RS604A - Nova jedinjenja koja su jaki inhibitori mehanizma za izmenu na+/ca2+ i korisni su kod lecenja aritmija - Google Patents

Nova jedinjenja koja su jaki inhibitori mehanizma za izmenu na+/ca2+ i korisni su kod lecenja aritmija

Info

Publication number
RS604A
RS604A YU604A YUP604A RS604A RS 604 A RS604 A RS 604A YU 604 A YU604 A YU 604A YU P604 A YUP604 A YU P604A RS 604 A RS604 A RS 604A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
yloxy
chroman
compound
phenylchroman
nmr
Prior art date
Application number
YU604A
Other languages
English (en)
Inventor
Tuula Koskelainen
Leena Otsomaa
Arto Karjalainen
Pekka Kotovuori
Jukka Tenhunen
Sirpa Rasku
Pentti Nore
Eija Tiainen
Olli Tormakangas
Original Assignee
Orion Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corporation filed Critical Orion Corporation
Publication of RS604A publication Critical patent/RS604A/sr
Publication of RS50886B publication Critical patent/RS50886B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/90—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. amino-diphenylethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Terapeutski aktivna jedinjenja formule (1): gde je X: -O-, -CH2- ili -C(O)-; Z je -CHR9- ili valentna veza; Y je -CH2-, -C(O), CH(OR10)-, -CH(NR11R12)-, -O-, -S-, -S(O)-, ili -S(O2)-, pod uslovom da ukoliko je Z u valentnoj vezi, Y ne bude C(O); isprekidana linija predstavlja moguću dvogubu vezu u kom slučaju Z je -CR9-a Y je -CH-, C(OR10)- ili -C(NR11R12)-; R1 je -(CH2)nNR4R7 ili jedna od sledećih grupa: n=1 -4, R2 i R3 su nezavisno H, niži alkil, niži alkoksi, -NO2, halogen, -CF3, -OH, -NHR8 ili -COOH, R4 i R7 su nezavisno H, niži alkil, ili niži hidroksialkil, R5 je H, niži alkoksi, -CF3, -NH2 ili -CN, R6 je -NO2, -NR14R19, -CF3 ili R8 i R16 su nezavisno H ili acil, R9 je H ili niži alkil, R10 je H, alkilsulfonil ili acil, R11 i R12 su nezavisno H, niži alkil ili acil, R13 i R18 su nezavisno H ili -OR20, R14 i R19 su nezavisno H, acil, alkilsulfonil, C(S)NHR17 ili C(O)NHR17, R15 je H ili NH2, R17 je H ili niži alkil, R20 je H ili acil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri. Ova jedinjenja su snažni inhibitori mehanizma izmene Na+/Ca2+ jona.

Description

NOVA JEDINJENJA, SNAŽNI INHIBITORI MEHANIZMA IZMENE
Na /Ca2+ JONA, KOJA SE KORISTE U TERAPIJI ARITMIJA
Tehnička oblast
Ovaj pronalazak odnosi se na nova terapeutski aktivna jedinjenj a kao i na farmaceutski prihvatljive soli i estre. Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje imaju pomenuta jedinjenj a kao aktivnu komponentu. Jedinjenja koja su predmet pronalaska pokazuju snažnu inhibitorno delovanje na mehanizam izmene Na<+>/Ca<2+>jona.
Osnova pronalaska
Mehanizam izmene Na /Ca jona je jedan od jonski transportnih mehanizama koji regulišu koncentracije Na<+>i Ca<2+>jona u ćeliji. Jedinjenja koja selektivno inhibiraju mehanizam Na<+>/Ca<2+>izmene jona mogu zato da preveniraju suvišno nagomilavanje Ca<2+>jona u ćeliji, odnosno da predstavljaju obezbeđenje od mogućih oštećenja srčanog mišića u toku i posle ishemije kao i u toku normalizacije protoka. Takva jedinjenja su veoma korisna za primenu u lečenju ishemijske bolesti srca, ishemijskih cerebralnih oštećenja, ishemijskih obolenja bubrega zatim u zaštiti ćelija u toku trombolitičke terapije (rastvaranja trombova), operacija na krvnim sudovima, bajpas operacijama na koronarnim arterijama, ili kod transplantacija organa kao i najzad kod aritmija.
Jedinjenja sposobna da inhibiraju mehanizam razmene Na<+>/Ca<2+>jona vec su opisana ranije e.g. u patentnoj publikaciji WO 97/09306, EP 0978506, EP 1031556, JP 1049752 i JP 11302235.
Kratak prikaz pronalaska
Za sada je utvrđeno da su jedinjenja osnovne formule (I) pojedinačno snažni inhibitori mehanizma izmene Na+/Ca2+ jona i kao takva naročito korisna u terapiji aritmija.
Osnovno jedinjenje koje predstavlja pronalazak, ima strukturnu formulu (I):
gde su substituenti
Xje-0-, -CH2- ili -C(O)-;
Z je -CHR9- ili valenciona veza;
Yje-CH2-, -C(O)-, CH(OR,o)-, -CH(NRnR12)-, -O-, -S-, -S(O)- ili -S(02)-Pod uslovom da u slučaju valentno vezanog Z, substituent za Y ne bude C(O);
tačkaste crtice predstavljaju takav primer dvogube veze gde je Z -CR9- a Y -CH-, C(OR,0)- ili-C(NRuR12)-;
Ri je -{CH2)nNR4R7ili jedna od sledećih grupa:
nje 1 - 4
R2i R3su nezavisno H, niži alkil radikal, niži alkoksi, -N02, halogen, -CF3, -OH, - NHR8ili -COOH,
R4i R7su nezavisno H, niži alkil ili niži hidroksi alkil radikal,
R5 je H, niži alkoksi radikal, -CF3, -NH2ili -CN grupa
R6je -N02, -NRi4R19, ili
R§i Ri6su nezavisno H ili acil radikal CF3ili grupa
R9 je H ili niži alkil radikal
Rio je H, alkilsulfonil ili acil radikal;
Rj 1 i Ri2su nezavisno H, niži alkil ili acil radikal,
R13i R18su nezavisno H ili -OR20,
RM i R19su nezavisno H, acil, alkilsulfonil, C(S)NHRn ili C(0)NHR17, RisjeH ili NH2,
R17je H ili niži alkil radikal,
R20 je H ili acil radikal
kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli odnosno estri.
U jednoj klasi najpovoljnijih jedinjenja I njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i estera su I jedinjenja koja imaju sledeću formulu:
gde su Ri, R2, R3, X, Y i Z kao stoje to definisano u prethodnom tekstu. U jednoj drugoj klasi povoljnih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i estera sa osnovnom formulom (I), imaju za X substituent O a za Z i Y substituent -CH2-. Još jedna klasa ovakvih veoma pogodnih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i estera sa opštom formulom (1) ima za X substituent O, za Z -CH2- dok je za Y to CHOH.
Jedna podklasa veoma pogodnih jedinjenja i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i estera takođe ima opštu formulu (I) gde jeR\jedna od sledećih grupa:
U jednoj drugoj podklasi veoma pogodnih jedinjenja su ona kod kojih su substituenli za R6ili -NO2ili NR14R19. U jednoj grupi tih podklasa R,4i R19su nezavisno H, acil ili alkilsulfonil radikali, dok je za R|5i Ri6prvenstveno vodonik, a za R5vodonik ili niži alkoksi radikal.
Sledeća podklasa veoma pogodnih jedinjenja su jedinjenja gde su R2i R3nezavisno H ili halogen. Od halogena najpogodniji bi bio fluor (F).
Još jedna podklasa veoma pogodnih jedinjenja su ona kod kojih je n=2 dok je za R4i R7najpogodniji substituent metil grupa.
Ovaj pronalazak takode obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno jedinjenje formule (I) sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak inhibicije mehanizma izmene Na<+>/Ca<2+>u ćeliji, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jednog jedinjenja formule (I).
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak sprečavanja nagomilavanja kalcium (Ca<2+>) jona unutar ćelije, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jednog jedinjenja formule (I).
Ovaj pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja aritmija, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jednog jedinjenja formule (I).
Kratak opis crteža
Crtež br.l prikazuje antiaritmičke efekte jedinjenja iz Primera 27 na ouabain-indukovane naknadne kontrakcije papilarnih mišića izolovanih iz tkiva zamorca.
Crtež br.2 prikazuje antiaritmičke efekte jedinjenja iz Primera 67 na ouabain-indukovane naknadne kontrakcije papilarnih mišića izolovanih iz tkiva zamorca.
Detaljan opis pronalaska
Jedinjenja ovog pronalska mogu se sintetisati iz odgovarajućih fenolnih derivata (II) ukoliko su R.2, R3, X, Z i Y substituisani na način kako je prethodno definisano.
Sinteze su prikazane na šemi 1 gde je formula (II) skraćeno predstavljena oznakom Ar-OH(II) a R4, R5, Rf,, R7, R15i Ribsu isto tako defmisani kao prethodno, dok oznaka Hal označava halogen.
Jedinjenja osnovne formule (II) mogu stupiti u reakciju sa l-hloro-2-nitrobenzol derivatima dajući nitrofenoksi jedinjenja (10) koja podvrgnuta hidrogenaciji daju fenilamin derivate (11) Derivati 5-nitropiridin-2-iloksi (12) se dobijaju reakcijom sa 2-hloro-5-nitropiridinom.
2-oksimetilimidazolin derivati (14) mogu se sintetisati od fenolnih derivata (II) preko cianometil etra (13) koji se transformiše u imidazolin (14) pomoću poznatih metoda (e.g.J. Med. Chem.1994, 37(12), 1874). Alkoksiazid dervati (16) se dobijaju preko odgovarajućih haloalkoksi derivata (15) preko reakcije sa natrijumazidom. Azidi (16) se tranformišu do amina (17) reakcijom sa trifenilaminom. Derivati 2-(dimetilamino) etoksi (18) se dobijaju direktnom reakcijom fenolnog jedinjenja formule (II) sa 2-(dimetilamino) etil hloridom.
Redukcija nitropiridina (22) praćena acilovanjem, mezilacijom itd. proizvodi jedinjenja formule (24) kao stoje prikazano na šemi 2.
Kao stoje prikazano u sledećoj šemi 3 gde su R2i R3isti kao stoje navedeno prethodno, 6- i 7-hidroksifiavan derivati (2) su dobijani iz odgovarajućih flavanona (1) putem Clemmensenove reakcije. Jedinjenja 6- i 7-hidroksiflavanoni (1) su komercijalno iskoristivi ili mogu biti sintetitizovani pomoću metoda opisani u literaturi,e. gj C. Org Chem.1960, 25, 1247-9 iJ. Org Chem.,1958, 23, 1159-61 ili kako će to docnije biti prikazano na Šemi 5.
Sledeća Šema 4 gde su R2i R3isti kao što je ranije definisano, opisuje sintezu 2-fenil indan-5-ola (9). Kondenzacijom p-anisaldehida (3) sa substituisanom fenilsirćetnom kiselinom (4) nastaje smešacis-i/rans-izomeraodgovarajuće akrilne kiseline (5). Posle hidrogenacije i intramolekularne reakcije Friedel-Crafts funkcionalnost karbonila u 1-indanonu (7) može biti smanjena pomoću Clemmensenove redukcije. Najzad metoksi indan (8) se podvrgava refluksu u hidrobromnoj kiselini i dobijaju se 2-fenil indan-5-oli (9).
6-Hidroksiflavanon derivati mogu se sintetizovati kao stoje prikazano na Šemi 5. Jedinjenje 2',5' - Dihidroksiacetofenon ili odgovarajući propiofenon se kondenzuje sa odgovarajućim benzaldehidom dajući smešu poželjnih 6-hidroksiflavanona (36) i odgovarajućih halkona (35). Halkoni se zatim mogu ciklizovati do flavanona. 2-fenilhroman-4,6-diol derivati (37) se dobijaju iz odgovarajućeg 6-hidroksifavanona (36) pomoću redukcije kao što je prikazano na Šemi 6. Ti diol derivati mogu biti redukovani dalje u 6-hidroksiflavane. (38).
Kao što je prikazano na šemi 7, 4-amino-2-fenilhromanol derivati (19) mogu se sintetisati iz odgovarajućih flavanona (1) putem hidroksi-2-fenil hroman-4-on oksima (20). Redukovanjem derivate oksima dobijaju se 4-amino-2-fenilhromanoli (21) koju mogu biti alkilovani ili acilovani opštim metodama. Derivat 4-hidroksi-2-fenilhromanola može biti tretiran jednostavnim metodama.
Iz Šeme 8 gde su R2i R3kao stoje ranije definisano, može se pratiti sinteza 7-hidroksiizoflavanona (29) i 7-hidroksiizoflavana (30). Acilovanjem 3-metoksifenola sa substituisanom fenilsirćetnom kiselinom, dobijaju se odgovarajući 2-hidroksideoksibenzoini (27) koju se mogu ciklizovati sa trietilortoformiatom i dati kao prinos izoflavane (28). Reakcija sa hidrobromnom kiselinom i katalitička hidrogenacija daju 7-hidroksiizoflavane.
(30).
U sledećoj Šemi 9 opisana je sinteza 2-fenil-2, 3-dihidrobenzo (1,4) oksatin-6-ol (34). Reakcija 2-merkaptobenzol-l,4-diola sa stirolepoksidom u prisustvu baze, daje sulfide (33). Zatvaranje prstena sajonom kiseline omogućuje nastanak 2-fenil-2,3-dihidrobenzo (1,4) oksatin-6-ola (34).
Iz Šeme 10 može se pratiti sinteza 6-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalina-2ola (41) i 6-hidroksi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-ona (40). Paladijumom Pd-katalizovana alfa-arilacija primenjena je na 6-metoksi-l-tetralon dajući 6-metoksi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on (39) jedinjenje koje posle demetilacije daje fenolna jedinjenja (40).
Iz Šeme 11 gde su R2i R3supstituenti su kao stoje ranije definisano, opisana je sinteza 2,3-dihidro-2-fenilbenzo (1,4) dioksin-6-ola (45). Posle zaštite hidroksil grupa iz 2,5-dihidroksiacetofenona, taj keton je povrgnut pomoću perkiselina rearanžiranju (unutrašnjoj izmeni) dajući fenol posle hidrolize. Fenol je zatim podvrgnut reakciji kondenzacije sa haloketonom a posle redukcije i ukljanjanja zaštitnih grupa, hidroksifenol (44) je ciklizovan do 2,3dihidro-2-fenil-benzo (1,4) -dioksin-6-ola(45).
Soli i estri jedinjenja prema pronalaska mogu se sintetisati poznatim metodama. Fiziološki prihvatljive soli su korisne kao aktivni lekovi. Kao primer mogu se navesti soli sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična, bromovodoninčna ili azotna kiselina kao i soli jedinjenja sa organskim kiselinama kao stoje metilsulfonska, limunska ili vinska kiselina. I fiziološki prihvatljivi estri se takođe koriste kao aktivni lekovi. Takvi su estri sa alifatičnim ili aromatičnim kiselinama, kao što je sirćetna kiselina ili pak sa alifatičnim odnosno aromatičnim alkoholima.
Termin "alkil" kako se ovde koristi ili sam ili kao deo neki druge grupe uključuje i radikale otvorenog niza, račvastog ili sa prstenom do 18 ugljenikovih atoma, uglavnom od 1 do 7, a najpovoljnije radikale od 1 do 4 ugljenikova atoma. Izraz "niži alkil" kako se ovde koristi samostalno ili kao deo druge grupe uključuje otvoreni niz, račvasti niz ili radikal sa prstenom od 1 do 7 ugljenikovih atoma, povoljnije od 1 do 4, najpovoljnije od 1 do 2 ugljenikova atoma. Specifični primeri za termin "alkil" i "niži alkil" ostatak su grupe metil, etil, propil, izopropil, butil, terciarni butil, pentil, ciklopentil, heksil, cikloheksil, oktil, decil i dodecil uključujući i njihove račvaste nizove izomera.
Termin "alkoksi" kako se ovde koristi ili samostalno ili kao deo druge grupe uključuje i alkil grupu kao što je gore definisana vezanu preko kiseonikovog atoma.
Termin "acil" kako se ovde koristi sam ili kao deo druge grupe odnosi se na alkilkarbonil ili alkenilkarbonil grupu, a alkil i alkenil grupa su već definisane prethodno.
Jedinjenja prema ovom pronalsku mogu se davati pacijentima u terapeutski efektivnim količinama. Te količne se kreću uglavnom u granicama od oko 0,05-200mg., povoljnije od oko 0,l-100mg., a najpovoljnije od oko 0,5-50mg., dnevno i zavisi od starosti, telesne mase i stanja pacienta i načina davanja i vrste inhibitora izmene Na<+>/Ca<2+>koji se koristi. Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu se pripremiti u doznim oblicima koristeći principe poznate u struci. Pacientima se mogu davati kao takvi ili u kobminaciji sa pogodnim farmaceutskim nosačem u obliku tableta, granula, kapsula, supozitorija, emulzija, suspenzija ili rastvora. Izbor pogodnih sastojaka za formiranje kompozicije jeste rutinski posao za stručnjake. Potpuno je jasno da se mogu koristiti pogodni nosačia, rastvarači, sastojci za formiranje gela, sredstva za raspršivanje u formi spreja, antioksidansi, boje, zaslađivači, sredstva za korekciju vlage i slični drugi sastojci koji se normalno primenjuju u ovoj oblasti tehnologije. Kompozicije koje sadrže aktivno jedinjenje mogu se davati enteralno ili parenteralno, s tim što je oralni put povoljniji. Sadržaj aktivnog jedinjenja u kompoziciji kreće se između 0,5-100% a povoljnije od 0,5-20% računato prema masi ukupne kompozicije.
EKSPERIMENTI
Efekti jedinjenja prema pronalsku bili su ispitivani na ouabain-indukovanim aritmijama na papilarnim mišićima zamorca.
Postupci
Papilarni mišići tkiva zamorca su uneti u horizontalnu kivetu za mišiće. Kuka koja je povezana sa ransduktorom sile pričvršćena je na drugi kraj mišića. Mišićni preparati su bili izloženi takt-impulsima od 1 Hz sa stimulacijom preko platinskih elektroda. Modifikovani Tairodov rastvor korišćen je za superfuziju mišićnih preparata. Tairodov rastvor se sastojao se od (Mm): NaCl 135, MgCl2x 6H20 1, KC1 5, CaCl2x 2H20 2, NaHC0315, Na2HP04x 2H20 1, i glukoze 10. Kroz Tairodov rastvor su propuštani gasovi, u vidu kombinacije karbogen (95%02, 5%C02) da bi se pH stabilizovao na 7,4. Eksperiment su izvedeni na 37 °C. Tok i analiza intenziteta treperenja mišića sa izvedeni su sistemom merenja potencijala I snage akcije (Action Potential and Force Measurement Svstem) (ACFOvl.O, Fision Ltd., Finland).
Inhibicija ouabain-indukovanih aritmija
Ouabain blokiranjem Na-K-ATP (adenozintrifozfataze), povećava intraceluarni nivo natrijuma koji se razmenjuje za kalcijum putem NCX. Povećavanje intraceluarnog nivoa kalcij uma dovodi do pretovarivanja sarkoplazmatičnog retikuluma (SR) i spontanog oslobađanje kalcijuma iz SR prouzrokujući zakasnele polarizacije (DADs). Proporcionalno snazi DADs signala javljaju se naknadne kontrakcije (ACs) koje se ispoljavaju kao spontano treperenje posle ritmički kontrolisanog treperenja.
Jedinjenja prema pronalasku odlagala su pojavu i smanjivala amplitudu naknadnih kontrakcija. Kao što je prikazano na slici 1, nazivno jedinjenje Primera 27 u koncentracijama od 30 mikromola odlaže pojavu (38 ± 7.5 min vs vehicle: 25 ± 8.9 min (srednja vrednost ± SD), p=0,013, n=5) i smanjuje maksimum amplitude naknadnih kontrakcija #1 (74 ± 16mg vs vehicle: 143 ± 54mg, p=0.008, jednokratno ANO VA praćena LSD-om; n=5). Kao što je prikazano na slici 2, nazivno jedinjenje Primera 67, koncentracije 10 mikromola snižava maksimum amplitude naknadnih kontrakcija #1 (88 ± 22mg vs vehicle: 143 ± 54 mg, p=0.027, n=5).
PRIMERI
Primer1:
5- Nitro- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi) piridin
a) 2-fenilhroman-6-ol.
Cink (5,4 g, 83,2 mmol), živin (II) hlorid (340mg), koncentrovana hlorivodonična
kiselina (0,2ml) i voda, mešane su na sobnoj temperaturi u toku od 15 minuta a smeša je zatim dekantovana (odlivana). Jedinjenje 6-hidroksiflavanon (l,0g)) dodato je kao suspenzija u smeši sirćetne kiseline (25ml), koncentrovane hlorovodonične kiseline (5,2ml) i vode (2ml). Reakciona mešavina je podvrgnuta refluksuV/ isat. Posle hlađenja na sobnu temperatura, reakciona mešana je profiltrirana a filtrat ekstrahovan pomoću etilacetata. Spojeni organski slojevi su ispirani rastvorom zasićenog (NaHC03)-natrijum bikarbonata, a zatim je voda ulkanjana pomoću Na2SC>4. Jedinjenje 2-fenilhroman-6-ol je zatim prečišćavano kolonskom hromatografijom korišćenjem heptan-etil acetata (2:1) kao sredsravom za eluiranje. 'HNMR (400MHz, d6-DMSO) 5: 8.78 (s,lH),7.43-7.31 (m,5H), 6.63 (d,lH,J 8.6 Hz) 6.51 (dd,lH,J 8.6, 2.9 Hz), 6.48 (d,lH,J 2.9 Hz), 4.98 (dd, IH, J, 9.9, 2.2 Hz), 2.89 (ddd, IH. J -16.7, 11.3, 6.1 Hz), 2.63 (ddd, IH, J -16.7, 5.5, 3.3 Hz) 2.10 (m, IH), 1.94 (m,lH).
b) 5-nitro-2-(2-fenilliroman-6-iloksi)piridin
Kalij umfiuorid (225mg) dodavanje u rastvor 2-fenilhroman 6-ola (300mg) u suv
DMF (3ml). Posle mešanja u rastvor koji je dobijen na 120 °C u toku 30 min je dodavan 2-hloro-5-nitropiridin (195mg). Reakciona mešavina je podvrgnuta mešanju u toku 6/2časova na 120 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu 1-M rastvor hlorovodonične kiseline je dodavan a smeša zatim ekstrahovana pomoću etilacetata. Spojeni organski slojevi su onda ispirani vodom, i zasićenim rastvorom NaCl pa na kraju sušeni Na2S04. Jedinjenje 5-nitro-2-(2-fenilchroman-6-iloksi)-piridina bilo je rekristalisano iz rastvora aceton-2-propanol (1:5).
'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.00(d, IH, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.2, 2.9 Hz), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.20 (d,lH, J 9.2 Hz), 7.00-6.89 (m, 3H), 5.15 (dd, IH, J 10.1, 2.2 Hz), 2.99 (ddd, IH, J-16.8, 11.3, 6.2 Hz), 2.75 (ddd, IH, J -16.8, 5.4, 3.3 Hz) 2.18 (m, IH), 2.02 (m,
IH).
Primer 2:
Dimetil r2-( 2- fenilchroman- 6- iloksi) ethillamina.
Cesium karbonat (230mg) i višak 2-(dimetilamino) etil hlorida u etilacetatu dodavanje u rastvor 2-fenilihroman-6-ola (150mg) u acetonitrilu (5ml). Reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu u toku 30 minuta. Posle uklanjanja rastvarača ostatak se prebacuje u vodu i ekstrahuje pomoću etilacetata. Kombinovani organski slojevi su ispiraju sa vodom, zatim sa zasićenim rastvorom NaCl i sušeni sa Na2SC>4. Jedinjenje dimetil(2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-etil amin rekristalisano je zatim iz heptana.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7.43-7.30 (m, 5H) 6.75-6.67 (m, 3H), 5.03 (dd, IH, J 10.0, 2.2 Hz), 3.95 (t, 2H, J 5.9 Hz), 2.94 (ddd, IH, J -16.7, 10.9, 5.8 Hz), 2.69 (ddd, IH, J -16.7, 5.2, 3.3 Hz), 2.58 (t, 2H, J 5.9 Hz) 2.13 (m, IH), 1.96 (m, IH).
Primer3:
5- metoksi- 2-( 2- fenil- hroman- 6- iloksi) fenilamin hidrohlorid
a) 6-(4-metoksi-2-nitrofenoksi)-2-fenilhroman
Jedinjenja 2-fenilhroman-6-ol (500mg) i l-hloro-4-metoksi-2-nitro benzol (390mg) su
rastvarana u DMSO (lOml). Zatim su dodavani kalijum hidroksid (230mg) kalijumjodid (520mg) pa je ta reakciona mešavina, mešana na 90 °C u toku 1 sata. Posle hlađenja u nju je usuto 20 ml 1 M HC1 rastvora, pa je izvedena ekstracija sa dihlormetanom.Kombinovani organski slojevi ispirani prvo sa vodom do neutralne reakcije a zatim sa zasićenim rastvorom NaCl i sušeni pomoću Na2S04. Posle isparavanja organskog rastvarača jedinjenje 6-(-4-metoksi-2-nitrofenoksi)-2-fenilhroman dobijeno je trituracijom-mrvljenjem u metanolu. 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.58 (d, IH, J 3.1 Hz), 7.45-7.33 (m, 6H), 7.28 (dd, IH, J 9.2 Hz, 3.1 Hz) 7.10 (d, IH, J 9.2 Hz), 6.86-6.78 (m, 3H), 5.10 (dd, IH, J 10.0, 1.9 Hz), 3.83 (s, 3H)2.92 (ddd, IH J-16.9, 11.2, 5.9 Hz), 2.75 (ddd, IH, J-16.9, 7.9, 4.2 Hz) 2.15 (m, IH), 1,97 (m, IH).
b) 5-metoksi-2-(-2-fenil-hroman-6-iloksi) fenilamin hidrohlorid Jedinjenje 6-(4-metoksi-2-nitrofenoksi)-2-fenilhroman u iznosu od 360mg rastvoreno
je u etilacetatu, u koji je dodan i ugljenik sal0% paladijuma (90mg). Reakciona mešavina je bila podvrgnuta hidrogenaciji u toku 2 časa, na normalnom pritisku i sobnoj temperaturi.
Zatim je mešavina propuštana preko Celit-a i ispirana etilacetatom. Jedinjenje 5-metoksi-2-(2-fenil-hroman-6-iloksi) fenilamin izolovano je kao hidrohloridna so. 'H NMR (400 MHz, d^-DMSO) 8: 7.44-7.33 (m, 5H) 6.83-6.72 (m, 4H), 6.68 (d, IH, J 2.9 Hz), 6.48 (dd, IH, J 8.9, 2.8 Hz) 5.07 (dd, IH, J 10.0,2.2 Hz), 3.70 (s, 3H) 2.93 (ddd, IH, J-17.0, 11.1,6.1 Hz), 2.68 (ddd, IH, J-17.0, 8.3, 4.5 Hz) 2.15 (m, IH), 1,97 (m, IH).
Primer 4:
2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi) etilamin metilsulfonat
a) 6-(2-azidoetoksi)-2-fenilhroman
2-fenilhroman-6-ol u iznosu od 340 mg, zatim l-bromo-2-hloretan (l,25ml) i cezijum
karbonat u iznosu od 977mg rastvoreni su u acetonitrilu (4ml). Reakciona mešavina podvrgnuta je refluksu tokom 4 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu mešavina je usuta u rastvor 1 M HCl-a i ekstrahovana pomoću dihlormetana. Spojeni dihlormetanski ekstrakti su prvo ispirani vodom a zatim sušeni sa Na2S04. Smeša je propuštana kroz kolonu silikagela korišćenjem etil acetata i heksana (1:7) pri čemu je eluent dao prinos od 190 mg haloetan derivata. On je zatim rastvoren DMF (5 ml) uz dodavanje 214 mg natrijumazida. Reakciona smeša je podvrgnuta refluksu u trajanju od 2 sata. Smeša je onda filtrovana, etilacetat je dodat u filtrat a zatim ispiran jednom sa IM rastvorom HC1, nekoliko put sa vodom i sušen sa Na2S04. Rastvarači su zatim uklonjeni pod smanjenim pritiskom pa je najzad dobij eno jedinjenje 6-(2-azidoetoksi)-2-fenilhroman. ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7.44-7.32 (m, 5H) 6.78-6.71 (m, 3H), 5.04 (dd, IH, J 10.1, 2.3 Hz), 4.10 (t, 2H, J 4.8 Hz), 3.60 (t, 2H, J 4.8 Hz), 2.95 (ddd, 1H,J- 16.8, 11.1, 6.0 Hz), 2.70 (ddd, IH, J-16.8, 5.3, 3.3 Hz), 2.14 (m, IH), 1.97 (m, IH).
b) 2-(2-fenilhroman-6-iloksi) etilamin metilsulfonat
Trifenilfosfin u iznosu od 165mg u 40 mikrolitara vode, dodavano je u rastvor
pripremljen od 6-(2-azidoetoksi)-2-fenilhroman (155mg) u tetrahidrofuranu. Nastala mešavina bila je mešana 2 sata na sobnoj temperaturi. Jedinjenje 2-(-2-fenilhroman-6-iloksi)-etilamin izolovano je kao njena metilsulfonatna so. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7.91 (bs, 3H), 7.44-7.32 (m, 5H), 6.81-6.75 (m, 3H), 5.05 (dd, IH, J 9.9, 2.3 Hz), 4.08 (t, 2H, J 5.1 Hz), 3.19 (m, 2H), 2.95 (ddd, IH, J-16.8, 11.0, 5.9 Hz), 2.71 (ddd, IH, J 16.8,5.2,3.4 Hz), 2.30 (s, 3H) 2.15 (m, IH), 1.97 (m, IH).
