ES2269746T3 - Compuestos, que son potentes inhibidores del mecanismo de intercambio na+/ca2+ y que son utiles en el tratamiento de arritmias. - Google Patents

Compuestos, que son potentes inhibidores del mecanismo de intercambio na+/ca2+ y que son utiles en el tratamiento de arritmias. Download PDF

Info

Publication number
ES2269746T3
ES2269746T3 ES02755036T ES02755036T ES2269746T3 ES 2269746 T3 ES2269746 T3 ES 2269746T3 ES 02755036 T ES02755036 T ES 02755036T ES 02755036 T ES02755036 T ES 02755036T ES 2269746 T3 ES2269746 T3 ES 2269746T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
yloxy
chroman
phenylchroman
nmr
mhz
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02755036T
Other languages
English (en)
Inventor
Tuula Koskelainen
Leena Otsomaa
Arto Karjalainen
Pekka Kotovuori
Jukka Tenhunen
Sirpa Rasku
Pentti Nore
Eija Tiainen
Olli Tormakangas
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orion Oyj
Original Assignee
Orion Oyj
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Oyj filed Critical Orion Oyj
Application granted granted Critical
Publication of ES2269746T3 publication Critical patent/ES2269746T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

El uso de un Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en donde X es -O-, CH2-0 C(O); Z es -CHR9- o un enlace de valencia; Y es -CH2-, -C(O)-, CH(OR10)-, -CH(NR11R12)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O2)- a condición en el caso de que Z sea un enlace de valencia, Y no sea C(O); La línea en trazos representa un doble enlace opcional en tal caso Z es -CR9- y Y es -CH-, C (OR10)- o ¿C(NR11R12)-;R1 es - (CH2)n NR4R7 o uno de los siguientes grupos: (Ver fórmula) n es 1-4, R2 y R3 son independientemente H, alquilo C1_7, alcoxi C1_7, -NO2, halógeno, -CF3, -OH, -NHR8 o -COOH, R4 y R7 son independientemente H, alquilo C1_7 o hidroxialquil C1_7, R5 es H, alcoxi C1_7, -CF3, -NH2 o -CN, R6 es -NO2, -NR14R19, -CF3 o (Ver fórmula) R8 y R16 son independientemente H, alquilcarbonil o alquenilcarbonil R9 es H o alquilo C1_7, R10 es H, alquilsulfonil alquilcarbonil o alquenilcarbonil; R11 y R12 son independientemente H, alquilo C1_7, alquilcarbonil o alquenilcarbonil; R13 y R18 son independientemente H o -OR20, R14 y R19 son independientemente H, alquilcarbonil, alquenilcarbonil, R15 es H o NH2.

Description

Compuestos, que son potentes inhibidores del mecanismo de intercambio Na^{+}/Ca^{2+} y que son útiles en el tratamiento de arritmias.
La presente invención se relaciona con novedosos compuestos activos terapéuticamente y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como ingredientes activos. Los compuestos de la invención son potentes inhibidores del mecanismo de intercambio Na^{+}/Ca^{2+}.
Antecedentes de la invención
El mecanismo de intercambio Na^{+}/Ca^{2+} es uno de los mecanismos de transporte iónico que regula la concentración de los iones de sodio y calcio en las células. Los compuestos que selectivamente inhiben el mecanismo de intercambio Na^{+}/Ca^{2+} y por esa razón previenen la sobrecarga de Ca^{2+} en las células, se estiman útiles en la prevención del mecanismo de lesión celular del músculo cardiaco y similares después de la isquemia y reperfusión. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades cardiacas isquémicas, enfermedades cerebrales isquémicas, enfermedades renales isquémicas y en la protección de células durante la terapia trombolítica, angioplastía, operación de bypass de arteria coronaria o transplante de órganos y arritmias.
Los compuestos capaces de inhibir el sistema de intercambio Na^{+}/Ca^{2+} han sido descritos antes por ejemplo en publicaciones de patentes WO 97/09306, EP 0978506, EP 1031556, JP 11049752 y JP 11302235.
Resumen de la invención
Actualmente se ha encontrado que los compuestos de fórmula (I) son particularmente potentes inhibidores del mecanismo de intercambio Na^{+}/Ca^{2+} y son particularmente útiles en el tratamiento de arritmias.
La invención provee el uso de un Compuesto de fórmula (I):
1
en donde
X es -O-, -CH_{2}- o -C(O)-;
Z es -CHR_{9}- o un enlace de valencia;
Y es -CH_{2}-, -C(O)-, CH(OR_{10})-, -CH(NR_{11}R_{12})-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O_{2})- a condición en el caso de que Z sea un enlace de valencia, Y no sea C(O);
la línea en trazos representa un doble enlace opcional en el caso de que Z sea -CR_{9}- y Y sea -CH-, C (OR_{10})- o –C (NR_{11}R_{12})-;
R_{1} es -(CH_{2}) nNR_{4}R_{7} o uno de los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\newpage
n es 1-4,
R_{2} y R_{3} son independientemente H, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -NO_{2}, halógeno, -CF_{3}, -OH, -NHR_{8} o -COOH,
R_{4} y R_{7} son independientemente H, alquilo C_{1-7} o hidroxialquilo C_{1-7},
R_{5} es H, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -NH_{2} o -CN,
R_{6} es -NO_{2}, -NR_{14}R_{19}, -CF_{3} o
3
R_{8} y R_{16} son independientemente H, alquilcarbonil o alquenilcarbonil.
R_{9} es H o alquilo C_{1-7},
R_{10} es H, alquilsulfonil, alquilcarbonil o alquenilcarbonil;
R_{11} y R_{12} son independientemente H, alquilo C_{1-7}, alquilcarbonil o alquenilcarbonil;
R_{13} y R_{18} son independientemente H o -OR_{20},
R_{14} y R_{19} son independientemente H, alquilcarbonil, alquenilcarbonil, alquilsulfonil, C(S) NHR_{17} o C(O) NHR_{17},
R_{15} es H o NH_{2}.
R_{17} es H o alquilo C_{1-7},
R_{20} es H, alquilcarbonil o alquenilcarbonil,
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos; en la fabricación de un medicamento para la inhibición del mecanismo de intercambio Na^{+}/Ca^{2+} en una célula o en el tratamiento de arritmias.
Los compuestos de la presente invención tienen una estructura representada por la fórmula (I):
4
en donde
X es -O-, -CH_{2}- o -C(O)-;
Z es -CHR_{9}- o un enlace de valencia;
Y es -CH_{2}-, -C(O)-, CH(OR_{10})-, -CH(NR_{11}R_{12})-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O_{2})-a condición en caso de que Z sea un enlace de valencia,
Y no es C(O);
la línea en trazos representa un doble enlace opcional en el caso de que Z sea -CR_{9}- y Y sea -CH-, C (OR_{10})- o -C (NR_{11}R_{12})-;
R_{1} es uno de los siguientes grupos:
5
R_{2} y R_{3} son independientemente H, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -NO_{2}, halógeno, -CF_{3} -OH, -NHR_{8} o -COOH,
R_{5} es H, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -NH_{2} o -CN,
R_{6} es -NO_{2}, -NR_{14}R_{19}, -CF_{3} o
6
R_{8} y R_{16} son independientemente H, alquilcarbonil o alquenilcarbonil.
R_{9} es H o alquilo C_{1-7},
R_{10} es H, alquilsulfonil, alquilcarbonil o alquenilcarbonil;
R_{11} y R_{12} son independientemente H, alquilo C_{1-7}, alquilcarbonil o alquenilcarbonil;
R_{13} y R_{18} son independientemente H o -OR_{20},
R_{14} y R_{19} son independientemente H, alquilcarbonil, alcenilcarbonil, alquilsulfonil, C(S) NHR_{17} o C(O) NHR_{17},
R_{15} es H o NH_{2},
R_{17} es H o alquilo C_{1-7},
R_{20} es H, alquilcarbonil, alquenilcarbonil,
y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptable de estos:
En una clase de compuestos preferidos y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos son compuestos de fórmula:
7
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, X, Y, y Z son según lo definido arriba. En otra clase de compuestos preferidos y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos X es O, y Z y Y es -CH_{2}-. En otra clase de compuestos preferidos y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos X es O, y Z es -CH_{2}- y Y es CHOH.
\newpage
En una subclase de compuestos preferidos y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos R_{1} es uno de los siguientes grupos
8
En otra subclase de compuestos preferidos, R_{6} es -NO_{2} o NR_{14}R_{19}. En un grupo de esta subclase R_{14} y R_{19} son independientemente H, acil o alquilsulfonil, R_{15} y R_{16} es preferiblemente H y R_{5} es H o alcoxi inferior.
En una subclase de compuestos preferidos, R_{2} y R_{3} son independientemente H o un halógeno. El flúor es el halógeno preferido.
La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para inhibir el mecanismo de intercambio Na^{+}/Ca^{2+} en una célula, para la prevención de sobrecarga de Ca^{2+} iones en células o para el tratamiento de arritmias, por la administración a un sujeto necesitado de estos en una cantidad efectiva terapéuticamente de los compuestos.
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1 muestra los efectos antiarrítmicos del compuesto del Ejemplo 27 en postcontracciones inducidas con cuabaina en músculos papilares aislados de conejillo de Indias.
Fig. 2 muestra efectos antiarrítmicos del compuesto del Ejemplo 67 postcontracciones inducidas con cuabaina en músculos papilares aislados de conejillo de Indias.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la invención se pueden preparar de los derivados del fenol correspondientes (II), en donde R_{2}, R_{3}, X, Z y Y son lo mismo según lo definido arriba.
9
Las síntesis se muestran en el Esquema 1, en donde la fórmula (II) se reduce como Ar-OH (II), y R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{15} y R_{16} son lo mismo según lo definido arriba, y Hal significa halógeno.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden hacer reaccionar con derivados de 1-cloro-2-nitrobenceno para resultar en los compuestos nitrofenoxi (10), que a su vez por hidrogenación da los derivados de fenilamina (11). Los derivados 5-Nitropiridin-2-iloxi (12) se obtienen por reacciones con 2-cloro-5-nitropiridina.
Los derivados de 2-Oximetil imidazolina (14) pueden ser sintetizados de los derivados de fenol (II) vía ciano metil éter (13), que se convierte a imidazolina (14) por un método conocido (por ejemplo J. Med. Chem. 1994, 37(12), 1874). Los derivados de alcoxiazida (16) se obtienen vía los derivados del haloalcoxi correspondientes (15) por reacción con azida sódica. Las azidas (16) se convierten a aminas (17) por la reacción con trifenilamina. Los derivados de 2-(Dimetilamino)etoxi (18) se obtienen por reacciones directas de los fenoles de fórmula (II) con 2-(dimetilamino)etil cloruro. La reducción de las nitropiridinas (22) seguida por la acilación, mesilación etc. Produce los compuestos de fórmula (24), como se muestra por el Esquema 2.
\newpage
Esquema 1
90 
\newpage
Esquema 2
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el siguiente Esquema 3, en donde R_{2} y R_{3} son lo mismo según lo definido arriba, los derivados 6- y 7-hidroxiflavona (2) se obtienen de las flavononas correspondientes (1) por reducción de Clemmensen. Las 6- y 7-hidroxiflavanonas (1) están comercialmente disponibles o pueden ser sintetizadas por métodos descritos en la literatura, por ejemplo J. Org Chem., 1960, 25, 1247-9 y J. Org. Chem., 1958, 23, 1159-61 o como se describe después en el Esquema 5.
Esquema 3
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Esquema 4, en donde R_{2} y R_{3} son lo mismo según lo definido arriba, describe la síntesis de 2-fenil indan-5-ols (9). La condensación de p-anisaldehído (3) con ácido acético fenil sustituido (4) da una mezcla de isómeros cis-y trans- del ácido acrílico correspondiente (5). Después de la hidrogenación y la funcionabilidad intramolecular del carbonil con la reacción de Friedel-Crafts de las 1-indanonas (7) se pueden reducir por la reducción de Clemmensen. Finalmente el metoxi indano (8) se somete a reflujo con ácido bromhídrico concentrado para obtener el 2-fenil indan-5-ols (9).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 4
12
Los derivados 6-hidroxiflavanona se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 5. El 2',5'-Dihidroxiacetofenona o propiofenona correspondiente se condensa con benzaldehído apropiado resultando en una mezcla de la deseada 6-hidroxiflavanona (36) y la chalcona correspondiente (35). La chalcona se puede ciclar a flavanona.
Esquema 5
13
Los derivados de 2-Fenilcroman-4,6-diol (37) se obtienen de las 6-hidroxiflavanonas correspondiente (36) mediante reducción según se muestra en el Esquema 6. Estos derivados diol se pueden reducir además en 6-hidroxiflavonas (38).
\newpage
Esquema 6
14
Como se muestra en el siguiente Esquema 7, los derivados 4-amino-2-fenilcromanol (19) se pueden sintetizar de las flavononas correspondientes (1) vía hidroxi-2-fenilcroman-4-ona oximas (20). La reducción del derivado de oxima da el 4-amino-2-fenilcromanols (21) que pueden ser alquiladas o aciladas por métodos comunes. Los derivados 4-hidroxi-2-fenilcromanol se pueden tratar por métodos similares.
Esquema 7
15
El siguiente Esquema 8, en donde R_{2} y R_{3} son lo mismo según lo definido arriba, describe la síntesis de 7-hidroxiisoflavonas (29) y 7-hidroxiisoflavanas (30). La acilación de 3-metoxifenol con ácido acéticos fenil sustituidos da las 2-hidroxidroxibenzoinas correspondientes (27) que pueden ser ciclados con trietilortoformato para producir las isoflavonas (28). La desprotección con ácido bromhídrico y la hidrogenación catalítica da las 7-hidroxiisoflavanas (30).
\newpage
Esquema 8
16
El siguiente Esquema 9 describe la síntesis del 2-fenil-2,3-dihidroenzo [1,4] oxathiin-6-ol (34). La reacción del 2-mercaptobenceno-1,4-diol con estireno epóxido en la presencia de una base da el sulfuro (33). El anillo de cierre con un intercambiador de iones ácido proporciona el 2-fenil-2,3-dihidrobenzo [1,4] oxathiin-6-ol (34).
Esquema 9
17 
\newpage
El siguiente Esquema 10 describe la síntesis de 6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol (41) y 6-hidroxi-
2-fenil-3,4-dihidro-2H naftalen-1-ona (40). La \alpha-arilación con el catalizador-Pd del 6-metoxi-1-tetralona da 6-me-
toxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (39) que después de la desmetilación conduce al compuesto fenólico
(40).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 10
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente Esquema (11), en donde R_{2} y R_{3} son lo mismo según lo definido arriba, describe la síntesis de 2,3-dihidro-2-fenil-benzo [1,4] dioxin-6-ols (45). Después de la protección de los grupos hidroxilo de 2,5-dihidroxiacetofenona esta cetona se vuelve a ordenar con perácidos y da un fenol después de la hidrólisis. El fenol se condensa con una halocetona y después de la reducción y la eliminación de los grupos de protección el hidroxifenol (44) se cicla a un 2,3-dihidro-2-fenil-benzo [1,4]-dioxin-6-ol (45).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 11
19
Las sales y los ésteres de los compuestos, cuando es aplicable, se pueden preparar por métodos conocidos. Las sales aceptables fisiológicamente son útiles como medicamentos activos. Los ejemplos son las sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido nítrico, y sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido cítrico o ácido tartárico. Los ésteres aceptables fisiológicamente son también útiles como medicamentos activos. Los ejemplos son los ésteres con ácidos alifáticos o aromáticos tales como ácido acético o con alcoholes alifáticos o aromáticos.
El término "alquilo" como se emplea aquí por si mismo o como parte de otro grupo incluye radicales de cadena lineal, ramificada y ciclada de hasta 18 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. El término " alquilo inferior " como se emplea aquí por si misma o como parte de otro grupo incluye radicales de cadena lineal, ramificada y ciclada de 1 a 7, preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 o 2 átomos de carbono. Ejemplos específicos para los residuos alquilo y alquilo inferior, respectivamente, son metilo, etilo, propil, isopropil, butil, ter-butil, pentil, ciclopentil, hexil, ciclohexil, octil, decil y dodecil incluyendo los varios isómeros de cadena ramificada de estos.
El término "alcoxi" como se emplea en esta por sí mismo o como parte de otro grupo incluye un grupo alquilo según lo definido arriba ligado a un átomo de oxígeno.
\newpage
El término "acil" como se emplea en esta por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilcarbonil o alquenilcarbonil, los grupos alquilo y alquenil que se definieron anteriormente.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados a un paciente en cantidades efectivas terapéuticamente que fluctúan usualmente desde aproximadamente 0.05 a 200 mg, preferiblemente 0.1 a 100 mg, más preferiblemente 0.5 a 50, mg por día que depende de la edad, peso, condición del paciente, ruta de administración y el inhibidor de intercambio Na^{+}/Ca^{2+} utilizado. Los compuestos de la invención se pueden formular en formas de dosificación utilizando los principios conocidos en el oficio. Esta se puede dar a un paciente como es o en combinación con excipientes farmacéuticos apropiados en la forma de tabletas, gránulos, cápsulas, supositorios, emulsiones, suspensiones o soluciones. Los ingredientes seleccionados apropiadamente para la composición es una rutina para aquellos de ordinaria habilidad en el oficio. Es evidente que apropiados excipientes, solventes, ingredientes que forman geles, ingredientes que forman la dispersión, antioxidantes, colorantes, edulcorantes, compuestos de humectación y también pueden ser utilizados otros ingredientes normalmente utilizados en este campo de tecnología. Las composiciones que contienen el compuesto activo se pueden administrar vía enteral o parenteral, siendo la ruta oral, la vía preferida. Los contenidos del compuesto activo en la composición son desde aproximadamente 0.5 a 100%, preferiblemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 20%, en peso de la composición total.
Experimentos
Los efectos de los compuestos de la invención se analizaron en arritmias inducidas con cuabaina en los músculos papilares del conejillo de Indias.
Métodos
Los músculos papilares del conejillo de Indias se montaron en la cubeta del músculo horizontal. Un gancho conectado para forzar el transductor se sujeto al otro terminal del músculo. Las preparaciones del músculo se establecieron eléctricamente pasando en 1Hz con una estimulación de campo vía los electrodos de platino. La solución Tyrode modificada se utilizó para la superfusión de las preparaciones del músculo. La composición de la solución Tyrode fue la siguiente (mM): NaCl 135, MgCl_{2} x 6H_{2}O_{1}, KCl 5, CaCl_{2} x 2H_{2}O 2, NaHCO_{3} 15, Na_{2}HPO_{4} x 2H_{2}O 1, y glucosa 10. La solución Tyrode se gasificó con carbogen (95% O_{2}, 5% CO_{2}) para ajustarla el pH a 7.4. Los experimentos se llevaron a cabo a 37°C. La adquisición y análisis de tensiones de contracción con Acción Potencial y el Sistema de Medida de Fuerza (ACFO v1.0, Fision Ltd, Finland).
Inhibición de las arritmias inducidas con cuabaina
La cuabaina mediante el bloqueo de ATP-asa sodio-potasio incrementa el sodio intracelular que se cambia por calcio vía NCX. El incremento del calcio intracelular se dirige a la sobrecarga del retículo sarcoplásmico (SR) y la liberación del calcio espontáneo del SR que induce las despolarizaciones tardías (DADs). La equivalencia para DADs en la señal de impulso es postcontracciones (ACs) las cuales se ven como contracciones espontáneas después de la contracción controlada del paso.
Los compuestos de la invención retardan la aparición y disminuyen la amplitud de las postcontracciones. Como se muestra en la Figura 1, el compuesto de título del Ejemplo 27, a una concentración de 30 \muM, la aparición tardía [38 7.5 min vs vehículo: 25 8.9 min (DS media), p=0.013, n=5] y la disminución de la amplitud máxima de las postcontracciones #1 (74 16 mg vs vehículo: 143 54 mg, p=0.008, ANOVA Una-vía seguido por LSD; n=5). Como se muestra en la Figura 2, el compuesto de título del Ejemplo 67, a 10 \muM, se disminuye la máxima amplitud de postcontracciones #1 (88 20 mg vs vehículo: 143 54 mg, p=0.027, n=5).
