DE69928509T2 - Pyridin-derivate und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

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Yutaka Kojima
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Pyridinderivat oder ein Salz davon, welche die Kollagen-Synthese inhibieren, die Erfindung betrifft auch ein Pharmazeutikum, das die genannte Verbindung enthält, die zur Prophylaxe oder Behandlung einer Fibrose von Nutzen ist.
  • Stand der Technik
  • Derzeit geht die Rede, dass es 130 oder mehr Typen von als Fibrose bezeichneten Krankheiten, einschließlich seltener Krankheiten, gibt. Typische Fibrose-Krankheiten schließen z.B. pulmonäre Fibrose, hepatische Fibrose, Glomerulosklerose usw. ein.
  • Pulmonäre Fibrose (Lungenfibrose) betrifft ganz allgemein ein Syndrom, worin die Funktion der Lunge wegen einer erneut aufgetretenen Verletzung im Alveolarbereich verloren gegangen ist, d.h., eine Alveolarstruktur ist wegen der Entzündungsreaktion zusammengebrochen, um ein Fibroplastenwachstum und ein übermäßiges Anwachsen extrazellulärer Matrix aus hauptsächlich Kollagen zu verursachen, was zu Lungensklerose führt.
  • Andererseits betrifft die hepatische Fibrose einen Krankheitszustand, worin eine Nekrose von Hepatozyten durch verschiedene Hepatopathien wie einer chronischen Virus-Hepatitis, einer alkoholischen Hepatopathie usw. verursacht wird und danach extrazelluläre Matrix ansteigt, um entsprechende Stellen zu befallen, was zu hepatischer Fibrogenese führt. Der endgültige Status dieser Krankheitsbedingung führt zu Leberzirrhose, wobei das gesamte Lebergewebe atrophiert und sklerotiert.
  • Herkömmliche Arzneimittel, die eine oben beschriebene hepatische Fibrogenese inhibieren, schließen z.B. Penicillamin, das als Heilmittel für die Wilkinson-Krankheit bekannt ist, die durch Anhäufung von Kupfer in der Leber als Ergebnis eines abnormen Kupfer-Metabolismus auftritt, Lufironil, das als Prolin-Hydroxylase-Inhibitor untersucht worden ist, usw. ein.
  • Allerdings genügen diese Mittel nicht, als Arznei zur Vorbeugung bzw. Verhinderung einer hepatischen Fibrogenese im Hinblick auf die Nebenwirkungen und das geltende Wirkvermögen. Bisher sind kein Mittel (oder eine Therapie), welche gegen eine durch heptische Fibrogenese dargestellte Fibrose wirkungsvoll wären, entwickelt und eingeführt worden, und es ist untersucht worden, wie der Prozess zur Verursachung einer Fibrogenese spezifisch inhibiert wird.
  • Wie oben beschrieben, ist bekannt gewesen, dass ein überschüssiger Anstieg extrazellulärer Matrix aus hauptsächlich Kollagen im Prozessablauf zur Verursachung einer Fibrogenese in Lungengeweben und Hepatozyten auftritt. Es ist ebenfalls bekannt gewesen, dass ein Anstieg extrazellulärer Matrix in Hepatozyten hauptsächlich in einem sinusförmigen Wand-Disse-Raum auftritt und dass Ito-Zellen als mesenchymale Leberzellen eine Haupterzeugerquelle darstellen.
  • Demzufolge ist es wichtig, dass der überschüssige Anstieg extrazellulärer Matrix (d.h. aus Kollagen) inhibiert wird, um die Fibrogenese in Leber, Lunge usw. zu inhibieren.
  • EP 0 562 512 A1 beschreibt Sulfonamido- und Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie deren Pyridin-N-oxide und deren Verwendung als Medikamente zur Behandlung einer Fibrogenese.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, eine neue Verbindung, die beim Effekt zur Inhibierung der Erzeugung von Kollagen überlegen ist, und ein diese enthaltendes Pharmazeutikum bereitzustellen, das zur Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose von Nutzen ist.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die hier auftretenden Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen zur Lösung der oben beschriebenen Probleme durchgeführt. Als Ergebnis haben sie Erkenntnisse dahingehend erlangt, dass ein Pyridinderivat der unten beschriebenen allgemeinen Formel (1) und ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon beim Effekt zur Inhibierung der Kollagen-Erzeugung überlegen sind, wodurch die vorliegende Erfindung erfolgreich abgeschlossen worden ist.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung hauptsächlich:
    • (1) Ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel (1):
      Figure 00020001
      [worin R1 ein Halogenatom oder eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe darstellt, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen, V eine Gruppe darstellt: -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=C)-NH- oder -CH=CH-, A eine Gruppe A1:
      Figure 00030001
      (worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine 2-Niederalkyl-1,3-dioxolangruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine 2-Niederalkyl-1,3-dioxolangruppe und R6 ein Wasserstoffatom darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn R4 eine 2-Niederalkyl-1,3-dioxolangruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom darstellt, und wenn R5 eine 2-Niederalkyl-1,3-dioxolangruppe darstellt, R4 ein Wasserstoffatom darstellt), eine Gruppe
      Figure 00030002
      (worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und R8, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Oxo-, Niederalkanoyloxy-, Aroyloxy-, Niederalkoxygruppe, eine Gruppe:
      Figure 00030003
      (worin k eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt) oder eine Gruppe darstellen: =N-OR10 (R10 stellt ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Niederalkanoylgruppe dar), und worin p eine ganze Zahl von 1 oder 2 und:
      Figure 00030004
      eine Einfach- oder Doppelbindung, und Y eine Gruppe darstellen: -(CH2)m-, =CH(CH2)m-1- oder -(CH2)m-1CH=, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt) oder eine Gruppe A3 darstellt:
      Figure 00040001
      (worin R9 gleich oder verschieden ist und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Oxo-, Niederalkanoyloxy-, Aroyloxy-, Niederalkoxygruppe, eine Gruppe:
      Figure 00040002
      (worin k eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt) oder eine Gruppe darstellt: =N-OR10 (worin R10 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Niederalkanoylgruppe darstellt), und worin q eine ganze Zahl von 1 oder 2 und:
      Figure 00040003
      eine Einfach- oder Doppelbindung und Z eine Gruppe darstellen: -(CH2)n-, =CH(CH2)n-1- oder -(CH2)n-1CH=, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt)] oder ein Salz davon;
    • (2) ein Pharmazeutikum, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (3) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung einer Fibrose, welche eine wirkungsvolle Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon und pharmazeutisch zulässige Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienten umfasst; sowie
    • (4) die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1):
      Figure 00050001
      [worin R1 ein Halogenatom oder eine Halogen-substituierte C1-6-Alkylgruppe, R2 und R3, gleich oder verschieden, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, V eine Gruppe: -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-, -NH-C(=O)-NH- oder -CH=CH-, A eine Gruppe A1:
      Figure 00050002
      (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkanoyl-, Benzoyl-, 2-C1-6-Alkyl-1,3-dioxolan- oder eine Hydroxy-substituierte C1-6-Alkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom, eine 2-C1-6-Alkyl-1,3-dioxolan-, C1-6-Alkyl- oder eine C1-6-Alkanoylgruppe und R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl- oder eine C1-6-Alkanoylgruppe darstellen), eine Gruppe A2:
      Figure 00050003
      (worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe und R8, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Oxo-, C1-6-Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, C1-6-Alkoxygruppe, eine Gruppe:
      Figure 00050004
      (worin k eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt) oder eine Gruppe darstellen: =N-OR10 (worin R10 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkanoylgruppe darstellt), und worin p eine ganze Zahl von 1 oder 2 darstellt, und worin:
      Figure 00060001
      eine Einfach- oder Doppelbindung und Y eine Gruppe darstellen: -(CH2)m-, =CH(CH2)m-1- oder -(CH2)m-1CH=, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt) oder eine Gruppe A3 darstellen:
      Figure 00060002
      (worin R9 gleich oder verschieden ist und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Oxo-, C1-6-Alkanoyloxy-, Aroyloxy-, C1-6-Alkoxygruppe, eine
      Figure 00060003
      (worin k eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt) oder eine Gruppe darstellt: =N-OR10 (worin R10 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkyl- oder C1-6-Alkanoylgruppe darstellt), und worin q eine ganze Zahl von 1 oder 2 und:
      Figure 00060004
      eine Einfach- oder Doppelbindung und Z eine Gruppe darstellen: -(CH2)n-, =CH(CH2)n-1- oder -(CH2)n-1CH=, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt)] oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Verwendung als Fibrogenese-Inhibitor.
  • Das Pyridinderivat (1) oder das pharmazeutisch zulässige Salz davon sind beim Effekt zur Inhibierung der Kollagen-Produktion überlegen, wie bereits oben beschrieben, und sie weisen charakteristische Eigenschaften wie eine lange Wirkungsdauer der Arznei, einen guten Übergang in das Blut und eine niedrige Toxizität auf.
  • Demzufolge sind das Pyridinderivat (1) oder das Salz davon zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten wirkungsvoll, die mit einer Fibrogenese einhergehen, die durch überschüssige Produktion von Kollagen verursacht ist, z.B. (i) von Organkrankheiten wie einer plötzlichen und interstitialen pulmonären Fibrose, von Pneumoconiose, ARDS, hepatischer Fibrose, neonataler hepatischer Fibrose, hepatischer Zirrhose, Mucoviszidose und von Myelofibrose; (ii) von Hautkrankheiten wie Skleroderma, Elephantiasis, Morphea, Verletzungs- und hypertropher Cicatrix und Keloid nach Verbrennungsverletzungen; (iii) von Gefäßkrankheiten wie Atherosklerose und Arteriosklerose; (iv) von ophthalmischen Krankheiten wie diabetischer Retinopathie, Fibroplasieretrolentalis, Vaskularisation, aufkommend zusammen mit kornealer Transplantation, Glaucomen, proliferativer Vitreoretinopathie und von kornealer Cicatrix nach Operation; (v) von Nierenkrankheiten wie einer kontrahierten Niere, Nephrosklerose, Zwischenraumnephritis, IgA-Nephritis, Glomerulosklerose, membranoproliferativer Nephritis, diabetischer Nephropathie, chronischer Zwischenraumnephritis und von chronischer Glomerulonephritis; sowie (vi) von Krankheiten in Knorpel oder Knochen, wie von rheumatischer Arthritis, chronischer Arthritis und von Osteoarthritis.
  • Diesbezüglich sind das Pyridinderivat (1) und das Salz davon der vorliegenden Erfindung beim Effekt zur Inhibierung einer Fibrogenese überlegen, die mit den im obigen Punkt (i) aufgelisteten Organkrankheiten einhergeht, und sie sind als Vorbeugungs- oder Heilmittel für pulmonäre und hepatische Fibrose anwendbar.
  • Das Pyridinderivat der allgemeinen Formel (1) der vorliegenden Erfindung schließt z.B. die folgenden Verbindungen ein:
    • (1-1) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7 bis R10, m, n, p, q, k, V, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-2) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R6 und V gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und A eine Gruppe A1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-3) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7 bis R8, m, p, k, V und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und A eine Gruppe A2 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-4) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R9, R10, n, q, k, V und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und A eine Gruppe A3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-5) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R10, m, n, p, q, k, A, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und V eine Gruppe -C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-NH- oder -NH-C(=O)- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-6) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R10, m, n, p, q, k, A, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und V eine Gruppe -C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-7) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R10, m, n, p, q, k, A, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-8) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R10, m, n, p, q, k, A, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und V eine Gruppe -NH-C(=O)- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-9) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7 bis R10, n, m, p, q, k, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- und A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-10) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R6 gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und V eine Gruppe -NH-C(=O)- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-11) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7, R8, m, p, k und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- und A eine Gruppe A2 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-12) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7, R8, m, p, k und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, V eine Gruppe -NH-C(=O)- und A eine Gruppe A2 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-13) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R9, R10, q, k, n und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- und A eine Gruppe A3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-14) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7 bis R10, n, m, p, q, k, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, V eine Gruppe -C(=O)-NH- und A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-15) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R6 gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, V eine Gruppe -C(=O)-NH- und A eine Gruppe A1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-16) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7, R8, m, p, k und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, V eine Gruppe -C(=O)-NH- und A eine Gruppe A2 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-17) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R9, R10, n, q, k und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, V eine Gruppe -C(=O)-NH und A eine Gruppe A3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-18) ein Pyridinderivat, worin R3 bis R10, n, m, p, q, k, V, Y, Z und A gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und R1 und R2 jeweils ein Halogenatom sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-19) ein Pyridinderivat, worin R2 bis R10, n, m, p, q, k, V, Y, Z und A gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert und R1 eine Halogensubstituierte Niederalkylgruppe sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-20) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R7 bis R10, n, m, p, q, k, V, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogensubstituierte Niederalkylgruppe und A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-21) ein Pyridinderivat, worin R2 und R3 bis R6 gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe und A eine Gruppe A1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-22) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R7, R8, m, p, k, V und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe und A eine Gruppe A2 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-23) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R9, R10, n, q, k, V und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe und A eine Gruppe A3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-24) ein Pyridinderivat, worin R3, R7 bis R10, n, m, p, q, k, V, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom und A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-25) ein Pyridinderivat, worin R3 bis R6 und V gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom und A eine Gruppe A1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-26) ein Pyridinderivat, worin R3, R7, R8, m, p, k, V und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom und A eine Gruppe A2 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-27) ein Pyridinderivat, worin R2, R9, R10, n, q, k, V und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom und A eine Gruppe A3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-28) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R7 bis R10, n, m, p, q, k, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogensubstituierte Niederalkylgruppe, A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 und V eine Gruppe -C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-29) ein Pyridinderivat, worin R2 bis R6 gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe, A eine Gruppe A1 und V eine Gruppe -C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-30) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R7, R8, m, p, k und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe, A eine Gruppe A2 und V eine Gruppe -C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-31) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R9, R10, n, q, k und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe, A eine Gruppe A3 und V eine Gruppe -C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-32) ein Pyridinderivat, worin R3, R7 bis R10, n, m, p, q, k, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 und V eine Gruppe -C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-33) ein Pyridinderivat, worin R3 bis R6 gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, A eine Gruppe A1 und V eine Gruppe -C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-34) ein Pyridinderivat, worin R3, R7, R8, m, p, k und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, A eine Gruppe A2 und V eine Gruppe -C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-35) ein Pyridinderivat, worin R3, R9, R10, n, q, k und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, A eine Gruppe A3 und V eine Gruppe -C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-36) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R7 bis R10, n, m, p, q, k, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogensubstituierte Niederalkylgruppe, A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 und V eine Gruppe -NH-C(=O)- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-37) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R7 bis R10, n, m, p, q, k, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogensubstituierte Niederalkylgruppe, A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 und V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-38) ein Pyridinderivat, worin R2 bis R6 gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe, A eine Gruppe A1 und V eine Gruppe -NH-C(=O)- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-39) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R7, R8, m, p, k und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe, A eine Gruppe A2 und V eine Gruppe -NH-C(=O)- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-40) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R7, R8, m, p, k und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe, A eine Gruppe A2 und V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-41) ein Pyridinderivat, worin R2, R3, R9, R10, n, q, k und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe, A eine Gruppe A3 und V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-42) ein Pyridinderivat, worin R3, R7 bis R10, n, m, p, q, k, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 und V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-43) ein Pyridinderivat, worin R3 bis R6 gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, A eine Gruppe A1 und V eine Gruppe -NH-C(=O)- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-44) ein Pyridinderivat, worin R3, R7, R8, m, p, k und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, A eine Gruppe A2 und V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-45) ein Pyridinderivat, worin R3, R9, R10, n, q, k und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, A eine Gruppe A3 und V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-46) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7 bis R9, p, q, k, V, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3 und m und n jeweils 1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-47) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7, R8, p, k, V und Y gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, A eine Gruppe A2 und m 1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-48) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R9, R10, q, k, V und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, A eine Gruppe A3 und n 1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-49) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7, p, q, k, V, Y und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, A eine Gruppe A2 oder eine Gruppe A3, m und n jeweils 1 und R8 und R9 jeweils eine Oxogruppe sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-50) ein Pyridinderivat, worin R1 bis R3, R7, p, q, k, V und Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, A eine Gruppe A2 oder A3, m und n jeweils 1 und R8 und R9 jeweils eine Niederalkanoyloxygruppe sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-51) ein Pyridinderivat, worin R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, R3 ein Wasseratom, V eine Gruppe -C(=O)-NH-, A eine Gruppe A2, R7 ein Wasserstoffatom, R8 eine Oxo-, Niederalkanoyloxy- oder eine Hydroxylgruppe, Y eine Gruppe -(CH2)m- oder -(CH2)m-1CH= und m 1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-52) ein Pyridinderivat, worin R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, V eine Gruppe -C(=O)-NH- sind, A eine Gruppe A2, R7 ein Wasserstoffatom, R8 eine Oxo- oder Niederalkanoyloxygruppe, Y eine Gruppe -(CH2)m- oder -(CH2)m-1CH= und m 1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-53) ein Pyridinderivat, worin R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom, V eine Gruppe -C(=O)-NH-, A eine Gruppe A2, R7 ein Wasserstoff, R8 eine Oxo- oder Niederalkanoyloxygruppe, Y eine Gruppe -(CH2)m- oder -(CH2)m-1CH= und m 2 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-54) ein Pyridinderivat, worin R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoff, V eine Gruppe -C(=O)-NH-, A eine Gruppe A2, R7 ein Wasserstoffatom, R8 eine Oxo- oder Niederalkanoyloxygruppe, Y eine Gruppe -(CH2)m- oder -(CH2)m-1CH= ist und m 3 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-55) ein Pyridinderivat, worin R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom, V eine Gruppe -C(=O)-NH-, A eine Gruppe A1, R4 eine 2-Niederalkyl-1,3-dioxolangruppe, R5 ein Wasserstoffatom und R6 ein Wasserstoffatom sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-56) ein Pyridinderivat, worin R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom, V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH-, A eine Gruppe A2, R7 ein Wasserstoffatom, R8 eine Oxo- oder Niederalkanoyloxygruppe, Y eine Gruppe -(CH2)m- oder -(CH2)m-1CH= und m 1 oder 2 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-57) ein Pyridinderivat, worin Z gemäß der allgemeinen Formel (1) definiert, R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom, V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH-, A eine Gruppe A3, R9 eine Oxo- oder Niederalkanoyloxygruppe und n 1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-58) ein Pyridinderivat, worin R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, V eine Gruppe -NH-C(=O)-NH-, A eine Gruppe A2, R7 ein Wasserstoffatom, R8 eine Oxo- oder Niederalkanoyloxygruppe, Y eine Gruppe -(CH2)m- und m 1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-59) ein Pyridinderivat, worin R1 eine Halogen-substituierte Niederalkylgruppe, R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom, V eine Gruppe -NH-C(=O)-, A eine Gruppe A2, R7 ein Wasserstoffatom, R8 eine Oxo- oder Niederalkanoyloxygruppe, Y eine Gruppe -(CH2)m- und m 1 sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon;
    • (1-60) ein Pyridinderivat, worin R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom, V eine Gruppe -C(=O)-NH-, A eine Gruppe A2, R7 ein Wasserstoffatom, R8 ein Wasserstoffatom und Y eine Gruppe -(CH2)m- oder -(CH2)m-1CH= sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon; sowie
    • (1-61) ein Pyridinderivat, worin R1 und R2 jeweils ein Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom, V eine Gruppe-C(=O)-NH-, A eine Gruppe A2, Y eine Gruppe -(CH2)m-, m 1, R7 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe und R8 ein Wasserstoffatom sind, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
  • Die jeweiligen in der allgemeinen Formel (1) dargestellten Gruppen werden nun spezifisch wie folgt erläutert.
