 R3, R7내지 R10, m, n, p, q, k, V, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-1),
R1내지 R6및 V가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, A가 화학식 A1의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-2),
R1내지 R3, R7, R8, m, p, k, V 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, A가 화학식 A2의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-3),
R1내지 R3, R9, R10, n, q, k, v 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, A가 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-4),
R1내지 R10, m, n, p, q, k, A, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-NH- 또는 -NH-C(=O)-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-5),
R1내지 R10, m, n, p, q, k, A, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-6),
R1내지 R10, m, n, p, q, k, A, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-7),
R1내지 R10, m, n, p, q, k, A, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -NH-C(=O)-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-8),
R1내지 R3, R1내지 R10, n, m, p, q, k, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-이며, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-9),
R1내지 R6이 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -NH-C(=O)-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-10),
R1내지 R3, R7, R8, m, p, k 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-이며, A가 화학식 A2의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-11),
R1내지 R3, R7, R8, m, p, k 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -NH-C(=O)-이며, A가 화학식 A2의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-12),
R1내지 R3, R9, R10, q, k, n 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-이며, A가 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-13),
R1내지 R3, R7내지 R10, n, m, p, q, k, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이며, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-14),
R1내지 R6이 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이며, A가 화학식 A1의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-15),
R1내지 R3, R7, R8, m, p, k 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이며, A가 화학식 A2의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-16),
R1내지 R3, R9, R10, n, q, k 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이며, A가 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-17),
R3내지 R10, n, m, p, q, k, V, Y, Z 및 A가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의염(1-18),
R2내지 R10, n, m, p, q, k, V, Y, Z 및 A가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-19),
R2, R3, R7내지 R10, n, m, p, q, k, V, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이며, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-20),
R2및 R3내지 R6이 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이며, A가 화학식 A1의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-21),
R2, R3, R7, R8, m, p, k, V 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이며, A가 화학식 A2의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-22),
R2, R3, R9, R10, n, q, k, V 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이며, A가 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-23),
R3, R7내지 R10, n, m, p, q, k, V, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이며, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-24),
R3내지 R6및 V가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이며, A가 화학식 A1의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-25),
R3, R7, R8, m, p, k, V 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이며, A가 화학식 A2의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-26),
R3, R9, R10, n, q, k, V 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이며, A가 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-27),
R2, R3, R7내지 R10, n, m, p, q, k, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이며, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-28),
R2내지 R6이 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, A가 화학식 A1의 그룹이며, V가 그룹 -C(=O)-NH-인 피리딘 유도체또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-29),
R2, R3, R7, R8, m, p, k 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, A가 화학식 A2의 그룹이며, V가 그룹 -C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-30),
R2, R3, R9, R10, n, q, k 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, A가 화학식 A3의 그룹이며, V가 그룹 -C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-31),
R3, R7내지 R10, n, m, p, q, k, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹이며, V가 그룹 -C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-32),
R3내지 R6이 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, A가 화학식 A1의 그룹이며, V가 그룹 -C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-33),
R3, R7, R8, m, p, k 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, A가 화학식 A2의 그룹이며, V가 그룹 -C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-34),
R3, R9, R10, n, q, k 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, A가 화학식 A3의 그룹이며, V가 그룹 -C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-35),
R2, R3, R7내지 R10, n, m, p, q, k, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹이며, V가 그룹 -NH-C(=O)-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-36),
R2, R3, R7내지 R10, n, m, p, q, k, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹이며, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-37),
R2내지 R6이 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, A가 화학식 A1의 그룹이며, V가 그룹 -NH-C(=O)-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-38),
R2, R3, R7, R8, m, p, k 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, A가 화학식 A2의 그룹이며, V가 그룹 -NH-C(=O)-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-39),
R2, R3, R7, R8, m, p, k 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, A가 화학식 A2의 그룹이며, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-40),
R2, R3, R9, R10, n, q, k 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, A가 화학식 A3의 그룹이며, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-41),
R3, R7내지 R10, n, m, p, q, k, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, A가 화학식 A2 또는 A3의 그룹이며, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-42),
R3내지 R6이 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, A가 화학식 A1의 그룹이며, V가 그룹 -NH-C(=O)-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-43),
R3, R7, R8, m, p, k 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, A가 화학식 A2의 그룹이며, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-44),
R3, R9, R10, n, q, k 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, A가 화학식 A3의 그룹이며, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-45),
R1내지 R3, R7내지 R9, p, q, k, V, Y 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹이며, m 및 n이 각각 1인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-46),
R1내지 R3, R7, R8, p, k, V 및 Y가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, A가 화학식 A2의 그룹이며, m이 1인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-47),
R1내지 R3, R9, R10, q, k, V 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, A가 화학식 A3의 그룹이며, n이 1인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-48),
R1내지 R3, R7, p, q, k, V, Y 및 Z가 위에서 정의한 바와 같고, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹이고, m 및 n이 각각 1이며, R8및 R9가 각각 옥소 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-49),
R1내지 R3, R7, p, q, k, V 및 Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹이고, m 및 n이 각각 1이며, R8및 R9가 각각 저급 알카노일옥시 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-50),
R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A2의 그룹이고, R7이 수소원자이고, R8이 옥소 그룹이고, 저급 알카노일옥시 그룹 또는 하이드록실 그룹이고, Y가 그룹 -(CH2)m- 또는 -(CH2)m-1CH=이며, m이 1인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-51),
R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, R2및 R3이 각각 수소원자이고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A2의 그룹이고, R7이 수소원자이고, R8이 옥소 그룹 또는 저급 알카노일옥시 그룹이고, Y가 그룹 -(CH2)m- 또는 -(CH2)m-1CH=이며, m이 1인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-52),
R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A2의 그룹이고, R7이 수소원자이고, R8이 옥소 그룹 또는 저급 알카노일옥시 그룹이고, Y가 그룹 -(CH2)m- 또는 -(CH2)m-1CH=이며, m이 2인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-53),
R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A2의 그룹이고, R7이 수소원자이고, R8이 옥소 그룹 또는 저급 알카노일옥시 그룹이고, Y가 그룹 -(CH2)m- 또는 -(CH2)m-1CH=이며, m이 3인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-54),
R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A1의 그룹이고, R4가 2-저급 알킬-1,3-디옥솔란 그룹이고, R5가 수소원자이며, R6이 수소원자인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-55),
R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A2의 그룹이고, R7이 수소원자이고, R8이 옥소 그룹 또는 저급 알카노일옥시 그룹이고, Y가 그룹 -(CH2)m- 또는 -(CH2)m-1CH=이며, m이 1 또는 2인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-56),
Z가 위의 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A3의 그룹이고, R9가 옥소 그룹 또는 저급 알카노일옥시 그룹이며, n이 1인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-57),
R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, R2및 R3이 각각 수소원자이고, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A2의 그룹이고, R7이 수소원자이고, R8이 옥소 그룹 또는 저급 알카노일옥시 그룹이고, Y가 그룹 -(CH2)m-이며, m이 1인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-58),
R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, R2및 R3이 각각 수소원자이고, V가 그룹 -NH-C(=O)-이고, A가 화학식 A2의 그룹이고, R7이 수소원자이고, R8이 옥소 그룹 또는 저급 알카노일옥시 그룹이고, Y가 그룹 -(CH2)m-이며, m이 1인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-59),
R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A2의 그룹이고, R7이 수소원자이고, R8이 수소원자이며, Y가 그룹 -CH(CH2)m-1또는 그룹 -(CH2)m-1CH=인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-60),
R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A1의 그룹이고, R4가 수소원자이고, R5가 저급 알킬 그룹이며, R6이 저급 알킬 그룹인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-61),
R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A1의 그룹이고, R4가 저급 알카노일 그룹이며, R5및 R6이 각각 수소원자인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-62),
R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -NH-C(=O)-이고, A가 화학식 A1의 그룹이고, R4가 저급 알카노일 그룹이며, R5및 R6이 각각 수소원자인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-63),
R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, R2및 R3이 각각 수소원자이고, V가 그룹 -NH-C(=O)-이고, A가 화학식 A1의 그룹이고, R4가 저급 알카노일 그룹이며, R5및 R6이 각각 수소원자인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-64),
R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고, R2및 R3이 각각 수소원자이고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A1의 그룹이고, R4가 저급 알카노일 그룹이고, R5가 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, R6이 수소원자인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-65),
R1및 R2가 각각 할로겐 원자이고, R3이 수소원자이고, V가 그룹 -C(=O)-NH-이고, A가 화학식 A2의 그룹이고, Y가 그룹 -(CH2)m-이고, m이 1이고, R7이 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, R8이 수소원자인 피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(1-66).
화학식 1에 나타낸 각각의 그룹을 다음과 같이 상세히 설명한다.
저급 알킬 그룹은, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실)을 포함한다.
하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹은, 예를 들면, 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인 하이드록시 저급 알킬 그룹(예: 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1,1-디메틸-2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸, 1-하이드록시펜틸 및 6-하이드록시헥실)을 포함한다.
할로겐 치환된 저급 알킬 그룹은, 예를 들면, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(예: 모노클로로메틸, 모노브로모메틸, 모노요오도메틸, 모노플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 디요오도메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리요오도메틸, 트리플루오로메틸, 모노클로로에틸, 모노브로모에틸, 모노요오도에틸, 디클로로에틸, 디브로모에틸, 디플루오로에틸, 디클로로부틸, 디요오도부틸, 디플루오로부틸, 클로로헥실, 브로모헥실 및 플루오로헥실)을 포함한다.
2-저급 알킬-1,3-디옥솔란 그룹은, 예를 들면, 알킬 잔기가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹인 2-저급 알킬-1,3-디옥솔란 그룹(예: 2-메틸-1,3-디옥솔란, 2-에틸-1,3-디옥솔란 및 2-프로필-1,3-디옥솔란, 2-부틸-1,3-디옥솔란 및 2-헥실-1,3-디옥솔란)을 포함한다.
할로겐 원자는 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
저급 알카노일옥시 그룹의 알카노일 잔기 및 저급 알카노일 그룹은, 예를 들면, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄 알카노일 그룹(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 펜타노일 및 헥사노일)을 포함한다.
아로일옥시 그룹의 아로일 잔기는, 예를 들면, 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 살리실로일, 아니소일 및 페난토일을 포함한다.
저급 알콕시 그룹은, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시)을 포함한다.
본 발명의 피리딘 유도체(1)의 제조방법을 이하에 설명할 것이다.
위의 반응식 Ⅰa에서,
R1, R2, R3및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
당해 반응은 V가 -C(=O)-NH-인 본 발명의 피리딘 유도체(1-A)를 수득하는 공정이다. 즉, 축합제로서의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드와 같은 수용성 카보디이미드 또는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 같은 카보디이미드를 사용하여, 무용매 상태에서 또는 적합한 용매 중에서 카복실산(2)을 3-아미노피리딘 유도체(3)와 축합시킴으로써 피리딘 유도체(1-A)를 수득한다.
이 경우, 3급 아민을 가하면, 아민 화합물(3)의 염기도가 향상되므로, 반응이 진행된다.
본 발명에서, 이소부틸 클로로포르메이트, 디페닐 포스피닉 클로라이드 및 카보닐 디이미다졸과 같은 축합제가 카보디이미드 대신 사용될 수도 있다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 테트라하이드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴, 톨루엔 및 1,2-디메톡시에탄과 같은 불활성 용매를 포함한다.
3급 아민은, 예를 들면, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 퀴놀린, 루티딘 및 4-디메틸아미노피리딘을 포함한다.
축합제는 화합물(2)의 mol당, 1mol 이상, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용한다.
3-아미노피리딘 유도체(3)은 화합물(2)의 mol당, 1mol 이상, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용한다.
반응은 통상적으로 -20 내지 180℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서 5분 내지 3시간 동안 축합제를 카복실산(2)으로 첨가하고, 추가로 3-아미노피리딘유도체(3)를 첨가함으로써 수행하며, 당해 반응은 3-아미노피리딘 유도체(3)를 첨가한 후 약 30분 내지 30시간 내에 완료된다.
위의 반응식 Ib에서,
R1내지 R3및 A는 위에서 정의한 바와 같고,
X는 할로겐 원자이다.
이 반응은 피리딘 유도체(1-A)를 수득하는 또 다른 공정이다. 즉, 무용매 상태에서 또는 산 할라이드(4)를 수득하기에 적합한 용매 중에서 카복실산(2)을 적합한 할로겐화제와 반응시키고, 산 할라이드(4)를 3-아미노피리딘 유도체(3)와 반응시킴으로써 피리딘 유도체(1-A)를 수득한다.
이러한 경우, 3급 아민을 첨가함으로써 반응 시스템으로부터 수소 할라이드를 제거하여, 반응이 진행된다.
이러한 반응에 사용되는 용매는, 예를 들면, 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 디클로로에탄), 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 포함한다.
할로겐화제는, 예를 들면, 티오닐 할라이드(예: 티오닐 클로라이드 및 티오닐 브로마이드), 수소 할라이드(예: 염화수소, 브롬화수소 및 요오드화수소) 및 인 할라이드(예: 삼염화인 및 삼브롬화인)를 포함한다.
사용되는 할로겐화제의 양은 카복실산(2)의 mol당, 1mol 이상, 바람직하게는 1 내지 5mol이다.
사용되는 3-아미노피리딘 유도체(3)의 양은 산 할라이드(4)의 mol당, 1mol 이상, 바람직하게는 1 내지 5mol이다.
반응은 -20 내지 180℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서 수행하고, 약 5분 내지 30시간 내에 완료된다.
위의 반응식 II에서,
R1, R2, R3및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 V가 -NH-C(=O)-인 본 발명의 피리딘 유도체(1-B)를 수득하는 공정이다. 즉, 위의 반응식 Ia에 기재된 공정에 따라 피리딘카복실산(5)을 아닐린 유도체(6)와 반응시킴으로써 본 발명의 피리딘 유도체(1-B)를 수득한다.
사용되는 용매, 3급 아민 및 축합제는, 예를 들면, 위의 반응식 Ia에 기재된 것을 포함한다.
축합제는 피리딘카복실산(5)의 mol당, 1mol 이상, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용한다.
아닐린 유도체(6)는 피리딘카복실산(5)의 mol당, 1mol 이상, 바람직하게는 1 내지 5mol의 양으로 사용한다.
당해 반응은 통상적으로 약 -20 내지 180℃, 바람직하게는 0 내지 150℃에서 5분 내지 3시간 동안 축합제를 피리딘카복실산(5)에 첨가하고, 추가로 아닐린 유도체를 첨가함으로써 수행하고, 반응은 아닐린 유도체(6)를 첨가한 후 약 30분 내지 30시간 내에 완료된다.
본 발명의 피리딘 유도체(1)에서, 다음 ① 및 ②의 피리딘 유도체가, 한 개 이상의 R8이 옥소 그룹인 피리딘 유도체(1-a) 또는 한 개 이상의 R9가 옥소 그룹인 피리딘 유도체(1-a')를 환원시킴으로써 생성될 수 있다.
①: A의 화학식 A2에서 Y가 그룹 -(CH2)m-이고, 한 개 이상의 R8이 하이드록실 그룹인 피리딘 유도체(1-b),
②: A의 화학식 A3에서 Z가 그룹 -(CH2)n-이고, 한 개 이상의 R9가 하이드록실 그룹인 피리딘 유도체(1-b').
예를 들면, ①의 피리딘 유도체(1-b)는 다음 반응식 IIIa에 나타낸 바와 같이, 한 개 이상의 R8이 옥소 그룹인 피리딘 유도체(1-a)를 적합한 용매 중에서 환원시킴으로써 수득한다.