Ejemplos
Ejemplo 1
5-Nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina a) 2-fenilcroman-6-ol
Zinc (5,4 g, 83,2 mmol), mercurio (II) cloruro (340 mg), cloruro de hidrógeno concentrado (0,2 ml) y agua se mezclaron a temperatura ambiente por 15 minutos y la mezcla se decantó. Se adicionó 6-hidroxiflavanona (1,0 g) como una suspensión en una mezcla de ácido acético (25 ml), cloruro de hidrógeno concentrado (5,2 ml) y agua (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 1c horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO_{3} saturada, luego con agua y se secaron con Na_{2}SO_{4}. El 2-fenilcroman-6-ol se purificó por cromatografía de columna utilizando heptano - acetato de etilo (2:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.78 (s, 1H), 7.43-7.31 (m, 5H), 6.63 (d, 1H, J 8.6 Hz) 6.51 (dd, 1H, J 8.6,2.9 Hz), 6.48 (d, 1H, J 2.9 Hz), 4.98 (dd, 1H, J, 9.9, 2.2 Hz), 2.89 (ddd, 1H, J -16.7, 11.3, 6.1Hz), 2.63 (ddd, 1H, J -16.7, 5.5, 3.3 Hz) 2.10 (m, 1H), 1.94 (m, 1H).
b) 5-Nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina
Se adicionó fluoruro de potasio (225 mg) en una solución de 2-fenilcroman-6-ol (300 mg) en DMF seco (3 ml). Después de la agitación la mezcla resultante a 120°C por 30 minutos se adicionó 2-cloro-5-nitropiridina (195 mg). La mezcla de reacción se agitó por unas 6c horas adicionalmente a 120°C. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se adicionó la solución de HCl 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua luego con solución de NaCl saturada y se secaron con Na_{2}SO_{4}. 5-Nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina se recristalizó desde acetona-2-propanol (1:5). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.00 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.2,2.9 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.20 (d, 1H, J 9.2 Hz), 7.00-6.89 (m, 3H), 5.15 (dd, 1H, J 10.1,2.2 Hz), 2.99 (ddd, 1H, J -16.8, 11.3,6.2 Hz), 2.75 (ddd, 1H, J -16.8, 5.4, 3.3 Hz) 2.18 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
Ejemplo 2
Dimetil [2-(2-fenilcroman-6-iloxi)etil]amina
Se adicionaron Carbonato de cesio (230 mg) y un exceso de 2-(dimetilamino)etil cloruro en acetato de etilo en una solución de 2-fenilcroman-6-ol (150 mg) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 30 minutos. Después de la eliminación de los solventes, el residuo se sustrae en agua y extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego con solución saturada de NaCl y se secaron con Na_{2}SO_{4}. El dimetil [2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-etil] amina se cristalizó desde heptano. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.43-7.30 (m, 5H) 6.75-6.67 (m, 3H), 5.03 (dd, 1M, J 10.0, 2.2 Hz), 3.95 (t, 2H, J 5.9 Hz), 2.94 (ddd, 1H, J -16.7, 10.9, 5.8 Hz), 2.69 (ddd, 1H, J -16.7, 5.2, 3.3 Hz), 2.58 (t, 2H, J 5.9 Hz) 2.13 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).
Ejemplo 3
5-Metoxi-2-(2-fenil-croman-6-iloxi)fenilamina hidrocloruro a) 6-(4-Metoxi-2-nitrofenoxi)-2-fenilcroman
El 2-fenilcroman-6-ol (500 mg) y 1-cloro-4-metoxi 2-nitrobenceno (390 mg) se disolvieron en DMSO (10 ml). Se adicionaron hidróxido de potasio (230 mg) y yoduro de potasio (520 mg) y la mezcla resultante se agitó a 90°C por 1 hora. Después del enfriamiento se vertió en una solución 1 M de HCl (20 ml) y extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua hasta la neutralidad y luego con solución saturada de NaCl y se secaron con Na_{2}SO_{4}. Después de la evaporación de los solventes se obtuvo el 6-(4-Metoxi-2-nitrofenoxi)-2-fenilcroman mediante trituración con metanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.58 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.28 (dd, 1H, J 9.2 Hz, 3.1 Hz) 7.10 (d, 1H, J 9.2 Hz), 6.86-6.78 (m, 3H), 5.10 (dd, 1H, J 10.0, 1.9 Hz), 3.83 (s, 3H) 2.92 (ddd, 1H, J -16.9, 11.2, 5.9 Hz), 2.75 (ddd, 1H, J -16.9, 7.9, 4.2 Hz) 2.15 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
b) 5-Metoxi-2-(2-fenil-croman-6-iloxi) fenilamina hidrocloruro
6-(4-Metoxi-2-nitrofenoxi)-2-fenilcroman (360 mg) se disolvió en acetato de etilo y se adicionó 10% de paladio-carbón (90 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó por 2 horas a presión normal y a temperatura ambiente. Luego se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. El 5-metoxi-2-(2-fenil-croman-6-iloxi) fenilamina se aisló como su sal hidrocloruro. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.44-7.33 (m, 5H) 6.83-6.72 (m, 4H), 6.68 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6,48 (dd, 1H, J 8.9, 2.8 Hz) 5.07 (dd, 1H, J 10.0, 2.2 Hz), 3.70 (s, 3H) 2.93 (ddd, 1H, J -17.0, 11.1, 6.1 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J -17.0, 8.3, 4.5 Hz) 2.15 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
Ejemplo 4
2-(2-Fenilcroman-6-iloxi)etilamina metano sulfonato a) 6-(2-azidoetoxi)-2-fenilcroman
2-Fenilcroman-6-ol (340 mg), 1-bromo-2-cloroetano (1,25 ml) y carbonato de cesio (977 mg) se disolvieron en acetonitrilo (4 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se vertió en solución 1 M de HCl y se extrajo con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con agua y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La mezcla se pasó a través de una columna de silica gel utilizando acetato de etilo-hexano (1:7) como eluente resultando 190 mg del derivado de haloetano. Este se disolvió en DMF (5 ml) y se le adicionó azida sódica (214 mg). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 2 horas. La mezcla se filtró. Se adicionó acetato de etilo al filtrado y luego se lavó una vez con una solución 1 M de HCl y luego muchas veces con agua y se secó con Na_{2}SO_{4}. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dar el 6-(2-azidoetoxi)-2-fenilcroman. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.44-7.32 (m, 5H) 6.78-6.71 (m, 3H), 5.04 (dd, 1H, J 10.1,2.3 Hz), 4.10 (t, 2H, J 4.8 Hz), 3.60 (t, 2H, J 4.8 Hz), 2.95 (ddd, 1H, J -16.8, 11.1, 6.0 Hz), 2.70 (ddd, 1H, J -16.8, 5.3, 3.3 Hz), 2.14 (m, 1H), 1.97 (m, 1H).
\newpage
b) 2-(2-Fenilcroman-6-iloxi)etilamina metano sulfonato
Se adicionaron trifenilfosfina (165 mg) y 40 \mul de agua en una solución de 6-(2-azidoetoxi)-2-fenilcroman (155 mg) en tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. 2-(2-Fenilcroman-6-iloxi)-etilamina se aisló como su sal de metano sulfonato. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.91 (bs, 3H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.81-6.75 (m, 3H), 5.05 (dd, 1H, J 9.9, 2.3 Hz), 4.08 (t, 2H, J 5.1 Hz), 3.19 (m, 2H), 2.95 (ddd, 1H, J -16.8, 11.0, 5.9. Hz), 2.71 (ddd, 1H, J-16.8, 5.2, 3.4 Hz), 2.30 (s, 3H) 2.15 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
Ejemplo 5
2-(2-Fenilcroman-6-iloximetil)-4.5-dihidro-1H-imidazol hidrocloruro a) (2-fenilcroman-6-iloxi)acetonitrilo
Se adicionaron carbonato de cesio (310 mg) y cloroacetonitrilo (62 \mul) en una solución de 2-fenilcroman-6-ol (200 mg) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo por 6 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se adicionó una solución 1 M de HCl y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución saturada de NaCl y se secaron con Na_{2}SO_{4}. Los solventes se evaporaron bajo presión reducida para dar el (2-fenilcroman-6-iloxi) acetonitrilo. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.44-7.30 (m, 5H), 6.86-6.81 (m, 3H), 5.08 (dd, 1H, J 9.8, 2.2 Hz), 5.07 (s, 2H), 2.97 (ddd, 1H, J -16.9, 10.9, 6.0. Hz), 2.71 (ddd, 1H, J -16.9, 5.0, 3.4 Hz), 2.15 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
b) 2-(2-Fenilcroman-6-iloximetil)-4,5-dihidro-1H-imidazole hidrocloruro
HCl seco se pasó a través de una solución de (2-fenilcroman-6-iloxi)acetonitrilo (270 mg) en dietil éter y 90 \mul de etanol absoluto mientras se enfría con un baño de hielo. La mezcla de rección se evaporó a sequedad después la formación del intermediario imidato. El precipitado se disolvió en etanol absoluto y se adicionó 252 \mul de etilendiamina a la solución fría. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se evaporó a sequedad, disolvió en diclorometano y se lavó con agua. Las capas orgánicas se secaron y trataron con carbón activo. El 2-(2-Fenilcroman-6-iloximetil)-4,5-dihidro-1H-imidazol se aisló como su sal de HCl. ^{1}H-NNiR (d_{4}-MeOH): 7.5-7.2 (m, 5H), 6.85-6.75 (m, 3H), 5.01 (d, 1H, J 8.8 Hz), 4.97 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 1H). (M)+ = 308 (100%)
Ejemplo 6
6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ona
El 6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 5-Nitro-2-(2-fenilcroman- 6-iloxi) piridina en el Ejemplo 1 (b) utilizando 200 mg de 6-hidroxiflavanona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.03 (bs, 1H), 8.64 (d, 1H, J 9.0 Hz), 7.59-7.41 (m, 7H), 7.31 (d, 1H, J 9.0 Hz), 7.23 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.75 (dd, 1H, J 12.3, 2.9 Hz), 3.30 (dd, 1H, -16.3, 12.3 Hz), 2.87 (dd, 1H, -16.3, 2.9 Hz).
Ejemplo 7
7-(5-Nitropiridin-2-iloxil)-2-fenilcroman-4-ona
El 7-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 5-Nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1 (b) utilizando 150 mg de 7-hidroxiflavanona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.07 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.67 (dd, 1H, J 9.0, 2.8 Hz), 7.89 (d, 1H, 8.6 Hz), 7.60-7.35 (m, 6H), 7.04 (d, 1H, 2.1 Hz), 6.97 (dd, 1H, 8.6, 2.1 HZ), 5.75 (dd, 1H, J 13.0,2.7 Hz), 3.32 (dd, 1H, 16.9, 13.0 Hz), 2.85 (d, -16.9, 2.7 Hz).
Ejemplo 8
6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ol a) 2-Fenilcroman-4,6-diol
En una suspensión de 6-hidroxiflavanona (1.0 g) en THF seco (11.5 ml) se adicionó gota a gota una solución del complejo borano-THF (12.5 ml, 1.0 M en THF) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 1 hora. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente se vertió en una solución 2M helada de HCl se filtró 2-Fenilcroman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.83 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.59 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 8.7, 2.8Hz), 5.41 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.11 (dd, 1H, J 11.7, 1.2 Hz), 4.87 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
b) 6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ol
El 6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 1.5 g de 2-fenilcroman-4,6-diol. El producto se pasó a través de una columna de silica gel utilizando tolueno - acetato de etilo (4:1) como eluente y luego se cristalizó desde 2-propanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.7 Hz), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.25 (d, 1H, J 2.7 Hz), 7.22 (d, 1H, 9.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J 8.7,2.7 Hz), 6.88 (d, 1H, J 8.7 Hz), 5.65 (d, 1H, J 6.3 Hz), 5.30 (dd, 1H, J 11.9, 1.3 Hz),4.99 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
Ejemplo 9
2-[2-(3-Fluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(3-Fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona
2',5'-Dihidroxiacetofenona (1.50 g) se disolvió en ácido acético glacial caliente (26 ml). Se adicionaron 3-Fluorobenzaldehído (1.35 g) y acetato de amonio (0.98 g). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 2 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en hielo. El precipitado formado se filtró resultando en 2.2 g de una mezcla de 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona y 1-(2,5-dihidroxi fenil)-3-(3-fluorofenil) propenona. La mezcla obtenida se disolvió en etanol (90 ml) y se le adicionó acetato de sodio (1.75 g). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 5 horas. Luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y diluyó con agua y filtró. El 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona se recristalizó desde ácido acético. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.45 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.12 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.59 (dd, 1H, J 13.0,2.9 Hz), 3.21 (dd, 1H, J -16.9,13.0 Hz), 2.82 (dd, 1H, J -16.9,2.9 Hz).
b) 2-(3-Fluorofenil)croman-4, 6-diol
El 2-(3-Fluorofenil)croman-4, 6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 220 mg de 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.85 (s, 1H), 7.45(m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.62 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 5.44 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.15 (d, 1H, J 10.7 Hz), 4.86 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.86 (m, 1H).
c) 2-(3-Fluorofenil)croman-6-ol
Se adicionó trietilsilano (960 \mul) lentamente en una solución de 2-(3-fluorofenil)croman-4,6-diol (195 mg) en diclorometano (4 ml). Luego se adicionó ácido trifluoroacético (1.9 ml) gota a gota en una mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente por 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con diclorometano. El residuo se evaporó bajo presión reducida con tolueno para obtener el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.78 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J 8.5 Hz) 6.52 (dd, 1H, J 8.5, 2.7 Hz), 6.49 (d, 1H, J 2.7 Hz), 5.03 (dd, 1H, J 9.9,2.1 Hz), 2.86 (m, 1H), 2.63 (m, 1H) 2.13 (m, 1H), 1.93 (m, 1H).
d) 2-[2-(3-Fluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
2-[2-(3-Fluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 210 mg de 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol. El producto se recristalizó desde 2-propanol. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.07 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.46 (dd, 1H, J 9.0, 2.8 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J 9.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J 8.6 Hz) 6.92 (dd, 1H, J 8.6, 2.7 Hz), 6.90 (d, 1H, J 2.7 Hz), 5.09 (dd, 1H, J 10.3,2.4 Hz), 3.01 (ddd, 1H, J -16.9, 11.4, 6.0 Hz), 2.82 (ddd,1H, J - 16.9, 5.1, 3.2 Hz) 2.24 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
Ejemplo 10
5-Nitro-2-(2-fenilcroman-7-iloxi)piridina a) 2-Fenilcroman-7-ol
El 2-Fenil-croman-7-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(a) a partir de 1.0 g de 7-hidroxiflavanona. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando heptano-acetato de etilo (2:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7.41-7.28 (m, 5H), 6.86 (d, 1H, J 8.2 Hz) 6.32 (dd, 1H, J 8.2, 2.4 Hz), 6.29 (d, 1H, J 2.4 Hz), 5.00 (dd, 1H, J 9.9, 2.4 Hz), 2.84 (m, 1H), 2.64 (m, 1H) 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
b) 5-Nitro-2-(2-fenilcroman-7-iloxi)piridina
El 5-Nitro-2-(2-fenilcroman-7-iloxi)piridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 115 mg de 2-fenil-croman-7-ol. El producto se purificó en una placa de TLC preparativa cubierta con silica gel utilizando tolueno - acetato de etilo (15:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04. (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.22 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.20 (d, 1H, J 8.9 Hz) 6.72 (dd, 1H, J 8.9,2.3 Hz), 6.72 (d, 1H, J 2.3 Hz), 5.16 (dd, 1H, J 10.1, 2.1 Hz), 2.97 (ddd, 1H, J -16.7,11.3,5.9 Hz), 2.77 (ddd, 1H, J-16.7, 8.1,4.5 Hz) 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
Ejemplo 11
2-[2-(2,4-Diclorofenil)croman-6-iloxil-5-nitropiridina a) 2-(2,4-Diclorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona
El 2-(2,4-Diclorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 1.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 1.4 g de 2,4-diclorobenzaldehído. El producto se recristalizó desde ácido acético. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.49 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.71(d, 1H, J 2.0 Hz)), 7.57 (dd, 1H, J 8.5,2.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.77 (dd, 1H, J 13.5,2.7 Hz), 3.18 (dd, 1H, J -16.9, 13.5 Hz), 2.78 (dd, 1H, J -16.9, 2.7 Hz).
b) 2-(2,4-Diclorofenil)croman-4,6-diol
El 2-(2,4-Diclorofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 1.2 g de 2-(2,4-diclorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. El producto se purificó por cromatografía de columna utilizando heptano - acetato de etilo (2:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.89 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J 2.1 Hz), 7.64 (d, 1H, J 8.5 Hz), 7.51 (dd, 1H, J 2.1, 8.5 Hz), 6.89 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 2.7, 8.7 Hz), 5.50 (d, 1H, J 6.8 Hz), 5.37 (d, 1H, J 10.4 Hz), 4.90 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
c) 2-(2, 4-Diclorofenil)croman-6-ol
El 2-(2,4-Diclorofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 625 mg de 2-(2,4-diclorofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.85 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J 2.2 Hz), 7.57 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.49 (dd, 1H, J 8.4, 2.2 Hz), 6.67-6.51 (m, 3H), 5.21 (dd, 1H, J 10.3, 2.1 Hz), 2.91 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
d) 2-[2-(2,4-Diclorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(2,4-diclorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-b-iloxi)piridina en el Ejemplo 1 (b) a partir de 530 mg de 2-(2,4-(Hclorofenil)croman-6-ol. El producto se purificó en una placa de TLC preparativa cubierta con silica gel utilizando heptano - acetato de etilo (3: 1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.06 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.47 (dd, 1H, J 9.0, 2.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.41 (d, 1H, J 2.0 Hz), 7.33 (dd, 1H, J 8.4,2.0 Hz) 7.02 (d, 1H, J 9.0 Hz) 6.99-6.92 (m, 3H), 5.39 (dd, 1H, J 10.4,2.2 Hz), 3.06 (ddd, 1H, J -16.9,11.9,6.0 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J -16.9,5.3,2.7 Hz) 2.34 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
Ejemplo 12
2-[2-(3-Chlorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(3-Chlorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona
2-(3-Chlorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 2.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 1.85 g de 3-clorobenzaldehído. El producto se recristalizó desde ácido acético. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.47 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.58 (dd, 1H, J 13.1, 2.9 Hz), 3.18 (dd, 1H, J-16.9,13.1 Hz), 2.81 (dd, 1H, J -16.9, 2.9 Hz).
b) 2-(3-Chlorofenil)croman-4, 6-diol
2-(3-Chlorofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 730 mg de 2-(3-clorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J 1.7 Hz), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, J 2.5 Hz), 6.62 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.6, 2.5 Hz), 5.44 (d, 1H, J 6.6 Hz), 5.15 (dd, 1H, J 11.8, 1.4 Hz), 4.87 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
c) 2-(3-Chlorofenil)croman-6-ol
El 2-(3-Chlorofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenilcroman-6-ol en el Ejemplo 9 (c) a partir de 635 mg de 2-(3-clorofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.79 (s, 1H), 7.48 (d, 1H, J 0.7 Hz), 7.42-7.37 (m, 3H), 6.71-6.49 (m, 3H), 5.04 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.93.(m, 1H).
d) 2-[2-(3-Chlorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(3-Chlorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 590 mg de 2-(3-clorofenil)croman-6-ol. El producto se recristalizó desde una mezcla de 2-propanol y acetato de etilo 3:1. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.0, 2.9 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.20 (d, 1H, J 9.0 Hz) 7.00 (dd, 1H, J 8.7,2.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.94 (d, 1H, J 8.7 Hz), 5.18 (dd, 1H, J 10.2, 22 Hz), 2.97 (ddd, 1H, J -17.0, 11.5, 5.9 Hz), 2.83 (ddd, 1H, J -17.0, 8.1, 4.5 Hz) 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
Ejemplo 13
2-[2-(3, 5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(3,5-Difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona
El 2-(3,5-Difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 1.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 1.12 g de 3,5-difluorobenzaldehído. El producto se recristalizó desde ácido acético. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.47 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.12 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 7.00 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.60 (dd, 1H, J 13.1, 2.8 Hz), 3.15 (dd, 1H, J-16.8, 13.1 Hz), 2.85 (dd, 1H, J -16.8, 2.8 Hz).
b) 2-(3,5-Difluorofenil)croman-4,6-diol
El 2-(3,5-Difluorofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 800 mg de 2-(3,5-difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.87 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.88 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.64 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 2.4, 8.7 Hz), 5.47 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.17 (d, 1H, J 10.5 Hz), 4.86 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
c) 2-(3,5-Difluorofenil)croman-6-ol
El 2-(3,5-Difluorofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9 (c) a partir de 500 mg de 2-(3,5-difluorofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.82 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.68 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.53 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.50 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 5.05 (dd, 1H, J 9.8, 2.2 Hz), 2.88 (ddd, 1H, J -16.7, 10.8, 5.9 Hz), 2.62 (ddd, 1H, J -16.7, 8.9, 5.0 Hz), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 1H).
d) 2-[2-(3,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(3,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 340 mg de 2-(3,5-difluorofenil)croman-6-ol. El producto se purificó en una placa de TLC preparativa cubierta con silica gel utilizando tolueno - acetato de etilo como eluente y luego se cristalizó desde 2-propanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1,2.9 Hz), 7.23-7.19 (m, 4H), 7.01-6.95 (m, 3H), 5.18 (dd, 1H, J 10.0, 2.1 Hz), 2.97 (ddd, 1H, J -16.9, 10.9, 5.7 Hz), 2.76 (ddd, 1H, J -16.9, 8.4, 4.7 Hz) 2.22 (m, 1H),1.99 (m, 1H).