  • Die Niederalkylgruppe schließt z.B. geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl, ein.
  • Die Hydroxy-substituierte Niederalkylgruppe schließt z.B. Hydroxyniederalkylgruppen, deren Alkylrest eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxylethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 1-Hydroxypentyl und 6-Hydroxyhexyl, ein.
  • Die Halogen-substituierte Niederalkylgruppe schließt z.B. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sind, wie Monochlormethyl, Monobrommethyl, Monojodmethyl, Monofluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, Dijodmethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, Trijodmethyl, Trifluormethyl, Monochlorethyl, Monobromethyl, Monojodethyl, Dichlorethyl, Dibromethyl, Difluorethyl, Dichlorbutyl, Dijodbutyl, Difluorbutyl, Chlorhexyl, Bromhexyl und Fluorhexyl, ein.
  • Die 2-Niederalkyl-1,3-dioxolangruppe schließt z.B. 2-Niederalkyl-1,3-dioxolangruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie 2-Methyl-1,3-dioxolan, 2-Ethyl-1,3-dioxolan und 2-Propyl-1,3-dioxolan, 2-Butyl-1,3-dioxolan und 2-Hexyl-1,3-dioxolan, ein.
  • Das Halogenatom schließt z.B. Fluor, Chlor, Brom und Jod ein.
  • Der Alkanoylrest der Niederalkanoyloxy- und Niederalkanoylgruppe schließt z.B. geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppen, deren Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Pentanoyl und Hexanoyl, ein.
  • Der Aloylrest der Aroyloxygruppe schließt z.B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, Salicyloyl, Anisoyl und Phenanthoyl ein.
  • Die Niederalkoxygruppe schließt z.B. geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pent(yl)oxy und Hex(yl)oxy, ein.
  • Das Verfahren zur Herstellung des Pyridinderivats (1) der vorliegenden Erfindung wird nun erläutert. Reaktionsschema (I-a):
    Figure 00150001
    (worin R1, R2, R3 und A wie oben definiert sind)
  • Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Erhalt eines Pyridinderivats (1-A) der vorliegenden Erfindung, worin V -C(=O)-NH- ist. Das heißt, das Pyridinderivat (1-A) wird durch Kondensieren der Carbonsäure (2) mit dem 3-Aminopyridinderivat (3) in lösungsmittelfreiem Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines wasserlöslichen Carbodiimids wie von 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid als Kondensiermittel oder eines Carbodiimids wie von N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) erhalten.
  • Dabei lässt sich bei Zugabe eines Amins die Basizität der Aminverbindung (3) verbessern, wodurch die Reaktion gut abläuft.
  • Auch kann in der vorliegenden Erfindung ein Kondensiermittel wie Isobutylchlorformat, Diphenylphosphinsäurechlorid und Carbonyldiimidazol anstatt des Carbodiimids verwendet werden.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen ein inertes Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, Toluol und 1,2-Dimethoxyethan ein.
  • Das tertiäre Amin schließt z.B. Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, Chinolin, Lutidin und 4-Dimethylaminopyridin ein.
  • Das Kondensiermittel wird in einer Menge von mindestens 1 mol und vorzugsweise von 1 bis 50 mol, pro mol der Verbindung (2), verwendet.
  • Das 3-Aminopyridinderivat (3) wird in einer Menge von mindestens 1 mol und vorzugsweise von 1 bis 5 mol, pro mol der Verbindung (2), verwendet.
  • Die Reaktion wird gewöhnlich unter Zugabe des Kondensiermittels zur Carbonsäure (2) bei ca. –20 bis 180 und vorzugsweise bei 0 bis 150°C 5 min bis 3 h lang unter der weiteren Zugabe des 3-Aminopyridinderivats (3) durchgeführt, worauf die Reaktion in ca. 30 min bis 30 h nach Zugabe des 3-Aminopyridinderivats (3) beendet ist. Reaktionsschema (1-b):
    Figure 00160001
    (worin R1 bis R3 und A wie oben definiert sind und X ein Halogenatom darstellt)
  • Diese Reaktion stellt ein weiteres Verfahren zum Erhalt des Pyridinderivats (1-A) dar. Das heißt, das Pyridinderivat (1-A) wird durch Reaktion der Carbonsäure (2) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel zum Erhalt des Säurehalogenids (4) und durch Reaktion des Säurehalogenids (4) mit dem 3-Aminopyridinderivat (3) erhalten.
  • Dabei wird der gebildete Halogenwasserstoff aus dem Reaktionssystem durch Zugabe eines tertiären Amins entfernt, wodurch die Reaktion gut abläuft.
  • Das in dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel schließt z.B. Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, und N,N-Dimethylformamid (DMF) ein.
  • Das Halogenierungsmittel schließt z.B. Thionylhalogenide wie Thionylchlorid und Thionylbromid, Halogenwasserstoffe wie Chlor-, Brom- und Jodwasserstoff und Phosphorhalogenide wie Phosphortrichlorid und Phosphortribromid ein.
  • Die eingesetzte Menge des Halogenierungsmittels beträgt mindestens 1 mol und vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro mol der Carbonsäure (2).
  • Die eingesetzte Menge des 3-Aminopyridinderivats (3) beträgt mindestens 1 mol und vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro mol des Säurehalogenids (4).
  • Die Reaktion wird bei ca. –20 bis 180 und vorzugsweise bei 0 bis 150°C durchgeführt und ist in ca. 5 min bis 30 h beendet: Reaktionsschema (22):
    Figure 00170001
    (worin R1, R2, R3 und A wie oben definiert sind)
  • Diese Reaktion stellt ein Verfahren zum Erhalt des Pyridinderivats (1-B) der vorliegenden Erfindung darin, worin V -NH-C(=O)- ist. D.h., das Pyridinderivat (1-B) der vorliegenden Erfindung wird durch Reaktion der Pyridincarbonsäure (5) mit dem Anilinderivat (6) gemäß dem im obigen Reaktionsschema (I-a) beschriebenen Verfahren erhalten.
  • Das Lösungsmittel, das tertiäre Amin und das Kondensiermittel, welche verwendet werden, schließen z.B. die im obigen Reaktionsschema (I-a) aufgelisteten ein.
  • Das Kondensiermittel wird in einer Menge von mindestens 1 mol und vorzugsweise von 1 bis 5 mol eingesetzt, pro mol der Pyridincarbonsäure (5).
  • Das Anilinderivat (6) wird in einer Menge von mindestens 1 mol und vorzugsweise von 1 bis 5 mol eingesetzt, pro mol der Pyridincarbonsäure (5).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich durch Zugabe des Kondensiermittels zur Pyridincarbonsäure (5) bei ca. –20 bis 180 und vorzugsweise bei 0 bis 150°C 5 min bis 3 h lang und durch weitere Zugabe des Anilinderivats (6) durchgeführt, und die Reaktion ist in ca. 30 min bis 30 h nach Zugabe des Anilinderivats (6) beendet.
  • Bezüglich des Pyridinderivats (1) der vorliegenden Erfindung, können die Pyridinderivate der folgenden Punkte (1) und (2) durch Reduktion eines Pyridinderivats (1-a), worin mindestens 1 Rest R8 eine Oxogruppe ist, oder eines Pyridinderivats (1-a') erzeugt werden, worin mindestens 1 Rest R9 eine Oxogruppe ist:
    • (1): Ein Pyridinderivat (1-b), worin Y in der Gruppe A2 in A eine Gruppe -(CH2)m- und mindestens 1 Rest R8 eine Hydroxylgruppe sind;
    • (2): ein Pyridinderivat (1-b'), worin Z in der Gruppe A3 in A eine Gruppe -(CH2)n- und mindestens 1 Rest R9 eine Hydroxylgruppe sind.
  • Beispielsweise wird das Pyridinderivat (1-b) des Punktes (1) durch Reduktion des Pyridinderivats (1-a), worin mindestens 1 Rest R8 eine Oxogruppe ist, in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten, wie im folgenden Reaktionsschema (III-a) dargestellt: Reaktionsschema (III-a):
    Figure 00190001
    (worin R1, R2, R3, V, p und m wie oben definiert sind; und R8a eine Oxogruppe, R8-8a eine Gruppe, worin R8a aus R8 eliminiert ist, s 0 oder 1, mit der Maßgabe, dass s 0 darstellt, wenn p 2 ist, und R8b eine Hydroxylgruppe darstellen)
  • Im obigen Reaktionsschema wurde das Fallbeispiel, worin A eine Gruppe A2 ist, dargestellt, aber das Fallbeispiel, worin A eine Gruppe A3 ist, kann ebenfalls in der gleichen Weise durchgeführt werden. Auch im folgenden Reaktionsschema wurde das Fallbeispiel, worin A eine Gruppe A2 ist, beschrieben, wobei aber die Verbindung, worin A eine Gruppe A3 ist, ebenfalls mit dem entsprechenden Reaktionsschema synthetisiert werden kann.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Ether, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Diethylether, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, ein.
  • Das Reduktionsverfahren schließt z.B. ein katalytisches Reduktionsverfahren in einem geeigneten Lösungsmittel oder ein Verfahren mit einem reduzierenden Mittel wie mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Diboran und mit Raney-Nickel ein.
  • Das reduzierende Mittel wird gewöhnlich in einer Menge von 0,25 bis 5 und vorzugsweise von 1 bis 3 mol, pro mol des Pyridinderivats (1-a), im Fall von 1 Oxogruppe (R8a) eingesetzt. Im Fall von 2 Oxogruppen (R8a) wird das reduzierende Mittel gewöhnlich in einer Menge von 2 bis 10 und vorzugsweise von 2 bis 6 mol eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 30°C durchgeführt und ist in ca. 1 bis 30 h beendet.
  • Das Pyridinderivat (1) der vorliegenden Erfindung kann, sogar wenn R8 in der Gruppe A2 oder R9 in der Gruppe A3 von A eine Gruppe =N-OR10 (worin R10 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Niederalkanoylgruppe darstellt) ist, auch erzeugt werden, indem man als Ausgangsmaterial ein Pyridinderivat (I-a) oder (I-a') verwendet, worin R8 oder R9 eine Oxogruppe sind.
  • Das Verfahren zur Erzeugung von Pyridinderivaten (1-f-1) bis (1-f-3), worin RIO in der Gruppe =N-OR10 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl- oder Niederalkanoylgruppe ist, wird der Reihe nach mit R8 in der Gruppe A2 als das Beispiel erläutert.
  • Zuerst wird das Pyridinderivat (1-f-1), worin R8 eine Gruppe =N-OH ist (Wasserstoffatom ist RIO), durch Reaktion des Pyridinderivats (1-a) mit Hydroxylamin-Hydrochlorid in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer Base erhalten, wie im folgenden Reaktionsschema dargestellt: Reaktionsschema (III-b):
    Figure 00200001
    (worin R1, R2, R3, V, R8a, R8-8a, p, m und s wie oben definiert sind und R8c eine Gruppe =N-OH darstellt)
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Ether, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Diethylether, Niederalkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, und Essigsäure und Wasser ein.
  • Die Base schließt z.B. Trialkylamin wie Triethylamin, Alkalimetallcarbonate wie Kalium-, Barium- und Natriumcarbonat, Alkalimetallhydroxide wie Natrium- und Kaliumhydroxid und Pyridin, 1,4-Diazabicyco[2.2.2]octan (DABCO), Natriumacetat und Piperidin ein. Die eingesetzte Menge der Base beträgt 1 bis 100 und vorzugsweise 2 bis 10 mol, pro mol des Pyridinderivats (1-a).
  • Die eingesetzte Menge des Hydroxylamin-Hydrochlorids beträgt 1 bis 50 und vorzugsweise 2 bis 10 mol, pro mol des Pyridinderivats (1-a). Die Reaktion wird gewöhnlich bei –20 bis 150°C durchgeführt und ist in ca. 5 min bis 20 h beendet.
  • Dann kann das Pyridinderivat (1-f-2), worin R8 eine Gruppe =N-OR10a ist (worin R10a eine Niederalkylgruppe darstellt), durch Reaktion gemäß der gleichen Weise wie der im Reaktionsschema (III-b) beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass ein O-Alkylhydroxylamin-Hydrochlorid anstatt des obigen Hydroxylamin-Hydrochlorids verwendet wird.
  • Beispielsweise kann, bezüglich des Pyridinderivats (1-f-2), ein Pyridinderivat (1-f-21), worin R10a eine Methylgruppe ist, durch Reaktion gemäß der gleichen Weise wie der oben beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass O-Methylhydroxylamin-Hydrochlorid anstatt des obigen Hydroxylamin-Hydrochlorids verwendet wird.
  • Das Pyridinderivat (1-f-3), worin R8 eine Gruppe =N-OR10b ist (worin R10b eine Niederalkanoylgruppe darstellt), wird durch Reaktion des Pyridinderivats (1-f-1), erhalten aus dem Pyridinderivat (1-a), worin R8 eine Oxogruppe ist, gemäß dem im obigen Reaktionsschema (III-b) beschriebenen Verfahren mit einem Acylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten, wie im folgenden Reaktionsschema (III-c) darstellt. Dabei wird bei Zugabe eines tertiären Amins die Basizität des Pyridinderivats (1-f-1) verstärkt, wodurch die Reaktion gut abläuft. Reaktionsschema (III-c):
    Figure 00220001
    (worin R1, A2, R3, V, R8c, R8-8a, p, m und s wie oben definiert sind und R8d eine Gruppe =N-OR10b darstellt (worin R10b wie oben definiert ist))
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Ether wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Diethylether, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid und Chloroform und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol und Toluol sowie Dimethylformamid ein.
  • Das Acylierungsmittel schließt ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid, die der Niederalkanoylgruppe für R10b entsprechen, ein, und Beispiele davon sind Essigsäureanhydrid, Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Pivaloyl- und Hexanoylhalogenid.
  • In spezifischer Weise können Essigsäureanhydrid und Acetylhalogenide (z.B. Acetylchlorid, Acetylfluorid, Acetyljodid, Acetylbromid usw.) als Acylierungsmittel verwendet werden, um ein Pyridinderivat (1-f-31) zu erhalten, worin R10b eine Acetylgruppe im obigen Pyridinderivat (1-f-3) ist.
  • Das tertiäre Amin schließt z.B. Trialkylamin (z.B. Triethylamin usw.), Pyridin, Chinolin, Lutidin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin und Imidazol ein.
  • Die eingesetzte Menge des Acylierungsmittels beträgt gewöhnlich 1 bis 20 und vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro mol des Pyridinderivats (1-f-1), im Fall von 1 Rest R8c. Andererseits beträgt die eingesetzte Menge des Acylierungsmittels gewöhnlich 2 bis 90 und vorzugsweise 2 bis 10 mol, pro mol des Pyridinderivats (1-f-1), im Fall von 2 Resten R8c. Die Reaktion wird gewöhnlich bei –20 bis 150°C durchgeführt und ist in ca. 5 min bis 24 h beendet.
  • Die Pyridinderivate (1-f'-1) bis (1-f'-3), worin R9 in der Gruppe A3 eine Gruppe =N-OR10 ist (worin R10 wie oben definiert ist), werden durch Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie den in den obigen Reaktionsschemata (3-b) und (3-c) beschriebenen erzeugt, mit der Ausnahme, dass das Pyridinderivat (1-a') anstatt des Pyridinderivats (1-a) verwendet wird.