Primer 5:
2-( 2- fenilhroman- 6- iloksimetil)- 4, 5- dihidro- lH- imidazol hidrohlorid.
a) (2-fenilhroman-6-iloksi)acetonitril
Cesijum karbonat (310mg) i hloracetonitril (62 mikrolitra) dodati su u rastvor
2-fenilhroman-6-ola (200mg) u acetonitrilu (3ml). Nastala smeša je držana pod refluksom 6 sati, zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Dodato joj je IM HC1 rastvora pa je izvršena
ekstrakcija pomoću etilacetata. Sakupljeni organski slojevi su ispirani vodom zatim zasićenim rastvorom NaCl-i sušeni pomoću Na2SC>4. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom tako da se dobilo jedinjenje (2-fenilhroman-6-iloksi)acetonitril, 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.44-7.30 (m, 5H), 6.86-6.81(m, 3H), 5.08(dd,lH, J 9.8, 2.2 Hz), 5.07 (s, 2H), 2.97 (ddd, IH, J -16.9, 10.9, 6.0 Hz), 2.71 (ddd, IH, J - 16.9, 5.0, 3.4 Hz), 2.15 (m, IH), 1,97 (m, IH).
b) 2-(2-fenilhroman-6-iloksimetil)-4,5-dihidro-lH-imidazolhidrohlorid Suvi gas HC1 je propuštan kroz rastvor (2-fenilhroman-6-iloksi) acetonitrila (270mg) u
dietiletru uz dodatak 90 mikrolitara apsolutnog etanola uz hlađenje u ledenom kupatilu. Reakciona smeša je isparavana do suva pošto se obrazuje intermedijarni imidat. Talog je rastvaran u apsolutnom etanolu uz dodatak 252 mikrolitara etilendiamina što je sipano u ohlađeni rastvor. Reakciona mešavina je zatim ostavljena da se zagreje na sobnu temperaturu, uparena do suva, rastvorena u dihlormetanu i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su sušeni i tretirani aktivnim ugljem. Jedinjenje 2-(2-fenilhroman-6-iloksimetil)-4,5-dihidro-lH-imidazol, bilo je izlovano kao njegova HCl-so. 'H NMR (d4-
MeOH) 8: 7.5-7.2 (m, 5H), 6.85-6.75 (m, 3H), 5.01 (d, IH, J 8.8 Hz), 4.97 (s, 2H) 4.00 (s, 4H), 3.02-2.90 (m, IH), 2.80-2.70 (m, IH), 2.21-2.12 (m, IH), 2.05-1.90 (m, IH). (M)<+>=308
(100%)
Primer6:
6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi)- 2- fenilhroman- 4- on
Jedinjenje 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-on pripremano je kao što je opisano za jedinjenje 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi piridin u Primeru l(b) korišćenjem 200mg 6-hidroksiflavana.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.03 (bs, IH), 8.64 (d, IH, J 9.0 Hz), 7.59-7.41 (m, 7H), 7.31 (d, IH, J 9.0 Hz), 7.23 (d, IH, 8.8 Hz), 5.75 (dd, IH, J 12.3, 2.9 Hz), 3.30 (dd, IH, -16.3, 12.3 Hz), 2.87 (dd, IH, -16.3, 2.9 Hz).
Primer 7:
7-( 5- nitropiridin- 2- iloksi)- 2- fenilhroman
Jedinjenje 7-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-on pripremano je kao što je opisano za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi) piridin u Primeru l(b) korišćenjem 150mg 7-hidroksiflavanona. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) §: 9.07(d,lH, J 2.8 Hz)8.67(dd, IH, J 9.0, 2.8 Hz), 7.89 (d, IH, 8.6 Hz), 7.60-7.35 (m, 6H), 7.04 (d, IH, 2.1 Hz), 6.97 (dd, 1 H, 8.6, 2.1 HZ), 5.75 (dd, IH, J 13.0, 2.7 Hz), 3.32 (dd, IH, 16.9, 13.0 Hz), 2.85 (d, -16.9, 2.7 Hz).
Primer 8:
6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi)- 2- fenilhroman- 4- ol
a) 2-fenilhroman-4,6-diol
U suspenziju jedinjenja 6-hidroksiflavanona (l.Og.) u suvom THF (1 l,5ml) dodavanje
kap po kap rastvor Bor-THF compleks (12,5ml, 1,0 M u THF) u struji azota. Reakcija se odvijala pod refluksom u toku 1 sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu sipanje ledeni 2 M HCl-rastvor. Jedinjenje 2-fenilhroman -4,6-diol je zatim proceđeno. 'H NMR (400 MHz, dć-DMSO) 5: 8.83 (s, IH), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.35 (m, IH), 6.89 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.59 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, IH, J 8.7, 2.8 Hz), 5.41 (d, IH, J 7.0 Hz), 5.11 (dd, IH, J 11.7, 1.2 Hz), 4.87 (m, IH), 2.26 (m, IH), 1.90 (m, IH).
b) 6-(-5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-ol
Jedinjenje 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-ol, pripremano je kao stoje
opisano za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od l,5g 2-fenilhroman-4,6 diola. Proizvod je propuštan kroz kolonu sa silikagelom uz primenu toluola i etilacetata (4:1) kao eluirajućeg sredstva. Kristalizacija izvedena iz 2-propanol-a. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.04 (d, IH, j 2.7 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.7 Hz), 7.50-7.36 (m, 5H), 7.25 (d, IH, J.2.7 Hz), 7.22 (d, IH, 9.1 Hz), 7.00 (dd, IH J 8.7, 2.7 Hz), 6.88 (d, IH, J 8.7 Hz), 5.65 (d, IH, J 6.3 Hz), 5.30 (dd, IH, J 11.9, 1.3 Hz), 4.99 (m, IH) 2.33 (m, IH), 1.98 (m, IH).
Primer 9:
2-[ 2-( 3- fluorfenil) hroman- 6- iloksil- 5- nitropiridin
a) 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2',5'-dihidroksiacetofenon (1.50gr.) rastvarano je u toploj glacijalnoj
sirćetnoj kiselini (26ml) pa je onda dodato (l,35gr) 3-fluorbenzaldehida i (0,98g) amonijum acetata. Reakciona mešavina je podvrgavana refluksu u toku 2 časa. Ostavljena je da se ohladi do sobne temperature i sipana na led. Taloženjem i filtriranjem dobijeno je 2,2 gr smeše od
2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on-a i l-(2,5-dihidroksifenil)-3-(3-fluorfenil)-propenona. Dobijena smeša je rastvarana u etanolu (90ml) a natrij umacetat u iznosu od (l,75gr) je takođe dodat. Reakciona mešavina je pod refluksom reagovala 5 časova. Pošto je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena vodom proceđena je. Nastali 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on, rekristalisan je iz sirćetne kiseline. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.45 (s, IH), 7.47 (m, IH), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.22(m,lH), 7.12 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, IH, J 8.8, 3.0 Hz), 6.98 (d,lH.J 8.8 Hz), 5.59 DD,1H,J 13.0, 2.9 Hz), 3.21 (dd, IH, J - 16.9, 13.0 Hz), 2.82 (dd, IH, J- 16.9, 2.9 Hz).
b) 2-(3-fluorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(3-fluorfenil)hroman-4,6-diol bilo je pripremano prema opisu za
2-fenilhroman-4,6-diol u Primeru 8(a), polazeći od 220mg 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on-a. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.85 (s, IH), 7.45(m, IH), 7.30-7.25 (m, 2H),
7.15 (m, IH), 6.88 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.62 (d,lH, J 8.7 Hz),6.55 (dd, IH, J 8.7, 2.8 Hz), 5.44 (d, IH, J 7.0 Hz), 5.15 (d, IH, J 10.7 Hz), 4.86 (m, IH), 2.29 (m, IH), 1.86 (m, IH).
c) 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol
Trietilsilan (960 mikrolitara) je sipan lagano u rastvor od 2-(3-fluorfenil)hroman-4,6-diola (195mg) u dihlormetanskom rastvaraču (4 ml). U reakcionu smešu je zatim dodato (l,9ml) trifluorsirćetne kiseline u kapima a onda je mešavina držana na mešalici na sobnoj temperaturi još 5 časova. Posle toga reakciona mešavina je sipana u ledenu vodu i ekstrahovana pomoću dihlormetana. Ostatak je isparavan pod sniženim pritiskom u prisustvu toluola, pa se na kraju dobio 2-(3-fluorofenil) hroman-6-ol. 1 H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.78 (s, IH), 7.43 (m, IH), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.14 (m, IH), 6.66 (d, IH, J 8.5 Hz), 6.52
(dd, IH, J 8.5, 2.7 Hz), 6.49 (d, IH, J 2.7 Hz), 5.03 (dd, IH, J 9.9, 2.1 Hz), 2.86 (m, IH), 2.63 (m, IH), 2.13 (m, IH), 1.93 (m, IH).
d) 2-[2-(3-fluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-[2-(3-fluorfenil)liroman-6-iloksi]-5-nitropiridin je pripreman na isti način
kao i u postupku opisanom za 5-nitro-2-(-2-fenilhroman-6-iloksi) piridin, u Primeru l(b) polazeći od 210mg 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ola. Proizvod je zatim rekristalisan iz 2-propanola.<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 9.07 (d,lH,J 2.8 Hz), 8.46 (dd, IH, J 9.0, 2.8 Hz), 7.36 (m, IH), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.03 (m, IH), 7.01 (d, IH, J 9.0 Hz), 6.98 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.92 (dd, IH, J 8.6, 2.7 Hz), 6.90 (d, IH, J 2.7 Hz), 5.09 (dd, IH, J 10.3, 2.4 Hz), 3.01 (ddd, IH, J-16.9, 11.4,6.0 Hz), 2.82 (ddd, IH, J-16.9, 5.1, 3.2 Hz) 2.24 (m, IH), 2.09 (m, IH).
Primer10:
5- nitro- 2-( 2- fenilhroman- 7- iloksi) piridin
a) 2-fenilhroman-7-ol
Jedinjenje 2-fenil-hroman-7-ol pripremano je po proceduri opisanoj za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-iloksi)piridina u Primeru l(a) polazeći od l,0gr 7-hidroksi flavanona. Proizvod je prečišćavan na koloni za hromatografiju, korišćenjem rastvarača heptan-etil acetata u odnosu (2:1) kao eluenata. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 6: 7.41-7.28 (m, 5H), 6.86 (d, IH, J 8.2 Hz), 6.32 (dd, IH, J 8.2, 2.4 Hz), 6.29 (d, IH, J 2.4 Hz), 5.00 (dd, IH J 9.9, 2.4 Hz), 2.84 (m, IH), 2.64 9m, IH), 2.15 (m, IH), 1.99 (m, IH).
b) 5-nitro-2(2-fenilhroman-7-iloksi)piridin
Jedinjenje 5-nitro-2-(2-fenilhroman-7-iloksi)piridin pripremano je kao stoje opisano
za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od 115mg 2-fenilhroman-7-ola. Proizvod je prečišćavan na tankom sloju preparativnom hromatografijom, preko silikagela a pomoću eluenta toluol-etilacetat u odnosu (15:1).<!>H NMR (400 MHz, dć-DMSO) 5: 9.04 (d,lH, J 2.8 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.46-7.32(m, 5H), 7.22 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.20 (d, IH, J 8.9 Hz), 6.72 (dd, IH, 8.9, 2.3 Hz), 6.72 (d, IH, J 2.3 Hz), 5.16 (dd, IH, J 10.1, 2.1 Hz), 2.97 (ddd, IH, J-16.7, 11.3, 5.9 Hz), 2.77 (ddd, IH, J-16.7, 8.1,4.5 Hz) 2.20 (m, IH), 2.02 (m, IH).
Primer 11 :
2-[ 2-( 2, 4- dihlorfenil) hroman- 6- iloksil- 5- nitropiridin
a) 2-(2,4-dihlorfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2-(2,4-dihlorfenil)-6-hidroksihroman-4-on bilo je pripremano kao stoje
opisano za 2-(3-fluorofenil)-6-hidroksihroman-4-on u Primeru 9(a) polazeći od l.Og. 2',5'-dihidroksiacetofenona i l,4g 2-(2,4-dihlorobenzaldehida. Proizvod je rekristalisan is sirćetne kiseline. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.49 (s, IH), 7.78 (d, IH, J 8.5 Hz), 7.71 (d, IH, J 2.0 Hz), 7.57 (dd, IH, J 8.5, 2.0 Hz), 7.14 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.06 (dd, IH, J 8.8, 3.0 Hz), 6.97 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.77 (dd, IH, J 13.5, 2.7 Hz), 3.18 (dd, IH, J-16.9, 13.5 Hz), 2.78 (dd, IH, J-16.9, 2.7 Hz).
b) 2-(2,4-dihlorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(2,4-dihlorfenil)hroman-4,6-diol bilo je pripremano kao stoje opisano za
2-fenilhroman-4,6-diol u Primeru 8(a) polazeći od l,2g. 2-(2,4-dihlorofenil)-6-hidroksihroman-4-on. Proizvod je prečišćavan kolonskom hromatografijom korišćenjem heptan - etilacetata u odnosu (2:1) kao eluenta. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6: 8.89 (s, IH), 7.66 (d, IH, J 2.1 Hz), 7.64 (d, IH, J 8.5 Hz), 7.51 (dd, IH, J 2.1, 8.5 Hz), 6.89 (d, IH, J
2.7 Hz), 6.63 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.56 (dd, IH, J 2.7, 8.7 Hz), 5.50 (d, IH, J 6.8 Hz), 5.37 (d, IH J 10.4 Hz), 4.90 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.80 (m, IH).
c) 2-(2-4-dihlorfenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(2,4-dihlorfenil)hroman-6-ol bilo je sintetisano po postupku opisanom za
2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol u Primeru 9(c), polazeći od 625 mg 2-(2,4-dihlorfenilfenil)hroman-4,6-diol.<!>H NMR (400MHz, d6-DMSO) 5: 8.85 (s,lH),7.65 (d, IH, J 2.2 Hz), 7.57 (d, IH, J 8.4 Hz), 7.49 (dd, IH, J 8.4, 2.2 Hz), 6.67-6.51 (m, 3H), 5.21 (dd, IH J 10.3, 2.1 Hz), 2.91 (m, IH), 2.69 (m, IH), 2.16 (m, IH), 1.85 (m, IH).
d) 2-[2-(2,4-dihlorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-[2-(2,4-dihlorfenil)hroman-6-iloksi]-5 nitropiridin sintetisano je po
postupku opisanom za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od 530mg. 2-(2,4 dihlorfenil)hroman-6-ola. Proizvod je bio prečišćavan preparativno na pločama
sa silikagelom korišćenjem kombinacije heptan - etilacetat u odnosu (3:1) kao eluent. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 9.06 (d, IH, J 2.7 Hz), 8.47 (dd, IH, J 9.0, 2.7 Hz), 7.56 (d, IH. J 8.4 Hz), 7.41 (d, IH, J 2.0 Hz), 7.33 (dd, IH, J 8.4, 2.0 Hz), 7.02 (d, IH, J 9.0 Hz) 6.99-6.92 (m, 3H), 5.39 (dd, IH, J 10.4,2.2 Hz), 3.06 (ddd, IH, J-16.9, 11.9, 6.0 Hz), 2.83 (ddd, IH, J-16.9, 5.3, 2.7 Hz) 2.34 (m, IH) 1.89 (m, IH).
Primer 12:
2-[ 2-( 3- hlorofenil) hroman- 6- iloksi1- 5- nitropiridin
a) 2-(3-hlorfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2-(3-hlorfenil)-6-hidroksihroman-4-on je sintetisano po postupku za sintezu
2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on-a u Primeru 9(a) polazeći od 2,0g 2',5' dihidroksiacetofenona i 1,85 g. 3-hlorobenzaldehida. Proizvod je rekristalisan iz rastvora sirćetne kiseline. 'HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.47 (s,lH), 7.62 (s,lH), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.12 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, IH, J, 8.8, 3.0 Hz), 6.98 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.58 (dd, IH, J 13.1, 2.9 Hz), 3.18 (dd, IH, J-16.9, 13.1 Hz), 2.81 (dd, IH, J-16.9, 2.9 Hz).
b) 2-(3-hlorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(3-hlorfenil)hroman-4,6-diol pripremano je kao što je opisano u sintezi 2-fenilhroman-4,6-diola u Primeru 8(a), polazeći od 730 mg 2-(3-hlorofenil)-6-hidroksihroman-4-ona. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8.85 (s, IH), 7.50 (d, IH, J 1.7 Hz), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.88 (d, IH, J 2.5 Hz), 6.62 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.55 (dd,lH, J 8.6 Hz), 5.44 (d, IH, J 6.6 HZ), 5.15 (dd, IH, J 11.8, 1.4 Hz), 4.87 (m, IH), 2.29 (m, IH), 1.85 (m, IH).
c) 2-(3-hlorfenil)hroman-6-ol-a
Jedinjenje 2-(3-hlorfenil)hroman-6-ol sintetisano je na način kao i u sintezi 2-(3-hlorfenil)hroman-6-ola u Primeru 9(c), polazeći od 635 mg 2-(3-hlorfenil)hroman-4,6-diola.
'H NMR (300MHz, d6-DMSO) 8: 8.79 (s, IH), 7.48 (d, IH, J 0.7 Hz), 7.42-7.37 (m, 3H), 6.71-6.49 (m, 3H), 5.04 (m, IH), 2.91 (m, IH), 2.65 (m, IH), 2.12 (m, IH), 1.93 (m, IH).
d) 2-[2-(3-hlorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridina
Jedinjenje 2-[2-(3-hlorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin bilo je sintetisano prema
opisu za sintezu 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridina u Primeru l(b) polazeći od 590 mg
2-(3-hlorfenil)hroman-6-ola. Proizvod je rekristalisan iz mešavine (3:1) 2-propanol i etilacetata. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, IH, 9.0, 2.9 Hz), 7.53 (s, IH), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.20 (d, IH J 9.0 Hz), 7.00 (dd, IH, J 8.7, 2.7 Hz), 6.97 (d, III, J 2.7 Hz), 6.94 (d, IH J 8.7 Hz), 5.18 (dd, IH, J 10.2, 2.2 Hz), 2.97 (ddd, IH, J-17.0, 11.5. 5.9 Hz), 2.83 (ddd, IH, J-17.0, 8.1, 4.5 Hz), 2.21 (m, IH), 2.00 (m, IH).
Primer 13:
2-[ 2-( 315- difluorofenil) hroman- 6- iloksi]- 5- nitropiridina
a) 2-(3,5-dilfuorfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2-(3,5-difluorofenil)-6-hidroksiliroman-4-on je sintetisano po opisu sinteze
2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-ona u Primeru 9(a), polazeći od l.Og 2',5'-hidroksi-acetofenona i 1,12 g 3.5-difluorbenzaldehida. Nastali proizvod je prekristalisan iz sirćetne kiseline.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.47 (s, IH), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.12 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.06 (dd, IH, J 8.8, 2.9 Hz), 7.00 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.60 (dd, IH, J 13.1, 2.8 Hz), 3.15 (dd, IH, J-16.8, 13.1 Hz), 2.85 (dd, IH, J-16.8, 2.8 Hz).
b) 2-(3,5 difluorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(3,5 difluorfenil) hroman-4,6-diol, bilo je sintizovano prema opisu za
sintezu 2-fenilhroman-4,6-diola kao u Primeru 8(a), polazeći od 800mg 2-(3,5-difluorofenil)-6-hidroksihroman-4-on-a. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.87 (s, IH), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.88 (d, IH, J 2.4 Hz), 6.64 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, IH, J 2.4, 8.7 Hz), 5.47 (d, IH, J 7.0 Hz), 5.17 (d, IH, J 10.5 Hz), 4.86 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.85 (m, IH).
c) 2-(3,5-difluorfenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(3,5-dihlorfenil)hroman-6-ola bilo je sintetisano kao 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol u Primeru 9(c) polazeći od 500 mg 2-(3,5-difluorfenil)hroman-4,6-diol. 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8.82 (s, IH), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.68 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.53 (d, IH, J 2.9 Hz), 6.50 (dd, IH, J 8.6, 2.9 Hz), 5.05 (dd, IH, J 9.8, 2.2 Hz), 2.88 (ddd, IH, J-16.7, 10.8, 5.9 Hz), 2.62 (ddd, IH, J-16.7, 8.9, 5.0 Hz), 2.15 (m, IH), 1.93 (m,
IH).
d) 2-[2-(3,5-difluorofenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridina Jedinjenje 2-[2-(3,5-dilfuorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin sintetisano je po opisu
za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b), polazeći od 340mg od 2-(3,5-difluorfenil)hroman-6-ola. Pričišćavanje proizvoda je izvedeno preparativno na TCL pločama prevučenim silikagelom i korišćenjem smeše toluol etilacetat za eluent a za kristalizaciju 2-propanol. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.1 2.9 Hz), 7.23-7.19 (m, 4H), 7.01-6.95 (m, 3H), 5.18 (dd, IH, J 10.0, 2.1 Hz), 2.97 (ddd, IH, J-16.9, 10.9, 5.7 Hz), 2.76 (ddd, IH, J-16.9, 8.4, 4.7 Hz), 2.22 (m, IH), 1.99 (m, IH).
Primer 14:
2-[ 2-( 2, 5- difluorfenil) hroman- 6- iloksi]- 5- nitropiridin
a) 2-(2,5-difluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2-(2,5-difluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on sintetizovan je kao 2-(3-fluorofenil)-6-hidroksihroman-4-on u Primeru 9(a), polazeći od 3,0g.2',5' dihidroksiacetofenona i 2,57 ml 2,5 difluorobenzaldehida. Nastali proizvod je rekristalisan iz sirćetne kiseline.<*>H NMR (300 MHz, oVDMSO) 5: 9.46 (s, IH), 7.53 (m, IH), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.14 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, IH, J 8.8, 3.0 Hz), 6.97 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.76 (dd, IH, J 13.6, 2.7 Hz), 3.26 (dd, IH, J-16.8, 13.6 Hz), 2.76 (dd, IH, J-16.8, 2.7 Hz).
b) 2-(2,5-difluorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(2,5-difluorfenil)hroman-4,6-diol je sintetisano po opisu za 2-fenilhroman-4,6-diol iz Primera 8(a), polazeći od l,0g.-2-(2,5-difluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on-a. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.87 (s, IH), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.89 (d, IH, J 6.8 Hz), 6.63 (d,lH, J 8.7 Hz), 6.56 (dd, IH, J 8.7, 2.8 Hz), 5.50 (d,lH, J 6.8 Hz), 5.35 (d, IH, J 11.2 Hz), 4.89 (m, IH), 2.28 (m, IH), 1.95 (m, IH).
c) 2-(2,5-difluorfenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(2,5-difluorfenil) hroman-6-ol je sintetizovano prema opisu za 2-(3-fluorfenil)hroman6-ol u Primeru 9(c) polazeći od 420 mg 2-(2,5-difluorfenil)hroman-4,6-diol. ]H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8.82 (s, IH), 7.34-7.22 (m, 3H), 6.71-6.51 (m, 3H), 5.20 (m, IH), 2.93 (m, IH), 2.68 (m, IH), 2.11 (m, IH), 1.98 (m, IH).
d) 2-[2-(2,5-difluorofenil)hrornan-6-iloksi]-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-[2-(2,5-dilfuorofenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin bilo je sintetizovano
prema opisu za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi) piridin u Primeru 1 (b), polazeći od lOOmg 2-(2,5-difluorofenil) hroman-6-ola. Proizvod je rekristalisan iz 2-propanola.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 9.07 (dd, IH, J 2.8, 0.4 Hz), 8.47 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.26 (m, IH), 7.05-6.91 (m, 6H), 5.35 (dd, 1H,J 10.3, 1.5 Hz), 3.04 (ddd, IH, J-16.9, 11.7, 6.0 Hz), 2.82 (ddd, IH, J-16.9, 5.2, 3.0 Hz), 2.29 (m, IH), 2.01 (m, IH).
Primer15:
2-[ 2-( 3- bromfenil) hroman- 6- iloksi1- 5- nitropiridin
a) 2-(3-bromfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2-(3-bromfenil)-6-hidroksihroman-4-on bilo je sintezivovano prema opisu
za 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on iz Primera 9(a) polazeći od 3,0g od 2', 5'-dihidroksiacetofenona i 2,3ml 3-brombenzaldehida. Nastali proizvod rekristalisan je iz sirćetne kiseline. 'H NMR (300MHz, oVDMSO) 5: 9.41 (s, IH), 7.50 (m, IH), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.39 (m, IH), 7.12 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.05 (dd, IH, J 8.8, 2.9 Hz), 6.98 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.57 (dd, IH, J 13.0, 2.9 Hz), 3.12 (dd, IH, J-16.9, 13.0 Hz), 2.81 (dd, IH, J-16.9, 2.9 Hz).
b) 2-(3-bromfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(3-bromfenil)hroman-4,6-diol je sintetisano kao i 2-fenilhroman-4,6-diol
iz Primera 8(a) polazeći od l,0g 2-(3-bromfenil)-6-hidroksihroman-4-ona.<*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8.83 (s,lH), 7.63 (m, IH), 7.53 (m, IH) 7.46 (m, IH) 7.37 (m, IH), 6.88 (d, IH, J 2.9 Hz), 6.62 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, IH, J 8.7, 2.9 Hz), 5.42 (d, IH, J 7.0 Hz), 5.14 (d, IH, J 10.5 Hz), 4.86 (m, IH), 2.29 (m, IH), 1.84 (m, IH).
c) 2-(3-bromfenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(3-bromfenil)hroman-6-ol bilo je sintetizovano kao stoje opisano za 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol iz Primera 9(c), polazeći od 700mg 2-(3-bromfenil)hroman-4,6-diola.<!>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8.81 (s, 1H),7.61 (m, IH), 7.51 (m, IH), 7.43 (m, IH), 7.35 (m, IH), 6.67-6.48 (m, 3H), 5.01 (m, IH), 2.87 (m, IH), 2.63 (m, IH), 2.12 (m, IH), 1.92 (m, IH).
d) 2-[2-(3-bromfenil)hroman-6-iIoksi]-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-[2-(3-bromfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin pripremljeno je po opisu
za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera l(b) polazeći od 339 mg 2-(3-bromfenil)hroman-6-ola. Proizvod je profiltriran kroz kolonu silikagela a eluiranje je sprovedeno smešom toluol-etilacetat. Kristalizanja je bila iz 2-propanola.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 9.04 (d, IH, J 2,9 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.2, 2.9 Hz), 7.66 (bs, IH), 7.55 (m, IH), 7.48 (m, IH), 7.39 (m, IH), 7.20 (d, IH, J 9.2 Hz) 7.01-6.93 (m, 3H), 5.17 (dd, IH, J 10.1, 2.2 Hz), 2.97 (m, IH,), 2.72 (m, IH) 2.20 (m, IH), 2.00 (m, IH).
Primer 16:
2-[ 2-( 4- etilfenil) hroman- 6- iloksil- 5- nitropiridin
a) 2-(4-etilfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2-(4-etilfenil)-6-hidroksihroman-4-on bilo je sintetizovano po opisu za 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on iz Primera 9(a), polazeći od 1.0g.2',5'-dihidroksiacetofenona i 0,8ml 4-etilbenzaldehida. Dobijeni proizvod rekristalisan je iz sirćetne kiseline. *H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.43 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.25 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.11 (d, IH, J 3.1 Hz), 7.03 (dd, IH, J 8.9, 3.1 Hz), 6.93 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.51 (dd, IH, J 13.0, 2.9 Hz), 3.15 (dd, IH, J-16.9, 13.0 Hz), 2.75 (dd, IH, J-16.9, 2.9 Hz), 2.62 (q, 2H, J 7.5 Hz), 1.18 (t, 3H, J 7.5 Hz).
b) 2-(4-etilfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(4-etilfenil)hroman-4,6-diol, bilo je sintetisano prema opisu za 2-fenilhroman-4,6-diola u Primeru 8(a) polazeći od 474 mg 2-(4-etilfenil)-6-hidroksihroman-4-on-a.
