KR20150128835A - 치환된 크로만-6-일옥시-사이클로알칸 및 약제로서의 그 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 크로만-6-일옥시-사이클로알칸에 관한 것으로,
Figure pct00061

상기 화학식 I에서, Ar, R1 내지 R4, p 및 q는 청구범위에 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 나트륨-칼슘 교환체(NCX), 특히 제1 아형의 나트륨-칼슘 교환체(NCX1)의 억제제이며, 세포내 칼슘 항상성에 장애가 있는, 이를테면 부정맥, 심부전 및 뇌졸중과 같은 다양한 장애의 치료에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 약제로서 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

치환된 크로만-6-일옥시-사이클로알칸 및 약제로서의 그 용도{SUBSTITUTED CHROMAN-6-YLOXY-CYCLOALKANES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS}
본 발명은 화학식 I의 치환된 크로만-6-일옥시-사이클로알칸에 관한 것으로,
Figure pct00001
상기 화학식 I에서, Ar, R1 내지 R4, p 및 q는 하기에 정의되는 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 나트륨-칼슘 교환체(NCX), 특히 제1 아형의 나트륨-칼슘 교환체(NCX1)의 억제제이며, 세포내 칼슘 항상성에 장애가 있는, 이를테면 부정맥, 심부전 및 뇌졸중과 같은 다양한 장애의 치료에 적합하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 약제로서 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
지난 십 년에 걸쳐 이루어진 약리학적 발전에 힘입어 심부전(HF) 또는 울혈심부전(CHF)을 관리할 수 있게 되었다. 레닌-앤지오텐신-알도스테론계통의 베타-차단제 및 억제제는 사망률과 증상 호전과 관련하여 CHF에 양호한 효과를 미치는 것으로 밝혀졌다(K. Dickstein et al., Eur. J. Heart Fail. 10 (2008): 933-989). 그러나, 이환율(mobidity) 및 사망률은 용납할 수 없을 정도로 여전히 높다. CHF, 구체적으로는 더 심각한 형태의 CHF를 앓고 있는 환자들의 수가 심지어 증가하고 있는데, 일부는 역설적이게도 상기 치료 접근 방식들이 성공하였기 때문이다. 따라서, CHF 결과를 향상시키고 삶의 질을 개선하는데 도움을 줄 수 있는 제제가 여전히 필요하다. 세포의 칼슘 수준과 나트륨 수준을 조절하는데 관여하는 수송 단백질인 나트륨-칼슘 교환체(NCX)의 차단제는 CHF의 예후 및 삶의 질을 개선시키는데 잠재력을 갖는다.
NCX의 기능은 심장 근육 세포 및 다른 세포 유형, 이를테면 신경 세포(neuron) 내의 칼슘을 배출시키는 것이다. CHF에서, NCX는 상향조절되며, 이로써 칼슘에서 세포를 언로딩시키고, 더 나아가 심근 수축력을 감소시키는 것으로 드러났다(M. Flesch et al., Circulation 94 (1996): 992-1002; G. Hasenfuss et al., Circulation 99 (1999): 641-648). CHF에서의 펌프 부전은, 비가역적 구조적 변화 및 심근의 손실 때문일 뿐만 아니라, 세포내 칼슘 항상성의 장애를 비롯한 부정적인 기능적 변화 때문이다. 후자는 NCX를 억제함으로써 치료가능하다. NCX의 3가지 아형이 개시되었다. 심장에서는 대부분 제1 아형이 발현된다.
NCX를 통해, 칼슘은 나트륨과 교환되며, 세포외 나트륨은 교환체를 위한 구동력이다. 교환체의 화학량론에 의하면, 하나의 칼슘 이온을 배출하기 위해 3개의 나트륨 이온이 세포에 진입한다. 이러한 화학량론은 사실상 탈분극시키는 양의(positive) 내향성 전류를 야기한다. 탈분극 전류는, 크기가 충분하다면, 심실성 및 심방 활동 전위의 후탈분극을 유도할 수 있다. 후탈분극은 전기 막 전위의 진동이며, 심방 활동 전위 동안에 발생할 수 있거나(조기 후탈분극, EAD) 또는 심방 활동 전위 이후(지연성 후탈분극, DAD)에 발생할 수 있다. EAD의 발생은 심장 쇠약의 공통적 특징인 장기 심실 활동 전위(심전도(ECG)에서 QT 간격 연장으로 보일 수 있음)와 관련이 있다. 후탈분극은 심부정맥의 주요 촉발원으로 믿어지며, 이에 따라 촉발적 활성(triggered activity)으로도 불린다(D. M. Bers et al., Ann. N. Y. Acad. Sci. 1080 (2006): 165-177; K. R. Sipido et al., Pflugers Arch. 430 (1995): 871-878; A. O. Verkerk et al., Circulation 104 (2001): 2728-2733; C. Pott et al., Current Drug Targets 12 (2011): 737-747; G. Antoons et al., Pharmacol. Ther. 134 (2012): 26-42). NCX-유도 탈분극 전류로부터 발생하는 조기 박동(premature beat)은 심빈박증, 심실조동 또는 심실세동과 같이 더 복잡하고 비가역적인 부정맥을 초래할 수 있다.
펌프 부전, 또는 심부전을 가진 환자들은 전형적으로 부정맥 및 부정맥사(arrhythmic death)를 앓고 있다. CHF에서의 약 50% 심장병 사망률은 부정맥사에 기인한다. 따라서 NCX 차단은 펌프 부전 및 관련 증상들을 개선시키는 것은 물론 부정맥사를 줄이는 수단이다. 기존의 양성 변력 약물(positive inotropic drug)은, 포스포디에스테라제 억제제의 경우와 같이 사망률을 증가시키거나 또는 양성 변력 효과에 의해 펌프 부전증을 향상시킴으로써 달성되는 긍정적인 효과를 없애는 부정맥 유발 효과와 연관되어 있다(J. T. Parissis et al., Curr. Opin. Crit. Care 16 (2010): 432-441). 반면에, 많은 임상적으로 유용한 항부정맥 약물들은 심장에 부정적인 변력 효과를 미쳐서, 심부전의 증상을 악화시킨다. NCX 차단제는 CHF의 2개 가지 주요 문제인 펌프 부전증 및 부정맥을 해결할 수 있다는 점에서 치료학적으로 특별하다.
NCX 차단은, 치료적 선택안들, 즉 레닌 앤지오텐신-알도스테론계통의 베타 차단제 및 억제제, 이뇨제 및 혈관확장제가 이미 완전히 개발된 상태인 심부전에 대한 뉴욕 심장 학회의 기능적 분류에 따른 NYHA 분류 III 및 IV와 같이, CHF가 발전된 단계에서 특히 흥미롭다. 말기 HF로 진행 중인 고령 환자들은 최근 새로 생겨난 집단이다. 이러한 마지막 단계에서 혈관 확장제 효과는 상당히 많은 환자들에서 더 이상 바람직하지 않은데, 그 이유는 펌프 부전으로 인한 결과로서 환자들의 혈압이 이미 낮아졌기 때문이다. 양성 변력 약물로서의 포스포디에스테라제 억제제는 전부정맥(proarrhythmic)을 유발한다는 단점뿐만 아니라 혈관확장제 효과 면에서도 문제를 안고 있다.
심방세동(AF)은 가장 흔한 부정맥이다. AF는 미국과 EU에서 약 680만명의 환자들에 영향을 미치고 있으며, 그의 유병률은 강하게 증가하고 있는데, 이는 해당 집단의 노령화 및 심근 경색, 관상 동맥 질환 및 울혈성 심부전의 성공적인 치료에 기인한다. 모든 뇌졸중의 25%가 AF에 의해 야기되며, AF는 사망률을 증가시킨다. 또한, AF에서 NCX가 상향조절된다는 것이 입증되었다(U. Schotten et al., Cardiovasc. Res. 53 (2002): 192-201). NCX의 상향조절은 NCX의 부정맥 활성에 의한 AF 유도 및 그의 유지에 관여할 수 있으므로, NCX 차단제는 AF의 치료와 예방에 치료학적으로 유리한 효과를 갖는다. AF는 고령 인구에서 증가 추세에 있는 질환이면서, 환자들의 최대 약 45%에서 흔히 심부전과 연관되기 때문에(I. Savelieva et al., Europace 5 Suppl 1 (2004): S5-S19), NCX 차단제는 AF와 CHF를 앓고 있는 환자들에 특히 유리할 수 있다.
또한 NCX 차단제는 심방에 양성 변력 효과를 미치기 때문에, 심실이 강직되면서 그 결과로 심실 충만이 주요 문제점으로 대두되는 확장성 심부전에 특히 유리할 수 있다. 좀더 격렬한 심방 수축은 확장성 심부전의 심실 충만을 향상시킬 수 있다.
심박출량의 감소는 신장, 뇌 및 심장과 같은 장기의 관류에 해로운 영향을 미치기 때문에, 심장 수축력을 증가시키는 NCX 억제는 뇌졸중, 치매, 알츠하이머 질환, 신부전증 및 심장 허혈의 치료 또는 예방을 위해 뇌, 심장 및 신장의 관류를 개선할 수 있다. NCX는 또한 염-민감성 고혈압에도 관련되어 있기 때문에, NCX 억제는 고혈압 치료에서 적합하다.
NCX의 억제제는, 충분한 수준의 혈액 공급을 유지하기 위해 이온성 지지(inotropic supprot)가 요구되는 경우에 해당되는 생명을 위협하는 병태를 치료 및 예방하는 데에도 적합하다. 이러한 병태에는 모든 형태의 쇼크, 혈류역학적 쇼크, 심장성 쇼크 및 패혈 쇼크가 포함된다. NCX의 억제제는 심장박동 면에서 중립적이고, 다른 변력성 약물의 부정맥 유발 또는 혈관확장제 또는 혈관수축제 특성이 부족하기 때문에 상기 병태들을 치료하는데 특히 적합하다.
뇌졸중에 있어서, NCX 차단제는 결과를 향상시키는 잠재력을 가지며, 그 이유는 뇌졸중에서 발생하는 것처럼 신경세포 저산소증의 경우에 NCX의 수송 방향이 역방향 모드로 반대가 되고, NCX는 세포에 칼슘을 채워서 칼슘 오버로드 상태를 야기하기 때문이다. 이는 과도한 세포내 칼슘 농도로 인해 세포 사멸을 가속시킨다. 또한, 낮은 심박출량은 뇌 허혈성 뇌졸중을 야기할 수 있다. NCX-차단제는 심박출량을 증가시키고, 뇌 관류를 높일 수 있다. 그러므로, NCX-차단제는 뇌졸중의 치료 및 예방에 있어서 잠재력을 갖는다(T. Matsuda et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 298 (2001): 249-256).
NCX를 억제시킬 수 있는 특정 화합물들은 예를 들면 EP 0978506, JP 2008/189592, WO 2004/000813, WO 2004/063191, WO 03/006452, WO 02/32883, WO 97/09306에 이미 개시되어 있다. 그러나, NCX를 억제시키고, 위에 언급한 질환 상태를 치료하는데 있어서 약제로 사용하기에 적합한 추가 화합물이 여전히 필요하다. 본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물이 나트륨-칼슘 교환체(NCX), 특히 제1 아형의 나트륨-칼슘 교환체(NCX1)의 탁월한 억제제이면서, 이러한 용도에 유리한 특성 프로파일을 지닌 것으로 밝혀졌다.