위의 반응식 IIIa에서,
R1, R2, R3, V, p 및 m은 위에서 정의한 바와 같고,
R8a는 옥소 그룹이고,
R8-8a는 R8a가 R8로부터 제거된 그룹이고,
s는 0 또는 1이며, 단 s는 n이 2인 경우 0이고,
R8b는 하이드록실 그룹이다.
위의 반응식에서는, A가 화학식 A2의 그룹인 경우가 예시되어 있지만, A가 화학식 A3의 그룹인 경우에도 동일한 방식으로 수행할 수 있다. 또한 다음 반응식에서도, A가 화학식 A2의 그룹인 경우가 기재되어 있지만, A가 화학식 A3의 그룹인화합물도 상응하는 반응식에 의해 합성할 수 있다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 및 디에틸에테르), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름) 및 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔)를 포함한다.
환원 공정은, 예를 들면, 적합한 용매 중에서의 촉매 환원 공정 또는 환원제(예: 리튬 알루미늄 할라이드, 붕수소화나트륨, 붕수소화리튬, 디보란 및 라니 니켈)를 사용한 공정을 포함한다.
환원제는 통상적으로 옥소 그룹(R8a)의 경우 피리딘 유도체(1-a) mol당, 0.25 내지 5mol, 바람직하게는 1 내지 3mol의 양으로 사용한다. 두 개의 옥소 그룹(R8a)의 경우, 환원제는 통상적으로 2 내지 10mol, 바람직하게는 2 내지 6mol의 양으로 사용한다. 반응은 통상적으로 0 내지 30℃에서 수행하고, 약 1 내지 30시간 내에 완료된다.
본 발명의 피리딘 유도체(1)에서, A의 화학식 A2에서의 R8또는 화학식 A3에서의 R9가 그룹 =N-OR10(여기서, R10은 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이다)인 경우에도, 출발 물질로서 R8또는 R9가 옥소 그룹인 피리딘 유도체(1-a) 또는 (1-a')를 사용함으로써 이를 제조할 수도 있다.
그룹 =N-OR10의 R10이 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹인 피리딘 유도체(1-f-1) 내지 (1-f-3)을 제조하는 방법은 예로서 화학식 A2의 R8로 순서대로 설명할 것이다.
우선, R8이 그룹 -N-OH(R10이 수소원자이다)인 피리딘 유도체(1-f-1)는 다음 반응식에 나타낸 바와 같이, 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 피리딘 유도체(1-a)를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시킴으로써 수득한다.
위의 반응식 IIIb에서,
R1, R2, R3, V, R8a, R8-8a, p, m 및 s는 위에서 정의한 바와 같고,
R8c는 그룹 =N-OH이다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치치 않는 것이면 될 수 있고, 이의 예는 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 및 디에틸 에테르), 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 아세트산 및 물을 포함한다.
염기는, 예를 들면, 트리알킬아민(예: 트리에틸아민), 알칼리 금속 카보네이트(예: 탄산칼륨, 탄산바륨 및 탄산나트륨), 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 피리딘, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 아세트산나트륨 및 피페리딘을 포함한다. 사용되는 염기의 양은 피리딘 유도체(1-a) mol당, 1 내지 100mol, 바람직하게는 2 내지 10mol이다.
사용되는 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 양은 피리딘 유도체(1-a) mol당, 1 내지 50mol, 바람직하게는 2 내지 10mol이다. 반응은 통상적으로 -20 내지 150℃에서 수행되고, 약 5분 내지 24시간 내에 완료된다.
이어서, R8이 그룹 =N-OR10a(여기서, R10a는 저급 알킬 그룹이다)인 피리딘 유도체(1-f-2)를 위의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 O-알킬하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용함을 제외하고는, 반응식 IIIb에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
예를 들면, 피리딘 유도체(1-f-2)에서, R10a가 메틸 그룹인 피리딘 유도체(1-f-2)는 위의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용함을 제외하고는, 위에서 기재한 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R8이 그룹 =N-OR10b(여기서, R10b는 저급 알카노일 그룹이다)인 피리딘 유도체(1-f-3)은 위의 반응식 IIIb에 기재된 방법에 따라 R8이 옥소 그룹인 피리딘 유도체(1-a)로부터 수득된, 피리딘 유도체(1-f-1)를 다음 반응식 IIIc에 나타낸 바와 같이 적합한 용매 중에서 아실화제와 반응시킴으로서 수득한다. 이 경우, 3급 아민을 가하는 경우, 피리딘 유도체(1-f-1)의 염기도가 강화되므로, 반응이 진행된다.
위의 반응식 IIIc에서,
R1, R2, R3, V, R8c, R8-8a, p, m 및 s는 위에서 정의한 바와 같고,
R8d는 그룹 =N-OR10b(여기서, R10b는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 및 디에틸 에테르), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름), 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔) 및 디메틸포름아미드를 포함한다.
아실화제는 R10b에서와 같은 저급 알카노일 그룹에 상응하는 산 무수물 또는 산 할라이드를 포함하며, 이의 예는 아세트산 무수물, 아세틸 할라이드, 프로피오닐 할라이드, 이소부티릴 할라이드, 피발로일 할라이드 및 헥사노일 할라이드를 포함한다.
구체적으로 설명하면, 아세트산 무수물 및 아세틸 할라이드(예: 아세틸 클로라이드, 아세틸 플루오라이드, 아세틸 요오다이드, 아세틸 브로마이드 등)를 아세틸화제로서 사용하여 R10b가 위의 피리딘 유도체(1-f-3)의 아세틸 그룹인 피리딘 유도체(1-f-31)을 수득할 수 있다.
3급 아민은, 예를 들면, 트리알킬아민(예: 트리에틸아민 등), 피리딘, 퀴놀린, 루티딘, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘 및 이미다졸을 포함한다.
사용되는 아실화제의 양은 하나의 R8c의 경우 피리딘 유도체(1-f-1) mol당, 통상적으로 1 내지 20mol, 바람직하게는 1 내지 5mol이다. 사용되는 아실화제의 양은 두 개의 R8c의 경우 피리딘 유도체(1-f-1) mol당, 통상적으로 2 내지 40mol, 바람직하게는 2 내지 10mol이다. 반응은 통상적으로 -20 내지 150℃에서 수행되고, 약 5분 내지 24시간 내에 완료된다.
화학식 A3의 R9가 그룹 =N-OR10(여기서, R10은 위에서 정의한 바와 같다)인 피리딘 유도체(1-f'-1) 내지 (1-f'-3)은 피리딘 유도체(1-a) 대신 피리딘 유도체(1-a')를 사용함을 제외하고는, 위의 반응식 IIIb 및 IIIc에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조한다.
본 발명의 피리딘 유도체(1)에서, 다음 ③ 및 ④에 나타낸 피리딘 유도체는 출발 물질로서 화학식 A2의 Y가 그룹 -(CH2)m-이고, 한 개 이상의 R8이 하이드록실 그룹인 피리딘(1-g) 또는 화학식 A3의 Y가 그룹 -(CH2)n-이고, 한 개 이상의 R9가 하이드록실 그룹인 피리딘(1-g')을 적합한 용매 중에서 탈수 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
③: A의 화학식 A2에서 Y가 그룹 =CH(CH2)m-1- 또는 그룹 -(CH2)m-1CH=이고, 한 개 이상의 R8이 수소원자인 피리딘 유도체(1-c),
④: A의 화학식 A3에서 Z가 그룹 =CH(CH2)n-1또는 그룹 -(CH2)n-1CH=이고, 한 개 이상의 R9가 수소원자인 피리딘 유도체(1-c').
③의 피리딘 유도체(1-c)를 합성하는 방법을 예를 통하여 설명할 것이다.
위의 반응식 IVa에서,
R1, R2, R3, R8, V 및 m은 위에서 정의한 바와 같다.
이 반응에 따르면, Y가 그룹 -(CH2)m-1CH=인 피리딘 유도체(1-c-1)은 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드, 디옥산 디브로마이드, 브롬 등과 같은 반응 시약을 사용하여, 적합한 용매 중에서 하이드록실 그룹을 갖는 피리딘 유도체(1-g-1)를 탈수시킴으로써 수득한다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 및 디에틸 에테르), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 사염화탄소), 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔), 및 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 메탄설폰산을 포함한다.
사용되는 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드의 양은 피리딘 유도체(1-g-1)mol당, 통상적으로 1 내지 5mol, 바람직하게는 1 내지 3mol이다. 반응은 통상적으로 -10 내지 150℃에서 수행되고, 약 30분 내지 24시간 내에 완료된다.
위의 ①의 피리딘 유도체(1-c)에서 Y가 그룹 =CH(CH2)m-1-인 피리딘 유도체(1-c-2)는 위의 피리딘 유도체(1-g-1) 대신 화학식의 피리딘 유도체(1-g-2)(여기서, R1, R2, R3, V 및 m은 위에서 정의한 바와 같다)를 사용함을 제외하고는, 반응식 IVa에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 피리딘 유도체(1)에서, 다음 ⑤ 내지 ⑧에 나타낸 피리딘 유도체(1-d) 및 (1-e), 및 (1-d') 및 (1-e')는 출발 물질로서, 화학식 A2의 Y가 그룹 -(CH2)m-이고, 한 개 이상의 R8이 옥소 그룹인 피리딘 유도체(1-h) 또는 화학식 A3의 Z가 그룹 -(CH2)n-이고, 한 개 이상의 R9가 옥소 그룹인 피리딘 유도체(1-h')를 사용함으로써 제조할 수 있다.
⑤: 화학식 A2의 Y가 그룹 =CH(CH2)m-1- 또는 그룹 -(CH2)m-1CH=이고, 한 개 이상의 R8이 저급 알카노일옥시 그룹인 피리딘 유도체(1-d),
⑥: 화학식 A3의 Z가 그룹 =CH(CH2)n-1- 또는 그룹 -(CH2)n-1CH=이고, 한 개 이상의 R9가 저급 알카노일옥시 그룹인 피리딘 유도체(1-d'),
⑦: 화학식 A2의 Y가 그룹 =CH(CH2)m-1- 또는 그룹 -(CH2)m-1CH=이고, 한 개 이상의 R8이 저급 알콕시 그룹인 피리딘 유도체(1-e),
⑧: 화학식 A3의 Z가 그룹 =CH(CH2)n-1- 또는 그룹 -(CH2)n-1CH=이고, 한 개 이상의 R9가 저급 알콕시 그룹인 피리딘 유도체(1-e').
위의 ⑤ 및 ⑦의 피리딘 유도체(1-d) 및 (1-e)의 제조방법을 예로서 화학식 A2의 R8로 설명할 것이다.
우선, ⑤의 피리딘 유도체(1-d)의 제조방법을 다음 반응식 IVb를 사용하여 설명할 것이다.
위의 반응식 IVb에서,
R1, R2, R3, R8, V 및 m은 위에서 정의한 바와 같고,
R8e는 저급 알카노일옥시 그룹이다.
당해 반응에 따라, Y가 그룹 -(CH2)m-1CH=이고 저급 알카노일옥시 그룹을 갖는 피리딘 유도체(1-d-1)는, 무용매 상태 또는 적합한 용매 중에서 산 또는 염기의 존재하에 옥소 그룹을 갖는 피리딘 유도체(1-h-1)를 아실화제와 반응시킴으로써 수득한다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 및 디에틸 에테르), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름), 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔), 디메틸포름아미드 및 아세트산을 포함한다.
아실화제는 R8e의 알카노일 잔기에 상응하는 무수물, 산 할라이드 또는 에스테르(예: 이소프로페닐 에스테르 등)를 포함하고, 이의 예는 아세트산 무수물, 아세틸 할라이드, 이소프로페닐 아세테이트, 프로피오닐 할라이드, 이소프로페닐 프로피오네이트, 이소부티릴 할라이드, 피발로일 할라이드 및 헥사노일 할라이드를 포함한다.
구체적으로 설명하면, 아세트산 무수물, 이소프로필 아세테이트 및 아세틸 할라이드(예: 아세틸 클로라이드, 아세틸 플루오라이드, 아세틸 요오다이드, 아세틸 브로마이드 등)를 아세틸화제로서 사용하여 R8e가 위의 피리딘 유도체(1-d-1)의 아세틸옥시 그룹인 피리딘 유도체(1-d-11)를 수득할 수 있다.
산은 예를 들면, 루이스산(예: 삼불화붕소, 삼염화붕소, 염화주석, 사염화티탄, 삼불화붕소-에틸 에테르 착체 및 염화아연), 수소 할라이드(예: 염화수소, 브롬화수소, 불화수소 및 요오드화수소), 무기산(예: 염산, 브롬산, 질산, 과염소산 및 황산), 유기산(예: 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔설폰산) 및 음이온 교환 수지를 포함한다.
염기는, 예를 들면, 트리알킬아민(예: 트리에틸아민 등), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 수소화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 및 양이온 교환 수지를 포함한다.
사용되는 아실화제의 양은 피리딘 유도체(1-h-1) mol당, 통상적으로 1 내지 100mol, 바람직하게는 2 내지 5mol이다. 사용되는 산 또는 염기의 양은 피리딘 유도체(1-h-1) mol당, 통상적으로 0.01 내지 10mol, 바람직하게는 0.02 내지 0.1mol이다. 반응은 -78 내지 150℃의 조건하에 1분 내지 3일 동안, 바람직하게는 약 15분 내지 24시간 동안 수행한다.
위의 ⑤의 피리딘 유도체(1-d)에서 Y가 그룹 =CH(CH2)m-1-인 피리딘 유도체(1-d-2)는 위의 피리딘 유도체(1-h-1) 대신 화학식의 피리딘 유도체(1-h-2)(여기서, R1, R2, R3, R8, V 및 m은 위에서 정의한 바와 같다)를 사용함을 제외하고는, 반응식 IVb에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조한다.
위의 ⑥의 피리딘 유도체(1-d')는 피리딘 유도체(1-h-1) 대신 한 개 이상의 R9가 옥소 그룹인 피리딘 유도체(1-h')를 사용함을 제외하고는, 반응식 IVb에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
위의 ⑦의 피리딘 유도체(1-e)의 제조방법은 다음 반응식 IVc를 사용하여 이하에 설명할 것이다.
위의 반응식 IVc에서,
R1, R2, R3, R8, V 및 m은 위에서 정의한 바와 같고,
R8f는 저급 알콕시 그룹이다.
당해 반응에 따라, 저급 알콕시 그룹을 갖는 피리딘 유도체(1-e-1)는 산의 존재하에 적합한 용매 중에서 피리딘 유도체(1-h-1)를 오르토포름산 저급 알킬 에스테르와 반응시킴으로서 수득한다. 이 경우, 무수 황산마그네슘 또는 4A 분자 씨브(sieve)를 가하는 경우, 물이 반응 시스템으로부터 쉽게 제거되므로, 반응이 진행된다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 및 디에틸 에테르), 저급 알콜(예: 메탄올 및 에탄올), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름), 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔) 및 니트로메탄을 포함한다.
산은, 예를 들면, 루이스산(예: 삼불화붕소, 삼염화붕소, 염화주석, 사염화티탄, 삼불화붕소-에틸 에테르 착체 및 염화아연 등), p-톨루엔설폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 아세트산 및 (±)-10-캄포설폰산을 포함한다.
