CS257194B1

CS257194B1 - 1-/4-/2-/2-Propylamino/propyl/-banzenazo/piperidin a způsoby jeho přípravy

Info

Publication number: CS257194B1
Application number: CS869286A
Authority: CS
Inventors: Jiri Protiva; Vaclav Krecek; Ladislav Leseticky
Original assignee: Jiri Protiva; Vaclav Krecek; Ladislav Leseticky
Priority date: 1986-12-15
Filing date: 1986-12-15
Publication date: 1988-04-15
Also published as: CS928686A1

Abstract

Předmětem je l-/4-/2-propylamino/propyl/benzenazo/piperidin vzorce I. Látka I n slouží jako meziprodukt výroby N-isopropyl- ' -2-amino-l-/4-jod-fenyl/propanu značeného χ krátkodobými radioaktivními izotopy jodu (_) (123I, 125I a 131I), který se používá k scintigrafickému zobrazování mozku a diagnostice mozkových onemocnění. Způsoby přípravy látky I vycházejí z N-isopropyl- -2-amino-l-fenylpropanu, který se převede na N-trifluoracetylderivát. Z toho se potom dospěje ke konečné látce I bud přes 4-nitrosoderivát nebo přes 4-nitroderivát. Obě tyto látky poskytnou redukci 4-aminoderivát, jehož diazoniová sůl reaguje s piperidinem a produkt se alkalicky hydrolyzuje.

Description

Vynález se týká 1-£4-/2-(2-propylamino)propyl/-benzen-azoj piperidinu vzorce I a způsobů jeho přípravy.

Látka vzorce I je nová a je použitelná k rychlé a jednoduché přípravě N-isopropyl-2-amino-1-(4-jod-fenyl)propanu vzorce II, značeného krátkodobými radioaktivními izotopy jodu 193 19 5 131 ^JI, ³I,a ^JXI. Tyto amfetaminové deriváty se používají v klinické praxi k scintigrafickému zobrazování mozku a tudíž v diagnostice mozkových chorob.

Způsoby přípravy látky vzorce I, podle tohoto vynálezu vycházejí ze známého N-isopropyl-2-amino-l-fenylpropanu připraveného například dle Jacobsen E. et al. Scand. Arch. Physiol. 79, 258, 279 (1938) vzorce III a postupují přes společný meziprodukt, kterým je N-trífluoracetyl-N-isopropyl-2-amino-l-fenylpropan vzorce IV. Trifluoracetylace látky III se provede s výhodou zahříváním s trifluoracetanhydridem v dichlormethanu za katalýzy 4-dimethylaminopyridinem. Jeden ze způsobů přípravy potom postupuje přes organothalitý derivát vzorce V, který se připraví reakcí látky IV s trifluoroctanem thalitým v trifluoroqtové kyselině za teploty místnosti. Reakcí organothalitého derivátu vzorce V s nitrosylchloridem (generovaným in sítu z amylnitritu a kyseliny chlorovodíkové) se získá 4-nitrosoderivát vzorce VI, který je s výhodou redukován hydridem sodnoboritým za přítomnosti aktivního uhlí s 10 % hmot. paladia na 4-aminoderivát vzorce VII. Diazotací aminoderivátu vzorce VII při 0 °C kyselinou dusitou a následující reakcí s vodným piperidinem se získá triazen vzorce Vlil. Jeho hydrolýzou, kterou je nejvýhodnější provést varem v 10 % hmot. ethanolického roztoku hydroxidu draselného, se získá 1—C-4—/2—(propylamino)propyl/benzenazo^piperidin vzorce I.

Druhý způsob vychází také z trifluoracetylderivátu vzorce IV, který nitrací 100% kyselinou dusičnou poskytne směs 2-nitroderivátu vzorce IX a 4-nitroderivátu vzorce X ve výtěžcích 29 až 53 %. 4-nitroderivát vzorce X, který se oddělí ze směsi sloupcovou chromatografií, je redukován s výhodou hydridem sodnoboritým za přítomnosti 10% paladia na uhlí na aminoderivát vzorce VII, který je dále zpracován jak je uvedeno v prvním způsobu.

Látka vzorce I podle vynálezu nebyla zatím v literatuře popsána. Její indentita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami. Látka vzorce I je dobře skladovatelná a umožňuje rychlou a jednoduchou přípravu N-isopropyl-2-amino-l-(4-jod-fenyl)propanu vzorce II těsně před jeho aplikací přímo v biologických nebo klinických laboratořích.