'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.81 (s,lH), 7.34 (d, 2H, J 8.0 Hz) 7.22 (d, 2H, J 8.0 Hz) 6.88 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.57 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.53 (dd, IH, J 8.6, 2.8 Hz), 5.39 (d, IH, J 7.1 Hz), 5.06 (d, IH, J 10.7 Hz), 4.86 (m, IH), 2.61 (q, 2H, J 7.6 Hz), 2.29 (m, IH), 1.84 (m, IH), 1.19 (t, 3H,J7.6Hz).
c) 2-(4-etilfenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(4-etilfenil)hroman-6-ol bilo je sintetisano prema proceduri opisanoj za 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol iz Primera 9(c), polazeći od 425 mg 2-(4-etilfenil)hroman-4,6-diola. Proizvod je prečišćavan korišćenjem heptana i etilacetata u odnosu (3:1) kao eluenta. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 7.26 (d,2H, J 8.2 Hz) 7.13 (d, 2H, J 8.2 Hz), 6.65 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.65 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.55 (dd, IH, J 8.6 2.8 Hz), 6.51 (d, IH, J 2.8 Hz), 4.83 (dd, IH, J 10.1, 2.3 Hz), 2.84 (m, IH), 2.62 (m, IH), 2.59 (q, 2H, J 7.6 Hz), 2.03 (m, IH), 1.93(m, IH), 1.19 (t, 3H, J 7.6 Hz).
d) 2-[2-(4-etilfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-[2-(4-etilfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin sintetizovan je kao stoje
opisano za -5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera l(b) polazeći od 205mg-2-(4-etilfenil)hroman-6-ola. Proizvod je rekristalisan iz smeše 2-propanila i acetona.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 9.04 (d, IH J 2.8 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.36 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.24 (d, 2H, J 8.1 Hz), 7.20 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.00 (d, IH, J 2.7 Hz), 6.96 (dd, IH, J 8.8, 2.7 Hz), 6.89 (d, IH, J 2.7 Hz), 5.11 (dd, IH, J 10.1, 2.2 Hz), 2.98 (m, IH), 2.75 (m, IH), 2.62 (q, 2H, J 7.5 Hz), 2.16 (m, IH), 2.01 (m, IH), 1.19 (t, 3H, J 7.5 Hz).
Primer 17:
2-( 3- metil- 2- fenilhroman- 6- iloksi)- 5- nitropiridin
a) 6-hidroksi-3-metil-2-fenilhroman-4-on
Sintezom nastalo jedinjenje 6-hidroksi-3-metil-2-fenilhroman-4-on dobijeno je po
proceduri opisanoj za 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on, u Primeru 9(a) polazeći od 2.0g 2,5-dihidroksipropiofenon-a i 1.63ml benzaldehida. Proizvod je prečišćavan na koloni za hromatografiju uz eluent sastavljen od heptana i etilacetata (3:1).<*>H NMR (300 MHz,d(,-DMSO) 5: 9.37 (s, IH), 7.53 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.13 (d, IH, J 3.1 Hz), 7.02 (dd, IH, J 8.9, 3.1 Hz), 6.89 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.17 (d, IH, J 12.3), 3.18 (dq, IH, J 12.3, 6.9 Hz), 0.84 (d, 3H, J 6.9 Hz).
b) 3-metil-2-fenilhroman-4,6-diol
Jedinjenje 3-metil-2-fenilhroman-4,6-diol bilo je sintetisano što je opisano u proceduri
za 2-fenilhroman-4,6-diol u Primeru 8(a) polazeći od 474mg 6-hidroksi-3-metil-2-fenilhroman-4-ona.<]>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 8.79 (s, IH), 7.42-7.33 (m, 5H), 6.88 (bs, IH), 6.53 (m, 2H), 5.37 (d, IH, J 8.0 Hz), 4.70 (d, IH, J 10.6 Hz), 1.94 (m, IH), 0.73 (d, 3H, J 6.7 Hz).
c) 3-metil-2-fenilhroman-6-ol
Jedinjenje 3-metil-2-fenilhroman-6-ol sintetisano je za 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol u
Primeru 9(c), polazeći od 605mg 3-metil-2-fenilhroman-4,6-diola. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8.77 (s, IH), 7.41-7.33 (m, 5H), 6.59-6.48 (m, 3H), 4.56 (d, IH J 9.2 Hz), 2.73 (dd, IH, J-16.5, 5.0 Hz), 2.54 (dd, IH, J-16.5, 5.8 Hz), 2.11 (m, IH), 0.72 (d, 3H, J 6.6 Hz).
d) 2-(3-metil-2-fenilhroman-6-iloksi)-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-(3-metil-2-fenilhroman-6-iloksi)-5-nitropiridin sintetisano je kao stoje
opisano za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b), polazeći od 600mg 3-metil-2-fenilhroman-6-ol. Proizvod je bio prečišćen na hromatografskoj koloni korišćenjem eluenta heptan - 2-propanol (20:1).<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.04 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.59 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.43-7.36 (m, 5H), 7.19 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.00 (d, IH, J 2.6 Hz), 6.95 (dd, IH, J 8.7, 2.6 Hz), 6.86 (d, IH, J 8.7 Hz), 4.73 (d, IH, J 9.3 Hz), 2.85 (dd, IH, J-16.7, 5.0 Hz), 2.64 (dd, IH, J-16.5, 10.9 Hz), 2.18 (m, IH), 0.77 (d, 3H, J 6.7 Hz).
Primer 18:
3- metil- 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi)- 2- fenilhroman- 4- on
Jedinjenje 3-metil-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-on sintetizovano je kao što je opisano za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od 200mg jedinjenja 6-hidroksi-3-metil-2-fenilhroman-4-on. Proizvod je prečišćavan na hromatografskoj koloni koriščenjem eluenta heptan - etilacetat u odnosu (2:1). Kristalizacija je zatim izvedena iz mešavine 2-propanol i aceton. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.03 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.64 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.50-7.32 (m, 4H), 7.30 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.18 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.38 (d, IH, J 12.5 Hz), 3.36 (dd, IH, J 12.5, 6.9 Hz), 0.86 (d, 3H, J 6.9 Hz).
Primer 19:
2- r2-( 2- fluorfenil) hroman- 6- iloksi1- 5- nitropiridin
a) 2-(2-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2-(2-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on je sintetisano prema opisu za 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on u Primeru 9(a) polazeći od 2,0g jedinjenja 2', 5'-dihidroksiacetofenon i l,4ml 2-fluorbenzaldehida. Nastali proizvod je bio prekristalisan iz sirćetne kiseline. ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.45 (s, IH), 7.67 (m, IH), 7.47 (m, IH), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.14 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.04 (dd, IH, J 8.9, 3.0 Hz), 6.95 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.77 (dd, IH, J 13.5, 2.8 Hz), 3.26 (dd, IH, J-16.9, 13.5 Hz), 2.76 (dd, IH, J-16.9, 2.8 Hz).
b) 2-(2-fluorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(2-fluorfenil)hroman-4,6-diola bilo je sintetisano po opisu za 2-fenilhroman-4,6-diol iz Primera 8(a) polazeći od 1.19g 2-(2-fluorfenil)6-hidroksihroman-4-on. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.85 (s, IH), 7.56 (m, IH), 7.40 (m, IH), 7.28-7.21 (m, 2H), 6,89 (d, IH, J 2.9 Hz), 6.60 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, IH, J 8.7, 2.8 Hz), 5.46 (d, IH, J 6.9 Hz), 5.35 (d, IH, J 10.6 Hz), 4.89 (m, IH), 2.26 (m, IH), 1.98 (m, IH).
c) 2-(2-fluorfenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(2-fluorfenil)hroman-6-ol sintetisano je prema opisu za 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol iz Primera 9(c), polazeći od 800 mg 2-(2-fluorfenil) hroman-4,6-diola.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 7.50 (m, IH), 7.39 (m, IH), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.63 (m, IH) 6.53-6.50 (m, 2H), 5.21 (dd, IH, J 10.2, 2.3 Hz), 2.98 (ddd, IH, J-16.9, 11.2,6.0 Hz), 2.66 (ddd, IH, J-16.9, 5.0, 2.9 Hz), 2.11 (m, IH), 1.99 (m, IH).
d) 2-[2-(2-fluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-[2-(2-fluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin sintetisano je kao što je
opisano za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od 390 mg jedinjenja 2-(2-fluorfenil)hroman -6-ola. Nastali proizvod prečišćavanje hromatografijom na koloni koristeći heptan - etilacetat u odnosu (4:1) kao eluent.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 9.04 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.56 (m, IH), 7.43 (m, IH), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.20 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.02 (d, IH, J 2.8.Hz), 6.98 (dd, IH, J 8.7 Hz), 6.91 (d, IH, J 8.7 Hz), 5.37 (dd, IH, J 10.6,2.3 Hz), 3.04 (ddd, IH, J-17.0, 11.5, 6.0 Hz), 2.82 (ddd, IH, J-17.0, 5.1 2.8 Hz) 2.18 (m, IH), 2.08 (m, IH).
Primer 20:
2-( 2, 3- dihidro- 2- fenil- benzori, 41- doksin- 6- iloksi)- 5- nitropiridin
a) l-[2,5-Bis(benziloksi)fenil]etanon
Kombinacija sastavljena od l-(2,5-dihroksifenil)etanona (3,16g), benzil hlorida
(7,04g), kalijum karbonata (12,4g)i 18-Crown-6 (30mg) u 2-butanonu (50ml) zagrevana je pod refluksom u toku 5 časova. Posle hlađenja nastali talog je proceđen. Filtrat je uparen do suva pod sniženim pritiskom pa je zatim na suvi ostatak bilo dodato 50 ml.etra. Rastvor je zatim ispiran dva puta sa razblaženim rastvorom natrijumhidroksida (NaOH), a dva puta zatim ispiran razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Posle toga rastvor je sušen preko natrijumsulfata, a tek onda uparovan do suva pod sniženim pritiskom. Ostatak je zatim bio sprašen sa hladnim n-heptanom (3Omi) a talog otfiltriran pod vakumom dajući posle sušenja prinos od 2,85g l-[2,5-Bis (benziloksi)fenil]etanona. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 2.50 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.20-7.50 (m, 13H).
b) 2,5-bis (benziloksi)fenil estar sirćetne kiseline
Smeša u koju ulazi (2,25g) l-[2,5-bis(benziloksi)fenil]etanona, zatim (l,63ml) 40%
persirćetne kiseline i (5,4ml) sirćetne kiseline, meša se u toku 1 sata na 60°C. Posle hlađenja do sobne temperature, istaloženi proizvod se prikuplja filtriranjem, ispira hladnim etrom i suši pod sniženim pritiskom. Proizvod 2,5-bis (benziloksi)fenil estar sirćetne kiseline se rekristališe iz 2-propanola. Prinos je l,87g.<*>H NMR (DMSO-d6) 5 = 2.23 (s,lH), 5.03 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.84-7.44 (m, 13H).
c) 2,5-Bis(benziloksi)fenol
Rastvor u kome je bilo l,85g 2,5-bis(benziloksi)fenil estra sirćetne kiseline i (10,6ml)
5M rastvora natrijum hidroksida u (1 lml) etanola, zagrevan je pod refluksom u toku 6,5 časova. Pošto je etanol uklonjen pod sniženim pritiskom, bistar rastvor je zakišeljen razblaženom hlorovodoničnom kiselinom. Nastali proizvod je zatim proceđen, ispran hladnom vodom i osušen pod vakumom. Prinos je bio 0,56g. 'H NMR (DMSO-d6) 5 = 4.97 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.34 (dd, J=3.1, 8.8 Hz, IH), 6.49 (d, J=3.1 Hz, IH), 6.85 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.28-7.46 (m, 10H), 9.1 (br s IH).
d) 2-[2,5-bis (benziloksi)fenoksi]-l-feniletanon
Mešavina 2,5-bis(benziloksi)fenol (0,28g), 2-bromacetofenona (0.22g), kalijum-hidrokarbonata (0,25g) i 18-Crown-6 (3mg) u acetonitrilu (4,2ml) ostavljena je da se meša na 22°C nedelju dana. Reakciona masa je filtrirana i uparavana do suva pod sniženim pritiskom. Ostatak je bio sprašen sa smešom od etra (8:2 ml) i vode (1:4ml) na temperaturi ledenog kupatila. Nastali proizvod je zatim prikupljen filtriranjem, ispiran hladnim etrom i osušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 0,14gr.<l>H NMR (DMSO-d6) 5: 4.98 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.51 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, IH), 6.68 (d, J=2.3 Hz, IH), 6.94 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.28-8.03 (m, 15H).
e) 2-[2,5-bis(benziloksi)fenoksi]-l-feniletanol
U rastvor 2-[2,5-bis(benziloksi)fenoksi]-l-feniletanona (0,14g) u (0,5ml) metanola, i
(l,9ml) tetrahidrofurana dodat je natrijum borhidrid u iznosu od (6,5mg) i temperaturi od 0°C. Reakciona mešavina je mešana 15 minuta na 0°C, a 2 sata na temperaturi od 22°C. Posle dodavanja 5ml vode, metanol i tetrahidrofuran su otpareni. Ostatak je zatim mešan na 22°C 0,5 časa a nastali proizvod profiltriran, ispiran hladnom vodom i sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je iznosio 0,09g. 'H NMR (DMSO-d6) 5: 4.05 (m, 2H), 4.91 (m, IH), 4.95 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.59 (d, J=4.7 Hz, IH), 6.47 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, IH), 6.68 (d, J=2.8 Hz, IH), 6.89 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.24-7.45 (m, 15H).
f) 2-(2-hidroksi-2-feniletoksi)benzol-l,4diol
Rastvor dobijen od 2-[2,5-bis(benziloksi)fenoksi]-l-feniletanola (3,9g) u (175ml)
etanolu hidrogenizovan je u prisustvu 10% paladijuma na uglju (1 OOmg) i na 30psi. Katalizator je bio uklonjen filtriranjem a rastvarač isparen pod sniženim pritiskom. Ostatakje rekristalisan iz smeše toluol - etilacetat u odnosu (8:1) (15 ml). Prinos 2-(2-hidroksi-2-feniletoksi)-benzol-l,4-diola bio je l,2g.<*>H NMR (DMSO-d6) 5 = 3.79 (dd, J=9.6, 8.3 Hz, IH), 4.00 (dd, J=9.6, 3.6 Hz, IH), 4.94 (ddd, J=3.6, 8.3, 3.9 Hz, IH), 5.66 (d, J=3.9 Hz, IH), 6.18 (dd, J =8.5, 2.3 Hz, IH), 6.34 (d, J=2.3, IH), 6.57 (d, J=8.5, IH), 7.26-7.47 (m, 5H), 7.97 (s, IH), 8.66 (s,lH).
g) 2,3-dihidro-fenil-benzo(l,4)dioksin-6-ol
Rastvor sastava (l,2g) 2-(2-hidroksi-2-feniletoksi)benzol-l,4-diola u 75ml totuola, bio
je zagrevan sa katalizatorom amberlyst-15 u iznosu od (0,5g) pod refluksom tokom 7 časova. Posle filtriranja rastvarač je otparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je bio pečišćavan na hromatografskoj koloni sa silikagelom dok je eluent bio toluol /etilacetat/sirćetna kiselina (8:1:1). Prinos je bio 0,5g.2,3-dihidro-2-fenil-benzo-(l,4)-dioksin-6-ola.<*>H NMR (DMSO-d6) 5: 4.02 (dd, J=8.5, 11.4 Hz, IH), 4.35 (dd, J=2.3, 11.4 Hz, IH), 5.11 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, IH), 6.29 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, IH), 6.32 (d, J=2.8 Hz, IH), 6.75 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.36-7.47 (m, 5H), 8.99 (s, IH).
h) 2-(2,3-dihidro-2-fenil-benzo[l,4]dioksin-6-iloksi)5-nitropiridin
Rastvor sastava 2,3 dihidro-2-fenil-benzo(l,4)dioksin-6-ola (80mg,), 2-hloro 5
nitropiridina (56mg) kao i kalijum karbonata (52mg) u dimetilformamidu (1,0 ml) podvrgnut je mešanju na 120°C tokom 2 časa. Posle hlađenja na sobnu temperaturu u reakcionu smešu dodato je 10 ml vode a nastali talog je bio filtriran, ispiran vodom i 2-propanolom, a zatim sušen pod sniženim pritiskom. Prinos je bio 60mg tačke topljenja 163-170°C.<!>H NMR (DMSO-d6)5: 4.16 (dd, J = 8.5, 11.6 Hz, IH), 4.47 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, IH), 5.28 (dd, J=2.6, 8.5 Hz, IH), 6.75 (dd, J=2.6, 8.8 Hz, IH), 6.88 (d, J=2.6 Hz, IH), 7.05 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.21 (d, J=9.1 Hz, IH), 7.39-7.52 (m, 5H), 8.60 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, IH), 9.05 (d, J=2.8 Hz, IH).
Primer 21:
2-( 2, 3- dihidro- 2- fenil- benzofl, 41dioksin- 6- iloksi)- 3- nitropiridin
Jedinjenje 2-(2,3-dihidro-2-fenil-benzo[l,4]dioksin-6-iloksi)-3-nitropiridin, bilo je sintetisano na isti način kao i 2-(2,3-dihidro-2-fenil-benzo[l,4]dioksin-6-iloksi)-5-nitropiridin što je prethodno navedeno iz 2,3-dihidro-2-fenil-benzo(l,4)dioksin-6-ol (80mg) i 2-hloro-3-nitropiridina (56mg). Prinos je iznosio 30mg a tačke topljenja <60°C.<*>H NMR (DMSO-d6) 5: 4.16 (dd, J=8.6, 11.4 Hz, IH), 4.46 (dd, J=l 1.4, 2.5 Hz, IH), 5.27 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, IH), 6.73 (dd, J=2.5, 8.6 Hz,IH), 6.85 (d, J=2.5 Hz, IH), 7.03 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.34-7.52 (m, 6H), 8.43 (dd, J=1.9, 4.8 Hz,IH), 8.55 (dd, J=7.8, 1.9 Hz,lH).
Primer 22:
2-( 23- dihidro- 2- fenilbenzo[ l, 41dioksin- 6- iloksi)- 5- tirfluormetilpiridin
Jedinjenje 2-(2,3-dihidro-2-fenilbenzo[l14]dioksin-6-iloksi)-5-trifluormetilpiridin, pripremano je isto kao gore opisano jedinjenje -2-(2,3-dihidro-2-fenil-benzo[L14Jdioksin-6-iloksi)-5-nitropiridin iz 2,3-dihidro-2-fenil-benzo(l ,4)dioksin-6-ola (80mg) i 2-hloro-5-(trifluormetil)piridin (64mg). Prinos je bio 50mg, tačke topljenja 104-110°C. 'H NMR (DMSO-d6)5 = 4.15(dd, J=8.3, 11.4 Hz, IH), 4.46 (dd, J=2.3, 11.4 Hz, IH), 5.27 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, IH), 6,72 (dd, J=2.8, 8.8 Hz), 6.84 (d, J=2.8 Hz, IH), 7.03 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.19 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.39-7.52 (m, 5H), 8.20 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, IH), 8.58 (d, J=2.6 Hz, IH).
Primer23:
5- nitro- 2-( 6- fenil- 5, 6, 7, 8- tetrahidro- naftalin- 2- iloksi)- piridin
a) 6-metoksi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on
Smeša koja se sastoji od paladium(II) acetata (0,57g), racemskog-2,2'-bis(difenil-fosfino)-l,l'-binaftil (l,91g) i kalijum tercijaranog-butoksida (4,15g) u suvom toluolu mešana je u struji argona u toku od 10 minuta. Jedinjenje brombenzol (5,34g) i 6-metoksi-l-tetralon (3,0g) rastvaroreno je u suvom toluolu a zatim priključeno osnovnoj smeši i mešano na temperaturi od 100°C 2 sata. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u zasićen vodeni rastvor amonijum hlorida a zatim ekstrahovan sa etiletrom. Organski ekstrakt je ispiran sa slanim rastvorom, sušen i uparen, a čvrsti proizvod je prečišćavan kratkotrajno hromatografski na silikagelu korišćenjem kombinacije toluol i toluolacetat (9:1) kao eluirajuće sredstvo. 'HNMR (400MHz, d6-DMSO) 5: 7.87 (d,lH, J 7.8 Hz), 7.16-7.33 (m, 5H), 6.91-6.94 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82-3.88 (m,lH), 3.06-3.14 (m,lH), 2.92-2.98 (m, IH), 2.23-2.38 (m, 2H).
b) 6-hidroksi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on
Jedinjenje 6-metoksi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on (l,0g) podvrgnuto je
refluksu sa 47%HBr (20ml) sve do iščezavanja polaznih materijala. Smeša je sipana u vodu i ekstrahovana etilacetatom. Etilacet je osušen i isparen. Proizvod je rekristalisan iz toluola.<]>H NMR (400 MHz,d6-DMSO) 5: 10.35 (s,lH), 7.79 (d,lH, J 8.6 Hz), 7.15-7.33 (m, 5H), 6.75
(dd,lH, J 8.6, 2.4 Hz), 6.68 (d, IH J 2.3 Hz), 3.79-3.85 (m,lH), 2.99-3.06 (m,lH), 2.83-2.90 (m,lH), 2.19-2.33 (m, 2H).
c) 6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ol
Rastvoru 6-hidroksi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on (50mg) u trifluorsirćetnoj
kiselini, dodat je trietilsilan (98mg). Smeša je zagrevana na 60°C u toku 3 sata. Rastvarač je otparen, ostatku je dodata voda a smeša je ekstrahovana sa etilacetatom. Organski ekstrakt je zatim sušen i uparovan.<]>H NMR (400 MHz,d6-DMSO) 5: 9.02 (s,H), 7.18-7.32 (m, 5H), 6.87 (d, IH, J 7.9), 6.50-6.53 (m, 2H), 2.68-2.92 (m, 5H), 1.94-1.99 (m, IH), 1.81-1.89 (m, IH).
d) 5-nitro-2-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-iloksi)-piridin
Smeša od jedinjenja 6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-ol (30ml),-2-hloro-5-nitropiridina (21 mg) i kalijumfluorida (23mg) u suvom dimetilformamidu, zagrevana je na 120°C dok nije iščezao polarni materijal. Dodata je zatim voda i 1N HC1, pa je zatim celokupna masa ekstrahovana etilacetatom. Etil acetat je ispiran slanim rastvorom i vodom a zatim sušen i uparovan. Proizvod je rekristalisan iz touola. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.04 (d,lH, J 2.4 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.0, 2.5), 7.18-7.35 (m, 7H), 6.95-6.99 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 5H), 1.87-2.04 (m, 2H).
Primer 24:
6-( 5- nitro- piridin- 2- iloksi)- 2- fenil- 3, 4- dihidro- 2H- naftalin- 1 - on
Jedinjenje 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenil-3,4-dihidro-2H-naftalin-l-on sintetisano je kao što je opisano za jedinjenje 5-nitro-2-(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-2-iloksi)-piridin u Primeru 23(d) korišćenjem 50mg 6-hidroksi-2-fenil-3,4 dihidro-2H-naftalin-l-on, 33mg 2-hloro-5-nitropiridina i 37mg kalijumfluorida.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.07 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.68 (dd, IH, J 9.0, 2.9), 8.01 (d, IH, J 8.5), 7.37 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.21-7.38 (m, 7H), 3.96-4.04 (m, IH), 3.15-3.23 (m, IH), 2.98-3.04 (m, IH), 2.39-2.48 (m, IH), 2.25-2.31 (m, IH).
Primer25:
3- A^- acetilamino- 4-( 2- feriilhroman- 6- iloksi)- anisol
Jedinjenje 3-amino-4-(2-fenilhroman-6-iloksi)-anisol iz Primera 3 (0,174g) bio je rastvoren u 2ml suvog piridina u struji azota. Posle toga u reakcionu mešavinu dodati su anhidrid sirćetne kiseline (0,15ml) i 10 mol%-tni rastvor 4-(N,N-dimetilamino)piridin (DMAP), pa je zatim reakcioni rastvor mešan u toku 2,5 sata, na sobnoj temperaturi, pa je zatim reakcija suzbijena dodavanjem lml H2O. Toluol je dodat u reakcionu masu, a zatim je sve ispareno do suva. Isparavanje sa toluolom je ponovljeno, a nastali proizvod je prečišćavan na hromatografskoj koloni pri čemu su korišćeni (CH2Cl2:EtOAc/98 : 2). 'H NMR (400 MHz; d6-DMSO) 6:9.38 (s, IH), 7.68 (s, IH), 7.47-7.25 (m, 5H), 6.85-6.66 (m, 4H), 6.63 (dd, IH, J=8.8 Hz, J=3.0 Hz), 5.07 (dd, IH, J=9.9 Hz, J=1.9 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.0-2.85 (m, IH), 2.75-2.62 (s, IH), 2.20-2.10 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 2.08-1.90 (m, IH).
Primer26:
5- amino- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi)- piridin
Jedinjenje 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-piridin iz Primera 1, (2,26g) rastvoreno je u 350ml glacijalne sirćetne kiseline. Posle je dodavan Zn u prahu (8,48g) u malim porcijama kako bi se obezbedila egzotermna reakcija. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 2 sata a zatim filtrirana. Zn je bio ispran pomoću glacijalne sirćetne kiseline. Kiselina je isparena a zatim je dodat toluol i isparen ponovo. Proizvod je zatim rastvaran u dihlormetanu (CH2CI2) i ispiran sa IM NaOH. Vodene faza je dalje ispirana sa dihlormetanom. Obe organske frakcije su spojene i sušene preko Na2S04. Proizvod je bio prečišćavan hromatografijom na koloni. *H NMR (400 MHz; d6-DMSO) 6: 7.52 (d, IH, J=2.8 Hz), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.05 (dd, IH, J=8.6 Hz, J=3.0 Hz), 6.82-6.72 (m, 3H), 6.69 (d, IH, J=8.6 Hz), 5.08 (dd, IH, J=10.0 Hz; J=2.1 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.00-2.87 (m, IH), 2.74-2.64 (m, IH), 2.19-2.10 (m, IH), 2.05-1.91 (m, IH).
Primer27:
5- N- acetilamino- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi)- piridin
Jedinjenje 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-piridin iz Primera 26 (0,955g) rastvoreno je u 8ml suvog piridina pod strujom azota. Posle toga dodato je (0,03 8g) DMAP, a zatim AcCl (0,26ml) na sobnoj temperaturi kap po kap pošto se radilo o snažnoj egzotermnoj reakciji. Reakciona mešavina je bila na mešalici u toku 90 min i na sobnoj temperaturi. Reakcija se umirila posle dodavanja lml vode. Dodat je toluol (50 ml) i smeša uparena do suva. Isparavanjc sa toluolom je ponovljeno dva puta. Braonkasti proizvod je prečišćavan na hromatografskoj koloni, a za eluiranje je poslužila kombinacija (EtOAc:CH2Cl2/60:40) dajući kristalni žućkasti proizvod. Proizvod je dalje prečišćavan rekristalizacijom iz MeOH:H20 (71:29). Talog je otfiltrovan i ispiran dva puta sa po lOml ledene smeše metanol/voda u odnosu (1:1).<!>H NMR (400 MHz; d6-DMSO) 5: 10.04 (s,lH), 8.27 (d,lH, J=2.4 Hz), 8.01 (dd, IH, J=8.9 Hz; J=2.8 Hz), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.93 (d, IH, J=8.9 Hz), 6.85 (d, 2H, J=6.8 Hz), 6.84 (s, IH), 5.11 (dd, IH, J=10.1 Hz; J=2.2 Hz), 3.02-2.90 (m, IH), 2.71 (ddd, IH, J=16.8Hz); J=5.1, J=1.8 Hz), 2.22-2.11 (m, IH), 2.08-1.92 (m, IH).
Primer 28:
5- Af1A^- diacetilamino- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi)- piridin
Jedinjenje 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-piridin iz Primera 26, (0,40g) je bilo rastvoreno u 1.5 ml suvog piridina pod azotom, zatim je dodat DMAP (10mol% ni) i Ac20 (l,0ml) a zatim rastvor mešan na sobnoj temperaturi u toku od 2,5 h. Posle toga je dodat toluol i isparavan do suva. Isparanj toluola ponovljeno je dva puta. Proizvod je zatim prečišćavan hromatografski na koloni. Rastvori za eluiranje su bili (EtOAc:CH2Cl2/60:40).<*>H NMR (400MHz; d6-DMSO) 8: 8.05 (d, IH, J=2.6 Hz), 7.78 (dd, IH, J=8.7 Hz; J=2.6 Hz), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.07 (d, IH, J=8.9 Hz), 6.99-6.85 (m, 3H), 5.13 (dd, IH, J=10.1 Hz; J=1.9 Hz), 3.05-2.92(m, IH), 2.78-2.70 (m, IH), 2.21 (s, 6H), 2.25-2.12 (m, IH), 2.08-1.94 (m, IH).