저급 알킬 오트로포르메이트는, 예를 들면, 알킬 잔기의 탄소수가 1 내지 6인 알킬 오트로포르메이트(예: 메틸 오르토포르메이트, 에틸 오트로포르메이트, 부틸 오르토포르메이트 및 헥실 오트로포르메이트)를 포함한다. 구체적으로 설명하면, 에틸 오트로포르메이트는 R8f가 위의 피리딘 유도체(1-e-1)의 에톡시 그룹인 피리딘 유도체(1-e-11)를 수득하는 경우 저급 알킬 오르토포르메이트로서 사용할 수 있다.
사용되는 저급 알킬 오르토포르메이트의 양은 피리딘 유도체(1-h-1) mol당, 통상적으로 1 내지 100mol, 바람직하게는 5 내지 20mol이다.
사용되는 산의 양은 피리딘 유도체(1-h-1) mol당, 통상적으로 0.01 내지 2mol, 바람직하게는 0.1 내지 1.5mol이다. 반응은 통상적으로 -78 내지 150℃에서 수행하고, 약 1분 내지 24시간 내에 완료된다.
위의 ⑦의 피리딘 유도체(1-e)에서 Y가 그룹 =CH(CH2)m-1-인 피리딘 유도체(1-e-2)는, 위의 피리딘 유도체(1-h-1) 대신 피리딘 유도체(1-h-2)를 사용함을 제외하고는, 반응식 IVc에 기재한 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
⑧의 피리딘 유도체(1-e')는 피리딘 유도체(1-h-1) 대신 R9가 옥소 그룹인 피리딘 유도체(1-h')를 사용함을 제외하고는, 반응식 IVc에 기재한 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
위의 반응식 V에서,
A 및 V는 위에서 정의한 바와 같다.
당해 반응에 따라, 반응식 Ia 또는 반응식 Ib의 출발 물질로서의 위의 화합물(3)은 모노할로겐니트로피로딘(7)을 화합물(8)과 반응시켜 3-니트로피리딘 유도체(9)를 수득하고, 이 3-니트로피리딘 유도체(9)를 촉매 환원 공정을 사용하여 적합한 용매 중에서 환원시키거나, 아연, 철 및 주석과 같은 촉매를 사용하여 산의 존재하에 환원시킴으로써 수득한다.
모노할로게노니트로피리딘 유도체(7)와 화합물(8)로부터 3-니트로피리딘 유도체(9)를 수득하는 반응은 무용매 상태에서 또는 적합한 용매 중에서 수행한다. 이 경우, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨을 가하여 화합물(8)의 친핵 특성을 강화시킬 수도 있다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름), 및 디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드를 포함한다.
사용되는 화합물(8)의 양은 모노할로게노니트로피리딘 유도체(7) mol당, 통상적으로 1mol, 바람직하게는 1 내지 5mol이다.
반응은 통상적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서 수행하고, 약 1 내지 30시간 내에 완료된다.
3-니트로피리딘 유도체(9)로부터 화합물(3)을 수득하는 반응은 무용매 상태에서 또는 적합한 용매 중에서 수행한다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산), 및 디메톡시메탄, 디메톡시에탄 및 물을 포함한다.
사용되는 환원제의 양은 3-니트로피리딘 유도체(9) mol당, 통상적으로 0.05 내지 5mol, 바람직하게는 0.2 내지 3mol이다.
반응은 통상적으로 -10 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 수행하고, 약 30분 내지 30시간 내에 완료된다.
A의 화학식 A1에서 R4또는 R5가 2-저급 알킬-1,3-디옥솔란 그룹인 아미노피리딘 유도체(3-b)는 다음 반응식 VI에 의해 합성한다.
위의 반응식 VI에서,
R11은 저급 알킬 그룹이다.
즉, 위의 아미노피리딘 유도체(3-b)는 산의 존재하에 적합한 용매 중에서 니트로 화합물(9-a)을 에틸렌 글리콜과 반응시켜 사이클릭 아세탈(디옥솔란) 화합물(9-b)을 수득하고, 이 화합물(9-b)을 반응식 V에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 환원시킴으로써 수득한다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 에테르(예: 디에틸 에테르. 테트라하이드로푸란 및 디옥산), 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔) 및 디메톡시에탄을 포함한다.
산으로서는, 예를 들면, p-톨루엔설폰산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 아세트산 및 (±)-10-캄포설폰산이 바람직하게 사용된다. 이들 중에서, (±)-10-캄포설폰산이 바람직하게 사용된다.
사용되는 에틸렌 글리콜의 양은 니트로 화합물(9-a) mol당, 통상적으로 1mol, 바람직하게는 1 내지 5mol이다.
사용되는 산의 양은 니트로 화합물(9-a) mol당, 통상적으로 0.01 내지 0.1mol, 바람직하게는 0.01 내지 0.05mol이다.
반응은 통상적으로 -10 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서 수행하고, 약 1 내지 30시간 내에 완료된다.
본 발명에서, A의 화학식 A1에서 R4또는 R5가 2-저급 알킬-1,3-디옥솔란 그룹인 본 발명의 피리딘 유도체(1)는 위의 반응식 VI에서 수득한 아미노피리딘 유도체(3-b)를 출발 물질로서 사용함으로써 제조하거나, 또한 A의 화학식 A1에서 R4또는 R5가 저급 알카노일 그룹인 피리딘 유도체를 합성(단 포르밀 그룹이 제거된다)하고, 옥소 그룹을 위의 반응식 VI에 기재된 방법에 따라 사이클릭 아세탈로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
A의 화학식 A2에서의 R8또는 화학식 A3에서의 R9가 그룹(여기서, k는 위에서 정의한 바와 같다)인 피리딘 유도체는 또한 위의 화학식 A1의 R4또는 R5의 경우와 동일한 방법에 따라 제조할 수 있다.
위의 3-아미노피리딘 유도체(3)에서, 다음 (i) 및 (ii)에 나타낸 3-아미노피리딘 유도체(3-d) 및 (3-d')는 화학식 A2의 Y가 그룹 -(CH2)m-이고, 한 개 이상의 R8이 옥소 그룹인 3-니트로피리딘 유도체(9-c) 또는 화학식 A3의 Z가 그룹 -(CH2)n-이고, 한 개 이상의 R9가 옥소 그룹인 3-니트로피리딘 유도체(9-c')를 출발 물질로서 사용함으로써 또한 제조할 수 있다.
(i): A의 화학식 A2에서 Y가 그룹 =CH(CH2)m-1- 또는 그룹 -(CH2)m-1CH=이고, R8이 저급 알카노일옥시 그룹인 3-아미노피리딘 유도체(3-d),
(ii): A의 화학식 A3에서 Z가 그룹 =CH(CH2)n-1- 또는 그룹 -(CH2)n-1CH=이고, R9가 저급 알카노일 옥시 그룹인 3-아미노피리딘 유도체(3-d').
위의 (i)에서 화학식 A2의 Y가 -(CH2)m-1CH=인 3-아미노피리딘(3-d-1)의 제조방법을 예를 들어 설명할 것이다.
위의 반응식 VIIa에서,
R8, m 및 R8e는 위에서 정의한 바와 같다.
즉, 위의 반응식 VIIa에 나타낸 바와 같이, 3-아미노피리딘 유도체(3-d-1)는 3-니트로피리딘 유도체(9-c-1)를 아실화제와 반응시켜 3-니트로피리딘 유도체(9-d-1))를 수득하고, 이 화합물(9-d-1)을 촉매 환원공정을 사용하여 환원시킴으로써 수득한다.
3-니트로피리딘 유도체(9-c-1)로부터 화합물(9-d-1)을 수득하는 반응은 무용매 상태에서 또는 적합한 용매 중에서 산 또는 염기의 존재하에 수행한다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 및 디에틸 에테르), 할로겐화 탄화수소(예: 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름), 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔), 및 디메틸포름아미드 및 아세트산을 포함한다.
아실화제로서는, 예를 들면, R8e의 알카노일 잔기에 상응하는 산 무수물, 산 할라이드 또는 에테르(예: 이소프로페닐 에테르 등)가 사용될 수 있다. 구체적으로 설명하자면, R8e의 저급 알카노일 잔기는 R8e가 아세틸옥시 그룹인 화합물(3-d-11)을 수득하는 경우 아세틸이므로, 예를 들면, 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드 및 이소프로페닐 아세테이트가 아실화제(이러한 경우 아세틸화제)로서 사용될 수 있다.
산은, 예를 들면, 루이스산(예: 삼불화붕소, 삼염화붕소, 염화주석, 사염화주석, 삼불화붕소-에틸 에테르 착체 및 염화아연), 수소 할라이드(예: 염화수소, 브롬화수소 및 요오드화수소), 무기산(예: 염산, 브롬산, 질산, 과염소산 및 황산), 유기산(예: 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔설폰산) 및 음이온 교환 수지를 포함한다.
염기는, 예를 들면, 트리알킬아민(예: 트리에틸아민 등), 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 리튬 디이소프로필아민(LDA), 수소화칼륨, 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 및 양이온 교환 수지를 포함한다.
사용되는 아실화제의 양은 3-니트로피리딘 유도체(9-c-1) mol당, 통상적으로1 내지 100mol, 바람직하게는 2 내지 5mol이다. 사용되는 산 또는 염기의 양은 3-니트로피리딘 유도체(9-c-1)의 mol당, 통상적으로 0.01 내지 10mol, 바람직하게는 0.02 내지 0.1mol이다.
반응은 통상적으로 -78 내지 150℃의 조건하에 1분 내지 3일, 바람직하게는 15분 내지 24시간 동안 수행한다.
화합물(9-d-1)로부터 화합물(3-d-1)을 수득하는 반응은 적합한 용매 중에서 수행한다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF) 및 디옥산), 및 디메톡시에탄, 디에톡시에탄 및 물을 포함한다.
환원에 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 이산화백금, 팔라듐-탄소(Pd-C) 및 라니 니켈이 포함된다. 이들 중에서, 이산화백금이 선택적 환원에 우수하다.
사용되는 환원제의 양은 3-니트로피리딘 유도체(9-c-1) mol당, 통상적으로 0.01 내지 5mol, 바람직하게는 0.02 내지 0.1mol이다.
반응은 통상적으로 -10 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 수행하고, 약 10분 내지 30시간 내에 완료된다.
위의 (i)의 3-아미노피리딘 유도체(3-d)에서 Y가 그룹 =CH(CH2)m-1-인 피리딘 유도체(3-d-2)는 위의 3-니트로피리딘 유도체(9-c-1) 대신 화학식의 3-니트로피리딘 유도체(9-c-2)(여기서, R8및 m은 위에서 정의한 바와 같다)를 사용함을 제외하고는, 반응식 VIIa에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
위의 (ii)의 3-아미노피리딘 유도체(3-d')는 3-니트로피리딘 유도체(9-c-1) 대신 3-니트로피리딘 유도체(9-c')를 사용함을 제외하고는, 반응식 VIIa에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
3-아미노피리딘 유도체(3)에서, 다음 (iii) 및 (iv)에 나타낸 3-아미노피리딘 유도체(3-e) 또는 (3-e')는 한 개 이상의 R8이 아세틸옥시 그룹인 3-니트로피리딘 유도체, 예를 들면 위의 반응식 VIIa에 의해 수득되는 화합물(9-d-11) 또는 한 개 이상의 R8이 아세틸옥시 그룹인 3-니트로피리딘 유도체(9-d'-11) 및 (9-d'-21)를 출발 물질로서 사용함으로써 또한 제조할 수 있다.
(iii): A의 화학식 A2에서 Y가 그룹 =CH(CH2)m-1또는 그룹 -(CH2)m-1CH=이고, 한 개 이상의 R8이 아릴옥시 그룹 또는 아세톡시 그룹을 제외한 저급 알카노일옥시 그룹인 3-아미노피리딘 유도체(3-e),
(iv): A의 화학식 A3에서 Z가 그룹 =CH(CH2)n-1또는 그룹 -(CH2)n-1CH=이고,한 개 이상의 R9가 아릴옥시 그룹 또는 아세톡시 그룹을 제외한 저급 알카노일옥시 그룹인 3-아미노피리딘 유도체(3-e').
위의 (iii)의 화학식 A2의 Y가 그룹 -(CH2)m-1CH=인 3-아미노피리딘(3-e-1)의 제조방법을 다음 반응식 VIIb를 사용하여 설명할 것이다.
위의 반응식 VIIb에서,
R8및 m은 위에서 정의한 바와 같고,
R8g는 아릴옥시 그룹 또는 아세톡시 그룹을 제외한 저급 알카노일옥시 그룹이다.
당해 반응에 따라, 위의 3-아미노피리딘 유도체(3-e-1)는 무용매 상태에서 또는 적합한 용매 중에서 산의 존재하에 반응식 VIIa에서 수득한 화합물(9-d-11)을 산 할라이드와 반응시켜 화합물(9-f-1)을 수득하고, 이 화합물(9-f-1)을 반응식 VIIa의 경우에서와 동일한 방법에 따라 촉매 환원 공정을 사용하여 환원시킴으로써 수득한다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 에테르(예: 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 및 디에틸 에테르), 할로겐화 탄화수소(예: 사염화탄소, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름), 및 방향족 탄화수소(예: 벤젠 및 톨루엔)을 포함한다.
산 할라이드로서, 예를 들면, R8g의 아실 잔기에 상응하는 산 할라이드가 사용될 수 있으며, 이의 예는 프로피오닐 할라이드, 이소부티릴 할라이드, 피발로일 할라이드, 헥사노일 할라이드 및 벤조일 할라이드를 포함한다. 구체적으로 설명하면, 벤조일 할라이드(예: 벤조일 클로라이드, 벤조일 브로마이드, 벤조일 요오다이드 및 벤조일 플루오라이드)는 아실옥시 그룹의 아실 잔기가 벤조일인 화합물(3-e-11)을 수득하는 경우에 사용될 수 있다.
산은, 예를 들면, 루이스산(예: 삼불화붕소, 삼염화붕소, 염화주석, 사염화주석, 삼불화붕소-에틸 에테르 착체 및 염화아연), 수소 할라이드(예: 염화수소, 브롬화수소, 불화수소 및 요오드화수소), 무기산(예: 염산, 브롬산, 질산, 과염소산 및 황산), 유기산(예: 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔설폰산) 및 음이온 교환 수지를 포함한다.
사용되는 산 할라이드의 양은 3-니트로피리딘 유도체(9-d-11) mol당, 통상적으로 1 내지 100mol, 바람직하게는 5 내지 10mol이다. 사용되는 산 또는 염기의 양은 3-니트로피리딘 유도체(9-d-11) mol당, 0.01 내지 10mol, 바람직하게는 0.02 내지 0.1mol이다.
반응은 통상적으로 -78 내지 150℃의 조건하에 1분 내지 3일 동안, 바람직하게는 15분 내지 24시간 동안 수행한다.
위의 (iii)의 3-아미노피리딘 유도체(3-e)에서 Y가 그룹 =CH(CH2)m-1-인 피리딘 유도체(3-e-2)는 위의 피리딘(9-d-11) 대신 화학식의 피리딘 유도체(9-d-21)(여기서, R8및 m은 위에서 정의한 바와 같다)를 사용함을 제외하고는, 반응식 VIIb에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
위의 (iv)의 3-아미노피리딘 유도체(3-e')는 위의 피리딘 유도체(9-d-11) 대신 Z가 그룹 =CH(CH2)n-1- 또는 그룹 -(CH2)n-1CH=이고, 한 개 이상의 R9가 아세틸옥시 그룹인 피리딘 유도체(9-d'-11) 또는 (9-d'-21)를 사용함을 제외하고는, 반응식VIIb에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
위의 반응식 VIII에서,
A, X 및 R11은 위에서 정의한 바와 같다.