V dalším jsou uvedeny příklady provedení přípravy látky vzorce I podle tohoto vynálezu. Tyto příklady jsou pouhou ilustrací možností vynálezu, avšak není jejich účelem popisovat všechny možnosti vynálezu vyčerpávajícím způsobem.

Příklad 1

N-trifluoracetyl-N-isopropyl-2-amino-l-fenylpropan (IV)

N-isopropyl-2-amino-l-fenylpropan (III, 7 g) a 4-dimethylaminopyridin (5 mg) byly rozpuštěny v dichlormethanu (50 ml). K míchanému roztoku byl za laboratorní teploty přikapán během 15 min trifluoracetanhydrid (10 g). Po proběhnutí exothermní reakce byla reakčni směs zahřívána 1 h za refluxu. Po ochlazení byla směs promyta roztokem uhličitanu sodného (4krát, 15 ml, 5 %), vysušena bezvodým síranem sodným a vakuově zahuštěna. Byl získán trifluoracetylderivát vzorce IV jako bezbarvý olej (7,2 g, 96%), t.v. 198 °C, η^θ 1,4730, delším stáním krystaluje, t.t. 42 až 44 °C; Hydrochlorid t.t. 155 až 158 °C.

N-trifluoracetyl-N-isopropyl-2-amino-l-(4-nitrosofenyl)propan (VI)

Roztok trifluoracetylderivátu vzorce IV (3,27 g) a trifluoroctanu thalitého (8,4 g) v kyselině trifluoroctové (10 ml) byl za teploty místnosti a ve tmě ponechán v zatavené ampuli 75 h.

Poté byla vakuově oddestilována trifluoroctová kyselina, k odparku byl přidán dichlormethan (10 ml) a směs byla opět vakuově zahuštěna (to bylo 3krát opakováno). Destilační zbytek neobsahující již kyselinu trifluoroctovou byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml), k roztoku byl za mícháni přikapán amylnitrit (4 g) a roztok byl míchán 3 h ve tmě. Poté byla přidána směs kyseliny chlorovodíkové (2,5 ml, konc.) a kyseliny octové (5 ml). Po míchání 10 min byla přidána kyselina chlorovodíková (2N, 20 ml) a směs byla míchána dalších 10 min. Nato byla z filtrována přes skleněnou vatu, organická vrstva byla promyta vodou, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena. Získaný hnědý olej (2,5 g) byl chromatografován na sloupci silikagelu (70 g, eluce benzen). Byl získán jasně zelený krystalický nitrosoderivát vzorce VI (1,1 g, 31 %) o t.t. 75 až 77 °C (benzen).

N-trifluoracetyl-N-isopropyl-2-amino-l-(4-aminofenyl)propan (VII)

Nitrosoderivát vzorce VI (250 mg) byl rozpuštěn v methanolu (10 ml), roztok byl míchán pod heliem za přítomnosti aktivního uhlí s 10 * hmot. paladia (25 mg) 10 min. Poté byl přidán hydrid sodnoboritý (120 mg) a směs byla míchána 1 h za laboratorní teploty. Po filtraci byla směs zředěna vodou (40 ml) a extrahována chloroformem (3krát,25 ml). Chloroformové extrakty byly spojeny a obvykle zpracovány. Po zahuštění byl získán amin vzorce VII jako nažloutlý olej (220 mg, 93 %) .

l-/4-/2-/2-propyltrifluoracetylamino/propyl/benzenazo/piperidin (VIII)

Amin vzorce VII (600 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (1 ml) a k roztoku byla za míchání přikapána kyselina chlorovodíková (1N, 10 ml). K míchané směsi byl při 0 až -5 °C přikapán roztok dusitanu sodného (170 mg) ve vodě (5 ml). Po 10 min byl přikapán piperidin (920 mg) ve vodě (7 ml) a směs byla míchána dalších 30 min. Poté byla nalita do vody (200 ml), pH bylo roztokem uhličitanu sodného (5 %) upraveno na 10 a směs byla extrahována chloroformem (3krát 25 ml). Chloroformové extrakty byly spojeny, promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem sodným a odpařeny k suchu. Odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu (30 g, eluce směsí petrolether-ether 85:15). Bylo získáno 595 mg (75 %) triazenu vzorce VIII o t.t. 107 až 108 °C (methanol).

l-/4-/2-/2-propylamino/propyl/benzenazo/piperidin (I)

Triazen vzorce VIII (525 mg) byl rozpuštěn v 10 i hmot. roztoku hydroxidu draselného v ethanolu (7 ml) a směs byla zahřívána k varu ve tmě 16 h. Po ochlazení byla reakční směs nalita do vody (50 ml) a extrahována etherem (3krát, 25 ml). Spojené etherické podíly byly promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem sodným a odpařeny k suchu. Hnědý olej (500 mg) byl chromatografován na sloupci silikagelu (20 g, eluce ethylacetát:methanol:konc. hydroxid amonný - 17:2:1). Byl získán triazen vzorce I (290 mg, 73 %) o t.t. 178 až 180 °C za rozkladu (ether).

