TW585856B - Pyridine derivative for inhibiting collagen generation and pharmaceutical composition thereof - Google Patents

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Kouji Edamatsu
Takao Nagahama
Satoshi Hayakawa
Yutaka Kojima
Makoto Sakamoto
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（！） 技術領域 本發明係關於新穎吡啶衍生物或其鹽，其可抑制膠原的 合成，及一種含有該化合物之藥物其可用於預防或治療纖 維硬變。 背景技術 目前，據稱有130類型Μ上疾病被稱作孅維病變之疾病 ，包括罕發疾病。典型纖維硬變病包括例如肺纖維硬變， 肝纖維硬變。腎小球硬化等。 肺纖維硬變通稱為症候群，其肺功能喪失，原因為肺泡 區重新構成病變，換言之，肺泡結構受發炎反應破壞而引 起纖維母细胞生長，Μ及胞外母質過度增加，胞外母質主 要係由膠原組成，結果導致肺臟硬化。 它方面，肝纖維硬變係指一種病情其中由於多種肝病如 慢性病毒性肝炎，酒精性肝病等引起肝细胞壞死，及隨後 胞外母質增加且進入該部位，結果導致肝纖維生成。此種 病情的最終狀態係導致肝硬化，整個肝組織萎縮及硬化。 習知可抑制前述肝纖維生成藥物包括例如青黴胺（ penicillamine)已知作為威金森氏病（Wilkinson disease) 之治療，威金森氏病主要係由於銅代謝異常導致銅累積於 肝臟，Lufironil研究其作為脯胺酸羧基酶抑制劑等。 但此等藥物由於副作用Μ及效果，故不足Μ作為預防肝 纖維生成用藥。目前尚未建立可有效用於Μ肝纖維生成為 代表之纖維硬變之治療（或療法），已經研究如何特異性抑 制纖維生成之方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 4 一 -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（；ί) 如前逑，已知主要由膠原組成的胞外母質過度增加造成 肺組織及肝細胞纖維生成過程。也已知肝綑胞之胞外母質 主要出現於竇狀壁D i s s e空間，及已知11 〇细胞作為肝間葉 綑胞為胞外母質的主要生產來源。 如此要緊地，需抑制胞外母質（亦即膠原）之過度增加來 抑制肝、肺等之纖維生成。 如此，本發明之目的係提供一種新穎化合物其抑制膠原 產生的效果優異，及含有該化合物之藥物，其可用於預防 或治療纖維硬變。 發明揭示 發明人徹底研究意圖解決前述問題。結果，了解如下通 式Π )表示之呲啶衍生物及其醫藥可接受性鹽抑制膠原產 生的效果優異，如此完成本發明。 如此，本發明係關於： (1 ) 一種通式（1 )表示之吡啶衍生物：
[其中R1表示鹵原子或鹵原子取代低碳烷基；R2及R3為 相同或相異，且表示氫原子或鹵原子；V表示-C( = 0)-NH -基；- NH-C( = 0)-基；-NH-CM = 〇) - NH-基；-CH = CH-基；A 表 示A 1基：
VC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 5 -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 _B7 五、發明說明（：！） (其中R4表示氫原子，低碳烷醢基，苄醯基，2_低碳烷基 - 1,3-二氧伍園基或羥-取代低碳烷基；R5表示氫原子， 2-低碳烷基-1,3-二氧伍園基，低碳烷基或低碳烷醯基； 及R6表示氫原子，低碳烷基或低碳烷醯基），A2基；
(其中R7表示氫原子或低碳烷基；及R8為相同或相異且 表示氫原子，羥基，氧基，低碳烷醯氧基，芳醯氧基，低 碳烷氧基： /〇\ x (CH2) k \〇/ 基 (其中k表示1至3之整數）或= N_ORlc基（RW表示氫原子，低 碳烷基或低碳烷醯基）；p表示1至2之整數； 表示單鐽或雙鏈；Y表示- (CH2)m-基，-基 或-（CHdm-jH:基；及m表示1至3之整數）或A3基··
(其中R9為相同或相異且表示氫原子，羥基，氧基，低碳 烷醜氧基，芳醯氧基，低碳烷氧基： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） -m -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7 五、 發明說明（I) (CH2) k 基 、〇 (其中k表示1至3之整數）或=卜01{1(>基（1^表示氫原子，低 碳烷基或低碳烷醯基）；q表示1至2之整數； 表示單鍵或雙鏈；Z表示-（CH2)n -基，=CH(CH2)ri-i-基 或-（CH2)n，！(：}{ =基；及η表示1至3之整數）]或其鹽； (2) —種藥物包含如申請專利範圍第1項之通式Π)化合 物或其翳藥可接受性鹽； (3) —種醫藥組合物，其係用於預防或治療纖維硬變， 該組合物包含有效量之如申讅專利範圍第1項之通式（1)化 合物或其醫藥可接受性鹽’及翳藥可接受性載劑、稀釋劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及 維 纖 的 起 引 生 產 量 過 原 膠 於 由 制 抑 物 39 乳 哺 劑於 形種 賦一 或4) / ( 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之性 量受 效接 有可 藥藥 轚 醫 予其 投或 物物 動合 乳化 哺1) 該ί 對 含 包 法 方第 該圍 ’ 範 法利 方專 之請 成申 生如 式 通 之 項 長 間 時 用 作 0< 男 效 物 藥 如 例 有 具 且 (1， 物異 生優 衍果 啶效 。 咁的 鹽 生 產 原 膠 制 抑 述 前 如 鹽 性 受 接 可 藥 醫 其 或 病 疾 的 來 而 醸 伴 hp £ 點$成 特 } 生 等(1維 低物纖 性生的 毒衍起 及啶引 Μ 咁生 好，產 良此量 變如過 轉 原 中 液 血 膠器 於1) /fv 由 療 治 或 防 預 於 用 可 鹽 其 或 如 例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（3) 官病例如突發性間質性肺纖維硬變，肺塵沈著病，ARDS， 肝纖維硬變，新生兒肝纖維硬變，肝硬化，胰囊腫纖維硬 變及骨髓纖維硬變；Ui)皮虜疾病例如硬皮病，象皮病， 界限性硬皮病，受傷及增生性瘢痕及燒傷後瘢瘤；（iii) 血管疾病例如動脈粥瘤硬化及動脈硬化；（iv)眼部疾病例 如糖尿病性視眼網膜病，纖維增生性水晶體硬變，角膜移 植造成的血管化現象*青光眼，增生性玻璃體視網膜病， 及手術後角膜瘢痕；（v)腎臟疾病例如攣縮腎，腎硬化， 間質性腎炎，IgA腎炎，腎小球硬化，膜增生性腎炎，糖 尿病性腎病，慢性間質性腎炎，及慢性腎小球腎炎；及 (vi)軟骨或骨病例如類風濕性翮節炎，慢性關節炎及骨關 節炎。 其中本發明之吡啶衍生物及其鹽對於抑制前述（丨）項之 器官病伴隨而來的纖維生成具有優異效果，因此可用作肺 纖維硬變及肝孅維硬變之預防或治療。 本發明之通式（1)表示之吡啶衍生物包括例如下列化合 物； (1-1)吡啶衍生物其中1{1至1?3，1^7至1^1<>，1»，^，口， q，k，V，Y及Z定義如通式（1)，及A為A2基或A3基，或 其翳藥可接受性鹽； (1 - 2)¾啶衍生物其中R1至R6及V定義如通式（1)，及A 為A1基或其翳藥可接受性鹽； (1-3)吡啶衍生物其中1{1至1?3，1^7至1?8，111，口，1^， V及Y定義如通式（1)，及A為A2基，或其翳藥可接受性鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * 0 -----------裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7_ 五、發明說明（6) (1 - 4)吡啶衍生物其中R1至R3 ，R9 ，Ri0，n，q，k， V及Z定義如通式（1)，及A為A3基，或其醫藥可接受性鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1-5)¾ 啶衍生物其中 R1 至 R10 ，hi，η，p，g，k，A， Y及 Z定義如通式（1)， V為-C(=0)-NH-， -NH-C(=0)-NH_$ -NH-C( = 0)-基，或其醫藥可接受性鹽，· (1 - 6)¾ 陡衍生物其中 R1 至 R10，m，n，p，q，k，A，Y 及Z定義如通式（1)，及V為-C( = 0)-NH_基，或其醫藥可接 受性鹽； (卜7)吡啶衍生物其中1?1至1?1<)，1»1，1?>，<1，1^，八，¥ 及Z定義如通式（1)，及V為-NH-C(=0)-NH-基，或其翳藥可 接受性鹽； (卜8)吡啶衍生物其中1?1至1?10，111，11，口，<1，1^，八，¥ 及Z定義如通式（1)，及V為-NH-C( = 0)-基，或其翳藥可接受 性鹽； (1-9)¾陡衍生物其中R1至R3 ，R1至R10，η，和，P， q，k，Υ及Ζ定義如通式（1)，V為-NH-C( = 0)-NH-基，及Α為 A2基或A3基，或其翳藥可接受性鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1-10)¾啶衍生物其中R1至R6定義如通式（1)，及V為 -NH-C( = 0)-基，或其酱藥可接受性鹽； (1 一 11)¾ 啶衍生物其中 R1 至 R3 ，R7 ，R8 ，m，P，k 及Y定義如通式（1)，V為-NH-C( = 0)-NH-基，及A為A2基， 或其翳藥可接受性鹽； (1 -12)¾ 啶衍生物其中 R1 至 R3 ，R7 ，R8 ，iH，P，k 及Y定義如通式（1)，V為-NH-C( = 0)-基及A為A2基，或其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 9 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（7 ) 翳藥可接受性鹽； (1 -13)毗啶衍生物其中R1至R3 ，R9 ，Rle，q，k，n 及Z定義如通式（1)，V為-NH-C( = 0)-NH-基，及A為A3基， 或其靨藥可接受性鹽； (1 -14)¾啶衍生物其中R1至R3 ，R7至R10，n，in，p ，<?，k，Y及Z定義如通式（1)，V為-C( = 0)-NH-基，及A為 A2基或A3基，或其翳藥可接受性鹽； (1 -15)¾啶衍生物其中R1至R6定義如通式（1)，V為 -C( = 0)_HH-基，及A為A1基，或其翳藥可接受性鹽； (1 一 16)¾ 啶衍生物其中 R1 至 R3 ，R7 ，R8 ，m，P，k 及Y定義如通式（1)，V為-C( = 0)-NH-基，及A為A2基，或 其醫藥可接受性鹽； (1-17)¾ 啶衍生物其中 R1 至 R3 ，R9 ，i?le，n，q，k 及Z定義如通式（1)，V為-C( = 0)-NH-基，及A為A3基，或 其醫藥可接受性鹽； (1 - 18)咁啶衍生物其中R3至R1G，n，ro，p，q，k，V， Y，Z及A定義如通式（1)，及R1及R2分別為鹵原子，或其 翳藥可接受性鹽； (1 -19)¾ 啶衍生物其中 R2 至 101°，η，π»，p，q，k，V ，Y，Z及A定義如通式（1)，及R1為鹵原子取代之低碳烷 基，或其翳藥可接受性鹽；
(1-20)¾ 啶衍生物其中 R2 ，R3 ，R7 至 101G，n，m，P ，q，k，V，Y及Z定義如通式（1)，R1為鹵原子取代之低 碳烷基，及A為A2基或A3基，或其醫藥可接受性鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 - m- -----------裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ (1 - 21)¾啶衍生物其中R2及R3至R6定義如通式（1)， R1為鹵原子取代之低碳烷基，及A為A1基，或其醫藥可 接受性鹽； (1 - 22)¾ 啶衍生物其中 R2 ，R3 ，R7 ，R8 ，ra，P，k ，▽及¥定義如通式（1)，R1為鹵原子取代之低碳烷基，及 A為A2基，或其翳藥可接受性鹽； (1-23)吡啶衍生物其中 R2 ，R3 ，R9 ，R1G，n，q，k ，V及定義如通式（1)，R1為鹵原子取代之低碳烷基，及A 為A3基，或其翳藥可接受性鹽； (1-24)啪啶衍生物其中R3 ，R7至R1G，η，m，p，q，k ，V，Y及Z定義如通式（1)，R1及R2分別為鹵原子，及A 為A2基或A3基，或其醫藥可接受性鹽；
(1 - 2 5)¾啶衍生物其中R3至R6及V定義如通式（1)，R1 及R2分別為鹵原子，及A為A1基，或其醫藥可接受性鹽； (1 - 26)吡啶衍生物其中R3 ，R7 ，R8 ，m，p，k，V及Y 定義如通式（1)，R 1及R 2分別為鹵原子，及A為A2基， 或其翳藥可接受性鹽；
(1-27)¾ 啶衍生物其中 R3 ，R9 ，R10，n，q，k，V及 Z 定義如通式（1)，R1及R2分別為鹵原子，及A為A3基， 或其醫藥可接受性鹽； (1 - 28)吡啶衍生物其中R2 ，R3 ，R7及R1G，n，ro，p ，<?，k，Y及Z定義如通式（1)，R1為鹵原子取代之低碳烷 基，A為A2基或A3基及V為-C( = 0)-NH-基，或其翳藥可接 受性鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 1 1 一 • I -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 _ B7 五、發明說明（9) (1-2 9)毗啶衍生物其中1?2至1?6定義如通式（1)’1?1為 鹵原子取代之低碳烷基，A為A1基及V為-C( = 0)-NH-基， 或其醫藥可接受性鹽； (1-30)¾ 喃衍生物其中 R2 ，R3 ，R7 ，R8 ，®’P，k 及Y定義如通式（1)，R1為鹵原子取代之低碳烷基，A為A2 基及V為-C( = 0)-NH-基，或其醫藥可接受性鹽； (1-31)吡啶衍生物其中 R2 ，R3 ，R9 ，R10，n，<i，k 及Z定義如通式（1)，R1為鹵原子取代之低碳烷基，A為A3 基及V為-C( = 0)-NH -，或其醫藥可接受性鹽； (1-32)吡啶衍生物其中》3，民7至1{10，《，1*1，？，<1，|( ，乂及2定義如通式（1)，R1及R2分別為鹵原子，A為A2 基或A3基及V為-C( = 〇)-HH-基，或其翳藥可接受性鹽； (1-3 3)¾啶衍生物其中R3至R6定義如通式（1)，R1及 R2分別為鹵原子，A為A 1基及V為-C ( = 0)-NH-基，或其醫 藥可接受性鹽； (1 - 34)啪啶衍生物其中R3 ，R7 ，R8 ，hi，p，k及Y定 義如通式（1)，R1及R2分別為鹵原子，A為A2基及V為 -C( = 0)-NH-基，或其醫藥可接受性鹽； (1-3 5)吡啶衍生物其中R3 ，R9 ，R10，η，q，k及Z定 義如通式（1)，R1及R2分別為鹵原子，A為A3基及V為-C( = 0)-NH-基，或其翳藥可接受性鹽； (1-36)¾ 啶衍生物其中 R2 ，R3 ，R7 至 R10 ，n，in，P ,q，k，Y及Z定義如通式（1)，R1為鹵原子取代低碳烷基 ,A為A2基或A3基及V為-NH-C( = 0)-基，或其醫藥可接受 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) ------------裝--------訂------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. 585856 A7 B7 五、發明說明（1 π) 性鹽； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (l-37)°lt® 衍生物其中 R2 ，R3 ，R7 至 R10，η，班，ρ ，q，q，k，Υ及Ζ定義如通式（1)，R1為鹵原子取代低碳 烷基，A為A2基或A3基及V為-NH-C( = 0)-NH-基，或其翳 藥可接受性鹽； (1 - 3 8)吡啶衍生物其中R2至R6定義如通式（1)，R1為 鹵原子取代低碳烷基，A為A1基及V為-»^-(：( = 0)_基，或 其醫藥可接受性鹽； (1-39)吡啶衍生物其中 R2 ，R3 ，R7 ，R8 ，in，p，k 及Y定義如通式（1)，R1為鹵原子取代低碳烷基，A為A2 基及V為_NH-C( = 0)-基，或其醫藥可接受性鹽，· (1-40)¾ 啶衍生物其中 R2 ，R3 ，R7 ，R8 ，m，P，k 及Y定義如通式（1)，R1為鹵原子取代低碳烷基，A為A2 基及V為-NH-C( = 0)-基，或其發藥可接受性鹽； (1 - 41)¾ 啶衍生物其中 R2 ，R3 ，R9 ，R1G，n，<?，k 及Z定義如通式（1)，R1為鹵原子取代低碳烷基，A為A3 基及V為-NH-C ( = 0)-基，或其翳藥可接受性鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 - 42)¾ 啶衍生物其中 R3 ，R7 至 1〇10，η，ιπ，Ρ，<ϊ， k，Υ及Ζ定義如通式（1)，R1及R2分別為鹵原子，Α為A2 基或A3基及V為-NH-C ( = 0)基，或其豁藥可接受性鹽； (1-43)吡啶衍生物其中R3至R6定義如通式（1)，R1及 R2分別為鹵原子，A為A1基及V為-NH-C( = 0)-基，或其轚 藥可接受性鹽； (1 - 44)吡啶衍生物其中R3 ，R7 ，R8 ，m，p，k及Y定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公Hi 1 ^ " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（Η ) 義如通式（1)，R1及R2分別為鹵原子，A為A2基及V為 -NH-C( = 0)-NH-基，或其翳藥可接受性鹽； (1 - 45)¾啶衍生物其中R3 ，R9 ，R1G，n，q，k及Z定 義如通式（1)，R1及R2分別為鹵原子，A為A3基及V為 -NH-C( = 0)-NH-基，或其翳藥可接受性鹽； (1 - 46)¾啶衍生物其中R1至R3 ，R7至R9 ，p，<1，k ，V，Y及Z定義如通式（1)，A為A2基或A3基，及ίο及η分 別為1，或其翳藥可接受性鹽； (1-47)吡啶衍生物其中1?1至1?3，1?7，1?8，戸，1^，及 Υ定義如通式（1)，Α為Α2 ，及in為1，或其翳藥可接受性鹽； (1-48)¾啶衍生物其中R1至R3 ，R9至Rlc，q，k，V 及Z定義如通式（1)，A為A3基，及η為1，或其醫藥可接受 性鹽； (1-4 9)吡啶衍生物其中R 1至R3 ，R7 ，ρ，q，k，V，Υ 及Z定義如通式（I)，A為A2基或A3基，in及η分別為1，及 R8及R9分別為氧基，或其醫藥可接受性鹽； (1-50)¾啶衍生物其中R1至R3 ，R7 ，p，q，k，V及Z 定義如通式（1)，A為A2或A3基，πι及η分別為1，及R8及 R9分別為低碳烷醯氧基，或其翳藥可接受性鹽； (1-51)吡啶衍生物其中R1及R2分別為鹵原子，R3為氫 原子，V為--C( = 0)-NH-基，Α為A2基，R7為氫原子，R8為 氧基、低碳烷釀氧基或羥基，Υ為-(CH2)m-或- (CHjmq CH =基及m為1，或醫藥可接受性鹽； (1 - 52)吡啶衍生物其中R1為鹵原子取代低碳烷基，R2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 1 4 一 •- -----------^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7 五、發明說明（^) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及R3分別為氫原子，V為-C(=0)-NH-基，A為A2基，R7 為氫原子，R8為氧基或低碳烷藤氣基，Y為-(CH2)« -或 -基及m為1，或其醫藥可接受性鹽； (1 - 53)吡啶衍生物其中R1及R2分別為鹵原子，R3為 氫原子，V為-C( = 0)-NH-基，A為/\2基，R7為氫原子，R8 為氧基或低碳烷_氧基，Y為-（CH2)m -或-反m為2，或其醫藥可接受性鹽； (1-54)吡啶衍生物其中R1及R2分別為鹵原子，R3為 氫原子，V為-C(=0)-NH-基，A為A2基，R7為氫原子，R8 為氧基或低碳烷醢氧基，Y為-(CH2)m ~或-基及m為3，或其醫藥可接受性鹽； (1 -55)¾啶衍生物其中R1及R2分別為鹵原子，R3為 氫原子，V為-C( = 0)-NH-基，A為A1基，R4為2-低碳烷基 -1,3-二氧伍圜基，R5為氫原子及R6為氫原子，或其醫 藥可接受性鹽； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (1 -56)¾啶衍生物其中R1及R2分別為鹵原子，R3為氫 原子，V為-NH-C( = 0)-NH-基，A為A2基，R7為氫原子，R8 為氧基或低碳烷醢氧基，Y為-(CH2)m-或- (CHdmMCh基 及m為1或2，或其翳藥可接受性鹽； (1-57)¾啶衍生物其中Z定義如通式（1)，R1及R2分別 為鹵原子，R3為氫原子，V為-NH-C( = 0)-NH-基，A為A3 基，R9為氧基或低碳烷醯氧基，及η為1，或其翳藥可接受 性鹽； (1 - 58)吡啶衍生物其中R1為鹵原子取代低碳烷基，R2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 1 5 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（κυ 及R3分別為氫原子，V為-NH-C( = 0)-NH-基，Α為Α2基，R? 為氫原子，R8為氧基或低碳烷醯氧基，Y為-(CH2)m -基 及1B為1，或其醫藥可接受性鹽； (1 - 59)呲啶衍生物其中R1為鹵原子取代低碳烷基，R2 及R3分別為氫原子，V為-NH - C( = 0)_基，A為A2基，R7 為氫原子，R8為氧基或低碳烷釀氧基，Y為-(CH2)m -基 及π為1，或其醫藥可接受性鹽； (1-6 0)¾啶衍生物其中R1及R2分別為鹵原子，R3為 氫原子，V為-C (=0)-ΝΗ-基，A為A2基，R7為氫原子，R8 為氫原子，及Y為=CH(CH2)m-基或- (CHdm-iCHs基，或 其翳藥可接受性鹽； (1 - 61)吡啶衍生物其中R1及R2分別為鹵原子，R3為 氫原子，V為-C( = 0) - NH-基，A為A1基，R4為氫原子，R5 為低碳烷基及R6為低碳烷基，或其醫藥可接受性鹽； (1 - 6 2)吡啶衍生物其中R1及R2分別為鹵原子，R3為 氫原子，V為-C( = 0)-NH-基，A為A1基，R4為低碳烷醯基 ，及R 5及R 6分別為氫原子，或其B藥可接受性鹽； (1 -63)吡啶衍生物其中R1及R2分別為鹵原子，R3為 氫原子，V為-NH-C( = 0)-基，A為A1基，R4為低碳烷醯基 ，及R 5及R 6分別為氫原子，或其翳藥可接受性鹽； (1 - 64)咁啶衍生物其中R1為鹵原子取代低碳烷基，R2 及R3分別為氫原子，V為-NH-C( = 0)-基，A為A1基，R4 為低碳烷醯基，及R5及R6分別為氫原子，或其靨藥可接 受性鹽； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公β 1 6 一 I I I I I--裝-- - ----訂·！！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 Α7 Β7 五、發明說明（:1) (1 -65)啪啶衍生物其中R1為鹵原子取代低碳烷基，R2 及R3分別為氫原子，V為-C(=0) - NH-基，A為A1基，R4 為低碳烷薩基，R5為氫原子或低碳烷基及R6為氫原子， 或其醫藥可接受性鹽； (1 -66)咁啶衍生物其中R1及R2分別為鹵原子，R3為 氫原子，V為-C( = 0)-NH-基，A為A2基，Y為-(CH2)m -基 ，m為1，R7為氫原子或低碳烷基，及R8為氫原子，或其 醫藥可接受性鹽。 通式（1)顯示之各基特別說明如後。 低碳烷基包含例如含1至6個碳原子之直鐽或分支烷基如 甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基， 第三丁基，戊基及己基。 羥基取代低碳烷基包括例如羥低碳烷基其烷基部分為含 1至6涸碳原子之直鐽或分支烷基，例如羥甲基，2-羥乙基 ，1,1-二甲基-2-羥乙基，3-羥丙基，4-羥丁基，2-羥丁 基，5-羥戊基，1-羥戊基及6-羥己基。 鹵原子取代低碳烷基包括例如含1至6個碳原子烷基Μ 1 至3個鹵原子取代，例如一氯甲基，一溴甲基，一碘甲基 ，一氟甲基，二氯甲基，二溴甲基，二碘甲基，二氟甲基 ，三氯甲基，三溴甲基，三碘甲基，三氟甲基，一氯乙基 ，一溴乙基，一碘乙基，二氯乙基，二溴乙基，二氟乙基 ，二氯丁基，二碘丁基，二氟丁基，氯己基，溴己基及氟 己基。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝 i------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. 17 _ 1 7 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(2) 585856 A7 B7 五、發明說明（ 2-低碳烷基-1,3-二氧伍園基包括例如2-低碳烷基_1，3-二氧伍園基，其烷基部分為含1至6個碳原子之烷基，例如 2-甲基-1,3-二氧伍園，2-乙基-1,3-二氧伍園及2-丙基 - 1,3-二氧伍園，2-丁基-1,3-二氧伍圜及2-己基-1,3-二 氧伍園。 鹵原子包括例如氟、氯、溴及碘。 低碳烷醯氧基及低碳烷醯基之烷醜基部分包括例如直鐽 或分支烷醯基其烷基部分含1至6個碳原，如甲醯基，乙醯 基，丙醱基，丁醯基，異丁醯基，戊醢基，異戊醯基，特 戊醯基，戊醯基及己醸基。 芳醯氧基之芳醯基部分包括例如苯甲醯基，甲苯甲醯基 ，萘甲醯基，水楊醯基，茴香醯基及菲甲醯基。 低碳烷氧基包括例如含1至6個碳原子之直鐽或分支烷氧 基例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，第 三丁氧基，戊氧基及己氧基。 本發明之吡啶衍生物（1)之製法說明如後。 反應圖（I-a): R1] Ίο + t i