이에 따라, 본 발명의 주제는, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환되는 페닐이고;
R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 2개의 R0 기는, 자신들이 속한 탄소 원자들과 함께, 5원 내지 7원 모노-불포화 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R1은 수소이거나, 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
R2는 수소, (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, 페닐-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고;
R3은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며; 또는
R2 및 R3 기는 함께 옥소이고;
R4는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, 페닐, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고, 페닐 및 Het1 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되며; 또는
R5 및 R6 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은, R5 및 R6이 속한 질소 원자 이외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
R7은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되며, 페닐 및 Het1 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
R8은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R9는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R20은 R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, (C3-C7)-사이클로알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, (C3-C7)-사이클로알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, (C3-C7)-사이클로알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, R33-O-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, NC-, R33-C(O)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R24는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
R30 및 R33은 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며, 또는
R31 및 R32 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은, R31 및 R32가 속한 질소 원자 이외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
R34는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 n 값은 서로 독립적이고;
p 및 q는 서로 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
이때 모든 페닐기는, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
모든 사이클로알킬기 및 바이사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 또는 바이사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
R1 기가 수소라면, R1이 존재하는 화학식 I의 화합물 및 모든 여타 화합물들의 사이클로알칸 고리의 탄소 원자들에는, R2 및 R3 기와 사이클로알칸 고리를 크로만 고리에 연결하는 산소 원자 이외에, 수소 원자들만 속한다(붙는다). R1이 존재하는 화학식 I의 화합물 및 모든 여타 화합물들에서 R1 기가 수소와 상이한, 즉 불소 및 (C1-C4)-알킬 치환기를 나타내는 경우, 상기 R1 기는 자유 결합 자리를 가진 화학식 I에 표시된 사이클로알칸 고리의 고리 탄소 원자들 중 임의의 것에, 즉 R2 기와 R3 기가 속한 고리 탄소 원자를 제외한 사이클로알칸 고리의 임의의 고리 탄소 원자에, 특정의 한 탄소 원자를 향하지 않는 R1에서 유래하는 결합에 의해 표시된 바와 같이 결합될 수 있다. 마찬가지로, R4 기가 수소라면, R4가 존재하는 화학식 I의 화합물 및 모든 여타 모든 화합물들 내의 크로만 고리에는, Ar기 및 크로만 고리를 사이클로알칸 고리에 연결하는 산소 원자 이외에, 수소 원자들만 속한다. R4가 존재하는 화학식 I의 화합물 및 모든 여타 모든 화합물들에서 R4 기가 수소와 상이한, 즉 할로겐, ((C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O- 치환기를 나타내는 경우, 상기 R4 기는 자유 결합 자리를 가진 화학식 I에 표시된 크로만 고리의 고리 탄소 원자들 중 임의의 것에, 즉 화학식 I'에 식별된 바와 같이 크로만 고리의 2번, 3번, 4번, 5번, 7번 및 8번 고리 위치의 탄소 원자들에, 크로만 고리의 특정의 한 탄소 원자를 향하지 않는 R4에서 유래하는 결합에 의해 표시된 바와 같이 결합될 수 있다.
Figure pct00003
수소와 상이한 R4 기가 차지하지 않은 크로만 고리의 2번, 3번, 4번, 5번, 7번 및 8번 고리 위치에 있는 탄소 원자들의 모든 자유 결합 자리뿐만 아니라, 수소와 상이한 R1 기가 차지하지 않은 사이클로알칸 고리의 모든 자유 결합 자리에, 수소 원자들이 존재한다. 즉, 화학식 I의 화합물 내에 수소와 상이한 R4 기가 존재하지 않는다면, 크로만 고리의 2번, 5번, 7번 및 8번 고리 위치에 있는 탄소 원자들에는 하나의 수소 원자가 속하며, 크로만 고리의 3번 및 4번 고리 위치에 있는 탄소 원자들에는 2개의 수소 원자가 속한다. 화학식 I의 화합물 내에 수소와 상이한 R1 기가 존재하지 않는다면, 크로만 고리에 연결된 산소 원자가 속한 사이클로알칸 고리의 고리 탄소 원자에는 하나의 수소 원자가 속하고, R2와 R3이 속한 원자 이외에 다른 고리 탄소 원자들에는 2개의 수소 원자가 속한다. 수소와 상이한 R4 기 및/또는 R1 기가 존재하지 않는 화학식 I의 화합물은, 대안으로, R4 및/또는 R1 및 이들에서 유래하는 결합이 생략된 변형 화학식 I로 표현될 수 있다. 치환기 R4 및/또는 R1, 즉 수소와 상이한 R4 및/또는 R1을 나타내는 원자들 또는 기들이 존재한다면, 상기 수소 원자들 중 하나 이상은 이들 치환기에 의해 대체된다.
화학식 I의 화합물 내에 예를 들면 기, 치환기 또는 숫자와 같은 구조적 요소들이 여러 번 존재할 수 있다면, 이들은 모두 서로 독립적이고, 각 경우에 명시된 정의들 중 임의의 것을 가질 수 있으며, 각 경우에 기타 이러한 요소와 동일하거나 상이할 수 있다. 디알킬아미노기에서, 예를 들면, 알킬기들은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬기, 즉 포화 탄화수소 잔기는 선형(직쇄) 또는 분지형일 수 있다. 이는 또한, 이들 포화 탄화수소 잔기가 치환되거나 다른 기의 일부일 때, 예를 들면, 알킬-O-기(알킬옥시기, 알콕시기) 또는 HO-치환된 알킬기(HO-알킬-, 하이드록시알킬 기)일 때에도 적용된다. 각 정의에 따라, 알킬기 내의 탄소 원자들의 수는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이거나, 1, 2, 3 또는 4이거나, 1, 2 또는 3이거나, 1 또는 2이거나, 1일 수 있다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 및 이소프로필 포함), 부틸(n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸 포함), 펜틸(n-펜틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 tert-펜틸 포함), 및 헥실(n-헥실, 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실 포함)이다. 알킬-O- 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시이다. 알킬-S(O)n-의 예는 메틸설파닐-(CH3-S-), 메탄설피닐-(CH3-S(O)-), 메탄설포닐(CH3-S(O)2-), 에틸설파닐-(CH3-CH2-S-), 에탄설피닐-(CH3-CH2-S(O)-), 에탄설포닐(CH3-CH2-S(O)2-), 1-메틸에틸설파닐-((CH3)2CH-S-), 1-메틸에탄설피닐-((CH3)2CH-S(O)-), 1-메틸에탄설포닐((CH3)2CH-S(O)2-)이다. 본 발명의 일 구현예에서, 숫자 n은 0과 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 숫자 n은 서로 독립적이며, 동일하거나 상이할 수 있다. 다른 구현예에서, 숫자 n은, 다른 경우에서의 정의와 관계없이, 모든 해당되는 경우에 0이다. 또 다른 구현예에서, 숫자 n은, 다른 경우에서의 정의와 관계없이, 모든 해당되는 경우에 2이다.
치환된 알킬기는, 각 화합물이 충분히 안정적이고 약제학적 활성 화합물로 적합하다면, 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 특정 기와 화학식 I의 화합물이 충분히 안정적이고 약제학적 활성 화합물로 적합해야 한다는 전제 조건은 일반적으로 화학식 I의 화합물들 내의 모든 기의 정의와 관련하여 적용된다. 치환된 알킬기의 예로, 구체적으로는 HO-(C1-C4)-알킬기, 예를 들면, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 1-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필 또는 2-하이드록시-1-메틸프로필을 언급할 수 있다.
알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는, 예를 들면, 임의의 위치에 자리할 수 있는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있거나, 1, 2 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 다시 말해, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 알킬기는 불소 원자에 의해 치환되지 않을 수 있거나, 즉 불소 치환기를 지니지 않을 수 있거나, 또는 불소 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 화학식 I의 화합물에서 모든 알킬기는 불소 치환기에 의한 선택적 치환과 관련하여 서로 독립적이다. 예를 들면, 불소-치환된 알킬기에서, 하나 이상의 메틸기는 각각 3개의 불소 치환기를 지닐 수 있으며, 트리플루오로메틸기로서 존재할 수 있고/있거나, 하나 이상의 메틸렌기(CH2)는 각각 2개의 불소 치환기를 지닐 수 있으며, 디플루오로메틸렌기로서 존재할 수 있다. 한 관능기가 불소에 의해 치환되는 것과 관련된 설명은 해당 관능기가 추가로 다른 치환기들을 지니고/지니거나 다른 기의 일부, 예를 들면 알킬-O-기의 일부인 경우에도 적용된다. 불소-치환된 알킬기의 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 헵타플루오로이소프로필이다. 불소-치환된 알킬-O-기의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시이다. 불소-치환된 알킬-S(O)n-기의 예는 트리플루오로메틸설파닐-(CF3-S-), 트리플루오로메탄설피닐-(CF3-S(O)-) 및 트리플루오로메탄설포닐(CF3-S(O)2-)이다. 일반적으로 하나 이상의 불소 치환기를 함유할 수 있는 알킬기일 수 있는 화학식 I의 화합물들 내의 모든 기 또는 치환기와 관련하여, 상기 기 또는 치환기의 정의에 포함될 수 있는 불소-치환된 알킬을 함유하는 기 또는 치환기의 예로, CF3(트리플루오로메틸)기, 또는 각각의 기, 이를테면 CF3-O- 또는 CF3-S-를 언급할 수 있다.
알킬기와 관련된 위의 설명은, 화학식 I의 화합물 내의 기의 정의에서 2개의 인접한 기에 결합되거나 2개의 기에 연결되며, 치환된 알킬기의 알킬 부분의 경우에서와 같이, 2가 알킬기(알칸디일기)로 간주될 수 있는 알킬기에 대등하게 적용된다. 따라서, 이들 기는 또한 선형 또는 분지형일 수 있으며, 이때 인접한 기들로의 결합은 임의의 위치에 자리할 수 있고 동일한 탄소 원자나 상이한 탄소 원자들로부터 출발할 수 있으며, 상기 기들은 비치환되거나 여타 치환기들과는 독립적으로 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 이러한 2가 알킬기의 예는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-이다. 예를 들면 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 불소 치환기를 함유할 수 있는 불소-치환된 알칸디일기의 예는 -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-이다.
알킬기와 관련된 위의 설명은 본 발명의 일 구현예에서 하나의 이중 결합을 가진 불포화 탄화수소 잔기, 즉 알케닐기에도 대등하게 적용된다. 따라서 예를 들면 알케닐기는 마찬가지로 선형 또는 분지형일 수 있다. 이중 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있다. 알케닐기 내의 탄소 원자들의 수는 예를 들면 2, 3, 4, 5 또는 6이거나, 2, 3, 4 또는 5이거나, 3, 4 또는 5일 수 있다. 알케닐의 예는 에테닐(비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(알릴), 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐이다. 본 발명의 일 구현예에서, 알케닐기는 적어도 3개의 탄소 원자를 함유하며, 이중 결합의 일부가 아닌 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다.
(C3-C7)-사이클로알킬기 내의 고리 탄소 원자들의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이다. (C6-C10)-바이사이클로알킬기 내의 고리 탄소 원자들의 수는 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다. 바이사이클로알킬기 내의 2개의 사이클은 하나, 2개 또는 그 이상의 고리 탄소 원자를 공통으로 가질 수 있으며, 접합(fusion)될 수 있거나, 가교형(bridged) 바이사이클 또는 스피로사이클을 형성할 수 있다. 바이사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐 및 바이사이클로[4,4.0]데실이다. 바이사이클로알킬기들은 임의의 고리 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 사이클로알킬기 또는 바이사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬기 및 바이사이클로알킬기는 임의의 위치에 자리할 수 있는 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해, 예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환기, 이를테면 메틸기에 의해 치환될 수 있다. 다시 말해, 사이클로알킬기 또는 바이사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 사이클로알킬기 및 바이사이클로알킬기는 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환되지 않을 수 있거나, 즉 (C1-C4)-알킬 치환기를 갖지 않을 수 있거나, 또는 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 이때 화학식 I의 화합물에서 모든 사이클로알킬기 및 바이사이클로알킬기는 (C1-C4)-알킬 치환기에 의한 선택적 치환과 관련하여 서로 독립적이다. 이러한 알킬-치환된 사이클로알킬기 및 바이사이클로알킬기의 예는 1-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4-이소프로필사이클로헥실, 4-tert-부틸사이클로헥실, 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실, 7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵틸, 6,6-디메틸바이사이클로[3.1.1]헵틸 및 1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵틸이다.