Primer 29:
2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi) anilin
a) 2-nitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)benzol
Jedinjenje 6-hidroksiflavan (0,150g) bilo je rastvoreno u suvom DMSO (5ml) a u
struji azota. Dodato je 0,166g KJ i 0,074g KOH, a rastvor je bio mešan na sobnoj temperaturi u toku 15 minuta. Posle toga je jedinjenje 2-hloro-l-nitrobenzola (0,104g) dodato i rastvor mešan na 90°C u toku 2,5 sata. Ohlađeni rastvor je ekstrahovan sa dihlormetanom. Sve organske faze su ujedinjene i ispirane sa IM HC1 a zatim sa vodom (do pH~7) i slanim rastvorom. Rastvor je sušen preko Na2S04i prečišćavani filtracijom kroz male kolone
silakagela a eluirane kombinacijom dihlormetan CH2Cl2:n-heptan (60:40).<]>H NMR (300 MHz;d6-DMSO) 5: 8.01 (dd, IH, J=8.1 Hz, J=1.7 Hz), 7.69 (m, IH), 7.50-7.31 (m, 5H), 7.31-7.24 (m, IH), 7.04 (dd, IH, J=8.5 Hz; J=1.2 Hz), 6.92 (s, IH), 6.90 (s, 2H), 5.12 (dd, IH, J-10.1 Hz; J=2.3 Hz), 2.95 (ddd, IH, J=16.9 Hz; J=l 1.2 Hz, J =5.8 Hz), 2.73 (ddd, IH, J=16.9 Hz; J=3.2 Hz, J=1.7 Hz), 2.25-2.10 (m, IH), 2.08-1.90 (m, IH).
b) 2-(2-fcnilhroman-6-iloksi)-anilin
Jedinjenje 2-nitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-benzol (0.160g) je uglavnom rastvoreno
u 30ml glacijalne sirćetne kiseline, Zn u prahu (l,190g) dodavanje u malim porcijama u smešu koja je mešana 90 min. na sobnoj temperaturi. Zn je filtiran i ispran sa glacijalnom sirćetnom kiselinom a zatim uparavan. Ostatak posle uporavanja rastvoren je u toluolu i ponovo uporavan. Suvi ostatak je rastvaran u dihlormetanu i ispiran sa IM NaOH. Rastvor sa NaOH je dalje ispiran sa dihlormetanom. Obe organske frakcije su prikupljen zajedno i sušene preko Na2S04, a prečišćavanje sirovog proizvoda sprovedeno je eluiranjem sa dihlormetanom kroz male kolone silikagela.. *H MR (400 MHz; d6-DMSO) 5: 7.45-7.28 (m, 5H), 6.89-6.83 (m, IH), 6.80 (d, IH, J=8.5 Hz), 6.77 (dd, IH, J=8.0 Hz;J=1.7 Hz), 6.73-6.67 (m, 3H), 6.54-6.48 (m, IH), 5.06 (dd, IH, J=10.1 Hz; J=2.3 Hz), 4.85 (s, 2H), 2.99-2.87 (m, IH), 2.73-2.61 (m, IH), 2.19-2.09 (m, IH), 2.03-1.90 (m, IH).
Primer 30:
5- Trifluorometil- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi)- anilin
a) 2-nitro-1 -(2-fenilhroman-6-iloksi)-4-trifluormetilbenzol Jedinjenje 2-nitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-4-trifluorbenzol bilo je sintetisano kao
što je opisano za 2-nitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-benzol iz Primera 29(a), izuzev što je 6-hidroksiflavan (0,339g) bio rastvaran u 7 ml suvog DMSO-a pod strujom azota. Takođe su KJ (0,374g) i KOH (0,168g) kao i 4-hloro-3-nitro-l-trifluormetilbenzol bili dodati (0,24ml) na isti način. Proizvod je prečišćavan na hromatografskoj koloni, a eluent je bio kombinacija (CH2C12: n-heptana (60:40).<]>H NMR (300 MHz; d6-DMSO) 5: 8.44 (d, IH, J=2.1 Hz), 7.99 (dd, IH, J=9.0 Hz; J=2.2 Hz), 7.51-7.29 (m, 5H), 7.15 (d, IH, J=8.7 Hz), 7.09-6.91 (m, 3H), 5.15 (dd, IH, J=10.1 Hz; J=2.3 Hz), 3.08-2.90 (m, IH), 2.83-2.68 (m, IH), 2.25-2.11 (m, IH), 2.09-1.91 (m, IH).
b) 5-trifluoirnetil-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-anilin
Jedinjenje 2-nitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-4-trifluormetilbenzol (0,31 lg) bilo je
redukovano u 25ml glacilajne sirćetne kiseline pomoću Zn (1,48g) kao stoje to opisano za 2-(2-fenilhroman-6-iloksi)anilin u Primeru 29. Proizvod je bio prečišćavan preko hromatografske kolone sa (CH2CI2: n-heptane/70:30) kao eluentima.<*>H NMR (300 MHz;d^-DMSO) 5: 7.48-7.28 (m, 5H), 7.06 (d, IH, J=2.2 Hz), 6.86 (dd, IH, J=7.8 Hz, J=1.5 Hz) 6.85-6.56 (m, 3H), 6.72 (d, IH, J=8.4 Hz), 5.40 (s, 2H), 5.10 (dd, IH, J=10.0 Hz; J=2.3 Hz), 3.04-2.87 (m, IH), 2.87-2.65 (m, IH), 2.24-2.10 (m,lH), 2.08-1.89 (m, IH).
Primer 31:
5- amino- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi)- anilin
a) 2,4-dinitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-benzol
Jedinjenje 2,4 dinitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-benzol bilo je pripremano prema
opisu za 2-nitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-benzol u Primeru 29(a) izuzev što je 6-hidroksiflavan (0,226g) rastvaran u 5 ml suvog DMSO pod strujom azota, kao i što su KJ (0,249g) i KOH (0,112g) i 2,4-dinitrohlorbenzol (0,210mg) bili dodavani na isti način. Proizvod je bio prečišćavan kolonskom hromatografijom sa (CH2Cl2:n-heptan/ u odnosu 75:25 kao eluentom). 'H NMR (400 MHz; d6-DMSO) 5: 8.88 (d, IH, J=2.8 Hz), 8.45 (dd, IH, J=9.4 Hz, J=2.9 Hz), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.14 (d, IH, J=9.3 Hz), 7.10 (d, IH, J=2.8 Hz), 7.05 (dd, IH, J=8.8 Hz, J=2.9 Hz), 6.98 (d, IH, J=8.7 Hz), 5.16 (dd, IH, J=10.2 J=2.1 Hz), 3.08-2.93 (m, IH), 2.83-2.71 (m, IH), 2.25-2.13 (m, IH), 2.08-1.94 (m, IH).
b) 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)anilin
Jedinjenje 2,4-dinitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)benzol (0,04g) rastvoreno je u 12 ml
glacijalne sirćetne kiseline, pa je u reakcionu mešavinu dodat (0,13 lg) Zn. Sve je to mešano na sobnoj temperaturi 30 min. Proces je dalje obavljen kao što je opisano za 2-(2-fenilhroman-6-iloksi)anilin u Primeru 29. Prečišćavanje je sprovedeno na hromatografskoj koloni (sa CH2Cl2:Et3N/96:4 kao eluentima).<*>H NMR (300 MHz; d6-DMSO) 5: 7.48-7.28 (m, 5H), 6.74 (d, IH, J=8.8 Hz), 6.63 (dd,lH, J=8.8 Hz, J=2.9 Hz), 6.57 (d,lH, J=2.8 Hz) 6.49 (d, IH, J=8.4 Hz), 6.02 (d, IH, J=2.6 Hz), 5.81 (dd, IH, J=8.4 Hz, J=2.6 Hz), 5.03 (dd, IH, J=10.0 Hz, J=2.3 Hz), 4.62 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.99-2.82 (m, IH), 2.71-2.57 (m, IH), ? 90-? n^. Cm11-n ? rn.1 8f> fm mi
Primer 32:
5- Ciano- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi)- anilin
a) 4-ciano-2-nitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-benzol
Jedinjenje 4-ciano-2-nitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-benzol bilo je pripremljeno
prema opisu za 2-nitro-1-(2-fenilhroman-6-iloksi)-benzol u Primeru 29(a) izuzev stoje za 6-hidroksiflavan (0,453g) jedinjenje bilo rastvarano u lOml suvog DMSO pod strujom azota, a takođe su i KJ (0,498g) i (0,224g) KOH kao i (0,365mg) 4-hloro-3-nitrobenzonitrila bili dodavani na isti način. Prečišćavanje na koloni za hromatografiju je izvedeno kombinacijom rastvarača CH2C12i n-heptan (90:10) kao eluentima. 'H NMR (400 MHz; d6-DMSO) 5: 8.64 (d,lH, J=2.0 Hz), 8.06 (dd, IH, J=8.8 Hz, J=2.1 Hz), 7.08 (d,lH, J=8.8 Hz), 7.07-6.93 (m, 3H), 5.15 (dd, IH, J=10.1 Hz, J=2.1 Hz), 3.05-2.91 (m, IH), 2.82-2.70 (m, IH), 2.24-2.12 (m, IH), 2.08-1.92 (m, IH).
b) 5-ciano-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-anilin
Jedinjenje 4-ciano-2-nitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-benzol (0,155g; 0,4mmol)
redukovano je do odgovarajućeg anilina kao što je opisano za 2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-anilin u Primeru 29 izuzev što je uzeto 40ml glacijalne sirćetne kiseline i 0,93g Zn u prahu. Proizvod je prečišćavan na hromatografskoj koloni a eluent je bio 100% metilenhlorid.<*>H NMR (300 Mhz; d6-DMSO) 8: 7.57-7.28 (m, 5H), 7.06 (d, IH, J=2.0 Hz), 6.95-6.78 (m, 4H), 6.65 (d,lH, J=8.3 Hz), 5.46 (s, 2H), 5.11 (dd, IH, J=10.0 Hz, J=2.1 Hz), 3.03-2.88 (m,lH), 2.78-2.66 (m, IH), 2.23-2.10 (m, IH), 2.08-1.89 (m,lH).
Primer33:
Af- Acetil- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi)- anilin
2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-anilina (0,093g) rastvareno je u 1 ml suvog piridina u struji azota. Zatim je dodato (10mol%) DMAP i anhidrida sirćetne kiseline (0,1 ml) u rastvor, koji je onda 4 sata mešan na sobnoj temperaturi a reakcija je suzbijena dodavanjem 0,5ml H20. Rastvor je po tom uparavan do suva i dva puta je dodavan toluol i ponovo uparavan. Tako nastali proizvod je onda prečišćavan na koloni za hromatografiju uz eluent koju se sastajao od CH2Cl2:i-PrOH/98:2. Rekristalizacija je izvedena tako što je odmereno 0,5ml apsolutnog etanola koji je prvo zagrejan, pa hlađen i dodat u osnovni rastvor.. *H NMR (400 MHz;d&-DMSO) 5: 9.43 (s, IH), 7.96 (m, IH), 7.48-7.30 (m, 5H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.89-6.74 (m,
4H),5.10(dd, 1H,J=9.9, J=2.0), 3.03-2.88 (m, IH), 2.76-2.65 (m, IH), 2.21-2.1 l(m, IH), 2.10-1.91 (m, IH), 2.06 (s, 3H).
Primer 34:
3- nitro- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi)- piridin
0,15Og jedinjenja 6-hidroksiflavana rastvoreno je u 3ml suvog DMF u struji azota. Posle toga je dodato (0,117g) KF, pa je rastvor mešan 30 minuta na +120°C. Rastvor je zatim malo hlađen pa mu je dodato (0,212g) 2-hloro-3-nitropiridina i mešan 7 sati na +120°C a zatim preko noći na sobnoj temperaturi. Ovaj masi je zatim dodato EtOAc i 1MHC1 i voda tako da su razdvojene faze. Organska faza je ispirana vodom a pH doteran pomoću IM NaOH do 7. Ova faza je dalje ispirana vodom i slanim rastvorom a zatim sušena preko. Na2S04. Proizvod je prečišćavan hromatografijom na koloni uz eluente (CH2CI2:n-heptan/80:20). 1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO) 8: 8.55 (dd, IH, J=7.9 Hz, J=1.7 Hz), 8.42 (dd, IH, J=4.9 Hz, J=1.7 Hz), 7.51-7.29 (m, 6H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.88 (d, IH, J=8.7 Hz), 5.14 (dd, IH, J=10.0 Hz, J=2.1 Hz), 3.05-2.92 (m, IH), 2.78-2.68 (m, IH), 2.22-2.13 (m, IH), 2.07-1.95 (m,lH).
Primer 35:
3- amino- 5-( trifluoimetil)- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi) anilin
a) 2,6-dinitro-1 -(2-fenilhroman-6-iloksi)-4-trifluormetilbenzol Sinteza jedinjenja 2,6-dinitro-1 -(2-fenilhroman-6-iloksi)-4-trifluormetilbenzol bila je
izvedena prema opisu za 2-nitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-benzol u Primeru 29(a) izuzev što je 6-hidroksiflavan (0,453g). bio rastvoren u 10 ml suvog DMSO u struji N. Jedinjenja KJ (0,498g) KOH (0,224g) i 4-hloro-3,5-dinitrobenzotrifluorid (0,54lg) su dodata reakcionoj smeši na isti način. 'H-NMR (400 MHz; d6-DMSO) 8: 8.87 (s, 2H), 7.46-7.29 (m, 5H), 6.89-6.75 (m, 4H), 5.09 (dd, IH, J=10.3 Hz, J=2.1 Hz), 2.98-2.85 (m, IH), 2.75-2.62 (m, IH), 2.19-2.08 (m, IH), 2.03-1.88 (m, IH).
b) 3-amino-5-(trifluormetil)-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-anilin 2,6-dinitro-l-(2-fenilhroman-6-iloksi)-4-trifluormetilbenzol (0,198g; 0,43 mmol)
redukovan je u odgovarajuće diamino jedinjenje kao što je opisano za 2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-anilin u Primeru 29 izuzev što je 25ml glacijalne sirćetne kiseline i l,525g metalnog zinkovog praha takođe bilo upotrebljeno. Proizvod je prečišćavan kolonskom hromato-
grafijom sa 100% CH2C12kao eluentom. 'H-NMR (400 MHz; d6-DMSO) 5: 7.45-7.28 (m, 5H), 6.76 (d, IH, J=8.8 Hz), 6.65 (dd, IH, J=8.7 Hz,J=3.0 Hz), 6.62 (d, IH, J=2.8 Hz), 5.04 (dd, IH, J=10.0 Hz, J=2.1 Hz), 4.98 (s, 4H), 2.98-2.86 (m IH), 2.70-2.60 (m, IH), 2.18-2.09 (m, IH), 2.00-1.88 (m, IH).
Primer36:
5- sukcinimido- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi)- piridin
Jedinjenje 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-piridin iz Primera 26 (0,16g) bilo je rastvoreno u 7,5 ml glacijalne sirćetne kiseline u struji N. Postoje sukcinanhidrid (0,0563g.) dodat reakciona mešavina je podvrgnuta refluksu 60 min., a rastvor ohlađen i isparavan do suva. Toluol (25ml) je dodat suvom ostatku i upravan ponovo do suva. Nastali proizvod je prečišćavan hromatografijom na koloni eluiran rastvaračima (CH2C12: i-PrOH/95:5).<*>H-NMR (400 Mhz; d6-DMSO) 5: 8.03 (d, IH, J=2.6 Hz), 7.73 (dd, IH, J=8.7 Hz, J=2.6 Hz), 7.48-7.31 (m, 5H), 7.10 (d, IH, J=8.7 Hz), 6.95 (d, IH, J=2.6 Hz), 6.92 (dd, IH, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 6.88 (d, IH, J=8.6 Hz), 5.13 (dd, IH, J=10.2 Hz, J=2.2. Hz), 3.05-2.92 (m, IH), 2.84-6.68 (m,lH), 2.79 (s, 4H), 2.22-2.12 (m, IH), 2.08-1.93 (m, IH).
Primer37:
5-( 0, 0,- diacetil- L- imidotartarat)- 2-( 2- fenilhroman- 6- iloksi)- piridin
Jedinjenje 5-(0,0'-diacetil-L-imidotartarat-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-piridin, sintetisano je kao što je opisano u Primeru 36 za 5-sukcinimido-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-piridin, izuzev što su 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-piridin (0,318g) i (+)-diacetiI-L-tartarat-anihidrid (0,227g) podvrgnuti refluksu u 15ml glacijalne sirćetne kiseline, a u toku od 60 min. 'H-NMR (400 MHz; d6-DMSO) 5: 8.10 (d, IH, J=2.6 Hz), 7.79 (dd, IH, J=8.7 Hz, J=2.6 Hz), 7.49-7.30 (m, 5H), 7.13 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.97 (d, IH, J=2.5 Hz), 6.93 (dd, IH, J=8.7 Hz, J=2.7 Hz), 6.88 (d, IH, J=8.7 Hz), 6.08 (s, 2H), 5.13 (dd, IH, J=10.1 Hz, J=1.9 Hz), 3.06-2.92 (m, IH), 2.80-2.69 (m, IH), 2.23-2.12 (m, IH), 2.18 (s, 6H), 2.08-1.93 (m, IH).
Primer 38:
5- nitro- 2-( 2- fenilindan- 5- iloksi) piridin
a) 3-(4-metoksifenil)-2-fenilakrilna kiselina
Trietilamin bio dodat rastvoru p-anisaldehida (lOg) i fenil sirćetne kiseline (lOg) u
anhidrid sirćetne kiseline (25mlY Reakciona mešavina ie mešana na 90°C u toku 8 časova, a
zatim i hlađena, pa joj je dodato 600ml vode i 8 lgr kalijum karbonata. Posle dodavanja, reakciona mešavina je zagrevana na 60°C u toku od 1 sat .Pre neutralizacije sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom, reakciona mešavina je ohlađena na temperaturu ispod 10°C. Talog je filtriran i ispran vodom.<!>H -NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 12.6 (bs, IH), 7.67 (s, IH), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.2-7.1 (m, 2H), 7.0-6.9 (m, 2H), 6.8-6.7 (m, 2H), 3.70 (s, 3H). (M)+ = 254(100%).
b) 3-(4-metoksifenil)-2-fenilpropionska kiselina
13 g jedinjenja 3-(4-metoksifenil)-2-fenilakrilne kiseline, bilo je rastvoreno u 600ml
etilacetata a 2,6g 10% paladijuma na ugljeniku, dodavano je u inertnoj atmosferi. Početni materijal hidrogenizovan je na sobnoj temperaturi i dao je kvantitaivni prinos 3-(4-metoksifenil)-2-fenilpropionske kiseline. 'H -MMR (400 MHz; d6-DMSO) 6: 12.3 (bs, IH), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.1-7.0 (m, 2H), 6.8-6.7 (m, 2H), 3.79 (dd, IH, J 6.9, 8.7 Hz), 3.70 (s, 3H), 3.22 (dd, IH, J 8.7, 13.7 Hz), 2.87 (dd, IH, J 6.9, 13.7 (Hz).
c) 6-metoksi-2-fenilindan-l-on
U rastvor 3-(4-metoksifenil)-2-fenilpropionske kiseline (4,60g) u 26ml suvog
metilenhlorida, dodato je dve kapi suvog DMF. Pošto je dodato i 3 ml tionilhlorida u reakcionu mešavinu, ona je stavljena pod mešalicu na 40°C u toku od 4 sata. Rastvarač je zatim uparavan pod vakumom. Istaloženi deo (precipitat) je rastvaran u metilenhloridu. Rastvor je zatim bio ohlađen na temperaturu od 0-3°C, a zatim je rastvor uz dodatak (2.5g) aluminijum hlorida, mešan lagano preko 4 sata uz održavanje temperature do 4°C. Reakciona mešavina je onda mešana na sobnoj temperaturi još 2 sata. Reakcija je suzbijena sipanjem ledene razblažene hlorovodnične kiseline. Slojevi su zatim odvojeni a vodeni rastvor je ekstrahovan sa metilenhlondom. Kombinovani organski slojevi su ispirani vodom, sušeni i uparvani. Sirov proizvod je isitnjen sa prinosom od 2,9g. 6-metoksi-2-fenilindan-l-on.<!>H - NMR (400 MHz; d6-DMSO) 5: 7.56 (d, IH), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.18-7.13(m, 3H), 4.02 (dd, IH, J 3.9, 8.0 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.61 (dd, IH, J.80, 17.2 Hz), 3.11 (dd, IH, J 3.9, 17.2 Hz).
d) 5-metoksi-2-fenilindan
Jedinjenje 5-metoksi-2-fenilindan bilo je sintetizovano prema opisu za 2-fenilhroman-6-ol u Primeru l(a) korišćenjem 600 mg-6-metoksi-2-fenilindan-l -ona. 'H-NMR (400 MHz, oVDMSO) 5: 7.32-7.27 (m, 4H), 7.21-7.18 (m, IH), 7.13 (d, IH, J 8.2 Hz), 6.83 (d,lH, J 2.4 Hz), 6.72 (dd, IH, J 2.4, 8.2 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.64 (k, IH, J 8.5 Hz), 3.23 (dt, 2H, J 8.5, 15.9 Hz), 2.92 (m, 2H).
e) 2-fenilindan-5-ol
Mešavina 200mg 5-metoksi-2-fenilindana i 4 ml koncentrovane HBr stavljena je pod
refluks u toku 5,5 časova. Reakciona mešavine je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, dodato joj je 20ml ledene vode a ekstrakcija je zatim izvedena pomoću metilenhlorida. Kombinovani organski slojevi ispirani su slanim rastvorom a zatim sušeni sa Na2S04. Rastvarači su otpareni a ostatak je bio prinos 2-fenilindan-5-ola. 'H -NMR (400 MHz; d6-DMSO) 5: 9.05 (bs,lH), 7.3-7.28 (m, 4H), 7.26-7.15 (m, IH), 7.0 (d, IH, J 8.1 Hz), 6.64 (d, IH, J 1.9 Hz), 6.55 (dd, IH, J 1.9, 8.1 Hz), 3.60 (k, IH, J 8.6 Hz), 3.18 (m, 2H), 2.86 (dt, 2H, J 8.6, 16 Hz).
f) 5-nitro-2-(2-fenilindan-5-iloksi)piridin
Jedinjenje 5-nitro-2-(2-fenilindan-5-iloksi) piridin bio je pripreman kao što je opisano
za 2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) od 107mg jedinjenja 2-fenilindan-5-ola. *H - NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, IH, J 2.9, 9.1 Hz), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, IH, J 2.2 Hz), 7.00 (dd, IH, J 2.2, 8.0 Hz), 3.72 (k, IH, J 8.9 Hz), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.01 (dd, 2H, J 8.9, 15.3 Hz).
Primer 39:
5- metoksi- 2-( 2- fenilindan- 5- iloksi) fenilamin
a) 5-(4-metoksi-2-(nitrofenoksi)-2-fenilindan
Jedinjenje 5-(4-metoksi-2-nitrofenoksi)-2-fenilindan, sintetizovano je kao što je
opisano za 6-(4-metoksi-2-nitrofenoksi)-2-fenilhromana u Primeru 3(a) polazeći od 575mg jedinjenja 2-fenilindan-5-ola. ]H -NMR (400 MHz; d6-DMSO) 5: 7.60 (d,lH, J 3.1 Hz), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.25-7.16 (m, 3H), 6.86 (d, IH, J 2.3 Hz), 6.78 (dd, IH, J 2.3, 8.2 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.67 (k, IH, J 8.3 Hz), 3.25 (dd, 2H, J 8.3, 15.7 Hz), 2.95 (m, 2H). (M)<+>=361 (60%), 209(100%).
b) 5-metoksi-2-(2-fenilindan-5-iloksi)fenilamin
Jedinjenje -5-metoksi-2(2-fenilindan-5-iloksi)fenilamin pripremano je prema opisu za
5-metoksi-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)fenilamin u Primeru 3(b) polazeći od 200mg jedinjenja 5-(4-metoksi-2-nitrofenoksi)-2-fenilindana.<l>H -NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.33-7.27 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.82 (d, IH, J 8.4 Hz), 6.81 (s, IH), 6.77 (dd, IH, J 2.3, 8.4 Hz), 6.69 (d, IH, J 2.3 Hz), 6.48 (bd, IH, J 6.4 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.66 (k, IH, J 8.3 Hz), 3.24 (dd, 2H, J 8.3, 15.6 Hz), 2.93 (m, 2H). (M)<+>= 331 (100%).
Primer 40:
2-( 2-( 3- fluorfenil)- indan- 5- iloksi)- 5- metoksifenilamin
a) 2-(3-fluorfenil)indan-5-ol
Jedinjenje 2-(3-fluorfenil)indan-5-oI sintetisano je prema opisu za 2-fenilindan-5-ol u
Primeru 25 (a-e) uz korišćenje 5 g jedinjenja 3-fluorfenil sirćetne kiseline.<*>H -NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.09 (s, IH), 7.37-7.29 (m, IH), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.64 (d, IH, J 1.7 Hz), 6.55 (dd, IH, J 2.3, 8.1 Hz), 3.63 (k, IH, J 8.3 Hz), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 2H).
b) 5-metoksi-2-[(2-(3-fluorfenil)indan-5-iloksi]penilamin
Jedinjenje 5-metoksi-2-[2-(3-fluorfenil)indan-5-iloksi] fenilamin sintetizovano je
prema postupku opisanom za 5-metoksi-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)fenilamin u Primeru 3(a-b) uz korišćenje 500mg 2-(3-fluorfenil)indan-5-ola. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.26-7.21 (m, IH), 7.16 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.09 (d, IH, J 8.2 Hz), 7.02 (d, IH, J 7.7 Hz), 6.96-6.88 (m, 4H), 6.83 (d, IH, J 9.1 Hz), 6.72 (dd, IH, J 2.9, 9.1 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.65 (k, IH, J 8.8 Hz), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.94 (dd, 2H, J 8.8, 15.1 Hz).
Primer 41:
2-( 2- fenilindan- 5- iloksi) fenilamin
a) 5-(2-nitrofenoksi)-2-fenilindan
Jedinjenje 5-(2-nitrofenoksi)-2-fenilindan, sintetisano je kao što je opisano za
jedinjenje 6-(4-metoksi-2-nitrofenoksi)-2-fenilhroman u Primeru 3(a) uz korišćenje 200mg jedinjenja 2-fenilindan-5-ol i 150mg. jedinjenja l-hloro-2-nitrobenzol. 'H NMR (400 MHz,
oVDMSO) 8: 8.04 (dd, IH, J 1.6, 8.3 Hz), 7.68 (ddd, IH, J 1.6, 7.4, 8.3 Hz), 7.36-7.27 (m, 6H), 7.24-7.17 (m, IH), 7.11 (dd, IH, J 1.1, 8.4 Hz), 6.98 (bd, IH, J 2.3 Hz), 6.89 (dd, IH, J 2.3, 8.1 Hz), 3.69 (k, IH, J 8.5 Hz), 3.28 (dd, 2H, J 8.5, 15.8 Hz), 3,05-2.95 (m, 2H).
b) 2-(2-fenilindan-5-iloksi)fenilamin
Jedinjenje 2-(2-fenilindan-5-iloksi)fenilamin bilo je sintetisano kao što je već opisano
za jedinjenje 2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-fenilamin u Primeru 29(b) uz korišćenje 170mg jedinjenja 5-(2-nitrofenoksi)-2-fenilindan. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.32-7.27 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, IH), 6.81-6.71 (m, 4H), 6.56-6.53 (m, IH), 4.85 (bs, 2H), 3.65 (k, IH, J 8.3 Hz), 3.23 (dd, 2H, J 8.3, 15.5 Hz), 2.97-2.88 (m, 2H).