R2 Sr^〇-A (3)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -1 8 一 一 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 一 B7 五、發明說明（ω (其中R1 ，R2 ，R3及Α定義如前） 此種反應係獲得本發明吡啶衍生物（1-A)其中V為 - C( = 〇)-HH-之方法。換言之，吡啶衍生物（卜A)之獲得方 法係經由使用水溶性甲二醯亞胺如卜乙基-3-（3-二甲基胺 基丙基）甲二酿亞胺鹽酸鹽作為縮合劑或甲二醯亞胺如 Ν,Ν-二環己基甲二醢亞胺（DCC)，於不含溶劑狀態下或於 適當溶劑縮合羧酸（2)與3-胺基啪啶衍生物（3)獲得。 該例中，當加入第三胺時，胺化合物（3)之鹸度改良， 因此可進行反應。 本發明中，可使用縮合劑例如氯甲酸異丁酯，二苯基亞 膦醯氣及羰基二眯唑替代甲二醢亞胺。 溶劑可為任一種不會對反應造成不良影響之溶劑，其範 例包括惰性溶劑如四氫呋喃（THF)，Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (DMF)，二甲亞做（DMSO)，乙腈，甲苯及1，2-二甲氧乙烷。 第三胺包括例如三乙基胺，三丁基板，吡啶，Ν-甲基嗎 啉，疃啭，二甲基啪啶及4-二甲基胺基吡啶。 縮合劑用量對每莫耳化合物（2)至少為1莫耳，及較佳1 至5莫耳。 3-胺基呲啶衍生物（3)用量對每莫耳化合物（2)至少為1 莫耳，及較佳為〗至5莫耳。 反應通常係經由添加縮合劑至羧酸（2)於約-20至1801C ，及較佳0至150 °C溫度經歷5分鐘至3小時，及進一步添加 3-胺基吡啶衍生物（3)進行，添加3-胺基吡啶衍生物（3)後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 二 1 9 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 _B7_
五、發明說明（U ，反應於約30分鐘至30小時内完成。 反應圖（1-b):
(2) ⑷
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本反應為另一種獲得吡啶衍生物（1-A)之方法。亦即吡 啶衍生物（1-A)係經由羧酸（2)與適當鹵化劑於不含溶劑或 於適當溶劑狀態下反應獲得醯鹵（4)，及醯鹵（4)與3-胺基 呲啶衍生物（3)反應獲得。 該案例中，鹵化氫可經由添加第三胺由反應系統去除， 因此反應可進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本反應使用之溶劑包括例如醚如乙醚，四氫呋喃及二噚 烷；鹵化烴如二氯甲烷。氯仿及二氯乙烷；芳族烴如苯及 甲苯；及Ν,Ν-二甲基甲醯胺（DMF)。 鹵化劑包括例如亞磺醯鹵如亞磺酿氯及亞磺醯溴；鹵化 氫如氯化氫，溴化氫及碘化氫；及鹵化磷如三氯化磷及三 溴化磷。 鹵化劑用量對每莫耳羧酸（2)至少為1莫耳，及較佳1至5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 20 — 585856 A7 B7 五、發明說明（s 莫耳。 3-胺基呲啶衍生物（3)用量對每莫耳醯鹵（4)為至少1奠 耳，及較佳1至5莫耳。 反應係於_2至18010，及較佳0至1501C進行，且係於約 分鐘至30小時内完成。 反應圖（ΙΙΜ Ο r1 + R2〆 ⑹ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(其中R 1 ，R2 ，R3及A定義如前） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此種反應為一種獲得本發明之吡啶衍生物（1-B)其中V為 -HH-C( = 0)-之方法。換言之，本發明之％啶衍生物U-B) 係經由吡啶羧酸（5)與苯胺衍生物（6)根據前述反應圈 (I-a)所逑方法反應獲得。 使用之溶劑、第三胺及縮合劑包括例如於如上反應圖 (I-a)列舉者。 縮合劑用量對每莫耳吡啶羧酸（5)為至少為1莫耳，及較 佳1至5莫耳。 苯胺衍生物（6)用量對每奠耳呲啶羧酸（5)為至少為1奠 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585856 A7 B7 五、發明說明（⑴ 耳，及較佳為1至5莫耳。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應通常之進行方式係於約-20至180 1C，及較佳〇至150 °C添加縮合劑至吡啶羧酸（5)歷5分鐘至3小時，及進一步 添加苯胺衍生物（6)，及反應係於添加苯胺衍生物（6)後約 30分鐘至30小時內完成。 本發明之啪啶衍生物（1)中，如下①至②項之啪啶衍生 物可經由遷原咁啶衍生物（l_a)，其中至少一個R8為氧基 ，或咁啶衍生物（Ι-a其中至少一個R9為氧基生產。 ① ：咁啶衍生物U_b)其中於Α之Α2基之Υ為- (CH2)m -基，及至少一個R8為羥基 ② ：咁啶衍生物（Ι-b’）其中於A之A3基之Z為_(CH2)n -基，及至少一個R9為羥基 例如①項之吡啶衍生物（卜b)係經由於適當溶劑遷原吡 啶衍生物（卜a)其中至少一個R8為氧基獲得，如下反應圖 (ΙΙΙ-a)所示。 反應圖（ΙΙΙ-a): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
58a、
22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（，0) (其中R1 ，R2 ，R3 ，V，p及hi定義如前；R8 _8a表示其 中R 88由R8去除之基；s表示0或1，但當n為2時s為Ο ;及 R 8b表示羥基） 如上反應圖中，示例說明其中A為A基之案例，但其中A 為A3基之案例也可Μ相同方式進行。又如下反應圖中，描 述Α為Α2基之案例，但其中Α為Α3基之案例也可藉對應反 應圖合成。 溶劑可為任一種對反應不會造成不良影響之溶劑，其範 例包含醚類如四氫呋喃（THFO，二噚烷及乙醚；鹵化烴如 二氯甲烷及氯仿；及芳族羥如苯及甲苯。 遷原方法包括例如於適當溶劑之催化遷原方法，或使用 遷原劑之遷原方法例如鋁氫化鋰，硼氫化納，硼氫化鋰， 乙硼烷及阮尼鎳。 遵原劑通常用量於一個氧基（8 )之例對每莫耳呲啶衍 生物（〗ι)為0.25至5莫耳，及較佳1至3莫耳。於兩個氧基 (R 88 )之例，遷原劑通常之用量為2至10莫耳，及較佳2至6 莫耳。反應通常係於0至301C進行，而於約1至30小時完成。 本發明之吡啶衍生物（1)中，即使A之A 2基的R 8或A 3 基的R9為=N-0R1()基（RiQ表示氫原子，低碳烷基或低碳烷 醢基），也可經由使用吡啶衍生物（Ι-a)或（Ι-a1)，其中R8 或R9為氧基作為起始物料生產。 咁啶衍生物（l_f-l)或（l-f-3)其中=N-ORlc基的R1G為氫 原子，低碳烷基或低碳烷醯基之製法將MA2基之R8為例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（Η ) 舉例說明。 首先，經由吡啶衍生物（1-a)與羥胺鹽酸鹽於適當溶劑 於鹼存在下反應獲得吡啶衍生物U-f-Ι)，其中R8為=N -0H基（RW為氫原子）如下反應圖所示： 反應圖（ΙΙΙ-b):
(其中Rl ，R2 ，v,8a，R8 -加，？），和及5定義如 前，及R8e表示=N-OH基） 溶劑可為任一種對反應不會造成不良影響的溶劑，其範 例包括醚類如四氫呋喃（THF)，二曙烷及乙醚；低碳酵類 如甲醇，乙醇及異丙醇；及乙酸及水。 鹼包括例如三烷基胺如三乙基胺；鹼金屬碳酸鹽如碳酸 鉀，碳酸鋇及碳酸鈉；鹸金靥氫氧化物如氫氧化鈉及氫氧 化鉀；及吡啶，1,4-二吖雙環[2·2.2]辛烷（DABC0)，乙酸 納及六氫吡啶。鹼用量對每奠耳咁啶衍生物（卜a)為1至 1〇〇莫耳，及較佳2至10莫耳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 24 - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7 五、發明說明（ 羥胺鹽酸鹽用量對每莫耳吡啶衍生物（1-a)為1至50莫耳 ，及較佳2至10莫耳。反應通常於-20至150 1C進行，且係 於約5分鐘至2 4小時內完成。 然後，％啶衍生物（1-卜2)其中R8為=N-〇R10 8基（R10 8 表示低碳烷基）可根據反應圖（III-b)所述相同方式反應生 產，但係使用0-烷基羥胺鹽酸鹽替代前逑羥胺鹽酸鹽。 例如明：啶衍生物（1-卜2)中，呲啶衍生物（l-f-21)其中 R1<)a為甲基可根據前逑方式反應生產，但使用0-甲基羥 胺鹽酸鹽替代前述羥胺鹽酸鹽。 呲啶衍生物（1-f-3)其中R8為=N-0R1()b S(Rlob表示 低碳烷醯基）係經由吡啶衍生物（1-卜1)與醯化劑於適當溶 劑如下反應圖（III-c)所示反應獲得。吡啶衍生物（ι-f-i) 係經由咁啶衍生物（卜a)其中R8為氧基根據如上反應圖（ ΙΙΙ-b)所逑方法獲得。該種情況下，當添加第三胺時，吡 啶衍生物（Ι-f-l)之鹼度提升，故反應可進行。 反應圖（III-c): -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(1 不 3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（”:!） (其中 R1 ，R2 ，R3 ，V，R8C，R8 ·89，ρ，ιπ 及 s 定義如 前，及R8ci表示= N-OR b基（R le b定義如前））。 溶劑可為任一種不會對反應造成不良影響的溶劑，其範 例包括醚類如四氫呋晴（THF)二噚烷及乙醚；鹵化烴如二 氯甲烷及氯仿；及芳族烴如苯及甲苯；及二甲基甲醯胺。 釀化劑包括酸酐或醯鹵對應例如R1Qb之低碳烷醸基， 其範例包括乙酐，乙釀鹵，丙釀鹵，異丁醯鹵，特戊藤鹵 及己醢鹵。 特別解釋，乙酐及乙醯鹵（例如乙_氯，乙醯氟，乙醯 碾，乙醯溴等）可用作醯化劑獲得咁啶衍生物（l-f-31)， 其中於前逑吡啶衍生物（l-f_3)之R1()b為乙醯基。 第三胺包括例如三烷基胺（如三乙基胺等），咁啶，疃啉 ，二甲基咁啶，N, N-甲基嗎啉，4-二甲基胺基啪啶及眯唑。 醯化劑用量於一個R 8e之例對每莫耳咁啶衍生物（1 -f - 1) 通常為1至2 0莫耳，及較佳1至5莫耳。酿化劑用量於兩個 1?〜之例對每莫耳咁啶衍生物U-f_l)通常為2至40莫耳， 及較佳2至10莫耳。反應通常係於-20至150 °C進行，且於 約5分鐘至2 4小時內完成。 咁啶衍生物（1-f’-1)至（1-：Τ-3)其中A3基之R9為 0R1C基（R10定義如前）係經由根據如上反應圖（III-b)及（ I I I-c)所逑相同方式反應生產，但使用咁啶衍生物（]-a 1 ) 替代啪啶衍生物（1 - a )。 本發明之吡啶衍生物（1 )中，如下③至④項所示咁啶衍 生物之生產方式係經由咁啶（Ι-g)，其中A2基之Y為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^^裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 26 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（」1) -（CH2)*n-基及至少一個R8為羥基，或啪啶（1-8〇其中A3 基之Y為-(CH2)n -基，及至少一個R9為羥基作為起始物 料於適當溶劑接受脫水反應生產。 ③咁啶衍生物（1 -c)其中A之A2基之Y為zCfHCHdmM-基或- (CHJmqCf^基，及至少一個R8為氫原子。 ④吡啶衍生物（1-c’）其中A之A3基之Z為zCfHCHdn-i-基或- (CHdnMCHz基，及至少一個R9為氫原子。 合成前述③項吡啶衍生物（1 -c)之方法舉例說明如後。
(1-C-1) (其中R1 ，R2 ，R3 ，R8 ，V及m定義如前） 根據本反應，吡啶衍生物（1-c -1)其中Y為-（CHdm-iCH =基係經由使用反應劑如溴化吡啶鐵全溴化物，二啤烷二 溴化物，溴等於適當溶劑脫水含有羥基之咁啶衍生物 (1-g-1)獲得。 溶劑可為任一種對反應無不良影響之溶劑，其範例包括 醚類如四氫呋喃（THF)，二鸣烷及乙醚，•鹵化烴如二氯甲 烷，氯仿及四氯化碳；芳族羥如苯及甲苯；及乙酸，三氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -'ll - -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（π) 乙酯及甲烷磺酸。 溴化啪啶鐵全溴化物之用量對每莫耳呲啶衍生物（卜g-1 )為1至5莫耳，及較佳1至3奠耳。反應通常係於-10至150 υ進行，且於約30分鐘至24小時内完成。 如上①項之吡啶衍生物U-c)中之咐：啶衍生物（l-c-2)， 其中¥為=(^((：[12)1«-1-基可根據反應圖（1父-3)所述相同方 式反應生產，但使用下式表示之吡啶衍生物（1-g-2):
(其中Ri ，R2 ，R3 ，R8 ，v及m定義如前）替代前述吡啶 衍生物（1-g-l)。 本發明之吡啶衍生物（1)中，如下⑤至⑧項所示吡啶衍 生物（1-d)至（Ι-e)及（1-cT)至（Ι-e’）可經由使用吡啶衍生 物U-h)其中A2基之Y為-(CH2)m-基，及至少一個R8為 氧基，或吡啶衍生物（Ι-h’）其中A3基之Z為-(CH2)n -基 ，及至少一個R9為氧基作為起始物料生產。 ⑤ 吡啶衍生物（Ι-d)其中A2基之Y為-基 或- (CHJmMCHz基，及至少一個R8為低碳烷醯氧基 ⑥ 咁啶衍生物（1-d’）其中A3基之Z為基 或- (CHdn-jHz基，及至少一個R9為低碳烷醯氧基 ⑦ 吡啶衍生物（l_e)其中A2基之Y為=CH(CH2)in叫-基或 基，及至少一個R8為低碳烷氧基 ⑧ 咁啶衍生物（1-e’）其中A3基之Z為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 28 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7_ 五、發明說明Π) 基或- (CHjnMCHr基，及至少一個R9為低碳烷氧基 如上⑤及⑦項之吡啶衍生物u-d)至u-e)之製法將MA2 基之R8為例說明。 首先，使用如下反應圖（IV-b)說明⑤項之啪啶衍生物 (1 -d)之製法。 反應圖（IV-b): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(其中R 1 ，R2 ，R3 ，R8 ，v及糖定義如前，及Re 表示 低碳烷醢氧基） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本反應，啪啶衍生物（Ι-d-l)其中Y為-(CH2)m- iCH =基且含有一個低碳烷氧基之獲得方式，係經由含有一個 氧基之吡啶衍生物U-h-l)與醢化劑於不含溶劑狀態下或 於適當溶劑於酸或鹼存在下反應獲得。 溶劑可為任一種對反應無不良影響之溶劑，其範例包括 醚類如四氫呋喃（THF)，二噚烷及乙醚；鹵化烴如二氯甲 烷及氯仿；芳族烴如苯及甲苯；及二甲基甲醢胺及乙酸。 酿化劑包括酸酐，醸鹵或酯類（例如異丙烯基酯等）對應 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585856 A7 B7 五、發明說明（”7) R8e之烷藤基部分，其範例包括乙酐，乙醯鹵，乙酸異丙 烯酯，丙醯鹵，丙酸異丙烯酯，異丁醯鹵，特戊藤鹵及己 醯鹵。 特別，乙酐，乙酸異丙_及乙醯鹵（例如乙醸氛，乙醯 氟，乙醯碘，乙醯溴等）可用作醯化劑獲得如上吡啶衍生 物U-d-Ι)中R8e為乙醯氧基之吡啶衍生物（1-d-ll)。 酸包括例如路易士酸如三氟化硼，三氣化硼，氯化錫， 四氯化鈦，三氟化硼-乙醚錯合物及氯化鋅；鹵化氫如氯 化氫，溴化氫，氟化氫及碘化氫；無機酸如氫氯酸，氫溴 酸，硝酸，過氯酸及硫酸；有機酸如三氯乙酸，三氟乙酸 及對甲苯磺酸；及陰離子性交換樹脂。 鹼包括例如三烷基胺（如三乙基胺等），吡啶，二甲基胺 基咁啶，二異丙醢胺鋰（L D A )，氫化鉀，氫化納，甲氧化 鈉，乙酸鉀，乙酸鈉及陽離子交換樹脂。 醯化劑用量對每莫耳咁啶衍生物（卜h-Ι)通常為1至100 奠耳，及較佳2至5莫耳。酸或鐮用量對每莫耳吡啶衍生物 U-h-Ι)通常為0.01至10奠耳，及較佳0.02至0.1莫耳。反 應通常係於-7 8至150 °C條件下進行1分鐘至3日，及較佳約 15分鐘至24小時。 如上⑤項之呲啶衍生物（卜d)中，吡啶衍生物（l-d_2)其 中Y為基可根據反應圖（IV-b)所逑方式反應 生產，但使用通式（l-h_2)表示之呲啶衍生物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂----- s'. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 --
585856 A7 B7 五、發明說明 (其中R1 ，R2 衍生物（卜h-Ι)生產。 如上⑧項之啪啶衍生物（1-(Γ )可根據如反應圖（IV-b)所 逑相同方式反應生產，但使用咁啶衍生物（Ι-h’）其中至少 一個R9為氧基替代呲啶衍生物（1-h-l)。 如上⑦項之喵啶衍生物（Ι-e)之製法將使用如下反應圖 (IV~c)說明如後。 反應圖（IV-c):
(其中Ri ，R2 ，R3 ，R8 ，从及„1定義如前，及表示 低碳烷氧基） 根據本反應，含有一個低碳烷氧基之吡啶衍生物（l-e-l )係經由吡啶衍生物（1-h-l)與原甲酸低碳烷基酯與適當溶 劑於酸存在下反應獲得。該案例中，當添加無水硫酸鎂或 4 A分子篩時，水液由反應系統去除，因此可進行反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（ 溶劑可為任一種對反應無不良影響之溶麵，其範例包括 醚類如四氫呋喃（ΤΗΡ)，二嗶烷及乙醚；低碳醇類如甲醇 及乙醇；鹵化烴如二氯甲烷及氯仿；芳族烴如苯及甲苯； 及硝基甲烷。 酸包括例如路易士酸（如三氟化硼，三氯化棚，氯化錫 ，四氯化鈦，三氟化硼-乙醚錯合物及氯化鋅等），對甲苯 磺酸，三氣乙酸，三氟乙酸，甲烷磺酸，乙酸及（土）-1〇一 樟腦磺酸。 低碳烷基包括例如原甲酸烷基酷其烷部分含有1至6個碳 原子，例如原甲酸甲酯，原甲酸乙酯，原甲酸丁酯及原甲 酸己酯。特別，原甲酸乙酯可用作原甲酸低碳烷基酯而獲 得如上％啶衍生物U-e-Ι)中為乙氧基之吡啶衍生物（ 1-e-ll) 〇 原甲酸低碳烷基酯用量對每莫耳呲啶衍生物（卜h-1)通 常為1至100莫耳，及較佳2至5莫耳。 酸用量對每莫耳项：啶衍生物（Ι-h-l)通常為0.01至2莫耳 ，及較佳0.1至1.5奠耳。反應通常係於-78至150 °C進行， 且係於約1分鐘至24小時内完成。 如上⑦項中艰：啶衍生物（Ι-e)中，吡啶衍生物（卜e-2)其 中Y為=CH(CH2)«d-基可根據如反應圖（IV-c)所逑相同方 式反應生產，但使用咁啶衍生物（卜卜2)替代前逑吡啶衍 生物（1-h-Ι)。 前逑⑧項之吡啶衍生物（1-e 1可根據如反應圖（I V-c)所 逑相同方式反應生產，但使用吡啶衍生物（1-h’）其中至少 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 _B7_五、發明說明（ JO) 一個R9為氧基替代吡啶衍生物（1-h-l )。 反應圖（V):
+ A-OH o2n
(8) N 〇—A ⑼ Η2Ν
Ν 〇-Α (3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中Α及V定義如前） 根據本反應，作為反應圖（I-a)或反應圖（I-b)之起始物 料之如上化合物（3)之獲得方式係經由一鹵硝基吡啶（7)與 化合物（8)反應獲得3-硝基吡啶衍生物（9)，及於適當溶劑 使用催化堪原法或於酸存在下使用催化劑如鋅、鐵及錫還 原此種3-硝基吡啶衍生物（9)獲得。 由一鹵硝基吡啶衍生物（7)及化合物（8)獲得3-硝基啪唆 衍生物（9)之反應係於無溶劑狀態下或於溶劑進行。該種 情況下，也可添加碳酸鉀或碳酸鈉而增進化合物（8)之親 核性質。 溶劑可為任一種對反應無不良影響之溶劑，其範例包括 低碳酵類如甲醇，乙酵及異丙酵； 醚類如乙醚，四氫蚨 喃及二曙烷；鹵化烴如二氯甲烷及氯仿；及二甲基甲醯胺 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 33 - 585856 A7 B7 五、發明說明（y) 及二甲亞碾。 化合物（8)之用量對每莫一鹵硝基呲啶衍生物（7)通常為 1莫耳，及較佳為1至5莫耳。 反應通常係於0至1501C，及較佳20至801C進行*及反應 係於約1至3 0小時内完成。 由3-硝基呲啶衍生物（9)獲得化合物（3)之反應係於不含 溶劑情況下或於適當溶劑進行。 溶劑可為任一種對反應無不良影響之溶劑，其範例包括 低碳醇類如甲醇，乙醇及異丙醇；醚類如乙醚，四氫呋喃 及二嘈烷；及二甲氧甲烷，二甲氧乙烷及水。 遷原劑用量對每莫耳3-硝基啪啶衍生物（9)通常為0.05 至5莫耳，及較佳為0.2至3莫耳。 反應通常於-10至150 °C，及較佳於0至50 °C進行，及反 應係於約3 0分鐘至3 0小時内完成。 肢基吡啶衍生物（3-b)其中A之A1基之R4或R&為2-低 碳烷基-1,3-二氧伍園基係藉如下反應圖（VI)合成。 -----------•t---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H+ 0〇N
HOCH2CH2〇H
(9-b) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（彳，）
(3-b) (其中Rii表示低碳烷基） 換言之，如上胺基咁啶衍生物（3_b)(之獲得方式係經由 硝基化合物（9-a)與乙二酵於適當溶劑於酸存在下反應獲 得環狀縮醛（二氧伍園）化合物（9-b)，及根據反應圖（V)所 述相同方式遷原合物（9-b)獲得。 溶劑可為任一種對反應無不良影響之溶劑，其範例包括 低碳醇類如甲醇，乙醇及異丙醇；醚類如乙醚，四氫呋喃 及二噚烷；芳族烴如苯及甲苯；及二甲氧乙烷。 至於酸較佳使用例如對甲苯磺酸，三氯乙酸，三氟乙酸 ，甲烷磺酸，乙酸及（土）-10-樟腦磺酸。其中較佳使用（ 土）_10-樟腦磺酸。 乙二醇用量相對於每莫耳硝基化合物（9-a)通常為1奠耳 ，及較佳為1至5莫耳。 酸用量相對於每奠耳硝基化合物（9-a)通常為0.01至0.1 莫耳，及較佳為0.01至0.05莫耳。 反應通常於-10至150 °C，及較佳於室溫至10〇υ進行， 及反應係於約1至30小時完成。 本發明中，吡啶衍生物（1)其中Α之Α1基之R4或R5為 2-低碳烷基-1,3 -二氧伍園基之生產方法係經由使用如上 反應圖（VI)所得胺基咁啶衍生物（3-b)作為起始物料生產 ;也可經由合成咁啶衍生物其中A之A1基之R4及R5為低 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 35 - -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 Α7 Β7 五、發明說明（u) 碳烷醯基（但去除甲醯基）K及根據如上反應園（VI)所述方 法將氧基轉成環狀縮醛基生產。 啪啶衍生物其中A之A2基之R8或A3基之R9為 0、 (CH2) ί (其中k定義如前）可根據如上Α1基之R4或R5之相同方式 生產。 前逑3 -胺基吡啶衍生物（3)中，如下（i)至（ii)項所示3-胺基％啶衍生物（3-(3)至（3-(}’）也可經由使用3-硝基0«：啶 衍生物（9 - c)，其中A2基之Y為-(CH2)m-及至少一個R8 為氧基，或3-硝基咁啶衍生物（9-c’）其中A3基之Z為 -（CH2)n-及至少一個R9為氧基作為起始物料生產。 (i)3_胺基吡啶衍生物（3-d)其中A之A2基之Y為=CH( 基或- (CHjm-iCH。基，及R8為低碳烷釀氧基 (]’ί)3-胺基吡啶衍生物（3_d’）其中A之A3基之Z為 基或-(CHJm CH =基，及R9為低碳烷醯 氧基 如上（ί)項之3-胺基咁啶衍生物（3-d-U其中A2基之Y為 -（CH2)m〜CH =之製法舉例說明如後。 反應圖（V I I-a) ♦♦ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 36 _ 9 A ~ 585856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（