사이클로알킬기 또는 바이사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는, (C1-C4)-알킬 치환기를 비롯한 여타 치환기들과는 독립적으로, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬기 및 바이사이클로알킬기는 임의의 위치에 자리할 수 있으며 (C1-C4)-알킬 치환기 내에 존재할 수 있는 하나 이상의 불소 치환기에 의해, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 불소 치환기에 의해, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 불소 치환기에 의해, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 다시 말해, 사이클로알킬기 또는 바이사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 사이클로알킬기 및 바이사이클로알킬기는 불소 치환기에 의해 치환되지 않을 수 있으며, 즉, 불소 치환기를 갖지 않을 수 있거나, 또는 불소 치환기에 의해 치환될 수 있으며, 이때 화학식 I의 화합물에서 모든 사이클로알킬기 및 바이사이클로알킬기는 불소 치환기에 의한 선택적 치환과 관련하여 서로 독립적이다. 불소-치환된 사이클로알킬기 및 바이사이클로알킬기의 예는 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실, 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실, 1-플루오로바이사이클로[2.2.2]옥틸 및 1,4-디플루오로바이사이클로[2.2.2]옥틸이다. 사이클로알킬기는 또한 불소 및 알킬에 의해 동시에 치환될 수도 있다. (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 기의 예는 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 1-사이클로헵틸에틸-, 2-사이클로헵틸에틸-이다. 본 발명의 일 구현예에서, 여타 경우와 독립적으로 이러한 기의 하나 이상의 경우에서 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 기는 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C2)-알킬- 기이고, 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬-CH2- 기이다. (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 기와, 다른 모든 기에서도 마찬가지로, 끝의 하이픈(-)은 자유 결합을 가리키며, 이러한 자유 결합을 통해 해당 기가 결합되고, 이에 따라 어떤 하부기를 통해 하부기들로 구성된 기가 결합되는 지를 표시한다.
Ar 및 R24를 나타내는 페닐기를 비롯한 치환된 페닐기에서, 치환기들은 임의의 위치에 자리할 수 있다. 일치환된 페닐기에서, 치환기는 2번 위치, 3번 위치 또는 4번 위치에 자리할 수 있다. 이치환된 페닐기에서, 치환기들은 2번 및 3번 위치, 2번 및 4번 위치, 2번 및 5번 위치, 2번 및 6번 위치, 3번 및 4번 위치, 또는 3번 및 5번 위치에 자리할 수 있다. 삼치환된 페닐기에서, 치환기들은 2번, 3번 및 4번 위치, 2번, 3번 및 5번 위치, 2번, 3번 및 6번 위치, 2번, 4번 및 5번 위치, 2번, 4번 및 6번 위치, 또는 3번, 4번 및 5번 위치에 자리할 수 있다. 페닐기가 4개의 치환기를 지닌 경우에는, 그 중 일부는 불소 원자일 수 있고, 예를 들면, 치환기들은 2번, 3번, 4번 및 5번 위치, 2번, 3번, 4번 및 6번 위치, 또는 2번, 3번, 5번 및 6번 위치에 자리할 수 있다. 다치환된 페닐기 또는 여타 다치환된 기가 상이한 치환기들을 지닌 경우, 각 치환기는 임의의 적합한 위치에 자리할 수 있으며, 본 발명은 모든 위치상의 이성질체를 포함한다. 치환된 페닐기 내의 치환기들의 수는 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 치환된 페닐기 내의 치환기들의 수, 및 이와 마찬가지로 다른 구현예에서, 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 여타 치환된 기 내의 치환기들의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1일 수 있으며, 이때 어떠한 경우에든 이러한 치환된 기 내의 치환기들의 수는 다른 경우에서의 치환기들의 수와는 독립적이다.
Het1기 및 Het2기와 헤테로사이클릭기 R24를 비롯한 헤테로사이클릭기, 및 화학식 I의 화합물 내에 존재할 수 있는 다른 헤테로사이클릭 고리, 이를테면 2개의 기와 함께 이들이 속한 원자 또는 원자들에 의해 형성되는 고리를 비롯한 헤테로사이클릭기에서, 헤테로 고리 구성원들은 임의의 조합으로 존재할 수 있으며, 임의의 적합한 고리 위치에 자리할 수 있되, 단, 그 결과로 생성되는 기와 화학식 I의 화합물이 약제학적 활성 화합물로 적합하고 충분히 안정적이어야 한다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내의 임의의 헤테로사이클릭 고리에서 2개의 산소 원자는 인접하는 고리 위치들에 존재할 수 없다. 본 발명의 다른 구현예에서, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택된 2개의 헤테로 고리 구성원들은 화학식 I의 화합물 내의 임의의 헤테로사이클릭 고리에서 인접하는 고리 위치들에 존재할 수 없다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 수소 원자 또는 치환기와 같은 엑소사이클릭(exocyclic)기가 속한 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택된 2개의 헤테로 고리 구성원은 화학식 I의 화합물 내의 임의의 헤테로사이클릭 고리에서 인접하는 고리 위치들에 존재할 수 없다. 방향족 헤테로사이클릭 고리에서, 헤테로 고리 구성원들의 선택은, 고리가 방향족이어야 한다는, 즉 고리가 6개의 비국소 파이(pi) 전자들의 사이클릭 시스템을 포함해야 한다는 전제 조건의 제한을 받는다. 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클은 5원 또는 6원 고리이며, 5원 고리의 경우에는, 산소, 황 및 질소로 이루어진 군에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 포함하고, 이러한 고리 질소는 수소 원자 또는 치환기와 같은 엑소사이클릭기 및 임의로 하나 이상의 추가 고리 질소 원자를 포함하며; 6원 고리의 경우에는 고리 헤테로원자로서 하나 이상의 질소 원자를 포함하되, 고리 헤테로원자로서 산소 원자 및 황 원자를 전혀 포함하지 않는다. 기의 정의에 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릭기는, 고리 탄소 원자 및 고리 질소 원자를 비롯한 임의의 적합한 고리 원자, 즉 수소 원자 또는 치환기가 속한 임의의 고리 원자를 통해 결합될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내의 존재하는 헤테로사이클릭기들 중 임의의 헤테로사이클릭기는 어느 경우에서든 다른 경우들과는 독립적이며, 고리 탄소 원자를 통해 결합되는, 다른 구현예에서는 해당되는 경우 고리 질소 원자를 통해 결합되는 여타 헤테로사이클릭기와는 독립적이다. 치환된 헤테로사이클릭기에서, 치환기들은 임의의 위치에 자리할 수 있다.
화학식 I의 화합물 내의 헤테로사이클릭기에 존재할 수 있는 고리 헤테로원자들의 수, 사이클들의 수, 즉 헤테로사이클릭기가 모노사이클릭 및/또는 바이사이클릭일 수 있는 지와 상관없이 고려되는 사이클들의 수, 존재할 수 있는 고리 구성원들의 수, 및 포화도, 즉 헤테로사이클릭기가 포화 상태이고 고리 내에 이중 결합을 함유하지 않거나, 헤테로사이클릭기가 부분 불포화 상태이고 고리 내에 하나 이상, 예를 들면 하나 또는 2개의 이중 결합을 함유하지만 방향족이 아니거나, 또는 헤테로사이클릭기가 방향족이고 이에 따라 고리 내에 5원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클의 경우에는 2개의 이중 결합, 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클의 경우에는 3개의 이중 결합, 9원 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클의 경우에는 4개의 이중 결합, 10원 방향족 헤테로사이클의 경우에는 5개의 이중 결합을 함유하는 지와 상관없이 고려되는 포화도는 화학식 I의 화합물 내의 개별적 기들의 정의 내에서 명시된다. 바이사이클릭 헤테로사이클릭기 내의 2개의 사이클은 1, 2 또는 그 이상의 고리 원자를 공통으로 가질 수 있으며, 접합될 수 있거나, 가교형 바이사이클 또는 스피로사이클을 형성할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 시스템이 기의 정의 내에 포함되는 조건하에 상기 고리 시스템의 예로 다음을 언급할 수 있으며, 이러한 고리 시스템으로부터, 여타 헤테로사이클릭기와는 독립적으로, 화학식 I의 화합물 내의 임의의 헤테로사이클릭기가 유도될 수 있고, 그 중 임의의 하나 이상으로부터 본 발명의 일 구현예에서의 화학식 I의 화합물 내의 모든 헤테로사이클릭기가 선택된다: 옥세탄, 티에탄, 아제티딘, 퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티오펜, 테트라하이드로티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 이속사졸 ([1,2]옥사졸), 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸 ([1,3]옥사졸), 옥사졸린, 옥사졸리딘, 이소티아졸 ([1,2]티아졸), 이소티아졸린, 이소티아졸리딘, 티아졸 ([1,3]티아졸), 티아졸린, 티아졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,2,4]옥사디아졸, [1,3,4]옥사디아졸, [1,2,5]옥사디아졸, [1,2,4]티아디아졸, 1H-테트라졸, 피란, 테트라하이드로피란, 티오피란, 테트라하이드로티오피란, 2,3-디하이드로[1,4]다이옥신, 1,4-다이옥산, 피리딘, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 피리다진, 피리미딘, 피라진, [1,2,4]트리아진, 옥세판, 티에판, 아제판, [1,3]다이아제판, [1,4]다이아제판, [1,4]옥사제판, [1,4]티아제판, 아조칸, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 2-아자스피로[4.4]노난, 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난, 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤, 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸, 이미다조[2,1-b]티아졸, 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘, 벤조퓨란, 이소벤조퓨란, 벤조티오펜 (벤조[b]티오펜), 1H-인돌, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 옥타하이드로인돌, 2H-이소인돌, 옥타하이드로이소인돌, 벤조[1,3]디옥솔, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 1H-벤즈이미다졸, 이미다조[1,2-a]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 크로만, 이소크로만, 티오크로만, 벤조[1,4]다이옥산, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]티아진, 2-아자스피로[4.5]데칸, 3-아자바이사이클로[3.2.2]노난, 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린, 2,7-다이아자스피로[4.5]데칸, 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸, 시놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진 및 [1,8]나프티리딘을 언급할 수 있으며, 이들 모두는 비치환되거나 화학식 I의 화합물 내의 각 기의 정의에 명시한 바와 같이 임의의 위치에서 치환될 수 있으며, 단지 예로써 주어진 불포화도, 그리고 또한 개별적 기에서, 더 높거나 더 낮은 포화도, 또는 수소화도, 또는 불포화도를 갖는 고리 시스템들이 상기 기의 정의에 명시된 바와 같이 존재할 수 있다.