Ejemplo 14
2-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(2,5-Difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona
El 2-(2,5-Difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 3.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 2.57 ml de 2,5-difluorobenzaldehído. El producto se recristalizó desde ácido acético. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.46 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.76 (dd, 1H, J 13.6, 2.7 Hz), 3.26 (dd, 1H, J -16.8, 13.6 Hz), 2.76 (dd, 1H, J -16.8, 2.7 Hz).
b) 2-(2,5-Difluorofenil)croman-4, 6-diol
El 2-(2,5-Difluorofenil) croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 1.0 g de 2-(2,5-difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.87 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.89 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 5.50 (d, 1H, J 6.8 Hz), 5.35 (d, 1H, J 11.2 Hz), 4.89 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
c) 2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-ol
El 2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofonil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 420 mg de 2-(2,5-difluorofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (300 MHz, çd_{6}-DMSO) \delta: 8.82 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 3H), 6.71-6.51 (m, 3H), 5.20 (m, 1H), 2.93 (m, 1H,), 2.68 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
d) 2-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenil-
croman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 100 mg de 2-(2,5-difluorofenil)croman-6-ol. El producto se recristalizó desde 2-propanol. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.07 (dd, 1H, J 2.8,0.4 Hz), 8.47 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.05-6.91 (m, 6H), 5.35 (dd, 1H, J 10.3, 1.5 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J -16.9, 11.7, 6.0 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J -16.9, 5.2, 3.0 Hz) 2.29 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
Ejemplo 15
2-[2-(3-Bromofenilcroman-6-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(3-Bromofenil)-6-hidroxicroman-4-ona
El 2-(3-Bromofenil)-6-hidroxicroman-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 3.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 2.3 ml de 3-bromobenzaldehído. El producto se recristalizó desde ácido acético. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.41 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.39 (m, 1H) 7.12 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 6.98 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.57 (dd, 1H, J 13.0,2.9 Hz), 3.12 (dd, 1H, J -16.9, 13.0 Hz), 2.81 (dd, 1H, J -16.9, 2.9 Hz).
b) 2-(3-Bromo-fenil)-croman-4, 6-diol
El 2-(3-Bromofenil)-croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 1.0 g de 2-(3-bromofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.83 (s, 1H), 7.63 (m, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.46 (m, 1H) 7.37 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.62 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.7, 2.9 Hz), 5.42 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.14 (d, 1H, J 10.5 Hz), 4.86 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.84 (m, 1H).
c) 2-(3-Bromofenil)croman-6-ol
El 2-(3-Bromofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9 (c) a partir de 700 mg de 2-(3-bromofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.81 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.35 (m, 1H) 6.67-6.48 (m, 3H), 5.01 (m, 1H), 2.87 (m, 1H,), 2.63 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
d) 2-[2-(3-Bromofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(3-Bromofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 339 mg de 2-(3-bromofenil)croman-6-ol. El producto se filtró a través de silica gel utilizando tolueno-acetato de etilo como eluente y luego se cristalizó desde 2-propanol. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.2, 2.9 Hz), 7.66 (bs, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (m, 1H) 7.20 (d, 1H, J 9.2 Hz) 7.01-6.93 (m, 3H), 5.17 (dd, 1H, J 10.1, 2.2 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.72 (m, 1H) 2.20 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).
Ejemplo 16
2-[2-(4-Etilfenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(4-Etilfenil)-6-hidroxicroman-4-ona
El 2-(4-Etilfenil)-6-hidroxicroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 1.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 0.8 ml de 4-etilbenzaldehído. El producto se recristalizó desde ácido acético. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.43 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J 8.9, 3.1 Hz), 6.93 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.51 (dd, 1H, J 13.0,2.9 Hz), 3.15 (dd, 1H, J -16.9, 13.0 Hz), 2.75 (dd, 1H, J -16.9, 2.9 Hz), 2.62 (q, 2H, J 7.5 Hz), 1.18 (t, 3H, J 7.5 Hz).
b) 2-(4-Etilfenil)croman-4,6-diol
El 2-(4-Etilfenil) croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 474 mg de 2-(4-etilfenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.81 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J 8.0 Hz) 7.22 (d, 2H, J8.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.57 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.53 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 5.39 (d, 1H, J 7.1 Hz), 5.06 (d, 1H, J 10.7 Hz), 4.86 (m, 1H), 2.61 (q, 2H, J 7.6 Hz), 2.29 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.19 (t, 3H, J 7.6 Hz).
c) 2-(4-Etilfenil)croman-6-ol
El 2-(4-Etilfenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 425 mg de 2-(4-etilfenil)croman-4,6-diol. El producto se purificó utilizando heptano-acetato de etilo (3: 1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7.26 (d, 2H, J 8.2 Hz) 7.13 (d, 2H, J 8.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 6.51 (d, 1H, J 2.8 Hz)'' 4.83 (dd, 1H, J 10.1, 2.3 Hz), 2.84 (m, 1H,), 2.62 (m, 1H), 2.59 (q, 2H, J 7.6 Hz) 2.03 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.19 (t, 3H, J 7.6 Hz).
d) 2-[2-(4-Etilfenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(4-Etilfenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 205 mg de 2-(4-etilfenil)croman-6-ol. El producto se recristalizó desde una mezcla de 2-propanol y acetona. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J 8.1 Hz) 7.24 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.20 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J 2.7 Hz) 6.96 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 6.89 (d, 1H, J 2.7 Hz), 5.11 (dd, 1H, J 10. 1, 2.2 Hz), 2.98 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (q, 2H, J 7.5 Hz) 2.16 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.19 (t, 3H, J 7.5 Hz).
Ejemplo 17
2-(3-Metil-2-fenilcroman-6-iloxi)-5-nitropiridina a) 6-hidroxi-3-metil-2-fenilcroman-4-ona
El 6-hidroxi-3-metil-2-fenilcroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 2.0 g de 2,5-dihidroxipropiofenona y 1.63 ml de benzaldehído. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando heptano-acetato de etilo (3:1) como eluente. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.37 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.13 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J 8.9, 3.1 Hz), 6.89(d,1 1H, J 8.9 Hz), 5.17 (d, 1H, J 12.3), 3.18 (dq, 1H, J 12.3, 6.9 Hz), 0.84 (d, 3H, J 6.9 Hz).
b) 3-Metil-2-fenilcroman-4,6-diol
El 3-Metil-2-fenilcroman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 474 mg de 6-hidroxi-3-metil-2-fenilcroman-4-ona. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.79 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 6.88 (bs, 1H,), 6.53 (m, 2H), 5.37 (d, 1H, J 8.0 Hz), 4.70 (d, 1H, J 10.6 Hz), 1.94 (m, 1H), 0.73 (d, 3H, J 6.7 Hz).
c) 3-Metil-2-fenilcroman-6-ol
El 3-Metil-2-fenilcroman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9 (c) a partir de 605 mg de 3-metil-2-fenil-croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8.77 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 6.59-6.48 (m, 3H), 4.56 (d, 1H, J 9.2 Hz), 2.73 (dd, 1H, J -16.5, 5.0 Hz), 2.54 (dd, 1H, J -16.5,5.8 Hz), 2.11 (m, 1H), 0.72 (d, 3H, J 6.6 Hz).
d) 2-(3-Metil-2-fenilcroman-6-iloxi)-5-nitropiridina
El 2-(3-Metil-2-fenilcroman-6-iloxi)-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 600 mg de 3-metil-2-fenilcroman-6-ol. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando heptano-2-propanol (20:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.59 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.19 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.00 (d, 1H, J 2.6 Hz) 6.95 (dd, 1H, J 8.7, 2.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J 8.7 Hz), 4.73 (d, 1H, J 9.3 Hz), 2.85 (dd, 1H, J -16.7, 5.0 Hz), 2.64 (dd, 1H, J -16.5, 10.9 Hz), 2.18 (m, 1H), 0.77 (d, 3H, J 6.7 Hz).
Ejemplo 18
3-Metil-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ona
El metil-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1 (b) a partir de 200 mg de 6-hidroxi-3-metil-2-fenilcroman-4-ona. El producto se purificó mediante cromatografía de columna utilizando heptano-acetato de etilo (2:1) como eluente y luego se cristalizó desde una mezcla de 2-propanol y acetona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.03 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.64 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.50-7.32 (m, 4H) 7.30 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.18 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.38 (d, 1H, J 12.5 Hz), 3.36 (dd, 1H, J 12.5, 6.9 Hz), 0.86 (d, 3H, J 6.9 Hz).
Ejemplo 19
2-[2-(2-Fluorofenil) croman-6-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(2-Fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona
El 2-(2-Fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 2.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 1.4 ml de 2-fluorobenzaldehído. El producto se recristalizó desde ácido acético. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.45 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.9, 3.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.77 (dd, 1H, J 13.5, 2.8 Hz), 3.26 (dd, 1H, J -16.9, 13.5 Hz), 2.76 (dd, 1H, J-16.9, 2.8 Hz).
b) 2-(2-Fluorofenil)croman-4, 6-diol
El 2-(2-Fluorofenilcroman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 1.19 g de 2-(2-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.85 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.60 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 5.46 (d, 1H, J 6.9 Hz), 5.35 (d, 1H, J 10.6 Hz), 4.89 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
c) 2-(2-Fluorofenil)croman-6-ol
El 2-(2-Fluorofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9 (c) a partir de 800 mg de 2-(2-fluorofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.63 (m, 1H) 6.53-6.50 (m, 2H), 5.21 (dd, 1H. J, 10.2, 2.3 Hz), 2.98 (ddd, 1H, J -16.9, 11.2, 6.0 Hz), 2.66 (ddd, 1H, J -16.9, 5.0, 2.9 Hz) 2.11 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
d) 2-[2-(2-Fluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(2-Fluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 390 mg de 2-(2-fluorofenil)croman-6-ol. El producto se purificó mediante la cromatografía de columna utilizando heptano-acetato de etilo (4:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.20 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J 2.8 Hz) 6.98 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 6.91 (d, 1H,18.7 Hz), 5.37 (dd, 1H, J 10.4, 2.3 Hz), 3.04 (ddd, 1H, J -17.0, 11.5, 6.0 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J -17.0,5.1,2.8 Hz) 2.18 (m, 1H), 2.08 (m, 1H).
Ejemplo 20
2-(2.3-Dihidro-2-fenil-benzol[1-4]dioxin-6-iloxi)-5-nitropiridina a) 1-[2,5-Bis(benziloxi)fenil]etanona
Una mezcla de 1-(2,5-dihidroxifenil)etanona (3.16 g), bencil cloruro (7.04 g), carbonato de potasio (12.4 g) y 18-corona-6 (30 mg) en 2-butanona (50 ml) se calentó bajo reflujo por 5 hrs. Después del enfriamiento el precipitado se filtró completamente. El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión reducida y se le adicionó éter (50 ml). La solución se lavó dos veces con una solución de hidróxido de sodio diluida, dos veces con ácido clorhídrico diluido, se secaron sobre sulfato de sodio y sustancialmente se evaporaron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con n-heptano frío (30 ml), y el precipitado se filtró completamente por filtración con succión dando después 2.85 g secos de 1-[2,5-Bis (benziloxi) fenil] etanona. ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta= 2.50 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.20-7.50 (m, 13H).
b) Ácido acético 2,5-bis(benziloxi)fenil éster
Una solución de 1-[2,5-bis(benziloxi)fenil]etanona (2.25 g) y ácido peracético 40% (1.63 ml) en ácido acético (5.4 ml) se agitó a 60°C por 1 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente el producto precipitado se recolectó por filtración, se lavó con éter frío y se secó bajo presión reducida. El ácido acético 2,5-bis (benziloxi) fenil éster se recristalizó desde 2-propanol. La producción es 1.87 g. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta= 2.23 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.84-7.44 (m, 13H).
c) 2,5-Bis(benziloxi)fenol
Una solución de ácido acético 2,5-bis(benziloxi)fenil éster (1.85 g) y una solución 5M de hidróxido de sodio (10.6 ml) en etanol (11 ml) se calentó bajo reflujo por 6.5 hrs. Después el etanol se evaporó bajo presión reducida, la solución clara se acidificó con ácido clorhídrico diluido. El producto precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua fría y se secó bajo presión reducida. La producción es 0.56 g. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta= 4.97 (s, 2H). 5.01 (s, 2H), 6.34 (dd, J = 3.1, 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.46 (m, 10H), 9.1 (br s, 1H).
d) 2-[2,5-Bis(benziloxi)fenoxi]-1-feniletanona
Una mezcla de 2,5-bis(benziloxi)fenol (028 g), 2-bromoacetofenona (0.22 g), hidrógeno de potasio-carbonato (0.25 g) y 18-corona-6 (3 mg) en acetonitrilo (4.2 ml) se agitó a 22°C por una semana. La mezcla se filtró y se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El residuo se trituró con la mezcla de éter (8.2 ml) y agua (1.4 ml) a la temperatura de baño de hielo. El producto se recolectó por filtración, se lavó con éter frío y se secó bajo presión reducida. La producción es 0.14 g. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta= 4.98 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.51 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28-8.03 (m, 15H).
e) 2-[2,5-Bis(benziloxi)fenoxi]-1-feniletanol
A la solución de 2-[2,5-bis benziloxi)fenoxi]-1-feniletanona (0.14 g) en metanol (0.5 ml) y tetrahidrofurano (1.9 ml) se le adicionó a una temperatura de 0°C borohidruro de sodio (6.5 mg). La reacción se agitó 15 minutos a 0°C y 2 hrs a una temperatura de 22°C. Después de la adición de agua (5 ml) el metanol y tetrahidrofurano se evaporaron completamente. Después el residuo se agitó a 22°C 0.5 hr, el producto se filtró, se lavó con agua fría y se secó bajo presión reducida. La producción es 0.09 g. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta;= 4.05 (m, 2H), 4.91 (m,1 1H), 4.95 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.45 (m, 15H).
f) 2-(2-hidroxi-2-feniletoxi)benceno-1,4-diol
Una solución de 2-[2,5-bis(benziloxi)fenoxi]-1-feniletanol (3.9 g) en etanol (175 ml) se hidrogenó en la presencia de 10% de paladio-carbón activo (100 mg) a 30 psi. El catalizador se retiró por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó desde la mezcla de tolueno-acetato de etilo 8:1 (15 ml). La producción de 2-(2-hidroxi-2-feniletoxi)-benceno-1,4-diol es 1.2 g. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta= 3.79 (dd, J = 9.6, 8.3 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J = 3.6, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.3, 1H), 6.57 (d, J = 8.5, 1H), 7.26-7.47 (m, 5H), 7.97 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
g) 2,3-Dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-ol
Una solución de 2-(2-hidroxi 2-feniletoxi)benceno-1,4-diol (1.2 g) en tolueno (75 ml) se calentó con Amberlyst 15 catalizador (0.5 g) bajo reflujo por 7 hrs. Después del filtrado el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna en silica gel (tolueno/acetato de etilo/ácido acético = 8:1:1). La producción del 2,3-dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-ol es 0.5 g. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta= 4.02 (dd, J = 8.5, 11.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 2.3, 11.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.47 (m, 5H), 8.99 (s, 1H).
h) 2-(2,3-Dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-5-nitropiridina
Una solución de 2,3-dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-ol (80 mg), 2-cloro-5-nitropiridina (56 mg) y carbonato de potasio (52 mg) en dimetilformamida (1.0 ml) se agitó a 120°C por 2 hrs. Después del enfriamiento de la mezcla se adicionó agua (10 ml) y el producto precipitado se filtró, se lavó con agua y 2-propanol y se secaron bajo presión reducida. La producción es 60 mg y mp 163-170ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta= 4.16 (dd, J = 8.5, 11.6 Hz, 1H), 4.47 (dd, J =11.6, 2.6 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 2.6, 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 8.60 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
Ejemplo 21
2-(2,3-Dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-3-nitropiridin
El 2-(2,3-Dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-3-nitropiridina se preparó de la misma manera como 2-(2,3-dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-5-nitropiridina arriba del 2,3-dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-ol (80 mg) y 2-cloro-3-nitropiridina (56 mg). La producción es 30 mg y mp <60ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta= 4.16 (dd, J = 8.6, 11.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J =11.4, 2.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34-7.52 (m, 6H), 8.43 (dd, J =1.9, 4.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 7.8, 1,9 Hz, 1H).
Ejemplo 22
2-(2,3-Dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-5-trifluorometilpiridina
El 2-(2,3-Dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-5-trifluorometilpiridina se preparó de la misma manera como el 2-(2,3-dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-iloxi)-5-nitropiridina arriba del 2,3-dihidro-2-fenil-benzo[1,4]dioxin-6-ol (80 mg) y 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (64 mg). La producción es 50 mg y mp 104-110°C. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta= 4.15 (dd, J = 8.3, 11.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 2.3, 11.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.52 (m, 5H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
Ejemplo 23
5-Nitro-2-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-piridina a) 6-Metoxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
Una mezcla de paladio (II) acetato (0.57 g), rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (1.91 g) y potasio ter-butóxido (4.15 g) en tolueno seco se agitó bajo argón por 10 minutos. El bromobenceno (5.34 g) y 6-metoxi-1-tetralona (3.0 g) solvatado en tolueno seco se adicionaron y la mezcla se agitó a 100°C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente y vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y extrajo con etil éter. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en silica gel utilizando tolueno y tolueno-acetato de etilo (9: 1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.87 (d, 1H, J 7.8 Hz), 7.16-7.33 (m, 5H), 6.91-6.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.06-3.14 (m, 1H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.23-2.38 (m, 2H).
b) 6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
6-Metoxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (1.0 g) se sometió a reflujo con HBr al 47% (20 ml) hasta que desaparece del material inicial. La mezcla se vertió en agua y extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se secó y evaporó. El producto se recristalizó desde tolueno. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 10.35 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J 8.6 Hz), 7.15-7.33 (m, 5H), 6.75 (dd, 1H, J 8.6,2.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J 2.3 Hz), 3.79-3.85 (m, 1H), 2.99-3.06 (m,1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 2H).
c) 6-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
A una solución de 6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (50 mg) en ácido trifluoroacético se le adicionó trietilsilano (98 mg). La mezcla se calentó a 60ºC por 3 h. El solvente se evaporó, se le adicionó agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó y se evaporó. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.02 (s, 1H), 7.18-7.32 (m, 5H), 6.87 (d, 1H, J 7.9), 6.50-6.53 (m, 2H), 2.68-2.92 (m, 5H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H).
d) 5-Nitro-2-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-piridina
6-Fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol (30 mg), 2-cloro-5-nitropiridina (21 mg) y fluoruro de potasio (23 mg) en dimetilformamida seca se calentaron a 120°C hasta la desaparición del material inicial. Se adicionaron agua y HCl 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con salmuera y agua, se secó y evaporó. El producto se recristalizó desde tolueno. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.4 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.0, 2.5), 7.18-7.35 (m, 7H), 6.95-6.99 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 5H), 1.87-2.04 (m, 2H).
Ejemplo 24
6-(5-Nitro-piridin-2-iloxi)-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
El 6-(5-Nitro-piridin-2-iloxi)-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-iloxi)-piridina en el Ejemplo 23(d) utilizando 50 mg 6-hidroxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona, 33 mg 2-cloro-5-nitropiridina y 37 mg fluoruro de potasio. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.07 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J 9.0, 2.9), 8.01 (d, 1H, J 8.5), 7.37 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.21-7.38 (m, 7H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.15-3.23 (m, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H).
Ejemplo 25
3-N-Acetilamino-4-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anisol
3-Amino-4-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anisol del Ejemplo 3 (0.174 g) se disolvió en 2 ml de piridina seca bajo nitrógeno. El anhídrido acético (0.15 ml) y 10 mol-% de 4-(N,N-dimetilamino) piridina (DMAP) se adicionaron y la solución de reacción se agitó por 2.5 horas a temperatura ambiente y se apagó con la adición de 1 ml de H_{2}O. Se adicionó tolueno en la mezcla de reacción y se evaporó a sequedad. La evaporación del tolueno se repitió. El producto se purificó por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}: EtOAc/98: 2). ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 9.38 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 5H), 6.85-6.66 (m, 4H), 6.63 (dd, 1H, J= 8.8 Hz, J= 3.0 Hz), 5.07 (dd, 1H, J = 9.9 Hz, J = 1.9 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.0-2.85 (m, 1H), 2.75-2.62 (s, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.08-1.90 (m, 1H).
Ejemplo 26
5-Amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina
5-Nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina del Ejemplo 1 (2.26g) se disolvió en 350 ml de ácido acético glacial. Se adicionó polvo de zinc (8.48g) en pocas porciones debido a la reacción exotérmica. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se filtró. El zinc se lavó con ácido acético glacial. El ácido se evaporó y se adicionó tolueno y se evaporaron de nuevo. Una mezcla del producto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1M. La fase acuosa adicionalmente se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Ambas fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se purificó por cromatografía de columna. ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 7.52 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.05 (dd, 1H, J = 8.6 Hz, J = 3.0 Hz), 6.82-6.72 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.08 (dd, 1H, J =10.0 Hz; J = 2.1 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H).