  • Bezüglich des Pyridinderivats (1) der vorliegenden Erfindung, können die in den folgenden Punkten (3) und (4) angegebenen Pyridinderivat erzeugt werden, indem man ein Pyridin (1-g), worin Y in der Gruppe A2 eine Gruppe -(CH2)m- und mindestens 1 Rest R8 eine Hydroxylgruppe sind, oder ein Pyridin (1-g'), worin Y in der Gruppe A3 eine Gruppe -(CH2)n- und mindestens 1 Rest R9 eine Hydroxylgruppe sind, als Ausgangsmaterial einer Dehydratisierungsreaktion in einem geeigneten Lösungsmittel unterzieht:
    • (3) das Pyridinderivat (1-c), worin Y in der Gruppe A2 in A eine Gruppe =CH(CH2)m-1- oder -(CH2)m-1CH= und mindestens 1 Rest R8 ein Wasserstoffatom sind;
    • (4) das Pyridinderivat (1-c'), worin Z in der Gruppe A3 in A eine Gruppe =CH(CH2)n-1- oder -(CH2)n-1CH= und mindestens 1 Rest R9 ein Wasserstoffatom sind.
  • Das Verfahren zur Synthese des obigen Pyridinderivats (1-c) des Punktes (3) wird nun anhand eines Beispiels erläutert. Reaktionsschema (IV-a):
    Figure 00240001
    (worin R1, R2, R3, R8, V und m wie oben definiert sind)
  • Gemäß dieser Reaktion wird das Pyridinderivat (1-c-1), worin Y eine Gruppe -(CH2)m-1CH= ist, durch Dehydratisierung (Abspaltung von Wasser) des eine Hydroxylgruppe aufweisenden Pyridinderivats (1-g-1) in einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung eines Reaktionsreagens wie von Pyridiniumbromidperbromid, Dioxandibromid, Brom usw. erhalten.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Ether wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Diethylether, halogenierter Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chloroform und Kohlenstofftetrachlorid, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, sowie Essig-, Trifluoressig- und Methansulfonsäure ein.
  • Die eingesetzte Menge von Pyridiniumbromidperbromid beträgt gewöhnlich 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 3 mol, pro mol des Pyridinderivats (1-g-1). Die Reaktion wird gewöhnlich bei –10 bis 150°C durchgeführt und ist in ca. 30 min bis 24 h beendet.
  • Das Pyridinderivat (1-c-2), worin Y eine Gruppe =CH(CH2)m-1- im Pyridinderivat (1-c) des obigen Punktes (1) ist, kann durch Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Reaktionsschema (IV-a) beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass das Pyridinderivat (1-g-2) der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00250001
    (worin R1, R2, R3, R8, V und m wie oben definiert sind), anstatt des obigen Pyridinderivats (1-g-1) verwendet wird
  • Bezüglich des Pyridinderivats (1) der vorliegenden Erfindung, können die in den folgenden Punkten (5) bis (B) angegebenen Pyridinderivate (1-d) bis (1-e) sowie (1-d') bis (1-e') erzeugt werden, indem man als Ausgangsmaterial ein Pyridinderivat (1-h), worin Y in der Gruppe A2 eine Gruppe -(CH2)m- und mindestens 1 Rest R8 eine Oxogruppe sind, oder ein Pyridinderivat (1-h'), worin Z in der Gruppe A3 eine Gruppe -(CH2)n- und mindestens 1 Rest R9 eine Oxogruppe sind, verwendet:
    • (5) das Pyridinderivat (1-d), worin Y in der Gruppe A2 eine Gruppe =CH(CH2)m-1- oder -(CH2)m-1CH= und mindestens 1 Rest R8 eine Niederalkanoyloxygruppe sind;
    • (6) das Pyridinderivat (1-d'), worin Z in der Gruppe A3 eine Gruppe =CH(CH2)n-1- oder -(CH2)n-1CH= und mindestens 1 Rest R9 eine Niederalkanoyloxygruppe sind;
    • (7) das Pyridinderivat (1-e), worin Y in der Gruppe A2 eine Gruppe =CH(CH2)m-1- oder -(CH2)m-1CH= und mindestens 1 Rest R8 eine Niederalkoxygruppe sind;
    • (8) das Pyridinderivat (1-e'), worin Z in der Gruppe A3 eine Gruppe =CH(CH2)n-1- oder -(CH2)n-1CH= und mindestens 1 Rest R9 eine Niederalkoxygruppe sind.
  • Das Verfahren zur Erzeugung der Pyridinderivate (1-d) und (1-e) der obigen Punkte (5) und (7) wird nun mit R8 in der Gruppe A2 als Beispiel erläutert.
  • Zuerst wird das Verfahren zur Erzeugung des Pyridinderivats (1-d) des Punktes (5) durch das folgende Reaktionsschema (IV-b) erläutert: Reaktionsschema (IV-b):
    Figure 00260001
    (worin R1, R2, R3, R8, V und m wie oben definiert sind und R8e eine Niederalkanoyloxygruppe darstellt)
  • Gemäß dieser Reaktion wird das Pyridinderivat (1-d-1), worin Y eine Gruppe -(CH2)m-1CH= ist und eine Niederalkanoyloxygruppe aufweist, durch Reaktion des die Oxogruppe aufweisenden Pyridinderivats (1-h-1) mit einem Acylierungsmittel im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer Säure oder Base erhalten.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Ether, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Diethylether, halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid und Chloroform, aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol und Toluol, sowie Dimethylformamid und Essigsäure ein.
  • Das Acylierungsmittel schließt Säureanhydride, Säurehalogenide oder -ester (z.B. den Isopropenylester usw.) ein, die dem Alkanoylrest von R8e entsprechen, und Beispiele davon sind Essigsäureanhydrid, Acetylhalogenid, Isopropenylacetat, Propionylhalogenid, Isopropenylpropionat, Isobutyryl-, Pivaloyl- und Hexanoylhalogenid.
  • In spezifischer Weise können Essigsäureanhydrid, Isopropylacetat und Acetylhalogenide (z.B. Acetylchlorid, Acetylfluorid, Acetyljodid, Acetylbromid usw.) als Acylierungsmittel verwendet werden, um ein Pyridinderivat (1-d-11) zu erhalten, worin R8e die Acetyloxygruppe im obigen Pyridinderivat (1-d-1) ist.
  • Die Säure schließt z.B. Lewis-Säuren wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid-Ethylether-Komplex und Zinkchlorid, Halogenwasserstoffe wie Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodwasserstoff, anorganische Säuren wie Salz-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Perchlor- und Schwefelsäure, organische Säuren wie Trichloressig-, Trifluoressig- und p-Toluolsulfonsäure sowie Anion-Austauschharze ein.
  • Die Base schließt z.B. Trialkylamin (z.B. Triethylamin usw.), Pyridin, Dimethylaminopyridin, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Natriummethoxid, Kaliumacetat, Natriumacetat und Kation-Austauschharze ein.
  • Die eingesetzte Menge des Acylierungsmittels beträgt gewöhnlich 1 bis 100 und vorzugsweise 2 bis 5 mol, pro mol des Pyridinderivats (1-h-1). Die eingesetzte Menge der Säure oder Base beträgt gewöhnlich 0,01 bis 10 und vorzugsweise 0,02 bis 0,1 mol, pro mol des Pyridinderivats (1-h-1). Die Reaktion wird gewöhnlich bei –78 bis 150°C 1 min bis 3 Tage und vorzugsweise ca. 15 min bis 24 h lang durchgeführt.
  • Das Pyridinderivat (1-d-2), worin Y eine Gruppe =CH(CH2)m-1- im Pyridinderivat (1-d) des obigen Punktes (5) ist, kann durch Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Reaktionsschema (IV-b) beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass das Pyridinderivat der folgenden allgemeinen Formel (1-h-2):
    Figure 00270001
    (worin R1, R2, R3, R8, V und m wie oben definiert sind) anstatt des obigen Pyridinderivats (1-h-1) verwendet wird.
  • Das Pyridinderivat (1-d') des obigen Punktes (6) kann durch Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Reaktionsschema (IV-b) beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass ein Pyridinderivat (1-h'), worin mindestens 1 Rest R9 eine Oxogruppe ist, anstatt des Pyridinderivats (1-h-1) verwendet wird.
  • Das Verfahren zur Erzeugung des Pyridinderivats (1-e) des obigen Punktes (7) wird im folgenden Reaktionsschema (IV-c) erläutert: Reaktionsschema (IV-c):
    Figure 00280001
    (worin R1, R2, R3, R8, V und m wie oben definiert sind und R8f eine Niederalkoxygruppe darstellt)
  • Gemäß dieser Reaktion wird das Pyridinderivat (1-e-1) mit einer Niederalkoxygruppe durch Reaktion des Pyridinderivats (1-h-1) mit einem Orthoameisensäureniederalkylester in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer Säure erhalten. Dabei wird, bei Zugabe von wasserfreiem Magnesiumsulfat oder eines 4A-Molekularsiebs, Wasser leicht aus dem Reaktionssystem entfernt, wodurch die Reaktion gut abläuft.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Ether, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Diethylether, Niederalkohole, wie Methanol und Ethanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, sowie Nitromethan ein.
  • Die Säure schließt z.B. Lewis-Säuren (z.B. Bortrifluorid, Bortrichlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid-Ethylether- Komplex und Zinkchlorid usw.), p-Toluolsulfon-, Trichloressig-, Trifluoressig-, Methansulfon-, Essig- und (±)-10-Kampfersulfonsäure ein.
  • Das Niederalkylorthoformat schließt z.B. Alkylorthoformate, deren Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Methyl-, Ethyl-, Butyl- und Hexylorthoformat, ein. In spezifischer Weise kann Ethylorthoformat als Niederalkylorthoformat verwendet werden, um ein Pyridinderivat (1-e-11) zu erhalten, worin R8f die Ethoxygruppe im obigen Pyridinderivat (1-e-1) ist.
  • Die eingesetzte Menge des Niederalkylorthoformats beträgt gewöhnlich 1 bis 100 und vorzugsweise 5 bis 20 mol, pro mol des Pyridinderivats (1-h-1).
  • Die eingesetzte Menge der Säure beträgt gewöhnlich 0,01 bis 2 und vorzugsweise 0,1 bis 1,5 mol, pro mol des Pyridinderivats (1-h-1). Die Reaktion wird gewöhnlich bei –78 bis 150°C durchgeführt und ist in ca. 1 min bis 24 h beendet.
  • Ein Pyridinderivat (1-e-2), worin Y eine Gruppe =CH(CH2)m-1- im Pyridinderivat (1-e) des obigen Punktes (7) ist, kann durch Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Reaktionsschema (IV-c) beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass das obige Pyridinderivat (1-h-2) anstatt des obigen Pyridinderivats (1-h-1) verwendet wird.
  • Das obige Pyridinderivat (1-e') des Punktes (8) kann durch Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Reaktionsschema (IV-c) beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass ein Pyridinderivat (1-h'), worin mindestens 1 Rest R9 eine Oxogruppe ist, anstatt des Pyridinderivats (1-h-1) verwendet wird. Reaktionsschema (V):
    Figure 00300001
    (worin A und V wie oben definiert sind)
  • Gemäß dieser Reaktion wird die obige Verbindung (3) als Ausgangsmaterial des Reaktionsschemas (1-a) oder (1-b) durch Reaktion des Monohalogennitropyridins (7) mit der Verbindung (8) zum 3-Nitropyridinderivat (9) und durch Reduktion dieses 3-Nitropyridinderivats (9) in einem geeigneten Lösungsmittel unter Anwendung eines katalytischen Reduktionsverfahrens oder durch Reduktion in der Gegenwart einer Säure mit einem Katalysator wie mit Zink, Eisen oder mit Zinn erhalten.
  • Die Reaktion zum Erhalt des 3-Nitropyridinderivats (9) aus dem Monohalogennitropyridinderivat (7) mit der Verbindung (8) wird im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Dabei können auch Kalium- oder Natriumcarbonat zur Steigerung der nukleophilen Eigenschaft der Verbindung (8) zugegeben werden.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Niederalkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dixoan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, sowie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid ein.
  • Die eingesetzte Menge der Verbindung (8) beträgt gewöhnlich 1 mol und vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro mol des Monohalogennitropyridinderivats (7).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 150 und vorzugsweise bei 20 bis 80°C durchgeführt und ist in ca. 1 bis 30 h beendet.
  • Die Reaktion zum Erhalt der Verbindung (3) aus dem 3-Nitropyridinderivat (9) wird im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Niederalkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, sowie Dimethoxymethan, Dimethoxyethan und Wasser ein.
  • Die eingesetzte Menge des reduzierenden Mittels beträgt gewöhnlich 0,05 bis 5 und vorzugsweise 0,2 bis 3 mol, pro mol des 3-Nitropyridinderivats (9).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich bei –10 bis 150 und vorzugsweise bei 0 bis 50°C durchgeführt und ist in ca. 30 min bis 30 h beendet.
  • Das Aminopyridinderivat (3-b), worin R4 oder R5 in der Gruppe A1 in A eine 2-Niederalkyl-1,3-dioxolangruppe ist, wird gemäß dem folgenden Reaktionsschema (VI) synthetisiert: Reaktionsschema (VI):
    Figure 00310001
    (worin R11 eine Niederalkylgruppe darstellt)
  • D.h., das obige Aminopyridinderivat (3-b) wird durch Reaktion der Nitroverbindung (9-a) mit Ethylenglykol in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer Säure zur cyclischen Acetal(Dioxolan)Verbindung (9-b) und durch Reduktion dieser Verbindung (9-b) gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Reaktionsschema (V) beschriebenen erhalten.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Niederalkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, sowie Dimethoxyethan ein.
  • Als Säure werden z.B. p-Toluolsulfon-, Trichloressig-, Trifluoressig-, Methansulfon-, Essig- und (±)-10-Kampfersulfonsäure vorzugsweise verwendet.
  • Unter diesen wird (±)-10-Kampfersulfonsäure besonders bevorzugt verwendet.
  • Die eingesetzte Menge des Ethylenglykols beträgt gewöhnlich 1 mol und vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro mol der Nitroverbindung (9-a).
  • Die eingesetzte Menge der Säure beträgt gewöhnlich 0,01 bis 0,1 und vorzugsweise 0,01 bis 0,05 mol, pro mol der Nitroverbindung (9-a).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich bei –10 bis 150°C und vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt und ist in ca. 1 bis 30 h beendet.
  • In der vorliegenden Erfindung kann das Pyridinderivat (1), worin R4 oder R5 in der Gruppe A1 in A eine 2-Niederalkyl-1,3-dioxolangruppe der vorliegenden Erfindung ist, durch Verwendung des im obigen Reaktionsschema (VI) erhaltenen Aminopyridinderivats (3-b) als Ausgangsmaterial oder auch durch Synthese eines Pyridinderivats, worin R4 oder R5 in der Gruppe A1 in A eine Niederalkanoylgruppe ist (mit der Maßgabe, dass die Formylgruppe ausgeschlossen ist), und durch Überführung der genannten Oxogruppe in ein cyclisches Acetal gemäß dem im obigen Reaktionsschema (VI) beschriebenen Verfahren erzeugt werden.
  • Das Pyridinderivat, worin R8 in der Gruppe A2 in A oder R9 in der Gruppe A3 eine Gruppe:
    Figure 00320001
    (worin k wie oben definiert ist) sind, kann auch gemäß der gleichen Verfahrensweise wie im Fall der Reste R4 oder R5 in der obigen Gruppe A1 erzeugt werden.
  • Bezüglich des obigen 3-Aminopyridinderivats (3), können die in den folgenden Punkten (i) und (ii) angegebenen 3-Aminopyridinderivate (3-d) und (3-d') durch Verwendung eines 3-Nitropyridinderivats (9-c), worin Y in der Gruppe A2 eine Gruppe -(CH2)m- und mindestens 1 Rest R8 eine Oxogruppe sind, oder eines 3-Nitropyridinderivats (9-c'), worin Z in der Gruppe A3 eine Gruppe -(CH2)n- und mindestens 1 Rest R9 eine Oxogruppe sind, als Ausgangsmaterial erzeugt werden:
    • (i) das 3-Aminopyridinderivat (3-d), worin Y in der Gruppe A2 in A eine Gruppe =CH(CH2)m-1- oder -(CH2)m-1CH= und R8 eine Niederalkanoylgruppe sind,
    • (ii) das 3-Aminopyridinderivat (3-d'), worin Z in der Gruppe A3 in A eine Gruppe =CH(CH2)n-1- oder -(CH2)n-1CH= und R9 eine Niederalkanoylgruppe sind.
  • Das Verfahren zur Erzeugung eines 3-Aminopyridins (3-d-1), worin Y in der Gruppe A2 eine Gruppe -(CH2)m-1CH= des obigen Punktes i) ist, wird nun mit einem Beispiel erläutert: Reaktionsschema (VII-a):
    Figure 00340001
    (worin R8, m und R8e wie oben definiert sind)
  • D.h., es wird, wie im obigen Reaktionsschema (VII-a) dargestellt, das 3-Aminopyridinderivat (3-d-1) durch Reaktion des 3-Nitropyridinderivats (9-c-1) mit einem Acylierungsmittel zum 3-Nitropyridinderivat der allgemeinen Formel (9-d-1) und durch Reduktion dieser Verbindung (9-d-1) mit einem katalytischen Reduktionsverfahren erhalten.
  • Die Reaktion zum Erhalt der Verbindung (9-d-1) aus dem 3-Nitropyridinderivat (9-c-1) wird im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Ether, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Diethylether, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, sowie Dimethylformamid und Essigsäure ein.
  • Als Acylierungsmittel können z.B. Säureanhydride, Säurehalogenide oder -ester (z.B. der Isopropenylester usw.) verwendet werden, die dem Alkanoylrest von R8e entsprechen. In spezifischer Weise können, wenn der Niederalkanoylrest von R8e Acetyl ist, um eine Verbindung (3-d-11) zu erhalten, worin R8e die Acetyloxygruppe ist, z.B. Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid und Isopropenylacetat als das Acylierungsmittel (als das Acetylierungsmmittel in diesem Fall) verwendet werden.