언급한 바와 같이, 헤테로사이클릭기는 임의의 적합한 고리 원자를 통해 결합될 수 있다. 그 중에서, 예를 들면, 옥세탄 및 티에탄 고리는 2번 및 3번 위치를 통해; 아제티딘 고리는 1번, 2번 및 3번 위치를 통해; 퓨란 고리, 테트라하이드로퓨란 고리, 티오펜 고리 및 테트라하이드로티오펜은 2번 및 3번 위치를 통해; 피롤 고리 및 피롤리딘 고리는 1번, 2번 및 3번 위치를 통해; 이속사졸 고리 및 이소티아졸 고리는 3번, 4번 및 5번 위치를 통해; 피라졸 고리는 1번, 3번, 4번 및 5번 위치를 통해; 옥사졸 고리 및 티아졸 고리는 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 이미다졸 고리 및 이미다졸리딘 고리는 1번, 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 1H-테트라졸 고리는 1번 및 5번 위치를 통해; 테트라하이드로피란 및 테트라하이드로티오피란 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 1,4-다이옥산 고리는 2번 위치를 통해; 피리딘 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 피페리딘 고리는 1번, 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 모르폴린 고리 및 티오모르폴린 고리는 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 피페라진 고리는 1번 및 2번 위치를 통해; 피리미딘 고리는 2번, 4번 및 5번 위치를 통해; 피라진 고리는 2번 위치를 통해; 아제판 고리는 1번, 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 고리는 3번 및 6번 위치를 통해, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤 및 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 고리는 1번 위치를 통해; 2-아자스피로[4.4]노난 고리는 2번 위치를 통해; 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 고리는 7번 위치를 통해; 옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤 고리는 1번 및 5번 위치를 통해; 6,7-디하이드로-5H-피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아졸 고리는 3번 위치를 통해; 이미다조[2,1-b]티아졸 고리는 2번, 5번 및 6번 위치를 통해; 6,7-디하이드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘은 3번 위치를 통해; 벤조퓨란 고리 및 벤조티오펜 고리는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 1H-인돌 고리, 2,3-디하이드로-1H-인돌 및 옥타하이드로인돌 고리는 1번, 2번, 3번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 벤조[1,3]디옥솔 고리는 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 벤즈옥사졸 고리 및 벤즈티아졸 고리는 2번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해, 1H-벤즈이미다졸 고리는 1번, 2번, 4번, 5번, 6번 및 7번 위치를 통해; 이미다조[1,2-a]피리딘 고리는 2번 및 3번 위치를 통해; [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 고리는 3번 위치를 통해; 벤조[1,4]다이옥산 고리는 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 3-아자바이사이클로[3.2.2]노난 고리는 3번 위치를 통해; 퀴놀린 고리는 2번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 고리는 1번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린은 2번, 3번 및 4번 위치를 통해; 이소퀴놀린 고리는 1번, 3번, 4번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 고리는 2번, 5번, 6번, 7번 및 8번 위치를 통해; 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린 고리는 1번, 3번, 4번 및 5번 위치를 통해; 2,7-디아자스피로[4.5]데칸 고리는 2번 및 7번 위치를 통해; 2,8-다이아자스피로[4.5]데칸 고리는 2번 및 8번 위치를 통해 결합되고, 예를 들면, 헤테로사이클릭기의 생성된 잔기 모두는 비치환되거나 화학식 I의 화합물 내의 각 기의 정의에 명시된 바와 같이 임의의 적합한 위치에서 치환될 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 일 구현예에서 어느 경우에서든 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬이고, 다른 구현예에서는 불소 또는 염소이고, 또 다른 구현예에서는 불소이고, 또 다른 구현예에서는 염소이며, 모든 경우에서 할로겐은 서로 독립적이다.
탄소 원자 상의 치환기로서 존재하는 옥소기, 즉 이중 결합된 산소 원자는 모(parent) 시스템의 탄소 원자 상의 2개 수소 원자를 대체한다. 따라서, CH2기가 옥소에 의해 치환되면, 카보닐기(C(O), C=O)가 된다. 이와 같이, R2 기 및 R3 기가 함께 옥소라면, 화학식 I에 표시된 사이클로알칸 고리 내의 C(R2)-R3 기는 카보닐기가 된다. 옥소기는 또한 황 원자 상에, 이를테면 포화된 헤테로사이클 및 부분 불포화 헤테로사이클 내의 고리 황 원자 상에 존재할 수도 있으며, 이러한 헤테로사이클에는 고리 황 원자 외에도 S(O)기(S(=O)) 및 S(O)2기(S(=O)2)가 헤테로 고리 구성원으로서 존재할 수 있다. 옥소기는 페닐기와 같이 방향족 고리 내의 탄소 원자 상의 치환기로서 존재할 수 없다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태, 예를 들면 시스/트랜스 이성질체를 비롯한 모든 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다. 마찬가지로 본 발명은, 모든 비율의, 2종 이상의 입체 이성질체의 혼합물, 예를 들면 시스/트랜스 이성질체를 비롯한 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체 형태의 상기 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물에 함유되어 있는 비대칭 중심들, 예를 들면 크로만 고리의 2번 위치에 있는 탄소 원자, 또는 비치환 또는 치환된 알킬기에 함유되어 있는 비대칭 중심들은 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은 순수한 거울상 형태 및 본질적으로 순수한 거울상 형태, 예를 들면 몰비 98:2 또는 99:1 또는 그 이상의 2개 거울상 이성질체 및 이들의 라세미체 형태, 즉 몰비 1:1의 2개 거울상 이성질체의 혼합물, 및 모든 비율의 2개 거울상 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는, 좌선성 및 우선성 이성체인 거울상 이성질체에 관한 것이다. 마찬가지로 본 발명은 순수한 부분입체 이성질체 및 본질적으로 순수한 부분입체 이성질체 형태, 및 모든 비율의 둘 이상의 부분입체 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는 부분입체 이성질체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 순수한 형태 및 본질적으로 순수한 형태, 예를 들면 몰비 98:2 또는 99:1 또는 그 이상의 시스/트랜스 이성질체, 및 모든 비율의 시스 이성질체 및 트랜스 이성질체의 혼합물 형태로 존재하는, 화학식 I의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성질체를 포함한다. 시스/트랜스 이성질현상(isomerism)은, 예를 들면 치환된 고리 내에서 존재한다. 원한다면, 개별적 입체 이성질체들의 제조는 통상적 방법에 따라, 이를테면, 크로마토그래피 또는 결정화 방법에 의하거나, 또는 입체화학적으로 균일한 출발 화합물을 합성에 사용하거나, 또는 입체선택적 반응을 통해 상기 혼합물을 분리함으로써 수행될 수 있다. 임의로, 입체 이성질체를 분리하기 전에, 유도체화 반응을 수행할 수 있다. 입체 이성질체 혼합물의 분리는 화학식 I의 화합물 단계에서, 또는 합성 중 중간체 단계에서 수행가능하다. 예를 들면, 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물의 경우, 개별적 거울상 이성질체의 제조는 화학식 I의 화합물의 라세미체를 제조한 후, 이를 표준 과정에 따라 키랄상에서 고압 액체 크로마토그래피를 통해 거울상 이성질체로 분리하거나, 또는 합성 중에 이러한 크로마토그래피를 통해 임의의 중간체의 라세미체를 분리하거나, 또는 그의 염을 임의로 활성 아민 또는 활성 산을 사용하여 결정화시키고 중간체의 거울상 이성질체를 화학식 I의 최종 화합물의 거울상 이성질체 형태로 전환하거나, 또는 합성 중에 입체선택적 반응을 수행함으로써 이루어질 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질 형태를 포함한다.
화학식 I의 유리 화합물(free compound), 즉 산성 기 및 염기성 기가 염 형태로 존재하지 않는 화합물 외에, 화학식 I의 화합물 내의 하나 이상의 산성 기 및 염기성 기 상에, 예를 들면 염기성 헤테로사이클릭 모이어티 상에 형성될 수 있는 화학식 I의 화합물의 염, 구체적으로는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 독성학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 염 역시 본 발명에 포함된다. 따라서 화학식 I의 화합물은 산성 기 상에서 탈양성자화되고, 예를 들면 알칼리 금속염(이를테면 나트륨염 또는 칼륨염)으로서, 또는 암모늄염으로서, 이를테면 암모니아 또는 유기 아민 또는 아미노산과 결합된 염으로서 사용가능하다. 또한, 하나 이상의 염기성 기를 포함한 화학식 I의 화합물을 제조하여, 산-부가 염의 형태, 예를 들면 무기산 및 유기산과 결합된 약제학적으로 허용되는 염의 형태로, 이를테면 염산과 결합된 염(따라서, 예를 들면 염산염 형태로 존재함)의 형태로 사용가능하다. 일반적으로 염은 통상적 과정에 따라 용매 또는 희석액 내에서 화학식 I의 산성 화합물 및 염기성 화합물을 산 또는 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 산성 기와 염기성 기를 동시에 함유한다면, 본 발명은 언급한 염 형태 외에도 내부 염(internal salt)(베타인, 쌍성이온(zwitterion)) 또한 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함하며, 이러한 염은 낮은 생리학적 내성으로 인해 약제로 직접 사용하기에 적합하지는 않지만, 예를 들면 음이온 교환 또는 양이온 교환을 통해, 화학 반응 또는 생리학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 중간체로 적합하다.
본 발명의 일 구현예에서, Ar기는 페닐이며, 이는 비치환되거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개의, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환된다. 다른 구현예에서, Ar은 페닐이며, 이는 비치환되거나 또는 하나의 치환기 R0에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서 Ar은 비치환된 페닐이다. 또 다른 구현예에서, Ar은 페닐이며, 이는 1, 2, 3 또는 4개의, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3개의, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, Ar은 페닐이며, 이는 하나의 치환기 R0에 의해 치환된다. Ar 내에 하나의 치환기 R0가 존재한다면, 일 구현예에서 상기 치환기는 페닐기의 2번 위치에, 다른 구현예에서는 3번 위치에, 또 다른 구현예에서는 4번 위치에 자리한다. 자신들이 속한 탄소 원자들과 함께 고리를 형성하지 않는 2개의 치환기 R0가 존재한다면, 일 구현예에서 이들 치환기는 페닐기의 2번 및 3번 위치에, 다른 구현예에서는 2번 및 4번 위치에, 또 다른 구현예에서는 2번 및 5번 위치에, 또 다른 구현예에서는 2번 및 6번 위치에, 또 다른 구현예에서는 3번 및 4번 위치에, 또 다른 구현예에서는 3번 및 5번 위치에 자리한다.
Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 2개의 치환기 R0과 함께 이들이 속한 탄소 원자들에 의해 형성될 수 있는 모노-불포화 고리에 존재하는 이중 결합은 2개의 R0 기로 형성된 고리와 Ar 고리에 공통인 방향족 고리 Ar 내의 상기 2개의 인접한 고리 탄소 사이에 존재하며, 상기 이중 결합은 접합된(fused) 고리에 대한 명명법 규칙으로 인해 양쪽 고리에 존재하는 이중 결합으로 간주된다. Ar 내의 인접한 탄소 원자들에 결합된 2개의 R0 기와 이들이 속한 탄소 원자들이 함께 5원 내지 7원 모노-불포화 고리를 형성하는 경우는 달리 말하면 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 지닌 3 내지 5 원자의 사슬을 포함하는 2가 잔기를 함께 형성하는 2개의 R0 기로 간주될 수 있으며, 이때 Ar 내의 2개의 인접한 고리 탄소 원자에 결합된 상기 2가 잔기의 말단 원자들은 1 내지 3개의 원자에 의해 서로 격리된다. 이러한 2가 잔기의 예는 다음과 같으며, 본 발명의 일 구현예에서 Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 2개의 R0 기 중 임의의 하나 이상이 그 중에서 선택된다: -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, -NH-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NH-, -S-CH2-CH2-NH- 및 -NH-CH2-CH2-S- 잔기. 이들 잔기는 불소 및 (C1-C4)-알킬, 예를 들면 불소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택된 치환기에 의해 모두 탄소 원자 및 질소 원자 상에서 치환될 수 있고, 이에 따라, 예를 들면, 2가 잔기 -O-CF2-O-, -O-C(CH3)2-O-, -N(CH3)-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-N(CH3)-, -S-CH2-CH2-N(CH3)- 및 -N(CH3)-CH2-CH2-S-로 존재할 수도 있다. 본 발명의 일 구현예에서, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 2개의 R0 기와 이들이 속한 탄소 원자들로 함께 형성될 수 있는 고리는 5원 또는 6원 고리이고, 다른 구현예에서는 5원 고리이며, 또 다른 구현예에서는 6원 고리이다. 본 발명의 일 구현예에서, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 2개의 R0 기와 이들이 속한 탄소 원자들로 함께 형성된 고리에 존재할 수 있는, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기의 수는 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이다. 본 발명의 일 구현예에서, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 2개의 R0 기와 이들이 속한 탄소 원자들로 함께 형성된 고리에 존재할 수 있는 치환기는 불소 치환기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 치환기, 예를 들면 메틸 치환기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 고리 질소 원자에 결합된 이러한 고리 내의 치환기이다.
본 발명의 일 구현예에서, R0 기는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 Ar 내의 인접한 탄소 원자들에 결합된 2개의 R1 기는, 자신들이 속한 탄소 원자들과 함께, 5원 내지 7원 모노-불포화 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다.
일 구현예에서, R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된다.