(9-C-1)
(9-d-1)
(其中R 8 ，m及R 定義如前） 換言之，如上反應圖（VIIi)所逑，3-胺基咁啶衍生物 (3-d-l)係經由3-硝基咁啶吡啶衍生物（9-c_l)與離化劑反 應獲得通式（9-d-l)表示之3-硝基咁啶衍生物，及使用催 化遷原方法遷原此種化合物（9-d-l)獲得。 由3-硝基咐：啶衍生物（9-c-1)獲得化合物（9-d-l)之反應 係於無溶劑狀態下或於適當溶劑於酸或鹼存在下進行。 溶劑可為任一種對反應無不良影響之溶劑，其範例包括 醚類如四氫呋喃（THF)，二噚烷及乙醚；鹵化烴如二氯甲 烷及氯仿；芳族烴如苯及甲苯；及二甲基甲醯胺及乙酸。 至於_化劑例如酸酐，醸鹵或酯類（例如異丙烯酯等）對 應R8e之烷醯基部分者皆可使用。特別，因R8e之低碳烷醢 基部分為乙醯基，當欲獲得其中RM為乙醯氧基之化合物（ 3-d-11)時，例如可使用乙酐、乙醢氯及乙酸異丙烯酯作 為醯化劑（本例為乙_化劑）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂----- 辱· 37 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（35) 酸包括例如路易士酸如三氟化硼，三氯化硼，氯化錫， 四氯化鉉，三氟化硼-乙醚錯合物及氯化鋅；鹵化氫如氯 化氫，溴化氫及碘化氫；無機酸如氫氯酸，氫溴酸，硝酸 ，過氯酸及硫酸；有機酸如三氯乙酸，三氟乙酸及對甲苯 磺酸；及陰離子交換樹脂。 鹼包括例如三烷基胺（如三乙基胺等），吡啶，二甲基胺 基啪啶，二異丙醯胺鋰（L D A )，氫化鉀，氫化納，甲氧化 鈉，乙酸鉀，乙酸納及陽離子交換樹脂。 醯化劑用量通常對!|美玲3-硝基吡啶衍生物（？-c-1)為1至 100莫耳，及較佳2至5莫耳。酸或鹼用量對每莫耳3-硝基 吡啶衍生物（9-c-1)通常為0.01至10莫耳，及較佳〇.〇2至 0. 1奠耳。 反應通常係於-78至1501C條件下進行1分鐘至3日，及較 佳約15分鐘至24小時。 由化合物（9-d-Ι)獲得化合物（3-d-1)之反應係於適當溶 劑進行。溶劑可為任一種對反應無不良影響之溶劑，其範 例包括醚類如四氫咲喃（THF)及二噚烷；及二甲氧乙烷， 二乙氧乙烷及水。 至於還原使用之邋原劑包括例如二氧化鉑，鈀-碳 (Pd-C)及阮尼鎳。其中二氧化鉑用於選擇性遷原效果優異。 遷原劑用量通常對每莫耳3-硝基项：啶衍生物（9-d-l)為 0.01至5莫耳，及較佳為0.02至0.1奠耳。 反應通常係於-10至150 1C，及較佳0至1501C進行，及反 應係於約1 0分鐘至3 0小時内完成。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 38 — -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7
_B7_五、發明說明（仆） 如上（i)項之3-胺基吡啶衍生物（3-d)之吡啶衍生物 (3 - d-2)其中Y為= (CH(CH2)m -广基可經由根據反應圖 (VII-a)所逑相同方式反應生產，但使用通式（9-C-2)表示 之3-硝基咁啶衍生物： 〇2N
(9-C-2) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R8及in定義如前）替代前述3-硝基吡啶衍生物 (9 - c - 1 ) 〇 前逑（ii)項之3-胺基吡啶衍生物（3-d’）可根據反應圖 (VII-a)所述相同方式反應生產，但使用3_硝基吡啶衍生 物（9-r)替代3-硝基吡啶衍生物（9-c-l)。 3-胺基吡啶衍生物（3)中，如下（iii)至（iv)所示3-胺基 咁啶衍生物（3-e)至（3-也可經由使用3-硝基吡啶衍生 物其中至少一個R8為乙離氧基，如上反應圖（VIIi)所得 化合物（9-d-ll)，或3-硝基吡啶衍生物（9-(Γ-ll)至（9 - (Γ -21)，其中至少一個R8為乙醯氧基作為起始物料生產。 (ΠΠ3-胺基咁啶衍生物（3-e)其中A之A2基之Y為=CH (CHdm、-基或-（CHJm'CH。基，及至少一個R8為芳 醯氧基或低碳烷醯氧基，但乙醯氧基除外 (iv)3-胺基啪啶衍生物（3_eM其中A之A3基之Z為=CH (CH2)n 基或- (CH2)n - iCH:基，及至少一*個R9為乙酿 氧基或低碳烷醢氧基，但乙醢氧基除外 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 39 一 585856 A7 _B7_五、發明說明（$) -如上（iii)項之3-胺基％啶（3-6-1)其中A2基之Y為 -（CH2)m -πΗζ基之製法將使用如下反應圖（VII-b)說明如 後。 〇2N 反應圖（VII-b):
R8
H2N
-----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3+1) (其中R8及m定義如前，及R8〗表示芳醯氣基或低碳烷醢氧 基，但乙釀氧基除外） 根據該反應，如上3-胺基吡啶衍生物（3-e-1)之獲得方 式係經由反應圖（VII-a)所得化合物（9-d-ll)® _鹵於不 含溶劑狀態下或於適當溶劑於酸存在下反應獲得通式（9-f - 1 )表示之化合物，及使用催化邋原方法根據反應圖 (VII-a)之相同方式遯原此種化合物（9-f-l)獲得。 溶劑可為任一種對反應無不良影響之溶劑，其範例包括 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 40 醚類如四氫 碳，二氛甲 至於醯鹵 例包括丙醯 。特別當獲 甲醯基時， _碘及苯甲 酸包括例 四氯化鈦， 化氫，溴化 酸，硝酸， 及對甲苯磺 醢鹵用量 至100莫耳 585856 Α7 Β7 五、發明說明（沖 呋喃（THF)，二噚烷及乙醚；鹵化烴如四氯化 烷及氯仿；及芳族烴如苯及甲苯。 ，例如可使用對應R1醸基部分之醯鹵，其範 鹵，異丁醸鹵，特戊醯鹵，己醢鹵及苯甲醯鹵 得化合物（3-e-11)其中醯氧基之醯基部分為苯 可使用苯甲酶鹵如苯甲醸氯，苯甲醢溴，苯甲 醯氟。 如路易士酸如三氟化硼，三氯化硼，氯化錫， 三氟化硼-乙醚錯合物及氯化鋅；鹵化氫如氯 氫，氟化氫及碘化氫；無機酸如氫氛酸，氫溴 過氯酸及硫酸；有機酸如三氯乙酸，三氟乙酸 酸；及陰離子交換樹脂。 通常對每莫耳3_硝基咕：啶衍生物（9-d-ll)為1 ，及較佳5至10莫耳。酸或鹼用量通常對每莫耳 3-硝基啪啶衍生物（9-d-ll)為0.0〗至10莫耳，及較佳0.02 至〇 . 1莫耳。 反應通常係於-78至150 1C條件下進行1分鐘至3日，及較 佳約1 5分鐘至2 4小時。 如上Uii)項中之3-胺基咁啶衍生物（3-e)中其中Υ為=CH (CH2)m - ^基之呲啶衍生物（3-e-2)可根據反應圖（VII - b) 所述相同方式反應生產，但係使用通式（9-d-21)表示之咁 啶衍生物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41 Λ 1 - 585856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（划）〇2N
(9-d-21) (其中R8及ηι定義如前）替代前逑咁啶衍生物（9-d-ll)。 如上（iv)項之3-硝基呲啶衍生物（3-e’）可根據如反應圖 (▽11-〇所述相同方式反應生產，但係使用呲啶衍生物（9-cT-11)或（9-CT-21)其中 Z為=CH(CH2)n。基或- (CH2)n。 CH =基，及至少一個R9為乙醯氧基替代前逑吡啶衍生物 (9-d-ll)生產。 反應圖（VIII): ,11〇 Γ
+ A—0H (8)
HCT
Ό—A (其中A，X及R 11定義如前） （5)' 根據本反應，如上作為反應画（II)之起始物料的狻酸 (5)可經由一 _咁啶羧酸鹽（10)與化合物（8)反應獲得啪啶 羧酸鹽衍生物（1 1 )及水解此化合物（Π )之保護基獲得。 為了由一鹵吡啶羧酸鹽（10)獲得吡啶羧酸鹽衍生物（11) ，反應可根據如上反應圖（V)所述相同方式進行。 化合物（8)之用量相對於每莫耳一鹵吡啶羧酸鹽（1〇>通 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 42— -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 _B7 五、發明說明（4ί〇 常為1莫耳，及較佳〗至5莫耳。 反應通常係於0至150 °C，及較佳20至80 t：進行，及反應 係於1至3 0小時内完成。 吡啶狻酸鹽衍生物（11)係於適當溶劑於鹼性化合物存在 下水解。 鹼性化合物包括例如鹸金羼氫氧化物如氫氧化納及氫氧 化鉀；鹸金屬碳酸鹽如碳酸納及碳酸鉀，‘鹼金屬碳酸氫鹽 如碳酸氫納及碳酸氫鉀；三烷基胺如三乙基胺及三丁基胺 ;及有機鹼如吡啶，甲基吡啶如1,4-二吖雙環[2.2, 2]辛 烷。 溶劑可為任一種對反應無不良影響之溶劑，其範例包含 低碳醇類如甲醇，乙酵及異丙醇；醚類如乙醚，四氫呋喃 (THF)及二噚烷；水或其混合溶劑。 此種水解反應通常係於-10至200 °C，及較佳30至601C進 -----------:·裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 43 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7______ 五、發明說明（“） 此種反應為一種獲得啪啶衍生物（13)之方法，其為通式 (1)中卩為_«卜(：=(=〇) - NH-化合物。 根據此種反應，脲衍生物（13)及胺類可添加至反應糸統 ，脲衍生物（13)係經由3-胺基啪啶衍生物（3)於不含溶劑 狀態下或於惰性溶劑加成至異氰酸根化合物（12)獲得。 溶劑包括例如苯，甲苯，氯苯，二氛甲烷，丙酮或四氫 呋喃等。胺類包括第三胺類如三乙基胺，三異丙基胺及吡 啶。胺用量對每莫耳異氰酸根化合物（12)通常為1至5奠耳 ,及較佳1至2奠耳。 3-胺基呲啶衍生物（3)之用量對每莫耳異氰酸根化合物 (12)通常為1至10奠耳，及較佳為1至3莫耳。反應通常係 於-10至150 1C條件下進行，且係於10分鐘至24小時內完成。 反應圖（X):
(15) 根據本反應，化合物（1 5)係經由使用鹸皂化烯酵酷衍生 物（14)獲得，反應係於適當溶劑進行。驗包括例如驗金鹛 Μ氧化物，鹽類，鹼土金屬氫氧化物，鹽類及胺類。溶劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44 - -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 585856 A7 _B7_五、發明說明（㈡） 可為質子性溶劑及其範例包括水：醇類如甲酵及乙醇；及 此等溶劑與醚如四氫呋喃及二曙烷，乙腈及二甲基甲醯胺 之混合溶劑。鹼用量通常對每莫耳化合物（14)為1至10莫 耳，及較佳1至3奠耳。反應通常係-10至150 1C進行，且於 約30分鐘至24小時内完成。 良應圖（XI):
+
0-Α
(18)
Ν 〇一 A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此種反應為獲得呲啶衍生物（18)之方法，其為通式（1) 中V為-CH=CH-之化合物。 根據本反應，咁啶衍生物（18)係經由將由化合物（16)所 得磷-炔化物與醛化合物（17)進行縮合反應（威提氏反應（ Witting reation))獲得。 磷-炔化物係由辚鹽（1 6)於無水條件下與鹼及溶劑之適 當組合生成。 鹼與溶劑之組合包括例如乙氧化納-乙醇，Ν,Ν-二甲基 甲醢胺；甲氧化鈉-甲醇-醚，Ν,Ν-二甲基甲醯胺；第三丁 氧化鉀-四氫呋喃，二氯甲烷；正丁基鋰-醚；苯基鋰-醚 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 45 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 Α7 Β7 五、發明說明（43) 等。鹼用量對每莫耳_鹽（16)通常為1至10莫耳，及較佳1 至2莫耳。反應通常係於-10至150 °C進行，及於30分鐘至 2 4小時内完成。磷-炔化物係與醛化合物（1 7 )於前述溶劑 反應，化合物（17)用量對每莫耳化合物（16)通常為1至10 莫耳，及較佳1至3莫耳。反應係於-1 0至1 5 ο υ進行，及於 30分鐘至24小時内完成。 本發明之咁啶衍生物（1)之鹽包括醫藥可接受性鹽。此 等鹽包括例如無機酸鹽，如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硝酸鹽 ，硫酸鹽及磷酸鹽；及有機酸鹽如甲烷磺酸鹽，對-甲苯 磺酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，順丁烯二酸鹽， 反丁烯二酸鹽，蘋果酸鹽及乳酸鹽。 含有咁啶衍生物（1)或其醫藥可接受性鹽作為活性成分 之醫藥製劑說明如後。 醫藥製劑係經由使用本發明之呲啶衍生物（1 ) Μ常見醫 藥製劑形式製備，通常係使用稀釋劑及/或賦形劑製備例 如填充劑，增量劑，黏结劑，濕潤劑，崩散劑，界面活性 劑及潤滑劑。 翳藥製劑可根據治療目的選自多種劑型，其典型例包括 錠劑，丸劑，散劑，溶液劑，懸浮液劑，乳液劑，粒劑， 膠囊劑，栓劑及注射劑（例如溶液劑，懸浮液劑等）。 於製程錠劑之例，可使用廣泛習知載劑作為載劑。例如 可使用賦形劑如乳糖，蔗糖，氯化鈉，葡萄糖，尿素，澱 粉，碳碳鈣，高嶺土及結晶纖維素；黏結劑如水，乙醇， 丙醚，單糖漿，葡萄糖溶液，澱粉溶液，明膠溶液，羧甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 46 一 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（44) 基纖維素，蟲膠，甲基纖維素，磷酸鉀及聚乙烯基啪咯喷 顯；崩散劑如無水澱粉，福藻酸鈉，瓊脂粉，毘布聚糖粉 ，碳酸氫鈉，碳酸鈣，聚氧伸乙基聚山梨糖醇脂肪酸酯， 硫酸月桂酯鈉，一硬脂酸甘油酯，澱粉及乳糖；崩散抑制 劑例如蔗糖，硬脂精，可可脂及氫化油；吸收加速劑如第 四銨鹼及硫酸月桂酸鈉；濕潤劑如甘油及蔗糖；吸附劑如 澱粉，乳糖，高嶺土，皂土及膠體矽酸；及濶滑劑如純化 滑石，硬脂酸鹽，硼粉及聚乙二醇。若有所需，錠劑可接 受錠劑包衣而形成糖衣錠、明膠衣錠、腸衣錠、膜衣錠或 雙層錠及多層錠。 Μ製造丸劑為例，可使用習知廣泛已知載劑作為載劑。 例如可使用賦形劑如葡萄糖，乳糖，澱粉，可可脂，硬化 植物油，高嶺土及滑石；黏結劑如阿拉伯膠粉，粉狀西黃 蓍膠，明膠及乙醇；及崩散劑如昆布聚糖及瓊脂。 Μ製造栓劑為例，可使用習知者作為載劑。例如可使用 聚乙二醇，可可脂，高碳醇，高碳醇之酯類，明膠，半合 成物質及甘油酸酯。 以製備注射劑為例，例如溶液劑、乳液劑及懸浮液劑較 佳經滅菌，且與血液呈等張性。於成形為乳液劑、乳液劑 及懸浮液劑劑型之例中，可使用習知者作為稀釋劑。例如 可使用水，乙醇，丙二醇，乙氧化異硬脂醇，多氧化異硬 脂醇及聚氧伸乙基聚山梨糖醇脂肪酸酯。本例中，氯化鈉 ，葡萄糖或甘油於翳藥製劑之含量足夠製備等張溶液。此 外，也可含有一般增溶劑、緩衝劑或緩和劑，及若有所需 也可含有著色劑、保藏劑、香料、矯味劑、增甜劑及其它 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -47- 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明 藥物。 醫藥製劑之呲啶衍生物（1)或其鹽之含量並無特殊限制 可有廣泛選擇，但較佳基於總組合物為1至70¾重畺比。 本發明之翳藥製劑之投藥方法並無特殊限制，翳藥製備 劑係根據多種製劑劑型，病人年齡及性別，病情及其它條 件投藥。例如錠劑、丸劑、溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、 粒劑及膠囊劑係經口投藥。 注射劑可就此經靜脈投藥，或Μ組合正常補充劑如葡萄 糖及胺基酸後投藥。此外，注射劑可簞獨投藥，若有所需 ，可經肌肉、皮內或皮下注射投藥。栓劑可經直腸投藥。 翳藥製劑劑量可根據指示用法，病人年齡及性別，病情 及其它條件適當選擇，翳藥製劑每日投藥1至數次，每日 劑量係於0.01至100毫克/千克，及較佳0」至50毫克/千克 之範圍。 當然因劑量隨多種條件改變，故偶而劑量小於前述範圍 即足，或偶而需要超過前述範圍的劑量。 進行本發明之最佳模式 下列參考例、實例、製備例及試驗例進一步舉例說明本 發明之细節。 參考例1 4-[ (5-硝基-2-¾啶基）氧]-卜四氫茚酮之合成 1.0克 4-羥-1-四氫茚_，1·〇7克 2-氛-5-硝基吡啶及5 克無水碳酸鈉溶解於10毫升Η,Ν_二甲基甲醮胺（DMF)及， 混合物於室溫攪拌17小時。反應完成後，50毫升水添加至 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 48 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（㈣） 反應溶液，及溶液K乙酸乙酯萃取。有機（乙酸乙酯）層Μ 水洗滌及Κ無水硫酸鈉脫水後，蒸餾去除溶劑。所得殘餘 物由乙酸乙酯再結晶獲得標題化合物（1.36克，淡黃色粉 末卜 熔點：130-132 °C 參考例2 6 - [(5-硝基-2-呲啶基）氧]_卜四氫茚嗣之合成 根據參考例1所逑相同方式，但使用等莫耳量6-羥_卜四 氫茚嗣替代4-羥-卜四氫茚嗣，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR (CDC 1 3) δ ppro : 2 ♦ 76-2 · 80 (π», 2H)，3 · 17-3 · 21 (in , 2H) ，7.11(d,lH)，7.39(dd,lH)，7.35-7·58(和，2Η)，8·48-8 · 5 3 (πι, 1 Η )，9 ♦ 0 1 ( d , 1 Η ) 參考例3 2,3-二氫-1Η-茚-5-基（5-硝基-2-¾啶基）醚之合成 根據參考例1所述相同方式，但使用等莫耳量5-四氫茚醇 替代4-羥-1-四氫茚嗣，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 :2·1(πι，2H)，2.9(ιη，4H)，6·8-9·0 (m,6H) 參考例令 5 - [(5-硝基-2-咁啶基）氧]-3,4-二氫-1(2H)-萘烯酮之 合成 根據參考例1所述相同方式，但使用等奠耳量5-羥-3,4 -二氫-1(2H)-萘烯嗣替代4-羥-1-四氫茚酮，進行反應獲得 標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49 - -------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5物56 A7 B7 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明（ H-NMR(CDCl3)a ppm： 2.05~2·15(»,2Η) * 2.65-2.69 (η*，2Η)，2·74-2.79 (ιιι,2 Η)，7· 12 (d，lH)，7· 30( dd,l Η) ’ 7·42(ί,1Η) ， 8.04(d，lH) ， 8.52(dd，lH) ， 9.01(d，lH) 复裏例5 3 - [(5-硝基-2-¾啶基）氧卜6,7,8,9-四氫-5Η-苯并[a] 環庚烯-5-酮之合成 根據參考例1所述相同方式，但使用等奠耳量3-羥 一 6,7,8,9-四氫-5H-苯并U)環庚烯-5-酮替代4-羥-1-四氫 ，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13) 5 ppbi: 1.85-1.95(b»,4H)，2· 76-2,80 (两，2Η)，2·96-3·01(ιη,2Η)，7.06(d,lH)* 7.23(dd，lH) ’ 7.31(d,lH) ， 7*54(d，lH) ， 8.49(dd,lH) ， 9.03(d,lH) 參考例6 1 -{3-[(5-硝基- 2-¾啶基）氧]苯基}-l-乙酮之合成 根據參考例1所述相同方式，但使用等莫耳量1-(3-羥苯 基）-1-乙酮替代4-羥-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題化 合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ppm： 2.63(s,3H) » 7-ll(d,lH) » 7·36-7·41(πι,1Η)，7‘57(t,lH)，7.76(ιπ,1Η)，7·87-7·90(βι,1Η )，8·52(dd,1Η)，9·02 (d, 1Η) 參考例7 1 - {2-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]苯基卜卜乙酮之合成 根據參考例1所逑相同方式，但使用等莫耳量1-(2-羥苯 共卜卜乙酮替代4-羥-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 50 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（ 合物。 1 Η — NMR(CDCi3)5i>Pffl: 2.6(s,3H)， 7·0 — 9,0(m， 7H) 參考例8 1 - {4-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]苯基}-l-乙嗣之合成 根據參考例1所逑相同方式，但使用等莫耳量1-(4-羥苯 基）-1-乙嗣替代4-羥-1-四氫茚麵，進行反應獲得標題化 合物 1 H-NMR(CDC13)5ppib: 2.6(s,3H)，7·1-9,0(·,7Η) 參考例9 {4 - [(5-硝基-2-¾啶基）氧]苯基}(苯基）甲嗣之合成 根據參考例1所逑相同方式，但使用等莫耳量（4-羥苯基 )(苯基）替代4-羥-卜四氫節酮，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ppm:7.14(d,lH) ， 7.29(d,2H) ， 7·48-7.65(m,3H)，7·82-7·92(ιη,2Η)，7*94(d,2H)，8.54(dd， 1H)，9·07 (d , 1H) 參考例1 0 l-{2-甲基-4 - [(5-硝基- 2-¾啶基）氧]苯基}-l-乙酮之 合成 根據參考例1所逑相同方式，但使用等莫耳量 1-(4-羥 -2_甲基-苯基）-1-乙酮替代4-羥-1-四氫茚嗣，進行反應 獲得標題化合物。 1H-NMR(CDCl3)3pi>ra:2.58(s,3H)，2.61(s,3H)，7.05-7*11(ιπ,3Η)，7.83(d,lH)，8,49-8·54(πι,1Η)，9·05 (d, 1Η) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） - 5 1二 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（Μ) g考例11 l_{4-[(5-硝基-2-明：啶基）氧]苯基}-卜丙_之合成 根據參考例1所逑相同方式，但使用等奠耳量i — 羥-笨基）-卜丙酮替代4_羥_1-四氫茚_，進行反應獲得標題 化合物。 1 H-NMR(CDC13)S Pi>in:1.25(t,3H)，3.02(q，2H>，7·1〇-7.13(m,1H)，7.23-7.29(ιπ,2H)，8*06Ul(ffi,2H)， 8·50 - 8·55(ιη,1Η)，9.03 - 9.04 (ιη,1H) 參考例1 2 2.3- 二氫基（5-硝基-2-¾啶基）醚之合成 根據參考例1所逑相同方式，但使用等莫耳量四氦茚 醇替代4-羥-卜四氫茚酮，進行反應獲得標題化合物。 