당해 반응에 따라, 반응식 II의 출발 물질로서의 위의 카복실산(5)은 모노할로겐피리딘카복실레이트(10)를 화합물(8)과 반응시켜 피리딘카복실레이트 유도체(11)를 수득하고, 이 화합물(11)의 보호 그룹을 가수분해시킴으로서 수득한다.
모노할로겐피리딘카복실레이트(10)로부터 피리딘카복실레이트 유도체(11)를 수득하기 위하여, 반응은 위의 반응식 V에 기재된 바와 동일한 방법에 따라 수행할 수 있다.
사용되는 화합물(8)의 양은 모노할로겐피리딘카복실레이트(10) mol당, 통상적으로 1mol, 바람직하게는 1 내지 5mol이다.
반응은 통상적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서 수행하고, 1 내지 30시간 내에 완료된다.
피리딘카복실레이트 유도체(11)는 염기 화합물의 존재하에 적합한 용매 중에서 가수분해된다.
염기 화합물은, 예를 들면, 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨 및 탄산칼륨), 알칼리 금속 수소카보네이트(예: 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨), 트리알킬아민(예: 트리에틸아민 및 트리부틸아민) 및 유기 염기(예: 피리딘, 피콜린 및 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄)를 포함한다.
용매는 반응에 역으로 영향을 미치지 않는 것이면 될 수 있으며, 이의 예는 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 에테르(예: 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 및 디옥산), 물 또는 이의 혼합 용매를 포함한다.
이러한 가수분해 반응은 통상적으로 -10 내지 200℃, 바람직하게는 30 내지 60℃에서 수행되고, 반응은 약 30분 내지 24시간 내에 완료된다.
위의 반응식 IX에서,
R1, R2, R3및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
이 반응은 화학식 1에서 V가 -NH-C(=O)-NH-인 화합물인 피리딘 유도체(13)를 수득하는 공정이다.
당해 반응에 따라, 우레아 유도체(13)는 무용매 상태에서 또는 불활성 용매 중에서 3-아미노-피리딘 유도체(3)를 이소시아네이토 화합물(12)에 첨가함으로써 수득하며, 아민을 반응 시스템에 가할 수 있다.
용매는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 아세톤 또는 테트라하이드로푸란 등을 포함한다. 아민은, 예를 들면, 3급 아민(예: 트리에틸아민, 트리이소프로필아민 및 피리딘)을 포함한다. 사용되는 아민의 양은 이소시아네이토 화합물 mol당, 통상적으로 1 내지 5mol, 바람직하게는 1 내지 2mol이다.
사용되는 3-아미노-피리딘 유도체(3)는 이소시아네이토 화합물(12) mol당, 통상적으로 1 내지 10mol, 바람직하게는 1 내지 3mol이다. 반응은 통상적으로 -10내지 150℃의 조건하에 수행하고, 10분 내지 24시간 내에 완료된다.
당해 반응에 따르면, 화합물(15)은 알칼리를 사용하여 에놀 에스테르 유도체(14)를 비누화시킴으로써 수득하며, 반응은 적합한 용매 중에서 수행한다. 알칼리는 예를 들면, 알칼리 금속의 하이드록사이드, 염, 알칼리 토금속의 하이드록사이드, 염 및 아민을 포함한다. 용매는 양자성 용매일 수 있으며, 이의 예는 물, 알콜(예: 메탄올 및 디옥산) 및 당해 용매들의 혼합 용매, 및 에테르(예: 테트라하이드로푸란 및 디옥산), 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드일 수 있다. 사용되는 알칼리의 양은 화합물(14) mol당, 통상적으로 1 내지 10mol, 바람직하게는 1 내지 3mol이다. 반응은 통상적으로 -10 내지 150℃에서 수행하고, 약 30분 내지 24시간 내에 완료된다.
이 반응은 화학식 1에서 V가 -CH=CH-인 화합물인 피리딘 유도체(18)을 수득하는 방법이다.
당해 방법에 따르면, 피리딘 유도체(18)는 화합물(16)로부터 생성한 인-일리드를 알데히드 화합물(17)과 축합(위티그 반응)시킴으로써 수득한다.
인-일리드는 염과 용매의 적합한 배합인 무수 조건하에 포스포늄 염(16)으로부터 생성한다.
염과 염기의 배합물은, 예를 들면, 나트륨 에톡사이드-에탄올, N,N-디메틸포름아미드; 나트륨 메톡사이드-메탄올-에테르, N,N-디메틸포름아미드; 칼륨 t-부톡사이드-테트라하이드로푸란, 디클로로메탄; n-부틸리튬-에테르; 페닐 리튬-에테르 등을 포함한다. 사용되는 염기는 포스포늄 염(16) mol당, 통상적으로 1 내지 10mol, 바람직하게는 1 내지 2mol이다. 반응은 통상적으로 -10 내지 150℃에서 수행하고, 30분 내지 24시간 내에 완료된다. 인-일리드는 위에서 언급한 용매 중에서 알데히드 화합물(17)과 반응시키고, 사용되는 화합물(17)의 양은 화합물(16) mol당, 1 내지 10mol, 바람직하게는 1 내지 3mol이다. 반응은 -10 내지 150℃에서 수행하고, 30분 내지 24시간 내에 완료된다.
본 발명의 피리딘 유도체(1)의 염은 약제학적으로 혀용되는 염을 포함한다. 이러한 염은 예를 들면, 무기산(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 설페이트 및 포스페이트) 및 유기산(예: 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 말레이트 및 락테이트)을 포함한다.
피리딘 유도체(1) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염를 함유하는 약제학적 제제를 하기에 설명할 것이다.
약제학적 제제는 본 발명의 피리딘 유도체(1)를 사용하여 통상적인 약제학적 제제의 형태로 제조하고, 통상적으로 희석제 및/또는 부형제, 예를 들면, 통상적으로 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제를 사용하여 제조한다.
약제학적 제제는 처리하려는 목적에 따라 다양한 형태로부터 선택할 수 있으며, 이의 전형적인 예는 정제, 환제, 산제, 용제, 현탁제, 에멀션, 과립제, 캡슐제, 좌제 및 주사제(예: 용액, 현탁액 등)를 포함한다.
정제로 형성하는 경우, 담체로서 통상적으로 공지된 것이 광범위하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 부형제(예: 락토스, 수크로스, 염화나트륨, 글루코스, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린 및 결정성 셀룰로스), 결합제(예: 물, 에탄올, 프로판올, 단순한 시럽, 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복시메틸셀룰로스, 쉘락, 메틸셀룰로스, 인산칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예: 건조 전분, 나트륨 알기네이트, 한천 분말, 라미나린 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트, 모노글리세라이트 스테아레이트, 전분 및 락토스), 붕해 억제제(예: 수크로스, 스테아린, 카카오 버터 및 수소화 오일), 흡수 촉진제(예: 4급 암모늄 염기 및 나트륨 라우릴 설페이트), 습윤제(예: 글리세린 및 전분), 흡착제(예: 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 규산) 및 윤활제(예: 정제 탈크, 스테아레이트, 붕소 분말 및 폴리에틸렌 글리콜)이 사용될 수 있다. 필요한 경우, 정제는 피복시켜 당의정, 젤라틴 제피정, 장용피정, 필름 제피정 또는 2층정 및 다층정을 형성할 수 있다.
환제로 형성하는 경우, 담체로서 통상적으로 공지된 것이 광범위하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 부형제(예: 글루코스, 락토스, 전분, 카카오 버터, 경화 식물유, 카올린 및 탈크), 결합제(예: 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴 및 에탄올) 및 붕해제(예: 라미나린 및 한천)가 사용될 수 있다.
좌제로 형성하는 경우, 담체로서 통상적으로 공지된 것이 널리 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴, 반합성물 및 글리세라이드가 사용될 수 있다.
주사제를 제조하는 경우, 예를 들면, 용액, 에멀션 및 현탁액은 바람직하게는 멸균시키고 혈액으로 등장시킨다. 용액, 에멀션 및 현탁액 형태로 형성하는 경우, 희석제로서 통상적으로 공지된 것이 사용될 수 있다. 예를 들면, 물, 에탄올,프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방 에스테르가 사용될 수 있다. 이 경우, 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세린이 등장 용액을 제조하기에 충분한 양으로 약제학적 제제에 함유될 수도 있다. 추가로, 통상의 용해제, 완충제 및 완화제가 함유될 수 있고, 필요한 경우, 색소, 방부제, 향료, 풍미제, 감미료 및 기타 약제가 함유될 수 있다.
약제학적 제제에 함유되는 피리딘 유도체(1) 또는 이의 염의 양은 구체적으로 제한되지 않고 광범위하게 선택될 수 있지만, 총 조성물을 기준으로 하여, 바람직하게는 1 내지 70중량%의 양이다.
본 발명의 약제학적 제제의 투여방법은 구체적으로 제한되지 않으며 약제학적 제제는 다양한 제제 형태, 환자의 연령 및 성별, 질환 상태 및 기타 조건에 따라 투여한다. 예를 들면, 정제, 환제, 용제, 현탁제, 에멀션, 입제 및 캡슐제는 경구 투여한다.
주사제는 그대로, 또는 글루코스 및 아미노산과 같은 통상의 보충제와 합한 후에 정맥내 주사한다. 추가로, 주사제는 필요한 경우, 단독으로 근육내로, 피부내로 또는 피하내로 투여할 수 있다. 좌제는 직장내 투여한다.
약제학적 제제의 용량은 용도, 환자의 연령 및 성별, 질환 상태 및 기타 조건에 따라 적합하게 선택할 수 있으며, 약제학적 제제는 0.01 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg/kg의 일일 용량으로 하루에 1회 내지 수회 투여한다.
당연히, 용량은 다양한 조건에 따라 변화하므로, 때로는 용량이 위의 범위보다 작은 경우에 충분하거나, 때로는 위의 범위를 초과하는 용량이 필요하다.
다음 참조 실시예, 실시예, 제제 실시예 및 시험 실시예에서 본 발명을 추가로 상세히 설명한다.
참조 실시예 1
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온의 합성
4-하이드록시-1-인단온 1.0g, 2-클로로-5-니트로피리딘 1.07g 및 무수 탄산칼륨 5g을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 10㎖에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응을 완료한 후에, 물 50㎖를 반응 용액에 가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기(에틸 아세테이트) 층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.36g, 담황색 분말)을 수득한다.
융점: 130 내지 132℃.
참조 실시예 2
6-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 6-하이드록시-1-인단온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.76-2.80 (m, 2H), 3.17-3.21(m, 2H), 7.11(d, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.53-7.58(m, 2H), 8.48-8.53(m, 1H), 9.01(d, 1H)
참조 실시예 3
2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일(5-니트로-2-피리디닐)에테르의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 5-인단올을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.1(m, 2H), 2.9(m, 4H), 6.8-9.0(m, 6H)
참조 실시예 4
5-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 5-하이드록시-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.05-2.15(m, 2H), 2.65-2.69(m, 2H), 2.74-2.79(m, 2H), 7.12(d, 1H), 7.30(dd, 1H), 7.42(t, 1H), 8.04(d, 1H), 8.52(dd, 1H), 9.01(d,1H)
참조 실시예 5
3-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-6,7,8,9-디하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵탄-5-온의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 3-하이드록시-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조(a)사이클로헵탄-5-온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.85-1.95(m, 4H), 2.76-2.80(m, 2H), 2.96-3.01(m, 2H), 7.06(d, 1H), 7.23(dd, 1H), 7.31(d, 1H), 7.54(d, 1H), 8.49(dd, 1H), 9.03(d, 1H)
참조 실시예 6
1-{3-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 1-(3-하이드록시페닐)-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.63(s, 3H), 7.11(d, 1H), 7.36-7.41(m, 1H), 7.57(t, 1H), 7.76(m, 1H), 7.87-7.90(m, 1H), 8.52(dd, 1H), 9.02(d, 1H)
참조 실시예 7
1-{2-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 1-(2-하이드록시페닐)-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.6(s, 3H), 7.0-9.0(m, 7H)
참조 실시예 8
1-{4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 1-(4-하이드록시페닐)-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.6(s, 3H), 7.1-9.0(m, 7H)
참조 실시예 9
{4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}(페닐)메탄온의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 (4-하이드록시페닐)(페닐)메탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.14(d, 1H), 7.29(d, 2H), 7.48-7.65(m, 3H), 7.82-7.92(m, 2H), 7.94(d, 2H), 8.54(dd, 1H), 9.07(d, 1H)
참조 실시예 10
1-{2-메틸-4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 1-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.58(s, 3H), 2.61(s, 3H), 7.05-7.11(m, 3H), 7.83(d, 1H), 8.49-8.54(m, 1H), 9.05(d, 1H)
참조 실시예 11
1-{4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-프로판온의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 1-(4-하이드록시페닐)-1-프로판온을사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.25(t, 3H), 3.02(q, 2H), 7.10-7.13(m, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 8.06-8.11(m, 2H), 8.50-8.55(m, 1H), 9.03-9.04(m, 1H)
참조 실시예 12
2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일(5-니트로-2-피리디닐)에테르의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 4-인단올을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.02-2.13(m, 2H), 2.67-2.73(m, 2H), 3.00(t, 2H), 6.90-6.94(m, 1H), 7.01(d, 1H), 7.17-7.26(m, 2H), 8.44-8.48(m, 1H), 9.03-9.04(m, 1H)
참조 실시예 13
2,3-디하이드로-7-메틸-1H-인덴-4-일(5-니트로-2-피리디닐)에테르의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 7-메틸-4-인단올을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.28(s, 3H), 2.02-2.13(m, 2H), 2.74(t, 2H), 2.90(t, 2H), 6.84(d, 1H), 6.99-7.06(m, 2H), 8.43-8.48(m, 1H), 9.04(d, 1H)
참조 실시예 14
5-니트로-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐옥시)피리딘의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈렌올을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.75-1.78(m, 4H), 2.49-2.54(m, 2H), 2.81-2.85(m, 2H), 6.89(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.05(d, 1H), 7.19(t, 1H), 8.44-8.48(m, 1H), 9.04(d, 1H)
참조 실시예 15
2-(2,3-디메틸페녹시)-5-니트로피리딘의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 2,3-디메틸페놀을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.06(s, 3H), 2.34(s, 3H), 6.90-6.93(m, 1H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.11-7.21(m, 2H), 8.44-8.49(m, 1H), 9.04(d, 1H)
참조 실시예 16
5-니트로-2-페녹시피리딘의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 페놀을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7.00-7.05(m, 1H), 7.13-7.24(m, 2H), 7.26-7.34(m, 1H), 7.42-7.50(m, 2H), 8.44-8.50(m, 1H), 9.05(d, 1H)
참조 실시예 17
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온의 합성
참조 실시예 1에서 수득한 4-{(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 1g을 메탄올 25㎖에 용해시키고, 혼합물을 10% 팔라듐-탄소 100㎎의 존재하에서 통상의 압력하에 실온에서 촉매 환원시킨다. 20시간 후, 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 수득한다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제(용출액: 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물 840㎎을 담황색 분말로서 수득한다.
융점: 119 내지 123℃.