¹H NMR (C²HC1₃): 0,96d, 3H (CH₃CH, J = 6,1 Hz); l,03d, 6H (i-Pr, J = 6,1 Hz); 1,69 br S (5H); 2,45-3,25 (4H); 3,76 t (4H, J = 4,9 Hz); 7,11 a 7,37 (AA', BB', 4H, J_AB + J_AB, 8,6 Hz).

¹³C NMR (C²NC1₃): 20,7 q, 22,8 q, 23,8 q, 24,4 t, 25,3 t (2C), 43,4 t, 45,4 d, 48,3 t (2C), 51,4 d, 120,5 d (2C), 129,8 (2C), 137,0 s, 149,2 s.

Hmotnostní spektrum, m/z (%, složení):

288 <M⁺, 3), 230 (4), 203 (16), 175 (5), 98 (8), 91 (14), 90 (16), 86 (100, CgH-^N) , 84 (14, C₅H₁₀N), 70 (10), 56 (8), 55 (10).

Příklad 2

Nitroderiváty vzorce IX a X

Trifluoracetylderivát vzorce IV (1,5 g) byl pomalu přikapán k míchané kyselině dusičné (100%, 7,5 ml) chlazené na -20 °C1 Pak byl roztok míchán za teploty místnosti 2 h, nalit do ledové vody (50 ml) a směs byla extrahována benzenem (3krát 30 ml). Benzenové podíly byly spojeny, promyty vodou (opakovaně) a vysušeny bezvodým síranem sodným. Odpařením byl získán žlutý olej (1,5 g), který byl chromatografován na sloupci silikagelu (30 g, eluce petrolether-ether, 19:1). Jako první byl získán 2-nitroderivát IX (510 mg, 29 %) o t.t. 71 až 72 °C (petrolether-ether).

Nakonec byl získán 4-nitroderivát vzorce X (920 mg, 53 %) o t.t. 65 až 68 °C (petrolether -ether).

Aminoderivát vzorce VII

Nitroderivát vzorce X (900 mg) byl redukován stejným způsobem jako ůitrosoderivát vzorce Ví (příklad 1). Po zpracování byl získán amin vzorce VXI jako žlutý olej (760 mg, 93 %).

Claims

1. l-/4-/2-/2-propylamino/propy/benzenazo/piperidin vzorce I.

2. Způsob přípravy látky vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že^se N-isopropyl-2-amino-l-fenylpropan vzorce III převede trifluoracetylací na N-trifluoracetylderivát vzorce IV, ten se působením trifluoroctanu thalitého v kyselině trifluoroctové a následující reakcí s nitrosylchloridem in šitu transformuje regioselektivně na 4-nitrosoderivát vzorce VI, který redukcí hydridem sodnoboritým za přítomnosti aktivního uhlí s 10 % hmot. paladia na uhlí poskytne 4-aminoderivát vzorce VII, jehož diazotací a reakcí s piperidinem vznikne triazen vzorce VIII s chráněnou NH skupinou,trifluoracetylem a ten se hydrolyzuje vroucím roztokem hydroxidu alkalického kovu na konečný produkt vzorce I.

3. Způsob přípravy látky vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že N-isopropyl-2-amino-l-fenylpropan-vzorce III se převede trifluoracetylací na N-trifluoracetylderivát vzorce IV, ten se nitruje na směs 2- a 4-nitroderiyátu vzorců IX a X, ze které se chromatograf icky oddělí 4-nitroderivátu vzorců IX a X, ze které se chromatograficky oddělí 4-nitroderivát vzorce X, který se redukuje hydridem sodnoboritým za přítomnosti paladia na uhlí na 4-aminoderivát vzorce VII, jehož diazotací a reakcí s piperidinem vznikne triazen vzorce VIII s NH skupinou chráněnou trifluoracetylem a ten se hydrolyzuje vroucím roztokem hydroxidu alkalického kovu na konečný produkt vzorce I.