  • Die Säure schleßt z.B. eine Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid-Ethylether-Komplex und Zinkchlorid, Halogenwasserstoffe, wie Chlor-, Brom- und Jodwasserstoff, anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Perchlor- und Schwefelsäure, organische Säuren, wie Trichloressig-, Trifluoressig- und p-Toluolsulfonsäure, sowie Anion-Austauschharze ein.
  • Die Base schließt z.B. Trialkylamine (z.B. Triethylamin usw.), Pyridin, Dimethylaminopyridin, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Natriummethoxid, Kaliumacetat, Natriumacetat und Kation-Austauschharze ein.
  • Die eingesetzte Menge des Acylierungsmittels beträgt gewöhnlich 1 bis 100 und vorzugsweise 2 bis 5 mol, pro mol des 3-Nitropyridinderivats (9-c-1). Die eingesetzte Menge der Säure oder Base beträgt gewöhnlich 0,01 bis 10 und vorzugsweise 0,02 bis 0,1 mol, pro mol des 3-Nitropyridinderivats (9-c-1).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich bei –78 bis 150°C 1 min bis 3 Tage und vorzugsweise ca. 15 min bis 24 h lang durchgeführt.
  • Die Reaktion zum Erhalt der Verbindung (3-d-1) aus der Verbindung (9-d-1) wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Ether, wie Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan, sowie Dimethoxyethan, Diethoxyethan und Wasser ein.
  • Das reduzierende Mittel, das in der Reduktion verwendet wird, schließt z.B. Platindioxid, Palladium-Kohlenstoff (Pd-C) und Raney-Nickel ein. Unter diesen ist Platindioxid zur selektiven Reduktion überlegen.
  • Die eingesetzte Menge des reduzierenden Mittels beträgt gewöhnlich 0,01 bis 5 und vorzugsweise 0,02 bis 0,1 mol, pro mol des 3-Nitropyridinderivats (9-d-1).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich bei –10 bis 150 und vorzugsweise von 0 bis 50°C durchgeführt und ist in ca. 10 min bis 30 h beendet.
  • Ein Pyridinderivat (3-d-2), worin Y eine Gruppe =CH(CH2)m-1- im 3-Aminopyridinderivat (3-d) des obigen Punktes (i) ist, kann durch Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Reaktionsschema (VII-a) beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass das 3-Nitropyridinderivat der folgenden allgemeinen Formel (9-c-2):
    Figure 00360001
    (worin R8 und m wie oben definiert sind) anstatt des obigen 3-Nitropyridinderivats (9-c-1) verwendet wird.
  • Das 3-Aminopyridinderivat (3-d') des obigen Punktes (ii) kann durch Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Reaktionsschema (VII-a) beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass das 3-Nitropyridinderivat (9-c') anstatt des 3'-Nitropyridinderivats (9-c-1) verwendet wird.
  • Bezüglich des 3-Aminopyridinderivats (3), können die in den folgenden Punkten (iii) und (iv) angegebenen 3-Aminopyridinderivate (3-e) und (3-e') auch aus einem Ausgangsmaterial, dem 3-Nitropyridinderivat, worin mindestens 1 Rest R8 die Acetyloxygruppe ist, wie in der Verbindung (9-d-11), erhalten im obigen Reaktionsschema (VII-a), oder aus den 3-Nitropyridinderivaten (9-d'-11) und (9-d'-21), worin mindestens 1 Rest R8 die Acetyloxygruppe ist, erzeugt werden:
    • (iii) das 3-Aminopyridinderivat (3-e), worin Y in der Gruppe A2 in A eine Gruppe =CH(CH2)m-1 oder -(CH2)m-1CH= und mindestens 1 Rest R8 eine Aroyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppe außer die Acetoxygruppe sind, sowie
    • (iv) das 3-Aminopyridinderivat (3-e'), worin Z in der Gruppe A3 in A eine Gruppe =CH(CH2)n-1- oder -(CH2)n-1CH= und mindestens 1 Rest R9 eine Aroyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppe außer die Acetoxygruppe sind.
  • Das Verfahren zur Erzeugung des 3-Aminopyridins (3-e-1), worin Y in der Gruppe A2 eine Gruppe -(CH2)m-1CH= des obigen Punktes (iii) ist, wird nun mit dem folgenden Reaktionsschema (VII-b) erläutert: Reaktionsschema (VII-b):
    Figure 00370001
    (worin R8 und m wie oben definiert sind und R8g eine Aroyloxy- oder Niederalkanoyloxygruppe, ausgenommen die Acetoxygruppe, darstellt)
  • Gemäß dieser Reaktion wird das obige 3-Aminopyridinderivat (3-e-1) durch Reaktion einer im Reaktionsschema (VII-a) erhaltenen Verbindung (9-d-11) mit einem Säurehalogenid im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer Säure zur Verbindung der allgemeinen Formel (9-f-1) und durch Reduktion dieser Verbindung (9-f-1) mit einem katalytischen Reduktionsverfahren gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der des Reaktionsschema (VII-a) erhalten.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und Beispiele davon schließen Ether, wie Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und Diethylether, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Kohlenstofftetrachlorid, Methylenchlorid und Chloroform, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, ein.
  • Als Säurehalogenid können z.B. Säurehalogenide, die dem Acylrest von R8g entsprechen, verwendet werden, und entsprechende Beispiele schließen Propionyl-, Isobutyryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl- und Benzoylhalogenide ein. In spezifischer Weise können Benzoylhalogenide wie Benzylchlorid, -bromid, -jodid, -fluorid verwendet werden, um eine Verbindung (3-e-11) zu erhalten, worin der Acylrest der Acyloxygruppe Benzoyl ist.
  • Die Säure schließt z.B. eine Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Bortrichlorid, Zinnchlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluorid-Ethylether-Komplex und Zinkchlorid, Halogenwasserstoffe, wie Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodwasserstoff, anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Perchlor- und Schwefelsäure, organische Säuren, wie Trichloressig-, Trifluoressig- und p-Toluolsulfonsäure, sowie Anion-Austauschharze ein.
  • Die eingesetzte Menge des Säurehalogenids beträgt gewöhnlich 1 bis 100 und vorzugsweise 5 bis 10 mol, pro mol des 3-Nitropyridinderivats (9-d-11). Die eingesetzte Menge der Säure oder Base beträgt gewöhnlich 0,01 bis 10 und vorzugsweise 0,02 bis 0,1 mol, pro mol des 3-Nitropyridinderivats (9-d-11).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich bei –78 bis 150°C 1 min bis 3 Tage und vorzugsweise ca. 15 min bis 24 h lang durchgeführt.
  • Ein Pyridinderivat (3-e-2), worin Y eine Gruppe =CH(CH2)m-1- im 3-Aminopyridinderivat (3-e) des obigen Punktes (iii) ist, kann durch Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Reaktionsschema (VII-b) beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass das Pyridinderivat der folgenden allgemeinen Formel (9-d-21):
    Figure 00380001
    (worin R8 und m wie oben definiert sind) anstatt des obigen Pyridins (9-d-11) verwendet wird.
  • Das 3-Aminopyridinderivat (3-e') des obigen Punktes (iv) kann durch Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Reaktionsschema (VII-b) beschriebenen erzeugt werden, mit der Ausnahme, dass ein Pyridinderivat (9-d'-11) oder (9-d'-21), worin Z eine Gruppe =CH(CH2)n-1- oder -(CH2)n-1CH= und mindestens 1 Rest R9 die Acetyloxygruppe sind, anstatt des obigen Pyridinderivats (9-d-11) verwendet wird: Reaktionsschema (VIII):
    Figure 00390001
    (worin A, X und R11 wie oben definiert sind)
  • Gemäß dieser Reaktion wird die obige Carbonsäure (5) als Ausgangsmaterial des Reaktionsschema (II) durch Reaktion des Monohalogenpyridincarboxylats (10) mit der Verbindung (8) zum Pyridincarboxylatderivat (11) und durch Hydrolyse der in dieser Verbindung (11) vorliegenden Schutzgruppe erhalten.
  • Zum Erhalten des Pyridincarboxylatderivats (11) aus dem Monohalogenpyridincarboxylats (10) kann die Reaktion gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im obigen Reaktionsschema (V) beschriebenen durchgeführt werden.
  • Die eingesetzte Menge der Verbindung (8) beträgt gewöhnlich 1 mol und vorzugsweise 1 bis 5 mol, pro mol des Monohalogenhyridincarboxylats (10).
  • Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 150° und vorzugsweise von 20 bis 80°C durchgeführt und ist in 1 bis 30 h beendet.
  • Das Pyridincarboxylatderivat (11) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in der Gegenwart einer basischen Verbindung hydrolysiert.
  • Die basische Verbindung schließt z.B. Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natrium- und Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Trialkylamine, wie Triethyl- und Tributylamin, sowie organische Basen, wie Pyridin, Picodin und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, ein.
  • Das Lösungsmittel kann eines sein, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und entsprechende Beispiele schließen Niederalkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan, Wasser oder gemischte Lösungsmittel daraus ein.
  • Diese Hydrolysereaktion wird gewöhnlich bei –10 bis 200 und vorzugsweise von 30 bis 60°C durchgeführt und ist in ca. 30 min bis 24 h beendet. Reaktionsschema (IX):
    Figure 00400001
    (worin R1, R2, R3 und A wie oben definiert sind)
  • Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Erhalt des Pyridinderivats (13), das eine Verbindung darstellt, worin V -NH-C(=O)-NH- in der allgemeinen Formel (1) ist.
  • Gemäß dieser Reaktion wird das Harnstoffderivat (13) durch Addition des 3-Aminopyridinderivats (3) an die Isocyanatverbindung (12) im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei Amine zum Reaktionssystem gegeben werden können.
  • Die Lösungsmittel schließen z.B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlormethan, Aceton oder Tetrahydrofuran und dgl. ein. Die Amine schließen z.B. tertiäre Amine, wie Triethylamin, Triisopropylamin und Pyridin, ein. Die eingesetzte Menge des Amins beträgt gewöhnlich 1 bis 5 und vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro mol der Isocyanatverbindung (12).
  • Die eingesetzte Menge des 3-Aminopyridinderivats (3) beträgt gewöhnlich 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 3·mol, pro mol der Isocyanatverbindung (12). Die Reaktion wird gewöhnlich bei –10 bis 150°C durchgeführt und ist in 10 min bis 24 h beendet.
  • Reaktionsschema (X):
    Figure 00410001
  • Gemäß dieser Reaktion wird die Verbindung (15) durch Verseifung des Enolesterderivats (14) mit Alkali erhalten, wobei die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel -durchgeführt wird. Das Alkali schließt z.B. Alkali- oder Erdalkalihydroxide und Amine ein. Das Lösungsmittel kann ein protisches Lösungsmittel sein, und entsprechende Beispiele schließen Wasser, Alkohole, wie Methanol, und Dioxan sowie gemischte Lösungsmittel daraus und Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Acetonitril und Dimethylformamid ein. Die eingesetzte Menge des Alkali beträgt gewöhnlich 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 3 mol, pro mol der Verbindung (14). Die Reaktion wird gewöhnlich bei –10 bis 150°C durchgeführt und ist in ca. 30 min bis 24 h beendet.
  • Reaktionsschema (XI):
    Figure 00420001
  • Diese Reaktion ist ein Verfahren zum Erhalt des Pyridinderivats (18), das eine Verbindung darstellt, worin V -CH=CH- in der allgemeinen Formel (1) ist.
  • Gemäß dieser Reaktion wird das Pyridinderivat (18) durch Kondensation (Wittig-Reaktion) des aus der Verbindung (16) erzeugten Phosphor-Ylids mit der Aldehydverbindung (17) erhalten.
  • Das Phosphor-Ylid wird aus dem Phosphoniumsalz (16) unter wasserfreien Bedingungen mit einer geeigneten Kombination aus Base und Lösungsmittel erzeugt.
  • Die Kombination aus Base und Lösungsmittel schließt z.B. Natriumethoxid-Ethanol, N,N-Dimethylformamid, Natriummethoxid-Methanol-Ether, N,N-Dimethylforamid, Kalium-t-butoxid-Tetrahydrofuran, Dichlormethan, n-Butyllithium-Ether, Phenyllithium-Ether und dgl. ein. Die eingesetzte Menge der Base beträgt gewöhnlich 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro mol des Phosponiumsalzes (16). Die Reaktion wird gewöhnlich bei –10 bis 150°C durchgeführt und ist in 30 min bis 24 h beendet. Das Phosphor-Ylid wird mit der Aldehydverbindung (17) im oben genannten Lösungsmittel umgesetzt, und die eingesetzte Menge der Verbindung (17) beträgt gewöhnlich 1 bis 10 und vorzugsweise 1 bis 3 mol, pro mol der Verbindung (16). Diese Reaktion wird bei –10 bis 150°C durchgeführt und ist in 30 min bis 24 h beendet.
  • Das Salz des Pyridinderivats (1) schließt in der vorliegenden Erfindung ein pharmazeutisch zulässiges Salz ein. Ein derartiges Salz schließt z.B. anorganische Säuresalze, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Nitrate, Sulfate und Phosphate, sowie organische Säuresalze, wie Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Zitrat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Malat und Lactat, ein.
  • Die pharmazeutische Zubereitung, die das Pyridinderivat (1) oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon als Wirkbestandteil enthält, wird nun im Folgenden erläutert.
  • Die pharmazeutische Zubereitung wird in Form üblicher pharmazeutischer Zubereitungen mit dem Pyridinderivat (1) der vorliegenden Erfindung und gewöhnlich mit Verdünnungsmitteln und/oder Exzipienten, wie mit Füllstoffen, Streck-, Binde-, Feuchtigkeits-, Zerfallförder-, oberflächenaktiven und mit Gleitmitteln hergestellt, die gewöhnlich verwendet werden.
  • Die pharmazeutische Zubereitung kann aus verschiedenen Formen gemäß dem Behandlungszweck ausgewählt werden, und typische Beispiele davon schließen Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Körner, Kapseln, Suppositorien und Injektionen (z.B. als Lösung, Suspension usw.) ein.
  • Zur Formung zu Tabletten können die herkömmlich bekannten Vertreter in breitem Umfang als Träger verwendet werden. Beispielsweise können Exzipienten, wie Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin und kristalline Cellulose, Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine-Lösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat und Polyvinylpyrrolidon, Zerfallfördermittel, wie getrocknete Stärke, Natriumalginat, Agar-Pulver, Laminarin-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Monoglyceridstearat, Stärke und Lactose, Zerfallsinhibitoren, wie Sucrose, Stearin, Kakaobutter und hydrierte Öle, Absorptionsbeschleuniger, wie quartäre Ammonium-Basen und Natriumlaurylsulfat, Feuchtigkeitsmittel, wie Glycerin und Stärke, Adsorbenzien, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, sowie Gleitmittel, wie gereinigtes Talkum, Stearat, Bor-Pulver und Polyethylenglykol, eingesetzt werden. Nötigenfalls können die Tabletten überzogen werden, um mit Zucker, Gelatine, enterisch oder mit einem Film überzogene Tabletten oder Zwei- oder Mehr-Schicht-Tabletten zu bilden.
  • Zur Bildung zu Pillen können die herkömmlich bekannten Vertreter in breitem Umfang als Träger verwendet werden. Beispielsweise können Exzipienten, wie Glucose, Lactose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talkum, Bindemittel, wie Pulver aus Gummi arabicum, pulverisiertes Tragacanth, Gelatine und Ethanol, sowie Zerfallfördermittel, wie Laminarin und Agar, herangezogen werden.
  • Zur Bildung zu Suppositorien können die herkömmlichen bekannten Vertreter im breitem Umfang als Träger verwendet werden. Beispielsweise können Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine, Halbsynthetika und Glyceride verwendet werden.
  • Zur Zubereitung von Injektionen werden z.B. die Lösungen, Emulsionen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert und isotonisch mit Blut gestellt. Zur Bildung in die Form von Lösungen, Emulsionen und Suspensionen können die herkömmlich bekannten Vertreter als Verdünnungsmittel verwendet werden. Beispielsweise können Wasser, Ethanol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, polyoxylierter Isostearylalkohol sowie Polyoxyethylensorbitanfettsäureester verwendet werden. Dabei können auch Natriumchlorid, Glucose und Glycerin in der pharmazeutischen Zubereitung in einer Menge enthalten sein, die zur Zubereitung einer isotonischen Lösung hinreicht. Ferner können auch normale Löslichkeitsvermittler, Puffer und Linderungsmittel sowie, falls nötig, Farbstoffe, Konservierungsstoffe, Parfüme, Geschmacks- und Süßungsmittel sowie weitere Pharmazeutika enthalten sein.
  • Die in der pharmazeutischen Zubereitung enthaltene Menge des Pyridinderivats (1) oder seines Salzes ist nicht besonders eingeschränkt und wird breit ausgewählt, sie beträgt aber vorzugsweise 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
  • Das Verfahren zur Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders eingeschränkt, und die pharmazeutische Zubereitung wird gemäß den verschiedenen Zubereitungsformen, dem Alter und Geschlecht der Patienten, den Krankheitszuständen und gemäß weiterer Bedingungen verabreicht. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Körner und Kapseln oral verabreicht.
  • Die Injektionen werden intravenös, wie sie sind, oder nach Kombinieren mit einem normalen Auffüllmittel wie mit Glucose und Aminosäure verabreicht. Ferner können die Injektionen allein und, nötigenfalls, intramuskulär, intra- oder subkutan verabreicht werden. Die Suppositorien werden intrarektal verabreicht.