참조 실시예 18
6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 2에서 수득한 등몰량의 6-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.70-2.74(m, 2H), 3.09-3.13(m, 2H), 6.82(d, 1H), 7.09-7.13(m, 1H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.44-7.48(m, 1H), 7.69(d, 1H)
참조 실시예 19
6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일옥시)-3-피리디닐아민의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 3에서 수득한 등몰량의 2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일(5-니트로-2-피리디닐)에테르를 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.0(m, 2H), 2.8(m, 4H), 3.5(brs, 2H), 6.8-9.0(m, 6H)
참조 실시예 20
5-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 4에서 수득한 등몰량의 5-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.05-2.15(m, 2H), 2.62-2.67(m, 2H), 2.85-2.90(m, 2H), 3.53(brs, 2H), 6.78(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.30(t, 1H), 7.66(d, 1H), 7.88(dd, 1H)
참조 실시예 21
3-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵탄-5-온
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 5에서 수득한 등몰량의 3-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조(a)사이클로헵텐-5-온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.81-1.88(m, 4H), 2.69-2.74(m, 2H), 2.87-2.92(m, 2H),6.76(d, 1H), 7.06(dd, 1H), 7.11-7.19(m, 2H), 7.39(d, 1H), 7.66(d, 1H)
참조 실시예 22
1-{3-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 6에서 수득한 등몰량의 1-{3-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
전개 용매로서 에틸 아세테이트/헥산(2:1)을 사용한 실리카 겔 박층 크로마토그래피에서 Rf 값이 0.36인 황색 유상 물질.
참조 실시예 23
1-{2-(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 7에서 수득한 등몰량의 1-{2-(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.6(s, 3H), 3.6(brs, 2H), 6.8-7.8(m, 7H)
참조 실시예 24
1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 8에서 수득한 등몰량의 1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.5(s, 3H), 3.6(brs, 2H), 6.8-7.9(m, 7H)
참조 실시예 25
{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}(페닐)메탄온의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 9에서 수득한 등몰량의 {4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}(페닐)메탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 3.6(brs, 2H), 6.8-7.8(m, 12H)
참조 실시예 26
1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-2-메틸페닐}-1-에탄온의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 10에서 수득한 등몰량의 1-{2-메틸-4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.53(s, 3H), 2.55(s, 3H), 6.82(d, 1H), 6.88-6.92(m, 2H), 7.09-7.13(m, 1H), 7.30-7.76(m, 2H)
참조 실시예 27
1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-프로판온의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 11에서 수득한 등몰량의 1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-프로판온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.22(t, 3H), 2.97(q, 2H), 3.63(brs, 2H), 6.83(d, 1H), 7.05-7.07(m, 2H), 7.10-7.14(m, 1H), 7.74-7.76(m, 1H), 7.94-7.99(m, 2H)
참조 실시예 28
6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일옥시)-3-피리딜아민의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 12에서 수득한 등몰량의 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일(5-니트로-2-피리디닐)에테르를 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.98-2.03(m, 2H), 2.71-2.77(m, 2H), 2.91-2.97(m, 2H), 6.70-6.73(m, 1H), 6.80-6.83(m, 1H), 7.02-7.09(m, 2H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.69-7.70(m, 1H)
참조 실시예 29
6-[(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시}-3-피리디닐아민의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 13에서 수득한 등몰량의 2,3-디하이드로-7-메틸-1H-인덴-4-일(5-니트로-2-피리디닐)에테르를 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.97-2.08(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.74(t, 2H), 2.81-2.87(m, 2H), 3.40(brs, 2H), 6.69(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.95(d, 1H), 7.02-7.05(m, 1H), 7.66(d, 1H)
참조 실시예 30
6-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐옥시)-3-피리디닐아민의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 14에서 수득한 등몰량의 5-니트로-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐옥시)피리딘을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.21-1.80(m, 4H), 2.63-2.65(m, 2H), 2.79(m, 2H), 6.68(dd, 1H), 6.76-6.79(m, 1H), 6.89-6.91(m, 1H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.69(dd, 1H)
참조 실시예 31
6-(2,3-디메틸페녹시)-3-피리디닐아민의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 15에서 수득한 등몰량의 2-(2,3-디메틸페녹시)-5-니트로피리딘을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.12(s, 3H), 2.30(s, 3H), 6.65-6.69(m, 1H), 6.81-6.84(m, 1H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.03-7.10(m, 1H), 7.68-7.69(m, 1H)
참조 실시예 32
6-페녹시-3-피리디닐아민의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 16에서 수득한 등몰량의 5-니트로-2-페녹시피리딘을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 6.75-6.78(m, 1H), 7.02-7.15(m, 4H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.72-7.73(m, 1H)
참조 실시예 33
2-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]-5-니트로피리딘의 합성
1-{4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온 380㎎을 벤젠 5㎖에 용해시키고, 에틸렌 글리콜 98㎕와 (±)-10-캄포설폰산 3㎎을 가한 후, 혼합물을 환류하에 가열한다. 3시간 후, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4)))로 정제하여 표제 화합물(280㎎)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.6(s, 3H), 3.8(m, 2H), 4.0(m, 2H), 7.0-9.0(m, 7H)
참조 실시예 34
2-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]-5-니트로피리딘의 합성
1-{4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐-1-에탄온 대신 참조 실시예 6에서 수득한 등몰량의 1-{3-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 33에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.7(s, 3H), 3.6(m, 2H), 3.8(m, 2H), 7.0(d, 1H), 7.1(dd, 1H), 7.3(ddd, 1H), 7.4(ddd, 1H), 7.6(dd, 1H), 8.4(dd, 1H), 9.0(d, 1H)
참조 실시예 35
6-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]-3-피리디닐아민의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 33에서 수득한 등몰량의 2-{4-[(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]-5-니트로피리딘을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.6(s, 3H), 3.5(brs, 2H), 3.8(m, 2H), 4.0(m, 2H), 6.7-7.7(m, 7H)
참조 실시예 36
6-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]-3-피리디닐아민의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐-1-에탄온 대신 참조 실시예 34에서 수득한 등몰량의 2-{3-[(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]-5-니트로피리딘을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.9(s, 3H), 3.8(m, 2H), 4.0(m, 2H), 6.8(d, 1H), 7.0(dd, 1H), 7.2(m, 2H), 7.3(dd, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.7(d, 1H)
참조 실시예 37
1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐]-1-에탄올의 합성
1-{4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온 8.14g을 에틸 아세테이트 15㎖에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 2g을 가한 후, 혼합물을 부분 수소압하에 밤새도록 0℃에서 교반한다. 반응을 완료한 후, 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 여액을 감압하에 농축시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제한다. 참조 실시예 24에서 합성한 화합물은 용출액(에틸 아세테이트/n-헥산(2:1))을 사용하여 제조한 분획으로부터 수득하는 반면, 표제 화합물(193㎎)은 용출액(에틸 아세테이트/n-헥산(3:1))을 사용하여 제조한 분획으로부터 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.50(d, 3H), 3.52(brs, 2H), 4.90(q, 1H), 6.77(d, 1H), 7.02-7.11(m, 3H), 7.33-7.38(m, 2H), 7.72(m, 1H)
참조 실시예 38
6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코티네이트의 합성
에틸 6-클로로니코티네이트 1.86g과 4-하이드록시-1-인단온 1.48g을 DMF 15㎖에 용해시킨다. 수득한 용액에, 탄산칼륨 0.97g을 가하고 혼합물을 120℃에서 교반한다. 1시간 후, 에틸 아세테이트와 물을 반응 용액에 가하여, 유기 층과 수성 층 사이를 분할한다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 감압하에 농축시킨다. 잔류 유성 물질을 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4))로 정제하여 표제 화합물(2.52g)을 유성 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.39(t, 3H, J=7Hz), 2.68(m, 2H), 2.94(m, 2H), 4.38(q, 2H, J=7Hz), 7.05(d, 1H, J=8Hz), 7.38(d, 1H, J=8Hz), 7.46(t, 1H, J=8Hz), 7.69(d, 1H, J=8Hz), 8.33(d, 1H, J=8Hz), 8.78(s, 1H)
참조 실시예 39
에틸 6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]니코티네이트의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 5-하이드록시-1-인단온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 38에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.39(t, 3H), 2.73(t, 2H), 3.16(t, 2H), 4.39(q,, 2H), 7.04-8.83(m, 6H)
참조 실시예 40
6-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]니코티네이트의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 5-하이드록시-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 38에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.4(t, 3H), 2.1(m, 2H), 2.6(m, 2H), 2.7(m, 2H), 4.4(dd, 2H), 7.0-8.8(m, 6H)
참조 실시예 41
6-(4-아세틸페녹시)니코티네이트의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 1-(4-하이드록시페닐)-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 38에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.4(t, 3H), 2.6(s, 3H), 4.4(dd, 2H), 7.0-8.8(m, 6H)
참조 실시예 42
6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코틴산의 합성
에틸 6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)니코티네이트 1.49g을 테트라하이드로푸란 10㎖와 에탄올 10㎖의 혼합 용매에 용해한다. 수득한 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액 15㎖를 가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 30분 후, 반응 용액을 감압하에서 농축한다. 수득한 잔사에, 물을 가하고 용액을 1N 염산으로 중화시킨다. 침착된 결정을 여과시켜 분리하고, 물로 세척한 다음, 감압하에 40℃엥서 건조시켜 표제 화합물 1.27g을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.63(m, 2H), 2.82(m, 2H), 7.24(d, 1H, J=8Hz), 7.56(m, 3H), 8.33(d, 1H, J=8Hz), 8.65(s, 1H), 13.25(brs, 1H)
참조 실시예 43
6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]니코틴산의 합성
에틸 6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코티네이트 대신 참조 실시예 39에서 수득한 등몰량의 에틸 6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]니코티네이트를 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 42에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 2.67(t, 2H), 3.11(t, 2H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.39(s, 1H), 7.70(d, 1H), 8.31-8.36(m, 1H), 8.69-8.70(m, 1H), 13.2(brs, 1H)
참조 실시예 44
6-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]니코틴산의 합성
에틸 6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코티네이트 대신 참조 실시예 40에서 수득한 등몰량의 에틸 6-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]니코티네이트를 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 42에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.0(m, 2H), 2.6(m, 4H), 7.2-8.6(m, 6H)
참조 실시예 45
6-(4-아세틸페녹시)니코틴산의 합성
에틸 6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)니코티네이트 대신 참조 실시예 41에서 수득한 등몰량의 에틸 6-(4-아세틸페녹시)니코티네이트를 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 42에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제화합물을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 2.6(s, 3H), 7.2-8.7(m, 6H), 13.3(brs, 1H)
참조 실시예 46
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 에틸렌 케탈의 합성
1-{4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온 대신 참조 실시예 1에서 수득한 등몰량의 4-{(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 33에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.29(t, 2H, J=6.93Hz), 2.73(t, 2H, J=6.93Hz), 4.09-4.22(m, 4H), 7.02(d, 1H, J=9.24Hz), 7.10-7.13(m, 1H), 7.32-7.37(m, 2H), 8.45-8.49(m, 1H), 9.03(d, 1H, J=2.31Hz)
참조 실시예 47
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 에틸렌 케탈의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 46에서 수득한 등몰량의 4-{(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 에틸렌 케탈을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 17에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제화합물을 유성 물질로서 수득한다.
MS m/e = C16H16N2O3에 대하여 284 (M+).
참조 실시예 48
3-아세틸옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 5.00g에, 이소프로페닐 아세테이트 10㎖와 p-톨루엔설폰산 70㎎을 가하고 혼합물을 80℃에서 교반한다. 7.5시간 후, 반응 용액을 감압하에 농축한다. 수득한 잔사에, 에틸 아세테이트를 가하고 용액을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척한다. 에틸 아세테이트로 추출한 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류시킨다. 수득한 잔사를 뜨거운 상태에서 이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물 4.70g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.35(s, 3H), 3.26(d, 2H, J=2.31Hz), 6.34(t, 1H, J=2.31Hz), 7.03-7.09(m, 2H), 7.28(d, 1H, J=9.24Hz), 7.38-7.44(m, 1H), 8.48(dd, 1H, J=9.24, 2.97Hz), 9.01(d, 1H, J=2.97Hz)
참조 실시예 49
3-아세틸옥시-7-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴의 합성
테트라하이드로푸란(120㎖) 중의 참조 실시예 48에서 수득한 3-아세틸옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴(4.00g)의 용액에, 촉매로서 이산화백금 47㎎을 가하고 혼합물을 수소 기류하에서 실온에서 교반한다. 1시간 후, 촉매를 여과시켜 반응 용액으로부터 제거하고 여액을 농축한다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 표제 화합물 1.67g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.32(s, 3H), 3.26(d, 2H, J=2.31Hz), 3.42(brs, 2H), 6.28(t, 1H, J=2.31Hz), 6.74(d, 1H, J=8.58Hz), 6.90(d, 1H, J=7.92Hz), 7.02(dd, 1H, J=8.58, 2.97Hz), 7.11(d, 1H, J=7.26Hz), 7.26-7.32(m, 1H), 7.64(d, 1H, J=2.97Hz)
참조 실시예 50
3-벤조일옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴의 합성
3-아세틸옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴 500㎎에, 벤조일 클로라이드 5㎖와 p-톨루엔설폰산 15㎎을 가하고 혼합물을 100℃에서 교반한다. 1.5시간 후에, 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척한다. 에틸 아세테이트로 추출한 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/에틸 아세테이트(10:1))로 정제하여 표제 화합물 130㎎을 백색 분말로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 3.34(d, 2H, J=2.31Hz), 6.52(t, 1H, J=2.31Hz), 7.06-7.12(m, 2H), 7.38-7.70(m, 5H), 8.23-8.27(m, 2H), 8.51(dd, 1H, J=8.91, 2.64Hz), 9.04(d, 1H, J=2.64Hz)
참조 실시예 51
7-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3-벤조일옥시-1H-인덴의 합성
3-아세틸옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴 대신 참조 실시예 50에서 수득한 등몰량의 3-벤조일옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 3.34(d, 2H, J=2.31Hz), 6.46(t, 1H, J=2.31Hz), 6.77(d, 1H, J=8.57Hz), 6.93-6.96(m, 1H), 7.04-7.09(m, 1H), 7.22-7.32(m, 2H), 7.49-7.69(m, 4H), 8.22-8.25(m, 2H)
참조 실시예 52
3-이소부티릴옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴의 합성
벤조일 클로라이드 대신 이소부티릴 클로라이드를 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 50에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.35(d, 6H, J=7Hz), 2.81-2.92(m, 1H), 3.26(d, 2H, J=2Hz), 6.35(t, 1H, J=2Hz), 7.03-7.09(m, 2H), 7.25-7.44(m, 2H), 8.47-8.52(m, 1H), 9.02(d, 1H, J=3Hz)
참조 실시예 53
7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3-피발로일옥시-1H-인덴의 합성
벤조일 클로라이드 대신 피발로일 클로라이드를 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 50에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.40(s, 9H), 3.26(d, 2H, J=2Hz), 6.34(t, 1H, J=2Hz), 7.03-7.08(m, 2H), 7.25-7.27(m, 1H), 7.39-7.44(m, 1H), 8.49(dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 9.01(d, 1H, J=3Hz)
참조 실시예 54
1-아세톡시-5-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 4에서 수득한 5-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 48에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.32(s, 3H), 2.40-2.44(m, 2H), 2.66-2.72(m, 2H), 5.75(t, 1H, J=5Hz), 6.98-7.26(m, 4H), 8.48(dd, 1H, J=3Hz, 9Hz), 9.03(t, 1H, J=1Hz)
참조 실시예 55
1-아세톡시-5-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌의 합성
3-아세틸옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴 대신 참조 실시예 54에서 수득한 1-아세톡시-5-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.30(s, 3H), 2.32-2.44(m, 2H), 2.80(t, 2H, J=8Hz), 5.71(t, 1H, J=5Hz), 6.69(d, 1H, J=9Hz), 6.89-6.95(m, 2H), 7.07(dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 7.15(t, 1H, J=8Hz), 7.68(d, 1H, J=3Hz)
참조 실시예 56
6-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온의 합성
4-하이드록시-1-인단온 대신 등몰량의 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.14-2.32(m, 2H), 2.66-2.71(m, 2H), 2.98-3.03(m, 2H), 7.07-7.12(m, 3H), 8.15(d, 1H, J=3Hz), 8.50-8.54(m, 1H), 9.05(d, 1H, J=3Hz)
참조 실시예 57
1-아세톡시-6-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌의 합성
4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 56에서 수득한 4-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 48에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.31(s, 3H), 2.45-2.53(m, 2H), 2.90(t, 2H, J=8Hz), 5.73(t, 1H, J=5Hz), 6.95-6.97(m, 2H), 7.03(d, 1H, J=9Hz), 7.16(d, 1H, J=9Hz), 8.47(dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 9.05(d, 1H, J=3Hz)
참조 실시예 58
1-아세톡시-6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌의 합성
3-아세틸옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴 대신 참조 실시예 57에서 수득한 1-아세톡시-6-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 49에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.28(s, 3H), 2.41-2.47(m, 2H), 2.83(t, 2H, J=8Hz), 5.63(t, 1H, J=5Hz), 6.74-6.85(m, 3H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.72(d, 1H, J=3Hz)
참조 실시예 59
4-[(5-시아노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온의 합성
2-클로로-5-니트로피리딘 대신 5-시아노-2-클로로피리딘을 사용함을 제외하고는, 참조 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.68-2.72(m, 2H), 2.92-2.96(m, 2H), 7.14(dd, 1H, J=1Hz, 9Hz), 7.37(dd, 1H, J=1Hz, 8Hz), 7.45-7.51(m, 1H), 7.70-7.73(m, 1H), 7.98(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 8.43(dd, J=1Hz, 2Hz)
참조 실시예 60
4-[(5-포르밀-2-피리디닐)옥시]-1-인단온의 합성
참조 실시예 59에서 수득한 4-[(5-시아노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 4.6g을 물 4.4㎖와 포름산 11㎖에 현탁시켜 제조한 용액에 라니 니켈 2.6g을 60℃에서 가한다.