Ejemplo 27
5-N-Acetilamino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina
El 5-Amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina del Ejemplo 26 (0.955 g) se disolvió en 8 ml de piridina seca bajo nitrógeno. Se adicionó DMAP (0.038 g). Se adicionó AcCl (0.26 ml) a temperatura ambiente en la solución de reacción gota a gota puesto que la reacción es potente y exotérmica. La reacción se agitó por 90 minutos a temperatura ambiente y se apagó con una adición lenta de 1 ml de H_{2}O. Se adicionaron 50 ml de tolueno y se evaporaron a sequedad. La evaporación del tolueno se repitió dos veces. La mezcla del producto pardusco se purificó con cromatografía de columna (EtOAc: CH_{2}Cl_{2}/60:40) para dar el producto amarillento levemente cristalino. El producto adicionalmente se purificó con la recristalización desde MeOH: H_{2}O (71:29). El precipitado se filtró y se lavó con 2 x 10 ml de MeOH: H_{2}O (1:1) helada. ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 10.04 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.01 (dd, 1H, J = 8.9 Hz; J= 2.8 Hz), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.85 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.84 (s, 1H), 5.11 (dd, 1H, J = 10.1 Hz; J= 2.2 Hz), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.71 (ddd, 1H, J = 16.8 Hz; J= 5.1 Hz, J= 1.8 Hz), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H).
Ejemplo 28
S-N .N-Diacetilamino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina
5-Amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina del Ejemplo 26 (0.40 g) se disolvió en 1.5 ml de piridina seca bajo nitrógeno. Se le adicionaron DMAP (10 mol- %) y Ac_{2}O (1.0 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. Se le adicionó tolueno y se evaporó a sequedad. La evaporación del tolueno se repitió dos veces. El producto se purificó por cromatografía de columna (EtOAc: CH_{2}Cl_{2}/60:40). ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 8.05 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 8.7 Hz; J = 2.6 Hz), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.07 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.99-6.85 (m, 3H), 5.13 (dd, 1H, J =10.1 Hz; J = 1.9 Hz), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H).
Ejemplo 29
2-(2-Fenilcroman-6-iloxi)-anilina a) 2-Nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno
6-hidroxiflavona (0.150 g) se disolvió en DMSO seco (5 ml) bajo nitrógeno. Se adicionaron KI (0.166 g) y KOH (0.074 g) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Se adicionó 2-Cloro-1-nitrobenceno (0.104 g) y la solución se agitó a +90°C por 2.5 horas. La solución fría se toma con CH_{2}Cl_{2} y se lava con H_{2}O y NaOH 2M. Las fases se separaron y la fase acuosa se lava con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con HCl 1M y luego H_{2}O (hasta pH\sim7) y salmuera. La solución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó con filtración a través de la pequeña columna de silica en CH_{2}Cl_{2}: n-heptano (60:40). ^{1}H-NMR (300 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 8.01 (dd, 1H, J = 8.1 Hz; J = 1.7 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H, J = 8.5 Hz; J = 1.2 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 5.12 (dd, 1H, J = 10.1 Hz; J = 2.3 Hz), 2.95 (ddd, 1H, J = 16.9 Hz; J = 11.2 Hz, J = 5.8 Hz), 2.73 (ddd, 1H, J = 16.9 Hz; J= 3.2 Hz, J = 1.7 Hz), 2.25-2.10 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 1H).
b) 2-(2-Fenilcroman-6-iloxi)-anilina
2-Nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno (0.160 g) en su mayor parte se disolvió en 30 ml de ácido acético glacial. Se adicionó polvo de zinc (1.190 g) en pocas porciones y la mezcla se agitó por 90 minutos a temperatura ambiente. El zinc se filtró y se lavó con ácido acético glacial y se evaporó. El residuo de evaporación se retiró con tolueno y se evaporó otra vez. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaOH 1M. La solución de NaOH adicionalmente se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación del producto crudo se hizo por elución en CH_{2}Cl_{2} a través de una pequeña columna de silica. ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 7.45-7.28 (m, 5H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.77 (dd, 1H, J= 8.0 Hz; J = 1.7 Hz), 6.73-6.67 (m, 3H), 6.54-6.48 ( m, 1H), 5.06 (dd, 1H, J = 10.1 Hz; J= 2.3 Hz), 4.85 (s, 2H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.19-2.09 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H).
Ejemplo 30
5-Trifluorometil-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina a) 2-Nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-4-trifluorometilbenceno
El 2-Nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-4-trifluorometilbenceno se preparó según lo descrito por 2-nitro-1-(2- fenilcroman-6-iloxi)-benceno en el Ejemplo 29(a) salvo que se utilizó 6-hidroxiflavona (0.339 g) en 7 ml de DMSO seco bajo nitrógeno. También se adicionaron KI (0.374 g) y KOH (0.168 g) y 4-cloro-3-nitro-1-trifluorometilbenceno (0.24 ml) de manera similar. El producto se purificó por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}: n-heptano/60:40). ^{1}H-NMR (300 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 8.44 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 9.0 Hz; J = 2.2 Hz), 7.51-7.29 (m, 5H), 7.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.09-6.91 (m, 3H), 5.15 (dd, 1H, J= 10.1 Hz; J = 2.3 Hz), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.25-2.11 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H).
b) 5-Trifluorometil-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina
El 2-Nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-4-trifluorometilbenceno (0.311 g) se reduce en 25 ml de ácido acético glacial con zinc (1.48 g) según lo descrito por 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina en el Ejemplo 29. El producto se purificó por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}: n-heptano/70:30 como eluente). ^{1}H-NMR (300 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 7.48-7.28 (m, 5H), 7.06 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 6.86 (dd, 1H, J= 7.8 Hz, J = 1.5 Hz), 6.85-6.56 (m, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.40 (s, 2H), 5.10 (dd, 1H, J= 10.0 Hz; J = 2.3 Hz), 3.04-2.87 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 1H).
Ejemplo 31
5-Amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina a) 2,4-Dinitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno
El 2,4-Dinitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno se preparó según lo descrito por 2-nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno en el Ejemplo 29(a) salvo que se utilizó 6-hidroxiflavona (0.0.226 g) en 5 ml de DMSO seco bajo nitrógeno. También se adicionaron KI (0.249 g) y KOH (0.112 g) y 2,4-dinitroclorobenceno (0.210 mg) de manera similar. El producto se purificó por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}: n-heptano / 75:25 como eluente). ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 8.88 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 9.4 Hz, J = 2.9 Hz), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.14 (d,1H, J = 9.3 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.9 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.16 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 2.1 Hz), 3.08-2.93 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H).
b) 5-Amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina
2,4-Dinitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno (0.04 g) se disolvió en 12 ml de ácido acético glacial y zinc (0.131 g) se adicionó. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. El tratamiento final se hizo según lo descrito para 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina en el Ejemplo 29. El producto se purificó por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}: Et_{3}N/96:4 como eluente). ^{1}H-NMR (300 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 7.48-7.28 (m, 5H), 6.74 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.63 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.9 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 5.81 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.6 Hz), 5.03 (dd, 1H, J = 10.0 Hz, J = 2.3 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.99-2.82 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.03-1.86 (m, 1H).
Ejemplo 32
5-Ciano-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina a) 4-Ciano-2-nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno
El 4-Ciano-2-nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno se preparó según lo descrito para el 2-nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno en el Ejemplo 29(a) salvo que se utilizó 6-hidroxiflavona (0.453 g) en 10 ml de DMSO seco bajo nitrógeno. También se adicionaron KI (0.498 g) y KOH (0.224 g) y 4-cloro-3-nitro benzinitrilo (0.365 mg) de manera similar. El producto se purificó por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}: n-heptano/90:10 como eluente). ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 8.64 (d, H, J = 2.0 Hz), 8.06 (dd, 1H, J= 8.8 Hz, J = 2.1 Hz), 7.08 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 7.07-6.93 (m, 3H), 5.15 (dd, 1H, J= 10.1 Hz, J= 2.1 Hz), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H).
b) 5-Ciano-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina
El 4-Ciano-2-nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno (0.155 g; 0.4 mmol) se reduce a la anilina correspondiente según lo descrito para el 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina en el Ejemplo 29 salvo que se utilizaron 40 ml de ácido acético glacial y 0.93 g de polvo de zinc. El producto se purificó por cromatografía de columna (100% CH_{2}Cl_{2} como eluente). ^{1}H NMR (300 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 7.57-7.28 (m, 5H), 7.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.95-6.78 (m, 4H), 6.65 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 5.46 (s, 2H), 5.11 (dd, 1H, J =10.0 Hz, J = 2.1 Hz), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 1H).
Ejemplo 33
N-Acetil-2-(2-Fenilcroman-6-iloxi)-anilina
2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina (0.093 g) se disolvió en 1 ml de piridina seca bajo nitrógeno. Se adicionaron DMAP (10 mol-%) y anhídrido de ácido acético (0.1 ml) y la solución se agitó por 4 horas a temperatura ambiente y apagándola con 0.5 ml de H_{2}O. La solución se evaporó a sequedad y se le adicionó tolueno y se evaporó otra vez. La evaporación del tolueno se repitió. El producto se purificó por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}: i-PrOH / 98:2 como eluente) y se recristalizó desde 0.5 ml de etanol absoluto caliente por enfriamiento y la adición de 0.5 ml de. ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 9.43 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.89-6.74 (m, 4H), 5.10 (dd, 1H, J = 9.9, J = 2.0), 3.03-2.88 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.10-1.91 (m, 1H), 2.06 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 34
3-Nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina
6-hidroxiflavona (0.150 g) se disolvió en 3 ml de DMF seco bajo nitrógeno. Se le adicionó KF (0.117 g) y la solución se agitó por 30 minutos a +120°C. La solución se enfrío un poco y se le adicionó 2-cloro-3-nitropiridina (0.212 g) y se agitó por 7 horas a +120ºC y durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sustrajo con EtOAc y se le adicionaron HCl 1M y agua y las fases se separaron. La fase Orgánica se lavó con agua y se ajustó el pH a 7 con NaOH 1M. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El producto se purificó por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2}: n-heptano / 80:20). ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 8.55 (dd, 1H, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz), 8.42 (dd, 1H, J = 4.9 Hz, J = 1.7 Hz), 7.51-7.29 (m, 6H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.14 (dd, 1H, J= 10.0 Hz, J = 2.1 Hz), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H) 2.07-1.95 (m, 1H).
Ejemplo 35
3-Amino-5-(trifluorometil)-2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina a) 2,6-Dinitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-4-trifluorometilbenceno
2,6-Dinitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-4-trifluorometilbenceno se preparó según lo descrito para el 2-nitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-benceno en el Ejemplo 29(a) salvo que se utilizó 6-hidroxiflavona (0.453 g) en 10 ml de DMSO seco bajo nitrógeno. También se adicionaron de manera similar KI (0.498 g) y KOH (0.224 g) y 4-cloro-3,5-dinitro benzotrifluoruro (0.541 mg). ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 8.87 (s, 2H), 7.46-7.29 (m, 5H), 6.89-6.75 (m, 4H), 5.09 (dd, 1H, J = 10.3 Hz, J = 2.1 Hz), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 1H).
b) 3-Amino-5-(trifluorometil)-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina
2,6-Dinitro-1-(2-fenilcroman-6-iloxi)-4-trifluorometilbenceno (0.198 g; 0.43 mmol) se reduce al compuesto diamino correspondiente según lo descrito para el 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-anilina en el Ejemplo 29 salvo que se utilicen 25 ml de ácido acético glacial y 1.525 g de polvo de zinc metálico. El producto se purificó por cromatografía de columna (100% CH_{2}Cl_{2} como eluente). ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 7.45-7.28 (m, 5H), 6.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 3.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 5.04 (dd, 1H, J = 10.0 Hz, J = 2.1 Hz), 4.98 (s, 4H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.00-1.88 (m, 1H).
Ejemplo 36
5-Succinimido-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina
5-Amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina del Ejemplo 26 (0.16 g) se disolvió en 7.5 ml de ácido acético glacial bajo nitrógeno. Se adicionó anhídrido succínico (0.0563 g) y la solución se sometió a reflujo 60 minutos y la solución se enfrío y evaporó a sequedad. Se le adicionó tolueno (25 ml) y se evaporó otra vez a sequedad. El producto se purificó por cromatografía de columna (CH_{2}Cl_{2} : i-PrOH / 95:5 como eluente. ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 8.03 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.6 Hz), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.10 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.95 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.92 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.13 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 2.2 Hz), 3.05-2.92 (m,1H), 2.84-6.68 (m, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.08-1.93 (m, 1H).
Ejemplo 37
5-(O,O'-Diacetil-L-tartaricimidol-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina
El 5-(O,O'-Diacetil-L-tartaricimido)-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina se preparó según lo descrito para el 5-succinimido-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina en el Ejemplo 36 salvo que 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina (0.318 g) y (+)-diacetil-L-ácido tartárico anhídrido (0.227 g) se sometieron a reflujo en 15 ml de ácido acético glacial por 60 minutos. ^{1}H-NMR (400 MHz; d_{6}-DMSO): \delta 8.10 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.6 Hz), 7.49-7.30 (m, 5H), 7.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.08 (s, 2H), 5.13 (dd, 1H, J = 10.1 Hz, J = 1.9 Hz), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.08-1.93 (m, 1H).
Ejemplo 38
5-Nitro-2-(2-fenilindan-5-iloxi)piridina a) ácido3-(4-Metoxifenil)-2-fenilacrílico
Se adicionó trietilamina a una solución de p-anisaldehído (10 g) y ácido fenilacético (10 g) en anhídrido acético (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90°C por 8 h. La mezcla de reacción se enfrío y se le adicionó agua (600 ml), solución de carbonato de potasio (81 g). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 60°C por una hora. Antes de la neutralización con ácido clorhídrico concentrado, la mezcla de reacción se enfrío debajo de 10°C. El precipitado se filtró y se lavó con agua. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 12.6 (bs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.2-7.1 (m, 2H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.8-6.7 (m, 2H), 3.70 (s, 3H). (M)+ = 254 (100%).
b) Ácido 3-(4-Metoxifenil)-2-fenilpropiónico
13 g de ácido 3-(4-metoxifenil)-2-fenilacrílico se disolvió en 600 ml de acetato de etilo y se adicionó 2.6 g de 10% paladio-carbón activo bajo una atmósfera inerte. El material inicial se hidrogenó a temperatura ambiente para dar una producción cuantitativa de ácido 3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropiónico. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 12.3 (bs, 1H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.8-6.7 (m, 2H), 3.79 (dd, 1H, J 6.9, 8.7 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H, J 8.7, 13.7 Hz), 2.87 (dd, 1H, J 6.9, 13.7 Hz).
c) 6-Metoxi-2-fenilindan-1-ona
A una solución de ácido 3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropiónico (4.6 g) en cloruro de metileno seco (26 ml) se le adicionaron dos gotas de DMF seco. Se le adicionó tionilcloruro (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 40ºC por 4 h. El solvente se evaporó bajo vacío. El precipitado se disolvió en cloruro de metileno. La solución se enfrío a 0-3°C. Esta solución y el cloruro de aluminio (2.5 g) se mezclaron lentamente durante 4 horas manteniendo la temperatura debajo de 4°C. Después la mezcla de reacción premezclada se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se apagó vertiéndola en ácido clorhídrico diluido congelado. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron y evaporaron. El producto crudo se trituró para dar 2.9 g de 6-Metoxi-2-fenilindan-1-ona. 1HNMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 7.56 (d, 1H), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.18-7.13 (m, 3H), 4.02 (dd, 1H, J 3.9, 8.0 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.61 (dd, 1H, J 8.0, 17.2 Hz), 3.11 (dd, 1H, J 3.9, 17.2 Hz).
d) 5-Metoxi-2-fenilindano
5-Metoxi-2-fenilindano se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-6-ol en el Ejemplo 1(a) utilizando 600 mg de 6-metoxi-2-fenilindan-1-ona. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 7.32-7.27 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.83 (d, 1M, J 2.4 Hz), 6.72 (dd, 1H, J 2.4, 8.2 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.64 (k, 1H, J 8.5 Hz), 3.23 (dt, 2H, J 8.5, 15.9 Hz), 2.92 (m, 2H).
e) 2-Fenilindan-5-ol
La mezcla de 5-metoxi-2-fenilindano (200 mg) y HBr concentrado (4 ml) se sometió a reflujo por 5.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y 20 ml de agua helada y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron con Na_{2}SO_{4}. Los solventes se evaporaron para dar el 2-fenilindan-5-ol. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 9.05 (bs, 1H), 7.3-7.28 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, 1H), 7.0 (d, 1H, J 8.1 Hz), 6.64 (d, 1H, J 1.9 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 1.9, 8.1 Hz), 3.60 (k, 1H, J 8.6 Hz), 3.18 (m, 2H), 2.86 (dt, 2H, J 8.6, 16 Hz).
f) 5-Nitro-2-(2-fenilindan-5-iloxi)piridina
El 5-Nitro-2-(2-fenilindan-5-iloxi) piridina se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) utilizando 107 mg de 2-fenilindan-5-ol. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 2.9,9.1 Hz), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J 2.2 Hz), 7.00 (dd, 1H, J 2.2, 8.0 Hz), 3.72 (k, 1H, J 8.9 Hz), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.01 (dd, 2H, J 8.9, 15.3 Hz).
Ejemplo 39
5-Metoxi-2-(2-fenilindan-5-iloxi)fenilamina a) 5-(4-Metoxi-2-nitrofenoxi)-2-fenilindano
El 5-(4-Metoxi-2-nitrofenoxi)-2-fenilindano se preparó según lo descrito para el 6-(4-metoxi-2-nitrofenoxi)-2-fenilcroman en el Ejemplo 3(a) utilizando 575 mg de 2-fenilindan-5-ol. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 7.60 (d, H, J 3.1 Hz), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.86 (d,1H, J 2.3 Hz), 6.78 (dd, 1H, J 2.3, 8.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.67 (k, 1H, J 8.3 Hz), 3.25 (dd, 2H, J 8.3, 15.7 Hz), 2.95 (m, 2H). (M)+ = 361 (60%), 209 (100%)
b) 5-Metoxi-2-(2-fenilindan-5-iloxi)fenilamina
El 5-Metoxi-2-(2-fenilindan-5-iloxi)fenilamina se preparó según lo descrito para el 5-metoxi-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)fenilamina en el Ejemplo 3(b) utilizando 200 mg de 5-(4-metoxi-2-nitrofenoxi)-2-fenilindano. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 7.33-7.27 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J 8.4 Hz), 6.81 (s, 1H), 6.77 (dd, 1H, J 2.3, 8.4 Hz), 6.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 6.48 (bd, 1H, J 6.4 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.66 (k, 1H, J 8.3 Hz), 3.24 (dd, 2H, J 8.3, 15.6 Hz), 2.93 (m, 2H). (M)+ = 331 (100%)
\newpage
Ejemplo 40
2-[2-(3-Fluorofenil)-indan-5-iloxi]-5-metoxifenilamina a) 2-(3-Fluorofenil)indan-5-ol
El 2-(3-Fluorofenil)indan-5-ol se preparó según lo descrito para el 2-fenilindan-5-ol en el Ejemplo 25(a-e) utilizando 5 g de ácido 3-fluorofenilacético. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 9.09 (s, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.14-7.7.09 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.64 (d, 1H, J 1.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 2.3, 8.1 Hz), 3.63 (k, 1H, J 8.3 Hz), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 2H).
b) 5-Metoxi-2-[2-(3-fluorofenil)indan-5-iloxi]fenilamina
El 5-Metoxi-2-[2-(3-fluorofenil)indan-5-iloxi]fenilamina se preparó según lo descrito para el 5-metoxi-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)fenilamina en el Ejemplo 3(a-b) utilizando 500 mg de 2-(3-fluorofenil)indan-5-ol. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}): 7.26-7.21 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.09 (d, 1H, J 8.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J 7.7 Hz), 6.96-6.88 (m, 4H), 6.83 (d, 1H, J 9.1 Hz), 6.72 (dd, 1H, J 2.9, 9.1 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.65 (k, 1H, J 8.8 Hz), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.94 (dd, 2H, J 8.8, 15.1 Hz).