일 구현예에서, R0을 나타내는 (C1-C6)-알킬-O-기에 존재하는 (C1-C6)-알킬기는 (C1-C4)-알킬기이고; 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬기이고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기이고; 또 다른 구현예에서는 메틸기이다. 본 발명의 일 구현예에서, R0을 나타내거나 또는 R0에 존재하는 (C3-C7)-사이클로알킬기는 (C3-C6)-사이클로알킬기이고; 다른 구현예에서는 (C3-C4)-사이클로알킬기이고; 또 다른 구현예에서는 사이클로프로필기이다. 일 구현예에서, R0을 나타내는 할로겐은 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택되며, 다른 구현예에서는 불소이다.
선택적 치환기 R0를 포함한 Ar기의 예는 다음과 같으며, 본 발명의 일 구현예에서는 그 중 임의의 하나 이상이 Ar로 선택된다: 페닐, 즉 비치환된 페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-메틸-페닐(o-톨릴), 3-메틸-페닐(m-톨릴), 4-메틸-페닐(p-톨릴), 2-에틸-페닐, 3-에틸-페닐, 4-에틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 4-메톡시-페닐, 2-에톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 4-에톡시-페닐, 2-프로폭시-페닐, 3-프로폭시-페닐, 4-프로폭시-페닐, 2-이소프로폭시-페닐, 3-이소프로폭시-페닐, 4-이소프로폭시-페닐, 2,3-디플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 2,5-디플루오로-페닐, 2,6-디플루오로-페닐, 3,4-디플루오로-페닐, 3,5-디플루오로-페닐, 2,3-디클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,5-디클로로-페닐, 2,6-디클로로-페닐, 3,4-디클로로-페닐, 3,5-디클로로-페닐, 2-클로로-3-플루오로-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 2-클로로-5-플루오로-페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 3-클로로-2-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 3-클로로-5-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 5-클로로-2-플루오로-페닐, 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 2,5-디메틸-페닐, 2,6-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐, 3,5-디메틸-페닐, 2-플루오로-3-메틸-페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 2-플루오로-6-메틸-페닐, 3-플루오로-2-메틸-페닐, 3-플루오로-4-메틸-페닐, 3-플루오로-5-메틸-페닐, 4-플루오로-2-메틸-페닐, 4-플루오로-3-메틸-페닐, 5-플루오로-2-메틸-페닐, 2-클로로-3-메틸-페닐, 2-클로로-4-메틸-페닐, 2-클로로-5-메틸-페닐, 2-클로로-6-메틸-페닐, 3-클로로-2-메틸-페닐, 3-클로로-4-메틸-페닐, 3-클로로-5-메틸-페닐, 4-클로로-2-메틸-페닐, 4-클로로-3-메틸-페닐, 5-클로로-2-메틸-페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-플루오로-4-메톡시-페닐, 2-플루오로-5-메톡시-페닐, 2-플루오로-6-메톡시-페닐, 3-플루오로-2-메톡시-페닐, 3-플루오로-4-메톡시-페닐, 3-플루오로-5-메톡시-페닐, 4-플루오로-2-메톡시-페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐, 5-플루오로-2-메톡시-페닐, 2-메톡시-3-메틸-페닐, 2-메톡시-4-메틸-페닐, 2-메톡시-5-메틸-페닐, 2-메톡시-6-메틸-페닐, 3-메톡시-2-메틸-페닐, 3-메톡시-4-메틸-페닐, 3-메톡시-5-메틸-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐, 4-메톡시-3-메틸-페닐, 5-메톡시-2-메틸-페닐.
일 구현예에서, R1 기는 수소 또는 하나 이상의 불소 치환기이다. 즉, 이러한 구현예에서, 화학식 I에 표시된 사이클로알칸 고리는 비치환되거나 또는, 사이클로알칸 고리를 크로만 고리에 연결하는 산소 원자 및 R2 기와 R3 기 외에, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환된다. 다른 구현예에서, R1 기는 수소 또는 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기이다. 즉, 이러한 구현예에서, 화학식 I에 표시된 사이클로알칸 고리는 비치환되거나 또는, 사이클로알칸 고리를 크로만 고리에 연결하는 산소 원자 및 R2 기와 R3 기 외에, 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 치환된다. 또 다른 구현예에서, R1 기는 수소이다. 즉, 이러한 구현예에서, 화학식 I에 표시된 사이클로알칸 고리는 비치환되거나 또는 다시 말해, 사이클로알칸 고리를 크로만 고리에 연결하는 산소 원자 및 R2 기와 R3 기 외에, 수소 원자들이 속한다. 일 구현예에서, R1을 나타내는 불소 원자들 및/또는 (C1-C4)-알킬기의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이다. 일 구현예에서, R1을 나타내는 (C1-C4)-알킬은 (C1-C3)-알킬이고, 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬이고, 또 다른 구현예에서는 메틸이다. 일 구현예에서, 화학식 I에 표시된 사이클로알칸 고리의 고리 탄소 원자에는 상기 사이클로알칸 고리를 크로만 고리에 연결하는 산소 원자가 속하되, 불소 또는 (C1-C4)-알킬인 R1 기는 속하지 않으며, 즉, 이러한 구현예에서 상기 고리 탄소 원자에는 하나의 수소 원자가 속한다.
본 발명의 일 구현예에서, R2 기는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, 페닐-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, 페닐-C(O)-O- 및 Het1-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O 및 Het1-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O- 및 Het1-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 HO-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O- 및 Het1-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되며, 또는 이들 모든 구현예에서 R2 및 R3은 함께 옥소이다.
일 구현예에서, R2는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, HO-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, R5-N(R6)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)- 및 R7-S(O)2-N(R8)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 R5-N(R6)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R5-N(R6)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환된다.
일 구현예에서, R2는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되는 (C1-C6)-알킬이다. 다른 구현예에서 R(2)는 R5-N(R6)-이며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
Figure pct00004
다른 구현예에서, R(2)는 R7-C(O)-N(R8)-이며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다.
Figure pct00005
또 다른 구현예에서, R(2)는 R7-S(O)2-N(R8)-이며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic의 화합물이다.
Figure pct00006
또 다른 구현예에서, R(2)는 R5-N(R6)-C(O)-이며, 이에 따라 화학식 I의 화합물은 화학식 Id의 화합물이다.
Figure pct00007
화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id의 화합물에서 Ar, R1, R3 내지 R8 및 숫자 p와 q는 화학식 I의 화합물에서 정의된 것과 같다.
일 구현예에서, R2를 나타내거나 또는 R2를 나타내는 (C1-C6)-알킬-O- 또는 (C1-C6)-알킬-C(O)-O- 기에 존재하는 치환된 (C1-C6)-알킬기 내의 치환기 R20의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이다. 일 구현예에서, R2를 나타내는 (C1-C6)-알킬기는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되며, 즉, 치환되지 않는 것이 아니다. 일 구현예에서, R2를 나타내는 (C1-C6)-알킬기는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되며, 그 중 하나는 화학식 I에 표시된 사이클로알칸 고리에 결합된 알킬기의 탄소 원자에, 즉 알킬기의 1번 위치에서 결합된다. 일 구현예에서, R2를 나타내거나 또는 R2를 나타내는 (C1-C6)-알킬-O- 또는 (C1-C6)-알킬-C(O)-O- 기에 존재하는 (C1-C6)-알킬기는 (C1-C4)-알킬기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 메틸기이며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, 일 구현예에서는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되며, 이때 일 구현예에서, 치환기 R20의 수는 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이다. 일 구현예에서, R2를 나타내는 (C1-C6)-알킬기는 하나의 치환기 R20에 의해 치환되는 메틸기이고, 이러한 구현예에서 R2 기는 따라서 R20-CH2- 기이다.
본 발명의 일 구현예에서, R3 기는 수소이고; 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬이며, 이는 비치환되거나 또는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며, 이때 R3을 나타내는 알킬기는, 일반적으로 알킬기와 같이, 이들 특정 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 일 구현예에서, R3을 나타내는 치환된 알킬기 내, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 치환기들의 수는 1이다. 일 구현예에서, R3을 나타내는 알킬기는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 치환기에 의해 치환되지 않는다. 일 구현예에서, R3을 나타내는 알킬기는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 페닐기이다. 일 구현예에서, R3을 나타내는 (C1-C6)-알킬기는 (C1-C4)-알킬기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 메틸기이다. 일 구현예에서, R2 및 R3은 개별적 의미를 지니지만, 함께 옥소는 아니다. 다를 구현예에서 R2 및 R3은 함께 옥소이다.
위에 지적한 바와 같이, 크로만 고리의 자유 결합 자리, 즉 고리 내의 결합들 또는 Ar기에 대한 결합이 차지하지 않은 크로만 고리의 2번, 3번, 4번, 5번, 7번 및 8번 위치에서의 결합 자리에는, R4 기를 나타내는, 수소 원자가 존재할 수 있거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 치환기가 존재할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 크로만 고리의 2번 위치, 즉 Ar기를 지닌 고리 탄소 원자의 자유 결합 자리에는 수소 원자가 존재하며, 크로만 고리의 3번, 4번, 5번, 7번 및 8번 위치의 자유 결합 자리에는 수소 원자가 존재하거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 치환기가 존재한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 크로만 고리의 2번, 3번 및 4번 위치의 자유 결합 자리에는 수소 원자가 존재하며, 크로만 고리의 5번, 7번 및 8번 위치의 자유 결합 자리에는 수소 원자가 존재하거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 치환기가 존재한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 크로만 고리의 2번 및 5번 위치의 자유 결합 자리에는 수소 원자가 존재하며, 크로만 고리의 3번, 4번, 7번 및 8번 위치의 자유 결합 자리에는 수소 원자가 존재하거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 치환기가 존재한다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 크로만 고리의 2번, 5번, 7번 및 8번 위치의 자유 결합 자리에는 수소 원자가 존재하며, 크로만 고리의 3번 및 4번 위치의 자유 결합 자리에는 수소 원자가 존재하거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 치환기가 존재한다. 일 구현예에서, 수소와 상이한 R4 기의 수, 즉 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되는 치환기 R4의 수는 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 1 또는 2이며, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이며, 따라서 마지막 구현예에서는 수소와 상이한 R4 기가 크로만 고리 내에 전혀 존재하지 않으며, 그의 모든 자유 결합 자리에는 수소 원자가 존재한다. 일 구현예에서, R4는 수소이거나, 또는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고; 다른 구현예에서, R4는 수소이거나, 또는 불소, 염소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이다. 일 구현예에서, 크로만 고리의 2번, 3번 및 4번 위치에 있는 자유 결합 자리에서의 R4는 수소이거나, 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고; 다른 구현예에서, 크로만 고리의 2번, 3번 및 4번 위치에 있는 자유 결합 자리에서의 R4는 수소이거나, 또는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이며, 크로만 고리의 5번, 7번 및 8번 위치에 있는 자유 결합 자리에서의 R4는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이며; 또 다른 구현예에서, 크로만 고리의 5번, 7번 및 8번 위치에 있는 자유 결합 자리에서의 R4는 수소이거나, 또는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고; 또 다른 구현예에서, 크로만 고리의 5번, 7번 및 8번 위치에 있는 자유 결합 자리에서의 R4는 수소이거나, 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이다. 본 발명의 일 구현예에서, R4를 나타내거나 R4 내에 존재하는 (C1-C4)-알킬기는 (C1-C2)-알킬이고, 다른 구현예에서는 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C6-C10)-바이사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고, Het1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되며; 또는 R5 및 R6 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은, R5 및 R6 기를 지닌 질소 원자 외에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 내지 하나의 고리 헤테로원자를 더 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환된다.