1 Η - H M R (C D C 1 3 ) 5 p p in : 2 ♦ 0 2 - 2 · 1 3 ( m，2 Η )，2 · 6 7 - 2 ♦ 7 3 (η , 2Η)，3.00(t,2H)，6·90-6·94(ιπ,1Η)，7.01(d,lH)，7·17 -7·26(ιη,2Η)，8.44 - 8.48 (ιπ,1Η)，9·03 - 9.04 (m,；lH) 參考例1 3 2.3- 二氫-7-甲基_1Η-® -4-基（5-硝基-2-¾啶基）醚之 合成 根據參考例1所逑相同方式，但使用等奠耳量卜甲基-4-四氫®酵替代4-羥-1-四氫茚_，進行反應獲得標題化合 物0 1 Η -NMR(CDCU)3pp 和：2.28(s,3H),2.02-2,13(m，2H)， 2,74(t,2H) ， 2.90(t,2H) ， 6.84(d,lH) ， 6‘99-7.06(ra，2H) ，8·43-8·48(·,1Η) ， 9.04(d,lH) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •t---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 52 585856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（5n) 參考例14 5-硝基-2-(5,6,7, 8-四氫-1-萘烯基氧）¾:啶之合成 根據參考例1所逑相同方式，但使用等莫耳量5,6,7,8-四氫-1-萘烯酵替代4-羥-1-四氫茚詷，進行反應獲得標題 化合物。 1 H-NMR(CDCl3)3ppm:1.75-1.78(ni,4H)，2.49-2.54 (m,2H)，2·81 - 2·85(ηι，2Η)，6,89(d,lH)，7.00(d,lH)* 7.05(d,lH)，7.19(t,lH)，8·44-8·48(ιη,1Η)，9.04(d,lH) 參考例1 5 2 -（2,3-二甲基苯氧）-5 -硝基咁啶之合成 根據參考例1所述相同方式，但使用等莫耳量2,3-二甲 基酚替代4-羥-1-四氫茚嗣，進行反應獲得標題化合物。 1 Η-NMR(CDC13) 5 ppb : 2·06 (s , 3H)，2·34 (s,3H)，6 · 90-6·93(ιη,1Η)，6·98 - 7·02(ηι，1Η)，7·：Π - 7·21(ι»,2Η)，8.44 -8 . 49 (in , 1Η)，9 · 04 (d，1Η) 參考例1 6 5-硝基-2-苯氧吡啶之合成 根據參考例1所逑相同方式，但使用等莫耳量酚替代4-羥-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題化合物 1 Η -NMR(CDCl3)3ppin:7.00-7.05(ie,lH)，7.13-7.24(ni, 2H)，7·26-7·34(ιη,1Η)，7.42-7.50 (ro，2H)，8.44-8.50 U，1H) ， 9.05(d,lH) 參考例17 4- [ (5-胺基-2-¾啶基）氧卜卜四氫茚_之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 53 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（Μ) 1克參考例1所得4-{(5-硝基-2-¾啶基）氧}-1-四氫茚謂 溶解於25毫升甲醇，及混合物於室溫於常壓於100毫克10¾ 鈀-碳存在下接受催化遷原。20小時後，過漶去除催化劑 ，及滹液於減壓下濃縮獲得裼色固體。固體藉矽膠層析術 純化（溶離劑：乙酸乙酯）獲得840毫克標題化合物呈淡黃 色粉末。 熔點：1 1 9 - 1 2 3 °C 參考例1 8 6 - [(5-胺基- 2-¾啶基）氧]-1-四氫節嗣之合成 根據參考例17所述相同方式，但使用參考例2所得等莫 耳量6-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚酮替代4-[(5-硝 基-2-吡啶基）氧]-卜四氫茚酮，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDCl3)5ppffl:2.70-2*74(in,2H)，3.09-3.13 (m,2H)，6.82(d，lH)，7·09-7·13(βι,1Η)，7.33-7.37 U,2Η)，7·44-7♦48 (ra, 1Η)，7·69 (d , 1 Η) 參考例1 9 6 -（2,3-二氫基氧）-3_呲啶基胺之合成 根據參考例1 7所逑相同 方式，但使用參考例3所得等 莫耳量2,3-二氧基（5-硝基-2-¾啶基）醚替代 4 - [(5-硝基-2-¾啶基）氧]-卜四氫茚酮，進行反應獲得標 題化合物。 1 H-NMR(CDCU)5 ppm:2.0(m，2H)，2·8(爾，4H)，3.5(brs, 2H)，6.8 - 9*0(πι,6Η) 參考例20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ~ -----------^^襄--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 __ B7 五、發明說明（Μ) 5-[(5-胺基-2-%啶基）氧]-3,4-二氫-1(21〇-萘烯嗣之 合成 根據參考例17所逑相同方式，但使用參考例4所得等莫 耳量 5-[(5-胺基-2-ait ® 基）氧]-3,4 -二氫-1(21〇-萘 _ 酮 替代4-[(5-硝基_2-咁啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲 得標題化合物。 1 Η-NMR(CDC13)S ρρ 和：2·05-2·15(*,2ί〇，2,62 - 2.67 U, 2Η)，2·85-2·90(ιπ，2Η)，3.53(brs,2H)，6*78(d,lH)， 7.11(dd,lH) ， 7.18(dd,lH) ， 7.30(t，lH) ， 7,66(d,lH)， 7‘ 88 (dd，1H) 參考例2 1 3 - [(5-胺基-2-¾ 啶基）氧]-6,7,8,9-四氫-5H-苯并[a] 環庚烯-5-酮之合成 根據參考例17所逑相同方式，但使用參考例5所得等莫 耳量3-[(5-硝基-2-HH：啶基）氧]-6,7,8,9-四氫-51]-苯并 (a)環庚烯-5-醑替代4-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚 嗣，進行反應獲得標題化合物。 1 H_NMR(CDCl3)5ppm:1.8 卜 1·88(βι,4{〇，2·69-2·74(βι, 2Η)，2·87 - 2.92 (ιη,2Η)，6.76(d,lH)，7.06(dd,lH)， 7·11 -7.19(m,2H)，7.39(d,lH)，7,66(d,lH) 參考例2 2 1 - {3_[(5_胺基-2-吡啶基）氧]苯基卜1-乙酮之合成 根據參考例1 7所述相同方式，但使用參考例6所得等莫 耳量1-{3-[(5-硝基-2-吡啶基）氧]苯基}-1-乙酮替代4-[( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ ^ 一 5 5 一 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（ 5 -硝基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題化 合物。 具有Rf值0.36之黃色油狀物質於矽膠薄層層析使用乙酸 乙酯/己烷（2:1)作為展開溶劑。 參考例2 3 1 - {2-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]苯基}-1-乙酮之合成 根據參考例17所述相同方式，但使用參考例7所得等莫 耳量1-{2-(5-硝基-2-¾啶基）氧]苯基}-1-乙酮替代4-[(5 硝基-2-¾啶基）氧]四氫茚嗣，進行反應獲得標題化合 物。 1 H-NMR(CDC13)5 ppm:2.6(s,3H) ， 3.6(brs,2H) ， 6·8-7·8(πι,7Η) 參考例24 1 - {4-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]苯基}-卜乙嗣之合成 根據參考例〗7所逑相同方式，但使用參考例8所得等奠 耳量1-{4-[(5-硝基- 2-¾啶基）氧]苯基}-1-乙酮替代4-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]四氫茚酮，進行反應獲得標題 化合物。 1 Η-NMR(CDC13)5 ppm:2.5(s,3H) ， 3.6(brs,2H) ， 6.8-7.9(m,7H) 參考例25 {4 -[(5-胺基-2-¾啶基）氧]苯基}(苯基）甲嗣之合成 根據參考例17所逑相同方式，但使用參考例9所得等莫 耳量{4-[( 5-胺基-2-¾啶基）氧]苯基}(苯基）甲酮替代4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 56 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（ Μ) [(5-硝基-2-吡啶基）氧]~卜四氫茚_，進行反應獲得標題 化合物。 1 Η 叫 M R (C D C 1 3) δ p p hi : 3 · 6 ( b r s，2 Η )，6 · 8 - 7 · 8 (in, 1 2 Η ) 參考例26 卜{4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]- 2-甲基苯基}-1-乙_之 合成 根據參考例17所逑相同方式，但使用參考例10所得等莫 耳量1-{2-甲基-4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-苯基乙酮 替代4-[(5 _硝基-2-¾啶基）氧]-卜四氫茚圈，進行反應獲 得標題化合物。 1 Η - NMR(CDC13)0' ppm:2,53(s,3H)，2,55(s,3H)，6·82 (ά,1Η)，6·88-6.92 (πι，2Η)，7·09-7·13(ΐΒ，1Η)，7.30-7 ♦ 76 (m，2Η) 參考例27 1 - {4-[(5-胺基- 2-¾啶基）氧]苯基}-卜丙嗣之合成 根據參考例17所述相同方式，但使用參考例11所得等莫 耳量1-{4-[(5-硝基_2-咁啶基）氧卜苯基）-卜丙酮替代4-[ (5-硝基-2-吡啶基）氧]四氫茚酮，進行反應獲得標題 化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ppm:1.22(t,3H)，2.79U,2H)，3.63( brs，2H)，6.83(d,lH)，7.05 - 7·07(ιπ,2Η)，7·10 - 7·14( m,lH)，7·74-7·76(ιη,1Η)，7·94-7·99(ηι,2Η) 參考例28 6 -（2,3-二氫-1Η-茚-4-基氧）-3-¾啶基胺之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 Α7 Β7 五、發明說明（-) 根據參考例1 7所述相同方式，但使用參考例1 2所得等莫 耳量2,3-二氫-1H-茚-4-基（5-硝基-2-¾啶基）醚替代4-[( 5-硝基-2-¾啶基）氧]-卜四氫，進行反應獲得標題化 合物。 1 H-NMR(CDCi3)5ppm:1.98 - 2·03(·,2Η)，2·7 卜 2·77(ιπ，2Η )，2·91_2·97(ιη，2Η)，6·70-6,73(«ι,1Η)，6·80-6·83(ιβ，1Η )，7·02-7.09(πι,2Η)，7·10-7·16(ιη，1Η)，7,69·~7·70(πι，1Η) 參考例2 9 6 - [(7-甲基- 2,3-二氫-1Η-® - 4-基氧）-3-¾基胺之合成 根據參考例1 7所逑相同方式，但使用參考例1 3所得等莫 耳量2,3-二氫-7 -甲基-1H-？0-4 -基（5_硝基-2-咐®基）醚 替代4-[ (5-硝基-2-¾啶基）氧]四氫茚酮，進行反應獲 得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ppbi:1.97-2.08(m,2H)，2.22(s，3H)， 2.74(t,2H)，2.81 -2·87(ιη，2Η)，3.40(brs，2H)，6·69 (d，2H)，6.76(d，2H)，6.95(d,lH)，7·02-7·05(ι»,1Η)， 7* 66 (d, 1H) 參考例3 0 6 -（5,6,7,8-四氫-1-·萦烯基氧）-3-½啶基胺之合成 根據參考例17所逑相同方式，但使用參考例14所得等莫 耳量5_硝基-2-(5,6,7,8-四氫-1-萦烯基氧）¾啶替代4-[( 5-硝基-2-啪啶基）氧]四氫茚酮，進行反應獲得標題化 合物。 1 Η - NMR(CDCl3)5ppffi:1.2 卜 1·80(ιη,4Η)，2,63-2·65(ιη， 本紙張尺度適用中國國家標準歸4規格(綱97公楚） -----------^^t·--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 Α7 Β7 五、發明說明（Μ ) 2H)，2.79(m,2H)，6.68(dd，lH)，6·76-6.79 (ιπ,1H) , 6.89 -6·91(ιπ,1Η)，7.03-7·11(ιη，2Η)，7.69(dd,lH) 參考例3 1 6 -（2,3-二甲基苯氧）-3-吡啶基胺之合成 根據參考例〗7所述相同方式，但使用參考例1 5所得等奠 耳量2-(2,3-二甲基苯氧）-5-硝基啪啶替代4-[(5-硝基-2-吡啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NHR (CDC1 3) δ ρρβ：2. 12(s,3H) ^ 2.30(s,3H)v 6.65-6.69(m，lH)，6·8；1 - 6·84(πι，1Η)，6·96 - 6·99(ηι,1Η)，7,03 -7 ♦ 10 (m , 1 Η)，7 · 68-7 · 69 (in，1Η) 參考例3 2 6-苯氧-3-¾啶基胺之合成 根據參考例17所述相同方式，但使用參考例16所得等莫 耳量5-硝基-2-苯氧吡啶替代4-[(5-硝基-2-¾啶基）氧 ]-四氫茚_，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDCl3)5ppm：6.75-6.78(ffl,lH)^7.02-7.15(m,4H) ，7 . 3 1 - 7 ♦ 3 8 ( id , 2 Η )，7 ♦ 7 2 - 7 · 7 3 (in, 1 Η ) 參考例33 2 - [4_(2-甲基-1,3-二氧伍園_2-基）苯氧]-5-硝基咁啶 之合成 380毫克1-{4-[5-硝基-2-*»比啶基）氧]苯基乙嗣溶解 於5毫升苯，加入98微升乙二醇及3毫克（士）-10-樟腦磺酸 後，混合物回流加熱。3小時後，反應溶液Μ乙酸乙酯萃 取。有機層又Κ飽和碳酸氫納溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
| ---— — — — — 訂--II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -59 - 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（' 7 ) ，Μ硫酸鎂脫水然後減壓濃縮。所得殘餘物藉矽膠層析術 純化（溶離劑：乙酸乙酯/正己烷U : 4)獲得標題化合物 (280毫克）。 1 H-NMR(CDC13)5 pp«i：1.6(s,3H) ^ 3*8(ib,2H) ^ 4.0(m,2H) ，7 · 0-9.0 U,7H) 參考例34 2 - [3-(2-甲基-1,3-二氧伍園-2-基）苯氧]-5 -硝基吡啶 之合成 根據參考例33所述相同方式，但使用等莫耳量參考例6 所得1-{3-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]苯基}-1-乙酮替代 1 - {4-[(5-硝基-2-吡啶基）氧]苯基}-1-乙酮，進行反應獲 得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)3 ρρΐΗ:1·7(δ，3Η)，3.6(s,2H)，3·8(ιβ,2Η) ，7.0(d,lH) ， 7,l(dd,lH) ， 7*3(dd,lH) ， 7.4(ddd，lH)， 7.6(dd,lH) ， 8.4(dd,lH) ， 9.0(d,lH) 參考例3 5 6-[4-(2-甲基-1,3-二氧伍園-2-基）苯氧]-3-¾啶基胺 之合成 根據參考例1 7所述相同方式，但使用參考例3 3所得等莫 耳量2-[4-(2-甲基-1,3-二氧伍圍-2-基）苯氧]-5-硝基吡 啶替代4-[(5~硝基-2-吡啶基）氧]-卜四氫茚嗣，進行反應 獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ppib:1.6(s,3H)，3.5(brs，2H)，3·8(ιη, 2Η)，4.0U,2H)，6.7-7.7(ib，7H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -60 一 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 _ B7 五、發明說明 參考例36 6 - [3-(2-甲基-1,3-二氧伍圜-2-基）苯氧]-3-呲啶基胺 之合成 根據參考例17所逑相同方式，但使用參考例34所得等莫 耳量2-[3-(2-甲基-1,3-二氧伍園-2-基）苯氧]-5-硝基吡 啶替代4-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-卜四氫茚_，進行反應 獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)3 pf>ih:1.9(s,3H)，3·8(«ι，2Η)，4·0(ιπ,2Η) ，6.8(d,lH)，7*0(dd,lH)，7.2(ir,2H) , 7.3(dd,lH)，7·6 (d d , 1 Η )，7 . 7 ( d , 1 Η ) 參考例3 7 1 - {4-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]苯基卜卜乙酮之合成 8.14克1-{4-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]苯基}-1-乙_溶解 於15毫升乙酸乙酯，加入2克10¾鈀-碳後，混合物於01於 部分氫壓下攪拌隔夜。反應完成後，反應溶液Κ西來特（ celite)過濾，及濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠 層析術純化。參考例24合成的化合物係得自使用溶離劑（ 乙酸乙酯/正己烷（2: Π)製備之溶離分，而標題化合物 (193毫克）係得自使用溶離劑（乙酸乙酯/正己烷（3:1))製 備之溶離分。 1 H-NMR(CDC13)S ppm:1.50(d,3H) ， 3.52(brs，2H) ， 4.90 U,1H)，6‘77(d,lH)，7·02-7,11(ιη,3Η)，7·33-7·38 (m,2H)，7.72U，1H) 參考例3 8 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -61 - 585856 A7 B7 五、發明說明（： ,::1) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-[(1-氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基）氧]菸鹼酸乙醅之合 成 1.86克6-氯菸鹼酸乙酯及1.48克4-羥-卜四氫®酮溶解 於15毫升DMF。所得溶液內加入0.97克碳酸鉀，及混合物 於ιοου搜拌。1小時後乙酸乙酯及水加至反應溶液，藉此 分配於有機層及水層。有機層Κ飽和氯化納溶液洗滌，Μ 硫酸鎂脫水，然後滅壓濃縮。殘餘油性物質藉管柱層析術 純化（溶離劑：乙酸乙酯/正己烷（1 : 4))獲得標題化合物 (2·52克）呈油狀物質。 1 H-NMR(CDC13)5 ppm:1.39(t,3H，J = 7Hz)，2·68(ιη,2Η) ’ 2,94(m，2H) ， 4.38(q,2H,J=7Hz) ， 7.05(d,lH，J=8Hz) ’ 7,38(d,lH,J=8Hz)， 7.46(t，1H,J=8Hz)， 7*69(d,lH，J= 8Hz) ， 7.33(d,lH,J=8Hz) ， 8.78(s，lH) 參考例3 9 6 -[(1-氧基-2,3-二氫- ΙΗ-茚-5-基）氧]菸鹼酸乙酿之合 成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據參考例38所述相同方式，但使用等奠耳量5-經-1-四氫茚麵替代4 -羥-卜四氫茚酮，進行反應獲得標題化合 物。 1 Η- NMR(CDCU)S ppm:1.39(t,3H)，2.73(t*2H)，3.16 (t , 2 Η )，4 · 3 9 ( q , 2 Η )，7 · 0 4 - 8 · 8 3 ( m，6 Η ) 參考例40 6 - [(5-氧基-5,6,7,8-四氫-1-·繁烯基）氧]菸鹼酸乙酿之 合成__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ^5856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五N發明說明（⑼） 裉據參考例38所逑相同方式，但使用等莫耳量卜經一3, 4 〜二氫-1(2H)-萘烯晒替代4-羥-卜四氫©購，進行反應獲 得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 i>Pffi:1.4(t,3H)，2·1(ιη，2Η)，2·6(μ，2Η) ，2.7(ιιι,2Η)，4‘4(dd,2H)，7·0-8·8(τη，6Η) m 41 6-（4-乙醯基苯氧）菸鹼酸之酯之合成 根據參考例38所述相同方式，但使用等莫耳量〗_(4 一經 笨基）-1-乙酮替代4 -羥-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題 化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ppm:1.4(t,3H) ， 2.6(s，3H) ， 4.4(dd， 2H)，7·0-8·8(βι,6Η) 色，例42 6 - [(1-氧基-2,3-二氫)氧]菸鹸酸乙酯之合 成 1.49克6-[(1-氧基-2,3 -二氫-1Η -茚-4-基）氧]菸鹼酸乙 酯溶解於10毫升四氫呋喃及10毫升乙醇之混合溶劑。所得 溶液内加入1 5毫升1 Ν氫氧化納水溶液，及混合物於室溫搅 拌。30分鐘後反應溶液於減壓下濃縮。所得殘餘物内加水 ，及溶液Μ 1 Ν鹽酸中和。沈積晶體藉過滹分離，以水洗滌 ，然後於40 °C減壓脫水獲得27克標題化合物圼淡黃色晶 體。 1 H-NMR(CDC13)3 ϊ>ρ·:2·63(ιη,2Η)，2.82(m，2H) ’ 7.24 (d，lH J = 8Hz)，7·56(ιη，3Η)，8 . 3 3 ( d , 1 Η , J = 8 Hz)，8 , 65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ (s,lH) » 13.25(brs,lH) 參考例43 6-[(卜氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧]菸鹼酸乙酯之合 成 根據參考例42所述相同方式，但使用等莫耳量參考例39 所得6-[(1-氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)¾巷鹼酸乙酯替代 6-[U-氧基-2,3-二氫-1 Η-4-基）氧]菸鹸酸乙酯，進行 反應獲得標題化合物。 1 H~NMR(CDC13)5 ppm：2.67(t,2H) » 3/ll(t,2H) ^ 7,20-7·25(πι,2Η)，7‘39(s,lH)，7.70(d,lH)，8·31-8·36(ιη，1Η )，8 · 6 9 _ 8 . 7 0 (in , 1 Η )，1 3 · 2 ( b r s , 1 Η ) 參考例44 成 6 -[(5-氧基-5,6,7,8-四氫_1-萘烯基）氧]菸_酸之合成 6-[U-氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧]菸鹼酸乙酯之合 根據參考例42所逑相同方式，但使用等莫耳量參考例40 所得6-[(5_氧基-5,6,7,8-四氫萘烯基）氧]菸驗酸乙酯 替代6-[(1_氧基-2,3-二氫基）氧]菸鹼酸乙酯， 進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ρρβι：2.0(βι,2Η) ^ 2.6(m,4H) ^ 7.2-8.6 (m, 6H) 參考例45 6 - [(4-乙醯基苯氧）菸鹼酸之合成 根據參考例42所述相同方式，但使用等莫耳量參考例41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 64 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（f:2) 所得6-(4-乙醢基苯氧）菸鹼酸乙酯替代6_[(〗-氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基）氧]菸鹼酸乙酯，進行反應獲得標題化 合物。 