Ejemplo 41
2-(2-Fenilindan-5-iloxi)fenilamina a) 5-(2-Nitrofenoxi)-2-fenilindano
El 5-(2-nitrofenoxi)-2-fenilindano se preparó según lo descrito para el 6-(4-metoxi-2-nitrofenoxi)-2-fenilcroman en el Ejemplo 3(a) utilizando 200 mg 2-fenilindan-5-ol y 150 mg de 1-cloro-2-nitrobenceno. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8.04 (dd, 1H, J 1.6, 8.3 Hz), 7.68 (ddd, 1H, J 1.6, 7.4, 8.3 Hz), 7.36-7.27 (m, 6H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H, J 1.1, 8.4 Hz), 6.98 (bd,1H, J 2.3 Hz), 6.89 (dd, 1H, J 2.3, 8.1 Hz), 3.69 (k, 1H, J 8.5 Hz), 3.28 (dd, 2H J 8.5, 15.8 Hz), 3.05-2.95 (m, 2H).
b) 2-(2-Fenilindan-5-iloxi)fenilamina
El 2-(2-Fenilindan-5-iloxi)fenilamina se preparó según lo descrito para el 2-(2-fenil-croman-6-iloxi)-fenilamina en el Ejemplo 29(b) utilizando 170 mg de 5-(2-nitrofenoxi)-2-fenilindano. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 7.32-7.27 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 4H), 6.56-6.53 (m, 1H), 4.85 (bs, 2H), 3.65 (k, 1H, J 8.3 Hz), 3.23 (dd, 2H, J 8.3, 15.5 Hz), 2.97-2.88 (m, 2H).
Ejemplo 42
2-(2-Fenilindan-5-iloxi)-5-trifluorometilbenceno-1,3-diamina a) 5-(2,6-Dinitm-4-trifluorometilfenoxi)-2-fenilindan
El potasio-t-butóxido (117 mg) se adicionó en una solución de 2-fenilindan-5-ol (200 mg) en DMF seco (3 ml). Después de la agitación a la mezcla resultante a temperatura ambiente por 30 min se le adicionó 4-cloro-3,5-dinitrobenzotrifluoruro (275 mg). La mezcla de reacción se agitó por unas tres horas adicionales a 150°C. Después del enfriamiento en agua a temperatura ambiente y se adicionó acetato de etilo en la mezcla. Se adicionó ácido clorhídrico 1 M en la capa acuosa y la solución se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na_{2}SO_{4} y evaporaron. 5-(2,6-Dinitro-4-trifluorometilfenoxi)-2-fenilindan se recristalizó desde etanol. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8.89 (s, 2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.96 (d, 1H, J 2.5 Hz), 6.83 (dd, 1H, J 2.5, 8.2 Hz), 3.67 (k, 1H, J 8.6 Hz), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H).
b) 2-(2-Fenilindan-5-iloxi)-S-trifluorometilbenceno-1,3-diamina
El 2-(2-Fenilindan-5-iloxi)-5-trifluorometilbenceno-1,3-diamina se preparó según lo descrito para el 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-5-trifluorometilbenceno-1,3-diamina en el Ejemplo 35(b) utilizando 230 mg de 5-(2,6-dinitro-4-trifluorometilfenoxi)-2-fenilindan. ^{1}H-NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO): 7.33-7.27 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J 8.1 Hz), 6.73-6.69 (m, 2H), 6.31 (s, 2H), 4.98 (s, 4H), 3.64 (k, 1H, J 8.5 Hz), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H).
Ejemplo 43
6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ilamina a) 6-hidroxi-2-fenilcroman-4-ona oxima
Hidróxido de sodio (122 mg) se adicionó en una solución fría de 6-hidroxi flavanona (2 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (900 mg) en etanol (5 ml) y agua (2 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo por 6 horas y se adicionaron hidrocloruro de hidroxilamina (450 mg) e hidróxido de sodio (61 mg) después de cada 45 min. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se adicionaron agua (23 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5.6 ml) a la mezcla. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secaron al vacio. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 11.3 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.21 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.80 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.72 (dd, 1H, J 2.9, 8.8 Hz), 5.07 (dd, 1H, J 3.2, 11.9 Hz), 3.28 (dd, 1H, J 3.2, 17.1 Hz), 2.64 (dd, 1H, J 11.9, 17.1 Hz).
b) 4-Amino-2-fenilcroman-6-ol
Una solución de 6-hidroxi-2-fenilcroman-4-ona oxima (2.07 g) en 1,2-dimetoxi etano (20 ml) se adicionó en una solución enfriada de cloruro de titanio (IV) (1.9 ml) y borohidruro de sodio (1.29 g) en 1,2-dimetoxi etano (20 ml). La mezcla resultante se agitó por 4 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se apagó con hielo y se ajustó el pH a 2-3. La mezcla resultante se extrajo con tolueno. La capa acuosa se hizo alcalina con una solución de hidróxido de sodio. El precipitado oscuro se filtró y se lavó con metanol. Los lavados de metanol se evaporaron a sequedad, disolvieron en agua y se neutralizaron y finalmente el precipitado se filtró. La mezcla de diastereómeros del 4-amino-2-fenilcroman-6-ol se aisló como su sal hidrocloruro. (M)+ = 241 (4.4%), 224 (10%), 137 (100%).
c) 6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ilamina
6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ilamina se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 1(b) utilizando 100 mg de la sal hidrocloruro de 4-amino-2-fenilcroman-6-ol. La mezcla de diastereómeros del 6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ilamina se aisló como su sal hidrocloruro. (M)+ = 363 (22%), 259 (100%), 242 (70%), 224 (64%), 223 (62%).
Ejemplo 44
N-[6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-il]-acetamida
Se adicionó anhídrido acético (60 \mul) en una solución enfriada de 6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ilamina hidrocloruro (100 mg) y piridina (41 \mul) en DMF seco. La mezcla resultante se agitó por unas 20 horas adicionales a 0°C. La reacción se apagó con agua helada y se neutralizó. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano, se secó con Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La mezcla de diastereómeros del N-[6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-il]-acetamida se recristalizó desde diclorometano. (M)+ = 405 (24%), 301 (14%), 259 (100%), 242 (55%), 224 (96%).
Ejemplo 45
Dimetil-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-il]-amina a) 4-N, N -Dimetilamino-2-fenilcroman-6-ol
Se adicionó cianoborohidruro de sodio (274 mg) a una solución de la base libre del 4-amino-2-fenilcroman-6-ol (263 mg) y formaldehído al 37% (1.4 ml) en acetonitrilo (15 ml). Después de 30 min se ajustó el pH a 6-7 con ácido acético. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, el precipitado se disolvió en solución al 10% de hidróxido de potasio y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secaron y evaporaron para dar el 4-N, N -dimetilamino-2-fenilcroman-6-ol como una mezcla de diastereómeros. ^{1}H-NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO): 8.79 (bs, 1H, mayor y menor), 7.5-7.3 (m, 5H, mayor y menor), 6.96 (d, 1H, J 2.8 Hz, mayor), 6.75 (d, 1H, J 2.9 Hz, menor), 6.69 (d, 1H, 8.7 Hz, menor), 6.63-6.60 (m, 1H, mayor y menor), 6.53 (dd, 1H, J 2.8, 8.7 Hz, mayor), 5.17 (dd, 1H, J 2.7, 9.7 Hz, menor), 5.04 (d, 1H, J 10.7 Hz, mayor), 4.17 (dd, 1H, J 5.7,11.4 Hz, mayor), 3.35 (m, 1H, menor), 2.24 (s, 3H, menor), 2.21 (s, 3H, mayor), 2.2-1.7 (m, 2H, mayor y menor).
b) Dimetil-[6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-il]-amina
El N, N -Dimetil-[6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-il]-amina se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) utilizando 220 mg de 4-N,N-dimetilamino-2-fenilcroman-6-ol. El N,N-Dimetil-[6-(5-nitro-piridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-il]-amina se aisló como una mezcla de diastereómeros. (M)+ = 391 (8%), 347 (8%), 346 (8%), 287 (68%), 147 (100%).
Ejemplo 46
N-[6-(2-Fenilcroman-6-iloxi)piridin-3-il]metanosulfonamida
Se adicionaron piridina (77 \mul) y metanosufonil cloruro (32 \mul) en una solución enfriada de 6-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridin-3-ilamina (121 mg) en THF seco (2 ml). Después de la agitación la mezcla resultante a 0°C por 2 horas adicionales, se le adicionó ácido clorhídrico 1 M. La solución se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con Na_{2}SO_{4} y evaporaron. El N-[6-(2-Fenilcroman-6-iloxi)piridin-3-il]metanosulfonamida se recristalizó desde dietil éter. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.64 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J 2.8, 8.8 Hz), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.89-6.82 (m, 3H), 5.12 (dd, 1H J 2.2, 10.1 Hz), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H).
Ejemplo 47
1-Metil-3-[6-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridin-3-il]tiourea
La solución de 6-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridin-3-ilamina (150 mg) y metil isotiocianato (94 \mul) en etanol se sometió a reflujo por 10 horas. Después del enfriamiento los solventes se evaporaron. El producto crudo de 1-metil-3-[6-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridin-3-il]tiourea se purificó por cromatografía de columna (5% metanol en diclorometano). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.45 (bs, 1H), 8.02 (d, 1H, J 2.7 Hz), 7.81 (dd, 1H, J 2.7, 8.8 Hz), 7.70 (bs, 1H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 4H), 5.12 (dd, 1H J 2.3, 10.1 Hz), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.90 (d, 3H, J 4.3 Hz), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 1H).
Ejemplo 48
3-[6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)croman-2-il]fenol a) 6-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 6-hidroxi-2-(3-fluorofenil)croman-4-ona en el Ejemplo 9(a). El producto se recristalizó desde etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.50 (bs, 1H), 9.41 (bs, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.11 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.03 (dd, 1H J 3.0, 8.9 Hz), 6.64 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H J 2.9, 12.7 Hz), 3.09 (dd, 1H, J 12.7, 16.9 Hz), 2.75 (dd, 1H, J 2.9, 16.9 Hz).
b) 2-(3-hidroxifenil)croman-4,6-diol
El 2-(3-hidroxifenil) croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8 (a) a partir del 6-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)croman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.43 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.84-6.82 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.53 (dd, 1H, J 2.7, 8.7), 5.01 (d, 1H, J 11.3 Hz), 4.86 (dd, 1H, J 6.2, 10.8 Hz), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H).
c) 2-(3-hidroxifenil)croman-6-ol
El 2-(3-hidroxifenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 2-(3-hidroxifenil)-croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.38 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.70-6.67 (m, 1H), 6.62 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.52-6.47 (m, 2H), 4.89 (dd, 1H, J 2.1, 9.9 Hz), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H).
d) 3-[6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)croman-2-il]fenol
El 3-[6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)croman-2-il]fenol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1 (b) a partir de 2-(3-hidroxifenil)croman-6-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.44 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 2.8, 9.1 Hz), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 3H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.06 (dd, 1H, J 2.1, 9.9 Hz), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H).
Ejemplo 49
6-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina
El 6-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 a partir de 830 mg de 2-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina (Ejemplo 14(d)). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.51 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 6.84-6.68 (m, 4H), 5.29 (d, 1H, J 8.6), 4.99 (s, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
Ejemplo 50
N-{6-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida
El N-{6-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida se preparó según lo descrito para el 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 27 a partir de 370 mg de 6-[2-(2,5-difluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina (Ejemplo 49). El producto se purificó en placa de TLC preparativa cubierta con silica gel utilizando acetato de etilo-heptano (4:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 8.27 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.01 (dd, 1H, J 8.9, 2.7 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 4H), 5.32 (dd, 1H, J 10.1, 1.6 Hz), 2.99 (ddd, 1H, J -16.9,11.4,5.9 Hz), 2.78 (ddd, 1H, J -16.9, 8.4, 5.1 Hz), 2.26 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.97 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 51
6-[2-(2-Fluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina
El 6-[2-(2-Fluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 a partir de 240 mg de 2-[2-(2-fluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina (Ejemplo 19(d)). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.52 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.41 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 3.0 Hz), 6.81-6.73 (m, 3H), 6.70 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.31 (dd, 1H, J 10.3, 2.2 Hz), 5.00 (s, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Ejemplo 52
N-{6-[2-(2-Fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida
El N-{6-[2-(2-Fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida se preparó según lo descrito para el 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 27 a partir de 220 mg de 6-[2-(2-fluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina (Ejemplo 51). El producto se recristalizó desde una mezcla de metanol y dietil éter. ^{1}H NMR (400 MHz, 4-DMSO) \delta: 10.06 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.01 (dd,1H, J 8.8,2.7 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.93 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.89-6.85 (m, 3H), 5.34 (dd, 1H, J 10.2,2.2 Hz), 3.01 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.04 (s, 3H).
Ejemplo 53
N-{6-[2-(2-Fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}metanosulfonamida
El N-{6-[2-(2-Fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}metanosulfonamida se preparó según lo descrito para el N-[6-(2-fenilcroman-6-iloxi) piridin-3-il]metano sulfonamida en el Ejemplo 46 a partir de 400 mg de 6-[2-(2-fluorofenilcroman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina (Ejemplo 51). El producto se cristalizó desde una mezcla de metanol y dietil éter. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.67 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J 8.8, 2.8 Hz), 7.55 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H, J 8.8 Hz), 6.92-6.84 (m, 3H), 5.35 (dd, 1H, J 10.4, 2.3 Hz), 3.01(m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
Ejemplo 54
6-[2-(3-fluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina
El 6-[2-(3-fluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 a partir de 2,34 g de 2-[2-(3-fluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina (Ejemplo 9(d)). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.51 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.44 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 3.0 Hz), 6.83-6.73 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.13 (dd, 1H, J 10.0, 3.0 Hz), 5.00 (s, 2H), 2.93 (ddd, 1H, -16.8, 10.5, 5.3 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J-16.8, 8.0, 4.4 Hz), 2.18 (m, 1H), 1.96 (m, 1H).
Ejemplo 55
N-{6-[2-(3-fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida
El N-{6-[2-(3-fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida se preparó según lo descrito para el 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 27 a partir de 300 mg de 6-[2-(3-fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-ilamina (Ejemplo 54). El producto se recristalizó desde a mezcla de metanol y dietil éter. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 10.09 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.02 (dd, 1H, J 8.8,2.7 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J 8.8 Hz) 6.89-6.83 (m, 3H), 5.16 (dd, 1H, J 10.1, 2.1 Hz), 2.95 (ddd, 1H, J -16.5,11.0,6.5 Hz), 2.71 (ddd, 1H, J -16.5, 8.7, 4.4 Hz), 2.19 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.96 (m, 1H).
Ejemplo 56
6-(5-Aminopiridin2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ona
El 6-(5-Aminopiridin2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 a partir de 100 mg de 6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-ona (Ejemplo 6). ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7.62 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m. 3H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.06 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.76 (d, 1H, J 8.6Hz), 5.50 (dd, 1H, J 13.0,2.9 Hz), 3.08 (dd, 1H, -17.0, 13.0 Hz), 2.82 (dd, 1H, J -17.0,2.9 Hz).
\newpage
Ejemplo 57
Ácido acético 6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman-4-il éster
Se adicionó acetanhidruro (0,26 ml) gota a gota en una solución de 100 mg de 6-(5-nitropiridin-2-iloxi)-2-fenilcroman4-ol (Ejemplo 8(b)) en piridina seca. La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 1c horas. Luego se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con la solución de HCI 1 M, agua y solución saturada de NaCI. Luego se secaron con MgSO_{4} y se evaporan a sequedad. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.05 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.52-7.35 (m, 5H), 7.23 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, 1H, J 8.5 Hz), 6.18 (dd, 1H, J 10.1,6.4 Hz), 5.44 (dd, 1H, J 11.4, 1.4 Hz), 2.51 (m, 1H), 2.15 (m,1H), 2.05 (s, 3H).
Ejemplo 58
6-(2-Aminoetoxi)-2-fenilcroman-4-ona metano sulfonato a) 6-(2-Azidoetoxi)-2-fenilcroman-4-ona
El 6-(2-Azidoetoxi)-2-fenilcroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 6-(2-azidoetoxi)-2-fenilcroman en el ejemplo 4(a) a partir de 1.0 g de 6-hidroxiflavanona. ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 7.53-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.22 (dd, 1H, J 9.0, 3.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J 9.0 Hz), 5.51 (dd, 1H, J 13.1, 3.0 Hz), 4.17 (t, 2H, J 4.9 Hz), 3.60 (t, 2H, J 4.9 Hz), 3.11 (dd, 1H, J -16.9, 13.1 Hz), 2.85 (dd, 1H, J -16.9, 3.0 Hz).
b) 6-(2-Aminoetoxi)-2-fenilcroman-4-ona metano sulfonato
El 6-(2-Aminoetoxi)2-fenilcroman-4-ona metano sulfonato se preparó según lo descrito para el 2-(2-fenilcroman-6-iloxi)etilamina metano sulfonato en el Ejemplo 4 (b) a partir de 6-(2-azidoetoxi)-2-fenilcroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.91 (bs, 3H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.31 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.28 (dd, 1H, 8.8, 3.1 Hz), 7.12 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.63 (dd, 1H, J 13.0, 3.0 Hz), 4.17 (t, 2H, J 5.1 Hz), 3.25 (dd, 1H, J -16.9, 13.0 Hz), 3.23 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H, J -16.9, 3.0 Hz), 2.29 (s, 3H).
Ejemplo 59
2-(3-Bromofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(3-Bromofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 215 mg de 2-(3-bromofenil)croman-4,6-diol (Ejemplo 15(b)). El producto se recristalizó desde una mezcla de 2-propanol y acetona. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.5 8-7.50 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (d, 1H, J 2.7 Hz), 7.22 (d, 1H, 9.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 6.91 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.65 (d, 1H, J 6.4 Hz), 5.33 (d, 1H, J 10.8 Hz), 4.97 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.94 (m, 1H).
Ejemplo 60
2-(2-Fluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(2-Fluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 315 mg de 2-(2-fluorofenil)croman-4,6-diol (Ejemplo 19 (b)). El producto se recristalizó desde una mezcla de 2-propanol y acetona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.23 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J 8.7, 3.1 Hz), 6.89 (d, 1H, J 8.7 Hz), 5.69 (d, 1H, J 6.3 Hz), 5.55 (d, 1H, J 11.9 Hz), 5.00 (m,1H), 2.33 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
Ejemplo 61
2-(2,5-Difluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(2,5-Difluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 200 mg de 2-(2,5-difluorofenil)croman-4,6-diol (Ejemplo 14(b)). El producto se purificó en una placa de TLC preparativa cubierta con silica gel utilizando tolueno-acetato de etilo (4:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.03 (d, 1H, J 2.8 Hz). 8.50 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7-36-7.33 (m, 2H), 7.08-6.95 (m, 5H), 5.50 (d, 1H, J 11.1 Hz), 5.09 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 62
2-(3-Fluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(3-Fluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 890 mg de 2-(3-fluorofenil)croman-4,6-diol (Ejemplo 9(b)). El producto se purificó por cromatografía de columna utilizando un gradiente de elución con acetato de etilo-heptano (20% \rightarrow 33%) y luego se cristalizó desde una mezcla de 2-propanol y acetona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.48 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.02 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 6.91 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.67 (d, 1H, J 6.4 Hz), 5.34 (d, 1H, J 10.4 Hz), 4.98 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
Ejemplo 63
2-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-etoxifenilamina hidrocloruro a) 1-Cloro-4-etoxi-2-nitrobenceno
4-Cloro-3-nitrobenceno (5,0 g) se disolvió en acetona y se adicionaron etil yoduro (2,5 ml) y carbonato de potasio (4,4 g). La mezcla de reacción se agitó a 40°C por 4c horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.64 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H, J 9.0, 3.1 Hz), 4.12 (q, 2H, J 7.0 Hz), 1.34 (t, 3H, 7.0 Hz).
b) 2-(2, 5-Difluorofenil)-6-(4-etoxi-2-nitrofenoxi)croman
320 mg de 2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-ol (Ejemplo 14(c)) se disolvió en DMF seco y se le adicionó potasio ter-butóxido (150 mg). La mezcla resultante se agitó por 30 minutos y se le adicionó 1-cloro-4-etoxi-2-nitrobenceno (250 mg). La mezcla de reacción se sometió a reflujo por 8 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se adicionó solución de HCl 1 M en la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y solución saturada de NaCl. El producto se purificó por cromatografía de columna utilizando heptano–acetato de etilo (3:1) como eluente. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7.43 (d, 1H, J 2.9Hz), 7.25 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.89-6.75 (m, 3H), 5.31 (d, 1H, J 9.1 Hz), 4.06 (q, 2H, J 7.0 Hz), 2.97 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.44 (t, 3H, 7.0 Hz).
c) 2-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-etoxifenilamina hidrocloruro
El 2-[2-(2,5-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-etoxifenilamina hidrocloruro se preparó según lo descrito para el 5-metoxi-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)fenilamina hidrocloruro en el ejemplo 3(b) a partir de 120 mg de 2-(2,5-difluorofenil)-6-(4-etoxi-2-nitrofenoxi)croman. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7.26-7.22 (m, 2H), 7.01-6.74 (m, 7H), 5.22 (d, 1H, J 9.1 Hz), 3.90 (q, 2H, J 6.9 Hz), 2.90 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.34 (t, 3H, 6.9 Hz).