일 구현예에서, R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C6-C10)-바이사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고, Het1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R5 및 R6 기 중 하나는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소이며, R5 및 R6 기 중 나머지 하나는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, 페닐, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C6-C10)-바이사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 R5 또는 R6을 나타내는 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬 및 메틸은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되며, Het1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되거나; 또는 R5 및 R6 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은, R5 및 R6 기를 지닌 질소 원자 외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 내지 하나의 고리 헤테로원자를 더 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R5 및 R6 기 중 하나는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소이며, R5 및 R6 기 중 나머지 하나는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, 페닐, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C6-C10)-바이사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 R5 또는 R6을 나타내는 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬 및 메틸은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고, Het1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환된다. 일 구현예에서, R5 및 R6 둘 다 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R5 및 R6 기 중 하나는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소이며, R5 및 R6 기 중 나머지 하나는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, 페닐, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C6-C10)-바이사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 R5 또는 R6을 나타내는 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬 및 메틸은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고, Het1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되며; 또는 R5 및 R6 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은, R5 및 R6가 속한 질소 원자 외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 하나의 고리 헤테로원자를 더 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R5 및 R6 기 중 하나는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소이며, R5 및 R6 기 중 나머지 하나는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, 페닐, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C6-C10)-바이사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모든 구현예에서 R5 또는 R6을 나타내는 (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알킬 및 메틸은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고, Het1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R5 또는 R6을 나타내는 (C1-C6)-알킬기는 (C1-C4)-알킬기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬기이고, 또 다른 구현예에서는 부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸로 이루어진 군에서, 예를 들면 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 하나 이상의 기이고, 이들 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의, 예를 들면 1, 2 또는 3개, 또는 1 또는 2개, 또는 하나의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되며, 치환기들은 임의의 위치, 예를 들면 R5 또는 R6을 나타내는 에틸기의 1번 위치 및/또는 2번 위치, 또는 R5 또는 R6을 나타내는 프로필기의, 예를 들면 1번 위치 및/또는 2번 위치 및/또는 3번 위치에 존재할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, R5 또는 R6을 나타내는 (C1-C6)-알킬기 내에 임의로 존재하는 동일하거나 상이한 치환기 R20의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R20 외에, R5 또는 R6을 나타내는 (C1-C6)-알킬기 내에 임의로 존재하는 치환기 R20을 나타내는 R24기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0(영), 즉, 마지막 구현예에서 R20은 정의된 바와 같지만 R24는 아니다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R20 외에, R5 또는 R6을 나타내는 (C1-C6)-알킬기 내에 임의로 존재하는 치환기 R20을 나타내는 옥소기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R20 외에, R5 또는 R6을 나타내는 (C1-C6)-알킬기 내에 임의로 존재하는 치환기 R20을 나타내는 R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되는 기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, R5 또는 R6을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 기 내에 임의로 존재하는 동일하거나 상이한 치환기 R21의 수는 서로 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R21 외에 R5 또는 R6을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 기 내에 임의로 존재하는 치환기 R21을 나타내는 R24기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R21 외에 R5 또는 R6을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 기 내에 임의로 존재하는 치환기 R21을 나타내는 옥소기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R21 외에, R5 또는 R6을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 기 내에 임의로 존재하는, 치환기 R21을 나타내는 R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택된 기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, R5 또는 R6을 나타내는 페닐 및 Het1 기 내에 임의로 존재하는 동일하거나 상이한 치환기 R22의 수는 서로 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R22 외에, R5 또는 R6을 나타내는 페닐 및 Het1 기 내에 임의로 존재하는, 치환기 22를 나타내는 R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택된 기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
R5 및 R6 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성될 수 있으며, 이에 따라 고리 질소 원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 헤테로사이클은 4원, 5원, 6원 또는 7원일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 이러한 헤테로사이클은 4원 내지 6원이고, 다른 구현예에서는 5원 내지 6원이고, 또 다른 구현예에서는 5원이고, 또 다른 구현예에서는 6원이다. 일 구현예에서, R5 및 R6 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로사이클은 포화 상태이거나 고리 내에 하나의 이중 결합을 가지며, 다른 구현예에서 상기 헤테로사이클은 포화 상태이다. 일 구현예에서, R5 및 R6 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로사이클 내의 임의로 존재하는 추가 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에서는 질소 원자이고, 또 다른 구현예에서는 산소 원자이다. 헤테로사이클릭기의 예는 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 아제판-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 옥사졸리딘-3-일, 티아졸리딘-3-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일 및 티오모르폴린-4-일이며, 본 발명의 일 구현예에서, 이들 중에서, R5 및 R6 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 임의의 하나 이상의 헤테로사이클릭기가 선택되고, 이들 모두는 비치환될 수 있거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, R5 및 R6 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로사이클 내에 임의로 존재하는 동일하거나 상이한 치환기 R21의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이며, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R21 외에, R5 및 R6 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로사이클에 임의로 존재하는 치환기 R21을 나타내는 R24기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이며, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R21 외에, R5 및 R6 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로사이클 내에 임의로 존재하는 치환기 R21을 나타내는 옥소기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R21 외에, R5 및 R6 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성된 헤테로사이클 내에 임의로 존재하는, 치환기 R21를 나타내는 R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택된 기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, R7은 다른 경우들과는 독립적으로 임의의 경우에 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 페닐 및 Het1로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬이고; 또 다른 구현예에서는 (C3-C7)-사이클로알킬이고; 또 다른 구현예에서는 페닐이고; 또 다른 구현예에서는 Het1이고; 또 다른 구현예에서는 Het2이며, 모든 (C1-C6)-알킬기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, 모든 (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, 모든 페닐 및 Het1 기는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환된다.
본 발명의 일 구현예에서, R7을 나타내는 (C1-C6)-알킬기 내에 임의로 존재하는 동일하거나 상이한 치환기 R20의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R20 외에, R7을 나타내는 (C1-C6)-알킬기 내에 임의로 존재하는 치환기 R20을 나타내는 R24기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0(영)이며, 즉, 마지막 구현예에서 R20은 정의된 바와 같지만 R24이 아니다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R20 외에, R7을 나타내는 (C1-C6)-알킬기 내에 임의로 존재하는 치환기 R20을 나타내는 옥소기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R20 외에, R7을 나타내는 (C1-C6)-알킬기 내에 임의로 존재하는 치환기 R20을 나타내는, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택된 기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, R7을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 기 내에 임의로 존재하는 동일하거나 상이한 치환기 R21의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R21 외에, R7을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 기 내에 임의로 존재하는 치환기 R21을 나타내는 R24기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이며, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R21 외에, R7을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 기 내에 임의로 존재하는 치환기 R21을 나타내는 옥소기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R21 외에, R7을 나타내는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 기 내에 임의로 존재하는 치환기 R21을 나타내는, R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택된 기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, R7을 나타내는 페닐 및 Het1 기 내에 임의로 존재하는 동일하거나 상이한 치환기 R22의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이고, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R22 외에, R7을 나타내는 페닐 및 Het1 기 내에 임의로 존재하는 치환기 R22를 나타내는, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택된 기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, R8은 여타 경우와 독립적으로 임의의 경우에 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R8은 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, R9는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R10은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R20은 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, (C3-C7)-사이클로알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)- 및 R34-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n- 및 R31-N(R32)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O- 및 (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 HO-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 HO-, HO-S(O)2-O- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 HO- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24, HO- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 R24 및 HO-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R20은 HO-이고, 또 다른 구현예에서 R20은 R24이며, 2개 이상의 치환기 R20이 존재하는 경우, 치환기 R20은 상기 구현예들 중 임의의 것에서 정의된 것과는 서로 독립적이다.
본 발명의 일 구현예에서, R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, (C3-C7)-사이클로알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)- 및 R34-O-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O- 및 R31-N(R32)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O- 및 R31-N(R32)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O- 및 (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 불소, HO-, 옥소, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O- 및 (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 불소, HO-, 옥소, HO-S(O)2-O- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 불소, HO-, 옥소 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 불소, HO- 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 불소, HO-, HO-S(O)2-O- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 불소, HO-, HO-S(O)2-O- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 불소, HO- 및 (HO)2P(O)-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬, 불소 및 HO-로 이루어진 군에서 선택되며, 2개 이상의 치환기 R21이 존재하는 경우, 치환기 R21은 상기 구현예들 중 임의의 것에서 정의된 것과는 서로 독립적이다. 일 구현예에서, 하나의 고리 질소 원자에 결합된 치환기들 R21은, Het2기의 경우에서 발생할 수 있거나 R5 및 R6에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성될 수 있는 고리의 경우에서 발생할 수 있는 것과 같이, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬- 및 R24로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 R24는 하나의 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 다른 구현예에서 R21은 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, R33-O-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, NC-, R31-N(R32)-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, NC- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, NC- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, R31-N(R32)-, NC- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, R33-O-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, NC-, R33-C(O)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, NC-, R33-C(O)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R31-N(R32)- 및 NC-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O- 및 NC-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (HO)2P(O)-O- 및 NC-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 2개 이상의 치환기 R22가 존재하는 경우, 치환기 R22는 상기 구현예들 중 임의의 것에서 정의된 것과는 서로 독립적이다. 일 구현예에서, 하나의 고리 질소 원자에 결합된 치환기들 R22는, Het1 및 R24 기의 경우에서 발생할 수 있는 것과 같이, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬- 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기 R24는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 모노사이클릭기 R24는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원이고, 바이사이클릭기 R24는 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원이다. 본 발명의 일 구현예에서, R24는 모노사이클릭 고리이고, 다른 구현예에서는 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 3원 내지 6원 모노사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 4원 내지 6원 모노사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 바이사이클릭 고리이며, 또 다른 구현예에서는 6원 내지 10원 바이사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 7원 내지 10원 바이사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 7원 내지 9원 바이사이클릭 고리이다. 바이사이클기 R24 내의 2개의 환(cycle)은 접합될 수 있거나, 가교형 바이사이클 또는 스피로사이클을 형성할 수 있다. 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 R24는 포화 상태, 즉 고리 시스템 내에 이중 결합을 전혀 함유하고 있지 않거나, 또는 부분적으로 불포화 상태, 즉 고리 시스템 내에 하나 이상의 이중 결합, 예를 들면 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합, 또는 1, 2 또는 3개의 이중 결합, 또는 1 또는 2개의 이중 결합, 또는 하나의 이중 결합을 함유할 수 있되 완전히 방향족은 아니거나(즉, 모노사이클의 경우처럼 6개의 비국소 파이 전자들로 된 사이클릭 시스템을 함유하고 있지 않거나 또는 바이사이클의 경우처럼 10개의 비국소 파이 전자들로 된 사이클릭 시스템을 함유하고 있지 않음), 방향족일 수 있다. 하나의 고리 내에 존재할 수 있는 이중 결합의 수는 고리 시스템의 유형 및 고리 크기에 좌우된다. 부분 불포화 고리 R24 또한 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 2개의 환 중 하나는 방향족이고 나머지 하나는 방향족이 아니다. 일 구현예에서, R24는 포화 또는 방향족 고리이고, 다른 구현예에서는 포화 고리이고, 또 다른 구현예에서는 방향족 고리이다.
고리 R24는 카보사이클릭(즉, 0(영)개의 고리 헤테로원자를 함유), 또는 헤테로사이클릭(즉, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유)일 수 있다. 일 구현예에서, R24 내에 존재하는 고리 헤테로원자의 수는 0, 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 0, 1 또는 2이며, 또 다른 구현예에서는 0 또는 1이다. 본 발명의 일 구현예에서, R24는 다른 경우들과는 독립적으로 임의의 경우에 카보사이클릭 고리이고, 다른 구현예에서는 헤테로사이클릭 고리이다. 바이사이클릭 고리 R24의 경우, 고리 헤테로원자는 2개의 고리 중 하나 또는 2개 고리 모두에서 임의의 적합한 위치에 존재할 수 있다. 가교형 및 접합된 바이사이클릭 고리의 경우, 고리 질소 원자들은 또한 브릿지헤드(bridgehead) 위치 또는 접합 위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 3원 고리 R24는 카보사이클릭 고리, 구체적으로는 사이클로프로판 고리이며, 즉 이 경우에 R24기는 사이클로프로필기이다. 일 구현예에서, R24 내에 존재하는 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에서는 질소 및 황으로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 질소 원자이다. R24는 자유 결합 위치를 갖는 임의의 고리 탄소 원자 및 임의의 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 바이사이클릭기 R24에서, R24가 그를 통해 결합되는 고리 원자는 포화 고리, 부분 불포화 고리, 또는 방향족 고리 내에 존재할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, R24는 다른 경우들과는 독립적으로 임의의 경우에 고리 탄소 원자를 통해 결합되고, 다른 구현예에서는 고리 질소 원자를 통해 결합된다.