  • Die Dosierung der pharmazeutischen Zubereitung kann in geeigneter Weise gemäß der Anwendungsrichtung, dem Alter und Geschlecht der Patienten, den Krankheitszuständen sowie weiterer Bedingungen ausgewählt werden, und die pharmazeutische Zubereitung wird ein- bis mehrmals pro Tag mit einer täglichen Dosierung von 0,01 bis 100 und vorzugsweise von 0,1 bis 50 mg/kg verabreicht.
  • Selbstverständlich ist, da die Dosierung in Abhängigkeit verschiedener Bedingungen schwankt, die Dosierung manchmal hinreichend, wenn die Dosierung kleiner als der obige Bereich ist, oder wenn eine Dosierung, die den obigen Bereich übersteigt, manchmal erforderlich wird.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • In den folgenden Bezugsbeispielen, Beispielen, Zubereitungsbeispielen und Testbeispielen wird die vorliegende Erfindung noch weiter im Detail erläutert.
  • Bezugsbeispiel 1
  • Synthese von 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon
  • 1,0 g 4-Hydroxy-1-indanon, 1,07 g 2-Chlor-5-nitropyridin und 5 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in 10 mL N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst und die Mischung bei Raumtemperatur 17 h lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 50 mL Wasser zur Reaktionslösung gegeben und die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen der organischen (Ethylacetat)-Schicht mit Wasser und Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten (1,36 g blassgelbes Pulver). Schmelzpunkt: 130–132°C
  • Bezugsbeispiel 2
  • Synthese von 6-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-Hydroxy-1-indanon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,76–2,80 (m, 2H), 3,17–3,21 (m, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,53–7,58 (m, 2H), 8,48–8,53 (m, 1H), 9,01 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 3
  • Synthese von 2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl(5-nitro-2-pyridinyl)ether
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5-Indanol anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,1 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 6,8–9,0 (m, 6H)
  • Bezugsbeispiel 4
  • Synthese von 5-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5-Hydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,05–2,15 (m, 2H), 2,65–2,69 (m, 2H), 2,74–2,79 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,52 (dd, 1H), 9,01 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 5
  • Synthese von 3-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]cycohepten-5-on
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3-Hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-on anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,85–1,95 (m, 4H), 2,76–2,80 (m, 2H), 2,96–3,01 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 9,03 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 6
  • Synthese von 1-{3-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-(3-Hydroxyphenyl)-1-ethanon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,63 (s, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,36–7,41 (m, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87–7,90 (m, 1H), 8,52 (dd, 1H), 9,02 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 7
  • Synthese von 1-{2-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-(2-Hydroxyphenyl)-1-ethanon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,6 (s, 3H), 7,0–9,0 (m, 7H)
  • Bezugsbeispiel 8
  • Synthese von 1-{4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-(4-Hydroxyphenyl)-1-ethanon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,6 (s, 3H), 7,1–9,0 (m, 7H)
  • Bezugsbeispiel 9
  • Synthese von {4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}(phenyl)methanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge (4-Hydroxyphenyl)(phenyl)methanon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7,14 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,48–7,65 (m, 3H), 7,82–7,92 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,54 (dd, 1H), 9,07 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 10
  • Synthese von 1-{2-Methyl-4-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-1-ethanon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,58 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,05–7,11 (m, 3H), 7,83 (d, 1H), 8,49–8,54 (m, 1H), 9,05 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 11
  • Synthese von 1-{4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-propanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-(4-Hydroxyphenyl)-1-propanon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,25 (t, 3H), 3,02 (q, 2H), 7,10–7,13 (m, 1H), 7,23–7,29 (m, 2H), 8,06–8,11 (m, 2H), 8,50–8,55 (m, 1H), 9,03–9,04 (m, 1H)
  • Bezugsbeispiel 12
  • Synthese von 2,3-Dihydro-1H-inden-4-yl(5-nitro-2-pyridinyl)ether
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-Indanol anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,02–2,13 (m, 2H), 2,67–2,73 (m, 2H), 3,00 (t, 2H), 6,90–6,94 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,17–7,26 (m, 2H), 8,44–8,48 (m, 1H), 9,03–9,04 (m, 1H)
  • Bezugsbeispiel 13
  • Synthese von 2,3-Dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl(5-nitro-2-pyridinyl)ether
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,28 (s, 3H), 2,02–2,13 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,99–7,06 (m, 2H), 8,43–8,48 (m, 1H), 9,04 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 14
  • Synthese von 5-Nitro-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyloxy)pyridin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthol anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,75–1,78 (m, 4H), 2,49–2,54 (m, 2H), 2,81–2,85 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 8,44–8,48 (m, 1H), 9,04 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 15
  • Synthese von 2-(2,3-Dimethylphenoxy)-5-nitropyridin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 2,3-Dimethylphenol anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,06 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,90–6,93 (m, 1H), 6,98–7,02 (m, 1H), 7,11–7,21 (m, 2H), 8,44–8,49 (m, 1H), 9,04 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 16
  • Synthese von 5-Nitro-2-phenoxypyridin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge Phenol anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 7,00–7,05 (m, 1H), 7,13–7,24 (m, 2H), 7,26–7,34 (m, 1H), 7,42–7,50 (m, 2H), 8,44–8,50 (m, 1H), 9,05 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 17
  • Synthese von 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon
  • 1 g 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon, erhalten in Bezugsbeispiel 1, wurden in 25 mL Methanol gelöst, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Normaldruck in der Gegenwart von 100 mg 10% Palladium-Kohlenstoff katalytisch reduziert. Nach 20 h wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um einen braunen Feststoff zu erhalten. Der Feststoff wurde durch Kieselgelchromatografie gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat), um 840 mg Titelverbindung als blass gelbes Pulver zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 119–123°C
  • Bezugsbeispiel 18
  • Synthese von 6-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon, erhalten in Bezugsbeispiel 2, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,70–2,74 (m, 2H), 3,09–3,13 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,09–7,13 (m, 1H), 7,33–7,37 (m, 2H), 7,44–7,48 (m, 1H), 7,69 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 19
  • Synthese von 6-(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yloxy)-3-pyridinylamin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl(5-nitro-2-pyridinyl)ether, erhalten in Bezugsbeispiel 3, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 3,5 (br s, 2H), 6,8–9,0 (m, 6H)
  • Bezugsbeispiel 20
  • Synthese von 5-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, erhalten in Bezugsbeispiel 4, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,05–2,15 (m, 2H), 2,62–2,67 (m, 2H), 2,85–2,90 (m, 2H), 3,53 (brs, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H, 7,18 (dd, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H)
  • Bezugsbeispiel 21
  • Synthese von 3-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-on
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]cyclopehten-5-on, erhalten in Bezugsbeispiel 5, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,81–1,88 (m, 4H), 2,69–2,74 (m, 2H), 2,87–2,92 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,11–7,19 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,66 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 22
  • Synthese von 1-{3-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{3-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 6, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
  • Gelbe ölige Substanz mit einem Rf-Wert von 0,36 in der Kieselgel-Dünnschicht-Chromatografie mit Ethylacetat/Hexan (2:1) als Entwicklungslösungsmittel
  • Bezugsbeispiel 23
  • Synthese von 1-{2-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{2-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 7, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,6 (s, 3H), 3,6 (brs, 2H), 6,8–7,8 (m, 7H)
  • Bezugsbeispiel 24
  • Synthese von 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl)-1-ethanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl)-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 8, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,5 (s, 3H), 3,6 (brs, 2H), 6,8–7,9 (m, 7H)
  • Bezugsbeispiel 25
  • Synthese von {4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}(phenyl)methanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge {4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}(phenyl)methanon, erhalten in Bezugsbeispiel 9, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3,6 (brs, 2H), 6,8–7,8 (m, 12H)
  • Bezugsbeispiel 26
  • Synthese von 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-2-methylphenyl}-1-ethanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{2-Methyl-4-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 10, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,53 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 6,88–6,92 (m, 2H), 7,09–7,13 (m, 1H), 7,30–7,76 (m, 2H)
  • Bezugsbeispiel 27
  • Synthese von 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-propanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-propanon, erhalten in Bezugsbeispiel 11, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,22 (t, 3H), 2,97 (q, 2H), 3,63 (brs, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,05–7,07 (m, 2H), 7,10–7,14 (m, 1H), 7,74–7,76 (m, 1H), 7,94–7,99 (m, 2H)
  • Bezugsbeispiel 28
  • Synthese von 6-(2,3-Dihydro-1H-inden-4-yloxy)-3-pyridinylamin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 2,3-Dihydro-1H-inden-4-yl(5-nitro-2-pyridinyl)ether, erhalten in Bezugsbeispiel 12, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,98–2,03 (m, 2H9, 2,71–2,77 (m, 2H), 2,91–2,97 (m, 2H), 6,70–6,73 (m, 1H), 6,80–6,83 (m, 1H), 7,02–7,09 (m, 2H), 7,10–7,16 (m, 1H), 7,69–7,70 (m, 1H)
  • Bezugsbeispiel 29
  • Synthese von 6-[(7-Methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy}-3-pyridinylamin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 2,3-Dihydro-7-methyl-1H-inden-4-yl(5-nitro-2-pyridinyl)ether, erhalten in Bezugsbeispiel 13, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,97–2,08 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,81–2,87 (m, 2H), 3,40 (brs, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,02–7,05 (m, 1H), 7,66 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 30
  • Synthese von 6-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthalinyloxy)-3-pyridinylamin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5-Nitro-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyloxy)pyridin, erhalten in Bezugsbeispiel 14, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,21–1,80 (m, 4H), 2,63–2,65 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,76–6,79 (m, 1H), 6,89–6,91 (m, 1H), 7,03–7,11 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H)
  • Bezugsbeispiel 31
  • Synthese von 6-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-pyridinylamin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 2-(2,3-Dimethylphenoxy)-5-nitropyridin, erhalten in Bezugsbeispiel 15, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 6,65–6,69 (m, 1H), 6,81–6,84 (m, 1H), 6,96–6,99 (m, 1H), 7,03–7,10 (m, 1H), 7,68–7,69 (m, 1H)
  • Bezugsbeispiel 32
  • Synthese von 6-Phenoxy-3-pyridinylamin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5-Nitro-2-phenoxypyridin, erhalten in Bezugsbeispiel 16, anstatt des 4-[(5-Nitro-2- pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 6,75–6,78 (m, 1H), 7,02–7,15 (m, 4H), 7,31–7,38 (m, 2H), 7,72–7,73 (m, 1H)
  • Bezugsbeispiel 33
  • Synthese von 2-[4-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-5-nitropyridin
  • 380 mg 1-{4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon wurden in 5 mL Benzol gelöst und die Mischung nach Zugabe von 98 μL Ethylenglykol und von 3 mg (±)-10-Kampfersulfonsäure am Rückfluss erwärmt. Nach 3 h wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde ihrerseits mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan (1:4)), um die Titelverbindung zu erhalten (280 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,6 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,0–9,0 (m, 7H)
  • Bezugsbeispiel 34
  • Synthese von 2-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-5-nitropyridin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 33 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{3-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 6, anstatt des 1-{4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,7 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (ddd, 1H), 7,4 (ddd, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 9,0 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 35
  • Synthese von 6-[4-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-3-pyridinylamin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 2-{4-[(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-5-nitropyridin, erhalten in Bezugsbeispiel 33, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,6 (s, 3H), 3,5 (brs, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,7-7,7 (m, 7H)
  • Beispiel 36
  • Synthese von 6-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-3-pyridinylamin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 2-{3-[(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-5-nitropyridin, erhalten in Bezugsbeispiel 34, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyrindyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,9 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H)
  • Bezugsbeispiel 37
  • Synthese von 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanol
  • 8,14 g 1-{4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon wurden in 15 mL Ethylacetat gelöst und die Mischung nach Zugabe von 2 g 10% Palladium-Kohlenstoff bei 0°C unter einem Wasserstoff-Partialdruck über Nacht gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung über Celite filtriert, worauf das Filtrat unter einem verringertem Druck eingeengt wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt. Die in Bezugsbeispiel 24 synthetisierte Verbindung (die Ausgangsverbindung) wurde aus einer Fraktion erhalten, die mit dem Eluierungsmittel (Ethylacetat/n-Hexan (2:1)) gewonnen worden war, wogegen die Titelverbindung (193 g) aus einer Fraktion erhalten wurde, die mit dem Eluierungsmittel (Ethylacetat/n-Hexan (3:1)) gewonnen worden war.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,50 (d, 3H), 3,52 (brs, 2H), 4,90 (q, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,02–7,11 (m, 3H), 7,33–7,38 (m, 2H), 7,72 (m, 1H)
  • Bezugsbeispiel 38
  • Synthese von Ethyl-6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinat
  • 1,86 g Ethyl-6-chlornicotinat und 1,48 g 4-Hydroxy-1-indanon wurden in 15 mL DMF gelöst. Zur entstandenen Lösung wurden 0,97 g Kaliumcarbonat gegeben und die Mischung bei 120°C gerührt. Nach 1 h wurden Ethylacetat und Wasser zur Reaktionslösung gegeben, um diese zwischen der organischen Schicht und der wässrigen Schicht zu verteilen. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Die rückständige ölige Substanz wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan (1:4)), um die Titelverbindung (2,52 g) als ölige Substanz zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,39 (t, 3H, J = 7 Hz), 2,68 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 4,38 (q, 2H, J = 7 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,78 (s, 1H)
  • Bezugsbeispiel 39
  • Synthese von Ethyl-6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]nicotinat
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 38 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5-Hydroxy-1-indanon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,39 (t, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 4,39 (q, 2H), 7,04–8,83 (m, 6H)
  • Bezugsbeispiel 40
  • Synthese von Ethyl-6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]nicotinat
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 38 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5-Hydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,4 (t, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 4,4 (dd, 2H), 7,0–8,8 (m, 6H)
  • Bezugsbeispiel 41
  • Synthese von Ethyl-6-(4-acetylphenoxy)nicotinat
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 38 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-(4-Hydroxyphenyl)-1-ethanon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,4 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,4 (dd, 2H), 7,0–8,8 (m, 6H)
  • Bezugsbeispiel 42
  • Synthese von 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinsäure
  • 1,49 g Ethyl-6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)nicotinat wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 10 mL Tetrahydrofuran und 10 mL Ethanol gelöst. Zur entstandenen Lösung wurden 15 mL wässrige 1 N Natriumhydroxid-Lösung gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 min wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck eingeengt. Zum entstandenen Rückstand wurde Wasser gegeben, worauf die Lösung mit 1 N Salzsäure neutralisiert wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann bei 40°C unter verringertem Druck getrocknet, um 1,27 g Titelverbindung als blass gelbe Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,63 (m, 2H), 2,82 (m 2H), 7,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,56 (m, 3H), 8,33 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,65 (s, 1H), 13,25 (brs, 1H)
  • Bezugsbeispiel 43
  • Synthese von 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]nicotinsäure
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 42 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge Ethyl-6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]nicotinat, erhalten in Bezugsbeispiel 39, anstatt des Ethyl-6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinats verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,67 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 7,20–7,25 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 8,31–8,36 (m, 1H), 8,69–8,70 (m, 1H), 13,2 (brs, 1H)
  • sBezugsbeispiel 44
  • Synthese von 6-[(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]nicotinsäure
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 42 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge Ethyl-6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]nicotinat, erhalten in Bezugsbeispiel 40, anstatt des Ethyl-6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinats verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,6 (m, 4H), 7,2–8,6 (m, 6H)
  • Bezugsbeispiel 45
  • Synthese von 6-(4-Acetylphenoxy)nicotinsäure
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 42 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge Ethyl-6-(4-acetylphenoxy)nicotinat, erhalten in Bezugsbeispiel 41, anstatt des Ethyl-6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinats verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,6 (s, 3H), 7,2–8,7 (m, 6H), 13,3 (brs, 1H)
  • Bezugsbeispiel 46
  • Synthese von 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanonethylenketal
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 33 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-{(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon, erhalten in Bezugsbeispiel 1, anstatt des 1-{4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,29 (t, 2H, J = 6,93 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 6,93 Hz), 4,09–4,22 (m, 4H), 7,02 (d, 1H, J = 9,24 Hz), 7,10–7,13 (m, 1H), 7,32–7,37 (m, 2H), 8,45–8,49 (m, 1H), 9,03 (d, 1H, J = 2,31 Hz)
  • Bezugsbeispiel 47
  • Synthese von 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanonethylenketal
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 17 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanonethylenketal, erhalten in Bezugsbeispiel 46, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung als ölige Substanz zu erhalten.