Ejemplo 64
5-Nitro-2-[2-(4-trifluorometilfenil)croman-6-iloxi]piridina a) 6-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(4-trifluorometilfenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 2,0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 2,1 ml de 4-trifluorometilbenzaldehído. El producto se purificó por cromatografía de columna utilizando heptano-acetato de etilo (2:1) como eluente. Una purificación adicional se llevó a cabo por cromatografía de columna utilizando tolueno-acetato de etilo (4: 1) como eluente. Finalmente el producto se cristalizó desde etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.47 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 4H), 7.13 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.70 (dd, 1H, J 12.9,2.9 Hz), 3.16 (dd, 1H, J -16.9, 12.9 Hz), 2.86 (dd, 1H, J -16.9, 2.9 Hz).
b) 2-(4-Trifluorometilfenil)croman-4,6-diol
El 2-(4-Triflurometilfenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 860 mg de 2-(4-trifluorometilfenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.86 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.68 (d, 2H, J 8.3 Hz), 6.89 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 8.7, 2.9 Hz), 5.45 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.26 (d, 1H, J 11.2 Hz), 4.90 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
c) 2-(4-Trifluorometilfenil)croman-6-ol
El 2-(4-Trifluorometil fenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 730 mg de 2-(4-trifluorometilfenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.82 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.65 (d, 2H, J 8.3 Hz), 6.67 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.53 (d, 1H, J 2.9 Hz) 6.51 (dd, 1H, 8.6, 2.9 Hz), 5.12 (d, 1H, J 8.3 Hz), 2.90 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
d) 2-[2-(4-Trifluorometilfenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(4-Trifluorometilfenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 605 mg de 2-(4-trifluorometilfenil)croman-6-ol. El producto se purificó por cromatografía de columna utilizando acetato de etilo al 1,5% en tolueno como eluente y luego se cristalizó desde una mezcla de 2-propanol y acetona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1,2.9 Hz), 7.79 (d, 2H, J 8.2 Hz), 7.70 (d, 1H, J 8.2 Hz), 7.21 (d, 1H, J 9.1 Hz) 7.01 (dd, 1H, J 8.7, 2.7 Hz) 6.98 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.95 (d, 1H, 8.7 Hz), 5.29 (dd, 1H, J 10.1, 2.0 Hz), 3.00 (ddd, 1H, J -16.9, 10.1, 5.8 Hz), 2.4 (ddd, 1H, J-16.9, 8.4, 4.5 Hz) 2.24 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
Ejemplo 65
6-[2-(4-Trifluorometilfenil)croman-6-iloxi]piridin-3-ilamina
El 6-[2-(4-Trifluorometilfenil)croman-6-iloxi]piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 a partir de 275 mg de 2-[2-(4-trifluorometilfenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina (Ejemplo 64(d)). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.78 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.68 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.52 (dd, 1H, J 2.9. 0.5 Hz), 7.06 (dd, 1H, 8.6, 2.9 Hz) 6.84 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 2H), 6.70 (dd, 1H, J 8.6, 0.5 Hz), 5.23 (dd, 1H, J 10.0, 2.0 Hz), 5.01 (s, 2H), 2.95 (ddd, 1H, -16.8, 11.1, 5.9 Hz), 2.69 (ddd, 1H, J -16.8, 8.5, 4.8 Hz), 2.21 (m, 1H), 1.97 (m, 1H).
Ejemplo 66
N-{6-[2-(4-Trifluorometilfenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida
El N-{6-[2-(4-Trifluorometilfenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida se preparó según lo descrito para el 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 27 a partir de 140 mg de 6-[2-(4-trifluorometilfenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina (Ejemplo 65). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 10.11 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.02(dd, 1H, J 8.9, 2.7 Hz), 7.78 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.69 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.17 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 3H), 5.66 (d, 1H, J 8.2 Hz), 2.98 (m, 1H,), 2.72 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (m, 1H).
Ejemplo 67
N-{6-[2-(3-Fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}metano sulfonamida
El N-{6-[2-(3-Fluorofenil)croman-6-iloxi] piridin-3-il}metano sulfonamida se preparó según lo descrito para el N-[6-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridin-3-il]metanosulfonamida en el Ejemplo 46 a partir de 300 mg de 6-[2-(3-fluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina (Ejemplo 54). El producto se purificó pasándolo a través de silica gel utilizando acetato de etilo-heptano (5:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.67 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H, J 2.8, 0.6 Hz), 7.67 (dd, 1H, J 8.8,2.8 Hz), 7.46 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H, J 8.8, 0.6 Hz) 6.90-6.88 (m, 3H), 5.16 (dd, 1H, J 10.0, 2.2 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
Ejemplo 68
2-(4-Clorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol a) 6-hidroxi-2-(4-clorofenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(4-clorofenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 3.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 2.8 g de 4-clorobenzaldehído. El producto se trituró desde etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.46 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J 8.5 Hz) 7.45 (d, 2H, J 8.5 Hz), 7.11 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.9, 2.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.58 (dd, 1H, J 13.1, 2.9 Hz), 3.15 (dd, 1H, J -16.8,13.1 Hz), 2.79 (dd, 1H, J -16.8, 2.9 Hz).
b) 2-(4-Clorofenil)croman-4,6-diol
El 2-(4-Clorofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 375 mg de 2-(4-clorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.84 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 4H), 6.88 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.60 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.6,2.8 Hz), 5.43 (bs, 1H), 5.14 (dd, 1H, J 11.9, 1.6 Hz), 4.87 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.85 (m, 1H).
c) 2-(4-Clorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(4-Clorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 330 mg de 2-(4-clorofenil)croman-4,6-diol. El producto se purificó por cromatografía de columna utilizando heptano - acetato de etilo (2:1) como eluente. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.54-7.47 (m, 4H), 7.25 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.22 (d, 1H, 9.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J 8.8, 2.8 Hz), 6.89 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.65 (d, 1H, J 6.4 Hz), 5.33 (d, 1H, J 10.6 Hz), 4.98 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 1.94 (m, 1H).
Ejemplo 69
2-[2-(2,4-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(2,4-Difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona
El 2-(2,4-Difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 3.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 1,6 ml de 2,4-difluorobenzaldehído. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.46 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.74 (dd, 1H, J 13.5,2.8 Hz), 3.28 (dd, 1H, J -16.9, 13.5 Hz), 2.74 (dd, 1H, J -16.9, 2.8 Hz).
b) 2-(2,4-Difluorofenil)croman-4,6-diol
El 2-(2,4-Difluorofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 1,47 g de 2-(2,4-difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.86 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.59 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 8.9, 2.7 Hz), 5.46 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H, J 11.9, 1.4 Hz), 4.88 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
c) 2-(2,4-Difluorofenil)croman-6-ol
El 2-(2,4-Difluorofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 800 mg de 2-(2,4-difluorofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.83 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.53-6.50 (m, 2H), 5.17 (dd, 1H, J 10.3,2.3 Hz), 2.92 (ddd, 1H, J -17.0, 11.5, 5.8 Hz), 2.66 (ddd, 1H, J -17.0, 5.0, 2.7 Hz), 2.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
d) 2-[2-(2,4-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(2,4-Difluomfenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 720 mg de 2-(2,4-difluorofenil)croman-6-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 3.0 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.0, 3.0 Hz), 7.61 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, 9.0Hz), 7.17 (m, 1H) 7.02 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.97 (dd, 1H, J 8.9,2.9 Hz), 6.91 (d, 1H, 8.9 Hz), 5.34 (dd, 1H, J 9.9, 2.0 Hz), 3.03 (m, 1H), 2.78 (m, 1H) 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
Ejemplo 70
6-[2-(2,4-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina
El 6-[2-(2,4-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 a partir de 845 mg de 2-[2-(2,4-difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina (Ejemplo 69(d)). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.58 (m, 1H), 7.51 (d, 1H, J 3.3 Hz), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J 8.3, 3.3 Hz), 6.84-6.73 (m, 3H), 6.70 (d, 1H, J 8.3 Hz), 5.27 (dd, 1H, J 10.3,2.3 Hz), 5.01 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.03 (m, 1H).
Ejemplo 71
N-{6-[2-(2,4-Difluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}metano sulfonamida
El N-{6-[2-(2,4-difluorofenilcroman-6-iloxi]piridin-3-il}metano sulfonamida se preparó según lo descrito para el N-[6-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridin-3-il] metano sulfonamida en el Ejemplo 46 a partir de 100 mg de 6-[2-(2,4-difluorofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina (Ejemplo 70). El producto se cristalizó desde una mezcla de metanol y dietil éter. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.67 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.67 (dd, 1H, J 8.8, 2.8 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.98 (d, 1H, J 8.8 Hz) 6.92-6.86 (m, 3H), 5.31 (dd, 1H, J 10.3, 2.3 Hz), 3.01 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
Ejemplo 72
2-(2.4-Difluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(2,4-Difluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 520 mg de 2-(2,4-difluorofenil)croman-4,6-diol (Ejemplo 69(b)). El producto se recristalizó desde una mezcla de 2-propanol y dietil éter. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.61 (dd,1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.66 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.23 (d, 1H, 9.1 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H, J 8.9, 2.9 Hz), 6.88 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.70 (bs, 1H), 5.52 (dd, 1H, J 11.9, 1.5 Hz), 5.00 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.09 (m, 1H).
Ejemplo 73
2-[2-(2-Clorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(2-Clorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona
El 2-(2-Clorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 3.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 2.8 g de 2-clorobenzaldehído. El producto se pasó a través de silica gel utilizando heptano - acetato de etilo como eluente y luego se trituró con etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.49 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H, J 7.7, 2.0 Hz), 7.53 (dd, 1H, J 7.6, 1.8 Hz), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8,2.9 Hz), 6.93 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.78 (dd, 1H, J 13.6,2.6 Hz), 3.19 (dd, 1H, J- 16.9, 13.6 Hz), 2.78 (dd, 1H, J -16.9,2.6 Hz).
b) 2-(2-Clorofenil)croman-4,6-diol
El 2-(2-Clorofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 1.12 g de 2-(2-clorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.63 (dd, 1H, J 7.7, 1.8 Hz), 7.49 (dd, 1H, J 7.8, 1.4 Hz), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 8.9, 2.9 Hz), 5.39 (dd, 1H, J 11.7, 1.5 Hz), 4.90 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.82 (m, 1H).
c) 2-(2-Clorofenil)croman-6-ol
El 2-(2-Clorofenil)croman-6-ol 1 se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 500 mg de 2-(2-clorofenil)-croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.58-7.36 (m, 4H), 6.66 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 2H), 5.23 (dd, 1H, J 10.1, 2.1 Hz), 2.92 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (m, 1H).
d) 2-[2-(2-Clorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(2-Clorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 485 mg de 2-(2-clorofenil)croman-6-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9, 0.5 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.62 (dd, 1H, J 7.5, 1.8 Hz), 7.51 (dd, 1H, J 7.6, 1.7 Hz), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H, J 9.1,0.5 Hz), 7.04 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.99 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 6.94 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.40 (dd, 1H, J 10.4, 2.1 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.80 (m, 1H) 2.24 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
Ejemplo 74
2-(2-Clorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(2-Clorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 1 (b) a partir de 520 mg de 2-(2-clorofenil)croman-4,6-diol (Ejemplo 68(b)). El producto se recristalizó desde 2-propanol. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) 8: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.68 (dd, 1H, J 7.6, 1.8 Hz), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.27 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 6.92 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.59 (d, 1H, J 10.6 Hz), 5.02 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.93
(m, 1H).
Ejemplo 75
5-Nitro-2-(2-(4-Fluorofenil)croman-6-iloxi] piridina a) 6-hidroxi-2-(4-fluorofenil)croman-4-ona
6-hidroxi-2-(4-fluorofenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 2.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 1.6 ml de 4-fluorobenzaldehído. El producto se recristalizó desde ácido acético. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.59 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.9, 3.1 Hz), 6.96 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.56 (dd, 1H, J 13.2, 2.8 Hz), 3.18 (dd, 1H, J -16.9, 13.2 Hz), 2.77 (dd, 1H, J -16.9, 2.8 Hz).
b) 2-(4-Fluorofenil)croman-4,6-diol
El 2-(4-Fluorofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 1,5 g de 2-(4-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.84 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.59 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 8.7, 2.7 Hz), 5.42 (bs, 1H), 5.12 (d, 1H, J 10.7 Hz), 4.87 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.89 (m, 1H).
c) 2-(4-Fluorofenil)croman-6-ol
El 2-(4-Fluorofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil) croman-6-ol en el Ejemplo 9 (c) a partir de 480 mg de 2-(4-fluorofenil)-croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7.38 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.77 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.61 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz) 6.57 (d, 1H, 8.6 Hz), 4.97 (dd, 1H, J 10.2,2.4 Hz), 2.95 (ddd,1H, J -16.8, 11.4, 6.2 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J -16.8, 5.3, 3.1 Hz), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
d) 2-[2-(4-Fluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(4-Fluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 160 mg de 2-(4-fluorofenil)croman-6-ol. El producto se purificó en placa de TLC preparativa cubierta con silica gel utilizando heptano-acetato de etilo (4:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (dd, 1H, J 2.9, 0.4 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.51 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H, J 9.1, 0.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz) 6.91 (d, 1H, 8.7 Hz), 5.15 (dd, 1H, J 10.3, 2.2 Hz), 2.94 (m, 1H), 2.76 (m, 1H) 2.17 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
Ejemplo 76
6-[2-(4-Fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-ilamina
El 6-[2-(4-Fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 a partir de 3.04 g de 2-[2-(4-fluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina (Ejemplo 75(d)). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.52-7.47 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 3.0 Hz), 6.84-6.68 (m, 4H), 5.09 (dd, 1H, J 10.2, 2.1 Hz), 5.00 (bs, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).
Ejemplo 77
N-{6-[2-(4-Fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}metano sulfonamida
El N-{6-[2-(4-Fluorofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}metano sulfonamida se preparó según lo descrito para el N-[6-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridin-3-il]metano sulfonamida en el Ejemplo 46 a partir de 442 mg de 6-[2-(4-fluorofenil)-croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina (Ejemplo 76). El producto se pasó a través de silica gel utilizando acetato de etilo-heptano (10:3) como eluente y luego se cristalizó desde dietil éter. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8.09 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.72 (dd, 1H, J 8.9, 2.8 Hz), 7.40 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 5.03 (dd, 1H, J 10.4, 2.3 Hz), 3.01 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
Ejemplo 78
2-[2-(2,3-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(2,3-Difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona
El 2-(2,3-Difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 3.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 2.6 ml de 2,3-difluorobenzaldehído. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.51 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.96 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.82 (dd, 1H, J 13.4, 2.8 Hz), 3.26 (dd, 1H, J- 16.9, 13.4 Hz), 2.79 (dd,1H, J -16.9, 2.8 Hz).
b) 2-(2, 3-Difluorofenil)croman-4,6-diol
El 2-(2,3-Difluorofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 2.91 g de 2-(2,3-difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.88 (s, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.28 (m,1H), 6.89 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.61 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 5.49 (bs, 1H), 5.40 (dd, 1H, J 11.8, 1.4 Hz), 4.90 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).
c) 2-(2,3-Difluorofenil)croman-6-ol
El 2-(2,3-Difluorofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 1.5 g de 2-(2,3-difluorofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.85 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.64 (dd, 1H, 9.0, 2.8 Hz), 6.54-6.51 (m, 2H), 5.25 (dd, 1H, J 10.2, 2.2 Hz), 2.93 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).
d) 2-[2-(2,3-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(2,3-Difluorofenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 1.88 g de 2-(2,3-difluorofenil)croman-6-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 3.0 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 3.0 Hz), 7.45 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, 9.1Hz), 7.03 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.98 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 6.92 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.42 (dd, 1H, J 10.4,2.3 Hz), 3.04 (m, 1H), 2.79 (m, 1H) 2.21 (m, 1H), 2.08 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 79
2-(2.6-Difluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol a) 6-hidroxi-2-(2,6-difluorofenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(2,6-Difluorofenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 3.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 2.6 ml de 2,6-difluorobenzaldehído. El producto se trituró desde etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.55 (m, 1H) 7.22-7.18 (m, 2H), 7.14 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.03 (dd, 1H, J 8.9, 3.0 Hz), 6.93 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.84 (dd, 1H, J 14.0, 3.0 Hz), 3.38 (dd, 1H, J -17.0,14.0 Hz), 2.80 (dd, 1H, J-17.0,3.0 Hz).
b) 2-(2,6-Difluorofenil)croman-4, 6-diol
El 2-(2,6-Difluorofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 4.45 g de 2-(2,6-difluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.87 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.55-6.54 (m, 2H), 5.46 (dd, 1H, J 12.2,1.8 Hz), 4.87 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.23 (m, 1H).
c) 2-(2,6-Difluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(2,6-Difluorofenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 1.9 g de 2-(2,6-difluorofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.03 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.52 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.01 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 6.83 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.69-5.64 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.29 (m, 1H).
Ejemplo 80
6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-(2-trifluorometilfenil)croman-4-ol a) 6-hidroxi-2-(2-trifluorometilfenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(2-trifluorometilfenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)-6-hidroxicroman-4-ona en el Ejemplo 9(a) a partir de 3.0 g de 2',5'-dihidroxiacetofenona y 3.0 ml de 2-trifluorometilbenzaldehído. El producto se trituró desde etanol. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.48 (s, 1H), 8.07 (m, 1H,) 7.86-7.79 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.15 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.70 (dd, 1H, J 13.8, 2.4 Hz), 3.38 (dd, 1H, J -16.9, 13.8 Hz), 2.66 (dd, 1H, J -16.9, 3.0 Hz).
b) 2-(2-Trifluorometilfenil)croman-4,6-diol
El 2-(2-Trifluorometilofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 1.43 g de 2-(2-trifluorometilfenil)-6-hidroxicroman-4-ona. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.89 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 6.90 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.61 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 8.7,2.7 Hz), 5.51 (d, 1H, J 6.5 Hz), 5.34 (d, 1H, J 11.6 Hz), 4.88 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
c) 6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-(2-trifluorometilfenil)croman-4-ol
El 6-(5-Nitropiridin-2-iloxi)-2-(2-trifluorometilfenil)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 350 mg de 2-(2-tritluorometilfenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.62 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.89 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.28 (d, 1H, J 2.7 Hz), 7.24 (d, 1H, 9.1 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.7, 2.7 Hz), 6.90 (d, 1H, J 8.7 Hz), 5.7 (bs, 1H), 5.38 (d, 1H, J 11.6 Hz), 5.01 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.05 (m, 1H).
Ejemplo 81
2-[3-(3-Fluorofenil)croman-7-iloxi]-5-nitropiridina a) 2-(3-Fluorofenil)-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona
Se disolvieron ácido acético (3-Fluorofenil) (3.7 g) y 3-metoxifenol (3.0 g) en BF_{3}Et_{2}O (60 ml, 20 eq) bajo argón. La mezcla se agitó a 60-70°C hasta la desaparición de los materiales iniciales (9 h) y se vertió en un gran volumen de agua helada. Después de la extracción con acetato de etilo las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando CH_{2}Cl_{2} como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 12.41 (br s, 1H), 8.02 (d, 1H, J 9.0 Hz), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 3H), 6.56 (dd, 1H, J 9.0, 2.5 Hz), 6.49 (d, 1H, J 2.5 Hz), 4.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
b) 3-(3-Fluorofenil)-7-metoxicromen-4-ona
El 2-(3-Fluorofenil)-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (1.76 g) se disolvió en piridina (88 ml). Se adicionaron piperidina (8.8 ml) y trietilortoformiato (88 ml) y la mezcla se agitó a 120°C por 3.5 horas. Después de verter la mezcla en agua y acidificar con HCl concentrado, el producto crudo se filtró. Se purifico por cromatografía de columna utilizando heptano-acetato de etilo (7:3) como eluente proporcionando el 3-(3-fluorofenil)-7-metoxicromen-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.57 (s, 1H), 8.06 (d, 1H, J 8.9 Hz), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J 2.4 Hz), 7.12 (dd, 1H, J 8.9, 2.4 Hz), 3.92 (s, 3H).
c) 3-(3-Fluorofenil)-7-hidroxicromen-4-ona
3-(3-Fluorofenil)-7-metoxicromen-4-ona (320 mg) se sometió a reflujo con HBr al 47% (18 ml) hasta la desaparición del material inicial. La mezcla se vertió en agua y el precipitado se filtró y secó produciendo el 3-(3-fluorofenil)-7-hidroxicromen-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 10.87 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J 8.7 Hz), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H, J 8.7, 2.2 Hz), 6.90 (d, 1H, J 2.2 Hz).
d) 3-(3-Fluorofenil)croman-7-ol
El 3-(3-Fluorofenil)-7-hidroxicromen-4-ona (160 mg) se disolvió en etanol (40 ml) y se adicionó 10% de paladio-carbón (400 mg). La mezcla de reacción se hidrogenó por 6 horas a presión normal y temperatura ambiente. Luego se filtró a través de Celite y se lavó con etanol. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el 3-(3-fluorofenil) croman-7-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.19 (br s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.30 (dd, 1H, J 8.2,2.4 Hz), 6.20 (d, 1H, J 2.4 Hz), 4.22 (dd, 1H, J 10.3, 3.6 Hz), 4.02 (t, 1H, 10.3 Hz), 3.20 (m, 1H), 2.90 (m, 2H).
e) 2-[3-(3-Fluorofenil)croman-7-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[3-(3-Fluorofenil) croman-7-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 1(b) utilizando 125 mg de 3-(3-fluorofenil)-croman-7-ol. El producto se recristalizó desde etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.07 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.47 (dd, 1H, J 9.0, 2.8 Hz), 7.33 (m, 1H), 7.16 (d, 1H J 8.9 Hz), 6.95-7.06 (m, 4H), 6.69-6.71 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H, J 10.6,4.3 Hz), 4.06 (t, 1H, 10.6 Hz), 3.30 (m, 1H), 3.06 (m, 2H).