R24의 정의에 포함되는 사이클릭기의 유형으로, 사이클로알킬기, 바이사이클로알킬기, 페닐기, 나프틸기(나프탈렌-1-일기 및 나프탈렌-2-일기를 포함), 부분적으로 수소화된 나프틸기(이를테면, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐기), 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클릭기(이를테면, Het1기), 및 포화 및 부분 불포화 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클릭기(이를테면, Het2기)가 있다. 이러한 기와 관련하여 전술되었거나 후술되는 설명은, 일반적으로 헤테로사이클릭기와 관련하여 위에 주어진 설명이 그러하듯이, R24를 나타내는 이러한 기에 대등하게 적용된다. 기의 예로 하기 화학식들의 기가 있으며, 본 발명의 일 구현예에서, 이들 중 임의의 하나 이상에서 R24기가 선택된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
상기 화학식에서, 기호
Figure pct00010
가 가로지르는 라인은 자유 결합을 나타내며, 이를 통해 기가 결합된다. 특정 원자로 향해 있지 않은, 상기 화학식들에 표시된 치환기 R22에서 유래하는 결합은, 이러한 헤테로사이클릭기들이, 임의의 위치에 존재할 수 있는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 임의로 치환된다는 것을 나타내며, 즉, 상기 기들이 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되며, 치환기 R22는 임의의 위치에 존재할 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에서, R24 내에 임의로 존재하는 동일하거나 상이한 치환기 R22의 수는 1, 2, 3 또는 4이고, 다른 구현예에서는 1, 2 또는 3이며, 또 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R22 외에, R24 내에 임의로 존재하는 치환기 R22를 나타내는 옥소기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 일 구현예에서, 여타 치환기 R22 외에, R24 내에 임의로 존재하는, 치환기 R22를 나타내는 R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택된 기의 수는 1 또는 2이고, 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, R30은 다른 경우들과는 독립적으로 임의의 경우에 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R30은 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, R31 및 R32는 임의의 경우에서 여타 경우들과는 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택되며; 또는 R31 및 R32 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하며, 이러한 헤테로사이클은, R31 및 R32를 지닌 질소 원자 외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환된다. 다른 구현예에서, R31 및 R32는 임의의 경우에서 여타 경우들과는 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
R31 및 R32 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성될 수 있으며 이에 따라 고리 질소 원자를 통해 결합되는 모노사이클릭 헤테로사이클은 4원, 5원, 6원 또는 7원이다. 본 발명의 일 구현예에서, R31 및 R32 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로사이클은 5원 또는 6원이고, 다른 구현예에서는 6원이다. 일 구현예에서, R31 및 R32 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로사이클 내에 임의로 존재하는 추가 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 질소 원자이며; 또 다른 구현예에서는 산소 원자이다. 본 발명의 일 구현예에서, R31 및 R32 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 고리 내에 존재할 수 있는, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되는 치환기의 수는 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 1 또는 2이고, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 본 발명의 일 구현예에서, R31 및 R32 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 고리 내에 존재할 수 있는 치환기는 불소 치환기이고, 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬 치환기, 예를 들면 메틸 치환기이며, 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된, 고리 질소 원자에 결합되는 이러한 고리 내의 치환기이다. 헤테로사이클릭기의 예로 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 및 4-메틸피페라진-1-일이 있으며, 그 중에서 본 발명의 일 구현예에 의해 R31 및 R32 기에 의해 이들이 속한 질소 원자와 함께 형성되는 헤테로사이클릭기 하나 이상이 선택된다.
본 발명의 일 구현예에서, R33은 다른 경우들과는 독립적으로 임의의 경우에 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서는 (C1-C2)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또 다른 구현예에서 R33은 메틸이다.
본 발명의 일 구현예에서, R34는 다른 경우들과는 독립적으로 임의의 경우에 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 수소 및 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 다른 구현예에서는 (C1-C3)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서 R34는 수소이다.
본 발명의 일 구현예에서, 방향족기 Het1은 다른 경우들과는 독립적으로 임의의 경우에, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자, 및 고리 질소 원자인 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 헤테로사이클이거나; 또는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 포함한 6원 헤테로사이클이고; 다른 구현예에서 Het1은 방향족 헤테로사이클 피라졸, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘 및 피라진으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘 및 피리미딘으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 피라졸, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 피라졸, 이속사졸, 티아졸 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 피라졸, 이속사졸 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되고; 또 다른 구현예에서는 피라졸, 이속사졸 및 티아졸로 이루어진 군에서 선택되며, 이들 모두는 비치환되거나 또는 표시된 바와 같이 치환된다. 일 구현예에서, Het1기는 고리 탄소 원자를 통해 결합된다. 일 구현예에서, Het1기 내에 임의로 존재하는 치환기의 수는 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 1 또는 2이며, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다. 특정 기 Het1이 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 치환기들에 의해 임으로 치환되고, 이러한 Het1기에 대해 명시된 다른 치환이 전혀 없는 경우, 일 구현예에서, 이러한 Het1기는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환기들에 의해 임의로 치환되며, 다른 구현예에서, 고리 질소 원자에 결합된 이러한 Het1기 내의 치환기, 이를테면 피롤, 피라졸 또는 이미다졸 고리는 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
헤테로사이클릭기 Het2는 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 모노사이클릭기 Het2는 4원, 5원, 6원 또는 7원이고, 바이사이클릭기 Het2는 6원, 7원, 8원, 9원 또는 10원이다. 본 발명의 일 구현예에서, Het2는 다른 경우들과는 독립적으로 임의의 경우에 모노사이클릭 고리이고, 다른 구현예에서는 4원 내지 7원 모노사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 4원 내지 6원 모노사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 바이사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 6원 내지 10원 바이사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 7원 내지 10원 바이사이클릭 고리이고, 또 다른 구현예에서는 7원 내지 9원 바이사이클릭 고리이다. 바이사이클릭기 Het2 내의 2개의 환은 접합될 수 있거나, 가교형 바이사이클 또는 스피로사이클을 형성할 수 있다. 일 구현예에서, Het2기는 포화 상태이거나 고리 내에 하나의 이중 결합을 함유하며, 다른 구현예에서는 포화 상태이다. 일 구현예에서, Het2기에 임의로 존재하는 추가 고리 헤테로원자는 질소 및 산소로 이루어진 군에서 선택되고, 다른 구현예에서는 질소 원자이고, 또 다른 구현예에서는 산소 원자이다. Het2는 자유 결합 위치를 갖는 임의의 고리 탄소 원자 및 임의의 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, Het2는 다른 경우들과는 독립적으로 임의의 경우에 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 다른 구현예에서는 고리 질소 원자를 통해 결합된다. 본 발명의 일 구현예에서 Het2로 임의의 하나 이상이 그 중에서 선택되는 헤테로사이클릭기의 예로 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 및 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실이 있고, 이들은 일 구현예에서 고리 탄소 원자를 통해 결합되며, 예를 들면 옥세탄-3-일, 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로티오펜-2-일, 테트라하이드로티오펜-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 및 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일 잔기들이 있다.
숫자 p 및 q 중 하나 또는 둘 다가 0(영)이면, 화학식 I에 표시된 사이클로알칸 고리의 괄호 안의 코너들 중 하나 또는 둘 다가 존재하지 않으며, R2 및 R3 기가 속한 고리 탄소 원자는, 사이클로알칸 고리를 크로만 고리에 연결하는 산소 원자가 붙어 있는 원자에 인접한 고리 탄소들 중 하나 또는 둘 다에 단일 결합을 통해 결합된다. 본 발명의 일 구현예에서, 숫자 p 및 q 중 하나, 예컨대 p는 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고, 숫자 p 및 q 중 나머지 하나, 예컨대 q는 0이다. 또 다른 구현예에서는, 숫자 p 및 q 둘 다가 0이고, 각 화합물은 화학식 Ie의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서는, 숫자 p 및 q 중 하나가 0이고, 나머지 하나는 1이고, 각 화합물은 화학식 If의 화합물이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 숫자 p 및 q 둘 다는 1이고, 각 화합물은 화학식 Ig의 화합물이다. 화학식 Ie, If 및 Ig의 화합물에서 Ar 및 R1 내지 R4 기는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
Figure pct00011
본 발명의 일 구현예에서, 다른 경우들과는 독립적으로 임의의 경우에서 화학식 I의 화합물의 페닐기 내의 치환기는, 달리 명시되지 않는 한, 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 일 구현예에서, 페닐기 내의 치환기의 수는, 달리 명시되지 않는 한, 1, 2 또는 3이고, 다른 구현예에서는 1 또는 2이며, 또 다른 구현예에서는 1이고, 또 다른 구현예에서는 0이다.
본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내의 크로만 고리 시스템의 2번 위치에는 키랄 탄소 원자가 존재하거나, 또는 예를 들면, 화학식 Ih의 화합물에서 웨이브진 웨지(wavy wedge)로 표시된 것과 같이, R 배열 또는 S 배열 등의 일정한 배열로, 2개 입체이성질체가 98:2 또는 99:1 또는 그 이상의 몰비로 필수적으로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내의 크로만 고리 시스템의 2번 위치에는 키랄 탄소 원자가 존재하거나, 또는 예를 들면, 화학식 Ik에 도시된 배열로 2개 입체이성질체가 98:2 또는 99:1 또는 그 이상의 몰비로 필수적으로 존재하며, 즉, 화학식 I의 각 화합물에서, Ar기는, 화학식 Ik에 도시된 바와 같이 배열되는 크로만 고리 시스템에 의해 형성되는 것으로 추측될 수 있는 평면 위에 위치하며, 이때 모든 R4 기가 수소인 경우에 상기 배열은 R 배열이다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 내의 크로만 고리 시스템의 2번 위치에는 키랄 탄소 원자가 존재하거나, 또는 예를 들면, 화학식 Im에 도시된 배열로, 2개 입체이성질체가 98:2 또는 99:1 또는 그 이상의 몰비로 필수적으로 존재한다 - 즉, 화학식 I의 각 화합물에서, Ar기는 화학식 Im에 도시된 바와 같이 배열되는 크로만 고리 시스템에 의해 형성되는 것으로 추측될 수 있는 평면 아래에 위치하며, 이때 모든 R4 기가 수소인 경우에 상기 배열은 S 배열이다.
Figure pct00012
화학식 Ih, Ik 및 Im의 화합물에서 Ar, R1 내지 R4 기, 및 숫자 p와 q는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에서, R2 기, 및 화학식 I에 표시된 사이클로알칸 고리를 크로만 고리에 연결하는 산소 원자는, 서로에 대해 시스 위치에, 즉 평면의 같은 쪽, 예를 들면 평면 상부에 위치하며, 이는 화학식 In에 표시된 바와 같이 배치된 사이클로알칸 고리에 의해 형성되는 것으로 추측될 수 있고, 각 화합물은 화학식 In의 화합물이다. 본 발명의 다른 구현예에서, R2 기, 및 화학식 I에 표시된 사이클로알칸 고리를 크로만 고리에 연결하는 산소 원자는, 서로에 대해 트랜스 위치에, 즉 평면의 서로 반대쪽에 위치하며, 이는 화학식 Io에 표시된 바와 같이 배치된 사이클로알칸 고리에 의해 형성되는 것으로 추측될 수 있고, 각 화합물은 화학식 Io의 화합물이다.