    MS m/e = 284 (M+) für C16H16N2O3
  • Bezugsbeispiel 48
  • Synthese von 3-Acetyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden
  • Zu 5,00 g 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon wurden 10 mL Isopropenylacetat und 70 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und die Mischung bei 80°C gerührt. Nach 7,5 h wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck eingeengt. Zum entstandenen Rückstand wurde Ethylacetat gegeben, und die Lösung wurde ihrerseits mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der entstandene Rückstand wurde mit Isopropylether heiß gewaschen, um 4,70 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,35 (s, 3H), 3,26 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 6,34 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 7,03–7,09 (m, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 9,24 Hz), 7,38–7,44 (m, 1H), 8,48 (dd, 1H, J = 9,24, 2,97 Hz), 9,01 (d, 1H, J = 2,97 Hz)
  • Bezugsbeispiel 49
  • Synthese von 3-Acetyloxy-7-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden
  • Zu einer Lösung von 3-Acetyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden (4,00 g), erhalten in Bezugsbeispiel 48, wurden in Tetrahydrofuran (120 mL) 47 mg Platindioxid als Katalysator gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffgas-Fluss gerührt. Nach 1 h wurde der Katalysator aus der Reaktionslösung abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat (1:1)), um 1,67 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,32 (s, 3H), 3,26 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 3,42 (brs, 2H), 6,28 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,58 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,02 (dd, 1H, J = 8,58, 2,97 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,26 Hz), 7,26–7,32 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 2,97 Hz)
  • Bezugsbeispiel 50
  • Synthese von 3-Benzoyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden
  • Zu 500 mg 3-Acetyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden wurden 5 mL Benzoylchlorid und 15 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben und die Mischung bei 100°C gerührt. Nach 1,5 h wurde Ethylacetat zur Reaktionslösung gegeben, worauf die Lösung ihrerseits mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen wurde. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulchenchromatografie gereinigt (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat (10:1)), um 130 mg der Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3,34 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 6,52 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 7,06–7,12 (m, 2H), 7,38–7,70 (m, 5H), 8,23–8,27 (m, 2H), 8,51 (dd, 1H, J = 8,91, 2,64 Hz), 9,04 (d, 1H, J = 2,64 Hz)
  • Bezugsbeispiel 51.
  • Synthese von 7-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-3-benzoyloxy-1H-inden
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 49 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3-Benzoyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden, erhalten in Bezugsbeispiel 50, anstatt des 3-Acetyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-indens verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3,34 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 6,46 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,57 Hz); 6,93–6,96 (m, 1H), 7,04–7,09 (m, 1H), 7,22–7,32 (m, 2H), 7,49–7,69 (m, 4H), 8,22–8,25 (m, 2H)
  • sReferenzbeispiel 52
  • Synthese von 3-Isobutyryloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 50 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass Isobutyrylchlorid anstatt des Benzoylchlorids verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,35 (d, 6H, J = 7 Hz), 2,81–2,92 (m, 1H), 3,26 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,35 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,03–7,09 (m, 2H), 7,25–7,44 (m, 2H), 8,47–8,52 (m, 1H), 9,02 (d, 1H, J = 3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 53
  • Synthese von 7-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-3-pivaloyloxy-1H-inden
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 50 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass Pivaloylchlorid anstatt des Benzoylchlorids verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,40 (s, 9H), 3,26 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,34 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,03–7,08 (m, 2H), 7,25–7,27 (m, 1H), 7,39–7,44 (m, 1H), 8,49 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 9,01 (d, 1H, J = 3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 54
  • Synthese von 1-Acetoxy-5-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 48 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass 5-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, erhalten in Bezugsbeispiel 4, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,32 (s, 3H), 2,40–2,44 (m, 2H), 2,66–2,72 (m, 2H), 5,75 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,98–7,26 (m, 4H), 8,48 (dd, 1H, J = 3 Hz, 9 Hz), 9,03 (t, 1H, J = 1 Hz)
  • Bezugsbeispiel 55
  • Synthese von 1-Acetoxy-5-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 49 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass 1-Acetoxy-5-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalin, erhalten in Bezugsbeispiel 54, anstatt des Acetyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-indens verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,30 (s, 3H), 2,32–2,44 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,71 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,89–6,95 (m, 2H), 7,07 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,15 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 56
  • Synthese von 6-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-Hydroxy-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon anstatt des 4-Hydroxy-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,14–2,32 (m, 2H), 2,66–2,71 (m, 2H), 2,98–3,03 (m, 2H), 7,07–7,12 (m, 3H), 8,15 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,50–8,54 (m, 1H), 9,05 (d, 1H, J = 3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 57
  • Synthese von 1-Acetoxy-6-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 48 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, erhalten in Bezugsbeispiel 56, anstatt des 4-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,31 (s, 3H), 2,45–2,53 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,73 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,95–6,97 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,47 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 9,05 (d, 1H, J = 3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 58
  • Synthese von 1-Acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalin
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 49 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass 1-Acetoxy-6-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalin, erhalten in Bezugsbeispiel 57, anstatt des 3-Acetyloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-indens verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,28 (s, 3H), 2,41–2,47 (m, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,63 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,74–6,85 (m, 3H), 7,04–7,10 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 3 Hz)
  • Bezugsbeispiel 59
  • Synthese von 4-[(5-Cyano-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass 5-Cyano-2-chlorpyridin anstatt des 2-Chlor-5-nitropyridins verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,68–2,72 (m, 2H), 2,92–2,96 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H, J = 1 Hz, 9 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 1 Hz, 8 Hz), 7,45–7,51 (m, 1H), 7,70–7,73 (m, 1H), 7,98 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 8,43 (dd, J = 1 Hz, 2 Hz)
  • Bezugsbeispiel 60
  • Synthese von 4-[(5-Formyl-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon
  • Zu einer Lösung, hergestellt durch Suspendieren von 4,6 g 4-[(5-Cyano-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon, erhalten in Bezugsbeispiel 59, in 4,4 mL Wasser und 11 mL Ameisensäure, wurden 2,6 g Raney-Nickel bei 60°C gegeben.
  • Die Reaktionslösung wurde bei der gleichen Temperatur 5 h lang gerührt und dann filtriert. Zum Filtrat wurde Ethylacetat unter Eis-Kühlung gegeben. Nach Neutralisation der Reaktionslösung mit 5 N Natriumhydroxid wurde die organische Schicht mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung, Wasser und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5/1), um 2,98 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,68–2,72 (m, 2H), 2,93–2,98 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,39–7,42 (m, 1H), 7,46–7,52 (m, 1H), 7,70–7,73 (m, 1H), 8,25 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 8,59 (d, 1H, J = 2 Hz), 10,00 (s, 1H)
  • Beispiel 1
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Zu einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 300 mg 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon, erhalten in Bezugsbeispiel 17, und von 240 mg 3,4-Dichlorbenzoesäure in 5 mL DMF, wurden 250 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid unter Eis-Kühlung gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 h wurden 10 mL Wasser in die Reaktionslösung gegossen und die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 380 mg der Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 202–204°C
  • Beispiel 2
  • Synthese von N1-{6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}-4-(trifluormethyl)benzamid.
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass 4-(Trifluormethyl)benzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,65–2,69 (m, 2H), 2,95–2,98 (m, 2H), 7,06–7,09 (m, 1H), 7,37–7,44 (m, 2H), 7,60–7,79 (m, 3H), 7,94 (brs, 1H), 7,90–8,02 (m, 2H), 8,24–8,36 (m, 2H)
  • Beispiel 3
  • Synthese von 4-Chlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-Chlorbenzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,64–2,68 (m, 2H), 2,94–2,98 (m, 2H), 7,02–7,06 (m, 1H), 7,25–7,48 (m, 4H), 7,61–7,64 (m, 1H), 7,82–7,85 (m, 2H), 8,04 (brs, 1H), 8,23–8,29 (m, 2H)
  • Beispiel 4
  • Synthese von 2,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 2,4-Dichlorbenzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,66–2,70 (m, 2H), 2,95–3,00 (m, 2H), 7,05–7,08 (m, 1H), 7,34–7,49 (m, 4H), 7,62–7,75 (m, 2H), 8,03 (brs, 1H), 8,23–8,30 (m, 2H)
  • Beispiel 5
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon, erhalten in Bezugsbeispiel 18, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,72–2,76 (m, 2H), 3,14 (t, 2H), 7,00–7,03 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,08 (brs, 1H), 8,21–8,24 (m, 2H)
  • Beispiel 6
  • Synthese von N1-{6-[(3-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]-3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-(Trifluormethyl)benzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure sowie eine äquimolare Menge 6-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon, erhalten in Bezugsbeispiel 18, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,04–2,76 (m, 2H), 3,12–3,17 (m, 2H), 7,01–7,04 (m, 1H), 7,37–7,41 (m, 1H), 7,46–7,47 (m, 1H), 7,50–7,59 (m, 1H), 7,74–7,77 (m, 2H), 7,99–8,02 (m, 2H), 8,10 (brs, 1H), 8,25–8,29 (m, 2H)
  • Beispiel 7
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 19, anstatt. des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 6,8–8,5 (m, 9H), 10,5 (brs, 1H)
  • Beispiel H
  • Synthese von N1-{6-[(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]-3-pyridinyl}-3,4-difluorbenzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3,4-Difluorbenzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure sowie eine äquimolare Menge 6-[(2,3-Dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 19, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,8 (m, 4H), 6,8–8,5 (m, 9H), 10,4 (brs, 1H)
  • Beispiel 9
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, erhalten in Bezugsbeispiel 20, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridnyl)oxy]1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,05–2,14 (m, 2H), 2,63–2,67 (m, 2H), 2,81–2,85 (m, 2H), 6,99–7,02 (m, 1H), 7,25–7,39 (m, 2H), 7,57–7,60 (m, 1H), 7,70–7,74 (m, 1H), 7,92–7,99 (m, 3H), 8,19–8,25 (m, 2H)
  • Beispiel 10
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]cyclohepten-2-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der im Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[a]cyclohepten-5-on, erhalten in Bezugsbeispiel 21, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,81–1,91 (m, 4H), 2,72–2,76 (m, 2H), 2,91–2,95 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,17–7,26 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,24 (m, 1H)
  • Beispiel 11 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-[6-(3-Acetylphenoxy)-3-pyridinyl]-3,4-dichlorbenzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{3-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 22, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,61 (s, 3H9, 7,01 (d, 1H), 7,33–7,37 (m, 1H), 7,47–7,58 (m, 2H), 7,70–7,80 (m, 3H), 7,98–8,04 (m, 2H), 8,20–8,26 (m, 2H)
  • Beispiel 12 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-[6-(2-Acetylphenoxy)-3-pyridinyl]-3,4-dichlorbenzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie in der Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{2-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 23, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,5 (s, 3H), 7,2–8,4 (m, 10H), 10,6 (brs, 1H)
  • Beispiel 13 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-[6-(2-Acetylphenoxy)-3-pyridinyl]-3,4-difluorbenzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3,4-Difluorbenzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure sowie eine äquimolare Menge 1-{2-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 23, anstatt des 4-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]1-indanons verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,5 (s, 3H), 7,2–8,4 (m, 10H), 10,5 (brs, 1H)
  • Beispiel 14 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-[6-(4-Acetylphenoxy)-3-pyridinyl]-3,4-dichlorbenzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 24, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,6 (s, 3H), 7,2–8,6 (m, 11H), 10,6 (brs, 1H)
  • Beispiel 15 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-[6-(4-Acetylphenoxy)-3-pyridinyl]-4-(trifluormethyl)benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-(Trifluormethyl)benzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure und eine äquimolare Menge 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 24, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,6 (s, 3H), 7,2–8,6 (m, 11H), 10,7 (brs, 1H)
  • Beispiel 16 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-[6-(4-Benzoylphenoxy)-3-pyridinyl]-3,4-dichlorbenzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge {4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}(phenyl)methanon, erhalten in Bezugsbeispiel 25, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,21–8,59 (m, 15H), 10,57 (brs, 1H)
  • Beispiel 17 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-[6-(4-Benzoylphenoxy)-3-pyridinyl]-3,4-difluorbenzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3,4-Difluorbenzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure sowie eine äquimolare Menge {4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}(phenyl)methanon, erhalten in Bezugsbeispiel 25, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1- indanons verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,2–8,6 (m, 15H), 10,6 (brs, 1H)
  • Beispiel 18
  • Synthese von 3,4-Difluor-N1-{6-[4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3,4-Difluorbenzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure sowie eine äquimolare Menge 6-[4-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 35, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,5 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,0–8,5 (m, 10H), 10,5 (brs, 1H)
  • Beispiel 19
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[3-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[3-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 36, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,6 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,0–8,5 (m, 10H), 10,6 (brs, 1H)
  • Beispiel 20 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-{6-[4-(1-Hydroxyethyl)phenoxy]-3-pyridinyl}-4-(trifluormethyl)benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-(Trifluormethyl)benzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure sowie eine äquimolare Menge 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanol, erhalten in Bezugsbeispiel 37, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,3 (d, 3H), 4,7 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 7,0–8,5 (m, 11H), 10,6 (brs, 1H)
  • Beispiel 21 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-[6-(4-Acetyl-3-methylphenoxy)-3-pyridinyl]-3,4-dichlorbenzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-2-methylphenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 26, anstatt des 4-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,55 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 6,99–7,04 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,70–7,73 (m, 1H), 7,89 (brs, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,21–8,26 (m, 1H), 8,33 (d, 1H)
  • Beispiel 22 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-[6-(4-Acetyl-3-methylphenoxy)-3-pyridinyl]-4-(trifluormethyl)benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-(Trifluormethyl)benzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure sowie eine äquimolare Menge 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-2-methylphenyl}-1-ethanon, erhalten in Bezugsbeispiel 26, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,56 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 6,99–7,06 (m, 2H), 7,76–7,81 (m, 3H), 7,95 (brs, 1H), 7,99–8,02 (m, 2H9, 8,25–8,32 (m, 2H)
  • Beispiel 23 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-[6-(4-propionylphenoxy)-3-pyridinyl]benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-propanon, erhalten in Bezugsbeispiel 27, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,23 (t, 3H), 3,00 (q, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,17–7,20 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,70–7,74 (m, 1H), 7,96 (brs, 1H), 7,99–8,03 (m, 3H), 8,23–8,30 (m, 2H)
  • Beispiel 24 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von N1-[6-(4-Propionylphenoxy)-3-pyridinyl]-4-(trifluormethyl)benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-(Trifluormethyl)benzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure sowie eine äquimolare Menge 1-{4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-propanon, erhalten in Bezugsbeispiel 27, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,23 (t, 3H), 3,00 (q, 2H), 7,04–7,07 (m, 1H), 7,18–7,22 (m, 2H), 7,76–7,79 (m, 2H), 7,98 (brs, 1H), 8,00–8,27 (m, 4H), 8,28–8,32 (m, 2H)
  • Beispiel 25
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[(2,3-Dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 28, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,99–2,10 (m, 2H), 2,70–2,75 (m, 2H), 2,94–2,99 (m, 2H), 6,88–6,93 (m, 2H), 7,09–7,12 (m, 1H), 7,16–7,22 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,68–7,72 (m, 1H), 7,79 (brs, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,14–8,19 (, 1H), 8,22 (d, 1H)
  • Beispiel 26
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(7-methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[(7-Methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 29, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,99–2,10 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,70–2,76 (m, 2H), 2,84–2,89 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,67–7,71 (m, 1H), 7,80 (brs, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,12–8,16 (m, 1H), 8,20 (d, 1H)
  • Beispiel 27
  • Synthese von N1-{6-[(7-Methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}-4-(trifluormethyl)benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-(Trifluor methyl)benzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure sowie eine äquimolare Menge 6-[(7-Methyl-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 29, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,99–2,11 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,71–2,76 (m, 2H), 2,84–2,90 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7, 00 (d, 1H), 7,74–7,77 (m, 2H), 7,83 (brs, 1H), 7,97–8,00 (m, 2H), 8,16–8,22 (m, 2H)
  • Beispiel 28
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy)-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 30, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyrindinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,73–1,77 (m, 4H), 2,56–2,60 (m, 2H), 2,79–2,81 (m, 2H), 6,84–6,91 (m, 2H), 6,96–6,98 (m, 1H), 7,10–7,16 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,68–7,71 (m, 1H), 7,80 (brs, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,13–8,17 (m, 1H), 8,20 (d, 1H)