Ejemplo 82
5-Nitro-2-(3-fenilcroman-7-iloxi)piridina a) 7-hidroxi-3-fenilcromen-4-ona
7-hidroxi-3-fenilcromen-4-ona está disponible comercialmente o se puede sintetizar por los métodos descritos para el 3-(3-fluorofenil)-7-hidroxicromen-4-ona (Ejemplo 81(a-c)). Espectro ^{1}H NMR según se reporta en la literatura (Synth. Commun., 2000, 30(3), 469-484).
b) 3-Fenilcroman-7-ol
El 3-Fenilcroman-7-ol se preparó según lo descrito para el 3-(3-fluorofenil)-croman-7-ol en el Ejemplo 81 (d) utilizando 0.5 g de 7-hidroxi-3-fenilcromen-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.18 (br s, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H), 7.25-7.27 (m, 1H), 6.88 (d, 1H, J 8.2 Hz), 6.30 (dd, 1H, J 8.2, 2.4 Hz), 6.20 (d, 1H, J 2.4 Hz), 4.21 (dd, 1H, J 10.3, 3.6 Hz), 4.00 (t, 1H, 10.3 Hz), 3.13 (m, 1H), 2.84-2.87 (m, 2H).
c) 5-Nitro-2-(3-fenilcroman-7-iloxi)piridina
El 5-Nitro-2-(3-fenilcroman-7-iloxi)piridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) utilizando 200 mg de 3-fenilcroman-7-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: \delta: 9.05 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 4.31 (dd, 1H, J 10.4,3.5 Hz), 4.12 (t, 1H, 10.4 Hz), 3.24 (m, 1H), 3.01-3.11(m, 2H).
Ejemplo 83
5-Metoxi-2-(3-fenilcroman-7-iloxi)fenilamina hidrocloruro a) 7-(4-Metoxi-2-nitrofenoxi)-3-fenilcroman
El 7-(4-Metoxi-2-nitrofenoxi)-3-fenilcroman se preparó según lo descrito para el 6-(4-metoxi-2-nitrofenoxi)-2-fenilcroman en el Ejemplo 3(a) utilizando 0.5 g de 3-fenilcroman-7-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.60 (d, 1H, J 3.1 Hz), 7.35 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H, J 9.1, 3.1 Hz), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J 8.3 Hz), 6.48 (dd, 1H, J 8.3,2.5 Hz), 6.38 (d, 1H, J 2.5 Hz), 4.26 (dd, 1H, J 10.4, 3.5 Hz), 4.08 (t, 1H, J 10.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 2H).
b) 5-Metoxi-2-(3-fenilcroman-7-iloxi)fenilamina hidrocloruro
El 5-Metoxi-2-(3-fenilcroman-7-iloxi)fenilamina hidrocloruro se preparó según lo descrito para el 5-metoxi-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)fenilamina hidrocloruro en el Ejemplo 3(b) utilizando 310 mg de 7-(4-metoxi-2-nitrofenoxi)-3-fenilcroman. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.32-7.35 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.05 (d, 1H, J 8.4 Hz), 6.76 (d, 1H, J 8.8. Hz), 6.46 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.43 (dd, 1H, J 8.4,2.5 Hz), 6.28 (d, 1H, J 2.5 Hz), 6.24 (dd, 1H, J 8.8,2.8 Hz), 4.24 (dd, 1H, J 10.4, 3.4 Hz), 4.05 (t, 1H, J 10.4 Hz), 3.18 (m, 1H), 2.88-3.01 (m, 2H).
Ejemplo 84
5-Nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridina a) 2-(2-hidroxi-1-feniletilsulfanil)benceno-1,4-diol
A una solución agitada de 2-mercaptobenceno-1,4-diol (0.5 g) y carbonato de potasio (0.49 g) en agua (5 ml) se adicionó 2-feniloxirano (0.40 ml) bajo argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas y luego se trataron con HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando heptano-acetato de etilo (1:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.94 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.24-7.37 (m, 5H), 6.62-6.65 (m, 2H), 6.47 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 4.97 (br s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.72 (m, 2H).
b) 2-Fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-ol
Una solución de 2-(2-hidroxi-1-feniletilsulfanil)benceno-1,4-diol (0.83 g) en tolueno seco (60 ml) se agitó con Amberlyst 15 (0.5 g) a 60°C hasta la desaparición del material inicial. Después la mezcla se filtró y el solvente se evaporó, el producto crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando heptano-acetato de etilo (1:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7.41 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.61 (d, 1H, J 3.0 Hz), 6.51 (dd, 1H, J 8.7, 3.0 Hz), 5.10 (dd, 1H, J 9.6, 1.9 Hz), 3.28 (dd, 1H, J 13.0,9.6 Hz), 3.06 (dd, 1H, J 13.0, 1.9 Hz).
c) 5-Nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridina
El 5-Nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) utilizando 269 mg 2-fenil-2,3-dihidrobenzo [1,4]oxathiin-6-ol. El producto se recristalizó desde etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.07 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.47 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.43 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J 9.1 Hz), 6.99 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.82 (dd, 1H, J 8.9, 2.8 Hz), 5.21 (dd, 1H, J 9.7, 1.9 Hz), 3.31 (dd, 1H, 13.2,9.7 Hz), 3.11 (dd, 1H, 13.2, 1.9 Hz).
Ejemplo 85
5-Nitro-2-(4-oxo-2-fenil-3,4-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridina
A el 5-nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridina (214 mg) en metanol (80 ml) a 60°C, se le adicionó NaIO4 (total 2.5 eq) en pequeñas porciones hasta la desaparición del material inicial. La mezcla se vertió en agua y el precipitado se filtró y lavó con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna utilizando heptano-acetato de etilo (1:1) como eluente. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.02 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.51 (dd, 1H, J 9.1, 2.8 Hz), 7.45-7.56 (m, 6H), 7.32 (dd, 1H, J 9.0,2.8 Hz), 7.21 (d, 1H, J 9.0 Hz), 7.10 (d, 1H, J 9.1 Hz), 5.77 (dd, 1H, J 12.0, 1.5 Hz), 3.34 (dd, 1H, 14.4,1.5 Hz), 3.13 (dd, 1H, 14.4, 12.0 Hz).
Ejemplo 86
2-(4,4-Dioxo-2-fenil-3,4-dihidro-2-benzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)-5-nitropiridina
A una solución agitada de 5-nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridina (150 mg) en AcOH (3.7 ml) y agua (1.2 ml) se le adicionó KMnO_{4} (125 mg) en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas, luego se adicionaron agua (5 ml) y H_{2}O_{2} al 30% hasta la descomposición del exceso de KMnO_{4} se completó. La mezcla se diluyó con agua adicional (20 ml). El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el 2-(4,4-dioxo-2-fenil-3,4-dihidro-2-benzo [1,4] oxathiin-6-iloxi)-5-nitropiridina. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9.03 (d, 1H, J 2.8 Hz), 8.52 (dd, 1H, J 9.0, 2.8 Hz), 7.68 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.46-7.52 (m, 5H), 7.33 (dd, 1H, J 9.1,2.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J 9.0 Hz), 5.87 (dd, 1H, J 12.2, 1.6 Hz), 3.76 (dd, 1H, 14.1, 12.2 Hz), 3.55 (dd, 1H, 14.1, 1.6 Hz).
\newpage
Ejemplo 87
5-Nitro-2-[2-(4-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina a) 6-hidroxi-2-(4-nitrofenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(4-nitrofenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 6-hidroxi-2-(3-fluorofenil)croman-4-ona en el Ejemplo 9(a). El producto se recristalizó desde etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.48 (s, 1H), 8.29 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.83 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.13 (d, 1H J 2.9 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 7.01 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.77 (dd, 1H, J 13.0, 3.0 Hz), 3.15 (dd, 1H, J 16.8, 13.0 Hz), 2.89 (dd, 1H, J 16.8, 3.0 Hz).
b) 2-(4-Nitrofenil)croman-4,6-diol
El 2-(4-Nitrofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 6-hidroxi-2-(4-nitrofenil)-croman-4-ona. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.86 (s, 1H), 8.26 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J 6.9 Hz), 6.89 (d, 1H J 2.8 Hz), 6.65 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.56 (dd, 1H, J 8.6,2.8 Hz), 5.46 (d, 1H, J 6.9 Hz), 5.32 (d, 1H, J 10.5 Hz), 4.86-4.94 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H).
c) 2-(4-Nitrofenil)croman-6-ol
El 2-(4-Nitrofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 2-(4-nitrofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.84 (s, 1H), 8.26 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.71 (d, 2H, J 6.9 Hz), 6.69 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.53 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 6.50 (d, 1H, J 2.8 Hz), 5.19 (dd, 1H, J 9.9, 2.2 Hz), 2.87-2.91 (m, 1H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.16-2.21 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H).
d) 5-Nitro-2-[2-(4-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina
El 5-Nitro-2-[2-(4-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 2-(4-nitrofenil)croman-6-ol. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 8.29 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.76 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J 9.1 Hz), 6.98-7.02 (m, 3H), 5.35 (dd, 1H, J 9.9, 2.2 Hz), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.73-2.78 (m, 1H), 2.24-2.29 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H).
Ejemplo 88
6-[2-(4-Aminofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina
El 6-[2-(4-Aminofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 utilizando 100 mg 5-nitro-2-[2-(4-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina (Ejemplo 87(d)) y 665 mg de Zn. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.50 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.07 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 6.71 (s, 3H), 6.68 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.56 (d, 2H, J 8.4 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.84 (dd, 1H, J 9.7, 2.3 Hz), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 2H).
Ejemplo 89
5-Nitro-2-[2-(2-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina a) 6-hidroxi 2-(2-nitrofenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(2-nitrofenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 6-hidroxi-2-(3-fluorofenil)croman-4-ona en el Ejemplo 9(a). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.49 (s, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.14 (d, 1H, J 3.1 Hx), 7.05 (dd, 1H, J 8.8, 3.1 Hz), 6.91 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.69 (dd, 1H, J 13.0,2.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J 16.8, 13.0 Hz), 2.98 (dd, 1H, J 16.8, 2.6 Hz).
b) 2-(2-Nitrofenil)croman-4,6-diol
El 2-(2-Nitrofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 6-hidroxi-2-(2-nitrofenil)-croman-4-ona. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.87 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J 2.4 Hz), 6.56-6.57 (m, 2H), 5.51-5.55 (m, 2H), 4.85-4.92 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H).
c) 2-(2-Nitrofenil)croman-6-ol
El 2-(2-Nitrofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 2-(2-nitrofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.85 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J 8.0 Hz), 7.79-7.80 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 1H), 6.59-6.62 (m, 1H), 6.50-6.53 (m, 2H), 5.36 (dd, 1H, J 10.2, 2.0 Hz), 2.89-2.93 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H).
d) 5-Nitro-2-[2-(2-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina
El 5-Nitro-2-[2-(2-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 2-(2-nitrofenil)croman-6-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 8.03 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.04 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.98 (dd, 1H, J 8.8, 2.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.52 (dd, 1H, J 10.3,2.0 Hz), 2.99-3.31 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 1H).
Ejemplo 90
6-[2-(2-Aminofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina
El 6-[2-(2-Aminofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 utilizando 100 mg 5-nitro-2-[2-(2-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina (Ejemplo 89(d)) y 700 mg de Zn. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.51 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 2.9 Hz), 6.98-7.00 (m, 1H), 6.77 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.73-6.75 (m, 2H), 6.66-6.71 (m, 2H), 6.56-6.61 (m, 1H), 5.11 (dd, 1H, J 10.4,2.0 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.94-2.99 (m, 1H), 2.66-2.74 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H).
Ejemplo 91
N-{6-[2-(2-Acetilaminofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida
El N-{6-[2-(2-Acetilaminofenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida se preparó según lo descrito para el 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 27 a partir de 6-[2-(2-aminofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina (Ejemplo 90). ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 10.02 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.00 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 7.49 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.25-7.38 (m, 3H), 6.92 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.88 (s, 1H), 6.83 (s, 2H), 5.22 (d, 1H, J 8.7 Hz), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.86-1.94 (m, 1H).
Ejemplo 92
5-Nitro-2-[2-(3-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina a) 6-hidroxi-2-(3-nitrofenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(3-nitrofenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 6-hidroxi-2-(3-fluorofenil)croman-4-ona en el Ejemplo 9(a). El producto se recristalizó desde etanol. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.40 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H, J 8.2,2.3 Hz), 8.01 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.74 (t, 1H, J 15.9, 7.9 Hz), 7.13 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.07 (dd, 1H, J 8.8, 2.9 Hz), 7.00 (d, 1H, 8.8 Hz), 5.75 (dd, 1H, J 13.1, 2.9 Hz), 3.21 (dd, 1H, J 16.8, 13.1 Hz), 2.88 (dd, 1H, J 16.8, 2.9 Hz).
b) 2-(3-Nitrofenil)croman-4,6-diol
El 2-(3-Nitrofenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8(a) a partir de 6-hidroxi-2-(3-nitrofenil)croman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.89 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H, J 8.2,2.3 Hz), 7.93 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.71 (t, 1H, J 15.9, 7.9 Hz), 6.89 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.66 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.57 (dd, 1H, J 8.7, 2.9 Hz), 5.47 (br s, 1H), 5.33 (d, 1H, J 10.7 Hz), 4.88-4.92 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H).
c) 2-(3-Nitrofenil)croman-6-ol
El 2-(3-Nitrofenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 2-(3-nitrofenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H, J 8.1, 2.3 Hz), 7.90 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.70 (t, 1H, J 15.9, 7.9 Hz), 6.70 (d, 1H, J 8.4 Hz), 6.51-6.55 (m, 2H), 5.19 (dd, 1H, J 10.0, 2.0), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H).
d) 5-Nitro-2-[2-(3-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina
El 5-Nitro-2-[2-(3-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 2-(3-nitrofenil)croman-6-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.0, 2.9 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J 8.3 Hz), 7.95 (d, 1H, J 7.9 Hz), 7.74 (t, 1H, J 15.8, 7.9 Hz), 7.21 (d, 1H, J 9.0 Hz), 6.96-7.03 (m, 3H), 5.35 (d, 1H, J 8.7 Hz), 2.98-3.06 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 93
6-[2-(3-Aminofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina
El 6-[2-(3-Aminofenil)croman-6-iloxi]-piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 utilizando 150 mg de nitro-2-[2-(3-nitrofenil)croman-6-iloxi]piridina (Ejemplo 92(d)) y 997 mg de Zn. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.51 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.05 (dd, 1H, J 8.6, 2.8 Hz), 7.01 (t, 1H, J 15.4, 7.7 Hz), 6.70-6.78 (m, 3H), 6.68 (d, 1H, J 8.6 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.54 (d, 1H, J 7.7 Hz), 6.50 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.90 (dd, 1H, J 10.0, 2.2 Hz), 2.85-2.96 (m, 1H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.05-2.11 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H).
Ejemplo 94
2-(4-Metoxifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol a) 6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 6-hidroxi-2-(3-fluorofenil)croman-4-ona en el Ejemplo 9(a). El producto se recristalizó desde etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.40 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, J 8.7 Hz), 7.11 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.02 (dd, 1H, J 8.9, 3.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J 8.7 Hz), 6.93 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.47 (dd, 1H, J 13.1,2.8 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J 16.8, 13.1 Hz), 2.72 (dd, 1H, J 16.8, 2.8 Hz).
b) 2-(4-metoxifenil)croman-4,6-diol
El 2-(4-Metoxifenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8 (a) a partir de 6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)croman-4-ona. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.78 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J 8.7 Hz), 6.94 (d, 2H, J 8.7 Hz), 6.88 (d, 1H, J 2.5 Hz), 6.56 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.52 (dd, 1H, J 8.7,2.5 Hz), 5.37 (br s, 1H), 5.04 (d, 1H, J 10.9 Hz), 4.83-4.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H).
c) 2-(4-Metoxifenil)-6-(S-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(4-Metoxifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 2-(4-metoxifenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta:9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1,2.9 Hz), 7.40 (d, 2H, J 8.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J 8.7 Hz), 6.84 (d, 1H, J 8.7 Hz), 5.63 (d, 1H, J 6.4 Hz), 5.23 (d, 1H, J 10.8 Hz), 4.95-5.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.25-2.29 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H).
Ejemplo 95
6-(5-Aminopiridin-2-iloxi)-2-(4-metoxifenil)croman-4-ol
El 6-(5-Aminopiridin-2-iloxi)-2-(4-metoxifenil)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 26 utilizando 105 mg 2-(4-metoxifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol (Ejemplo 94(c)) y 348 mg de Zn. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.52 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.06 (dd, 1H, J 8.7, 3.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.96 (d, 2H, J 8.8 Hz), 6.77 (dd, 1H, J 8.7, 2.9 Hz), 6.72 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.70 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.52 (d, 1H, J 6.6 Hz), 5.15 (d, 1H, J 10.7 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.87-4.93 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H).
Ejemplo 96
N-{6-[4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida
El N-{6-[4-hidroxi-2-(4-metoxifenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}-acetamida se preparó según lo descrito para el 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 27 a partir de 6-(5-aminopiridin-2-iloxi)-2-(4-metoxifenil)croman-4-ol (Ejemplo 95). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 10.05 (s, 1H), 8.28 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.01 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J 8.7 Hz), 7.14 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J 8.7 Hz), 6.94 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.88 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 6.77 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.57 (d, 1H, J 6.5 Hz), 5.19 (d, 1H, J 10.6 Hz), 4.90-4.97 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.24-2.27 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.93-2.01 (m, 1H).
Ejemplo 97
2-(2-Metoxifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol a) 6-hidroxi-2-(2-metoxifenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(2-metoxifenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 6-hidroxi-2-(3-fluorofenil)croman-4-ona en el Ejemplo 9(a). El producto se recristalizó desde etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.40 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H,17.6, 1.6 Hz), 7.37 (dt, 1H, J 8.6, 7.0, 1.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J 8.9 Hz), 7.02 (d, 1H, J 7.0 Hz), 6.95 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.70 (dd, 1H, J 13.3, 2.7 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J 16.8, 13.3 Hz), 2.71 (dd, 1H, J 16.8,2.7 Hz).
b) 2-(2-metoxifenil)croman-4,6-diol
El 2-(2-Metoxifenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8 (a) a partir de 6-hidroxi-2-(2-metoxifenil)-croman-4-ona. ^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.79 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J 7.6, 1.6 Hz), 7.31 (dt,1H, J 8.5, 7.3, 1.6 Hz), 7.04 (d, 1H, J 8.5 Hz), 6.99 (d, 1H, J 7.3 Hz), 6.88 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.59 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 8.7,2.7 Hz), 5.38 (s, 1H), 5.34 (d, 1H, J 11.4 Hz), 4.80-4.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.24-2.28 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 1H).
c) 2-(2-Metoxifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(2-Metoxifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 2-(2-metoxifenil)croman-4,6-diol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.49 (dd, 1H, J 7.6, 1.7 Hz), 7.34 (dt, 1H, J 8.3, 7.5, 1.7 Hz), 7.24 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.22 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.3 Hz), 7.03 (d, 1H, J 7.5 Hz), 7.01 (dd, 1H, J 8.7, 2.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J 8.7 Hz), 5.62 (d, 1H, J 6.3 Hz), 5.52 (d, 1H, J 10.4 Hz), 4.93-4.99 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 1H).
Ejemplo 98
6-(5-Aminopiridin-2-iloxi)-2-(2-metoxifenil)croman-4-ol
6-(S-Aminopiridin-2-iloxi)-2-(2-metoxifenil)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 utilizando 79 mg 2-(2-metoxifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol (Ejemplo 97(c)) y 262 mg de Zn. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.52 (d, 1H, J 2.9 Hz), 7.47 (dd, 1H, J 7.5, 1.6 Hz), 7.33 (dt, 1H, J 8.5, 7.4, 1.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J 2.8 Hz), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.01 (d, 1H, J 7.4 Hz), 6.79 (dd, 1H, J 8.6,2.8 Hz), 6.75 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.71 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.52 (d, 1H, J 6.5 Hz), 5.44 (d, 1H, J 10.5 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.86-4.92 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.27-2.32 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H).