Primer 42:
2-( 2- fenilindan- 5- iloksi)- 5- trifluormetilbenzol- l, 3- diamin
a) 5-(2,6-dinitro-4-trifluorometilfenoksi)-2-fenilindan
117mg kalijum-t-butoksida dodato je u rastvor pripremljen od 200mg 2-fenilindan-5-ola u suvom DMF (3ml). Posle mešanja ove reakcione mešavine u toku 30 min. na sobnoj temperaturi, dodato je još (275mg) 4-hloro-3,5-dinitrobenzotrifluorida. Reakciona mešavina mešana je još tri sata na temperaturi od 150°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, mešavini su dodati voda i etilacetat. U vodeni sloj je dodata IM hlorovodonična kiselina a rastvor je ekstrahovan sa etilacetatom. Kombinovani organski slojevi su ispirani prvo vodom, zatim slanim rastvorom, onda sušeni sa Na2S04i uparavani. Proizvod 5-(2,6-dinitro-4-trifluor-metilfenoksi)-2-fenilindan bio je zatim rekristalisan iz etanola.<*>H NMR (400 MHz,d(,-DMSO) 5: 8.89 (s,2H), 7.33-7.27 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.96 (d, IH, J 2.5 Hz), 6.83 (dd, IH, J 2.5, 8.2 Hz), 3.67 (k, IH, J 8.6 Hz), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H).
b) 2-(2-fenilindan-5-iloksi)-5-tirfluormetilbenzol-l,3-diamin Jedinjenje 2-(2-fenilindan-5-iloksi)-5-tirfluorometilbenzol-l,3-diamin bilo je
sintetizovano prema opisu za 2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-5-trifluormetilbenzol 1,3 diamin iz Primera 35 (b) koristeći 230mg 5-(2,6-dinitro-4-trifluormetilfenoksi)-2-fenilindana.<*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 7.33-7.27 (m, 4H), 7.22-7.18 (m, IH), 7.14 (d, IH, J 8.1 Hz), 6.73-6.69 (m, 2H), 6.31 (s, 2H), 4.98 (s, 4H), 3.64 (k, IH, J 8.5 Hz), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H).
Primer 43:
6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi)- 2- fenilhroman- 4- ilamin
a) 6-hidroksi-2-fenilhroman-4-one oksim
122mg natrijumhidroksida dodato je u hladan rastvor 6-hidroksiflavanona (2g) kao i
hidroksilamin hidrohlorid (900mg) rastvoren u etanolu (5ml) i vodi (2ml). Dobijena mešavina je zatim stavljena na refluks 6 sati, a svakih 45 min. je dodavano još po (450mg) hidroksilaminhidrohlorida i (61mg) natrij umhidroksida. Posle hlađenja na sobnu temperaturu u mešavinu je dodato 23 ml vode i (5,6 ml) koncentrovane hlorovodonične kiseline. Nastali talog je poceđen, ispiran sa vodom i sušen pod vakumom.<*>H -NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 11.3 (s,lH), 9.11 (s, 1H<+>), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.21 (d, IH, J 2.9 Hz), 6.80 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.72 (dd, IH, J 2.9, 8.8 Hz), 5.07 (dd, IH, J 3.2, 11.9 Hz), 3.28 (dd, IH, J 3.2, 17.1 Hz), 2.64 (dd, IH, J 11.9, 17.1 Hz).
b) b)4-amino-2-fenilhroman-6-ol
Rastvor (2,07g) 6-hidroksi-2-fenilhroman-4-on oksima u 20ml 1,2 dimetoksietana
dodata je u ohlađen titanijum(IV)hlorida (l,9ml) i rastvor natrijumborhidrida (l,29g) u 20ml 1,2 dimetoksietana. Nastala mešavin je mešama tokom 4 časa na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim suzbijena dodavanjem leda a pH-vrednost doterana na 2-3, zatim je cela mešavina ekstrahovana toluolom. Vodeni sloj je doteran do alkalne reakcije pomoću rastvora natrijumhidroksida. Tamno obojen talog je proceđen i ispran metanolom. Metanol posle ispiranja je bio isparen do suva, rastvoren u vodi i neutralisan i najzad je talog filtriran.. Nastala smeša dijastereomera 4-amino-2-fenilhroman-6-ola bila je izolovana u vidu hidrohloridne soli (M)<+>= 241 (4,4%) 224, (10%), 137 (100%).
c) 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-ilamin
Jedinjenje 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-fenilhroman-4-ilamin bilo je sintetisano kap što
je opisanđ za 2-fenilhroman-6-iloksi)piridina u Primeru l(b) korišćenjem 100 mg hidrohloridne soli 4-amino-2-fenilhroman-6-ola. Smeša nastalih dijastereomera 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-ilamina bila je izolavana kao hidrohloridne soli (M)<+>= 363 (22%), 259 (100%), 242 (70%), 224 (64%) i 223 (62%).
Primer 44:
N-[ 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi)- 2- fenilhroman- 4- ill- acetaniid
Anhidrid sirćetne kiseline (60 mikrolitara) dodat je u ohlađeni rastvor 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-ilamin hidrohlorida (lOOmg) i (41 mikrolitara) piridina u suvom DMF. Nastala mešavina je mešana u toku 20 časova na 0°C C. Reakcija je bila suzbijena ledenom vodom, a zatim neutralisana. Mešavina je ekstrahovana dihlormetanom, zatim sušena preko N^SCm i uparavana. Nastala smeša dijastereomera N-[6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-il]-acetamida bila je rekristalisana iz dihlormetana. (M)<+>= 405 (24%), 301 (14%), 259(100%), 242 (55%), 224 (96%).
Primer 45:
Dimetil- r6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi)- 2- fenilhroman- 4- in- amin
a) 4-N,N-dimetilamino-2-fenilhroman-6-ol
274mg natrijumcijanoborhidrida dodato je u 263mg rastvora slobodne baze 4-amino-2-fenilhroman-6-ola i 37% formaldehida (l,4ml) u 15ml acetonitrilu. Posle 30 minuta pH je doteran na nivo pH 6-7 pomoću sirćetne kiseline. Nastala reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Isparena je potom do suva, a istaloženi deo je onda rastvoren u 10% rastvoru kalij umhidroksida pa ekstrahovan metilenhloridom. Kombinovani organski slojevi sušeni a zatim uparavani do uklanjanja organskog rastvarača pa je onda suvi ostatak dao prinos u 4-N,N-dimetilamino-2-fenilhroman-6-ol kao smešu dijastereomera. 'H -NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.79 (bs, IH, najviše i najniže), 7.5-7.3 (m, 5H, najviše i najniže), 6.96 (d, IH, J 2.8 Hz, najviše), 6.75 (d, IH, J 2.9 Hz, najniže), 6.69 (d, IH, 8.7 Hz, najniže), 6.63-6.60 (m, IH, najviše i najniže), 6.53 (dd, IH, J 2.8, 8.7 Hz, najviše) 5.17 (dd, IH, J 2.7, 9.7 Hz, najviše), 5.04 (d, IH, J 10.7 Hz, najviše), 4.17 (dd, IH, J 5.7, 11.4 Hz, najviše), 3.35 (m, IH, najniže), 2.24 (s, 3H, najniže), 2.21 (s, 3H, najviše), 2.2-1.7 (m, 2H, najviše i najniže).
b) Dimetil-[6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-il]-amin
Jedinjenje N,N-dimetil-[6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-il]-amin
sintetizovano je prema opisu za jedinjenje 2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) korišćenjem 220 mg 4-N,N-dimetilamino-2-fenilhroman-6-ola. N,N-dimetil-[6-(5-nitro-
piridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-il]-amin je izolovan kao smeša diastereomera (M)+ = 391(8%), 347 (8%), 346 (8%), 287 (68%), 147 (100%).
Primer 46:
N- r6-( 2- fenilhroman- 6- iloksi) piridin- 3- il] metilsulfonamid
Piridin (77 mikro litara) i metilsulfonilhlorid (32milkrolitra) dodati su u ohlađeni rastvor 6-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin-3-ilamina (121mg) u 2 ml suvog THF. Posle mešanja reakcione mešavine na 0°C u toku 2 časa dodata je i IM hlorovodonična kiselina. Rastvor je zatim ekstrahovan pomoću etilacetata. Sakupljeni organski slojevi bili su sušeni preko Na2S04, uklonjeni isparavanjem. N-[6-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin-3-iljmetansulfonamid bio je rekristalisan iz dietiletra.<*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 6: 9.64 (s, IH), 7.99 (d, IH, J 2.8 Hz), 7.67 (dd, IH, J 2.8, 8.8 Hz), 7.47-7.31 (m, 5H), 6.97 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.89-6.82 (m, 3H), 5.12 (dd, IH J 2.2, 10.1 Hz), 3.0-2.9 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.77-2.69 (m, IH), 2.20-2.13 (m, IH), 2.04-1.96 (m, IH).
Primer 47:
l- metil- 3-[ 6- 2- fenilhroman- 6- iloksi) piridin- 3- il] tiourea
Rastvor 6-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin-3-ilamin (150mg) i metil izotiocianata (94 mikrolitra) u etanolu držanje na refluksu u toku od 10 časova. Posle hlađenja rastvarači su ispareni a sirovi ostatak l-metil-3-[6-2-fenilhroman-6-iloksi)piridin-3-il]tiourea bio je prečišćavan pomoću kolonske hromatografije (5% metanola u dihlormetanu). 'H NMR (400 MHz, de-DMSO) 5: 9.45 (bs, IH), 8.02 (d, IH, J 2.7 Hz), 7.81 (dd, IH, J 2.7, 8.8 Hz), 7.70 (bs, IH), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, IH), 6.94-6.86 (m, 4H), 5.12 (dd, IH, J 2.3, 10.1 Hz), 2.98-2.93 (m, IH), 2.90 (d, 3H, J 4.3 Hz), 2.76-2.71 (m, IH), 2.19-2.15 (m, IH), 2.15-1.99 (m, IH).
Primer 48:
3-[ 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi) hroman- 2- il] fenol
a) 6-hidroksi-2-(3-hidroksifenil)hroman-4-on
Jedinjenje 6-hidroksi-2-(3-hidroksifenil)hroman-4-on sintetisano je kao stoje opisano
za 6-hidroksi-2-(3-fluorfenil)hroman-4-on-u Primeru 9(a). Nastali proizvod bio je
rekristalisan iz etanola. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.50 (bs, IH), 9.41 (bs,lH), 7.22-7.17 (m, IH), 7.11 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.03 (dd, IH, J 3.0, 8.9 Hz), 6.64 (d, IH, J 8.9 Hz), 6.92-6.90 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, IH), 5.46 (dd, IH, J 2.9, 12.7 Hz), 3.09 (dd, IH, J 12.7, 16.9 Hz), 2.75 (dd, IH, J 2.9, 16.9 Hz).
b) 2-(3-hidroksifenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(3-hidroksifenil)hroman-4,6-diol bilo je pripremano kao stoje opisano za
sintezu jedinjenja 2-fenilhroman-4,6-diola u Primeru 8(a) polazeći od 6-hidroksi-2-(3-hidroksifenil) hroman-4-ona. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.43 (bs, IH), 8.88 (bs, IH), 7.19-7.15 (m, IH), 6.87 (d, IH, J 2.7 Hz), 6.84-6.82 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, IH), 6.58 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.53 (dd, IH, J 2.7, 8.7), 5.01 (d, IH, J 11.3 Hz), 4.86 (dd, IH, J 6.2, 10.8 Hz), 2.25-2.19 (m, IH), 1.88-1.75 (m, IH).
c) 2-(3-hidroksifenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(3-hidroksifenil)hroman-6-ol, pripremljeno je po opisu za 2-(3-fluorfenil)-hroman-6-ola u Primeru 9(c) polazeći od 2-(3-hidroksifenil)-hroman-4,6-diola. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.38 (s,lH), 8.77 (s, IH), 7.17-7.13 (m, IH), 6.82-6.79 (m, 2H), 6.70-6.67 (m,lH), 6.62 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.52-6.47 (m, 2H), 4.89 (dd, IH, J 2.1, 9.9 Hz), 2.86-2.82 (m, IH), 2.65-2.59 (m, IH), 2.09-2.04 (m, IH), 1.91-1.85 (m,lH).
d) 3-[6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-2-il]fenol
Jedinjenje 3-[6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-2-il]fenol, bilo je sintetizovano kao što
je opisano za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera l(b) polazeći od 2-(3-hidroksifcnil)hroman-6-ola.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) S: 9.44 (s,lH), 9.04 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.60 (dd, IH, J 2.8, 9.1 Hz), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 3H), 6.73-6.70 (m, IH), 5.06 (dd, IH, J 2.1, 9.9 Hz), 2.99-2.92 (m, IH), 2.75-2.69 (m, IH), 2.17-2.01 (m, IH), 2.00-1.93 (m, IH).
Primer49:
6-[ 2-( 2, 5- difluorfenil) hroman- 6- iloksi] piridin- 3- ilamin
Jedinjenje 6-[2-(2,5-difluorfenil)hroman-6-iloksi]piirdin-3-ilamin sintetisano je prema opisu za 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi) piridin u Primeru 26, polazeći od 830mg jedinjenja 2-[2-(2,5-difluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin (u Primeru 14(d)). 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 7.51 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.05 (dd, IH, J 8.6, 2.9 Hz), 6.84-6.68 (m, 4H), 5.29 (d, IH, J 8.6), 4.99 (s, 2H), 2.96 (m, IH), 2.72 (m,lH), 2.14 (m, IH), 2.01 (m, IH).
Primer50:
N-{ 6- r2-( 2, 5- difluorofenil) hroman- 6- iloksi1piridin- 3- il} acetamid
Jedinjenje N-{6-[2-(2,5-dilfuorofenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il}acetamid sintetisano je prema opisu za sintezu 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru 27, polazeći od 370mg 6-[2-(2,5-difluorofenil)hroman-6-iloksi]-piridin-3-ilamin (Primer 49). Proizvod je prečišćavan tankoslojnom hromatografijom (TCL), preparativno na silikagelu, korišćenjem kombinacije etilacetat-heptan (4:1) kao eluent.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5: 8.27 (d, IH, J 2.7 Hz), 8.01 (dd, IH, J 8.9, 2.7 Hz), 7.26 (m, IH), 7.13 (m, IH), 7.08 (m, IH), 6.92-6.84 (m, 4H), 5.32 (dd, IH, J 10.1, 1.6 Hz), 2.99 (ddd, IH, J-16.9, 11.4, 5.9 Hz), 2.78 (ddd, IH, J-16.9, 8.4, 5.1 Hz), 2.26 (m, IH), 2.13 (s, 3H), 1.97 (m, IH).
Primer 51:
6-[2-(2-fluorfenil)hroman-6-iloksi]-piridin-3-ilamin
Jedinjenje 6-[2-(2-fluorfenil)hroman-6-iloksi]-piridin-3-ilamin bilo je sintetizovano prema opisu za sintezu 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru 26 polazeći od 240mg jedinjenja 2-[2-(2-fluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridina, Primer 19(d). 'HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7.52 (m, IH), 7.51 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.41 (m, IH), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.05 (dd, IH, J 8.6, 3.0 Hz), 6.81-6.73 (m, 3H), 6.70 (d,lH, J 8.6 Hz), 5.31 (dd, IH, J 10.3, 2.2 Hz), 5.00 (s, 2H), 2.98 (m, IH), 2.72 (m, IH), 2.15 (m, IH), 2.06 (m, IH).
Primer 52:
N- { 6-[" 2-( 2- fluorfenil) hroman- 6- iloksi1piridin- 3- il} acetamid
Jedinjenje N- {6-[2-(2-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il} acetamid sintetisano je kao stoje opisano kod sinteze 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru 27 polazeći od 220 mg 6-[2-(-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piirdin-3-ilamin (Primer 51). Proizvod je rekristalisan iz smeše metanol i dietiletar. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 10.6 (s, IH), 8.27 (d, IH, J 2.7 Hz), 8.01 (dd, IH, J 8.8, 2.7 Hz), 7.55 (m, IH), 7.42 (m, IH), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.93 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.89-6.85 (m, 3H), 5. 34 (dd, IH, J 10.2, 2.2 Hz), 3.01 (m, IH), 2.75 (m, IH), 2.17 (m, IH), 2.05 (m, IH), 2.04 (s, 3H).
Primer53:
N- 6- ( 2- r2- fluorfenil) hroman- 6- iloksi1piridin- 3- il) metilsulfonamid
Jedinjenje N-6- {2-[2-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il} metilsulfonamid sintetizovano je po opisu za N-[6-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin-3-il]metilsulfonamid u Primeru 46 polazeći od 400 mg 6-[2-(2-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piirdin-3-ilamin (Primer 51). Proizvod je bio iskristalisan iz smeše metanol i dietiletar. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6: 9.67 (s, IH), 7.99 (d, IH, J 2.8 Hz), 7.67 (dd, IH, J 8.8, 2.8 Hz), 7.55 (m, IH), 7.42 (m, IH), 7.29-7.23 (m, 2H), 6.98 (dd, IH, J 8.8 Hz), 6.92-6.94 (m, 3H), 5.35 (dd, IH, J 10.4, 2.3 Hz), 3.01 (m, IH), 2.99 (s, 3H), 2.76 (m, IH), 2.16 (m, IH), 2.04 (m, IH).
Primer54:
6- r2-( 3- fluorfenil) hroman- 6- iloksilpiridin- 3- ilamin
Jedinjenje 6-[2-(3-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piirdin-3-ilamin bilo je sintetisano po opisu za 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru 26 polazeći od 2,34g jedinjenja 2-[2-(3-fluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin (Primer 9(d).<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.51 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.44 (m, IH), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.16 (m, IH), 7.05 (dd, IH, J 8.6, 3.0 Hz), 6.83-6.73 (m, 3H), 6.69 (d, IH, J 8.6 Hz), 5.13 (dd, IH, J 10.0, 3.0 Hz), 5.00 (s, 2H), 2.93 (ddd, IH, -16.8, 10.5, 5.3 Hz), 2.68 (ddd, IH, J - 16.8, 8.0, 4.4 Hz), 2.18 (m, IH), 1.96 (m, IH).
Primer55:
N-{6-[2-(3-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il} acetamid
Jedinjenje N-{6-[2-(3-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il}acetamid sintetizovano je prema opisu za 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru 27 polazeći od 3OOmg jedinjenja 6-[2-(3-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-ilamina (Primer 54). Nastali proizvod je rekristalisan iz smeše metanol i dietiletar.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 10.09 (s, IH), 8.28 (d, IH, J 2.7 Hz), 8.02 (dd, IH, J 8.8, 2.7 Hz), 7.46 (m, IH), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17 (m, IH), 6.93 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.89-6.83 (m, 3H), 5.16 (dd, IH, J 10.1, 2.1 Hz), 2.95 (ddd, IH, J-16.5, 11.0, 6.5 Hz), 2.71 (ddd, IH, J - 16.5, 8.7, 4.4 Hz), 2.19 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.96 (m, IH).
Primer 56:
6-( 5- aminopiridin- 2- iloksi)- 2- fenilhroman- 4- on
Jedinjenje 6-(5-aminopiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-on bilo je sintetizovano kao stoje opisano za 5-amino2-(2-fenilltroman-6-iloksi)piridin u Primeru 26, polazeći od lOOmg jedinjenja 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-fenilhroman-4-on. (Primer 6) *H NMR ( 400 MHz, CD3OD) 5: 7.62 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.25-7.18 (m, 3H), 7.06 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.76 (d, IH, J 8.6 Hz), 5.50 (dd, IH, J 13.0, 2.9 Hz), 3.08 (dd, IH, - 17.0, 13.0 Hz), 2.82 (dd, IH, J - 17.0, 2.9 Hz).
Primer 57:
6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi)- 2- fenilhroman- 4- il estar sirćetne kiseline
0,26ml anhidrida sirćetne kiseline dodavano je kap po kap u rastvor od (lOOmg) 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2 fenilhroman-4-ola (Primer 8(b)) u suvom piridinu. Reakciona mešavina je držana pod refluksom 1V2sat. Posle toga unetaje u hladnu vodu i ekstrahovana pomoću etilacetata. Organska faza je ispirana sa IM Hlorovodiničnom kiselinom, vodom I zasićenim rastvorom NaCl. Rastvor je zatim sušen preko MgS04, i isparavan do suva. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.05 (d, III, J 2.8 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.52-7.35 (m, 5H), 7.23 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, IH, J 8.5 Hz), 6.18 (dd, IH, J 10.1,6.4 Hz), 5.44 (dd, IH, J 11.4, 1.4 Hz), 2.51 (m, IH), 2.15 (m, IH), 2.05 (s, 3H).
Primer 58:
6-( 2- aminoetoksi)- 2- feniIhroman- 4- on- meti lsul fonat
a) 6-2-azidoetoksi)-2-fenilhroman-4-on
Sinteza jedinjenja 6-(2-azidoetoksi)-2-fenilhroman-4-on-a izvedena je prema opisu za
6-(2-azidoetoksi)-2-fenilhroman u Primeru 4(a) polazeći od 1.0 g 6-hidroksi-flavanona. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8: 7.53-7.51 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.22 (dd, IH, J 9.0, 3.1 Hz),7.04 (d, IH, J 9.0 Hz), 5.51 (dd, IH, J 13.1, 3.0Hz), 4.17 (t, 2H, J 4.9 Hz), 3.60 (t, 2H, J 4.9 Hz), 3.11 (dd, IH, J-16.9, 13.1 Hz), 2.85 (dd, IH, J-16.9, 3.0 Hz).
b) 6-(2-aminoetoksi)-2-fenilhroman-4-on metilsulfonat
Sinteza 6-(2-aminoetoksi)-2-fenilhroman-4-on metilsulfonata bila je izvedena kao što
je opisano za 2-(2-fenilhroman-6-iloksi)etilamin metilsulfonata u Primeru 4 (b) polazeći od 6-(2-azidoetoksi)-2-fenilhroman-4-on-a.<*>H NMR (400 MHz, dć-DMSO) 5: 7.91 (bs, 3H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.31 (d,lH, J 3.1 Hz), 7.28 (dd, IH, 8.8, 3.1 Hz), 7.12 (d, IH, 8.8 Hz), 5.63 (dd, IH, J 13.0, 3.0 Hz), 4.17 (t, 2H, J 5.1 Hz), 3.25 (dd, IH, J - 16.9, 13.0 Hz), 3.23 (m, 2H), 2.86 (dd, IH, J-16.9, 3.0 Hz), 2.29 (s, 3H).
Primer 59:
2-( 3- bromfenil)- 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi) hroman- 4- ol
Jedinjenje 2-(3-bromfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol bilo je sintetizovano na način opisan za sintezu 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridina u Primeru l(b) polazeći od 215mg 2-(3-bromfenil)hroman-4,6-diola (Primer 15(b)). Proizvod je rekristalisan iz smeše 2-propanol i aceton. 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 9.04 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.69 (m, IH), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 7.25 (d, IH, J 2.7 Hz), 7.22 (d, IH, 9.1 Hz), 7.02 (dd, IH, J 8.8, 2.7 Hz), 6.91 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.65 (d, IH, J 6.4 Hz), 5.33 (d, IH, J 10.8 Hz), 4.97 (m, IH), 2.36 (m, IH), 1.94 (m, IH).
Primer60:
2-(2-fluorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol
Jedinjenje 2-(2-fluorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol je sintetizovano je
prema opisu za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi) piridina u Primeru l(b) polazeći od 315 mg jedinjenja 2-(2-fluorfenilhroman-4,6-diol-a. (Primer 19(b)). Proizvod je rekristalisan iz smeše 2-propanol i acetona.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.61 (m, IH), 7.43 (m, IH), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.23 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.02 (dd, IH, J 8.7, 3.1 Hz), 6.89 (d, IH, J 8.7 Hz), 5.69 (d, IH, J 6.3 Hz), 5.55 (d, 1H,J 11.9 Hz), 5.00 (m, IH), 2.33 (m, IH), 2.07 (m, IH).
Primer 61:
2-( 2, 5- difluorfenil)- 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi) hroman- 4- ol
Jedinjenje 2-(2,5-difluorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol sintetisano je kao što je to opisano u sintezi jedinjenja 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od 200 mg jedinjenja 2-(2,5-difluorfenil)hroman-4,6-diol-a (Primer 14(b)).Proizvod je prečišićavan preparativno na tankom sloju silikagela (TCL) korišćenjem toluol - etilacetata (4:1) za eluent. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 9.03 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.50 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.08-6.95 (m, 5H), 5.50 (d, IH, J 11.1 Hz), 5.09 (m, IH), 2.53 (m, IH), 2.05 (m, IH).
Primer 62:
2-( 3- fluorfenil)- 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi) hroman- 4- ol
Sinteza jedinjenja 2-(3-fluorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol-a izvedena je kao što je bilo opisano kod sinteze jedinjenja 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridina u Primeru l(b) a polazeći od 890mg jedinjenja 2-(3-fluorfenil)hroman-4,6-diola iz Primera 9(b). Proizvod je prečišćavan hromatografijom na koloni korišćenjem podeonog gradienta i sa rastvaračima etilacetat : heptanu (20%->33%) za eluiranje a zatim je usledila i rekristalizacija iz smeše 2-propanol i aceton.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.48 (m, IH), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.26-7.19 (m,3H), 7.02 (dd, IH, J 8.8, 2.9 Hz), 6.91 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.67 (d, IH, J 6.4 Hz), 5.34 (d, IH, J 10.4 Hz), 4.98 (m, IH), 2.36 (m, IH), 1.99 (m, IH).
Primer63:
2-( 2-( 2, 5- difluorfenil) hroman- 6- iloksi)- 5- etoksifenilaminhidrohlorid
a) 1 -hloro-4-etoksi-2-nitrobenzol
Jedinjenje 4-hloro-3-nitrobenzola (5,0g) rastvareno je u acetonu i (2,5ml) etiljodida i
(4,4gr) kalijumkarbonata. Reakciona smeša je mešana na 40°C u toku 4/2sata. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je proceđena a filtrat je bio isparen do suva. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.64 (m, 2H), 7.27 (dd, IH, J 9.0, 3.1 Hz), 4.12 (q, 2H, J 7.0 Hz), 1.34 (t, 3H, 7.0 Hz).
b) 2-(2,5-difluorfenil)-6-(4-etoksi-2-nitrofenoksi)hroman 320mg jedinjenja 2-(2,5-difluorfenil)hroman-6-ola (Primer 14(c) rastvoreno je u
suvom DMF a zatim je još dodato i 150mg kalijum terc-butoksida. Tako nastala reakciona mešavina mešana je 30 minuta uz dodavanje još 250mg l-hloro-4-etoksi-2-nitrobenzola. Reakciona mešavina je posle toga držana pod refluksom još 8 časova. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, u reakcionu mešavinu je dodat zasićeni HC1 rastvor, i celokupna mešavina podvrgnuta ekstrakciji sa etilacetatom. Prikupljeni slojevi organskog rastvarača su prvo ispirani vodom, a zatim zasićenim rastvorom NaCl. Proizvod je prečišćavan hromatografijom na koloni dok je za eluirajuće sredstvo bila korišćena kombinacija heptan-etilacetat (3:1).<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 7.43 (d, IH, J 2.9Hz), 7.25 (m, IH), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.89-6.75 (m, 3H), 5.31 (d, IH, J 9.1 Hz), 4.06 (q, 2H, J 7.0 Hz), 2.97 (m, IH), 2.74 (m, IH), 2.26 (m, IH), 1.98 (m, IH), 1.44 (t, 3H, 7.0 Hz).
c) 2-[2-(2,5-dilfuorfenil)hroman-6-iloksi]-etoksifenilamin hidrohlorid Jedinjenje 2-[2-(2,5-dilfuorfenil)hroman-6-iloksi]-etoksifenilamin hidrohlorid bilo je
sintetizovano prema opisu za 5-metoksi-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)fenilamin hidrohlorida u Primeru 3(b) polazeći od 15Omg jedinjenja 2-(2,5-difluorfenil)-6-(4-etoksi-2-nitrofenoksi) hromana.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 7.26-7.22 (m, 2H), 7.01-6.74 (m, 7H), 5.22 (d, IH, J 9.1 Hz), 3.90 (q, 2H, J 6.9 Hz), 2.90 (m, IH), 2.68 (m, IH), 2.19 (m, IH), 1.90 (m, IH), 1.34 (t, 3H, 6.9 Hz).