반응 용액을 5시간 동안 동일한 온도에서 교반하고 여과시킨다. 여액에, 에틸 아세테이트를 빙냉하에 가한다. 반응 용액을 5N 수산화나트륨으로 중화시킨 후, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 표제 화합물 2.98g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.68-2.72(m, 2H), 2.93-2.98(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=9Hz), 7.39-7.42(m, 1H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.70-7.73(m, 1H), 8.25(dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 8.59(d, 1H, J=2Hz), 10.00(s, 1H).
실시예 1
3,4-디클로로-N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
참조 실시예 17에서 수득한 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 300㎎과 3,4-디클로로벤조산 240㎎을 DMF 5㎖에 용해시켜 제조한 용액에, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 250㎎을 빙냉하에 가하고,혼합물을 실온에서 교반한다. 24시간 후, 물 10㎖를 반응 용액에 투입하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하에 증류시킨다. 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 재결정하여 표제 화합물 380㎎을 백색 분말로서 수득한다.
융점: 202 내지 204℃.
실시예 2
N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 4-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.65-2.69(m, 2H), 2.95-2.98(m, 2H), 7.06-7.09(m, 1H), 7.37-7.44(m, 2H), 7.60-7.79(m, 3H), 7.94(brs, 1H), 7.90-8.02(m, 2H), 8.24-8.36(m, 2H)
실시예 3
4-클로로-N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 4-클로로벤조산을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.64-2.68(m, 2H), 2.94-2.98(m, 2H), 7.02-7.06(m, 1H), 7.25-7.48(m, 4H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.82-7.85(m, 2H), 8.04(brs, 1H), 8.23-8.29(m, 2H)
실시예 4
2,4-디클로로-N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 2,4-디클로로벤조산을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.66-2.70(m, 2H), 2.95-3.00(m, 2H), 7.05-7.08(m, 1H), 7.34-7.49(m, 4H), 7.62-7.75(m, 2H), 8.03(brs, 1H), 8.23-8.30(m, 2H)
실시예 5
3,4-디클로로-N1-{6-[(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시-1-인단온 대신 참조 실시예 18에서 수득한 등몰량의 6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.72-2.76(m, 2H), 3.14(t, 2H), 7.00-7.03(m, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.45(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.72(dd, 1H), 8.00(d, 1H), 8.08(brs, 1H), 8.21-8.24(m, 2H)
실시예 6
N1-{6-[(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]-3-피리디닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 4-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하고, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 18에서 수득한 등몰량의 6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.04-2.76(m, 2H), 3.12-3.17(m, 2H), 7.01-7.04(m, 1H), 7.37-7.41(m, 1H), 7.46-7.47(m, 1H), 7.50-7.59(m, 1H), 7.74-7.77(m, 2H), 7.99-8.02(m, 2H), 8.10(brs, 1H), 8.25-8.29(m, 2H)
실시예 7
3,4-디클로로-N1-{6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 19에서 수득한 등몰량의 6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.0(m, 2H), 2.8(m, 4H), 6.8-8.5(m, 9H), 10.5(brs, 1H)
실시예 8
N1-{6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]-3-피리디닐}-3,4-디플루오로벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 3,4-디플루오로벤조산을 사용하고, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 19에서 수득한 등몰량의 6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.0(m, 2H), 2.8(m, 4H), 6.8-8.5(m, 9H), 10.4(brs, 1H)
실시예 9
3,4-디클로로-N1-{6-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 20에서 수득한 등몰량의 5-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.05-2.14(m, 2H), 2.63-2.67(m, 2H), 2.81-2.85(m, 2H), 6.99-7.02(m, 1H), 7.25-7.39(m, 2H), 7.57-7.60(m, 1H), 7.70-7.74(m, 1H), 7.92-7.99(m, 3H), 8.19-8.25(m, 2H)
실시예 10
3,4-디클로로-N1-{6-[(9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵탄-2-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 21에서 수득한 등몰량의 3-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵탄-5-온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 1.81-1.91(m, 4H), 2.72-2.76(m, 2H), 2.91-2.95(m, 2H), 6.94(d, 1H), 7.17-7.26(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.97(d, 1H), 8.17(dd, 1H), 8.24(m, 1H)
실시예 11
N1-[6-(3-아세틸페녹시)-3-피리디닐]-3,4-디클로로벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 22에서 수득한 등몰량의 1-{3-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δppm: 2.61(s, 3H), 7.01(d, 1H), 7.33-7.37(m, 1H), 7.47-7.58(m, 2H), 7.70-7.80(m, 3H), 7.98-8.04(m, 2H), 8.20-8.26(m, 2H)
실시예 12
N1-[6-(2-아세틸페녹시)-3-피리디닐]-3,4-디클로로벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 23에서 수득한 등몰량의 1-{2-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 2.5(s, 3H), 7.2-8.4(m, 10H), 10.6(brs, 1H)
실시예 13
N1-[6-(2-아세틸페녹시)-3-피리디닐]-3,4-디플루오로벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 3,4-디플루오로벤조산을 사용하고, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 23에서 수득한 등몰량의 1-{2-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 2.5(s, 3H), 7.2-8.4(m, 10H), 10.5(brs, 1H)
실시예 14
N1-[6-(4-아세틸페녹시)-3-피리디닐]-3,4-디클로로벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 24에서 수득한 등몰량의 1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 2.6(s, 3H), 7.2-8.6(m, 11H), 10.6(brs, 1H)
실시예 15
N1-[6-(4-아세틸페녹시)-3-피리디닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 4-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하고, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 24에서 수득한 등몰량의 1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 2.6(s, 3H), 7.2-8.6(m, 11H), 10.7(brs, 1H)
실시예 16
N1-[6-(4-벤조일페녹시)-3-피리디닐]-3,4-디클로로벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 25에서 수득한 등몰량의 {4-[(5-아미노-1-피리디닐)옥시]페닐}(페닐)메탄온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 7.21-8.59(m, 15H), 10.57(brs, 1H)
실시예 17
N1-[6-(4-벤조일페녹시)-3-피리디닐]-3,4-디플루오로벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 3,4-디플루오로벤조산을 사용하고, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 25에서 수득한 등몰량의 {4-[(5-아미노-1-피리디닐)옥시]페닐}(페닐)메탄온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 7.2-8.6(m, 15H), 10.6(brs, 1H)
실시예 18
3,4-디플루오로-N1-{6-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 3,4-디플루오로벤조산을 사용하고, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 35에서 수득한 등몰량의 6-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 1.5(s, 3H), 3.7(m, 2H), 4.0(m, 2H), 7.0-8.5(m, 10H), 10.5(brs, 1H)
실시예 19
3,4-디클로로-N1-{6-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-1-일)페녹시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 36에서 수득한 등몰량의 6-[3-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 1.6(s, 3H), 3.7(m, 2H), 4.0(m, 2H), 7.0-8.5(m, 10H), 10.6(brs, 1H)
실시예 20
N1-{6-[4-(1-하이드록시에틸)페녹시]-3-피리디닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 4-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하고, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 37에서 수득한 등몰량의 1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄올을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.3 (d, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.1 (d, 1H), 7.0-8.5 (m, 11H), 10.6 (brs, 1H)
실시예 21
N1-[6-(4-아세틸-3-메틸페녹시)-3-피리디닐]-3,4-디클로로벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 26에서 수득한 등몰량의 1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-2-메틸페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.55 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 6.99-7.04 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.89 (brs, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.21-8.26 (m, 1H), 8.33 (d, 1H).
실시예 22
N1-[6-(4-아세틸-3-메틸페녹시)-3-피리디닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 4-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하고, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 26에서 수득한 등몰량의 1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-2-메틸페닐}-1-에탄온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.56 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 3H), 7.95 (brs, 1H), 7.99-8.02 (m ,2H), 8.25-8.32 (m, 2H)
실시예 23
3,4-디클로로-N1-[6-(4-프로피오닐페녹시)-3-피리디닐]벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 27에서 수득한 등몰량의 1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-프로파논을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (t, 3H), 3.00 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.99-8.03 (m, 3H), 8.23-8.30 (m, 2H)
실시예 24
N1-[6-(4-프로피오닐페녹시)-3-피리디닐]-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 4-트리플루오로메틸벤조산을 사용하고, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 27에서 수득한 등몰량의 1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-2-페닐}-1-프로판온을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.23 (t, 3H), 3.00 (q, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.98 (brs, 1H), 8.00-8.27 (m, 4H), 8.28-8.32 (m, 2H)
실시예 25
3,4-디클로로-N1-{6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 28에서 수득한 등몰량의 6-[(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.99-2.10 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.57 (d, 1H),7.68-7.72 (m, 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.22 (d, 1H)
실시예 26
3,4-디클로로-N1-{6-[(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐]벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 29에서 수득한 등몰량의 6-[(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.99-2.10 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.84-2.89 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 8.20 (d, 1H)
실시예 27
N1-{6-[(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 4-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하고,4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 29에서 수득한 등몰량의 6-[(7-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.99-2.11 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.71-2.76 (m, 2H), 2.84-2.90 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.83 (brs, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.16-8.22 (m, 2H)
실시예 28
3,4-디클로로-N1-{6-[(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 30에서 수득한 등몰량의 6-[(5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.73-1.77 (m, 4H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.79-2.81 (m, 2H), 6.84-6.91 (m, 2H), 6.96-6.98 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.80 (brs, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.20 (d,1H)
실시예 29
3,4-디클로로-N1-[6-(2,3-디메틸페녹시)-3-피리디닐]벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 31에서 수득한 등몰량의 6-(2,3-디메틸페녹시)-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.09 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.03-7.06 (m, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 8.20 (d, 1H)
실시예 30
3,4-디클로로-N1-(6-페녹시-3-피리디닐)벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 32에서 수득한 등몰량의 6-페녹시-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 6.86 (d, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.08-8.12(m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.63 (brs, 1H)
실시예 31
N1-(6-페녹시-3-피리디닐)-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 4-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하고, 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 32에서 수득한 등몰량의 6-페녹시-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 6.96 (d, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.94 (brs, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 8.19-8.24 (m, 1H), 8.26 (d, 1H)
실시예 32
3,4-디클로로-N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드 하이드로클로라이드의 합성
실시예 1에서 수득한 3,4-디클로로-N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드 0.27g을 뜨거운 상태에서 에틸 아세테이트 5㎖와 메탄올 2㎖의 혼합 용매에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 중의 염산 4N 용액 1.3㎖를 교반하면서 용액에 가한다. 이어서, 반응 용액을 빙냉시키고, 침착된 결정을 여과시켜 분리하고, 감압하에 건조시켜 표제 화합물 0.27g을 백색 분말로서 수득한다.