  • Beispiel 29
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-[6-(2,3-dimethylphenoxy)-3-pyridinyl]benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 31, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,09 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 6,87–6,90 (m, 2H), 7,03–7,06 (m, 1H), 7,10–7,16 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,68–7,72 (m, 1H), 7,81 (brs, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,13–8,17 (m, 1H), 8,20 (d, 1H)
  • Beispiel 30
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-(6-phenoxy-3-pyridinyl)benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-Phenoxy-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 32, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 6,86 (d, 1H), 7,04–7,07 (m, 2H), 7,14–7,19 (m, 1H), 7,32–7,38 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,63–7,67 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,08–8,12 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,63 (brs, 1H)
  • Beispiel 31
  • Synthese von N1-(6-Phenoxy-3-pyridinyl)-4-(trifluormethyl)benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-(Trifluormethyl)benzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure sowie eine äquimolare Menge 6-Phenoxy-3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 32, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 6,96 (d, 1H), 7,11–7,15 (m, 2H), 7,17–7,24 (m, 1H), 7,38–7,43 (m, 2H), 7,74–7,77 (m, 2H), 7,94 (brs, 1H), 7,97–8,00 (m, 2H), 8,19–8,24 (m, 1H), 8,26 (d, 1H)
  • Beispiel 32
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid-Hydrochlorid
  • Nach Auflösen von 0,27 g 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid, erhalten in Beispiel 1, in einem heißen gemischten Lösungsmittel aus 5 mL Ethylacetat und 2 mL Methanol wurden 1,3 mL 4 N Salzsäure-Lösung in Ethylacetat zu der Lösung unter Rühren gegeben. Dann wurde die Reaktionslösung mit Eis gekühlt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert und unter verringertem Druck getrocknet, um 0,27 g der Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 200–207°C
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,62–2,67 (m, 2H), 2,84–2,88 (m, 2H), 7,18–7,22 (m, 1H), 7,45–7,52 (m, 3H), 7,83–7,98 (m, 2H), 8,24–8,28 (m, 2H), 8,50 (m, 1H), 10,64 (s, 1H)
  • Beispiel 33
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[4-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[4-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]3-pyridinylamin, erhalten in Bezugsbeispiel 35, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,5 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,0–8,5 (m, 10H), 10,5 (brs, 1H)
  • Beispiel 34
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Nach Auflösen von 413 mg 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl)benzamid in einem gemischten Lösungsmittel aus 4 mL Tetrahydrofuran und 1 mL Wasser wurden 23 mg Natriumtetrahydroborat zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 h wurde Aceton zur Reaktionslösung gegeben, um überschüssiges Natriumtetrahydroborat zu zersetzen. Dann wurde Wasser zugegeben, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische (Ethylacetat)-Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Zur entstandenen öligen Substanz wurde Diethylether gegeben, worauf die ausgefallenen Kristalle durch Filtration isoliert wurden, um 298 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,8 (m, 1H), 2,3–2,7 (m, 3H), 5,1 (m, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,9–8,4 (m, 9H), 10,5 (brs, 1H)
  • Beispiel 35
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1H-inden-7-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • 1,50 g 3,4-Dichlor-N1-[6-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-4-yloxy)-3-pyridinyl]benzamid, erhalten in Beispiel 34, wurden in 15 mL Essigsäure gelöst und 1,16 g Pyridiniumbromidperbromid zur entstandenen Reaktionslösung gegeben, worauf die Mischung bei 80°C gerührt wurde. Nach 4 h wurde die Reaktionslösung in Eis-Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/n-Hexan (1:3)); um 430 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3,0 (d, 1H), 3,5 (dd, 1H), 5,1 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 7,1–8,5 (m, 9H), 10,6 (brs, 1H)
  • Beispiel 36 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[4-(1-hydroxyethyl)phenoxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-(4-[(5-Amino- 2-pyridinyl)oxy]phenyl}-1-ethanol, erhalten in Bezugsbeispiel 37, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,3 (d, 3H), 4,7 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0–8,5 (m, 10H), 10,6 (brs, 1H)
  • Beispiel 37
  • Synthese von N3-(3,4-Dichlorphenyl)-6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinamid
  • 188 mg 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinsäure, erhalten in Bezugsbeispiel 42, und 113 mg 3,4-Dichloranilin wurden in 2 mL DMF gelöst. Zur entstandenen Reaktionslösung wurden 114 mg 1-Hydroxybenzotriazol und 161 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wurde Wasser zur Reaktionslösung gegeben, und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Danach wurde das Filtrat mit einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran (THF) (ersteres:letzterem = 1:1) extrahiert. Die organische Schicht wurde ihrerseits mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der entstandene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen, um 72 mg der Titelverbindung als blass gelbe Kristalle zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 7,3–8,7 (m, 9H), 10,6 (brs, 1H)
  • Beispiel 38
  • Synthese von N3-(3,4-Difluorphenyl)-6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 37 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3,4-Difluoranilin anstatt des 3,4-Dichloranilins verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,6 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 7,3–8,7 (m, 9H), 10,5 (brs, 1H)
  • Beispiel 39
  • Synthese von 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]nicotinamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 37 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-(Trifluormethyl)anilin anstatt des 3,4-Dichloranilins verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,65 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (m, 3H), 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,71 (s, 1H), 10,65 (s, 1H)
  • Beispiel 40
  • Synthese von N3-(3,4-Dichlorphenyl)-6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]nicotinamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 37 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)oxy]nicotinsäure, erhalten in Bezugsbeispiel 43, anstatt der 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinsäure verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,6 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 7,2-8,7 (m, 9H), 10,4 (brs, 1H)
  • Beispiel 41
  • Synthese von N3-(3,4-Difluorphenyl)-6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]nicotinamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 37 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]nicotinsäure, erhalten in Bezugsbeispiel 44, anstatt der 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinsäure sowie eine äquimolare Menge 3,4-Difluoranilin anstatt des 3,4-Dichloranilins verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 7,0–8,6 (m, 9H), 10,5 (brs, 1H)
  • Beispiel 42
  • Synthese von N3-(3,4-Dichlorphenyl)-6-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]nicotinamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 37 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]nicotinsäure, erhalten in Bezugsbeispiel 44, anstatt der 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinsäure verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,0 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 7,2–8,7 (m, 9H), 10,5 (brs, 1H)
  • Beispiel 43 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von 6-(4-Acetylphenoxy)-N3-(3,4-dichlorphenyl)nicotinamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 37 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-(4-Acetylphenoxy)nicotinsäure, erhalten in Bezugsbeispiel 45, anstatt der 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinsäure verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,6 (s, 3H), 7,3–8,7 (m, 10H), 10,6 (brs, 1H)
  • Beispiel 44 (Bezugsbeispiel)
  • Synthese von 6-(4-Acetylphenoxy)-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]nicotinamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 37 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-(4-Acetylphenoxy)nicotinsäure, erhalten in Bezugsbeispiel 45, anstatt der 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]nicotinsäure sowie eine äquimolare Menge 4-(Trifluormethyl)anilin anstatt des 3,4-Dichloranilins verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,6 (s, 3H), 7,3-8,8 (m, 10H), 10,7 (brs, 1H)
  • Beispiel 45
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-[6-{[1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl]oxy}-3-pyridinyl]benzamid
  • Zu einer Lösung von 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanonethylenketal (1,97 g), erhalten in Bezugsbeispiel 47, und von Triethylamin (2,9 mL) in Tetrahydrofuran (35 mL) wurde eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (1,45 g) in Tetrahydrofuran (15 mL) bei 0°C getropft, und die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 5 min lang gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung nach Zugabe von Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die mit Ethylacetat extrahierte entstandene Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der entstandene Rückstand wurde seinerseits mit Ether und mit heißem Diisopropylether gewaschen, um 2,69 g der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,14–2,20 (m, 2H), 2,57–2,62 (m, 2H), 3,98–4,17 (m, 4H), 7,06–7,11 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H, J = 7,58 Hz, J = 0,98 Hz), 7,29–7,34 (m, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 8,57 Hz), 7,92–7,96 (m, 1H), 8,18–8,23 (m, 2H), 8,45 (d, 1H, J = 2,63 Hz), 10,55 (s, 1H)
  • Beispiel 46
  • Synthese von N1-{6-[(3-Acetoxy-1H-inden-7-yl)oxy]-3-pyridinyl}-3,4-dichlorbenzamid
  • Eine Mischung aus 1,00 g 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid, erhalten in Beispiel 1, aus 50 mg p-Toluolsulfonsäure und 5 mL Isopropenylacetat wurde über Nacht bei 70°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der entstandene Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Diese extrahierte Lösung wurde ihrerseits mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat (2:1)), um die Titelverbindung (230 mg, weißes Pulver) zu erhalten.
    Schmelzpunkt: 161–164°C
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,35 (s, 3H), 3,29 (d, 2H, J = 1,98 Hz), 6,32 (t, 1H, J = 1,98 Hz), 6,97–7,04 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J = 7,58 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7,58 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,73–7,75 (m, 1H), 7,88 (brs, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 1,65 Hz), 8,26–8,29 (m, 2H).
  • Beispiel 47
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-hydroxyimino-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • 800 mg 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid, erhalten in Beispiel 1, und 670 mg Hydroxyammoniumchlorid (Hydroxylamin-Hydrochlorid) wurden in 40 mL Ethanol suspendiert und die Mischung nach Zugabe von 5,4 mL Pyridin zur entstandenen Suspension bei 60°C gerührt. Nach 30 min wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung unter verringertem Druck abdestilliert. Zum entstandenen Rückstand wurden 60 mL Ethylacetat gegeben und die Lösung ihrerseits mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Ethylacetats wurde Ether zum Rückstand gegeben, die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration isoliert und dann mit Ether gewaschen, um die Titelverbindung (430 mg, weißes Pulver) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,76 (s, 4H), 7,09 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 2 Hz), 10,56 (s, 1H), 10,96 (s, 1H)
  • Beispiel 48
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-methoxyimino-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 47 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge O-Methylhydroxyammoniumchlorid anstatt des Hydroxyammoniumchlorids verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung (530 mg, weißes Pulver) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,77 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), J = 8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 10,58 (s, 1H)
  • Beispiel 49
  • Synthese von N1-{6-[(1-Acetoxyimino-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}-3,4-dichlorbenzamid
  • 650 mg 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-hydroxyimino-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid, erhalten in Beispiel 47, wurden in 10 mL Tetrahydrofuran gelöst. Zur entstandenen Reaktionslösung wurden 1,2 mL Pyridin und 0,7 mL Essigsäureanhydrid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 17 h wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung unter verringertem Druck abdestilliert, worauf 15 mL Ethylacetat und 15 mL Wasser zum entstandenen Rückstand gegeben wurden. Dann wurde das ausgefallene Pulver durch Filtration isoliert und seinerseits mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, um die Titelverbindung (310 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,20 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,44 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,47 (s, 1H), 10,59 (s, 1H)
  • Beispiel 50
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-(3-ethoxy-1H-inden-7-yloxy)-3-pyridinyl}benzamid
  • 3,5 g 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid, erhalten in Beispiel 1, wurden in 140 mL Ethanol gelöst. Zur Suspension wurden 14 mL Ethylorthoformat, 820 mg (±)-10-Kampfersulfonsäure und 3,5 g 4A-Molekularsiebe gegeben und die Mischung 30 min lang am Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlung an der Luft wurde die Reaktionsmischung filtriert. Zum Filtrat wurden 8,5 mL wässrige 1 N Natriumhydroxid-Lösung gegeben und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Zum entstandenen Rückstand wurden 100 mL Ethylacetat gegeben und die Lösung ihrerseits mit Wasser und einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Trocknung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, worauf der entstandene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt wurde (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat (4:1)), um die Titelverbindung (weißes Pulver, 530 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,38 (t, 3H, J = 7 Hz), 3,05 (d, 2H, J = 2 Hz), 4,07 (q, 2H, J = 7 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 2 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 8 Hz, 3 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, J = 3 Hz), 10,56 (s, 1H)
  • Beispiel 51
  • Synthese von N1-{6-[(3-Acetyloxy-1H-inden-7-yl)oxy]-3-pyridinyl}-4-(trifluormethyl)benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 1 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3-Acetyloxy-7-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden, erhalten in Bezugsbeispiel 49, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanons sowie eine äquimolare Menge 4-(Trifluormethyl)benzoesäure anstatt der 3,4-Dichlorbenzoesäure verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    MS m/e = 454 (M+) für C24H17F3N2O4
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,35 (s, 3H), 3,28 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 6,32 (t, 1H, J = 2, 31 Hz), 6,97–7,04 (m, 2H), 7,19–7,40 (m, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 8,10 Hz), 7,89 (brs, 1H), 7,99 (d, 2H, J = 7,83 Hz), 8,23–8,25 (m, 2H)
  • Beispiel 52
  • Synthese von N1-{6-[(3-Benzoyloxy-1H-inden-7-yl)oxy]-3-pyridinyl}-3,4-dichlorbenzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 45 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 7-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-3-benzoyloxy-1H-inden, erhalten in Bezugsbeispiel 51, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanonethylenketals verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 3,35 (d, 2H, J = 2,31 Hz), 6,49 (t, 1H, J = 2,31 Hz), 6,98–7,06 (m, 2H), 7,30–7,39 (m, 2H), 7,52–7,73 (m, 5H), 7,82 (brs, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 1,98 Hz), 8,20–8,26 (m, 4H)
  • Beispiel 53
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(3-isobutyryloxy-1H-inden-7-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Zu einer Lösung von 3-Isobutyryloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden (280 mg), erhalten in Bezugsbeispiel 52, in THF (50 mL) wurden 10 mg Platindioxid gegeben und eine katalytische Reduktion in einem Wasserstoffgas-Fluss bei Raumtemperatur unter Normaldruck durchgeführt. Nach 45 min wurde die Reaktionslösung filtriert, und es wurden 0,125 mL Triethylamin zum Filtrat gegeben. Zur Reaktionslösung wurde eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid (170 mg) in THF (5 mL) unter Eis-Kühlung gegeben, und die Mischung wurde 10 min lang gerührt. Nach Filtrieren und Einengen der Reaktionslösung wurde Ethylacetat zum Rückstand gegeben, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um 72 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,35 (d, 6H, J = 7 Hz), 2,81–2,91 (m, 1H), 3,23 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,28 (t, 1H, J = 2 Hz), 6,92–7,00 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H, J = 7 Hz, 1H), 7,31–7,36 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,96 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,12–8,21 (m, 3H)
  • Beispiel 54
  • Synthese von 3,4-Dichlor-N1-{6-[(3-pivaloyloxy-1H-inden-7-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 53 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 7-[(5-Nitro-2-pyridinyl)oxy]-3-pivaloyloxy-1H-inden, erhalten in Bezugsbeispiel 53, anstatt des 3-Isobutyryloxy-7-[(5-nitro-2-pyridinyl)oxy]-1H-indens verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,40 (s, 9H), 3,25 (d, 2H, J = 2 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 9 Hz) 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,32–7,38 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,69–7,73 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,06–8,23 (m, 3H)
  • Beispiel 55
  • Synthese von N1-{6-[(1-Acetoxy-3,4-dihydronaphthalin-5-yl)oxy]pyridin-3-yl}-3,4-dichlorbenzamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 45 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-Acetoxy-5- [(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalin, erhalten in Bezugsbeispiel 55, anstatt des 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanonethylenketals verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,31 (s, 3H), 2,35–2,43 (m, 2H), 2,74 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,72 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,97–7,02 (m, 2H), 7,18–7,24 (m, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,68–7,72 (m, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,15–8,21 (m, 2H)
  • Beispiel 56
  • Synthese von N1-{6-[(1-Acetoxy-3,4-dihydronaphthalin-6-yl)oxy]pyridin-3-yl}-N3-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff
  • Zu einer Lösung von 1-Acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalin (360 mg), erhalten in Bezugsbeispiel 58, und von Triethylamin (0,34 mL) in THF (10 mL) wurde eine Lösung von 3,4-Dichlorphenylisocyanat (230 mg) in THF (10 mL) unter Eis-Kühlung getropft. Die Reaktionslösung wurde 3 h lang unter stufenweiser Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, worauf der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromtografie gereinigt wurde (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat (1:1)), um 340 mg der Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,30 (s, 3H), 2,39–2,44 (m, 2H), 2,75–2,81 (m, 2H), 5,66 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,83–6,86 (m, 3H), 7,04–7,14 (m, 2H), 7,25–7,28 (m, 1H), 7,48 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,67 (bs, 1H), 7,80 (bs, 1H), 7,91–7,96 (m, 2H)
  • Beispiel 57
  • Synthese von N1-{6-[(3-Acetoxy-1H-inden-7-yl)oxy]pyridin-3-yl}-N3-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 56 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3-Acetyloxy-7-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden, erhalten in Bezugsbeispiel 49, anstatt des 1-Acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalins verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9,10 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,26 (s, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,35 (s, 3H)
  • Beispiel 58