Primer 64:
5- nitro- 2-[" 2-( 4- trifluorrnetilfenil) hrornan- 6- iloksi] piridin
a) 6-hidroksi-2-(4-trifluormetilfenil)hroman-4-on
Jedinjenje 6-hidroksi-2-(4-trifiuormetilfenil)hroman-4-on bilo je sintetisano kao što je
opisano u sintezi 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksi hroman-4-on iz Primera 9(a) polazeći od jedinjenja 2',5'-dihidroksi acetofenona (2,0g) i 2,1 ml jedinjenja 4-trifluormetilbenzaldehid. Nastali proizvod prečišćavanje hromatografijom na koloni dok je za eluent korišćen n-heptan-etilacetat (2:1). Nastavak prečišćavanja je izveden takođe hromatografijom na koloni ali uz eluent toluol-etilacetat (4:1). Finalni proizvod dobijen je rekristalizacijom iz etanola. *H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.47 (s, IH), 7.82-7.76 (m, 4H), 7.13 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.06 (dd, IH, J 8.8, 3.0 Hz), 6.99 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.70 (dd, IH, J 12.9, 2.9 Hz), 3.16 (dd, IH, J -16.9, 12.9 Hz), 2.86 (dd, IH, J - 16.9, 2.9 Hz).
b) 2-(4-trifluormetilfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(4-trifluormetilfenil)hroman-4,6-diol bilo je sintetizovano prema opisu za
2-fenilhroman-4,6-diol u Primeru 8(a) polazeći od 860mg jedinjenja 2-(4-trifluorometilfenil)-6-hidroksi hroman-4-on.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8.86 (s, IH), 7.77 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.68 (d, 2H, J 8.3 Hz), 6.89 (d, IH, J 2.9 Hz), 6.63 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.56 (dd, IH, J 8.7, 2.9 Hz), 5.45 (d, IH, J 7.0 Hz), 5.26(d, IH, J 11.2 Hz), 4.90 (m, IH), 2.32 (m, IH), 1.85 (m,
IH).
c) 2-(4-trifluormetilfenil)hroman-6-ol
Sinteza 2-(4-trilfuormetilfenil)hroman-6-ola bila je izvedena kao što je opisano za 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ola u Primeru 9(c) polazeći od 730mg jedinjenja 2-(4-trifiuormetil-fenil)hroman-4,6-diola. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8.82 (s, IH), 7.75 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.65 (d, 2H, J 8.3 Hz), 6.67 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.53 (d, IH, J 2.9 Hz) 6.51 (dd, IH, 8.6, 2.9 Hz), 5.12 (d, IH, J 8.3 Hz), 2.90 (m,lH), 2.63 (m, IH), 2.16 (m, IH), 1.92 (m, IH).
d) 2-[2-(4-Trifluormetilfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin Jedinjenje 2-[2-(4-trifluormetilfenil)hroman-iloksi]-5-nitropiridin, bilo je sintetizovano
kao stoje opisano za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridina u Primeru l(b) polazeći od
605mg 2-(4-trifluormetilfenil)hroman-ola. Proizvod je bio prečišćavan kolonskom hromatografijom, i korišćenjem 1,5% etilacetata u touolu kao eluenta, a zatim rekristalisan iz smeše -2-propanol i aceton.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.79 (d, 2H, J 8.2 Hz), 7.70 (d, IH, J 8.2 Hz), 7.21 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.01 (dd, IH, J 8.7, 2.7 Hz), 6.98(d, IH, J 2.7 Hz), 6.95 (d, IH, 8.7 Hz), 5.29 (dd, IH, J 10.1, 2.0 Hz), 3.00 (ddd, IH, J -16.9, 10.1, 5.8 Hz), 2.4 (ddd, IH, J-16.9, 8.4, 4.5 Hz), 2.24 (m, IH), I. 99 (m, IH).
Primer65:
6- f2-( 4- trifluormetilfenil) hroman- 6- iloksi1piridin- 3- ilamin
Jedinjenje 6-[2-(4-trifluormetilfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-ilamin, bilo je sintetizovano kao i jedinjenje 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru 26 polazeći od 275mg jedinjenja 2-[2-(4-trifluormetilfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridina (Primer 64 (d)). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.78 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.68 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.52 (dd, IH, J 2.9, 0.5 Hz), 7.06 (dd, IH, 8.6, 2.9 Hz), 6.84 (m, IH), 6.77-6.75 (m, 2H), 6.70 (dd, IH, J 8.6, 0.5 Hz), 5.23 (dd, IH, J 10.0, 2.0 Hz), 5.01 (s, 2H), 2.95 (ddd, IH, - 16.8, II. 1, 5.9 Hz), 2.69 (ddd, IH, J-16.8, 8.5, 4.8 Hz), 2.21 (m, IH), 1.97 (m, IH).
Primer66:
N-{ 6-[ 2-( 4- trifluormetilfenil) hroman- 6- iloksi1piridin- 3- il| acetamid
Jedinjenje N-{6-[2-(4-trifluormetilfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il}acetamid sintetisano je po opisu za 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi) piridin u Primeru 27, polazeći od 140mg jedinjenja 6-[2-(4-trifluormetilfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-ilamin (Primer 65). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 10.11 (s, IH), 8.29 (d, IH, J 2.7 Hz), 8.02 (dd, IH, J 8.9, 2.7 Hz), 7.78 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.69 (d, 2H, J 8.3 Hz), 7.17 (m, IH), 6.94-6.86 (m, 3H), 5.66 (d, IH, J 8.2 Hz), 2.98 (m, IH), 2.72 (m, IH), 2.23 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.97 (m, IH).
Primer67:
N-{ 6- r2-( 3- fluorfenil) hroman- 6- iloksi1piridin- 3- il} metilsulfonamid
Jedinjenje N-{6-[2-(3-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il}metilsulfonamid sintetizovano je kao i u sintezi za N-[6-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin-3-il] metilsulfonamid u Primeru 46 polazeći od 300mg 6-(2-(3-fluorfenil)hroman-6-iloksi)-piirdin-3-ilamin (Primer 54). Proizvod je prečišćavan preko silikagela korišćenjem etilacetat-heptan (5:1) za eluent. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.67 (s, IH), 7.99 (dd, IH, J 2.8, 0.6 Hz), 7.67 (dd, IH, J 8.8, 2.8 Hz), 7.46 (m, IH), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17 (m, IH), 6.98 (dd, IH, J 8.8, 0.6 Hz), 6.90-6.88 (m, 3H), 5.16 (dd, IH, J 10.0, 2.2 Hz), 2.99 (s, 3H), 2.96 (m, IH), 2.72 (m, IH), 2.20 (m, IH), 1.99 (m,lH).
Primer68:
2-( 4- hlorfenil)- 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi) hroman- 4- ol
a) 6-hidroksi-2-(4-hlorfenil)hroman-4-on
Jedinjenje 6-hidroksi-2-(4-hlorfenil)hroman-4-on bilo je sintetizovano kao što je
opisano za 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on u Primeru 9(a) a polazeći od 3,0g jedinjenja 2',5'-dihidroksiacetofenon i 2,8g 4-hlorbenzaldehid. Proizvod je bio rasprašen iz etonola.<!>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.46 (s, IH), 7.56 (d, 2H, J 8.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J 8.5 Hz), 7.11 (d,lH, J 2.8 Hz), 7.04 (dd, IH, J 8.9, 2.8 Hz), 6.96 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.58 (dd, IH, J 13.1, 2.9 Hz), 3.15 (dd, IH, J-16.8, 13.1 Hz), 2.79 (dd, IH, J-16.8, 2.9 Hz).
b) 2-(4-hlorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(4-hlorofenil)hroman-4,6-diol, bilo je sintetizovano prema opisu za 2-fenilhroman-4,6-diola u Primeru 8(a) a polazeći od 375mg jedinjenja 2-(4-hlorfenil)-6-hidroksihroman-4-on.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.84 (s,lH), 7.49-7.44 (m, 4H), 6.88 (d,lH, J 2.8 Hz), 6.60 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.55 (dd, IH, J 8.6, 2.8 Hz), 5.43 (bs, IH), 5.14 (dd, IH, J 11.9, 1.6 Hz), 4.87 (m, IH), 2.26 (m, IH), 1.85 (m, IH).
c) 2-(4-hlorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol Jedinjenje 2-(4-hlorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol sintetizovano je
prema opisu za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridina u Primeru l(b) polazeći od 330mg jedinjenja 2-(4-hlorfenil)hroman-4,6-diola. Nastali proizvod je bio prečišćavan kolonskom hromatografijom uz korišćenje n-heptana i etilacetata (2:1) kao eluent.<]>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, III, J 9.1, 2.9 Hz), 7.54-7.47 (m, 4H), 7.25 (d, IH, J 2.8 Hz), 7.22 (d, IH, 9.1 Hz), 7.02 (dd, IH, J 8.8, 2.8 Hz), 6.89 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.65 (d, IH, J 6.4 Hz), 5.33 (d, IH, J 10.6 Hz), 4.98 (m, IH), 2.34 (m, IH), 1.94 (m, IH).
Primer69:
2- r2-( 2, 4- dilfuorfenil) hroman- 6- iloksil- 5- nitropiridin
a) 2-(2,4-dilfuorfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2-(2,4-dinitrofenil)-6-hidroksihroman-4-on sintetizovano je kako je opisano
kod 2-(3-fiuorfenil)-6-hidroksihroman-4-on u Primeru 9(a) polazeći od 3,Og jedinjenja 2',5'-dihidroksiacetofenona i 1,6 ml 2-4-difluorbenzaldehida. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.46 (s, IH), 7.73 (m, IH), 7.34 (m, IH), 7.19 (m, IH), 7.13 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.04 (dd, IH, J 8.8, 2.9 Hz), 6.95 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.74 (dd, IH, J 13.5, 2.8 Hz), 3.28 (dd, IH, J -16.9, 13.5 Hz), 2.74 (dd, IH, J-16.9, 2.8 Hz).
b) 2-(2,4-difluorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(2,4-difiuorfenil)hroman-4,6 diol, bilo je sintetisano prema opisu za 2-fenilhroman-4,6-diol, u Primeru 8(a) polazeći od l,47g 2-(2,4-dilfuorfenil)-6-hidroksihroman-4-on-a.<l>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.86 (s,lH), 7.61 (m, IH), 7.28 (m,lH), 7.14 (m, IH), 6.88 (d,lH, J 2.7 Hz), 6.59 (d,lH, J 8.9 Hz), 6.54 (dd, IH, J 8.9, 2.7 Hz), 5.46 (s, IH), 5.32 (dd, IH, J 11.9, 1.4 Hz), 4.88 (m, IH), 2.24 (m, IH), 1.99 (m, IH).
c) 2-(2,4-difluorfenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(2,4-difluorfenil)hroman-6-ol) dobijeno je po postupku opisanom kod
dobijanja 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ola u Primeru 9(c) polazeći od 800mg jedinjenja 2-(2,4-difluorfenil)hroman-4,6-diola. 'h NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.83 (s, III), 7.56 (m, III), 7.28 (m, IH), 7.13 (m, IH), 6.63 (m, IH), 6.53-6.50 (m, 2H), 5.17 (dd, IH, J 10.3, 2.3 Hz), 2.92 (ddd, IH, J-17.0, 11.5, 5.8 Hz), 2.66 (ddd, IH, J-17.0, 5.0, 2.7 Hz), 2.09 (m, IH), 1.98 (m,lH).
d) 2-[2-(2,4-dilfuorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-[2-(2,4-difluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin, sintetisano je prema
opisu za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera l(b) polazeći od 720mg jedinjenja 2-(2,4-difluorfenil)hroman-6-ola. *H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.04 (d,lH, J 3.0 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.0 3.0 Hz), 7.61 (m, IH), 7.31 (m, IH), 7.21 (d,lH, 9.0 Hz), 7.17 (m,
IH), 7.02 (d,lH, J 2.9 Hz), 6.97 (dd, IH, J 8.9, 2.9 Hz), 6.91 (d, IH, 8.9 Hz), 5.34 (dd, IH, J 9.9, 2.0 Hz), 3.03 (m, IH), 2.78 (m,lH), 2.17 (m, IH), 2.07 (m, IH).
Primer70:
6-[ 2-( 2, 4- dilfuorfenil) hroman- 6- iloksi1piirdin- 3- ilamin
Jedinjenje 6-[2-(2,4-difluorfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-ilamin, bilo je sintetisano prema opisu za 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru 26 polazeći od 845mg jedinjenja 2-[2-(2,4-difluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin (Primer 69(d)). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.58 (m, IH), 7.51 (d, IH, J 3.3 Hz), 7.30 (m, IH), 7.15 (m, IH), 7.05 (dd, IH, J 8.3, 3.3 Hz), 6.84-6.73 (m, 3H), 6.70 (d, IH, J 8.3 Hz), 5.27 (dd, IH, J 10.3, 2.3 Hz), 5.01 (s, 2H), 2.97 (m, IH), 2.73 (m, IH), 2.13 (m, IH), 2.03 (m,lH).
Primer 71:
N-{ 6-[ 2-( 2, 4- difluorfenil) hroman- 6- iloksi] piridin- 3- il| metilsulfonamid
Jedinjenje N-{6-[2-(2,4-difluorfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il}metilsulfonamid bilo je pripremljeno prema opisu za N-[6-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin-3-il]metilsulfonamid u Primeru 46 polazeći od lOOmg 6-[2-(2,4-difluorfenil)hroman-6-iloksi]piirdin-3-ilamin (Primer 70). Proizvod je bio rekristalisan iz smeše metanol i dietiletar. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.67 (s, IH), 7.99 (d, IH, J 2.8 Hz), 7.67 (dd, IH, J 8.8, 2.8 Hz), 7.60 (m, IH), 7.30 (m, IH), 7.16 (m, IH), 6.98 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.92-6.86 (m, 3H), 5.31 (dd, IH, J 10.3, 2.3 Hz), 3.01 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.76 (m, IH), 2.06 (m, IH).
Primer 72:
2-( 2, 4- difluorfenil)- 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi) hroman- 4- ol
Jedinjenje 2-(2,4-difluorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol je sintetizovano prema opisu za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od 520mg jedinjenja 2-(2,4-difluorfenil)hroman-4,6-diola (Primer 69(b)). Nastali proizvod je rekristalisan iz mešavine 2-propanol i dietiletar.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6: 9.04 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.66 (m, IH), 7.32 (m, IH), 7.26 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.23 (d, IH, 9.1 Hz), 7.17 (m, IH), 7.02 (dd, IH, J 8.9, 2.9 Hz), 6.88 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.70 (bs, IH), 5.52 (dd, IH, J 11.9, 1.5 Hz), 5.00 (m, IH), 2.31 (m, IH), 2.09 (m, IH).
Primer73:
2-( 2-( 2- hlorfenil) hroman- 6- iloksi)- 5- nitropiridin
a) 2-(2-hlorfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2-(2-hlorfenil)-6-hidroksihroman -4-on je sintetisano kao što je opisano za
2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on u Primeru 9(a) polazeći od 3.Og jedinjenja 2',5'-dihidroksiacetofenon i 2,8g jedinjenja 2-hlorbenzaldehid. Proizvod je propuštan kroz silikagel, a kao eluirajuće sredstvo je korišćen heptan-etilacetat, a zatim je nastali proizvod sprašen sa etanolom. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.49 (s, IH), 7.77 (dd, IH, J 7.7, 2.0 Hz), 7.53 (dd, IH, J 7.6, 1.8 Hz), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.14 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.06 (dd, IH, J 8.8, 2.9 Hz), 6.93 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.78 (dd, IH, J 13.6, 2.6 Hz), 3.19 (dd, IH, J-16.9, 13.6 Hz), 2.78 (dd, IH, J-16.9, 2.6 Hz).
b) 2-(2-hlorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(2-hlorfenil)hroman-4,6-diol, bilo je sintetisano kao što je opisano za 2-fenil-hroman-4,6-diol u Primeru 8(a) polazeći od l,12g jedinjenja 2-(2-hlorfenil)-6-hidroksi-hroman-4-on. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 6: 7.63 (dd, IH, J 7.7, 1.8 Hz), 7.49 (dd, IH, J 7.8, 1.4 Hz), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.89 (d, IH, J 2.9 Hz), 6.63 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.56 (dd, IH, J 8.9, 2.9 Hz), 5.39 (dd, IH, JI 1.7, 1.5 Hz), 4.90 (m, IH), 2.33 (m, IH), 1.82 (m, IH).
c) 2-(2-hlorfenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(2-hlorfenil)hroman-6-ol je sintetisano kao stoje opisano za jedinjenje 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol u Primeru 9(c) polazeći od 500mg 2-(2-hlorfenil)-hroman-4,6-diola.
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 7.58-7.36 (m, 4H), 6.66 (m, IH), 6.55-6.51 (m, 2H), 5.23 (dd, IH, J 10.1 2.1 Hz), 2.92 (m, IH), 2.68 (m, IH), 2.17 (m, IH), 1.87 (m, IH)
d) 2-[2-(2-hlorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-[2-(2-hlorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin je sintetisano po opisu za
5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od 485 mg, 2-(2-hlorfenil)-hroman-6-ola. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.04 (d, IH, J 2.9,0.5 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.62 (dd, IH, J 7.5, 1.8 Hz), 7.51 (dd, IH, J 7.6, 1.7 Hz), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.21
(dd, IH, J 9.1, 0.5 Hz), 7.04 (d, IH, J 2.7 Hz), 6.99 (dd, IH, J 8.8, 2.7 Hz), 6.94 (d, IH, 8.8 Hz), 5.40 (dd, IH, J 10.4, 2.1 Hz), 3.04 (m, IH), 2.80 (m, IH), 2.24 (m, IH), 1.95 (m, IH).
Primer 74:
2-( 2- hlorfenil)- 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi) hroman- 4- ol
Jedinjenje 2-(2-hlorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol sintetisano je po opisu za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od 520mg jedinjenja 2-(2-hlorfenil)hroman-4,6-diol (Primer 68(b). Nastali proizvod je bio rekristalisan iz 2-propanola.<]>H NMR (300MHz, d6-DMSO) S: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.68 (dd, IH, J 7.6, 1.8 Hz), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.27 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.23 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.04 (dd, IH, J 8.8, 2.9 Hz), 6.92 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.59 (d, IH, J 10.6 Hz), 5.02 (m,lH), 2.40 (m, IH), 1.93 (m, IH).
Primer 75:
5- nitro- 2- r2-( 4- fluorfenil) hroman- 6- iloksi] piridin
a) 6-hidroksi-2-(4-fluorfenil)hroman-4-on
Sinteza jedinjenja 6-hidroksi-2-(4-fluorfenil)hroman-4-on izvedena je po opisu za 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on u Primeru 9(a) polazeći od 2,Og jedinjenja 2',5'-dihidroacetofenon i l,6ml jedinjenja 4-fluorbenzaldehid. Proizvod je rekristalisan iz sirćetne kiseline.<]>H NMR (400MHz, d6-DMSO) 5: 7.59 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, IH, J 3.1 Hz), 7.05 (dd, IH, J 8.9, 3.1 Hz), 6.96 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.56 (dd, IH, J 13.2, 2.8 Hz), 3.18 (dd, IH, J-16.9, 13.2 Hz), 2.77 (dd, IH, J-16.9, 2.8 Hz).
b) 2-(4-fluorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(4-fluorfenil)hroman-4,6-diol bilo je sintetizovano po postupku opisanom
za 2-fenilhroman-4,6-diol u Primeru 8(a) polazeći od l,5g 2-(4-fluorfenil)-6-hidroksi-hroman-4-ona. 'H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8: 8.84 (s,lH), 7.48 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.89 (d, IH, J 2.7 Hz), 6.59 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, IH, J 8.7, 2.7 Hz), 5.42 (bs,lH), 5.12 (d,lH, J 10.7 Hz), 4.87 (m, IH), 2.25 (m, IH), 1.89 (m, IH).
c) 2-(4-fluorfenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(4-fluorfenil)hroman-6-ol bilo je sintetisano prema opisu za 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ola u Primeru 9(c) polazeći od 48Omg jedinjenja 2-(4-fluorfenil)hroman-4,6-diola. !H NMR (400 MHz,CDCl3) 8: 7.38 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.77 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.61 (dd, IH, J 8.6, 2.9 Hz), 6.57 (d, IH, 8.6 Hz), 4.97 (dd, IH, J 10.2, 2.4 Hz), 2.95 (ddd, IH, J-16.8, 11.4, 6.2 Hz), 2.74 (ddd, IH, J-16.8, 5.3, 3.1 Hz), 2.15 (m, IH), 2.05 (m, IH).
d) 2-[2-(4-fluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-[2-(4-fluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin bilo je sintetisano kao i 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od 160mg jedinjenja 2-(4-fluorfenil)hioman-6-ol. Proizvod je bio prečišćavan preparativno (TCL) hromatografijom na tankom sloju silakagela uz korišćenje n-heptan-etilacetat (4:1) kao eluent.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.04 (dd, IH, J 2.9,0.4 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.51 (m, 2H), 7.24 (m, IH), 7.20 (dd, IH, J 9.1, 0.4 Hz), 7.01 (d,lH, J 2.8 Hz), 6.96 (dd, IH, J 8.7, 2.8 Hz), 6.91 (d, IH, 8.7 Hz), 5.15 (dd, IH, J 10.3, 2.2 Hz), 2.94 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.17 (m, IH), 2.01 (m, IH).
Primer76:
6- r2-( 4- fluorfenil) hroman- 6- iloksilpiirdin- 3- ilamin
Jedinjenje 6-[2-(4-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piirdin-3-ilamin bilo je sintetizovano kao 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru 26 polazeći od 3,04g jedinjenja 2-[2-(4-fluorfenil) hroman-6-iloksis]-5-nitropiridin (Primer 75(d)).<!>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7.52-7.47 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.05 (dd, IH, J 8.6, 3.0 Hz), 6.84-6.68 (m, 4H), 5.09 (dd, IH, J 10.2, 2.1 Hz), 5.00 (bs, 2H), 2.93 (m,lH), 2.69 (m, IH), 2.13 (m, IH), 1.98 (m, IH).
Primer77:
N-{ 6- r2-( 4- fluorfenil) hroman- 6- iloksilpiridin- 3- il} metilsulfonamid
Sinteza jedinjenja N-{6-[2-(4-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il} metilsulfonamid izvedena je prema opisu za N-[6-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin-3-il]metilsulfonamid u Primeru 46 polazeći od 442mg jedinjenja 6-[2-(4-fluorfenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-ilamin (Primer 76). Proizvod je propuštan kroz kolonu silakagela, eluiranje je izvedeno korišćenjem etilacetat-n-heptan(10:3) a kristalizacija je izvedena iz dietil-etra.<]>H NMR (400 MHz,CDCl3) 5: 8.09 (d, IH, J 2.8 Hz), 7.72 (dd, IH, J 8.9, 2.8 Hz), 7.40 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 4H), 6.74 (s, IH), 5.03 (dd, IH, J 10.4, 2.3 Hz), 3.01 (m, IH), 3.00 (s, 3H), 2.80 (m, IH), 2.19/m, IH), 2.07 (m, IH).
Primer78:
2-[ 2-( 2, 3- dilfuorfenil) hroman- 6- iloksil- 5- nitropiridin
a) 2-(2,3-dilfuorfenil)-6-hidroksihroman-4-on
Jedinjenje 2-(2,3-difluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on dobijeno je kao stoje bilo
opisano za 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on u Primeru 9(a) polazeći od 3.Og jedinjenja 2',5'-dihroksiacetofenon i 2,6ml 2,3-difluorbenzaldehid. ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.51 (s,lH), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.31 (m, IH), 7.14 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.05 (dd, IH, J 8.8, 3.0 Hz), 6.96 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.82 (dd, IH, J 13.4, 2.8 Hz), 3.26 (dd, IH, J-16.9, 13.4 Hz), 2.79 (dd, IH, J-16.9, 2.8 Hz).
b) 2-(2,3-difluorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(2,3-difluorfenil)hroman-4,6-diol bilo je sintetizovano prema opisu za
jedinjenje 2-fenilhroman-4,6-diol u Primeru 8(a) polazeći od 2,9lg jedinjenja 2-(2,3-difluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.88 (s,lH), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.28 (m, IH), 6.89 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.61 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.55 (dd, IH, J 8.7, 2.8 Hz), 5.49 (bs, IH), 5.40 (dd, IH, J 11.8, 1.4 Hz), 4.90 (m, IH), 2.28 (m, IH), 1.99 (m, IH).
c) 2-(2,3-difluorfenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(2,3-difluorfenil)hroman-6-ol je sintetisano prema opisu za jedinjenje 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol iz Primera 9(c) polazeći od l,5g jedinjenja 2-(2,3-difluorfenil)-hroman-4,6-diola. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.85 (s, IH), 7.41 (m, IH), 7.33 (m, IH), 7.26 (m, IH), 6.64 (dd, IH, 9.0, 2.8 Hz), 6.54-6.51 (m, 2H), 5.25 (dd, IH, J 10.2, 2.2 Hz), 2.93 (m, IH), 2.66 (m, IH), 2.14 (m, IH), 2.01 (m, IH).
d) 2-[2-(2,3-difluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin
Jedinjenje 2-[2-(2,3-difluorfenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin sintetizovano je po
opisu za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) polazeći od 1,88g jedinjenja
2-(2,3-difluorfenil)hroman-6-ol. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.04 (d, IH, J 3.0 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.1, 3.0 Hz), 7.45 (m, IH), 7.38 (m, IH), 7.30 (m, IH), 7.21 (d, IH, 9.1 Hz), 7.03 (d, IH, J 2.7 Hz), 6.98 (dd, IH, J 8.8, 2.7 Hz), 6.92 (d,lH, 8.8 Hz), 5.42 (dd, IH, J 10.4, 2.3 Hz), 3.04 (m, IH), 2.79 (m, IH), 2.21 (m,lH), 2.08 (m,lH).
Primer79:
2-(2,6-difluorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-oI
a) 6-hidroksi-2-(2,6-dilfuorfenil)hroman-4-on
Sinteza 6-hidroksi-2-(2,6-dihlorfenil)hroman-4-on bila je izvedena po opisu za 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksi hroman-4-on u Primeru 9(a) polazeći od 3,Og jedinjenja 2',5'-dihidroksiacetofenon i 2,6ml jedinjenja 2,6-difluor benzaldehid. Proizvod je sprašen iz etanola. *H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.55 (m,lH) 7.22-7.18 (m, 2H), 7.14 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.03 (dd, IH, J 8.9, 3.0 Hz), 6.93 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.84 (dd, IH, J 14.0, 3.0 Hz), 3.38 (dd, IH, J-17.0, 14.0 Hz), 2.80 (dd, IH, J-17.0, 3.0 Hz).
b) 2-(2,6-difluorfenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(2,6-difluorfenil)hroman-4,6-diol bilo je sintetizovano kao što je to
opisano za 2-fenilhroman-4,6-diola u Primeru 8(a) polazeći od 4,45g jedinjenja 2-(2,6-difluorfenil)-6-hidroksihroman-4-ona. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.87 (s, 1H),7.48 (m, IH), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.90 (d, IH, J 2.9 Hz), 6.55-6.54 (m, 2H), 5.46 (dd, IH, J 12.2, 1.8 Hz), 4.87 (m, IH), 2.37 (m, IH), 2.23 (m,lH).
c) 2-(2,6-difluorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol Jedinjenje 2-(2,6-difluorfenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol, sintetizovano je
prema postupku već primenjenjom za sintezu 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridina iz Primera l(b) polazeći od l,9g jedinjenja 2-(2,6-difluorfenil)hroman-4,6-diola. ]H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 9.03 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.52 (m, IH), 7.26-7.16 (m, 4H), 7.01 (dd, IH, J 8.8, 2.9 Hz), 6.83 (d, IH, 8.8 Hz), 5.69-5.64 (m, 2H), 4.98 (m, IH), 2.37 (m, IH), 2.29 (m, IH).
Primer80:
6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi)- 2-( 24rifluormetilfenil) hrorrian- 4- ol
a) 6-hidroksi-2-(2-tri fluormetilfenil)hroman-4-on
Jedinjenje 6-hidroksi-2-(2-trifluormetilfenil)hroman-4-on bilo je sintetisano prema
opisu za 2-(3-fluorfenil)-6-hidroksihroman-4-on-a iz Primera 9(a) polazeći od 3,Og jedinjenja 2',5'-dihidroksiacetofenona i 3,Omi jedinjenja 2-trifluormetilbenzaldehid. Proizvod je bio sprašen iz etanola. 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 9.48 (s, IH), 8.07 (m, IH), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.66 (m, IH), 7.15 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.06 (dd, IH, J 8.8, 3.0 Hz), 6.95 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.70 (dd, IH, J 13.8, 2.4 Hz), 3.38 (dd, IH, J-16.9, 13.8 Hz), 2.66 (dd, IH, J-16.9, 3.0 Hz).
b) 2-(2-trifluormetilfenil)hroman-4,6-diol
Sinteza 2-(2-trifluormetilfenil)hroman-4,6-diola izvedena je prema opisu za 2-fenilhroman-4,6-diol iz Primera 8(a) polazeći od 1,43 g jedinjenja 2-(2-trifluormetilfenil)-6-hidroksihroman-4-on. 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 8.89 (s, IH), 7.83 (m, IH), 7.79-7.74 ), 2H), 7.58 )m, IH), 6.90 (d, IH, J 2.7 Hz), 6.61 (d, IH, J 8.9 Hz), 6.56 (dd, IH, J 8.7, 2.7 Hz), 5.51 (d, IH, J 6.5 Hz), 5.34 (d, IH, J 11.6 Hz), 4.88 (m, IH), 2.21 (m, IH), 1.95 (m,
IH).
c) 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-(2-trifluormetilfenil)hroman-4-ol Jedinjenje 6-(5-nitropiridin-2-iloksi)-2-(2-trifluormetilfenil)hroman-4-ol sintetizovano
je isto kao i jedinjenje 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera l(b) polazeći od
350mg jedinjenja 2-(2-trifluormetilfenil)hroman-4,6-diol-a. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.04, (d, IH, J 2.8 Hz), 8.62 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.89 (m, IH), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.62 (m, IH), 7.28 (d, IH, J 2.7 Hz), 7.24 (d,lH, 9.1 Hz), 7.04 (dd, IH, J 8.7, 2.7 Hz), 6.90 (d, IH, J 8.7 Hz), 5.7 (bs, IH), 5.38 (d, IH, J 11.6 Hz), 5.01 (m, IH), 2.29 (m, IH), 2.05 (m, IH).