융점: 200 내지 207℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.62-2.67 (m, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.83-7.98 (m, 2H), 8.24-8.28 (m, 2H), 8.50 (m, 1H), 10.64 (s, 1H)
실시예 33
3,4-디클로로-N1-{6-[4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페녹시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 35에서 수득한 등몰량의 6-[4-(2-메틸-1,3-이옥솔란-2-일)페녹시]-3-피리디닐아민을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.5 (s, 3H), 3.7 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 7.0-8.5 (m, 10H), 10.5 (brs, 1H)
실시예 34
3,4-디클로로-N1-{6-[(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
3,4-디클로로-N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드 413㎎을 테트라하이드로푸란 4㎖와 물 1㎖의 혼합 용매에 용해시킨 후, 나트륨 테트라하이드로보레이트 23㎎을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 4시간 후, 아세톤을 반응 용액에 가하여 과량의 나트륨 테트라하이드로보레이트를 분해시킨다. 그다음, 물을 가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 (에틸 아세테이트) 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 수득한 유상 물질에, 디에틸 에테르를 가하고, 침착된 결정을 여과시켜 분리하여 표제 화합물 289㎎을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.8 (m, 1H), 2.3-2.7 (m, 3H), 5.1 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.9-8.4 (m, 9H), 10.5 (brs, 1H)
실시예 35
3,4-디클로로-N1-{6-[(1H-인덴-7-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
실시예 34에서 수득한 3,4-디클로로-N1-[6-(1-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일옥시)-3-피리디닐]벤즈아미드 1.50g을 아세트산 15㎖에 용해시키고, 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 1.16g을 수득한 반응 용액에 가하고, 혼합물을 80℃에서 교반한다. 4시간 후, 반응 용액을 빙수로 투입하고 에틸 아세테이트로추출한다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 에틸 아세테이트/n-헥산(1:3))로 정제하여 표제 화합물 430㎎을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.0 (d, 1H), 3.5 (dd, 1H), 5.1 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 7.1-8.5 (m, 9H), 10.6 (brs, 1H)
실시예 36
3,4-디클로로-N1-{6-[4-(1-하이드록시에틸)페녹시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 37에서 수득한 등몰량의 1-{4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]페닐}-1-에탄올을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.3 (d, 3H), 4.7 (m, 1H), 5.7 (d, 1H), 7.0-8.5 (m, 10H), 10.6 (brs, 1H)
실시예 37
N3-(3,4-디클로로페닐)-6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코틴아미드의 합성
참조 실시예 42에서 수득한 6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코틴산 188㎎과 3,4-디클로로아닐린 113㎎을 DMF 2㎖에 용해시킨다. 수득한 반응 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸 114㎎과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 161㎎을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 2시간 후, 물을 반응 용액에 가하고 침착된 고체를 여과하여 분리한다. 이어서, 여액을 에틸 아세테이트와 테트라하이드로푸란(THF)의 혼합 용매(전자:후자 = 1:1)로 추출한다. 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축한다. 수득한 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 72㎎을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.6 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 7.3-8.7 (m, 9H), 10.6 (brs, 1H)
실시예 38
N3-(3,4-디플루오로페닐)-6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코틴아미드의 합성
3,4-디클로로아닐린 대신 등몰량의 3,4-디플루오로아닐린을 사용함을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.6 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 7.3-8.7 (m, 9H), 10.5 (brs, 1H)
실시예 39
6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-N3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코틴아미드의 합성
3,4-디클로로아닐린 대신 등몰량의 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용함을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.65 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=8Hz), 7.54 (m, 3H), 7.74 (d, 2H, J=8Hz), 7.98 (d, 2H, J=8Hz), 8.43 (d, 1H, J=8Hz), 8.71 (s, 1H), 10.65 (s, 1H)
실시예 40
N3-(3,4-디클로로페닐)-6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]니코틴아미드의 합성
6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코틴산 대신 참조 실시예 43에서 수득한 등몰량의 6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)옥시]니코틴산을사용함을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.6 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 7.2-8.7 (m, 9H), 10.4 (brs, 1H)
실시예 41
N3-(3,4-디플루오로페닐)-6-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]니코틴아미드의 합성
6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코틴산 대신 참조 실시예 44에서 수득한 등몰량의 6-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]니코틴산을 사용하고, 3,4-디클로로아닐린 대신 등몰량의 3,4-디플루오로아닐린을 사용함을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.0 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 7.0-8.6 (m, 9H), 10.5 (brs, 1H)
실시예 42
N3-(3,4-디클로로페닐)-6-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]니코틴아미드의 합성
6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코틴산 대신 참조 실시예 44에서 수득한 등몰량의 6-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]니코틴산을 사용함을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.0 (m, 2H), 2.7 (m, 4H), 7.2-8.7 (m, 9H), 10.5 (brs, 1H)
실시예 43
6-(4-아세틸페녹시)-N3-(3,4-디클로로페닐)니코틴아미드의 합성
6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코틴산 대신 참조 실시예 45에서 수득한 등몰량의 6-(4-아세틸페녹시)니코틴산을 사용함을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.6 (s, 3H), 7.3-8.7 (m ,10H), 10.6 (brs, 1H)
실시예 44
6-(4-아세틸페녹시)-N3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코틴아미드의 합성
6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]니코틴산 대신 참조 실시예 45에서 수득한 등몰량의 6-(4-아세틸페녹시)니코틴산을 사용하고, 3,4-디클로로아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용함을 제외하고는, 실시예 37에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.6 (s, 3H), 7.3-8.8 (m, 10H), 10.7 (brs, 1H)
실시예 45
3,4-디클로로-N1-[6-{[1-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일]옥시}-3-프로피닐]벤즈아미드의 합성
테트라하이드로푸란(35㎖) 중의 참조 실시예 47에서 수득한 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 에틸렌 케탈(1.97g)과 트리에틸아민(2.9㎖)의 용액에, 테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드(1.45g)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물을 가하여 추출한다. 에틸 아세테이트로 추출한 수득한 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔사를 에테르와 뜨거운 디이소프로필 에테르로 차례로 세척하여 표제 화합물 2.69g을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.14-2.20 (m ,2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 3.98-4.17 (m,4H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J=7.58Hz, J=0.98Hz), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J=8.57Hz), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.18-8.23 (m, 2H), 8.45 (d, 1H, J=2.63Hz), 10.55 (s, 1H)
실시예 46
N1-{6-[(3-아세톡시-1H-인덴-7-일)옥시]-3-피리디닐}-3,4-디클로로벤즈아미드의 합성
실시예 1에서 수득한 3,4-디클로로-N1-[6-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐]벤즈아미드 1.00g, p-톨루엔설폰산 50㎎ 및 이소프로페닐 아세테이트 5㎖의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 이러한 추출 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류시킨다. 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/에틸 아세테이트(2:1))로 정제하여 표제 화합물(230㎎, 백색 분말)을 수득한다.
융점: 161 내지 164℃.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.35 (s, 3H), 3.29 (d, 2H, J=1.98Hz), 6.32 (t, 1H, J=1.98Hz), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.22 (d, 1H, J=7.58Hz), 7.38 (t, 1H, J=7.58Hz), 7.59 (d, 1H, J=8.25Hz), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.88 (brs, 1H), 8.01 (d, 1H,J=1.65Hz), 8.26-8.29 (m, 2H)
실시예 47
3,4-디클로로-N1-{6-[(1-하이드록시이미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
실시예 1에서 수득한 3,4-디클로로-N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드 800㎎과 하이드록시암모늄 클로라이드(하이드록실아민 하이드로클로라이드) 670㎎을 에탄올 40㎖에 현탁시키고, 수득한 현탁액에 피리딘 5.4㎖를 가한 후에, 혼합물을 60℃에서 교반한다. 30분 후, 반응 용액을 감압하에 증류시킨다. 수득한 잔사에, 에틸 아세테이트 60㎖를 가하고 용액을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 차례로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 증류시킨 후, 잔사에 에테르를 가하여 침착된 결정을 여과하여 분리시킨 다음, 에테르로 세척하여 표제 화합물(430㎎, 백색 분말)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.76 (s, 4H), 7.09 (d, 1H, J=8Hz), 7.11 (d, 1H, J=8Hz), 7.33 (t, 1H, J=8Hz), 7.43 (d, 1H, J=8Hz), 7.84 (d, 1H, J=8Hz), 7.94 (dd, 1H, J=8Hz, 2Hz), 8.21 (dd, 1H, J=8Hz, 2Hz), 8.22 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J=2Hz), 10.56 (s, 1H), 10.96 (s, 1H)
실시예 48
3,4-디클로로-N1-{6-[(1-메톡시이미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
하이드록시암모늄 클로라이드 대신 등몰량의 O-메톡시하이드록시암모늄 클로라이드를 사용함을 제외하고는, 실시예 47에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물(530㎎, 백색 분말)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.77 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 7.13 (d, 1H, J=8Hz), 7.14 (d, 1H, J=8Hz), 7.35 (t, 1H, J=8Hz), 7.44 (d, 1H, d=8Hz), 7.84 (d, 1H, J=8Hz), 7.94 (d, 1H, J=8Hz), 8.22 (d, 1H, J=8Hz), 8.22 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)
실시예 49
N1-{6-[(1-아세톡시이미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}-3,4-디클로로벤즈아미드의 합성
실시예 47에서 수득한 N1-{6-[(1-하이드록시이미노-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드 650㎎을 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시킨다. 수득한 반응 용액에, 피리딘 1.2㎖와 아세트산 무수물 0.7㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 17시간 후, 반응 용액을 감압하에 증류시키고, 에틸 아세테이트 15㎖와 물 15㎖를 수득한 잔사에 가한다. 이어서, 침착된 분말을 여과시켜 분리하고, 물 및 에틸 아세테이트로 차례로 세척하여 표제 화합물(310㎎)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.20 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 7.16 (d, 1H, J=8Hz), 7.28 (d, 1H, J=8Hz), 7.44 (t, 1H, J=8Hz), 7.59 (d, 1H, J=8Hz), 7.84 (d, 1H, J=8Hz), 7.95 (d, 1H, J=8Hz), 8.22 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=8Hz), 8.47 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)
실시예 50
3,4-디클로로-N1-{6-(3-에톡시-1H-인덴-7-일옥시)-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
실시예 1에서 수득한 3,4-디클로로-N1-{6-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드 3.5g을 에탄올 140㎖에 현탁시킨다. 현탁액에, 에틸 오르토포르메이트 14㎖, (±)-10-캄포설폰산 820㎎ 및 4A 분자 씨브 3.5g을 가하고, 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열한다. 공랭 후, 반응 혼합물을 여과한다. 여액에, 1N 수산화나트륨 수용액 8.5㎖를 가하고, 용매를 감압하에 증류시킨다. 수득한 잔사에, 에틸 아세테이트 100㎖를 가하고, 용액을 물 및 포화 탄산수소나트륨으로 차례로 세척한 다음 황산마그네슘으로 차례로 건조시킨다. 건조 후, 용매를 증류시키고, 수득한 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/에틸 아세테이트(4:1))로 정제하여 표제 화합물(백색 분말, 530㎎)을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.38 (t, 3H, J=7Hz), 3.05 (d, 2H, J=2Hz), 4.07 (q, 2H, J=7Hz), 5.37 (t, 1H, J=2Hz), 6.99 (d, 1H, J=8Hz), 7.10 (d, 1H, J=8Hz), 7.20 (d, 1H, J=8Hz), 7.36 (t, 1H, J=8Hz), 7.84 (d, 1H, J=8Hz), 7.94 (d, 1H, J=8Hz), 8.20 (dd, 1H, J=8Hz, 3Hz), 8.22 (s, 1H), 8.44 (d, 1H, J=3Hz), 10.56 (s, 1H)
실시예 51
N1-{6-[(3-아세틸옥시-1H-인덴-7-일)옥시]-3-피리디닐}-4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 대신 참조 실시예 49에서 수득한 등몰량의 3-아세틸옥시-7-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴을 사용하고, 3,4-디클로로벤조산 대신 등몰량의 4-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용함을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
MS m/e = C24H17F3N2O4에 대하여 454 (M+).
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.35 (s, 3H), 3.28 (d, 2H, J=2.31Hz), 6.32 (t, 1H, J=2.31Hz), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.19-7.40 (m, 2H), 7.68 (d, 2H, J=8.10Hz), 7.89 (brs, 1H), 7.99 (d, 2H, J=7.83Hz), 8.23-8.25 (m, 2H)
실시예 52
N1-{6-[(3-벤조일옥시-1H-인덴-7-일)옥시]-3-피리디닐}-3,4-디클로로벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 에틸렌 케탈 대신 참조 실시예 51에서 수득한 등몰량의 7-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3-벤조일옥시-1H-인덴을 사용함을 제외하고는, 실시예 45에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3.35 (d, 2H, J=2.31Hz), 6.49 (t, 1H, J=2.31Hz), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.52-7.73 (m, 5H), 7.82 (brs, 1H), 7.99 (d, 1H, J=1.98Hz), 8.20-8.26 (m, 4H)
실시예 53
3,4-디클로로-N1-{6-[(3-이소부티릴옥시-1H-인덴-7-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
THF(50㎖) 중의 참조 실시예 52에서 수득한 3-이소부티릴옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴(280㎎) 용액에, 산화백금 10㎎을 가하고, 촉매 환원을 통상의 압력하에 실온에서 수소 기류 중에서 수행한다. 45분 후, 반응 용액을 여과하고, 트리에틸아민 0.125㎖를 여액에 가한다. 반응 용액에, THF(5㎖) 중의 3,4-디클로로벤조일 클로라이드(170㎎) 용액을 빙냉하에 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 반응 용액을 여과하고, 농축한 후에, 에틸 아세테이트를 잔사에 가하고, 용액을 물로 세척한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류시킨다. 잔사를 에테르로 세척하여 백색 고체로서 표제 화합물 72㎎을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.35 (d, 6H, J=7Hz), 2.81-2.91 (m, 1H), 3.23 (d, 2H, J=2Hz), 6.28 (t, 1H, J=2Hz), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H, J=7Hz, 1Hz), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.53 (d, 1H, J=9Hz), 7.68 (dd, 1H, J=8Hz, 2Hz), 7.96 (d, 1H, J=2Hz), 8.12-8.21 (m, 3H)
실시예 54
3,4-디클로로-N1-{6-[(3-피발로일옥시-1H-인덴-7-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드의 합성
3-이소부티릴옥시-7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴 대신 참조 실시예 53에서 수득한 등몰량의 7-[(5-니트로-2-피리디닐)옥시]-3-피발로일옥시-1H-인덴을 사용함을 제외하고는, 실시예 53에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1.40 (s, 9H), 3.25 (d, 2H, J=2Hz), 6.95 (d, 1H, J=9Hz), 7.00 (d, 1H, J=8Hz), 7.17 (d, 1H, J=8Hz), 7.17 (d, 1H, J=7Hz), 7.32-7.38 (m,1H), 7.55 (d, 1H, J=7Hz), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J=2Hz), 8.06-8.23 (m, 3H)
실시예 55
N1-{6-[(1-아세톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-5-일)옥시]피리딘-3-일}-3,4-디클로로벤즈아미드의 합성
4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온 에틸렌 케탈 대신 참조 실시예 55에서 수득한 등몰량의 1-아세톡시-5-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌을 사용함을 제외하고는, 실시예 45에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.31 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J=8Hz), 5.72 (t, 1H, J=5Hz), 6.91 (d, 1H, J=9Hz), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.57 (d, 1H, J=8Hz), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.98 (d, 1H. J=2Hz), 8.15-8.21 (m, 2H)
실시예 56
N1-{6-[(1-아세톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-6-일)옥시]피리딘-3-일}-N3-(3,4-디클로로페닐)우레아의 합성
THF(10㎖) 중의 참조 실시예 58에서 수득한 1-아세톡시-6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌(360㎎)과 트리에틸아민(0.34㎖) 용액에, THF(10㎖) 중의 3,4-디클로로페닐(230㎎) 용액을 빙냉하에 적가한다. 반응 용액을 3시간 동안 점진적으로 실온으로 가온시키면서 교반한다. 반응 용액을 감압하에 농축하고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 헥산/에틸 아세테이트(1:1))로 정제하여 표제 화합물 340㎎을 백색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.30 (s, 3H), 2.39-2.44 (m, 2H), 2.75-2.81 (m, 2H), 5.66 (t, 1H, J=5Hz), 6.83-6.86 (m, 3H), 7.04-7.14 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.48 (d, 1H, J=2Hz), 7.67 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H)
실시예 57
N1-{6-[(3-아세톡시-1H-인덴-7-일)옥시]피리딘-3-일}-N3-(3,4-디클로로페닐)우레아의 합성
1-아세톡시-6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌 대신 참조 실시예 49에서 수득한 등몰량의 3-아세틸옥시-7-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴을 사용함을 제외하고는, 실시예 56에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.10 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=2Hz), 8.01 (dd, 1H, J=9Hz, 2Hz), 7.87 (d, 1H, J=2Hz), 7.52 (d, 1H, J=9Hz), 7.37 (t, 1H,J=8Hz), 7.35 (d, 1H, J=9Hz), 7.17 (d, 1H, J=8Hz), 7.08 (d, 1H, J=9Hz), 6.99 (d, 1H, J=8Hz), 6.26 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)