  • Synthese von N1-{6-[(3-Acetoxy-1H-inden-7-yl)oxy]pyridin-3-yl}-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 56 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 3-Acetyloxy-7-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-1H-inden, erhalten in Bezugsbeispiel 49, anstatt des 1-Acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalins und 4-(Trifluormethyl)phenylisocyanat anstatt des 3,4-Dichlorphenylisocyanats verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9,19 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,03 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,64 (s, 4H), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,26 (s, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,35 (s, 3H)
  • Beispiel 59
  • Synthese von N1-{6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]pyridin-3-yl}-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 56 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon, erhalten in Bezugsbeispiel 17, anstatt des 1-Acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalins und 4-(Trifluormethyl)phenylisocyanat anstatt des 3,4-Dichlorphenylisocyanats verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,04 (dd, 1H, J = 9 Hz, 2 Hz), 7,65 (s, 4H), 7,35–7,55 (m, 3H), 7,13 (d, 1H, J = 9 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 6 Hz)
  • Beispiel 60
  • Synthese von N1-{6-[(1-Acetoxy-3,4-dihydronaphthalin-6-yl)oxy]pyridin-3-yl}-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 56 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 4-(Trifluormethyl)phenylisocyanat anstatt des 3,4-Dichlorphenylisocyanats verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (s, 3H), 2,34–2,42 (m, 2H), 2,76–2,81 (m, 2H), 5,67 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,87–7,12 (m, 4H), 7,64–7,69 (m, 4H), 7,98–8,03 (m, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,90 (s, 1H), 9,20 (s, 1H)
  • Beispiel 61
  • Synthese von N1-{6-[(1-Acetoxy-3,4-dihydronaphthalin-5-yl)oxy]pyridin-3-yl}-N3-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 56 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-Acetoxy-5-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthain, erhalten in Bezugsbeispiel 55, anstatt des 1-Acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalins verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9,07 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,99 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 9 Hz), 5,74 (t, 1H, J = 5 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,33 (m, 2H), 2,30 (s, 3H)
  • Beispiel 62
  • Synthese von N1-{6-[(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]pyridin-3-yl}-N3-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 56 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, erhalten in Bezugsbeispiel 20, anstatt des 1-Acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalins verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9,09 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,00 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,30–7,45 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J = 9 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,00 (m, 2H)
  • Beispiel 63
  • Synthese von N1-{6-[(1-Acetoxy-3,4-dihydronaphthalin-5-yl)oxy]pyridinyl-3-yl}-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 56 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 1-Acetoxy-5-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalin, erhalten in Bezugsbeispiel 55, anstatt des 1-Acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalins und 4-(Trifluormethyl)phenylisocyanat anstatt des 3,4-Dichlorphenylisocyanats verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9,35 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,01 (dd, 1H, J = 9 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8 Hz), 5,74 (t, 1H, J = 5 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 3H)
  • Beispiel 64
  • Synthese von N1-{6-[(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)oxy]pyridin-3-yl}-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 56 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 5-[(5-Amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, erhalten in Bezugsbeispiel 20, anstatt des 1-Acetoxy-6-[(5-amino-2-pyridinyl)oxy]-3,4-dihydronaphthalins und 4-(Trifluormethyl)phenylisocyanat anstatt des 3,4-Dichlorphenylisocyanats verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 9,31 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 6 Hz), 1,99 (m, 2H)
  • Beispiel 65
  • Synthese von N1-{6-[(3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalinon-6-yl)oxy]pyridin-3-yl}-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff
  • Zu einer Lösung N1-{1-Acetoxy-6-[(3,4-dihydronaphthalin-6-yl)oxy]pyridin-3-yl}-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff (450 mg) in Ethanol (20 mL) wurden 980 mg Kaliumcarbonat gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 40 min lang gerührt. Nach Filtration und Einengung der Reaktionsmischung wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um 290 mg der Titelverbindung als weißes Pulver zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,99–2,08 (m, 2H), 2,56–2,61 (m, 2H), 2,92 (t, 2H, J = 6 Hz), 7,00–7,02 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,62–7,70 (m, 4H), 7,88–7,92 (m, 1H), 8,03–8,08 (m, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 3 Hz), 8,97 (s, 1H), 9,24 (s, 1H)
  • Beispiel 66
  • Synthese von E-1-{6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethen
  • Zu einer Lösung von 4-[(5-Formyl-2-pyridinyl)oxy]-1-indanon (1,0 g), erhalten in Bezugsbeispiel 60, wurden in Dichlormethan (5 mL) [4-(Trifluormethyl)phenyl]benzyltriphenylphosphoniumbromid (2,0 g) und Kalium-t-butoxid (0,46 g) unter Eis-Kühlung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 5 h lang bei stufenweiser Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden Dichlormethan und Wasser gegeben und dann die organische Schicht mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 3:2), um 160 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,63–2,68 (m, 2H), 2,92–2,96 (m, 2H), 6,60 (d, 1H, J = 12 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 12 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,39–7,44 (m, 1H), 7,50–7,56 (m, 3H), 7,61–7,64 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 2 Hz)
  • Beispiel 67
  • Synthese von Z-1-{6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}j-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethen
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 66 wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,66–2,71 (m, 2H), 2,96–3,00 (m, 2H), 7,03–7,17 (m, 3H), 7,37–7,40 (m, 1H), 7,43–7,48 (m, 1H), 7,57–7,64 (m, 4H), 7,65–7,68 (m, 1H), 7,94–7,98 (m, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 2 Hz)
  • Beispiel 68
  • Synthese von E-1-{6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}-2-(3,4-dichlorphenyl)ethen
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 66 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass (3,4-Dichlorphenyl)benzyltriphenylphosphoniumbromid anstatt des (4-Trifluorphenyl)benzyltriphenylphosphoniumbromids verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,66–2,71 (m, 2H), 2,95–2,99 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 17 Hz), 7,00–7,06 (m, 2H), 7,32 (dd, 1H, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,36–7,40 (m, 1H), 7,41–7,48 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,65–7,68 (m, 1H), 7,90–7,95 (m, 1H), 8, 21 (d, 1H, J = 2 Hz)
  • Beispiel 69
  • Synthese von Z-1-{6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}-2-(3,4-dichlorphenyl)ethen
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 68 beschriebenen wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (CDCl3) δ ppm: 2,64–2,68 (m, 2H), 2,91–2,95 (m, 2H), 6,57 (s, 2H), 6,87–6,91 (m, 1H), 7,05 (dd, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,34–7,37 (m, 1H), 7,39–7,45 (m, 1H), 7,54–7,58 (m, 1H), 7,61–7,64 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 2 Hz)
  • Beispiel 70
  • Synthese 6-[(3-Acetoxy-1H-inden-7-yl)oxy]-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]nicotinamid
  • Gemäß der gleichen Verfahrensweise wie der in Beispiel 46 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass eine äquimolare Menge 6-[(1-Oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-N3-[4-(trifluormethyl)phenyl]nicotinamid, erhalten in Beispiel 39, anstatt des 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10,63 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (dd, 1H, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,25 (m, 2H), 7,11 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,28 (s, 1H), 3,23 (s, 2H), 2,36 (s, 3H)
  • Zubereitungsbeispiel
  • Es wird nun ein Zubereitungsbeispiel beschrieben: Zubereitungsbeispiel 1
    3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3-pyridinyl}benzamid 100 g
    Abicel (Handelsname, hergestellt von Asahi Kasei Corp.) 40 g
    Maisstärke 30 g
    Magnesiumstearat 2 g
    TC-5 (Handelsname, hergestellt von Shinetsu Corp., Hydroxypropylmethylcellulose) 10 g
    Polyethylenglkyol-6000 3 g
    Rizinusöl 40 g
    Ethanol q.s,
  • Nach Vermischen und Vermahlen des in Beispiel 1 erhaltenen 3,4-Dichlor-N1-{6-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy]-3- pyridinyl}benzamid, des Abicel, der Maisstärke und des Magnesiumstearats wird die Mischung in einem Stanzwerkzeug zum Zuckerüberzug R10 mm verpresst. Die entstandenen Tabletten werden mit einem Filmüberzugsmittel aus dem TC-5, dem Polyethylenglykol-6000, dem Rizinusöl und aus dem Ethanol überzogen, um mit Film überzogene Tabletten der obigen Zusammensetzung herzustellen.
  • Testbeispiel
  • Die Pyridinderivate (Testverbindungen), erhalten in den Beispielen 1–2, 9–10, 21, 25, 29, 33–37, 39, 42, 44 und 46, wurden dem folgenden Kollagen-Synthesetest unterzogen.
  • [Test zur Inhibierung der Kollagen-Synthese]
  • (Zubereitung von Plasma-stämmigem Serum (Plasma Derived Serum = PDS))
  • Plasma, erhalten durch Zentrifugation von Kaninchenblut, wurde erneut zentrifugiert, um die Plättchen zu entfernen, und es wurde eine Dialyse des entstandenen Überstands gegen eine Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung (PBS), enthaltend 0,01% (G/V) Calciumchlorid und 0,01% (G/V) Magnesiumchlorid, durchgeführt. Danach wurde zentrifugiert, um den Rückstand zu entfernen, und der entstandene Überstand wurde bei 56°C 30 min lang immobilisiert. Der immobilisierte Überstand wurde mittels eines Filters (0,22 μm) sterilisiert, um das Plasma-stämmige Serum (PDS) herzustellen und zuzubereiten.
  • (Bestimmungsmethode)
  • Menschliche Ito-Zellen (L190) wurden in DULBECCO's modifiziertem Eagle-Medium (DMEM), enthaltend 10% fötales Rinderserum, plattiert und in einem Inkubator in der Gegenwart von 5% Kohlendioxid (CO2) 24 h lang bei 37°C gezüchtet und dann mit PBS gewaschen und in Eagle's Minimalessentialmedium (MEM), enthaltend 2% PDS, weitere 3 Tage lang gezüchtet. Die gezüchteten Zellen wurden mit PBS gewaschen und zusammen mit den Testverbindungen in MEM, enthaltend 10 PM hTGF (Transformierungswachstumsfaktor) β-1 (enthaltend 2% PDS, bezogen auf die Gesamtmenge des MEM), 16 h lang gezüchtet. Dann wurden die gezüchteten L190 mit PBS gewaschen und eine RI (Radioisotop)-Markierung in MEM, enthaltend 3H-Prolin als radioaktiv markierte Verbindung und 0,25 mM Ascorbinsäure, 24 h lang durchgeführt. Dieser gezüchtete Überstand wurde mit Trichloressigsäure (TCA) ausgefällt, worauf die Radioaktivität in der in Säure löslichen Fraktion gemessen und der sich ergebende Messwert als Kollagen-Syntheseaktivität herangezogen wurden.
  • Durch Vergleich der Radioaktivität im die Testverbindung enthaltenden Kulturüberstand mit der Radioaktivität im keine Testverbindung enthaltenden Kulturüberstand (Vergleich) wurde die Kollagen-Syntheseinhibierungsaktivität (T/C) mit der folgenden Gleichung berechnet:
    T/C = (Radioaktivität im Testverbindung enthaltenden
  • Kulturüberstand)/(Radioaktivität im Kulturüberstand des Vergleichs). Der IC50-Wert wurde als die Konzentration (μM) ermittelt, bei der die Kollagen-Synthese um 50% (Konzentration der Testverbindung, bei der IC50 = T/C 0,5 entspricht) inhibiert wird.
  • Diese Testergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben:
  • [Tabelle 1]
    Figure 00860001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das Pyridinderivat der vorliegenden Erfindung ist beim Effekt zur Inhibierung der Kollagen-Produktion überlegen. Das Pyridinderivat der vorliegenden Erfindung ist auch bei Eigenschaften wie der Dauer der Arzneiwirkung, der Stabilität, der Absorption/Ausscheidung und dgl. überlegen. Demzufolge kann das Pyridinderivat zur Prophylaxe oder Behandlung einer Fibrose (z.B. von hepatischer Fibrose, pulmonärer Fibrose usw.), welche durch einen Anstieg der Kollagen-Produktion verursacht sind, angewandt werden.
  • Die Offenbarungen der JP-Anmeldungen 10-78 083 bzw. 10-251 552, eingereicht am 25. März 1998 bzw. am 04. September 1998, sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen.

Claims (30)

  1. Pyridinderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (1):
    Figure 00880001
    [worin R1 ein Halogenatom oder eine halogensubstituierte C1-6-Alkylgruppe darstellt; R2 und R3 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen; V eine Gruppe -C(=O)-NH-, eine Gruppe -NH-C(=O)-, eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- oder eine Gruppe -CH=CH- darstellt; A eine Gruppe A1:
    Figure 00880002
    (worin R4 ein Wasserstoffatom oder eine 2-C1-6-Alkyl-1,3-dioxolan-Gruppe darstellt; R5 ein Wasserstoffatom oder eine 2-C1-6-Alkyl-1,3-dioxolan-Gruppe darstellt; und R6 ein Wasserstoffatom darstellt; unter der Voraussetzung, dass, wenn R4 eine 2-C1-6-Alkyl-1,3-dioxolan-Gruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom ist, und wenn R5 eine 2-C1-6-Alkyl-1,3-dioxolan-Gruppe darstellt, R4 ein Wasserstoffatom ist), eine Gruppe A2:
    Figure 00880003
    (worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe darstellt; und die R8 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe, eine C1-6-Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine Gruppe:
    Figure 00890001
    (worin k eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt) oder eine Gruppe =N-OR10 darstellt (R10 stellt ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkanoylgruppe dar); p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
    Figure 00890002
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt; Y eine Gruppe -(CH2)m-, eine Gruppe =CH(CH2)m-1- oder eine Gruppe -(CH2)m-1CH= darstellt; und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) oder eine Gruppe A3 darstellt:
    Figure 00890003
    (worin die R9 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe, eine C1-6-Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine Gruppe
    Figure 00890004
    (worin k eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) oder eine Gruppe =N-OR10 darstellen (R10 stellt ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkanoylgruppe dar); q eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
    Figure 00890005
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt; Z eine Gruppe -(CH2)n-, eine Gruppe =CH(CH2)n-1- oder eine Gruppe -(CH2)n-1CH= darstellt; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist)] oder ein Salz davon.
  2. Pyridinderivat gemäss Anspruch 1, worin A die Gruppe A2 oder A3 ist, oder ein Salz davon.
  3. Pyridinderivat gemäss Anspruch 2, worin m und n 1 oder 2 sind, oder ein Salz davon.
  4. Pyridinderivat gemäss Anspruch 3, worin R8 und R9 eine Oxogruppe oder eine C1-6-Alkanoyloxygruppe sind, oder ein Salz davon.
  5. Pyridinderivat gemäss Anspruch 1, worin V die Gruppe -C(=O)-NH-, die Gruppe -NH-C(=O)- oder die Gruppe -NH-C(=O)-NH- ist, oder ein Salz davon.
  6. Pyridinderivat gemäss Anspruch 5, worin A die Gruppe A2 oder A3 ist, oder ein Salz davon.
  7. Pyridinderivat gemäss Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils ein Halogenatom sind, oder ein Salz davon.
  8. Pyridinderivat gemäss Anspruch 1, worin R1 eine halogensubstituierte C1-6-Alkylgruppe ist, oder ein Salz davon.
  9. Pyridinderivat gemäss Anspruch 6, worin R1 und R2 jeweils ein Halogenatom sind, oder ein Salz davon.
  10. Pyridinderivat gemäss Anspruch 6, worin R1 eine halogensubstituierte Alkylgruppe ist, oder ein Salz davon.
  11. Pyridinderivat gemäss Anspruch 7, worin A die Gruppe A2 ist, oder ein Salz davon.
  12. Pyridinderivat gemäss Anspruch 11, worin V die Gruppe -C(=O)-NH- ist, oder ein Salz davon.
  13. Pyridinderivat gemäss Anspruch 11, worin V die Gruppe -NH-C(=O)-NH- ist, oder ein Salz davon.
  14. Pyridinderivat gemäss Anspruch 7, worin A die Gruppe A3 ist, oder ein Salz davon.
  15. Pyridinderivat gemäss Anspruch 14, worin V die Gruppe -NH-C(=O)-NH- ist, oder ein Salz davon.
  16. Pyridinderivat gemäss Anspruch B, worin A die Gruppe A2 ist, oder ein Salz davon.
  17. Pyridinderivat gemäss Anspruch 8, worin A die Gruppe A3 ist, oder ein Salz davon.
  18. Pyridinderivat gemäss Anspruch 16, worin V die Gruppe -NH-C(=O)- ist, oder ein Salz davon.
  19. Pyridinderivat gemäss Anspruch 16, worin V die Gruppe -NH-C(=O)-NH- ist, oder ein Salz davon.
  20. Pyridinderivat gemäss Anspruch 17, worin V die Gruppe -NH-C(=O)-NH- ist, oder ein Salz davon.
  21. Pyridinderivat gemäss Anspruch 12, worin Y die Gruppe -CH= oder -CH2- ist, R7 ein Wasserstoffatom ist, R8 eine Oxogruppe, eine C1-6-Alkanoyloxygruppe oder die Gruppe -O-CH2-CH2-O- ist, oder ein Salz davon.
  22. Pyridinderivat gemäss Anspruch 13, worin Y die Gruppe -CH=, -CH2-CH2- oder -CH2-CH= ist, R7 ein Wasserstoffatom ist, R8 eine Oxogruppe oder eine C1-6-Alkanoyloxygruppe ist, oder ein Salz davon.
  23. Pyridinderivat gemäss Anspruch 15, worin Z eine Gruppe -CH2-CH= ist, R9 eine C1-6-Alkanoyloxygruppe ist, oder ein Salz davon.
  24. Pyridinderivat gemäss Anspruch 18, worin Y die Gruppe -CH2- ist, R7 ein Wasserstoffatom ist, R8 eine Oxogruppe ist, oder ein Salz davon.
  25. Pyridinderivat gemäss Anspruch 19, worin Y die Gruppe -CH2-, -CH= oder -CH2-CH= ist, R7 ein Wasserstoffatom ist, R8 eine C1-6-Alkanoyloxygruppe ist, oder ein Salz davon.
  26. Pyridinderivat gemäss Anspruch 20, worin Z die Gruppe -CH2-CH= ist, R9 eine C1-6-Alkanoyloxygruppe ist, oder ein Salz davon.
  27. Pharmazeutikum, umfassend eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Fibrose, die eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 26 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein (en) pharmazeutisch annehmbaren/annehmbares Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipienten umfasst.
  29. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1):
    Figure 00920001
    [worin R1 ein Halogenatom oder eine halogensubstituierte C1-6-Alkylgruppe darstellt; R2 und R3 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen; V eine Gruppe -C(=O)-NH-, eine Gruppe -NH-C(=O)-, eine Gruppe -NH-C(=O)-NH- oder eine Gruppe -CH=CH- darstellt; A eine Gruppe A1:
    Figure 00920002
    (worin R4 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe, eine 2-C1-6-Alkyl-1,3-dioxolan-Gruppe oder eine hydroxysubstituierte C1-6-Alkylgruppe darstellt; R5 ein Wasserstoffatom, eine 2-C1-6-Alkyl-1,3-dioxolan-Gruppe, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkanoylgruppe darstellt; und R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkanoylgruppe darstellt); eine Gruppe A2:
    Figure 00930001
    (worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe darstellt; und die R8 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe, eine C1-6-Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine Gruppe:
    Figure 00930002
    (worin k eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt) oder eine Gruppe =N-OR10 darstellt (R10 stellt ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkanoylgruppe dar); p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
    Figure 00930003
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt; Y eine Gruppe -(CH2)m-, eine Gruppe =CH(CH2)m-1- oder eine Gruppe -(CH2)m-1CH= darstellt; und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) oder eine Gruppe A3 darstellt:
    Figure 00930004
    (worin die R9 gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe, eine C1-6- Alkanoyloxygruppe, eine Aroyloxygruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine Gruppe
    Figure 00940001
    (worin k eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) oder eine Gruppe =N-OR10 darstellen (R10 stellt ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkanoylgruppe dar); q eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
    Figure 00940002
    eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt; Z eine Gruppe -(CH2)n-, eine Gruppe =CH(CH2)n-1- oder eine Gruppe -(CH2)n-1CH= darstellt; und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist)] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Verwendung als Fibrinogeseinhibitor.
  30. Verwendung gemäss Anspruch 29, wobei die Fibrinogese durch übermässige Kollagenproduktion in einem Säuger verursacht wird.
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