Ejemplo 99
2-(2-(3-Metoxifenil)croman-6-iloxi-5-nitropiridina a) 6-hidroxi-2-(3-metoxifenil)croman-4-ona
El 6-hidroxi-2-(3-metoxifenil)croman-4-ona se preparó según lo descrito para el 6-hidroxi 2-(3-fluorofenil)croman-4-ona en el Ejemplo 9(a). El producto se recristalizó desde etanol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.42 (s, 1H), 7.33 (t, 1H, J 15.8, 8.3 Hz), 7.12 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.10 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, J 8.3 Hz), 7.04 (dd, H, J 8.8, 3.0 Hz), 6.96 (d, 1H, 8.8 Hz), 6.93 (dd, 1H, J 8.0, 2.5 Hz), 5.52 (dd, 1H, J 12.9, 2.9 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J 16.9, 12.9 Hz), 2.77 (dd, 1H, J 16.9, 2.9 Hz).
b) 2-(3-metoxifenil)croman-4,6-diol
El 2-(3-Metoxifenil)croman-4,6-diol se preparó según lo descrito para el 2-fenilcroman-4,6-diol en el Ejemplo 8 (a) a partir de 6-hidroxi 2-(3-metoxifenil)-croman-4-ona. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.82 (s, 1H), 7.31 (t, 1H, J 15.7, 7.9 Hz), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.88-6.90 (m, 2H), 6.59 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, 1H, J 8.7,2.8 Hz), 5.40 (d, 1H, J 7.0 Hz), 5.08 (d, 1H, J 11.5 Hz), 4.83-4.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H).
c) 2-(3-Metoxifenil)croman-6-ol
El 2-(3-Metoxifenil)croman-6-ol se preparó según lo descrito para el 2-(3-fluorofenil)croman-6-ol en el Ejemplo 9(c) a partir de 2-(3-metoxifenil)croman-4,6-diol.^{1}H NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 8.75 (s, 1H), 7.28 (t, 1H, J 15.7, 7.9 Hz), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H, J 7.9, 2.5 Hz), 6.63 (d, 1H, J 8.3 Hz), 6.52 (d, 1H, J 2.9 Hz), 6.48 (s, 1H), 4.95 (dd, 1H, J 9.8,2.2 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H).
d) 2-[2-(3-Metoxifenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina
El 2-[2-(3-Metoxifenil)croman-6-iloxi]-5-nitropiridina se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenilcroman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 2-(3-metoxifenil)croman-6-ol. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, 1H, J 9.1, 2.9 Hz), 7.32 (t, 1H, J 15.7, 7.9 Hz), 7.20 (d, 1H, J 9.1 Hz), 7.03 (d, 1H, J 8.4 Hz), 7.01 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.96 (dd, 1H, J 8.7,2.8 Hz), 6.92 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.90 (dd, 1H, J 8.4, 2.6 Hz), 5.12 (dd, 1H, J 10.0, 2.3 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.93-2.97 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.15-220 (m, 1H), 1.99-2.05 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 100
6-[2-(3-Metoxifenil)croman-6-iloxi]piridin-3-ilamina
El 6-[2-(3-Metoxifenil)croman-6-iloxi]piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 utilizando 300 mg 2-[2-(3-metoxifenilcroman-6-iloxi]-5-nitropiridina (Ejemplo 99(d)) y 1.0 g de Zn. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.51 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.31 (t, 1H, J 15.8, 7.9 Hz), 7.04 (dd, 1H, J 8.7, 3.0 Hz), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J 2.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J 8.9, 2.6 Hz), 6.79-6.81 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 2H), 6.69 (d, 1H, J 8.9 Hz), 5.06 (dd, 1H, J 9.9, 2.2 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.12-2.17 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H).
Ejemplo 101
N-{6-[2-(3-Metoxifenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida
El N-{6-[2-(3-Metoxifenil)croman-6-iloxi]piridin-3-il}acetamida se preparó según lo descrito para el 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 27 a partir de 6-[2-(3-Metoxifenil)croman-6-iloxi]piridin-3-ilamina (Ejemplo 100). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 10.04 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J 2.7 Hz), 8.01 (dd, 1H, J 8.9, 2.7 Hz), 7.32 (t, 1H, J 15.7, 7.8 Hz), 7.02 (d, 1H, J 8.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J 2.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.90 (dd, 1H, J 8.2, 2.5 Hz), 6.84-6.86 (m, 3H), 5.09 (dd, 1H, J 9.9, 2.1 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.14-2.18 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.97-2.02 (m, 1H).
Ejemplo 102
2-(3-Metoxifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol
El 2-(3-Metoxifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-nitro-2-(2-fenil-
croman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 1(b) a partir de 2-(3-metoxifenil)croman-4,6-diol (Ejemplo 99(b)). ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 9.04 (d, 1H, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, 1H, 9.1, 2.9 Hz), 7.34 (t, 1H, J 15.7, 7.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J 2.4 Hz), 7.22 (d, 1H, 9.1 Hz), 7.00-7.06 (m, 3H), 6.92 (dd, 1H, J 8.8, 2.4 Hz), 6.88 (d, 1H, J 8.8 Hz), 5.64 (d, 1H, J 6.4 Hz), 5.27 (d, 1H, J 10.7 Hz), 4.95-5.00 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H).
Ejemplo 103
6-(5-Aminopiridin-2-iloxi)-2-(3-metoxifenil)croman-4-ol
El 6-(5-Aminopiridin-2-iloxi)-2-(3-metoxifenil)croman-4-ol se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi) piridina en el Ejemplo 26 utilizando 138 mg 2-(3-metoxifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloxi)croman-4-ol (Ejemplo 102) y 457 mg de Zn. ^{1}H NMR (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 7.52 (d, 1H, J 3.0 Hz), 7.32 (t, 1H, J 15.7,7.8 Hz), 7.06 (dd, 1H, 8.7, 3.0 Hz), 7.01-7.04 (m, 3H), 6.91 (dd, 1H, J 8.6,2.4 Hz), 6.78-6.80 (m, 1H), 6.76 (d, 1H, J 8.7 Hz), 6.71 (d, 1H, J 8.6 Hz), 5.54 (d, 1H, J 6.5 Hz), 5.19 (d, 1H, J 10.6 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.88-4.94 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.27-2.32 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H).
Ejemplo 104
6-(2-Fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridin-3-ilamina hidrocloruro
El 6-(2-Fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridin-3-ilamina se preparó según lo descrito para el 5-amino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)piridina en el Ejemplo 26 a partir de 5-nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridina (Ejemplo 84). 6-(2-Fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridin-3-ilamina se aisló como su sal dihidrocloruro. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8.20 (d, 1H, J 2.1 Hz), 7.87 (dd, 1H, J 8.9, 2.1 Hz), 7.41-7.44 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 1H), 6.98 (d, 1H, J 8.9 Hz), 6.97 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J 2.7 Hz), 6.80 (dd, 1H, J 8.8, 2.7 Hz), 5.20 (dd, 1H, J 9.6, 1.9 Hz), 3.30 (dd, 1H, 13.2, 9.6 Hz), 3.12 (dd, 1H, 13.2, 1.9 Hz).
Ejemplo 105
N-[6-(2-Fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridin-3-il]acetamida
El N-[6-(2-Fenil-2,3-dihidrobenzo[1,4]oxathiin-6-iloxi)piridin-3-il]acetamida se preparó según lo descrito para el 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilcroman-6-iloxi)-piridina en el Ejemplo 27 a partir de 6-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo [1,4] oxathiin-6-iloxi)piridin-3-ilamina. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8.07-8.1 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 4H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.94 (d, 1H, J 8.8 Hz), 6.90 (d, 1H, J 2.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J 9.1 Hz), 6.78 (dd, 1H, J 8.8, 2.8 Hz), 5.17 (dd, 1H, J 9.6, 1.9 Hz), 3.28 (dd, 1H, 13.2, 9.6 Hz), 3.08 (dd, 1H, 13.2, 1.9 Hz), 2.19 (s, 3H).

Claims (25)

1. El uso de un Compuesto de fórmula (I):
20
en donde
X es -O-, -CH_{2}- o -C(O)-;
Z es -CHR_{9}- o un enlace de valencia;
Y es -CH_{2}-, -C(O)-, CH(OR_{10})-, -CH(NR_{11}R_{12})-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O_{2})- a condición en el caso de que Z sea un enlace de valencia, Y no sea C(O);
La línea en trazos representa un doble enlace opcional en tal caso Z es -CR_{9}- y Y es -CH-, C (OR_{10})- o –C (NR_{11}R_{12})-;
R_{1} es - (CH_{2})n NR_{4}R_{7} o uno de los siguientes grupos:
21
n es 1-4,
R_{2} y R_{3} son independientemente H, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -NO_{2}, halógeno, -CF_{3}, -OH, -NHR_{8} o -COOH,
R_{4} y R_{7} son independientemente H, alquilo C_{1-7} o hidroxialquil C_{1-7},
R_{5} es H, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -NH_{2} o -CN,
R_{6} es -NO_{2}, -NR_{14}R_{19}, -CF_{3} o
22
R_{8} y R_{16} son independientemente H, alquilcarbonil o alquenilcarbonil
R_{9} es H o alquilo C_{1-7},
R_{10} es H, alquilsulfonil alquilcarbonil o alquenilcarbonil;
R_{11} y R_{12} son independientemente H, alquilo C_{1-7}, alquilcarbonil o alquenilcarbonil;
R_{13} y R_{18} son independientemente H o -OR_{20},
R_{14} y R_{19} son independientemente H, alquilcarbonil, alquenilcarbonil, alquilsulfonil, C(S) NHR_{17} o C(O) NHR_{17},
R_{15} es H o NH_{2}.
R_{17} es H o alquilo C_{1-7},
R_{20} es H, alquilcarbonil o alquenilcarbanil,
Y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de estos;
en la fabricación de un medicamento para la inhibición del mecanismo de intercambio Na^{+}/Ca^{2+} en una célula o para el tratamiento de arritmias.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la estructura
23
en donde R_{2}, R_{3}, X, Y y R_{1} es según lo definido arriba.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde X es O, y Z y Y es -CH_{2}-.
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde X es O, Z es -CH_{2} y Y es CHOH.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R_{1} es uno de los siguientes grupos:
24
6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R_{6} es NO_{2} o -NR_{14}R_{19}.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R_{14} y R_{19} son independientemente H, alquilcarbonil, alquenilcarbonil o alquilsulfonil.
8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R_{15} y R_{16} es H.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R_{5} es H o alcoxi C_{1-7}.
10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R_{2} y R_{3} son independientemente H o halógeno.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el halógeno es flúor.
12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde n = 2.
13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R_{4} y R_{7} son metilo.
14. Un compuesto que es de fórmula (I):
25
en donde
X es -O-, -CH_{2}- o -C(O)-;
Z es -CHR_{9}- o un enlace de valencia;
Y es -CH_{2}-, -C(O)-, CH(OR_{10})-, -CH(NR_{11}R_{12})-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O_{2})- a condición en un caso de que Z sea un enlace de valencia, Y no sea C(O);
la línea en trazos representa un doble enlace opcional en el caso de que Z es -CR_{9}- y Y es -CH-, C (OR_{10})- o –C (NR_{11}R_{12})-;
R_{1} es uno de los siguientes grupos:
26
R_{2} y R_{3} son independientemente H, alquilo C_{1-7}, alcoxi C_{1-7}, -NO_{2}, halógeno, -CF_{3} -OH, -NHR_{8} o -COOH,
R_{5} es H, alcoxi C_{1-7}, -CF_{3}, -NH_{2} o -CN,
R_{6} es -NO_{2}, -NR_{14}R_{19}, -CF_{3} o
27
R_{8} y R_{16} son independientemente H, alquilcarbonil o alquenilcarbonil.
R_{9} es H o alquilo C_{1-7},
R_{10} es H, alquilsulfonil, alquilcarbonil o alquenilcarbonil;
R_{11} y R_{12} son independientemente H, alquilo C_{1-7}, alquilcarbonil o alquenilcarbonil;
R_{13} y R_{18} son independientemente H o -OR_{20},
R_{14} y R_{19} son independientemente H, alquilcarbonil, alquenilcarbonil, alquilsulfonil, C(S) NHR_{17} o C(O) NHR_{17},
R_{15} es H o NH_{2},
R_{17} es H o alquilo C_{1-7},
R_{20} es H, alquilcarbonil, alquenilcarbonil,
o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable de estos.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 que tiene la estructura en donde R_{2}, R_{3}, X, Y y R_{1} es según lo definido arriba.
28
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, en donde X es O, y Z y Y es -CH_{2}-.
17. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 14 o 15, en donde X es O, Z es -CH_{2} y Y es CHOH.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde R_{1} es uno de los siguientes grupos:
29
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde R_{6} es NO_{2} o -NR_{14}R_{19}.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R_{14} y R_{19} son independientemente H, alquilcarbonil, alquenilcarbonil o alquilsulfonil.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 20, en donde R_{15} y R_{16} es H.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, en donde R_{5} es H o alcoxi C_{1-7}.
23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 22 en donde R_{2} y R_{3} son independientemente H o halógeno.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el halógeno es flúor.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 14 junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES02755036T 2001-07-10 2002-07-10 Compuestos, que son potentes inhibidores del mecanismo de intercambio na+/ca2+ y que son utiles en el tratamiento de arritmias. Expired - Lifetime ES2269746T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20011507 2001-07-10
FI20011507A FI20011507A0 (fi) 2001-07-10 2001-07-10 Uusia yhdisteitä

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2269746T3 true ES2269746T3 (es) 2007-04-01

Family

ID=8561628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02755036T Expired - Lifetime ES2269746T3 (es) 2001-07-10 2002-07-10 Compuestos, que son potentes inhibidores del mecanismo de intercambio na+/ca2+ y que son utiles en el tratamiento de arritmias.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7425568B2 (es)
EP (1) EP1412343B1 (es)
JP (1) JP4113839B2 (es)
KR (1) KR20040025697A (es)
CN (1) CN1281597C (es)
AR (1) AR036236A1 (es)
AT (1) ATE338038T1 (es)
AU (1) AU2002321339B2 (es)
BR (1) BR0211070A (es)
CA (1) CA2452918C (es)
DE (1) DE60214388T2 (es)
DK (1) DK1412343T3 (es)
EA (1) EA006580B1 (es)
ES (1) ES2269746T3 (es)
FI (1) FI20011507A0 (es)
HR (1) HRP20040133A2 (es)
HU (1) HUP0400391A3 (es)
IL (2) IL159647A0 (es)
MX (1) MXPA04000267A (es)
NO (1) NO20035821L (es)
NZ (1) NZ530490A (es)
PL (1) PL367958A1 (es)
PT (1) PT1412343E (es)
RS (1) RS50886B (es)
UA (1) UA76168C2 (es)
WO (1) WO2003006452A1 (es)
ZA (1) ZA200400145B (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI20030030A0 (fi) * 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä
AU2006222556B2 (en) 2005-03-11 2011-09-29 Armaron Bio Pty Ltd Flavonoid compounds and uses thereof
AU2011376746B2 (en) * 2011-09-12 2017-06-15 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
US8912224B2 (en) 2011-09-12 2014-12-16 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP2567958B1 (en) * 2011-09-12 2014-10-29 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
CN102993195B (zh) * 2011-09-14 2017-05-17 赛诺菲 取代的2‑(色满‑6‑基氧基)噻唑及其作为药物的用途
CN103030646B (zh) * 2011-09-29 2016-08-24 上海恒瑞医药有限公司 苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI633095B (zh) * 2013-03-08 2018-08-21 賽諾菲公司 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途
GB201416186D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2019175464A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Orion Corporation Compounds useful as inhibitors of sodium-calcium exchanger (ncx)
WO2022023447A2 (en) 2020-07-28 2022-02-03 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Fused bicyclic raf inhibitors and methods for use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820817A (en) 1954-02-04 1958-01-21 Mcneilab Inc Oxygenated indan compounds and method of making the same
BE650081A (es) * 1963-07-03
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
GB1154119A (en) * 1968-05-20 1969-06-04 Merck Ag E 3-Alkyl-Flavanones
FR2733685B1 (fr) * 1995-05-05 1997-05-30 Adir Utilisation des derives du benzopyrane pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement des pathologies liees a l'echangeur c1-/hc03-, na+ independant
JPH0967336A (ja) 1995-09-04 1997-03-11 Kanebo Ltd 新規なイソチオウレア誘導体
DE69810606T2 (de) 1997-03-27 2003-10-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenoxyanilinderivate
JPH1149752A (ja) * 1997-08-05 1999-02-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd フェノキシピリジン誘導体
DE19742508A1 (de) 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CN1127476C (zh) * 1997-10-20 2003-11-12 大正制药株式会社 2－苯氧基苯胺衍生物
JPH11302235A (ja) * 1998-04-15 1999-11-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd フェノキシアルキルアミン誘導体
JP2002542291A (ja) * 1999-04-23 2002-12-10 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ジ環式アシルグアニジン・ナトリウム／プロトン交換抑制剤および方法
US6589983B1 (en) 1999-09-17 2003-07-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzopyran derivative
FI20030030A0 (fi) 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä

Also Published As

Publication number Publication date
US7425568B2 (en) 2008-09-16
FI20011507A0 (fi) 2001-07-10
UA76168C2 (en) 2006-07-17
CA2452918C (en) 2010-02-16
NO20035821L (no) 2004-02-24
JP4113839B2 (ja) 2008-07-09
KR20040025697A (ko) 2004-03-24
CA2452918A1 (en) 2003-01-23
US20040235905A1 (en) 2004-11-25
DE60214388T2 (de) 2007-09-13
WO2003006452A1 (en) 2003-01-23
AU2002321339B2 (en) 2007-06-21
HUP0400391A3 (en) 2008-03-28
CN1281597C (zh) 2006-10-25
ZA200400145B (en) 2005-04-08
JP2005504738A (ja) 2005-02-17
EA200400161A1 (ru) 2004-06-24
EA006580B1 (ru) 2006-02-24
CN1525966A (zh) 2004-09-01
NZ530490A (en) 2005-12-23
IL159647A (en) 2008-04-13
HUP0400391A2 (hu) 2004-12-28
MXPA04000267A (es) 2004-07-23
RS50886B (sr) 2010-08-31
PT1412343E (pt) 2006-12-29
RS604A (sr) 2006-12-15
BR0211070A (pt) 2004-06-15
ATE338038T1 (de) 2006-09-15
HK1068611A1 (en) 2005-04-29
EP1412343A1 (en) 2004-04-28
DK1412343T3 (da) 2007-01-02
EP1412343B1 (en) 2006-08-30
PL367958A1 (en) 2005-03-07
IL159647A0 (en) 2004-06-01
AR036236A1 (es) 2004-08-25
HRP20040133A2 (en) 2004-08-31
DE60214388D1 (de) 2006-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2269746T3 (es) Compuestos, que son potentes inhibidores del mecanismo de intercambio na+/ca2+ y que son utiles en el tratamiento de arritmias.
CN100457752C (zh) 用于抑制钠/钙交换体系的吡啶衍生物
ES2294475T3 (es) Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
PT699185E (pt) Derivados de guanidina inibidores da permuta na+/h+ nas celulas
AU2004232604B8 (en) CaSR antagonists
AU2002321339A1 (en) New compounds, which are potent inhibitors of NA+/CA2+ exchange mechanism and are useful in the treatment of arrhythmias
US5834471A (en) Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists
Patel et al. Design, synthesis and antitubercular evaluation of novel series of N-[4-(piperazin-1-yl) phenyl] cinnamamide derivatives
IE921489A1 (en) Substituted carboxylic acid derivatives
JPS5835989B2 (ja) 置換ジフエニルエ−テル類
WO1992003427A1 (fr) Compose de cetone et remede pour l&#39;osteoporose
ES2251827T3 (es) Derivado de piridina y producto farmaceutico que lo contiene.
AU668026B2 (en) Pyridine derivatives, their production and use
RU2644234C2 (ru) Новое производное бифенила и способ его получения
Metz et al. Cloxacepride and related compounds: A new series of orally active antiallergic compounds
TW201326168A (zh) 做為trpv3調節劑的稠合嘧啶衍生物
Markaryan et al. Synthesis and antiarrhythmic properties of N-acylamino derivatives of 1, 6, 7-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-4-spirocyclopentanes and their analogs
JPS6150982A (ja) ピリドピリミジン誘導体およびその製法
JPWO1999026919A1 (ja) ビフェニルアミジン誘導体
CS257194B1 (cs) 1-/4-/2-/2-Propylamino/propyl/-banzenazo/piperidin a způsoby jeho přípravy