1 H~NMR(CDC]3)5ppra：2.6{s,3H)» 7.2-8.7(ιπ,6Η)^ 13.3 (b r s , 1 Η ) 參考例46 4-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚嗣伸乙基縮嗣之合 成 根據參考例33所述枏同方式，但使用等莫耳量參考例1 所得4-[(5-硝基-2-吡啶基）氧]-卜四氫茚酮替代 1-{4-{(5-硝基-2-¾啶基）氧]苯基}-1_乙酮，進行反應獲 得標題化合物。 1 Η-NMR(CDCl3)3ppm:2.29(t，2H,J=6.93Hz)，2.73(t,2H ,J = 6 . 9 3 Η z )，4 · 0 9 - 4 · 2 2 ( m , 4 Η )，7 ♦ 0 2 ( d , 1 H , J = 9 ♦ 2 4 Η z )， 7.10-7.13(m,lH)，7·32-7·37(ιπ,2Η)，8.45-8.49(ιβ,1Η) ，9.03(d,lH,J=2.31Hz) 參考例47 4-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]-1-四氫®嗣伸乙基縮晒之合 成 根據參考例1 7所述相同方式，但使用參考例46所得等莫 耳量4-[(5-胺基-2-啪啶基）氧]-1-四氫茚酮伸乙基縮嗣替 代4-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-卜四氫茚酮，進行反應獲得 標題化合物。 MS m/e= 284(M+ )for C1SH1BN203 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ~ -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 585856 A7 B7 五、發明說明（u) 參考例48 3 -乙醸氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基）氧]-1H-茚之合成 於5·00克4-[(5_硝基-2-¾啶基）氧]-卜四氫茚酮加入10 毫升乙酸異丙烯酯及70毫克對-甲苯磺酸，及混合物於80 °C攪拌。7 . 5小時後反應溶液於減壓下濃縮。所得殘餘物 内加入乙酸乙酯，及溶液又Μ飽和碳氫鈉溶液及飽和氯化 鈉溶液洗滌。Μ乙酸乙酯萃取得之溶液，Κ無水硫酸鎂脫 水及蒸餾去除溶劑。所得殘餘物Μ異丙基醚於熱狀態洗滌 獲得4. 70克標題化合物。 1 H-NMR(CDCl3)5ppm:2,35(s,3H)，3.26(d，2H,J=2.31Hz )，6,34(t,lH,J = 2.31Hz)，7·03 - 7,09 (πι，2Η)，7.28(d,lH ,J = 9,2 4Hz)，7·38-7·44(ιπ，1H)，8,48(dd, 1H, J = 9.24， 2.97Hz)，9·01 (d，lH,J = 2.97Hz) 參考例49 3 -乙醯氧-7-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]之合成 於參考例48所得3-乙醯氧-7-[(5-硝基-2-¾啶基）氧 ]-1-茚（4.00克）於四氫呋喃（120毫升）之溶液内加人47毫 克二氧化鉛作為催化劑，混合物於室溫於氫氣流下攪拌。 1小時後，藉過濾由反應溶液去除催化劑及濾液經濃縮。 所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純化（溶離劑：己烷/乙酸乙 酯（1:1))獲得1.67克標題化合物。 1 H-NMMCDCl3)5ppm:2.32(s,3H)，3.26(d,2H，J = 2.31Hz) ，3.42(brs,2H) ， 6.28(t，lH,J=2.31Hz) ， 6.74(d，lH,J= 8*58Hz) ， 6*90(d,lH,J=7.92Hz) ， 7.02(dd,lH，J=8,58， 一 6 6 一 -----------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（fil) 2·97Ηζ)，7.11(d，lH，J = 7,26Hz)，7·26 - 7·32(ιπ，1Η)， 7.64(d,1Η,J=2,97Hz) 參考例5 0 3-苯甲釀氧-7-[(5-硝基-2-吡啶基）氧]-1 H -®之合成 於500毫克3-乙醯氧-7-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-卜茚中 加入5毫升苯甲醯氯及15毫克對-甲苯磺酸，及混合物於 1 00 1C攪拌。1 . 5小時後，乙酸乙酷加至反應溶液，及溶液 Μ飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌。Μ乙酸乙酯 萃取之溶液Μ無水硫酸鎂脫水及，蒸餾去除溶劑。所得殘 餘物藉矽膠管柱層析術純化（溶離劑：己烷/乙酸乙_ (10:1))獲得130毫克標題化合物圼白色粉末。 1 H-NMR(CDCl3)5ppin:3*34(d,2H,J = 2.31Hz)，6.52(t,lH ,J = 2.31Hz)，7.06-7.12(m,2H)，7.38-7.70 ( m,5 Η )，8.23 -8·27(ιη,2Η)，8.51(dd,lH,J = 8.91，2·64Ηζ)，9.04(d，lH, J=2·64Hz) 參考例5 1 7-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-3-苯甲攏基氧-1Η-15之合成 根據參考例49所述相同方式，但使用等莫耳量參考例50 之3-苯甲醯氧- 7-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-卜茚替代3-乙 醯基氧-7-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-1H-茚，進行反應獲得 標題化合物。 1 H-NMR(CDCl3)5ppin：3.34(d,2H,J = 2.31Hz)6.46(t,lH,J = 2.31Hz)，6.77(d，2H,J = 8,57Hz)，6·93 - 6·96(ιη,1Η)， 7·04-7·09(ιη,1Η)，7·22-7·32(ιη,2Η)，7.49-7.69 (m,4H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 一 67 ---------—^^裝---—---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Γ 8. 22-8*25 (in, 2Η) 參考例52 3-異丁醢氧-7-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-1Η-®之合成 根據參考例50所逑相同方式，但使用異丁醯氯替代苯甲 醯氯，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDCl3)5ppin.35(d,6H,J = 7Hz)，2.8H.92(m, 1H) ， 3*26(d，2H,J=Hz) ， 6.35(t，lH,J=2Hz) ， .7.03-7.09 (m,2H)，7·25-7·44(ιη,2Η)，8·47-8.52(ιη,1Η)，9.02(d, 1Η , J = 3Hz) 參考例5 3 7 - [(5-胺基-2-¾啶基）氧]-3-特戊醯氧-1H-茚之合成 根據參考例50所述相同方式，但使用特戊醯氯替代苯甲 醯氯，進行反應獲得標題化合物。 1 Η-NHR(CDC13)5 ppm:1.40(s,9H) ， 3,26(d,2H,J=2Hz)， 6.34(t，lH,J = 2Hz)，7·30-7.08(ro,2H)，7.25-7·27(πι,]Η) ，7·39-7·44(ιπ,1Η)，8.49(dd,lH,J = 9,3Hz)，9.01(d,lH， J = 3 H z ) 參考例5 4 1 -乙醯氧-5-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-3,4-二氫萘之合 成 根據參考例4S所述相同方式，但使用參考例4所得5-[ (5 -硝基-2-¾啶基）氧]_3,4_二氫-1(2H)-萘烯酮替代4-[(5 -硝基-2-吡啶基）氧]-卜四氫茚_，進行反應獲得標題化合 物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------I --------訂----I---I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7 五、發明說明（q::: (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1 Η -NMR(CDC13)3 ppdi:2.32(s，3H)，2·40- 2·44(ιη,2Η)， 2*66-2·72(πι,2Η)，5.75(t,lH,J = 5Hz)，6.89-7,26(πι, 4Η) ， 8.48(dd,lH,J=3.9Hz) ， 9.03(t，lH,J=lHz) 參考例5 5 1 -乙醯氧-5-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-3,4-二氫萘之合 成 根據參考例49所述相同方式，但使用參考例54所得卜乙 醯氧-5-[(5_硝基-2-¾啶基）氧]-3,4-二氫萘替代3-乙醯 氧-7_[(5-硝基-2-吡啶基）氧]-1H-®，進行反應獲得標題 化合物。 1 Η -NMR(CDC13)5 ppm:2.30(s,3H)，2.32 - 2·44(ιη,2Η)， 2‘80(t,2H， J=8Hz)， 5.71(t,lH，J=5Hz)， 6.69(d,lH,J= 9Hz)，6.89-6·95(ηι,2Η)，7.07(dd,]H,J = 9Hz,3Hz)，7·15 (t, 1H, J = 8Hz) » 7.68(d,1H,J = 3Hz) 參考例56 6 - [(5-硝基-2-¾啶基）氧]-3,4_二氫-1(2H)-萘烯酮之 合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據參考例1所述相同方式，但使用等奠耳量6-羥-3,4 -二氫-1 (2H)-萘烯酮替代4-羥-卜四氫茚劑，進行反應獲得 標題化合物。 1 Η-NMR(CDCl3)dppm:2.14-2.32(m,2H)，2.66-2.71(m, 2H)，2,98U3(ra，2H)，7.07-7.12(m,3H)，8. 15 (d, 1H ,J = 3Hz)，8. 50-8. 54(1«，1H)，9· 05 (d, 1H，J = 3Hz) 參考例5 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 69 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 地856 A7 〜^____ 五、發明說明（f^ ) 乙醢氧-6-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]_3.4-二氫萘之合 成 根據參考例48所述相同方式，但使用參考例56所得4 一 [( 5 一硝基-2-½啶基）氧]3,4-二氫- 〗（2H)，萘烯酮替代4-[(5 一硝基-2 -吡啶基）氧]-1-四氫茚_，進行反應獲得標題化 合物 1 H-NMR (CDC I 3) δ ρ ρ πι ： 2 . 3 1 (s , 3 Η ) ^ 2 . 45-2 . 53 (m , 2Η ) > 2.9〇(t,2H,J = 8Hz)，5.73(t,lH,J = 5Hz)，6·95 - 6.97(πι·2Η )，7.03(d,lH,J=9Hz) ， 7.16(d，lH，J=9Hz) ， 8.47(dd,lH, J = 9 Η z , 3 Η z )，9 ♦ Ο 5 ( d，1 Η，J = 3 Η z ) 例 58 1-乙醯氧-6-[(5-胺基-2-吡啶基）氧卜3,4-二氫萦之合 成 根據參考例49所述相同方式，但使用參考例57所得卜乙 醯氧-6-[ (5-硝基）-2-¾啶基）氧]-3,4-二氫萘替代3-乙釀 氧-卜[(5-硝基-2-吡啶基）氧]-1H-茚，進行反應獲得標題 化合物。 1 H-NMR (CDC1 3) δ ρ ρ πι ： 2 . 2 8 (s , 3 Η ) ^ 2.4 1 ~ 2 . 4 7 (m , 2 Η ) » 2.83(t,2H,J = 8Hz)，5,63(t,lH，J = 5Hz)，6·74-6·85(ιη,3Η) ，7.04-7.10(m，2H)，7.72(d,1H,J-3.Hz) 參考例5 9 4 - [(5-氰基-2-吡啶基）氧]_卜四氫茚酮之合成 根據參考例1所述相同方式，但使用5-氰基-2-氯吡啶替 代2-氯-5-硝基％啶，進行反應獲得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 70 — -----------^--------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 &、發明說明（€8) 1 H，NMR(CDCl3)5ppin:2.68-2.72(in,2H)，2.92-2.96 (in,2H )，7.14(dd，lH,J=lHz,9Hz) ， 7*37(dd，lH,J=lHz， 8Hz)， 7·45-7·51(πι，1Η)，7.70-7·73(ιπ，1Η)，7*98(dd,lH，J = 2Hz ’ 9Hz) ， 8*43(dd,J=lH2， 2Hz) t考例60 4 - [(5-甲醯基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚酮之合成 於經由懸浮4·6克參考例59所得4-[(5-氰基-2-¾啶基） 氧卜卜四氫茚酮於4· 4毫米水及11毫升甲酸之溶液内，於 60 °C加入2.6克阮尼辣。 反應溶液於同溫攪拌5小時，接著進行過漶。滹液於K 冰冷卻下加入乙酸乙酯。反應溶液M5N氫氧化納中和後， 有機層K飽和碳酸氫納溶液、水及飽和氯化納溶液洗滌， 及Μ無水硫酸鎂脫水。蒸餾去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠 管柱層析術純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯= 5/1)獲得2.98 克標題化合物。 1 H-NMR(CDCl3)5ppra:2.68-2.72(m，2H)， 2·93-2·98(πι,2Η)，7.16(d,lH,J = Hz)，7·39-7·42(ιβ，1Η) ，7·46-7.5 2 (ιη,1Η)，7.70-7·73(_，：ΙΗ)，8.2 5(dd,lH，J = 2Hz， 9Hz) ， 8.59(d,lH,J=2Hz) ， 10.00(s,lH) 實例1 3,4-二氯_“-{6-[(卜氧基-2,3-二氫-11^茚-4-基）氧]一 3-吡啶基}苯甲醯胺之合成 於經由溶解300毫克參考例17所得4-[(5_胺基- 2-¾ ©基 )氧]四氫茚酮及240毫克3,4-二氯苯甲酸於5毫升DMF製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ ϋ 1« I 71 585856 A7 _B7_ 五、發明說明（·0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 備之溶液內，於Μ 冰冷卻下加入250毫克1-乙基-3 _ (3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽，及混合物於室溫攪 拌。24小時後，10毫升水倒入反應溶液，及溶液Μ乙酸乙 酯萃取。有機層Μ水洗滌及Μ無水硫酸鈉脫水後，於減壓 下蒸餾去除溶劑。所得殘餘物由乙酸乙酯再結晶獲得380 毫克標題化合物呈白色粉末。 熔點：202-204 °C 實例2 N1 - {6_[(1-氧基-2，3 -二氫-1H - ® -4-基）氧]-3-¾ ® 基} -4 -（三氟甲基）苯甲醯胺之合成 根據實例1所述相同方式，但使用4-(三氟甲基）苯甲酸 替代3, 4-二氯苯甲酸，進行反應獲得標題化合物。 1 H-HMR (CDC 1 3) δ ρριπ：2. 65-2. 69 (m, 2Η) > 2 . 9 5 - 2 , 9 8 (in, 2 Η )，7·06-7,09 (ιπ,1Η)，7·37 - 7.44 (m,2H)，7.60 - 7·79(ιη,3Η) ，7.94(brs,lH)，7·90-8·02(πι，2Η)，8·24-8.36(πι,2Η) 實例3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-氯-Ν1-{6-[(1-氧基- 2,3-二氫-1卜茚-4_基）氧]-3-吡 啶基卜苯甲醯胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用等奠耳量之4-氯苯甲 酸替代3 , 4-氯苯甲酸，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ρριβ:2·64-2.68 (m，2H)， 2·94-2.98(βι，2Η )，7,02-7.06 (πι,1Η)，7·25-7·48(ιβ,4Η) ，7.61-7.64(m,lH) ， 7.82-7.85(m,2H) ， 8.04(brs,lH)， 8.23-8.29 (ιπ,2Η) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -72 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（ 實例4 2.4- 二氯-»1-{6-[(1-氧基-2,3-二氫-1[]-茚-4-基）氧 ]- 3-¾:啶基}-苯甲醯胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用等莫耳量之2, 4-二氛 苯甲酸替代3,4-二氯苯甲酸，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDCl3)5ppi»: 2.66-2.70(m,2H)，2.95U0(in， 2Η)，7·05-7·08(]π,1Η)，7·34-7·49(ιη，4Η)，7·62-7.65 (in，2Η)，8.03( brs，lH)，8·23-8·30(πι，2Η) 實例5 3.4- 二氯-Nl-{6-[ (3-氧基-2,3-二氫- ΙΗ-茚-5-基）氧]-3-吡啶基}-4-（三氟甲基）笨甲醯胺之合成 根據實例1所述相同方式，但使用參考例18所得等莫耳 量6-U5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚嗣替代4-[(5-胺基 -2-吡啶基）氧]-卜四氫茚酮，進行反應獲得標題化合物。 1 H~NMR(CDCl3)5ppin：2.72-2.76(in,2H)» 3.14(t,2H)» 7.00-7·03(ι«,1Η)，7,39(dd,lH)，7*45(d，lH)，7.51(d, 1H) ， 7.56(d，lH) ， 7.72(dd,lH) ， 8.00(d,lH) ， 8.08(bra, 1H)，8·21 -8·24(πι,2Η) 實例6 Ν1 - {6-[(3-氧基-2,3-二氫-1Η-茚-5-基）氧]-3-¾ 啶基 }-4_(三氟甲基）苯甲醯胺之合成 根據實例1所述相同方式，但使用等莫耳量4-(三氟甲基 )苯甲酸替代3,4-二氯苯甲酸及使用參考例1δ所得等莫耳 量6-[5-胺基-2-¾啶基）氧卜1-四氫茚酮替代4-[(5-胺基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 7 3 - -----------^^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7 五、發明說明（71) -2-吡啶基）氧]~卜四氫茚酮，進行反應獲得標題化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H-NMR (CDC 1 3) 3 ppm : 2 · 04-2 . 76 (祖，2H)，3 · 12-3 · 17 (in， 2H)，7.01 -7.04U，1H)，7·37-7·41(ιπ,1Η)，7.46-7,47 (ιβ,ΙΗ)，7·50-7·59(ιβ,1Η)，7·74-7,77 (ιη,2Η)，7·99-8·02 (m,2H)，8.10(brs，lH)，8.25 - 8,29(πι,2Η) 實例7 3,4-二氯-1<1_{6-{(2,3-二氫-1{1-茚-5-基）氧]-3-咁啶 基}-苯甲醯胺之合成 根據實例1所述相同方式，但使用參考例1 9所得等奠耳 量6-[(2,3-二氫-1Η-茚-5-基）氧卜3-¾啶基胺替代4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題化合 物0 1 H-HMR(CDC13)5 ρρΗΐ：2,0(ίβ,2Η) ^ 2.8(rn,4H) ^ 6.8-8.5 (m,9H)，l(K5(brs,lH) 賁例8 N1 - {6-[2,3-二氫- ΙΗ-茚-5-基）氧]-3-¾ 啶基}-3,4-二 氟苯甲醯胺之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1所述相同方式，但使用等莫耳量3,4-二氟苯 甲酸替代3,4-二氯苯甲酸及使用參考例19所得等莫耳量6 -[(2,3-二氫-11茚-5-基）氧]-3_吡啶基胺替代4-[(5-胺基 - 2 _呲啶基）氧]-卜四氫茚酮，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDCU)5ppro:2.0(ro,2H)，2·8(ιπ，4Η)，6.8 - 8·5( m, 9H)，10·4 (brs , 1 Η) 實例θ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 74 一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 — B7 五、發明說明（72) 3.4- 二氯-»1-{6-[(5-氧基-5,6,7,8-四氫-卜萘烯基）氧 ]-3-叫：啶基}-苯甲醯胺之合成 根據實例1所述相同方式，但使用參考例20所得等莫耳 量5-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-3,4-二氫-1(2H)-萘烯酮替 代4-[( 5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲得 標題化合物 1 Η - NMMCDC13)5 pphi:2.05 - 2·14(βι,2Η)，2·63 - 2·67(ι»， 2Η)，2‘81-2·85(ιπ,2Η)，6·99-7.02(ιπ，1Η)，7·25-7*39 U，2H)，7.57 - 7·60(讲，ΙΗ)，7·70-7·74(ιη,1Η)，7,92-7·99 U,3H)，8· 19-8·25(ιη,2Η) 實例10 3.4- 二氯11-{6-[9_氧基-6,7,8,9-四氫-5卜苯并[3]環 庚烯_2-基）氧]-3-¾啶基}-苯甲醯胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用參考例2 1所得等奠耳 量3-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]-6,7,8,9-四氫-5卜苯并[3] 環庚烯酮替代4-[(5-胺基-2-咁啶基）氧]-卜四氫茚酮 ，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDCl3)5ppm:1.81-1.91(ni，4H)，2·72-2·76(ιη， 2Η)，2*91-2.95(m,2H)，6.94(d,lH)，7·17 - 7·26(ιη，2Η) ，7.45(d,lH)，7.53(d,lH)，7·70((Η，1Η)，7.97(d,lH) ，8 . 1 7 ( d d，1 Η )，8 · 2 4 (in, 1 Η ) 實例11 以-[6-(3-乙釀基苯氧）-3-吨：啶基]-3,4-二氯苯甲藤胺 之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 75 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明Γ/:;) 根據實例1所述相同方式，但使用參考例22所得等莫耳 量1-{3-[(5-胺基- 2-¾啶基）氧]苯基卜卜乙酮替代4-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]-卜四氫茚_，進行反應獲得標題化合 物。 1 H-NMR(CDCU)3 ppm:2.61(s,3H)，7.01(ds，lH)，7·33-7.37(ιβ，1Η)，7,47-7·58(ιπ,2Η)，7.70-7·80(ιπ,3Η)，7·98 -8.04(m，2H)，8·20(πι,2Η) 實例12 Ν卜[6 -（2-乙醯基苯氧）-3-咁啶基]-3,4 -二氯苯甲醯胺 之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用參考例23所得等莫耳 量1-{2-[(5-胺基- 2-¾啶基）氧]苯基}-卜乙酮替代4-[(5-胺基-2-咁啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題化合 物0 1 H-丄）3 ppm:2.5(s,3H)，7·2-8·4(·,10Η)， 10,6(brs,lH) 實例13