실시예 58
N1-{6-[(3-아세톡시-1H-인덴-7-일)옥시]피리딘-3-일}-N3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아의 합성
1-아세톡시-6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌 대신 참조 실시예 49에서 수득한 등몰량의 3-아세틸옥시-7-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1H-인덴을 사용하고, 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 대신 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 사용함을 제외하고는, 실시예 56에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.19 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=3Hz), 8.03 (dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 7.64 (s, 4H), 7.36 (t, 1H, J=8Hz), 7.17 (d, 1H, J=8Hz), 7.08 (d, 1H, J=9Hz), 6.99 (d, 1H, J=8Hz), 6.26 (s, 1H), 3.21 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)
실시예 59
N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]피리딘-3-일}-N3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아의 합성
1-아세톡시-6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌 대신 참조 실시예 17에서 수득한 등몰량의 4-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-1-인단온을 사용하고, 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 대신 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 사용함을 제외하고는, 실시예 56에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J=2Hz), 8.04 (dd, 1H, J=9Hz, 2Hz), 7.65 (s, 4H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J=9Hz), 2.87 (t, 2H, J=6Hz), 2.64 (t, 2H, J=6Hz)
실시예 60
N1-{6-[(1-아세톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-6-일)옥시]피리딘-3-일}-N3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아의 합성
3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 대신 등몰량의 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 사용함을 제외하고는, 실시예 56에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.28 (s, 3H), 2.34-2.42 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 5.67 (t, 1H, J=5Hz), 6.87-7.12 (m, 4H), 7.64-7.69 (m, 4H), 7.98-8.03 (m, 1H), 8.22 (d, 1H, J=3Hz), 8.90 (s, 1H), 9.20 (s, 1H)
실시예 61
N1-{6-[(1-아세톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-5-일)옥시]피리딘-3-일}-N3-(3,4-디클로로페닐)우레아의 합성
1-아세톡시-6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌 대신 참조 실시예 55에서 수득한 등몰량의 1-아세톡시-5-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌을 사용함을 제외하고는, 실시예 56에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.07 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J=3Hz), 7.99 (dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 7.86 (d, 1H, J=3Hz), 7.52 (d, 1H, J=9Hz), 7.34 (dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 7.23 (t, 1H, J=8Hz), 7.02 (d, 1H, J=9Hz), 6.99 (d, 2H, J=9Hz), 5.74 (t, 1H, J=5Hz), 2.62 (t, 2H, J=8Hz), 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)
실시예 62
N1-{6-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]피리딘-3-일}-N3-(3,4-디클로로페닐)우레아의 합성
1-아세톡시-6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌 대신 참조 실시예 20에서 수득한 등몰량의 5-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온을 사용함을 제외하고는, 실시예 56에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=3Hz), 8.00 (dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 7.86 (d, 1H, J=3Hz), 7.77 (d, 1H, J=8Hz), 7.52 (d, 1H, J=9Hz), 7.30-7.45 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J=9Hz), 2.74 (t, 2H, J=6Hz), 2.60 (t, 2H, J=6Hz), 2.00 (m, 2H)
실시예 63
N1-{6-[(1-아세톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-5-일)옥시]피리딘-3-일}-N3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아의 합성
1-아세톡시-6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌 대신 참조 실시예 55에서 수득한 등몰량의 1-아세톡시-5-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌을 사용하고, 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 대신 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 사용함을 제외하고는, 실시예 56에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.35 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J=3Hz), 8.01 (dd, 1H, J=9Hz), 7.67 (d, 2H, J=9Hz), 7.62 (d, 2H, J=9Hz), 7.23 (t, 1H, J=8Hz), 7.03 (d, 1H, J=8Hz), 6.99 (d, 2H, J=8Hz), 5.74 (t, 1H, J=5Hz), 2.62 (t, 2H, J=8Hz), 2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)
실시예 64
N1-{6-[(5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-1-나프탈레닐)옥시]피리딘-3-일}-N3-[4-트리플루오로메틸)페닐]우레아의 합성
1-아세톡시-6-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로나프탈렌 대신 참조 실시예 20에서 수득한 등몰량의 5-[(5-아미노-2-피리디닐)옥시]-3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온을 사용하고, 3,4-디클로로페닐 이소시아네이트 대신 4-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트를 사용함을 제외하고는, 실시예 56에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9.31 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J=3Hz), 8.02 (dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 7.77 (d, 1H, J=8Hz), 7.67 (d, 2H, J=8Hz), 7.63 (d, 2H, J=9Hz), 7.40 (t, 1H, J=8Hz), 7.33 (d, 1H, J=8Hz), 7.08 (d, 1H, J=8Hz), 2.74 (t, 2H, J=6Hz), 2.61 (t, 2H, J=6Hz), 1.99 (m, 2H)
실시예 65
N1-{6-[(3,4-디하이드로-1(2H)-나프탈렌온-6-일)옥시]피리딘-3-일}-N3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아의 합성
에탄올(20㎖) 중의 N1-{1-아세톡시-6-[(3,4-디하이드로나프탈렌-6-일)옥시]피리딘-3-일}-N3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아(450㎎) 용액에, 탄산칼륨 980㎎을 가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 물로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류시킨다. 잔사를 에테르로 세척하여 표제 화합물 290㎎을 백색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.99-2.08 (m, 2H), 2.56-2.61 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J=6Hz), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J=9Hz), 7.62-7.70 (m, 4H), 7.88-7.92 (m, 1H), 8.03-8.08 (m, 1H), 8.29 (d, 1H, J=3Hz), 8.97 (s, 1H), 9.24 (s, 1H)
실시예 66
E-1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에텐의 합성
디클로로메탄(5㎖) 중의 참조 실시예 60에서 수득한 4-[(5-포르밀-2-피리디닐)옥시]-1-인단온(1.0g)의 용액에 [4-(트리플루오로메틸)페닐]벤질트리페닐포스포늄 브로마이드(2.0g)와 칼륨 t-부톡사이드(0.46g)를 빙냉하에 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온으로 점진적으로 가온하면서 교반한다. 반응 혼합물에, 디클로로메탄과 물을 가한 다음, 유기 층을 물, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류시킨다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출액; 헥산/에틸 아세테이트 = 3:2)로 정제하여 표제 화합물 160㎎을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.63-2.68 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J=12Hz), 6.69 (d, 1H, J=12Hz), 6.87 (d, 1H, J=9Hz), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.61-7.64 (m ,1H), 8.00 (d, 1H, J=2Hz)
실시예 67
Z-1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에텐의 합성
실시예 66에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.66-2.71 (m, 2H), 2.96-3.00 (m, 2H), 7.03-7.17 (m, 3H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.57-7.64 (m, 4H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.24 (d, 1H, J=2Hz)
실시예 68
E-1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2-(3,4-디클로로페닐)에텐의 합성
(4-트리플루오로페닐)벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 대신 (3,4-디클로로페닐)벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용함을 제외하고는, 실시예 66에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.66-2.71 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 6.92 (d, 1H, J=17Hz), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H, J=2Hz, 9Hz), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.58 (d, 1H, J=2Hz), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.21 (d, 1H, J=2Hz)
실시예 69
Z-1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}-2-(3,4-디클로로페닐)에텐의 합성
실시예 68에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2.64-2.68 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 2H), 6.57 (s, 2H)_, 6.87-6.91 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7.29 (d, 1H, J=2Hz), 7.31 (d, 1H, J=8Hz), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J=2Hz)
실시예 70
6-[(3-아세톡시-1H-인덴-7-일)옥시-N3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코틴아미드의 합성
3-4-디클로로-N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드 대신 참조 실시예 39에서 수득한 등몰량의 6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-N3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]니코틴아미드를 사용함을 제외하고는, 실시예 46에 기재된 바와 동일한 방법에 따라, 반응을 수행하여 표제 화합물을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10.63 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H, J=9Hz, 3Hz), 7.98 (d, 2H, J=9Hz), 7.74 (d, 2H, J=9Hz), 7.42 (t, 1H, J=8Hz), 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J=8Hz), 6.28 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.36 (s, 3H)
제조 실시예
제조 실시예를 하기에 기재하였다.
제조 실시예 1
3,4-디클로로-N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1-H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드 100g
아비셀(Abicel)[상표명, 아사히 가세이 코포레이션(Asahi Kasei Corp.)에서 제조함] 40g
옥수수 전분 30g
스테아르산마그네슘 2g
TC-5[상표명, 신에쓰 코포레이션(Shinetsu Corp.)에서 제조함, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스] 10g
폴리에틸렌 글리콜-6000 3g
피마자유 40g
에탄올 충분량
실시예 1에서 수득한 3,4-디클로로-N1-{6-[(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시]-3-피리디닐}벤즈아미드, 아비셀, 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘을 혼합하고 분쇄한 후, 혼합물을 당의정 R10mm 용으로 펀치를 사용하여 압축한다. 수득한 정제를 TC-5, 폴리에틸렌 글리콜-6000, 피마자유 및 에탄올을 포함하는 피막 제제로 피복하여 위의 조성의 막 제피정을 제조한다.
시험 실시예
실시예 1, 2, 9, 10, 21, 25, 29, 33 내지 37, 39, 42, 44 및 46에서 수득한 피리딘 유도체(시험 화합물)를 다음 콜라겐 합성 시험에 적용한다.
[콜라겐 합성의 억제에 대한 시험]
(플라즈마 유도 혈청(PDS)의 제조)
토끼 혈액을 원심분리하여 수득한 플라즈마를 다시 원심분리하여 혈소판을 제거하고, 수득한 침출액을 0.01%(w/v) 염화칼슘과 0.01%(w/v) 염화마그네슘을 함유하는 포스페이트 완충 염수(PBS)에 대하여 투석한다. 이어서, 원심분리를 수행하여 잔사를 제거하고 수득한 침출액을 56℃에서 30분 동안 고정시킨다. 고정화침출액을 필터(0.22㎛)를 사용하여 멸균시켜 플라즈마 유도 혈청(PDS)을 제조한다.
(측정방법)
사람 이토 세포(LI90)를 소 태아 혈청 10%를 함유하는 DULBECCO의 개질된 이글 매질(DMEM)에 평판배양하고, 5% 이산화탄소(CO2)의 존재하에 37℃에서 24시간 동안 배양기 속에서 배양한 다음, PBS로 세척하고 2% PDS를 함유하는 이글스 최소 필수 매질(MEM)에서 추가로 3일 동안 배양한다. 배양 세포를 PBS로 세척하고, 16시간 동안 10 PM hTGF(변환 성장 인자) β-1(MEM 총량을 기준으로 하여 PDS 2%를 함유함)를 함유하는 MEM 중의 시험 화합물과 함께 16시간 동안 배양한다. 그다음, 배양한 L190을 PBS로 세척하고 RI(방사성 동위원소) 표지를 방사성 표지된 화합물로서3H 프롤린과 0.25mM 아스코르브산을 함유하는 MEM 중에서 24시간 동안 수행한다. 이러한 배양 침출액을 트리클로로아세트산(TCA)을 사용하여 침전시킨 다음, 산 가용성 분획 중의 방사성을 측정하고 수득한 측정 값을 콜라겐 합성 활성으로서 취한다.
시험 화합물을 함유하는 배양 침출액의 방사성을 시험 화합물을 함유하지 않은 배양 침출액(대조용)의 방사성과 비교함으로써, 콜라겐 합성 억제 활성(T/C)을 다음 식으로 계산한다:
T/C = (시험 화합물을 함유하는 배양 침출액의 방사성)/(대조용 배양 침출액의 방사성).
IC50은 콜라겐 합성이 50% 억제될 수 있는 농도(μM)(IC50=T/C가 0.5에 상응하는 시험 화합물의 농도)로서 결정한다.
당해 시험 결과를 표 1에 나타내었다.
IC50(μM)
실시예 1 2.14
실시예 2 2.90
실시예 9 2.34
실시예 10 2.60
실시예 21 2.92
실시예 25 2.70
실시예 29 1.58
실시예 33 3.88
실시예 34 2.15
실시예 35 2.43
실시예 36 3.72
실시예 37 2.52
실시예 39 0.55
실시예 42 2.29
실시예 44 0.92
실시예 46 1.12
본 발명의 피리딘 유도체는 콜라겐 생성의 억제 효과가 우수하다. 본 발명의 피리딘 유도체는 또한 약제 효능의 지속 시간, 안정성, 흡수/배설 등의 특성이 또한 우수하다. 따라서, 피리딘 유도체는 콜라겐 생성이 증가함으로써 발생되는 섬유증(예: 간 섬유증, 폐 섬유증 등)의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
1998년 3월 25일 및 1998년 9월 4일에 각각 출원된, 일본 특허원 제98-78083호 및 98-251552호의 기재사항이 본원에서 참조로 인용된다.

Claims (30)

  1. 화학식 1의 피리딘 유도체 또는 이의 염.
    화학식 1
    위의 화학식 1에서,
    R1은 할로겐 원자 또는 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹이고,
    R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 할로겐 원자이고,
    V는 그룹 -C(=O)-NH-, 그룹 -NH-C(=O)-, 그룹 -NH-C(=O)-NH- 또는 그룹 -CH=CH-이며,
    A는 화학식 A1, 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹이다.
    화학식 A1
    화학식 A2
    화학식 A3
    위의 화학식 A1 내지 화학식 A3에서,
    R4는 수소원자, 저급 알카노일 그룹, 벤조일 그룹, 2-저급 알킬-1,3-디옥솔란 그룹 또는 하이드록시 치환된 저급 알킬 그룹이고,
    R5는 수소원자, 2-저급 알킬-1,3-디옥솔란 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이고,
    R6은 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이고,
    R7은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고,
    R8및 R9는 각각 동일하거나 상이하며, 수소원자, 하이드록실 그룹, 옥소 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹, 아릴옥시 그룹, 저급 알콕시 그룹, 그룹(여기서, k는 1 내지 3의 정수이다) 또는 그룹 =N-OR10(여기서, R10은 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이다)이고,
    p 및 q는 각각 1 또는 2이고,
    는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
    Y는 그룹 -(CH2)m-, 그룹 =CH(CH2)m-1- 또는 그룹 -(CH2)m-1CH=(여기서, m은 1 내지 3의 정수이다)이며,
    Z는 그룹 -(CH2)n-, 그룹 =CH(CH2)n-1- 또는 그룹 -(CH2)n-1CH=(여기서, n은 1 내지 3의 정수이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 화학식 A2 또는 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, m 및 n이 1 또는 2인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, R8및 R9가 옥소 그룹 또는 저급 알카노일옥시 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, V가 그룹 -C(=O)-NH, 그룹 -NH-C(=O)- 또는 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, A가 화학식 A2 또는 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 할로겐 원자인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, R1이 할로겐 치환된 저급 알킬 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  9. 제6항에 있어서, R1및 R2가 각각 할로겐 원자인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  10. 제6항에 있어서, R1이 할로겐 치환된 알킬 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  11. 제7항에 있어서, A가 화학식 A2의 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  12. 제11항에 있어서, V가 그룹 -C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  13. 제11항에 있어서, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  14. 제7항에 있어서, A가 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  15. 제14항에 있어서, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  16. 제8항에 있어서, A가 화학식 A2의 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  17. 제8항에 있어서, A가 화학식 A3의 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  18. 제16항에 있어서, V가 그룹 -NH-C(=O)-인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  19. 제16항에 있어서, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  20. 제17항에 있어서, V가 그룹 -NH-C(=O)-NH-인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  21. 제12항에 있어서, Y가 그룹 -CH- 또는 -CH2-이고, R7이 수소원자이며, R8이 옥소 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹 또는 그룹 -O-CH2-CH2-O-인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  22. 제13항에 있어서, Y가 그룹 -CH=, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH=이고, R7이 수소원자이며, R8이 옥소 그룹 또는 저급 알카노일옥시 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  23. 제15항에 있어서, Z가 그룹 -CH2-CH=이고, R9가 저급 알카노일옥시 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  24. 제18항에 있어서, Y가 그룹 -CH2-이고, R7이 수소원자이며, R8이 옥소 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  25. 제19항에 있어서, Y가 그룹 -CH2-, -CH= 또는 -CH2-CH=이고, R7이 수소원자이며, R8이 저급 알카노일옥시 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  26. 제20항에 있어서, Z가 그룹 -CH2-CH=이고, R9가 저급 알카노일옥시 그룹인 피리딘 유도체 또는 이의 염.
  27. 삭제
  28. 제1항에 따르는 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 섬유증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
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