Primer 81:
2-( 3-( 3- fluorfenil) hroman- 7- iloksi)- 5- nitropiridin
a) 2-(3-fluorfenil)-l-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etanon
3,7g (3-fluorfenil) sirćetne kiseline i (3.0g) 3-metoksifenola, rastvoreni su u BF3Et20
(60ml, 20eq) u struji argona. Mešavina je mešana na 60-70°C sve dok polazne supstance nisu iščezle (9 sati) a zatim je sipana u veliku zapreminu ledene vode. Posle ekstrakcije etilacetatom, ukupni organski slojevi ispirani su vodom, sušeni i uklonjeni isparavanjem. Sirovi proiyvod je prečišćavan kolonskom hromatografijom, uz upotrebu CH2CI2kao eluirajućeg sredstva. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 12.41 (br s, IH), 8.02 (d, IH, J 9.0 Hz), 7.34-7.38 (m, IH), 7.09-7.13 (m, 3H), 6.56 ( dd, IH, J 9.0, 2.5 Hz), 6.49 (d, IH, J 2.5 Hz), 4.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
b) 3-(3-fluorfenil)-7-metoksihromen-4-on
l,76g jedinjenja 2-(3-fluorfenil)-l-(2-hidroksi-4-metoksifenil)etanona rastvoreno je u
(88ml) piridina. Zatim su dodati (8,8ml) piperidina i 88ml trietilortoformiata, pa je mešavina mešana na 120°C u toku 3Vičasa. Pošto je mešavina usuta u vodu i zakišeljena sa konc. HC1, nastali sirovi proizvod je profiltriran. Prečišćavanje izvedeno hromatografijom na koloni uz korišćenje n- heptan-etilacetatu (7:3) kao eluirajućeg sredstva dalo je 3-(3-fluorfenil)-7-metoksihromen-4-on.<!>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.57 (s, IH), 8.06 (d, IH, J 8.9 Hz), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, IH), 7.20 (d, IH, J 2.4 Hz), 7.12 (dd, IH, J 8.9, 2.4 Hz), 3.92 (s, 3H).
c) 3 -(3 -fluorfenil)-7-hidroksihromen-4-on
Jedinjenje 3-(3-fluorfenil)-7-metoksihromen-4-on (320mg) bilo je držano je pod
refluksom zajedno sa 18ml 47% HBr sve do iščezavanja početnih supstanci. Nastala mešavina sipana je u vodu, a talog otfiltriran i sušen. Prinos je bio 3-(3-fluorfenil)-7-hidroksihromen-4-on. 'H NMR (400 MHz, dfi-DMSO) 5: 10.87 (s, IH), 8.49 (s, IH), 7.99 (d, IH, J 8.7 Hz), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.20-7.24 (m, IH), 6.97 (dd, IH, J 8.7, 2.2 Hz), 6.90 (d, IH, J 2.2 Hz).
d) 3-(3-fluorfenil)hroman-7-ol
160mg jedinjenja 3-(3-fluorfenil)-7-hidroksihromen-4-on bilo rastvoreno u 40ml
etanola i tome dodato 400mg ugljenog štapića prevučenog 10%-nim paladijumom. Hidrogenacija reakcione mešavine je izvedena u toku 6 časova na sobnoj temperaturi i normalnom pritisku. Reakciona mešavina je zatim filtrirana kroz Celit i ispirana etanolom. Posle uklanjanja rastvarača, pod sniženim pritiskom nastao je proizvod 3-(3-fluorfenil)hroman-7-ol. 'H NMR (400 MHz,d6-DMSO) 5: 9.19 (br s, IH), 7.38 (m, IH), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.08 (m, IH), 6.88 (d, IH, J 8.2 Hz), 6.30 (dd, IH, J 8.2, 2.4 Hz), 6.20 (d, IH, J 2.4 Hz), 4.22 (dd, IH, J 10.3, 3.6 Hz), 4.02 (t, IH, 10.3 Hz), 3.20 (m, IH), 2.90 (m, 2H).
e) 2-[3-(3-fluorfenil)hroman-7-iloksi]-5-nitropiridin
Sinteza jedinjenja 2-[3-(3-fluorfenil)hroman-7-iloksi]-5-nitropiridin je izvedena kao
što je opisano u sintezi jedinjenja 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera l(b) koristeći 125mg 3-(3-fluorfenil)hroman-7-ola. Nastali proizvod bio je rekristalisan iz etanola.
'H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 9.07 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.47 (dd, IH, J 9.0, 2.8 Hz), 7.33 (m, IH), 7.16 (d, IH, J 8.9 Hz), 6.95-7.06 (m, 4H), 6.69-6.71 (m, 2H), 4.38 (dd, IH, J 10.6, 4.3 Hz), 4.06 (t, IH, 10.6 Hz), 3.30 (m, IH), 3.06 (m, 2H).
Primer 82:
5- nitro- 2-( 3- fenilhroman- 7- iloksi) piridin
a) 7-hidroksi-3-fenilhromen-4-on
Jedinjenje 7-hidroksi-3-fenilhromen-4-on nalazi se komercijalno u prometu ili može
biti sintetisano po metodama opisanim za 3-(3-fluorfenil)-7-hidroksihromen-4-on iz Primera 81(a-c). ]H NMR spektar je kao što je objavljen u literaturi( Synth. Commun.,2000, 30(3), 469-484).
b) 3-fenilhroman-7-ol
Jedinjenje 3-fenilhroman-7-ol sintetizovano je prema opisu za sintezu 3-(3-fluorfenil)-hroman-7-ol iz Primera 81 (d) koristeći 0,5g jedinjenja 7-hidroksi-3-fenilhromen-4-on *H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.18 (br s, IH), 7.31-7.34 (m, 4H), 7.25-7.27 (m, IH), 6.88 (d, IH, J 8.2 Hz), 6.30 (dd, IH, J 8.2, 2.4 Hz), 6.20 (d, IH, J 2.4 Hz), 4.21 (dd, IH, J 10.3, 3.6 Hz), 4.00 (t,lH, 10.3 Hz), 3.13 (m, IH), 2.84-2.87 (m, 2H).
c) 5-nitro-2-(3-fenilhroman-7-iloksi)piridin
Jedinjenje 5-nitro-2-(3-fenilhroman-7-iloksi)piridin bilo je sintetisano prema opisu za
sintezu 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru l(b) koristeći 2OOmg jedinjenja 3-fenilhroman-7-ola.<!>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.05 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, IH), 7.22 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 2H), 4.31 (dd, IH, J 10.4, 3.5 Hz), 4.12 (t, IH, 10.4 Hz), 3.24 (m, IH). 3.01-3.11 (m, 2H).
Primer 83:
5- metoksi- 2-( 3- fenilhroman- 7- iloksi) fenilamin hidrohlorid
a) 7-(4-metoksi-2-nitrofenoksi)-3-fenilhroman
Jedinjenje 7(4-metoksi-2-nitrofenoksi)-3-fenilhroman bilo je sintetizovano prema
opisu za 6-(4-metoksi-2-nitrofenoksi)-2-fenilhroman iz Primera 3(a) koristeći 0,5g jedinjenja 3-fenilhroman-7-ola. 'H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8: 7.60 (d, IH, J 3.1 Hz), 7.35 (m, 4H), 7.32 (dd, IH, J 9.1, 3.1 Hz), 7.27-7.29 (m, IH), 7.21 (d,lH, J 9.1 Hz), 7.12 (d, IH, J 8.3 Hz), 6.48 (dd, IH, J 8.3, 2.5 Hz), 6.38 (d, IH, J 2.5 Hz), 4.26 (dd, IH, J 10.4, 3.5 Hz), 4.08 (t,lH, J 10.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.20 (m, IH), 2.90-3.04 (m, 2H).
b) 5-metoksi-2-(3-fenilhroman-7-iloksi)fenilamin hidrohlorid Jedinjenje 5-metoksi-2-(3-fenilhroman-7-iloksi)fenilamin hidrohlorid sintetisano je po
opisu za jedinjenje 5-metoksi-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)fenilamin hidrohlorid u Primeru 3 (b) koristeći 3 lOmg jedinjenja 7-(4-metoksi-2-nitrofenoksi)-3-fenilhromana. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7.32-7.35 (m, 4H), 7.23-7.29 (m, IH), 7.05 (d, IH, J 8.4 Hz), 6.76 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.46 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.43 (dd, IH, J 8.4, 2.5 Hz), 6.28 (d, IH, J 2.5 Hz), 6.24 (dd, IH, J 8.8, 2.8 Hz), 4.24 (dd, IH, J 10.4, 3.4 Hz), 4.05 (t, IH, J 10.4 Hz), 3.18 (m, IH), 2.88-3.01 (m, 2H).
Primer 84:
5- nitro- 2-( 2- fenil- 2, 3- dihidrobenzori, 41oksatin- 6- iloksi) piridin
a) 2-(2-hidroksi-l-fenilsulfanil)benzol-l,4-diol
U rastvor (0,5g) 2-merkaptobenzo-l,4-diola i (0,49g) kalijumkarbonata o 5ml vode
dodato je uz mešanje (0,40ml) 2-feniloksiran-a u struji argona. Posle mešanja od 2,5 časa na sobnoj temperaturi, mešavina je tretirana sa 2M HC1, a zatim je izvršena ekstrakcija pomoću etilacetata. Ukupni organski slojevi su ispirani vodom i slanim rastvorom, zatin sušeni I uklonjeni uparavanjem. Grubi proizvod je prečišćavan kolonskom hromatografijom, a za eluiranje korišćenaje smeša heptan-etilacetat (1:1). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8.94 (br s, IH), 8.72 (br s, IH), 7.24-7.37 (m, 5H), 6.62-6.65 (m, 2H), 6.47 (dd, IH, J 8.6, 2.8 Hz), 4.97 (br s, IH), 4.34 (m, IH), 3.72 (m, 2H).
b) 2-fenil-2,3-dihidrobenzo[ 1,4]oksatin-6-ol
0,83g jedinjenja 2-(2-hidroksi-l-feniletilsulfanil)benzol-l,4-diola rastvorenog u 60ml
suvog toluola i uz dodatak (0,5g) Amberlista 15, mešano je na 60°C sve dok nisu iščezle prvobitne supstance. Posle mešanja, smeša je proceđena, rastvarač isparen a sirovi proizvod prečišaćavan na koloni za hromatografiju, uz eluiranje koristeći heptan-etilacetat (1:1). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 7.41 (m, 4H), 7.33-7.40 (m, IH), 6.81 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.61 (d, IH, J3.0Hz), 6.51 (dd,lH, J8.7,J8.7, 3.0 Hz), 5.10 (dd, IH, J 9.6, 1.9 Hz), 3.28 (dd, IH, J 13.0, 9.6 Hz), 3.06 (dd, IH, J 13.0, 1.9 Hz).
c) 5-nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksatin-6-iloksi)piridin
Sinteza 5-nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksatin-6-iloksi)piridina izvedena je
prema opisu za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridina iz Primera l(b) korišćenjem 269mg 2-fenil-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksatin-6-ol-a. Nastali proizvod bio je rekristalisan iz etanola.
'H NMR (400Mhz, CDC13) 8: 9.07 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.47 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.43 (m, 4H), 7.37-7.41 (m,lH), 7.02 (d, IH, J 9.1 Hz), 6.99 (d, IH, J 8.9 Hz), 6.95 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.82 (dd, IH, J 8.9, 2.8 Hz), 5.21 (dd, IH, J 9.7, 1.9 Hz), 3.31 (dd, IH, 13.2, 9.7 Hz), 3.11 (dd, IH, 13.2, 1.9 Hz).
Primer 85 :
5- Nitro- 2-( 4- ok:so- 2- fenil- 3, 4- dihidrobenzo[ l, 41oksatin- 6- iloksi) piridin
U 214mg jedinjenja 5-nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksatin-6-iloksi)piridina u 80ml metanola u vrlo malim porcijama dodavanje NaJ04 (ukupno 2,5eq) na 60°C, sve dok polazne supstance nisu potpuno iščezle. Mešavina je onda usuta u vodu, a nastali talog filtriran i ispiran vodom. Sirovi proizvod je posle toga prečišćavan kolonskom hromatografijom, a eluiranje je izvedeno pomoću heptan-etilacetat (1:1).<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 9.02 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.51 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.45-7.56 /m, 6H, 7.32 (dd, IH, J 9.0, 2.8 Hz), 7.21 (d, IH, J 9.0 Hz), 7.10 (d, IH, J 9.1 Hz), 5.77 (dd, IH, J 12.0, 1.5 Hz), 3.34 (dd, IH, 14.4, 1.5 Hz), 3.13 (dd, IH, 14.4, 12.0 Hz).
Primer86:
2-( 4, 4- diokso- 2- fenil- 3, 4- dihidro- 2- benzori, 41oksatin- 6- iloksi)- 5- nitropiridin
Uz mešanje je u 15Omg jedinjenja 5-nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksatin-6-iloksi)piridina rastvorenog u (3,7ml) AcOH i l,2ml vode dodato 125mg KMn04, u kupatilu led/voda. Mešavina je na sobnoj temperaturi mešana 1.5 čas, a onda su u nju dodavani još 5ml vode i 30% H2O2sve dok se višak kalijum permanganata nije razložio. Mešavina je zatim razblažena dodavanjem još 20ml vode. Nastali beli talog je bio otfiltrovan, ispran vodom i sušen dajući 2-(4,4-diokso-2-fenil-3,4-dihidro-2-benzo[l,4]oksatin-6-iloksi)-5-nitropiridin.<]>H NMR (400 MHz, CDC13) 8: 9.03 (d, IH, J 2.8 Hz), 8.52 (dd, IH, J 9.0, 2.8 Hz), 7.68 (d, IH, J 2.8 Hz), 7.46-7.52 (m, 5H), 7.33 (dd, IH, J 9.1, 2.8 Hz), 7.17(d, IH, J 9.1 Hz), 7.11 (d, IH, J 9.0 Hz), 5.87 (dd, IH, J 12.2, 1.6 Hz), 3.76 (dd, IH, 14.1, 12.2 Hz), 3.55 (dd, IH, 14.1, 1.6 Hz).
Primer87:
5- nitro- 2-( 2-( 4- nitrofenil) hroman- 6- iloksi) piridin
a) 6-hidroksi-2-(4-nitrofenil)hroman-4-on
Jedinjenje 6-hidroksi-2-(4-nitrofenil)hroman-4-on bilo je sintetisano kao stoje opisano
za 6-hidroksi-2-(3-fluorfenilhroman-4-on u Primeru 9(a). Proizvod je rekristalisan iz etanola.
'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.48 (s, IH), 8.29 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.83 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.13 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.06 (dd, IH, J 8.8, 2.9 Hz), 7.01 (d, IH, J 8.8, Hz), 5.77 (dd, IH, J 13.0, 3.0 Hz), 3.15 (dd, 1H,J 16.8, 13.0 Hz), 2.89 (dd, IH, J 16.8, 3.0 Hz).
b) 2-(4-nitrofenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(4-nitrofenil)hroman-4,6-diol bilo je sintetizovano prema opisu za 2-fenilhroman-4,6-diol iz Primera 8(a) polazeći od 6-hidroksi-2-(4-nitrofenil)-hroman-4-on. 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8.86 (s, IH), 8.26 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.74 (d, 2H, J 6.9 Hz), 6.89 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.65(d, IH, J 8.6 Hz), 6.56 (dd, IH, J 8.6, 2.8 Hz), 5.46 (d, IH, J 6.9 Hz), 5.32 (d, IH, J 10.5 Hz), 4.86-4.94 (m, IH), 2.31-2.38 (m, IH), 1.78-1.89 (m, IH).
c) 2-(4-nitrofenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(4-nitrofenil)hroman-6-ol, bilo je sintetizovano prema opisu za 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol iz Primera 9 (c) polazeći od 2-(4-nitrofenil)hroman-4,6-diola.<]>H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8: 8.84 (s, IH), 8.26 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.71 (d, 2H, J 6.9 Hz), 6.69 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.53 (dd, IH, J 8.6, 2.8 Hz), 6.50 (d, IH, J 2.8 Hz), 5.19 (dd, IH, J 9.9, 2.2 Hz), 2.87-2.91 (m, IH), 2.61-2.66 (m, IH), 2.16-2.21 (m, IH), 1.89-1.93 (m, IH).
d) 5-nitro-2-[2-(4-nitrofenil)hroman-6-iloksi]piridin
Jedinjenje 5-nitro-2-[2-(4-nitrofenil)hroman-6-iloksi]piridin bilo je sintetizovano na
način kako je to opisano za sintezu 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridina iz Primera l(b) polazeći od 2-(4-nitrofenil) hroman-6-ola.<*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 8.29 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.76 (d, 2H, J 6.9 Hz), 7.21 (d, IH, J 9.1 Hz), 6.98-7.02 (m, 3H), 5.35 (dd, IH, J 9.9, 2.2 Hz), 2.96-3.05 (m, IH), 2.73-2.78 (m, IH), 2.24-2.29 (m, IH), 1.96-2.04 (m, IH).
Primer88:
6-[ 2-( 4- aminofenil) hroman- 6- iloksil- piirdin- 3- ilamin
Jedinjenje 6-[2-(4-aminofenil)hroman-6-iloksi]-piridin-3-ilamin bilo je sintetizovano kao što je opisano u sintezi jedinjenja 5 amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru 26, koristeći lOOmg 5-nitro-2-[2-(4-nitrofenil)hroman-6-iloksi]piridina (Primer 87 (d) i 665mg Zn. 'H NMR 400 MHz, d6-DMSO) 7.50 (d, IH. J 2.9 Hz), 7.07 (d, 2H, 8.4 Hz), 7.04 (dd, IH, J 8.6, 2.9 Hz), 6.71 (s, 3H), 6.68 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.56 (d, 2H, J 8.4 Hz), 5.07 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.84 (dd, IH, J 9.7, 2.3 Hz), 2.86-2.95 (m, IH), 2.66-2.71 (m, IH), 1.95-2.05 (m, 2H).
Primer 89:
5- nitro- 2-[ 2-( 2- nitrofenil) hroman- 6- iloksilpiridin
a) 6-hidroksi-2-(2-nitrofenil)hroman-4-on
Jedinjenje 6-hidroksi-2-(2-nitrofenil)hroman-4-on sintetizovano je kao stoje opisano u
sintezi jedinjenja 6-hidroksi-2-(3-fluorfenil)hroman-4-on u Primeru 9 (a). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.49 (s, IH), 8.05-8.06 (m, IH), 7.96-7.98 (m, IH), 7.83-7.87 (m, IH), 7.65-7.69 (m, IH), 7.14 (d, IH, J 3.1 Hz), 7.05 (dd, IH, J 8.8, 3.1 Hz), 6.91 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.69 (dd, IH, J 13.0, 2.6 Hz), 3.22 (dd, IH, J 16.8, 13.0 Hz), 2.98 (dd, IH, J 16.8, 2.6 Hz).
b) 2-(2-nitrofenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(2-nitrofenil)hroman-4,6-diol, bilo je sintetisano isto kao i jedinjenje 2-fenil-hroman-4,6-diol iz Primera 8(a) polazeći od 6-hidroksi-2-(2-nitrofenil)-hroman-4-on.<]>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8.87 (s, IH), 7.99-8.02 (m, IH), 7.77-7.86 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, IH), 6.89 (d, IH, J 2.4 Hz), 6.56-6.57 (m, 2H), 5.51-5.55 (m, 2H), 4.85-4.92 (m, IH), 2.42-2.47 (m, IH), 1.85-1.96 (m, IH).
c) 2-(2-nitrofenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(2-nitrofenil)hroman-6-ol bilo je sintetizovano prema opisu za 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol iz Primera 9 (c) polazeći od 2-(2-nitrofenil) hroman-4,6-diola. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 8.85 (s, IH), 8.00 (d, IH, J 8.0 Hz), 7.79-7.80 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, IH), 6.59-6.62 (m, IH), 6.50-6.53 (m, 2H), 5.36 (dd, IH, J 10.2, 2.0 Hz), 2.89-2.93 (m, IH), 2.67-2.73 (m, IH), 2.26-2.31 (m, IH), 1.90-1.95 (m, IH).
d) 5-nitro-2-[2-(2-nitrofenil)hroman-6-iloksi]piridin
Jedinjenje 5-nitro-2-[2-(2-nitrofenil)hroman-6-iloksi]piridin bilo je sintetizovano kao i
jedinjenje 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera l(b) polazeći od 2-(2-nitrofenil)hroman-6-ol-a. 'li NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 8.03 (d, IH, J 7.9 Hz), 7.80-7.85 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, IH), 7.22 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.04 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.98 (dd, IH, J 8.8 , 2.8 Hz), 6.88 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.52 (dd, IH, J 10.3, 2.0 Hz), 2.99-3.31 (m, IH), 2.80-2.85 (m, IH), 2.35-2.40 (m, IH), 1.99-2.04 (m, IH).
Primer 90:
6- r2-( 2- aminofenil) hroman- 6- iloksil- piridin- 3- ilamin
Jedinjenje 6-[2-(2-aminofenil)hroman-6-iloksi]-piridin-3-ilamin bilo sintetizovano prema opisu za 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera 26 koristeći lOOmg 5-nitro-2-[2-(2-nitrofenil)hroman-6-iloksi]piridin (Primer 89(d)) i 700 mg Zn.<*>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 7.51 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.15-7.18 (m, IH), 7.05 (dd, IH, J 8.6, 2.9 Hz), 6.98-7.00 (m, IH), 6.77 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.73-6.75 (m, 2H), 6.66-6.71 (m, 2H), 6.56-6.61 (m, IH), 5.11 (dd, IH, J 10.4, 2.0 Hz), 5.01 (s, 2H ), 4.99 (s, 2H), 2.94-2.99 (m, IH), 2.66-2.74 (m, IH), 2.06-2.13 (m, IH), 1.88-1.95 (m, IH).
Primer 91:
N- ( 6-[ 2-( 2- acetilaminofenil) hroman- 6- iloksilpiridin- 3- il| acetamid
Jedinjenje N-{6-[2-(2-acetilaminofenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il}acetamid sintetizovano je prema opisu za 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera 27, polazeći od jedinjenja 6-[2-(2-aminofenil) hroman-6-iloksi]-piridin-3-ilamin (Primer 90).
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 10.02 (s, IH), 9.44 (s, IH), 8.27 (d, IH, J 2.7 Hz), 8.00 (dd, IH J 8.8, 2.7 Hz), 7.49 (d, IH, J 8.8 Hz), 7.25-7.38 (m, 3H), 6.92 (d, IH, J 8.9 Hz), 6.88 (s, IH), 6.83 (s, 2H), 5.22 (d, IH, J 8.7 Hz), 2.90-2.99 (m, IH), 2.72-2.79 (m, IH), 2.12-2.18 (m, IH), 2.04 (s, 6H), 1.86-1.94 (m, IH).
Primer 92:
5- Nitro- 2-[ 2-( 3- nitrofenil) hroman- 6- iloksilpiridin
a) 6-hidroksi-2-(3-nitrofenil)hroman-4-on
Jedinjenje 6-hidroksi-2-(3-nitrofenil)hroman-4-on bilo je sintetizovano prema opisu
sinteze jedinjenja 6-hidroksi-2-(3-fluorfenil)hroman-4-on u Primeru 9(a). Nastali proizvod rekristalisan je iz etanola. 'H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8.40 (s, IH), 8.24 (dd, IH, J 8.2, 2.3 Hz), 8.01 (d, IH, J 7.9 Hz), 7.74 (t, IH, J 15.9,7.9 Hz), 7.13 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.07 (dd, IH, J 8.8, 2.9 Hz), 7.00 (d, IH, 8.8 Hz), 5.75 (dd, IH, J 13.1, 2.9 Hz), 3.21 (dd, IH, J 16.8, 13.1 Hz), 2.88 (dd, IH, J 16.8, 2.9 Hz).
b) 2-(3-nitrofenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(3-nitrofenil)hroman-4,6-diol sintetizovano je po opisu za 2-fenilhroman-4,6-diol iz Primera 8(a) polazeći od 6-hidroksi-2-(3-nitrofenil)hroman-4-on-a. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 8.89 (br s, IH), 8.29(s,lH), 8.20 (dd, IH, J 8.2, 2.3 Hz), 7.93 (d, IH, J 7.9 Hz), 7.71 (t, IH, J 15.9, 7.9 Hz), 6.89 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.66 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.57 (dd, IH, J 8.7, 2.9 Hz), 5.47 (br s, IH), 5.33 (d, IH, J 10.7 Hz), 4.88-4.92 (m, IH), 2.33-2.39 (m, IH), 1.83-1.92 (m, IH).
c) 2-(3-nitrofenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(3-nitrofenil)hroman-6-ol sintetizovano je kao^to je opisano za
jedinjenje 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol iz Primera 9(c) polazeći od jedinjenja 2-(3-nitrofenil)hroman-4,6-diola.<!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8.80 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.19 (dd, IH, J 8.1, 2.3 Hz), 7.90 (d, IH, J 7.9 Hz), 7.70 (t, IH, J 15.9, 7.9 Hz), 6.70 (d, IH, J 8.4 Hz), 6.51-6.55 (m, 2H), 5.19 (dd, IH, J 10.0, 2.0), 2.86-2.91 (m, IH), 2.61-2.68 (m, IH), 2.17-2.23 (m, IH), 1.91-1.97 (m, IH).
d) 5-Nitro-2-[2-(3-nitrofenil)hroman-6-iloksi]piridin
Jedinjenje 5-Nitro-2-[2-(3-nitrofenil)hroman-6-iloksi]piridin bilo je sintetizovano kao
što je opisano u sintezi 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)-piridin iz Primera l(b) polazeći od jedinjenja 2-(3-nitrofenil)hroman-6-ola. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.04(d, IH, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, IH, J 9.0, 2.9 Hz), 8.32 (s, IH), 8.23 (d, IH, J 8.3 Hz), 7.95 (d, IH, J 7.9 Hz), 7.74 (t, IH, J 15.8, 7.9 Hz), 7.21 (d, IH, J 9.0 Hz), 6.96-7.03 (m, 3H), 5.35 (d, IH, J 8.7 Hz), 2.98-3.06 (m, IH), 2.72-2.79 (m, IH), 2.26-2.33 (m, IH), 1.99-2.06 (m, IH).
Primer93 :
6-[ 2-( 3- aminofenil) hroman- 6- iloksilpiirdin- 3- ilamin
Sinteza jedinjenja 6-[2-(3-aminofenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-ilamin bila je izvedena po opisu za 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi) piridina iz Primera 26, korišćenjem 150mg 5-nitro-2-[2-(3-nitrofenil)hroman-6-iloksi]piridin (Primer 92 (d)) i 997mg Zn.<!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 7.51 (d, IH, J 2.8 Hz), 7.05 (dd, IH, J 8.6, 2.8 Hz), 7.01 (t, IH, J 15.4, 7.7 Hz), 6.70-6.78 (m, 3H), 6.68 (d, IH, J 8.6 Hz), 6.63 (s, IH), 6.54 (d, IH, J 7.7 Hz), 6.50 (d, IH, J 8.6 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.90 (dd, IH, J 10.0, 2.2 Hz), 2.85-2.96 (m, IH), 2.62-2.74 (m, IH), 2.05-2.11 (m, IH), 1.89-1.95 (m, IH).