Nl-[6-(2-乙醯基苯氧）-3-咁啶基]-3,4-二氟苯甲醯胺 之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用等莫耳量3, 4-二氟苯 甲酸替代3 , 4-二氯苯甲酸及使用參考例W所得等莫耳量1 -{2- [(5-胺基-2-吡啶基）氧]苯基}-卜乙酮替代4-[(5-胺基 -2-咁啶基）氧]-卜四氫茚酮，進行反應獲得標題化合物。 1 Η - NMR(DMSO - de)3 ppm: 2.5(s，3H)，7,2 - 8·4(πι,10Η)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 76 一 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（74) 10.5(brs,lH) 實例1 4 付1-[6-（4-乙醯基苯氧）-3-吡啶基]-3,4-二氯苯甲醯胺 之合成 根據實例1所述相同方式，但使用參考例24所得等莫耳 量1-{4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]苯基}-1_乙酮替代4_[(5 -胺基-2-¾啶基）氧]-卜四氫茚酮，進行反應獲得標題化合 物。 1 H-NMR(DMSO-de)3 p”： 2.6(s,3H) ，7.2-8.6(m，llH)， 10 . 6 (brs,1 Η) 實例1 5 Ν1 - [6-(4-乙醯基苯氧）-3-呲啶基]-4-(三氟甲基）苯甲 釀胺之合成 根據實例1所述相同方式，但使用等莫耳量4-(三氟甲基 )苯甲酸替代3,4-二氯苯甲酸及使用參考例24所得等莫耳 量1-{4-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]苯基}-1-乙酮替代4-[(5 -胺基-2-咁啶基）氧]四氫茚酮，進行反應獲得標題化合 物0 1 H-NMR (DMS0~dB) δ p p in ： 2 . 6 (s , 3Η) ， 7·2-8·6(βι,11Η)， 10.7 (brs,1Η) 實例1 6 N1 -[6 -（4-苯甲醯基苯氧）-3-¾啶基]-3, 4-二氯苯甲醯 胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用參考例25所得等莫耳 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 77 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（Ό 量{4_[(5-胺基_2-明：啶基）氧]苯基}(苯基）甲酮替代 4 - [(5-胺基_2-吡啶基）氧]-1-四氫©嗣，進行反應獲得標 題化合物。 1 H-NMR(DMS0-dB)5ppm: 7.2 卜 8·59(ιπ,15Η)，10.57(brs, 1H) 實例17 1Π-[6 -（4-苯甲醯基苯氧）-3-呲啶基]-3,4-二氟苯甲藤 胺之合成 根據實例1所述相同方式，但使用等莫耳量3,4-二氟苯 甲酸替代3,4-二氯苯甲酸及使用參考例25所得等莫耳量 {4-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]苯基}(笨基）甲酮替代4-[(5 -胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚嗣，進行反應獲得標題化合 物。 1 H-NHR(DMS0-dB)5ppin： 7.2-8.6(m,15H)^ 10.6(brs,lH 實例18 3,4-二氟41-{6-[4-（2-甲基-1,3-二氧伍園-2-基）苯氧 ]-3-吡啶基）苯甲醯胺之合成 根據實例1所逑枏同方式，但使用等莫耳量3 , 4-二氟苯 甲酸替代3, 4-二氯苯甲酸及使用參考例35所得等莫耳量 6-[4 -（2-甲基-1,3-二氧伍園-2-基）苯氧]-3-¾啶基胺替 代4-[ (5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲得 標題化合物。
1 H-NMR(DMS0-dB)5 ppm: 1.5(s，3H)，3.7(m，2H)，4.0U 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 78 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（、） ,2H)，7.0-8‘5(in，10H)，10.5(brs,lH) 實例ΐ 9 3,4-二氯-Nl-{6 - [3 -（2-甲基-1,3-二氧伍園-2-基）苯氧 ]-3_咁啶基}苯甲醯胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用參考例36所得等莫耳 量6-[3-(2_甲基-1,3-二氧伍園-2-基）苯氧]-3-啪啶基胺 替代4-[(5-胺基- 2-¾啶基）氧]-1-四氫®酮，進行反應獲 得標題化合物。 1 H-HMR(DMS0-d8)3 ppm: 1.6(s,3H)，3·7(班，2H)，4.0(m 2Η)，7.0-8·5(ιη,10Η)，l(K6(brs,lH) 實例20 Ν1 - {6-U-U-羥乙基）苯氧]-3-¾啶基}-4 -（三氟甲基） 苯甲釀胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用等莫耳量4-(三氟甲基 )苯甲酸替代3,4-二氯苯甲酸及使用參考例37所得等莫耳 量1-{4-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]苯基}-1-乙酮替代4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題化合 物0 1 H-HMR(DMSO-de) 8 ppib ： l*3(d,3H) ， 4.7(m，lH) ， 5 . 1 (d , 1H)，7,0 - 8.5(πι,11Η)，10.6(brs,lH) 實例2 ] 料1-[6-(4-乙_基-3-甲基苯氧）-3-咁啶基]-3,4-二氯苯 甲醯胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用參考例2 6所得等莫耳 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -79 一 ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 Α7 Β7 五、發明說明（T/) 量1-{4_[(5-胺基-2-¾啶基）氧卜2-甲基苯基}-1-乙嗣替 代4-[ (5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚嗣，進行反應獲得 標題化合物。 1 H-HMR ( CDC1, )5 ppm: 2.5(s,3H)，2.58(s,3H)，6·99 -7·04(ηι,3Η)，7,58(d,lH)，7.70-7·73(ιη,1Η)，7.89(brs， 1Η)，7.99(d,lH)，8·21 -8·26(β«,1Η)，8.33(d，lH) 實例22 fU - [6 -（4-乙醯基-3-甲基苯氧）-3-啪啶基]- 4-(三氟甲 基）苯甲醯胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用等莫耳量4-(三氟甲基 )苯甲酸替代3,4-二氯苯甲酸及使用參考例26所得等莫耳 量1-{4-[(5_胺基-2-%啶基）氧]-2-甲基苯基}-1-乙酮替 代4 -[ (5-胺基-2-吡啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲 得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ppm:2.56(s,3H) ， 2.58(s,3H) ， 6·99-7.06(ιη,2Η)，7·76-7·81(ηι,3Η)，7·95(1>Μ,1Η)，7·99-8.02(m，2H)，8·25-8·32(ιη，2Η) 實例23 3,4-二氛-付1-[6~*(4~~丙釀基本氧）-3 -唯基]本甲釀胺 之合成 根據S例1所逑相同方式，但使用參考例27所得等莫耳 量1-{4-[(5-胺基-2-吨：啶基）氧]苯基}-卜丙酮替代4_[(5一 胺基- 2- ¾啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題化合 物 0_____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公: ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 Α7 Β7 五、發明說明（Ά) 1 Η -fiMR(CDCi3)5 PPm:1.23(t,3H)，3.00(q,2H)，7·04 (d,lH)，7·17-7·20(ηι，2Η)，7,58(d，lH)，7·70-7·74(ιη， 1Η)，7*96(brs,lH)，7*99-8·03(ιβ，3Η)，8·23-8·30(ιπ, 2Η) 實例24 Ν1-[6 -（4-丙醯基苯氧）- 3-¾啶基]_4-（三氟甲基）苯甲 醢胺之合成 根據實例1所述相同方式，但使用等莫耳量三氟甲基 苯甲酸替代3,4-二氯苯甲酸及使用參考例27所得等奠耳量 1-{4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]苯基}_卜丙酮替代4-[(5-胺 基-2-¾啶基）氧]-卜四氫茚嗣，進行反應獲得標題化合物 Ο 1 H~NMR(CDC13)5 ppmU.23(t,3H) ^ 3.00(q,2H) ^ 7.04-7.07(πι,1H)，7.18-7.22(ιπ，2Η)，7.76-7·79(βι,2Η)，7·98 (brs,lH)，8·00-8·27(ιη，4Η)，8·28-8·32(ιη，2Η) 實例25 t - 3,4-二氯-付1-{6-[(2,3-二氫-11茚-4_基）氧]-3_啪啶 基}苯甲醯胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用參考例28所得等莫耳 量6-[(2,3-二氫-1H-基）氧]_3_吡啶基胺替代4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚酮，進行反應獲得標題化合 物0 1 H-NMR(CDC13)3 ppro:1.99 -2-10(πι，2Η)，2·70 - 2·75(πι, 2Η)，2.94-2·99(ιη,2Η)，6·88_6.93(ιπ,2Η)，7‘09-7·12( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公β : 81 - ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^5856 A7 B7 五、發明說明m!) ιη，1Η)，7·16-7.22(πι,2Η)，7.57(d，lH)，7.68-7·72(ιπ,1Η )，7.79(brs，lH) ， 7.97(d，lH) ， 8·14-8.19(m,lH) ， 8·22 (d, 1Η) 實例26 3,4-二氯11-{6-[(7-甲基-2,3-二氫-1卜茚-4-基）氧]- 3- 咁啶基}苯甲醯胺之合成 根據簧例1所逑相同方式，但使用參考例29所得等莫耳 量6-[(7-甲基-2,3-二氫-1}1-茚-4-基）氧]-3-吡啶基胺替 代4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫卸ί酮，進行反應獲得 標題化合物。 1 H-NMR(CDCU)5 ppro:1.99-2·10(·,2Η)，2.25(s,2H)， 2.70-2·76(ιπ，2Η)，2.84-2.89 (m,2H)，6·82(<ί,1Η)，6.90 (d,lH)，7.00(cl，lH)，7.56(d，lH)，7·67-7·71(π»,1Η)， 7.80(brs,lH) ， 7.97(d，lH) ， 8·12-8,16(m,lH) ， 8.20(d, 1H) 實例27 N1 - {6-[Π-甲基-2,3-二氫-1卜茚-4-基）氧]-3-吡啶基}- 4- (三氟甲基）苯甲醯胺之合成 根據實例1所述相同方式，但使用等莫耳量4-(三氟甲基 )苯甲酸替代3,4-二氯苯甲酸及使用參考例29所得等莫耳 量6-[(7-甲基-2,3-二氫-111-節-4-基）氧]-3-咐咱基胺替 代4-[(5 -胺基基）氧]-1-四氫節嗣，進行反應獲得 標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ρριπ··1·99-2.11(m,2H)，2.26(s,3H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) - 82二 ^--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 585856 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i Λ發明說明（8Γ〇 2·?1 -2.76(·，2Η)，2*84-2·90(βι,2Η)，6.83(d,lH)，6.92 (d * 1 Η )，7 · Ο Ο (d，1 Η )，7 . 7 4 - 7 · 7 7 ( m , 2 Η )，7 ♦ 8 3 (b r s , 1 Η ) ’ 7.97-8·00(ιο,2Η)，8·16-8·22(ι»,2Η) 28 3.4- 二氯11-{6-[(5,6,7,8-四氫-1-萘烯基）氧]-3-呲 _基}苯甲醢胺之合成 裉據實例1所逑相同方式，但使用參考例30所得等奠耳 簷6~[ (5, 6, 7, 8-四氫-卜萘烯基）氧]-3-¾啶基胺替代4-[( 5-胺基-2-¾啶基）氧]-卜四氫茚酮，進行反應獲得標題化 合物。 1 Η-NMR(CDCl3)5ppm:1.73-1.77(m,4H)，2.56-2.60(m, 2H)，2.79-2·81(ιπ，2Η)，6.84-6.91(m,2H) , 6·96-6.98 (ro，lH)，7·10-7.16(ιπ,1Η)，7.57(d,lH)，7·68-7·71 (d，lH)，7.80(brs,lH)，7,97(d，lH)，8.13 - 8·】7(ιπ，1Η) ，δ· 20 (d, 1Η) _實例29 3.4- 二氯-N1 - [6 -（2,3-二甲基笨氧）-3-¾啶基]苯甲醯 胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用參考例31所得等莫耳 量6-（2 ,3-二甲基苯氧）- 3-%啶基胺替代4-[(5-胺基-2-吡 啶基）氧]-卜四氫茚酮，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NHR(CDC13)5 PPra：2*09(s,3H) ^ 2.32(s,3H) > 6.87-6·90(ιπ，2Η)，7·03-7·06(·,1Η)，7.10-7·16(·,1Η)，7.57 (d，lH) ， 7·68-7.72(m,lH) ， 7.81(brs,lH) ， 7,97(d，lH) _____- 8 3 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公 -----------•t---------訂---------^91 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 地856 A7B7 &、發明說明（） * 8 ♦ 13-8 · 17 (in, 1 Η)，8 ♦ 20 (d, 1 Η) ^jg!l 3 0 3.4- 二氯-Nl-(6~苯氧- 3-¾啶基）苯甲醸胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用參考例32所得等奠耳 最6〜苯氧-3-¾啶基胺替代4- [(5-胺基-2-¾啶基）氧]-1- 四氫茚嗣，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR (CDC 1 3 ) δ p" : 6 ♦ 86 (d , 1H )，7 · 04-7 ♦ 07 (班，2H)， 7.14-7·19(ιπ，1Η)，7.32-7.38(in,2H)，7,46(d，lH)，7·63 — 7·67(ηι，1Η)，7.91(d,lH)，8·08~8·12(ιη，1Η)，8.20(d,lH )，8.63(brs,1Η) 實例31 ------- N1 -（6-苯氧-3-啪啶基）- 4-（三氟甲基）苯甲醸胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用等莫耳量4-(三氟甲基 )苯甲酸替代3,4-二氯苯甲酸及使用參考例32所得等奠耳 量6-苯氧-3-¾啶基胺替代4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-1 -四氫茚酮，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)3 ppi〇:6.96(d,lH)，7·11 -7.15(m，2H)， 7.17-7,24(ιπ,1Η)，7,38-7·43(用，2Η)，7.74-7·77(ιη,2Η) ，7.94(brs,lH)，7.97 - 8·00(ιπ,2Η)，8.19 - 8·24(πι,1Η)， 8·26 (d, 1Η) 實例32 3.4- 二氯-10-{6-[(1-氧基-2,3-二氫-1卜茚-4-基）氧]-3 -吡啶基}苯甲醯胺鹽酸鹽之合成 於0.27克實例1所得3,4-二氯-1<1-{6-[(1-氧基-2,3-二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ n mmmf 一一^I i^i mmmmm 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（ 氫-1H-茚-4-基）氧]-3-¾啶基}苯甲酿胺趁熱溶解於5毫升 乙酸乙酯及2毫升甲醇之混合溶劑後，1 . 3毫升4N氯化氫於 乙酸乙酯之溶液Μ攪拌加至該溶液。然後反應溶液K冰冷 卻，及沈積的晶體藉過濾分雛及減壓脫水獲得27克標題 化合物呈白色粉末。
熔點：200-207 °C 1 H-NMR (DMSO-dB) δ ppm ： 2,62~2.67 ( m,2 Η ) » 2.84-2.88( bi,2H)，7·18 - 7·22(ιπ,1Η)，7·45 - 7·52(βι,3Η)，7·83-7·98 (ιπ,2Η)，8,24-8·28(κι,2Η)，8·50(ιη,1Η)，10.64(s,lH) 實例33 3,4_二氯- Μ丨-{6-[4 -（2 -甲基-1,3-二氧伍園-2-基）苯氧 ]- 3-¾啶基}苯甲醯胺之合成 根據實例1所逑相同方式，但使用參考例35所得等奠耳 量6-[4 -（2-甲基-1,3-二氧伍圍-2-基）苯氧]-3-¾啶基胺 替代4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-卜四氫節酮，進行反應獲 得標題化合物。 1 H-NMR(DMSO-dB)S ppro: 1.5(s,3H)，3.7(πι,2Η)，4·0( m，2H)，7.0 - 8*5(ιη,10Η)，10·5(1>γ^，1Η) 實例34 3,4-二氯-Ν1-{6-[(卜羥-2,3-二氫4'基）氧]_3 -吨：啶基}苯甲醯胺之合成 413毫克3,4-二氯-^1丨~{6-[(1-氧基-2,3-二氫-111-節-4-基）氧]-3-¾啶基}苯甲醯胺溶解於4毫升四氫呋喃及〗毫升 水之混合溶劑後，加入23毫克四氫硼酸納及混合物於室溫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —8 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（〜ο 攪拌。4小時後，丙嗣加至反應溶液而分解過量四氫硼酸 納。然後加水及溶液Μ乙酸乙酯萃取。有機（乙酸乙酯）層 Μ飽和氯化納溶液洗滌，Μ無水硫酸鎂脫水然後減壓濃縮 。所得油狀物質内加入乙醚，及沈積晶體藉過濾分離獲得 2δ9毫克標題化合物。 1 H-NMR(DMSO~d6) δ ppw ： 1·8(πι，1Η)， 2·3-2,7(πι,3Η)， 5. 1 (in, 1Η) ， 5.3(d, 1Η) ， 6 . 9 - 8 . 4 (ι , 9 Η ) ， 1 0 . 5 (brs , 1 Η) 實例35 3.4- 二氯11-{6-[(11茚-7-基）氧]-3-咁啶基}苯甲醯 胺之合成 1.50克實例34所得3,4_二氯41-{6-[(1-羥-2,3-二氫-1Η-茚-4-基）氧]-3-¾啶基}苯甲醯胺溶解於15毫升乙酸， 1 . 1 6克溴化吡啶鐵全溴化物加至所得反應溶液，及混合物 於80 °C攪拌。4小時後，至反應溶液倒入冰水中，及以乙 酸乙酯萃取。有機層Μ飽和氯化鈉溶液洗滌，以硫酸鎂脫 水，然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉矽膠管柱層析術純 化（溶離劑：乙酸乙酯/正己烷（1 : 3))獲得430毫標題化合 物。 1 H-NMRCDMSO-de) δ ρρβι ： 3. 0 (d, 1Η)，3,5(dd,lH)，5 . 1 (d,lH)，6.0(s,lH)，7·1 -8·5(ιπ,9Η)，10.6(brs,lH) 實例36 3.4- 二氯-N1 -{6 - [4 -（1-羥乙基）苯氧]-3-¾啶基}苯甲 醯胺之合成 根據實例1所述相同方式，但使用參考例3 7所得等莫耳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 66 一 -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（SA) 量l-{4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]苯基}-1_乙醑替代4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚嗣，進行反應獲得標題化合 物。 1 H-NMR(DMSO - de)5 ppm: l，3(d,3H)，4·7(«ι,1Η)，5.7( d,lH)，？♦0 - 8·5(ιη，10Η)，〗0.6(brs,lH) 實例37 N3 -(3，4-二氯苯基）-6-[(1-氧基-2,3 -二氫-1H-® -4-基 )氧]菸鹼釀胺之合成 188毫克參考例42所得6-[(卜氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基）氧]菸鹼酸及113毫克3 ,4-二氯苯胺溶解於2毫升DMF。 所得反應溶液内加入114毫克卜羥苯并三唑及161毫克1-乙 基-3-(3-二甲基胺基丙基）甲二醯亞胺鹽酸鹽，及混合物 於室溫攪拌。2小時後，加水至反應溶液及沈積固體藉過 濾分雛。然後液濾K乙酸乙酯及四氫呋喃之1 : 1混合溶劑 萃取。有機層又K飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗 滌，以硫酸鎂脫水，然後於減壓下澹縮。所得固體Μ乙醚 洗滌獲得72毫克標題化合物圼淡黃色晶體。 1 H-NMR(DMS0-dB)3 ppm: 2·6(ιπ,2Η)，2.8(ηι,2Η)，7·3 -8 ♦ 7 ( m , 9 Η )，1 Ο . 6 ( b r s , 1 Η ) 實例38 料3-(3,4-二氟苯基）-6-[(1-氧基-2,3-二氫-1卜茚-4-基 )氧]菸鹼醯胺之合成 根據實例37所逑相同方式，但使用等莫耳量3, 4-二氟苯 胺替代3,4-二氯苯胺，進行反應獲得標題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 87 - -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（ί :) 1 H-NMR(DMS0-de)5 ρρπι： 2.6(ιβ,2Η) ^ 2,9(πι,2Η) ^ 7.3-8.7(ιη,9Η)，10.5(brs,lH) 簧例39 6- [(1-氧基-2,3-二氫-1Η-® -4-基）氧]-Ν3- [4_(三氟甲 基）苯基]菸鹼醢胺之合成 根據實例37所逑相同方式，但使用等莫耳量4-(三氟甲 基）苯胺替代3, 4-二氯苯胺，進行反應獲得標題化合物。 1 Η-NMR(DMSO-dB)3 ppm: 2.65(m,2H) ， 2.86(m，2H)， 7.32(d，lH,J = 8Hz)，7·54(ιη,3Η)，7*7 4(d,2H,J = 8Hz)， 7.98(d，2H,J=8Hz) ， 8.43(d,lH,J=8Hz) ， 8.71(s,lH)， 1 0 ♦ 6 5 ( s，1 H ) 實例40 N3-（3,4-二氯苯基）-6-[(1-氧基-2,3-二氫-1^1-茚-5-基 )氧]菸鹼醯胺之合成 根據實例37所逑相同方式，但使用等莫耳量之參考例43 所得6-[(1-氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-基）氧]菸鹼酸替代6-[(1-氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基）氧]菸鹼酸，進行反應獲 得標題化合物。 1 H-NMR(DMS0-dG)5 ppm: 2·6(βι,2Η)，3·1(ϊπ,2Η)，7·2-8.7(ιο,9Η)，l(K4(brs，lH) 實例4 1 料3-(3,4-二氟苯基）-6-[(5-氧基-5,6,7,8-四氫-卜萘烯 基）氧]菸鹼醯胺之合成 根據實例37所逑相同方式，但使用等莫耳量參考例44所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 88 - -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作在印製 585856 A7 B7 五、發明說明（d) 得6-[( 5-氧基-5, 6,7,8-四氫-卜萘烯基）氧]菸鹼酸替代6-[(1-氧基-2,3-二氫- ΙΗ-茚-4-基）氧]菸鹼酸及使用等莫耳 量3,4-二氟苯胺替代3,4-二氯苯胺，進行反應獲得標題化 合物。 1 H-NMR (DMSO-dB) δ ppm ： 2 . 0 (m , 2H)，2·6(ιη,2Η)，2.7( m,2H)，7.Ο-8·6(πι,9Η)，10.5(brs,lH) 實例42 N3-(3,4-二氯苯基）-6-[(5-氧基-5,6,7,8-四氫-1-萘烯 基）氧]菸鹼醯胺之合成 根據實例37所逑相同方式，但使用等奠耳量參考例44所 得6-[(5-氧基-5,6,7,8-四氫-卜萘烯基）氧]菸鹼酸替代 6-[(1-氧基-2,3-二氫基）氧]菸鹼酸，進行反應 獲得標題化合物。 1 Η - NMR(DMS0-dB)5 ppm: 2·0(ιη,2Η)，2.7(ιη,4Η)，7·2-8 · 7 (πι，9 Η )，1 Ο · 5 ( b r s，1 Η ) 實例43 6 -（4-乙醯基苯氧）-N3_(3,4-二氯苯基）菸鹼藤胺之合成 根據實例37所述相同方式，但使用等莫耳量參考例45所 得6_(4-乙醯基苯氧）菸鹼酸替代6-[U-氧基-2,3-二氫-1付 -茚-4-基）氧]菸鹼酸，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(DMS0 — dB)5 ppm: 2.6(s，3H) ， 7*3 — 8·7(ι»，10Η)， 10· 6 (brs,1Η) 實例44 6-(4-乙醯基苯氧）-N3-[4-(三氟甲基）苯基]菸鹼醯胺之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 89 - -------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7
五、發明說明（AD 合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例37所逑相同方式，但使用等莫耳量之參考例45 所得6-(4-乙_基苯氧）菸鹼酸替代6-[(卜氧基-2,3-二氫 -1H-茚-4-基）氧]菸鹼酸及使用等莫耳量4-(三氟甲基）苯 胺替代3 , 4-二氯苯胺，進行反應獲得標題化合物。 1 Η-· (DMS0-dB)3 ppm: 2.6(s，3H)，7·3-8·8(ιη,10Η)， 10.7 (brs, 1Η) 實例45 3,4-二氯-1'11*-[6-{[1-(1,3-二氧伍園-2-基）-2,3-二氫 -1Η_®-4-基]氧}-3_吡啶基]苯甲醯胺之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於參考例47所得4-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚酮 伸乙基縮嗣（1.97克）及三乙基胺（2.9毫升）於四氫呋喃（35 毫升）之溶液内，於0°C逐滴加入3,4-二氯苯甲藤氯（1.45 克）於四氫呋晴（15毫升）之溶液，及反應混合物於同溫攪 拌5分鐘。然後反應混合物藉加入乙酸乙酯及水萃取。所 得Μ乙酸乙酯萃取的溶液K無水硫酸鎂脫水及蒸餾去除溶 劑。所得殘餘物又Μ醚及熱二異丙基醚洗滌獲得2. 69克標 題化合物。 1 H-NMR (DMSO-de) δ ρρπι ： 2·14 - 2.20(ιβ,2Η)，2.57-2.62 (m,2H)，3·98-4·17(ιη,4Η)，7·06-7·11(πι,2Η)，7,22(dd, lH，J = 7.58Hz，J = 0.98Hz)，7.29-7,34(ιη,1Η)，7.84(d,lH ，J = 8.57Hz)，7. 92-7.96 ( m,1H)，8*1 8-8·23 ( m,2H)，8.45 (d , 1H，J = 2·63Hz)，10 · 55 (s,1H) 實例46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 一 90 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（Rh) N1-{6-[(3-乙釀氧-1Η-®-7-基）氧]-3-吡啶基}-3,4-二 氯苯甲醯胺之合成 1.00克簧例1所得3,4-二氯-N1-{6-[(卜氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-基）氧]-3-¾啶基}苯甲醸胺，50毫克對-甲苯磺 酸及5毫升乙酸異丙烯酯之混合物於7〇υ攪拌隔夜。反應 混合物經濃縮，及所得殘餘物Μ乙酸乙酯萃取。萃取出之 溶液又Μ飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌及Μ無 水硫酸鎂脫水，然後蒸餾去除溶劑。所得殘餘物藉矽膠管 柱層析術純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯（2 : 1))獲得標題化合 物（230毫克，白色粉末）。
熔點：1 6 1 - 1 6 4 1C 1 H-NMR(CDCl3)5ppm:2.35(s，3H)， 3.29(d,2H,J=1.98Hz )，6.32(t,lH，J = 1.98Hz)，6·97-7·04(π»,2Η)，7‘22(d,lH ,J=7.58Hz)， 7,38(t，lH，J=7.58Hz)， 7.59(d,lH,J=8.25 Hz)，7. 73-7.75 (m, 1H)，7 . 88 ( brs,1H)，8.01 ( d , 1H, J = 1.65Hz) ， 8.26-8.29(m，2H) 實例47 3,4-二氯-«1-{6-[(卜羥亞胺基-2,3-二氫-1[1-茚_4-基） 氧]-3-%啶基}苯甲醯胺之合成 800毫克實例1所得3,4-二氯11-{6-[(1-氧基-2,3-二氫 -1H-茚-4-基）氧]-3-明：啶基}苯甲醸胺，及670毫克氯化羥 銨（羥胺鹽酸鹽）懸浮於40毫升乙醇，5.4毫升吡啶加至所 得懸浮液後，混合物於60 °C攪拌。30分鐘後，反應溶液於 減壓下蒸餾去除。所得殘餘物內加入60毫升乙酸乙酯，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一❺1 ~1 -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 _____ B7 i、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液又Μ水及飽和氯化鈉溶液洗滌，然後以無水硫酸鎂脫 水。蒸餾去除乙酸乙酯後，醚添加至殘餘物，及沈積的晶 體藉過濾收集，然後Μ醚洗滌獲得標題化合物（43〇毫克， 白色粉末）。 1 H~NMR(DMSO-de)5ppm: 2.76(s,4H)， 7.09(d,2H,J=8Hz) ，7‘ll(d，lH,J=8Hz) ， 7.33(t，lH,J=8Hz) ， 7,43(d，lH,J= 8Hz) » 7.84(d,1H,J = 8Hz) ^ 7 . 94 (dd,1H,J = 8Hz,2Hz) » 8.21 (dd, 1H, J = 8Hz,2Hz) · 8.22(s,lH) ^ 8 . 46 (d,1H,J = 2Hz) > 10 · 56 (s，1H)，10·96 (s，1H) 實例48 3,4-二氯-1<卜{6-[(1-甲氧亞胺基-2,3-二氫-1卜茚-4-基）氧]-3 -11比唆基}苯甲醯胺之合成 根據實例47所逑相同方式，但使用等莫耳量氯化〇-甲基 羥銨替代氯化羥銨，進行反應獲得標題化合物（530毫克， 白色粉末）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 Η-NMR(DMS0-d8)5 ppm: 2.77(m,4H) ， 3.09(s,3H)， 7.13(d,lH，J=8Hz) ， 7.14(d，lH,J=8Hz) ， 7.35(t,lH，J=8 Hz) ， 7.44(d，lH,J=8Hz) ， 7.84(d,lH，J=8Hz) ， 7.94(d,lH ，J=8Hz) ， 8.22(d,lH,J=8Hz) ， 8,22(s,lH) ， 8.46(s,lH) ，1 0 . 5 8 ( s，1 H ) 實例49 HI - {6-[(卜乙醯氧亞胺基-2,3-二氫-1H-茚-4-基）氧]-3 吡啶基}-3,4 -二氯苯甲醢胺之合成 650毫克實例47所得Nl-{6-[ (1-羥亞胺基-2, 3 -二氫-1H- 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（卿） m - 4-基）氧]-3-¾啶基}苯甲釀胺溶解於10毫升四氫呋喃 。所得反應溶液力加入1.2毫升呲啶及0.7毫升乙酐，及混合 物於室溫攪拌。17小時後，反應溶液於減壓下蒸餾去除， 及15毫升乙酸乙酯及15毫升水加至所得殘餘物。然後沈積 的粉末藉過濾分離及Μ水及Μ乙酸乙酯洗滌，獲得標題化 合物（3 1 0毫克）。 1 Η - NMR(DMS0-de)5 ppm: 2*20(s，3H)，2·84(ιη,2Η)，3.01 (ιπ,2Η)，7.16(d，lH,J = 8Hz 卜 7.28(d，lH，J = 8Hz)，7.44(t， lH,J=8Hz) ， 7.59(d,lH，J=8Hz) ， 7.84(d,lH,J=8Hz) ， 7,95 (d,lH,J=8Hz) ， 8.22(s,lH) ， 8.24(s，lH，J=8Hz) ， 8.47(s, 1H)，10· 59 (s, 1H) 實例5 0 3,4-二氯- Nl-{6-[(3-乙氧-1H-茚-7-基）氧]-3-¾ 啶基} 苯甲醸胺之合成 3.5克實例1所得3,4-二氯11-{6-[(1-氧基-2,3-二氫 -1H-茚-4-基）氧]-3_吡啶基}苯甲醯胺懸浮於140毫升乙醇 。懸浮液内加入14毫升原甲酸乙酯，820毫克（±)-10-樟 腦磺酸及3.5克4A分子篩，及混合物回流加熱30分鐘。通 風冷卻後，過濾反應混合物。濾液内加入8.5毫升1N氬氧 化鈉水溶液，及於減壓下蒸餾去除溶劑。所得殘餘物内加 入100毫升乙酸乙酯，及溶液Μ水及飽和碳酸氫納溶液洗 滌，然後Κ硫酸鎂脫水。脫水後，蒸發去除溶劑，及所得 殘餘物藉矽膠管柱層析術純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯 (4:1))獲得標題化合物（白色粉末，530毫克）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -93 一 -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（fM) 1 H-NMR(DMSO~de)0'ppin： 1.38(t,3H,J = 7Hz)» 3.05(d,2H ,J=2Hz) ， 4.07(q,2H,J=7Hz) ， 5.37(t,lH,J=2Hz) ， 6.99( d,lH,J=8Hz) ， 7.10(d，lH,J=8Hz) ， 7.20(d，lH，J=8Hz)， 7.36(t,lH,J=8Hz) ， 7.84(d,lH,J=8Hz) ， 7.94(d,lH,J=8 Hz)，8.20 (dd , 1 H , J = 8Hz , 3Hz)，8.22(s,lH)，8,44(d,1H, J = 3Hz) - 10· 56 (s，1H) 實例51
Nl-{6-[(1-乙醯氧-1H-茚-7-基）氧]-3-¾ 啶基}-4-(三 氟甲基）苯甲醯胺之合成 根據實例1所述相同程序，但使用等莫耳量參考例49所 得3_乙醯氧-7-[(5-胺基-2-咁啶基）氧]-11茚替代4-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]-卜四氫茚嗣，及使用等莫耳量4-(三 氟甲基）苯甲酸替代3, 4-二氯苯甲酸，進行反應獲得標題 化合物。 MS m/e = 454 (Μ + )for C24Hi7F3N204 1 Η-NMR(CDCl3)5ppro:2.35(s，3H)，3.28(d,2H，J=2.31Hz )，6.32(t,lH,J = 2.31Hz)，6.97-7·04(πι,2Η)，7·19-7·40 U,2Η)，7.68 (d，2H,J = 8.10Hz)，7.89(brs，lH)，7*99(d, 2H,J = 7.83Hz)，8· 23-8·25 ( m,2H) 實例52 N1 -（6-[(3-苯甲醯氧-1H-節-7-基）氧]-3-¾ 啶基}-3,4 -二氯苯甲醯胺之合成 根據實例45所逑相同程序，但使用等奠耳量參考例51所 得7-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-3-苯甲醯氧-1H-®替代4-[( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 94 一 -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（1 ο 5-胺基-2-¾啶基）氧]-1-四氫茚酬伸乙基縮_，進行反應 獲得標題化合物。 1 Η-NMR(CDCl3)5ppm:3.35(d,2H，J=2,31Hz)，6.49(t,lH ，^ί = 2·31Ηζ)，6·98-7.06(!π，2Η)，7·30-7·39(π!,2Η),7·52-7,73(m,5H) ， 7,82(brs,lH) ， 7.99(d,2H,J=l,98Hz) ， 8·20 -8 ‘ 26(m,4H) 實例53 3,4-二氯-》^1-{6-[(3-異丁醯氧-1[1-茚-7-基）氧]-3-吡 啶基}苯甲醜胺之合成 於參考例52所得3-異丁醯氧-7-[(5-硝基- 2-¾啶基）氧 (280毫克）於THF(50毫升）之溶液內加人10毫克氧 化粕，及於室溫於常壓下於氫氣流中進行催化遷原。45分 鐘後過濾反應溶液，及〇.〗25毫升三乙基胺添加至滤液。 反應溶液内於Μ冰冷卻下加入3, 4-二氯苯甲醢氯（170毫克 )於THF(5毫升）之溶液，及混合物攪拌10分鐘。反應溶液 經過濾及濃縮後，乙酸乙酯添加至殘餘物，及溶液以水洗 滌。有機層K無水硫酸鎂脫水及蒸餾去除溶劑。殘餘物Μ 醚洗滌獲得7 2毫克標題化合物呈白色固體。 1 H-NMR(CDCl3)5ppin：1.35(cl,6H,J = 7Hz)-2.81-2*91(ni, 1H) ， 3.23(d,2H,J=2Hz) ， 6.28(t，lH，J=2Hz) ， 6·92-7·00 (ffl，2H)，7*16(dd,lH,J = 7Hz,lHz)，7·3 卜 7·3 6(ιη，1Η)， 7.53(d,lH，J=9Hz) ， 7,68(dd,lH,J=8Hz，2Hz) ， 7.96(d,lH ,J = 2Hz)，8. 12-8·21 (m，3H) 實例54 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐) 一 95 一 -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 A7 B7 五、發明說明（Ή) 3,4-二氯-Nl-{6-[(3-特戊醢氧-1Η-®-7-基）氧]-3-吡 啶基}苯甲醸胺之合成 根據實例53所逑相同方式，但使用等莫耳量參考例53所 得7-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-3-特戊醯氧-1H-®替代3-異 丁釀氧-7-[(5-硝基-2-¾啶基）氧]-1H-®，進行反應獲得 標題化合物。 1 H-NHR(CDC13)3 ppro:1.40(s,9H) ， 3.25(d,2H,J=2Hz)， 6*95(d,lH,J=9Hz) ， 7.00(d,lH,J=8Hz) ， 7.17(d,lH,J=8 Hz) ， 7.17(d,lH，J=7Hz) ， 7.32-7.38(m，lH) ， 7,55(d，lH, J = 7Hz)，7‘69-7·73(ιη,1Η)，7.98(d，lH，J = 2Hz)，8·06-8. 23 (hi, 3H) 實例55
Nl-{6-[(卜乙醜氧-3,4-二氫萘-5-基）氧]-吡啶-3-基）-3, 4-二氯苯甲醯胺之合成 根據實例45所逑相同程序，但使用等莫耳量參考例55所 得1_乙醯氧-5-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-3, 4-二氫萘替代4 - [(5-胺基-2-吡啶基）氧]-卜四氫茚酮伸乙基縮麵，進行 反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)3 ppm:2.31(s，3H)，2.35 -2·43(ιπ，2Η)， 2.74(t，2H，J=8Hz) ， 5.72(t,lH,J=5Hz) ， 6.91(d，lH,J=9 Hz)，6·97-7·02(ιη,2Η)，7·18-7,24(ιη，1Η)，7.57(d，lH, J = 8Hz)，7·68-7·72(πι，1Η)，7*85(brs,lH)，7‘98(d，lH， J=2Hz) ， 8·15-8.21(m，2H) 實例56 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 96 585856 A7 __ B7 五、發明說明（n) Ν1-{6-[(1-乙醯氧-3,4-二氫萘烯-6-基）氧]-吡啶-3-基 }-N3-(3,4-二氯苯基）脲之合成 於參考例58所得卜乙醯氧-6-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-3,4-二氫萦（360毫克）及三乙基胺（0.34毫升）於1'1^(10毫 升）之溶液內於Μ冰冷卻下逐滴加入3,4-二氯酚（2 30毫克） 於THF (10毫升）之溶液。反應溶液攪拌3小時後，逐漸溫熱 至室溫。反應溶液於減壓下濃縮，及殘餘物藉矽膠柱式層 析純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯（1:1))獲得340毫克標題 化合物圼白色粉末。 1 Η -NMR(CDC13)5 ppbi:2.30(s,3H)，2.39-2.44(m,2H)， 2.75-2·81(πι,2Η)，5.66(t,lH,J = 5Hz)，6·83-6·86(ιπ,3Η) ，7·04-7·14(ιπ,2Η)，7·25-7·28(ι»,1Η)，7,48(d,lH· J = 2Hz)，7.67(bs,lH)，7.80(bs，lH)，7·9 卜 7·96(ιβ,2Η) 實例57 Ν1-{6-[(3-乙醯氧-1Η-7-基）氧]-¾:啶-3-基}_Ν3-(3,4-二氯苯基）脲之合成 根據實例56所逑相同方式，但使用等奠耳量參考例49所 得3-乙醯基氧-7-[ (5-胺基- 2-¾啶基）氧]-1Η-茚替代1-乙 醯氧-6- [(5 -胺基-2-¾啶基）氧]_3,4-二氫萘，進行反應 獲得標題化合物。 1 H-NMR(DMS0-dB)5 ppm: 9.10(s,lH) ， 8.91(s,lH)， 8 ♦ 1 5 (d , 1 Η , J = 2 Η z )，8 · 0 1 ( d d , 1 Η , J = 9 Η z，2 Η z )，7 . 8 7 ( d，】Η ,J=2Hz) ， 7.52(d,lH，J=9Hz) ， 7.37(t，lH，J=8Hz) ， 7·35 (d，lH，J = 9Hz)，7.17(d,lH,J = 8Hz)，7 > 08 ( d,1H,J = 9Hz)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 一 9 7 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明 6*99(d，lH，J=8Hz) ， 6.26(s,lH) ， 3.21(s,2H) ， 2*35(s, 3H) 實例58 N1 - {6-[(3-乙醯氧-1H-7-基）氧]-咐陡-3-基}_N3_[4 -（ 三氟甲基）苯基]脲之合成 根據實例56所述相同方式，但使用等莫耳量參考例49所 得3-乙醯基氧-7-[(5-胺基-2-%啶基）氧]-1H-®替代1-乙 釀氧-6-[(5-胺基-2-咁啶基）氧]-3,4-二氫萘，及使用4-( 三氟甲基）苯基異氰酸酯替代3, 4-二氯苯基異氰酸酯，進 行反應獲得標題化合物。 1 H-NHR (DMSO-de) δ ρρπι ： 9,19(s,lH) ， 8.88(s,lH)， 8.16(d，lH,J=3Hz) ， 8.03(dd,lH,J=9Hz,3Hz) ， 7.64(s，4H )，7.36(t,lH，J=8Hz) ， 7.17(d,lH,J=8Hz) ， 7.08(d，lH,J = 9Hz)，6.99(d,lH,J = 8Hz)，6.26(s,lH)，3.21(s，2H)， 2♦35 (s , 3H) 實例59 N1 - {6-[(l-氧基-2,3-二氫-1H-4-基）氧]-¾ 啶-3-S}-N3 - [4-(三氟甲基）苯基]脲之合成 根據實例56所逑相同方式，但使用等莫耳量參考例17所 得4-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]-1-四氫茚嗣替代1-乙醸氧 -6-[(5_胺基-2-¾啶基）氧]-3,4-二氫萘，及使用4-(三氟 甲基）苯基異氟酸酯替代3, 4-二氯苯基異氟酸酯，進行反 應獲得標題化合物 1 H-NHR (pMSO-de) δ ppm ： 9.20(s，lH)，8. 90 (s, 1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 98 一 -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 B7 五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8」9(d，lH,J=2Hz)，8‘04(dd,lH,J = 9Hz，2Hz)，7.65 (s,4H)，7.35-7,55(m，3H)，7.13(d，lH,J=9Hz)，2.87 (t，2H,J=6Hz)，2.64(t，2H,J = 6Hz) 簧例60 1<卜{6-[(1-乙醯氧-3,4-二氫萘-6-基）氧]-咁啶_3-基}-N3 - [4三氟甲基）苯基]脲之合成 根據實例56所述相同方式，但使用等莫耳量4-(三氟甲 基）苯基異氰酸酯替代3, 4-二氯苯基異氟酸酯，進行反應 獲得標題化合物。 1 H-NMR(DMS0-dB)5pF>m: 2.28(s，3H)，2.34-2·42(ιη,2Η) ，2.76-2.81 (βι,2Η)，5 · 6 7 (t , 1 Η , J = 5 Η z )，6 . 8 7 ~ 7 . 1 2 (in, 4H)，7.64-7.69(ra,4H)，7·98-8·03(ηι,1Η)，8.22(d，lH, J = 3Hz)，8.90 (s, 1H)，9·20 (s , 1 H) 實例61 料1-{6_[(1-乙醯氧-3,4-二氫萘-5_基）氧]-咁啶_3-基} -N3-(3,4-二氯苯基）脲之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例5 6所述相同方式，但使用等莫耳量參考例5 5所 得1_乙醯氧-5-[(5_胺基_2-吡啶基）氧]-3,4-氫萘替代l-乙醱氧-6-[(5-胺基-2_¾啶基）氧]-3,4-二氫：禁，進行反 應獲得標題化合物 1 H-NMR(DMS0-dB)5 9*07(s，lH)，8.86(s,lH)， 8‘12(d,lH，J=3Hz) ， 7.99(dd，lH,J=9Hz,3Hz) ， 7,86(d，lH ,J=3Hz) ， 7,52(d，lH，J=9Hz) ， 7.34(dd，lH，J=9Hz，3Hz)， 7.23(t,lH,J=8Hz) ， 7,02(d,lH，J=9Hz) ， 6.99(d,2H,J= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99 585856 A7 _B7_ 五、發明說明（^) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9Hz)，5*74(t,lH,J = 5Hz)，2.62(t,2H,J = 8Hz)，2·33(ιβ， 2Η) ， 2*30(s,3H) 實例62