Primer 94:
2-( 4- metoksifenil)- 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi) hrornan- 4- ol
a) 6-hidroksi-2-(4-metoksifenil)hroman-4-on
Jedinjenje 6-hidroksi-2-(4-metoksifenil)hroman-4-on, bilo je sintetizovano kao što je
opisano za 6-hidroksi-2-(3-fluorfenil)hroman-4-on iz Primera 9(a). Nastali proizvod je rekristalisan iz etanola.<]>H NMR (400 MHz, d5-DMSO) 5: 9.40 (s, IH), 7.45 (d, 2H, J 8.7 Hz), 7.11 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.02 (dd, IH, J 8.9, 3.0 Hz), 6.97 (d, 2H, J 8.7 Hz), 6.93 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.47 (dd, IH, J 13.1, 2.8 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.19 (dd, IH, J 16.8, 13.1 Hz), 2.72 (dd, IH, J 16.8,2.8 Hz).
b) 2-(4-metoksifenil)hroman-4,6-diol
Sintetizovanje jedinjenja 2-(4-metoksifenil)hroman-4,6 —diol izvedeno je kao i za
jedinjenje 2-fenilhroman-4,6-diol iz Primera 8(a) polazeći od 6-hidroksi-2-(4-metoksifenil)hroman-4-on. ]H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8.78 (s, IH), 7.35 (d, 2H, J 8.7 Hz), 6.94 (d, 2H, J 8.7 Hz), 6.88 (d, IH, J 2.5 Hz), 6.56 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.52 (dd, IH, J 8.7, 2.5 Hz), 5.37 (br s, IH), 5.04 (d, IH, J 10.9 Hz), 4.83-4.89 (m, IH), 3.76 (s, 3H), 2.18-2.25 (m, IH), 1.85-1.97 (m, IH).
c) 2-(4-metoksifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol Sinteza jedinjenja 2-(4-metoksifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ola bila je
izvedena prema opisu za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera l(b) polazeći od jedinjenja 2-(4-metoksifenil)hroman-4,6-diol.<*>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.40 (d, 2H, J 8.7 Hz), 7.24 (d, IH, J 2.8 Hz), 7.22 (d,
IH, J 9.1 Hz), 7.00 (dd, IH, J 8.7, 2.8 Hz), 6.97 (d, 2H, J 8.7 Hz), 6.84 (d, IH, J 8.7 Hz), 5.63 (d, IH, J 6.4 Hz), 5.23 (d, IH, J 10.8 Hz), 4.95-5.02 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 2.25-2.29 (m, IH), 1.98-2.04 (m, IH).
Primer 95:
6-( 5- aminopiridin- 2- iloksi)- 2-( 4- metoksifenil) hroman- 4- ol
Jedinjenje 6-(5-aminopiridin-2-iloski)-2-(4-metoksifenil)hroman-4-ol, sintetizovano je kao što je opisano u sintezi 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin u Primeru 26, koristeći 105mg 2-(4-metoksifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol (Primer 94( c)) i 348mg Zn.
'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.52 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.8 Hz), 7.06 (dd,
IH, J 8.7, 3.0 Hz), 7.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 6.96 (d, 2H, J 8.8 Hz), 6.77 (dd, IH, J 8.7, 2.9 Hz), 6.72 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.70 (d, IH, J 8.6 Hz), 5.52 (d, IH, J 6.6 Hz), 5.15 (d, IH, J 10.7 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.87-4.93 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 2.22-2.26 (m, IH), 1.90-1.99 (m, IH).
Primer96: N-{ 6-[ 4- hidroksi- 2-( 4- metoksifenil) hroman- 6- iloksilpiridin- 3- il} acetamid
Jedinjenje N-{6-[4-hidroksi-2-(4-metoksifenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il} acetamid bilo je sintetisano prema opisu za 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera 27 polazeći od 6-(5-aminopiridin-2-iloksi-2-(4-metoksifenil)hroman-4-ol (Primer 95). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 10.05 (s, IH), 8.28 (d, IH, J 2.7 Hz), 8.01 (dd, IH, J 8.8, 2.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J 8.7 Hz), 7.14 (d, IH, J 2.7 Hz), 6.97 (d, 2H, J 8.7 Hz), 6.94 ( d, IH, J 8.8 Hz), 6.88 (dd, IH, J 8.8, 2.7 Hz), 6.77 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.57 (d, IH, J 6.5 Hz), 5.19 (d, IH, J 10.6 Hz), 4.90-4.97 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 2.24-2.27 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.93-2.01 (m, IH).
Primer97:
2-( 2- metoksifenil)- 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi) hroman- 4- ol
a) 6-hidroksi-2-(2-metoksifenil)hroman-4-on
Jedinjenje 6-hidroksi-2-(2-metoksifenil)hroman-4-on bilo je sintetisano kao što je
opisano za jedinjenje 6-hidroksi-2-(3-fluorfenil)hroman-4-on iz Primera 9(a). Proizvod je rekristalisan iz etanola.<]>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.40 (s, IH), 7.56 (dd, IH, J 7.6, 1.6 Hz), 7.37 (dt, IH, J 8.6, 7.0, 1.6 Hz), 7.12 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.07 (d, IH, J 8.6 Hz), 7.03 (d, IH, J 8.9 Hz), 7.02 (d, IH, J 7.0 Hz), 6.95 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.70 (dd, IH, J 13.3, 2.7 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.09 (dd, IH, J 16.8, 13.3 Hz), 2.71 (dd, IH, J 16.8, 2.7 Hz).
b) 2-(2-metoksifenil)hroman-4,6-diol
Sinteza jedinjenja 2-(2-metoksifenil)hroman-4,6-diola izvedena je prema opisu za
sintezu 2-fenilhroman-4,6-diola iz Primera 8(a) polazeći od 6-hidroksi-2-(2-(metoksifenil)-hroman-4-on-a. 'HNMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8.79 (s, IH), 7.45 (dd, IH, J 7.6, 1.6 Hz), 7.31 (dt, IH, J 8.5, 7.3, 1.6 Hz), 7.04 (d, IH, J 8.5 Hz), 6.99 (d, IH, J 7.3 Hz), 6.88 (d, IH, J 2.7 Hz), 6.59 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, IH, J 8.7, 2.7 Hz), 5.38 (s, IH), 5.34 (d, IH, J 11.4 Hz), 4.80-4.88 (m, IH), 3.81 (s, 3H), 2.24-2.28 (m, IH), 1.74-1.86 (m, IH).
c) 2-(2-metoksifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol
Jedinjenje 2-(2-metoksifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol bilo je
sintetizovano kao što je to opisano za sintezu 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridina u Primeru l(b) polazeći od 2-(2-metoksifenil)hroman-4,6-diola.<*>H NMR 400 MHz,d6-DMSO) 5: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, IH, J 9.1, 2.9 Hz), 7.49 (dd, IH, J 7.6, 1.7 Hz), 7.34 (dt, IH, J 8.3, 7.5, 1.7 Hz), 7.24 (d, IH, J 2.8 Hz), 7.22 (d, IH, J 9.1 Hz), 7.07 (d, IH, J 8.3 Hz), 7.03 (d, IH, J 7.5 Hz), 7.01 (dd, IH, J 8.7, 2.8 Hz), 6.88 (d, IH, J 8.7 Hz), 5.62 (d, IH, J 6.3 Hz), 5.52 (d, IH, J 10.4 Hz), 4.93-4.99 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 2.30-2.35 (m, IH), 1.85-1.94 (m, IH).
Primer98:
6-(5-aminopiridin-2-iloksi)-2-(2-metoksifenil)hroman-4-ol
Jedinjenje 6-(5-aminopiridin-2-iloksi)-2-(2-metoksifenil)hroman-4-ol bilo je sintetizovano prema opisu za 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera 26
korišćenjem 79mg 2-(2-metoksifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol (Primer 97(c)) i 262mg Zn. 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7.52 (d, IH, J 2.9 Hz), 7.47 (dd, IH, J 7.5, 1.6 Hz), 7.33 (dt, IH, J 8.5, 7.4, 1.6 Hz), 7.06 (d, IH, J 2.8 Hz), 7.03-7.05 (m, 2H), 7.01 (d, IH, J 7.4 Hz), 6.79 (dd, IH, J 8.6, 2.8 Hz), 6.75 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.71 (d, IH, J 8.6 Hz), 5.52 (d, IH, J 6.5 Hz), 5.44 (d, IH, J 10.5 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.86-4.92 (m, IH), 3.83 (s, 3H), 2.27-2.32 (m, IH), 1.80-1.88 (m, IH).
Primer 99:
2-[ 2-( 3- metoksifenil) hroman- 6- iloksil- 5- nitropiridin
a) 6-hidroksi-2-(3-metoksifenil)hroman-4-on
Sinteza jedinjenj a 6-hidroksi-2-(3-metoksifenil)hroman-4-on bila je izvedena prema opisu za 6-hidroksi-2-(3-fluorfenil) hroman-4-on u Primeru 9(a). Nastali proizvod je bio rekristalisan iz elanola. 'H NMR 400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.42 (s, IH), 7.33 (t, IH, J 15.8, 8.3 Hz), 7.12 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.10 (s, IH), 7.09 (d, IH, J 8.3 Hz), 7.04 (dd, IH, J 8.8, 3.0 Hz), 6.96 (d, IH, 8.8 Hz), 6.93 (dd, IH, J 8.0, 2.5 Hz), 5.52 (dd, IH, J 12.9, 2.9 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.17 (dd, IH, J 16.9, 12.9 Hz), 2.77 (dd, IH, J 16.9, 2.9 Hz).
b) 2-(3-metoksifenil)hroman-4,6-diol
Jedinjenje 2-(3-metoksifenil)hroman-4,6-diol bilo je sintetizovano prema opisu za
sintezu 2-fenilhroman-4,6-diola iz Primera 8(a) polazeći od 6-hidroksi-2-(3-metoksifenil)hroman-4-on. *H NMR (400 MHz, oVDMSO) 5: 8.82 (s, IH), 7.31 (t, IH, J 15.7, 7.9 Hz), 6.99-7.02 (m, 2H), 6.88-6.90 (m, 2H), 6.59 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.54 (dd, IH, J 8.7, 2.8 Hz), 5.40 (d, IH, 7.0 Hz), 5.08 (d, IH, J 11.5 Hz), 4.83-4.89 (m, IH), 3.77 (s, 3H), 2.23-2.28 (m, IH), 1.83-1.92 (m, IH).
c) 2-(3-metoksifenil)hroman-6-ol
Jedinjenje 2-(3-metoksifenil)hroman-6-ol bilo je sintetisano prema opisu za 2-(3-fluorfenil)hroman-6-ol iz Primera 9(c) polazeći od jedinjenja 2-(3-metoksifenil)hroman-4,6-diola. *H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5: 8.75 (s, IH), 7.28 (t, IH, J 15.7, 7.9 Hz), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.87 (dd, IH, J 7.9, 2.5 Hz), 6.63 (d, IH, J 8.3 Hz), 6.52 (d, IH, J 2.9 Hz), 6.48(s, IH), 4.95 (dd, IH, J 9.8, 2.2 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, IH), 2.57-2.66 (m, IH), 2.06-2.13 (m, IH), 1.89-1.97 (m, IH).
d) 2-[2-(3-metoksifenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin
Sinteza jedinjenja 2-[2-(3-metoksifenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin bila je
izvedena prema opisu za 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera l(b) polazeći od jedinjenja 2-(3-metoksifenil)hroman-6-ola. ]H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.60 (dd, IH, .1 9.1, 2.9 Hz), 7.32 (t, IH, JI 5.7, 7.9 Hz), 7.20 (d, 1H,J9.1 Hz), 7.03 (d, IH, J 8.4 Hz), 7.01 (s, IH), 7.00 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.96 (dd, IH, J 8.7, 2.8 Hz), 6.92 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.90 (dd, IH, J 8.4, 2.6 Hz), 5.12 (dd, IH, J 10.0, 2.3 Hz), 3.77 (s, 3H), 2.93-2.97 (m, IH), 2.71-2.77 (m, IH), 2.15-2.20 (m, IH), 1.99-2.05 (m, IH).
Primer100:
6-[ 2-( 3- metoksifenil) hroman- 6- iloksilpiirdin- 3- ilamin
Jedinjenje 6-[2-(3-metoksifenil)hroman-6-iloksi]piirdin-3-ilamin bilo je sintetisano prema opisu za 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera 26 korišćenjem 300mg jedinjenja 2-[2-(3-metoksifenil)hroman-6-iloksi]-5-nitropiridin (Primer 99(d) i l,0gr.Zn. 'H NMR (400MHz, d6-DMSO) 5: 7.51 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.31 (t, IH, J 15.8, 7.9 Hz), 7.04 (dd, IH, J 8.7, 3.0 Hz), 6.99-7.02 (m, IH), 6.99 (d, IH, J 2.6 Hz), 6.90 (dd, IH, J 8.9, 2.6 Hz)), 6.79-6.81 (m, IH), 6.72-6.74 (m, 2H), 6.69 (d, IH, J 8.9 Hz), 5.06 (dd, IH, J 9.9, 2.2 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.88-2.95 (m, IH)), 2.66-2.71 (m, IH)), 2.12-2.17 (m, IH), 1.94-2.00 (m, IH).
Primer 101 :
N-{ 6-[ 2-( 3- metoksifenil) hroman- 6- iloksilpiridin- 3- iU acetamid
Jedinjenje N-{6-[2-(3-metoksifenil)hroman-6-iloksi]piridin-3-il}acetamid sintetizovano je po opisu za 5-N'-acetilamino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera 27 polazeći od jedinjenja 6-[2-(3-metoksifenil) hroman-6-iloksi]piridin-3-ilamin (Primer 100).
'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 5: 10.04 (s, IH), 8.27 (d, IH, J 2.7 Hz), 8.01 (dd, IH, J 8.9, 2.7 Hz), 7.32 (t, IH, J 15.7, 7.8 Hz), 7.02 (d, IH, J 8.8 Hz), 7.00 (d, IH, J 2.5 Hz), 6.92 (d, IH, J 8.9 Hz), 6.90 (dd, IH, J 8.2, 2.5 Hz), 6.84-6.86 (m, 3H), 5.09 (dd, IH, J 9.9, 2.1 hz), 3.77 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, IH), 2.68-2.74 (m, IH), 2.14-2.18 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.97-2.02 (m, IH).
Primer 102:
2-( 3- metoksifenil)- 6-( 5- nitropiridin- 2- iloksi) hroman- 4- ol
Jedinjenje 2-(3-metoksifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ol sintetisano je kao i jedinjenje 5-nitro-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera l(b) polazeći od 2-(3-metoksifenil)hroman-4,6-diol (Primer 99(b)). 'H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8: 9.04 (d, IH, J 2.9 Hz), 8.61 (dd, IH, 9.1, 2.9 Hz), 7.34 (t, IH, J 15.7, 7.8 Hz), 7.25 (d, IH, J 2.4 Hz), 7.22 (d, IH, 9.1 Hz), 7.00-7.06 (m, 3H), 6.92 (dd, IH, J 8.8, 2.4 Hz), 6.88 (d, IH, J 8.8 Hz), 5.64 (d, IH, J 6.4 Hz), 5.27 (d, IH, J 10.7 Hz), 4.95-5.00 (m, IH), 3.79(s, 3H), 2.30-2.35 (m, IH), 1.92-2.01 (m, IH).
Primer 103
6-( 5- aminopiridin- 2- iloksi)- 2-( 3- metoksifenil) hrornan- 4- ol
Jedinjenje 6-(5-aminopiirdin-2-iloksi)-2-(3-metilfenil)hroman-4-ol sintetisano je kao i jedinjenje 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera 26 koristeći 138mg 2-(3-metoksifenil)-6-(5-nitropiridin-2-iloksi)hroman-4-ola (Primer 102) i 457mg Zn.<!>H NMR (400 MHz,d6-DMSO) 5: 7.52 (d, IH, J 3.0 Hz), 7.32 (t, IH, J 15.7, 7.8Hz), 7.06 (dd, IH, 8.7, 3.0 Hz), 7.01-7.04 (m, 3H), 6.91 (dd, IH, J 8 8.6, 2.4 Hz), 6.78-6.80 (m, IH), 6.76 (d, IH, J 8.7 Hz), 6.71 (d, IH, J 8.6 Hz), 5.54 (d, IH, J 6.5 Hz), 5.19(d, IH, J 10.6 Hz), 5.01 (s, 2H), 4.88-4.94 (m, IH), 3.78 (s, 3H), 2.27-2.32 (m, IH), 1.87-1.96 (m, IH).
Primer 104:
6-( 2- fenil- 2, 3- dihidrobenzo[ 1, 41oksatin- 6- iloksi) piridin- 3- ilamin hidrohlorid
Sinteza jedinjenja 6-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksatin-6-iloksi)piridin-3-ilamina bila je izvedena prema opisu za 5-amino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera 26, polazeći od 5-nitro-2-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksatin-6-iloksi)piridina (Primer 84). Jedinjenje 6-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksatin-6-iloksi)piridin-3-ilamin bilo je izolovano u obliku svoje dihidrohloridne soli.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 8.20 (d, IH, J 2.1 Hz), 7.87 (dd, IH, J 8.9, 2.1 Hz), 7.41-7.44 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, IH), 6.98 (d, IH, J 8.9 Hz), 6.97 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.93 (d, IH, J 2.7 Hz), 6.80 (dd, IH, J 8.8, 2.7 Hz), 5.20 (dd, IH, J 9.6, 1.9 Hz), 3.30 (dd, IH, 13.2, 9.6 Hz), 3.12 (dd, IH, 13.2, 1.9 Hz).
Primer 105:N-[" 6-( 2- fenil- 2, 3- dihidrobenzo[ l, 41oksatin- 6- iloksi) piridin- 3- il1acetamid
Jedinjenje N-[6-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksatin-6-iloksi)piridin-3-il]acetamid bilo je sintetisano prema opisu za 5-N'acetamino-2-(2-fenilhroman-6-iloksi)piridin iz Primera 27 polazeći od 6-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksatin-6-iloksi)piridin-3-ilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 8.07-8.11 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 4H), 7.36-7.39 (m, IH), 7.15(br s, IH), 6.94 (d, IH, J 8.8 Hz), 6.90 (d, IH, J 2.8 Hz), 6.88 (d, IH, J 9.1 Hz), 6.78 (dd, IH, J 8.8, 2.8 Hz), 5.17 (dd, IH, J 9.6, 1.9 Hz), 3.28 (dd, IH, 13.2, 9.6 Hz), 3.08 (dd, IH, 13.2, 1.9 Hz), 2.19 (s,3H).

Claims (16)

1. Jedinjenje formule (1) gde Xje-0-,-CH2-ili-C(0)-; Z je -CHR9- ili valentna veza; Y je-CH2-, -C(O)-, CH(ORio)-, -CH(NR,,R12)-, -0-, -S-, -S(0)-, ili -S(02)-pod uslovom da ukoliko je Z u valentnoj vezi, Y ne bude C(0); isprekidana linija predstavlja moguću dvogubu vezu u kom slučaju Z je -CR9-a Yje -CH-, C(ORi0)-ili-C(NR, ,Ri2)-; Rije -(CH2)nNR4R7 ili jedna od sledećih grupa : n=l - 4, R2i R3su nezavisno H, niži alkil, niži alkoksi, -N02, halogen, -CF3, -OH, -NHR8ili - COOH, R4i R7su nezavisno H, niži alkil, ili niži hidroksialkil, R5 je H, niži alkoksi, -CF3, -NH2ili -CN, R6je-N02,-NR14Ri9,-CF3ili Rsi Ri6su nezavisno H ili acil, R9 je H ili niži alkil, Rio je H, alkilsulfonil ili acil, Rni R12su nezavisno H, niži alkil ili acil, Rn i Rig su nezavisno H ili -OR20, RM i R19su nezavisno H, acil, alkilsulfonil, C(S)NHR,7ili C(0)NHR,7, Risje H ili NH2, Rnje H ili niži alkil, R20 je H ili acil, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i estri.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što ima strukturu gde su R2, R3, X, Y i Rikao što je defmisano gore.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time, što je X: -O-, a Z i Y su -CH2-.
4. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 ili 2, naznačeno time, što je X O, Z je -CH2- a Y je CHOH.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, naznačeno time, što je Ri, jedna od sledećih grupa:
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, naznačeno time, što je R<> NO2ili -NR14R19.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što su R14i R19nezavisno H, acil, ili alkilsulfonil radikal.
8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 7, naznačeno time, što su R15i Ri6 H.
9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 8, naznačeno time, što je R5H ili niži alkoksi.
10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 9, naznačeno time, što su R2i R3nezavisno H ili halogen.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time, što je halogen fluor.
12. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 11, naznačeno time, što je n=2.
13. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 12, naznačeno time, što su R4i R7metil grupa.
14. Farmaceutska kompozicija , naznačena time, što obuhvata jedinjenje iz zahteva 1, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.
15. Postupak inhibicije mehanizma izmene Na<+>/Ca<2+>u ćeliji, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jednog jedinjenja iz zahteva 1.
16. Postupak tretiranja stanja aritmije, koji se sastoji od davanja subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jednog jedinjenja iz zahteva 1.
YUP-6/04A 2001-07-10 2002-07-10 Nova jedinjenja koja su jaki inhibitori mehanizma za izmenu na+/ca2+ i korisni su kod lečenja aritmija RS50886B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI20011507A FI20011507A0 (fi) 2001-07-10 2001-07-10 Uusia yhdisteitä
PCT/FI2002/000621 WO2003006452A1 (en) 2001-07-10 2002-07-10 New compounds, which are potent inhibitors of na+/ca2+ exchange mechanism and are useful in the treatment of arrhythmias

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS604A true RS604A (sr) 2006-12-15
RS50886B RS50886B (sr) 2010-08-31

Family

ID=8561628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-6/04A RS50886B (sr) 2001-07-10 2002-07-10 Nova jedinjenja koja su jaki inhibitori mehanizma za izmenu na+/ca2+ i korisni su kod lečenja aritmija

Country Status (27)

Country Link
US (1) US7425568B2 (sr)
EP (1) EP1412343B1 (sr)
JP (1) JP4113839B2 (sr)
KR (1) KR20040025697A (sr)
CN (1) CN1281597C (sr)
AR (1) AR036236A1 (sr)
AT (1) ATE338038T1 (sr)
AU (1) AU2002321339B2 (sr)
BR (1) BR0211070A (sr)
CA (1) CA2452918C (sr)
DE (1) DE60214388T2 (sr)
DK (1) DK1412343T3 (sr)
EA (1) EA006580B1 (sr)
ES (1) ES2269746T3 (sr)
FI (1) FI20011507A0 (sr)
HR (1) HRP20040133A2 (sr)
HU (1) HUP0400391A3 (sr)
IL (2) IL159647A0 (sr)
MX (1) MXPA04000267A (sr)
NO (1) NO20035821L (sr)
NZ (1) NZ530490A (sr)
PL (1) PL367958A1 (sr)
PT (1) PT1412343E (sr)
RS (1) RS50886B (sr)
UA (1) UA76168C2 (sr)
WO (1) WO2003006452A1 (sr)
ZA (1) ZA200400145B (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI20030030A0 (fi) 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä
KR101397510B1 (ko) 2005-03-11 2014-05-22 뉴로프로텍트 피티와이 엘티디 플라보노이드 화합물 및 그 용도
AU2011376746B2 (en) * 2011-09-12 2017-06-15 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
US8912224B2 (en) 2011-09-12 2014-12-16 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
JP5941637B2 (ja) * 2011-09-12 2016-06-29 サノフイ 置換２−（クロマン−６−イルオキシ）−チアゾール及び医薬としてのその使用
PL2567958T3 (pl) 2011-09-12 2015-04-30 Sanofi Sa Podstawione 2-(chroman-6-yloksy)-tiazole i ich zastosowanie jako środków leczniczych
CN102993195B (zh) * 2011-09-14 2017-05-17 赛诺菲 取代的2‑(色满‑6‑基氧基)噻唑及其作为药物的用途
CN103030646B (zh) * 2011-09-29 2016-08-24 上海恒瑞医药有限公司 苯并二氧六环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI633095B (zh) * 2013-03-08 2018-08-21 賽諾菲公司 經取代－６－基氧基－環烷類及其作為醫藥品之用途
GB201416186D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Redx Pharma Ltd Compounds
WO2019175464A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Orion Corporation Compounds useful as inhibitors of sodium-calcium exchanger (ncx)
US11858930B2 (en) 2020-07-28 2024-01-02 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Fused bicyclic RAF inhibitors and methods for use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820817A (en) * 1954-02-04 1958-01-21 Mcneilab Inc Oxygenated indan compounds and method of making the same
BE650081A (sr) * 1963-07-03
US3862232A (en) * 1963-07-03 1975-01-21 Upjohn Co 1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-6-(2-diethylaminoethoxy)-3,4-dihydronaphthalene and the salts thereof
GB1154119A (en) * 1968-05-20 1969-06-04 Merck Ag E 3-Alkyl-Flavanones
FR2733685B1 (fr) * 1995-05-05 1997-05-30 Adir Utilisation des derives du benzopyrane pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement des pathologies liees a l'echangeur c1-/hc03-, na+ independant
JPH0967336A (ja) 1995-09-04 1997-03-11 Kanebo Ltd 新規なイソチオウレア誘導体
WO1998043943A1 (fr) 1997-03-27 1998-10-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 2-phenoxyaniline
JPH1149752A (ja) * 1997-08-05 1999-02-23 Taisho Pharmaceut Co Ltd フェノキシピリジン誘導体
DE19742508A1 (de) 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CA2305734A1 (en) * 1997-10-20 1999-04-29 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenoxyaniline derivatives
JPH11302235A (ja) 1998-04-15 1999-11-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd フェノキシアルキルアミン誘導体
AU4360200A (en) * 1999-04-23 2000-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic acyl guanidine sodium/proton exchange inhibitors and method
IL147968A0 (en) 1999-09-17 2002-09-12 Nissan Chemical Ind Ltd Benzopyran derivative
FI20030030A0 (fi) 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400161A1 (ru) 2004-06-24
JP4113839B2 (ja) 2008-07-09
AU2002321339B2 (en) 2007-06-21
EP1412343A1 (en) 2004-04-28
NO20035821L (no) 2004-02-24
CA2452918C (en) 2010-02-16
HK1068611A1 (en) 2005-04-29
CN1281597C (zh) 2006-10-25
WO2003006452A1 (en) 2003-01-23
JP2005504738A (ja) 2005-02-17
US7425568B2 (en) 2008-09-16
NZ530490A (en) 2005-12-23
US20040235905A1 (en) 2004-11-25
ZA200400145B (en) 2005-04-08
BR0211070A (pt) 2004-06-15
UA76168C2 (en) 2006-07-17
CN1525966A (zh) 2004-09-01
PL367958A1 (en) 2005-03-07
DE60214388T2 (de) 2007-09-13
IL159647A (en) 2008-04-13
RS50886B (sr) 2010-08-31
CA2452918A1 (en) 2003-01-23
ES2269746T3 (es) 2007-04-01
HUP0400391A2 (hu) 2004-12-28
IL159647A0 (en) 2004-06-01
FI20011507A0 (fi) 2001-07-10
ATE338038T1 (de) 2006-09-15
DE60214388D1 (de) 2006-10-12
PT1412343E (pt) 2006-12-29
EP1412343B1 (en) 2006-08-30
DK1412343T3 (da) 2007-01-02
KR20040025697A (ko) 2004-03-24
MXPA04000267A (es) 2004-07-23
EA006580B1 (ru) 2006-02-24
HUP0400391A3 (en) 2008-03-28
HRP20040133A2 (en) 2004-08-31
AR036236A1 (es) 2004-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2470109C (en) Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents
TWI325861B (en) Sulfonamide derivatives exhibiting pgd2 receptor antagonism
RU2200153C2 (ru) Аминобензофеноны, способ их получения, фармацевтический препарат, способ лечения и профилактики воспалительных заболеваний кожи
HUT66319A (en) Benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RS604A (sr) Nova jedinjenja koja su jaki inhibitori mehanizma za izmenu na+/ca2+ i korisni su kod lecenja aritmija
JP3283892B2 (ja) 環置換２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類および３−アミノクロマン類
RS20050528A (sr) Derivati piridina korisni za inhibiciju sistema natrijum/ kalcijum razmene
PL90016B1 (en) Substituted diphenyl ethers[au5758673a]
MXPA05006003A (es) Dihidrofenantridinosulfonamidas sustituidas.
US4910212A (en) Heterocyclic compounds
AU2002321339A1 (en) New compounds, which are potent inhibitors of NA+/CA2+ exchange mechanism and are useful in the treatment of arrhythmias
AU2004312284B2 (en) Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
DE69406350T2 (de) Pyridinederivate, die die Kaliumkanäle öffnen
Tabélé et al. Original antileishmanial hits: Variations around amidoximes
MXPA02009618A (es) Sulfonatos arilicos y heteroarilicos.
AU2003260492A1 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JPH07252260A (ja) 新規チエノチアジン誘導体、その製造方法及びその使用方法
WO2018163077A1 (en) Indanyl compounds as voltage gated sodium channel modulators
TW201326168A (zh) 做為trpv3調節劑的稠合嘧啶衍生物
TW201326148A (zh) 做為ｔｒｐｖ３拮抗劑的色烯酮衍生物
KR20130042671A (ko) Ｔｒｐｖ3 조절제로서 융합된 피리미딘 유도체