Nl-{6-[(5-氧基-5,6,7,8-四氫-卜萘基）氧]-咁啶-3-基 }-N3-(3,4-二氯苯基）脲之合成 根據實例56所逑相同方式，但使用等莫耳量參考例20所 得5-[ (5-胺基-2-¾啶基）氧]-3, 4-氫-1 (2 H)-萘烯酮替代 1-乙藤氧-6-[(5-胺基-2-吡啶基）氧]-3,4-二氫萘，進行 反應獲得標題化合物。 1 H-NMR(DMS0-de)5f>piR: 9.09(s,lH)，8.87(s,lH)， 8.13(d,lH,J=3Hz) ， 8.00(dd，lH,J=9Hz,3Hz) ， 7.86(d,lH ,J=3Hz)，7.77(d,lH,J=8Hz)，7.52(d,lH，J=9Hz)，7.30-7.45(in，3H)，7,08(d，lH，J = 9Hz)，2,74(t,2H,J = 6Hz)， 2.60(t，2H,J = 6Hz)，2.〇〇(hi，2H> 實例63 衫1-{6-[(1-乙釀氧-3,4-二氫萦-5-基）氧]_咐唆-3-基 }-N 3-[4 -（三氟甲基）苯基]脲之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例56所述相同方式，但使用等莫耳量參考例55所 得1-乙醯氧-5-[(5-胺基-2-咁啶基）氧]-3,4-氫萘替代l-乙醢氧-6-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-3,4-二氫禁，及使用 4-(三氟甲基）苯基異氰酸酯替代3, 4-二氯苯基異氰酸酯， 進行反應獲得標題化合物。 1 Η — NMMDMS0 — de)5 ppm: 9.35(s,lH) ， 9.03(s，lH)， 8,15(d，lH,J = 3Hz)，8.01(dd,lH,J = 9Hz)，7.67( d,2H，J = 一 10 0 一 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 585856 Α7 Β7 五、發明說明（”0 9Hz) ， 7.62(d,2H,J=9Hz) ， 7.23(t,lH，J=8Hz) ， 7.03(d, lH,J=8Hz) ， 6.99(d，2H,J=8Hz) ， 5.74(t,lH,J=5Hz)， 2*62(t,2H,J=8Hz) ， 2.32(m,2H) ， 2.30(s,3H) 實例64
Nl-{6-[(5-氧基-5,6,7,8-四氫-卜萘基）氧]-啪啶-3-基 }-N3-[4 -（三氟甲基）苯基]脲之合成 根據實例56所逑相同方式，但使用等莫耳量參考例20所 得5-[(5-胺基-2-啪啶基）氧]-3,4-氫-1(2H)-萘烯酮替代 1-乙醯氧-6-[(5-胺基-2-¾啶基）氧]-3,4-二氫萘，及使 用4-(三氟甲基）苯基異氟酸酯替代3, 4-二氯苯基異氰酸酯 ，進行反應獲得標題化合物。 1 H-NMR (DMS〇-d6) δ ρριπ ： 9 . 31 (s , 1Η)，8.99(s,lH)， 8*16(d,lH,J=3Hz) ， 8.02(dd,lH，J=9Hz， 3Hz) ， 7,77(d， lH,J=8Hz) ， 7.67(d,2H，J=9Hz) ， 7.63(d,2H，J=9Hz) ， 7·40 (t，lH,J=8Hz) ， 7.33(d,lH,J=8Hz) ， 7.08(d,lH,J=8Hz)， 2 . 7 4 (t，2 H , J = 6 H z )，2 · 6 1 (t , 2 H , J “ H z )，1 · 9 9 ( m , 2 H ) 實例65 N1 - {6-[(3,4_二氫-1(2H)-萘烯嗣-6-基)Jj-咐啶-3-基}-N3 -[4-(三氟甲基）苯基]脲之合成 於N1-U-乙醯氧-6-[(3,4-二氫萘-6-基）氧]-¾啶-3-基 }-N3-[4-(三氟甲基）苯基]脲（450毫克）於乙醇（20毫升）之 溶液內加入980毫克碳酸鉀，及混合物於室溫攪拌40分鐘 。反應混合物經過漶及濃縮後，殘餘物溶解於乙酸乙酯， 及溶液Μ水洗滌。K無水硫酸鎂脫水後，蒸餾去除溶劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------^. I------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 101 585856 A7 B7 五、發明說明（ 殘餘物Μ醚洗滌獲得290毫克標題化合物圼白色粉末。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H-HMR (DMS〇-ds) 3 ppm : 1 ♦99-2.08 (ra，2Η)，2.56-2·61 ( ib,2H)，2.92(t,2H，J = 6Hz)，7·00-7·02(ιβ,2Η)，7.12(d, lH，J = 9Hz)，7·62-7.70(ιη,4Η)，7·88-7·92(ΐδ,1Η)，8·03-8.08(m，lH) ， 8.29(d,lH，J=3Hz) ， 8.97(s，lH) ， 9‘24(s, 1H) 實例66 E - l-{6-[(l -氧基-2,3-二氫-1H-節-4-基）氧]-3-**比陡基 }-2-[4 -（三氟甲基）苯基]乙烯之合成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於參考例60所得4-[(5_甲藤基-2-咁啶基）氧]-卜四氫茚 酮（1.0克）於二氯甲烷（5毫升）之溶液内於Μ冰冷卻下加入 [4-(三氟甲基）苯基]苄基三苯基辚溴化物（2.0克）及第三 丁氧化鉀（〇. 46克）。反應混合物攪拌5小時，逐漸溫熱至 室溫。反應混合物内加入二氯甲烷及水，然後有機層Κ水 、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化納溶液洗滌。有機層Μ無 水硫酸鎂脫水，及蒸發去除溶劑。殘餘物藉矽膠管柱層析 術純化（溶離劑：己烷/乙酸乙酯=3:2)獲得160毫克標題 化合物。 1 H-NMR(CDC13)5 ί>ί>πι:2.63-2·68(πι,2Η)，2·92-2·96(ιη, 2Η) ， 6.60(d，lH,J=12Hz) ， 6,69(d,lH,J=12Hz) ， 6.87(d, lH,J = 9Hz)，7·39-7·44(ιπ，1Η)，7·50-7·56(·,3Η>，7.61 -7 ♦ 6 4 ( m，1 Η )，8 . 0 0 ( d , 1 Η，J = 2 Η z ) 實例67 Z-卜{6-[(l-氧基- 2,3-二氫-1H-茚-4-基）氧]-3-呲啶基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 102 585856 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明i(m) }-2 - [4_(三氟甲基）苯基]乙烯之合成 根據實例66所逑相同方式，獲得標題化合物。 1 H-NMR (CDC I 3) 3 ppm : 2 ♦ 66-2 · 71 (hi，2H)，2 . 96-3 ♦ 00 (hi , 2H)，7·03-7·17(ηι，3Η)，7.37-7.40(·,1Η)，7.43-7.48 ( βι,ΙΗ)，7·57-7·64(βι,4Η)，7·65-7·68(ιπ,1Η)，7·94-7.98 U,1H) ， 8.24(d,lH,J=2Hz) 實例68 Ε - 1-{6-[(1_ 氧基-2,3 -二氫-1Η -甜-4_基）氧]-3 -Bit 唳基 }-2-(3,4-二氯苯基）乙烯之合成 根據實例66所述相同方式，但使用（3,4-二氯苯基）苄基 三苯基鳞溴化物替代（4-三氟苯基）苄基三苯基鱗溴化物， 獲得標題化合物 1 Η，R ( C D C 1 3 ) δ p p m : 2 . 6 6 - 2 . 7 1 ( m , 2 Η )，2 · 9 5 - 2 . 9 9 (和， 2Η) ， 6,92(d，lH，J=17Hz) ， 7.00-7.06(m，2H) ， 7,32(dd, lH，J = 2Hz，9Hz)，7.36 - 7·40(ιπ，1Η)，7.41-7.48(m,2H)， 7*58(d,lH，J = 2Hz)，7·65-7·68(ιπ,1Η)，7·90-7.95(ιη，1Η )，8 * 21 (d , 1 Η ,J = 2Hz) 實例69 Z-l-{6-[(l-氧基- 2,3-二氫-1H-茚-4-基）氧]-3-¾ 啶基 2 -(3, 4-二氯苯基）乙烯之合成 根據實例6 8之相同方式，獲得標題化合物。 1 H-NMR(CDC13)3 ρριπ:2·64-2*68(ιπ·2Η)，2·91 -2.95(πι, 2Η)，6.57(s，2H)，6·87 - 6·91(π»,1Η)，7.05(dd,lH，J = 2Hz ，8Hz)，7,29( d,lH,J = 2Hz)，7*31(d,lH,J = 8Hz)，7.34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 一 103 -W -----------裝--------訂-------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 585856 A7 _B7_ 五、發明說明I/M) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7·37(πι,1Η)，7.39-7·45(ιπ,1Η)，7‘54-7.58(ιπ,1Η)，7·61 -7 ♦ 64 (m，1 Η)，7 . 98 (d , 1Η,J = 2Hz) 實例70 6-[(3_乙醯氧-1H-茚-7-基）氧]-N3-[4 -（三氟甲基）苯基 ]菸鹼醜胺之合成 根據實例46所逑相同方式，但使用等莫耳量參考例39所 得6-[(1-氧基-2,3-二氫-11]-節-4-基）氧]-付3-[4-（三氟甲 基）苯基]菸鹼醯胺替代3,4-二氯11-{6-[(1-氧基-2,3-二 氫-1H-茚-4-基）氧>3-咁啶基}苯甲醢胺，進行反應獲得標 題化合物。 1 丄）3 pf>hi:1(K63(s,1H)，8.70(s,lH)，8·40 (dd,lH,J=9Hz，3Hz) ， 7.98(d,2H，J=9Hz) ， 7.74(d，2H,J= 9Hz)，7.42(t，lH，J = 8Hz)，7·25(ιη,2Η)，7.11(d，lH,J = 8Hz) ， 6.28(s,lH) ， 3*23(s，2H) ， 2.36(s,3H) 製備例 製備例說明如後。 製備例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3,4-二氯-1^1-{6-[(1-氧基-2,3-二氫-111-® 100 克 -4-基）氧]-3-¾啶基}苯甲醯胺 艾比西爾（AbicelM商品名，旭化成公司製造） 40克 玉米澱粉 3 0克 硬脂酸鎂 2克 TC-5(商品名，新越公司製造，羧丙基甲基纖維 10克 素） 一 104 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3克 40克 適量 585856 Α7 Β7 五、發明說明（i 聚乙二醇-6000 蓖麻油 乙醇 簧例 1所得 3,4-二氯-Nl-{6-[U-氧基-2,3-二氫- ΙΗ-m -4-基）氧]-3-¾啶基}苯甲醯胺、艾比西爾、玉米澱粉及硬 脂酸鎂混合及研磨後，混合物使用糖衣用RIOinin衝頭打錠 。所得錠刪Μ膜衣劑包含TC-5，聚乙二醇-6000，®麻油 及乙醇包衣生產具有如上組成之膜衣錠。 試驗例 實例卜2 ， 9-10 ， 21， 25， 29， 33-37， 39， 42， 44及 46 所得吡啶衍生物（試驗化合物）接受下列膠原合成試驗。 [抑制膠原合成之試驗] (血漿衍生血清（PDS)之製備） 經由離心兔血液所得血漿經再度離心而去除血小板，所 得上清液對含有0 . 0 U U / v )氯化鈣及0 . 0 1S： ( v / v )氯化鎂之 磷酸鹽緩衝鹽水（PBS)進行透析。然後離心去除殘餘物及 所得上清液於5 6 °C制動3 0分鐘。制動的上清液使用過漶膜 (0 ♦ 2 2微米）準備血漿衍生之血清（P D S )。 (測定方法）
人類Ito细胞（L190)接種於含10¾胎牛血清之杜別克氐改 質鷹式培養基（DMEH)，及於培育器內於37 υ於5¾二氧化碳 (C02)存在下培育24小時，然後以PBS洗滌及於含2$PDS之 鷹式最低必需培養基（MEM)又培養3日。培養後细胞M PBS 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 105 585856 A7 __ B7 五、發明說明（I/M) 洗滌，及連同試驗化合物於含1 0 P M h TG F (轉形生長因子） /3 - 1(含有基於MEM總i 2% PBS)之MEM中連同試驗化合物培 養16小時。然後，培養後之L190M PBS洗滌，及於含3 Η脯 胺酸作為放射性標記化合物及0.2 5® Μ抗壞血酸之MEM進行 RI (放射性同位素）標記歷24小時。培養後之上清液使用三 氯乙酸（TCA)沈澱，然後测量於酸可溶部分之放射性，所 得測量值取作為膠原合成活性。 經由比較含試驗化合物之培養上清液之放射性與不含試 驗化合物之培養上清液（對照組）之放射性，由下式求出膠 原合成抑制活性（T/C): T/C=(含試驗化合物之培養後上清液之放射性）/(於對 照組培養上清液之放射性）。 I C 5 D係Μ膠原合成可抑制達5 0 S：之濃度（a Μ )测定（試驗 化合物濃度其中IC5Q= T/C對應於0.5)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 試驗結果示於表1。 [表1] ICs 0 實 例 1 2· 14 實 例 2 2.90 實 例 9 2.34 實 例 10 2 . 60 實 例 21 2.92 實 例 25 2 .70 賁例29 1 -58 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 106 585856 Α7 Β7 五、發明說明G Μ) 實例33 3.88 實例34 2.15 實例35 2.43 簧例36 3.72 實例37 2. 52 實例39 0.55 實例42 2.29 實例44 0,92 實例46 1*12 產業應用 本發明之吡啶衍生物抑制膠原產生的效果優異。本發明 之呲啶衍生物之特性例如藥物效果持績時間、安定性、吸 收/排泄等也優異。如此吡啶衍生物可用於預防或治療因 膠原產生增加引起的纖維硬變（例如肝纖維硬變、肺纖維 硬變等）。 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 107 585856
Example 7
Example 10
Cl
Cl
O
Cl C-«t>〇J〇) Cl
〇 C_j|
N
Example 8
Example*! 1
ο
Example 9
Example 12
585856
Example 13 Example 16
Example 14
Example 15
Example 18
585856
Example 19
Example 22
Example 21
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585856
Example 25
Example 28
Example 26
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Example 27
Example 30
585856
Example 31
Example 34
Example 32 see Example 1
Example 35
Example 33
Example 36
585856
Example 38
Example 41
Example 42
585856
Example 43
Example 46
585856
Example 49
Cl Cl
Cl Cl
F3c
Example 51
Example 54
585856
Example 58
F3C Λ
Example 56
Example 59 F3CT>Ys·
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Cl Cl
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Example 60
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Example 61
585856
Example 67
Example 70
Example 69
年 辞
修正I 申請曰期 88.3.25 案 號 88104708 類 別 (以上各欄由本局填註） Α·4 .585856 新型 %專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 英 文 姓 名 國 籍 可抑制膠原增生之吡啶衍生物及其醫藥組合物
PYRIDINE DERIVATIVE FOR INHIBITING COLLAGEN GENERATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF ⑴枝松弘士 ⑵長濱貴男 ⑶早川聡史 ⑷小島裕 (5)坂元誠 ⑹安村貢
I 曰本 裝 發明 創作 人 住、居所 ⑴日本國大阪府大東市曙町3 - 38 - 405 ⑵曰本國千葉縣市川市本北方2 - 5 - 18 - 207 ⑶日本國滋賀縣大津市打出浜8番9-306 ⑷日本國滋賀縣大津市美空町2番7 - 504號 ⑸日本國滋賀縣滋賀郡志賀町和邇春日1 丁目879番地18 ⑹日本國滋賀縣大津市鶴Φ里8番2號 訂 姓 名 (名稱） 大塚製藥股份有限公司 (大塚製藥株式會社） I 4 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 國 曰本 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 曰本國東京都千代田區神田司町2 丁目9番地 小林幸雄 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 585856
80010 Ψ 7000 爯、箸太±^^—fe 92. 7. 07 各實施例化合物之結構
Example 2
Example 5 F3CO^
C~N
N
〇
Example 3
Example 6
Cl f3c.
C-N
N
〇
〇 II 0 一 Nl H

Claims (1)

  1. 585856 拾
    專到範圍·
    92. 7. -替換本 1 · 一種吼咬衍生物，以通式（1)表示：
    [其中R1表示鹵原子或鹵原子取代之具有1個碳原子的烷 基；R2及R3為相同或相異，且表示氫原子或鹵原子；V表 示-C(=0)-NH -基；-NH-C( = 0)- 基；-NH-C=(=0)-NH -基； -CH = CH-基；A表示A1基：
    A1 (其中R4表示氫原子，具有1或2個碳原子之烷醯基，苄 酿基’烧基部份具有1個原子之2_烧基_1，3_二氧伍圜基 或具有2個碳原子之羥-取代烷基；R5表示氫原子，烷基 部份具有1個碳原子之2 -烷基-1，3 -二氧伍圜基，具有1 個碳原子之烷基或具有1個碳原子之烷醯基； 及R6表示氫原子，具有1個碳原子之烷基或具有1個碳原
    326\總檔\88\88104708\88104708(替換)-1 585856 (其中R7表示氫原子或具有1個碳原子之烷基；及R8為氫 原子，羥基，氧基，烷基部份具有1至4個碳原子之烷醯 氧基，具有2個碳原子之烷氧基，或= N- OR1()基（R"表示氫 原子，具有1個碳原子之烷基或烷基部份具有1個碳原子 之烧酿基）； 表示單鍵或雙鍵；Y表示- (CH2)m -基，^CIKCDm-i -基或 _(CH2)m-iCH =基；及 m 表不 1 或 2); 或A3基：
    (其中R9為氫原子，氧基，具有1個碳原子之烷醯氧基； 表示單鍵或雙鍵；Z表示-(CH2)n-基，=CH(CH2)n-i-基或 -(CDnCHr基；及η表示1或2)]或其鹽。 2.如申請專利範圍第1項之咄啶衍生物，其中Α為A2 或A3基，或其鹽。 3 .如申請專利範圍第2項之吼°定衍生物，其中m及η為 1或2，或其鹽。 4.如申請專利範圍第3項之吼啶衍生物，其中R8或R9 為氧基或烷基部份具有1至4個碳原子之烷醯氧基，或其 鹽〇 326\總檔\88\88104708\88104708(替換)-1 2 585856 5 .如申請專利範圍第1項之吼啶衍生物，其中V為 -C(=0)-NH-基，-NH-C(=0)-基或-NH-C(=0)-NH_基或其鹽。 6 .如申請專利範圍第5項之咄啶衍生物，其中A為A2 或A3基，或其鹽。 7 .如申請專利範圍第1項之咄啶衍生物，其中R1及R2 分別為鹵原子，或其鹽。 8 .如申請專利範圍第1項之吼啶衍生物，其中R1為鹵原 子取代之具有1個碳原子之烷基，或其鹽。 9 .如申請專利範圍第6項之吡啶衍生物，其中R1及R2 分別為iS原子，或其鹽。 1 0 .如申請專利範圍第6項之吼啶衍生物，其中R 1為鹵 原子取代之具有1個碳原子之烷基，或其鹽。 1 1 .如申請專利範圍第7項之吼啶衍生物，其中A為A2 基，或其鹽。 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之吡啶衍生物，其中V為 -C(=0)-NH-基，或其鹽。 1 3 .如申請專利範圍第1 1項之吼啶衍生物，其中V為 -NH_C(=0)-NH-基，或其鹽。 1 4.如申請專利範圍第7項之咄啶衍生物，其中A為A3 基，或其鹽。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之吡啶衍生物，其中V為 -NH-C(=0)-NH-基，或其鹽。 1 6 .如申請專利範圍第8項之咄啶衍生物，其中A為A2 基，或其鹽。 326\總檔\88\88104708\88104708(替換)· 1 3 585856 1 7 .如申請專利範圍第8項之咣啶衍生物，其中A為A3 基，或其鹽。 1 8 .如申請專利範圍第1 6項之吡啶衍生物，其中V為 -NH-C( = 0)-基，或其鹽。 1 9 .如申請專利範圍第1 6項之吼啶衍生物，其中V為 -NH-C(=0)-NH-基，或其鹽。 2 0 .如申請專利範圍第1 7項之咄啶衍生物，其中V為 -NH-C(=0)-NH-基，或其鹽。 2 1 .如申請專利範圍第1 2項之咣啶衍生物，其中Y為-C Η = 或- CH2 -基，R7為氫原子，R8為氧基或烷基部份具有1至4 個碳原子之烷醯氧基，或其鹽。 2 2 .如申請專利範圍第1 3項之吡啶衍生物，其中Y為 -CH=，-CH2-CH2 -或- CH2-CH =基，R7為氫原子，R8為氧基或 烷基部份具有1至4個碳原子之烷醯氧基，或其鹽。 2 3 .如申請專利範圍第1 5項之吼啶衍生物，其中Z為 -CH2-CH =基，R9為烷基部份具有1個碳原子之烷醯氧基， 或其鹽。 2 4 .如申請專利範圍第1 8項之吼啶衍生物，其中Y為 - CH2 -基，R7為氫原子，R8為氧基，或其鹽。 2 5 .如申請專利範圍第1 9項之吼啶衍生物，其中Y為 -CH2-，-CH=或-CH2-CH =基，R7為氫原子，R8為烷基部份具 有1至4個碳原子之烷醯氧基，或其鹽。 2 6 .如申請專利範圍第2 0項之吼啶衍生物，其中Z為 - CH2-CH =基，R9為烷基部份具有1個碳原子之烷醯氧基， 326\總檔\88\88104708\88104708(替換)-1 4 585856 或其鹽。 2 7 . —種用於抑制膠原增生之醫藥組合物，包含如申請專 利範圍第1項之通式（1 )化合物或其醫藥可接受性鹽。 2 8 . —種用於預防或治療纖維硬變之醫藥組合物，該組合 物包含有效量之如申請專利範圍第1項之通式（1 )化合物 或其醫藥可接受性鹽，及醫藥可接受性載劑、稀釋劑及/ 或賦形劑。
    5 326\總檔\88\88104708\88104708(替換)-1
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