Figure pct00013
본 발명의 주제는 화학식 I의 모든 화합물이며, 기, 잔기, 치환기 및 숫자와 같은 임의의 하나 이상의 구조적 요소는 상기 요소들의 특정 구현예들 또는 정의들 중 임의의 것에서 정의된 바와 같거나, 또는 본원에서 요소들의 예로 언급된 특정 의미들 중 하나 이상을 가지며; 화합물들 또는 요소들의 하나 이상의 정의들 및/또는 요소들의 특정 구현예들 및/또는 특정 의미들의 모든 조합이 본 발명의 주제이다. 또한, 화학식 I의 이러한 모든 화합물과 관련하여, 이들의 모든 입체 이성질체 형태 및 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이 본 발명의 주제이다.
본 발명의 특정 구현예들에서 정의된 바와 같은 임의의 구조적 요소 또는 이러한 요소들의 정의와 관련하여, 본 발명의 화합물의 일 예로,
Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환되는 페닐이고;
R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 수소이거나, 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
R2는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고;
R3은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며; 또는
R2 및 R3 기는 함께 옥소이고;
R4는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고, Het1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되며; 또는
R5 및 R6 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은, R5 및 R6이 속한 질소 원자 이외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
R7은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되며, 페닐 및 Het1 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
R8은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R9는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R20은 R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, (C3-C7)-사이클로알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, R33-O-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, NC-, R33-C(O)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R24는 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
R30 및 R33은 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R34는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 n 값은 서로 독립적이고;
p 및 q는 서로 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
이때 모든 페닐기는, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는,
임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있다.
또 다른 예로서,
Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환되는 페닐이고;
R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 수소이거나, 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
R2는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고;
R3은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며; 또는
R2 및 R3 기는 함께 옥소이고;
R4는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되며; 또는
R5 및 R6 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은, R5 및 R6이 속한 질소 원자 이외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
R7은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
R8은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R9는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R10은 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R20은 R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, NC-, R33-C(O)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R24는 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
R30 및 R33은 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
R34는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 n 값은 서로 독립적이고;
p 및 q는 서로 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
이때 모든 페닐기는, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는,
임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있다.
또 다른 예로,
Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환되는 페닐이고;
R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 수소이거나, 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
R2는 (C1-C6)-알킬, HO-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고;
R3은 수소이고;
R4는 수소이거나, 또는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
R5 및 R6 기 중 하나는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R5 및 R6 기 중 나머지 하나는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
R7은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
R8은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R20은 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R24는 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
R33은 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 n 값은 서로 독립적이고;
p 및 q는 1이고;
이때 모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는,
임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있다.
또 다른 예로,
Ar은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환되는 페닐이고;
R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
R1은 수소이고;
R2는 R5-N(R6)-C(O)-이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소이고;
R5 및 R6 기 중 하나는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R5 및 R6 기 중 나머지 하나는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
R20은 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
R24는 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
R33은 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고;
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 n 값은 서로 독립적이고;
p 및 q는 1이고;
이때 모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는,
임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 언급할 수 있다.
또한, 본 발명의 주제는, 자유 화합물 및/또는 특정 염으로서 개시되었는 지와 무관하게, 본원에 개시된 화학식 I의 특정 화합물들 중 임의의 것 중에서 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 본원에 개시된 화학식 I의 특정 화합물들 중 임의의 하나, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이며, 본 발명의 주제는 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물이다. 예를 들면, 본 발명의 주제는
트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
N-(이속사졸-5-일메틸)-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복스아미드,
2-아미노-N-[트랜스-4-((S)-2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드,
4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일메틸)-사이클로헥실아민,
(S)-N-[트랜스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-피롤리딘-2-카복스아미드,
트랜스-4-((R)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
시스-4-((R)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
시스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드, 및
인산 모노-(2-{[트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-에틸) 에스테르 이나트륨 염
으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물들 중 임의의 하나, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이며, 본 발명의 주제는, 특정 입체 이성질체 형태를 각 화합물 내의 임의의 탄소 원자들과 관련하여 명시하지 않은 한, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 하기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 주제는 아래에 개략적으로 설명된 화학식 I의 화합물의 제조 방법이며, 이러한 방법을 통해 화학식 I의 화합물과 그 합성 과정 도중 발생하는 중간체가 수득될 수 있다. 예를 들면, 하나의 이러한 방법은 화학식 II의 크로만-6-올 및 화학식 III의 사이클로알칸올로부터 화학식 I의 화합물을 형성하는 것에 관한 것으로, 화학식 III의 화합물에서 X 및 Y 기와 화학식 I의 최종 화합물에서 R2 및 R3 기의 정의에 따라, 사이클로알칸 고리와 크로만 고리 사이의 에테르 연결을 형성하여 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계, 및 X 및 Y 기에서 R2 및 R3 기로의 전환 단계 및/또는 기들의 다른 전환 단계를 포함한다.
Figure pct00014
화학식 II, III 및 IV의 화합물에서 Ar, R1 및 R4 기 및 숫자 p와 q는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같으며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 화학식 III 및 IV의 화합물에서 X 및 Y 기 중 하나 또는 둘 다는 화학식 I의 최종 화합물 내의 존재하는 R2 및 R3 기일 수 있으므로, 특정 경우에 화학식 IV의 화합물은 이미 화학식 I의 화합물일 수 있거나 또는 R2 및 R3 기의 전구체 기 또는 R2 및 R3 기를 형성하기 위한 출발 기일 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물에서 R2 및 R3 기가 에테르 연결 형성을 방해하지 않는 경우, 이를테면 R2가 수소이거나, 또는 비치환되거나 유사한 치환기에 의해 치환될 수 있는 알킬이거나, 또는 예를 들면 알킬-O-인 경우 및/또는 R3이 수소이거나, 또는 비치환되거나 유사한 치환기에 의해 치환될 수 있는 알킬인 경우, 화학식 III의 화합물에서 X 및 Y 기는 이미 각 R2 및 R3 기의 의미를 지닐 수 있다. R2가 HO-, 알킬-O-, 알킬-C(O)-O-, 페닐-C(O)-O- 또는 Het1-C(O)-O-이고, R3은 수소 또는 알킬이거나, 또는 R2 및 R3가 함께 옥소인 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해, X가 보호된 하이드록시기이고, Y가 수소 또는 알킬이며, 또는 X 및 Y가 함께 보호된 옥소기인 화학식 III의 화합물을 이용할 수 있으며, 이와 같이 수득되는 화학식 IV의 화합물은 탈보호되며 다양한 추가 반응을 거칠 수 있다. 유사하게, R2가 R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)- 또는 R9-N(R10)-C(O)-N(R8)-인 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해, X가 보호된 아미노기이고, Y가 수소 또는 알킬인 화학식 III의 화합물을 이용할 수 있으며, 이와 같이 수득되는 화학식 IV의 화합물은 탈보호되며 다양한 추가 반응을 거칠 수 있다. R2가 아미드기 R5-N(R6)-C(O)-인 화학식 I의 화합물을 합성하기 위해, X가 알킬-O-C(O)-와 같은 에스테르기이고, Y가 수소 또는 알킬인 화학식 III의 화합물을 이용할 수 있으며, 이와 같이 수득되는 화학식 IV의 화합물은 직접적으로 또는 각각의 카복실산을 통해 화학식 I의 아미드 화합물로 전환될 수 있다. 이와 같은 합성 방식에 대한 더 자세한 설명은 이하, 및 실시예들에 제공하기로 한다. 화학식 I의 화합물을 합성하는데 이용되는 다른 출발 화합물에도 마찬가지로 적용되듯이, 광범위한 화학식 III의 적합한 출발 사이클로알칸올은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기재된 과정에 따르거나 이러한 과정과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물의 반응, 즉, 에테르 연결의 형성은 3차 포스핀, 이를테면 트리페닐포스핀과 같은 트리아릴포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 트리알킬포스핀, 및 아조디카복실산 유도체, 이를테면 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD)와 같은 아조디카복실산 디에스테르 또는 아조디카복실산 디피페리다이드(ADDP)와 같은 아조디카복실산 디아미드의 존재하에 잘 알려져 있는 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 통해 편리하게 수행될 수 있다. 화학식 III에 표시된 하이드록시기를 지닌 화학식 III의 화합물 내의 탄소 원자에서의 형태 도치로 시작되는 미츠노부 반응은 비활성 용매, 이를테면 벤젠 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드 내에서 무수 조건하에, 일반적으로 약 -50℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 구체적으로는 약 0 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 더 자세한 설명은 미츠노부 반응에 대한 다양한 문헌 논문, 이를테면 O. 미츠노부의 검토 논문, Synthesis (1981): 1-28; D. L. Hughes, Organic Reactions 42 (1992): 335-656; K. C. Kumara Swamy et al., Chemical Reviews 109 (2009): 2551-2651에 기재되어 있다.
하기 반응식은 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로부터 위에 언급한 화학식 IV의 화합물을 통해 화학식 I의 화합물 유형을 합성하는 일 예로, 화학식 Id의 화합물, 즉 R2가 R5-N(R6)-C(O)-인 화학식 I의 화합물의 합성법을 예시한다.
Figure pct00015
위에 언급한 바와 같이, X가 에스테르기인 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물, 이를테면 R50이 이를테면 (C1-C4)-알킬인 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 IVa의 화합물, 구체적으로는 R50이 (C1-C2)-알킬인 화학식 IVa의 화합물을 용매, 이를테면 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로벤젠과 같은 염소화 탄화수소, 또는 THF, 디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르에서, 에스테르의 아미노 분해 반응을 위한 표준 조건하에, 약 20℃ 내지 약 120℃의 온도에서 화학식 V의 아민과 반응시켜, 화학식 Id의 화합물을 생성할 수 있다. 또한, 먼저 화학식 IVa의 화합물을 화학식 IVb의 각각의 카복실산 또는 그의 염으로 전환하고, 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 염을, 카복실산으로부터 아미드를 형성하기 위한 표준 조건하에, 화학식 V의 아민과 반응시키는 등의 편리한 방식으로 화학식 IVa의 화합물을 화학식 Id의 화합물로 변환시킬 수도 있다. 화학식 IVa, IVb 및 V의 화합물에서 Ar, R1, R3, R4, R5 및 R6 기 및 숫자 p와 q는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가적으로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다.
화학식 IVa의 화합물을 산 또는 염기로 처리, 예를 들면 용매, 이를테면 THF, 디옥산 또는 DME와 같은 에테르, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 또는 용매 혼합물, 구체적으로는 수성 용매, 또는 용매 혼합물에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물로 처리하거나; 용매, 이를테면 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소, 에테르 또는 알코올에서, 구체적으로는 tert-부틸 에스테르의 경우에, 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 염산 또는 트리플루오로아세트산으로 처리한 후, 표준 반응후 처리 과정, 이를테면 화학식 IVa의 에스테르를 염기 및 제조되는 화학식 IVb의 자유 카복실산의 존재하에 가수분해하여 화학식 IVb의 화합물로 전환할 수 있으며, 이때 세부적인 조건은 늘 그렇듯이 특정 경우의 구체적인 사항들에 따라 결정되며, 당업자는 이를 쉽게 결정한다. 화학식 V의 화합물과의 반응을 위해, 화학식 IVb의 화합물 내의 카복실산기 HO-C(O)-를 일반적으로 통상적 아미드 커플링 시약을 통해 동일 반응계에서 활성화시키거나, 또는 동일 반응계에서 제조 또는 단리시킬 수 있는 반응성 카복실산 유도체로 전환한다. 예를 들면, 혼합 무수물을 생성하기 위해, 화학식 IVb의 화합물을 예컨대 염화티오닐, 오염화인 또는 염화옥살릴로 처리하거나, 또는 에틸 클로로포메이트 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 알킬 클로로포메이트로 처리함으로써 산 할로겐화물로 전환할 수 있다. 사용가능한 통상적 커플링 시약은 프로판포스포닉 무수물, N,N'-카보닐디아졸(이를테면, N,N'-카보닐디이미다졸 (CDI)), 카보디이미드(이를테면, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)), 첨가제(이를테면, 1-하이드록시-벤조트리아졸 (HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT))-포함 카보디이미드, 우로늄-기반 커플링 시약(이를테면, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)), 및 포스포늄-기반 커플링 시약(이를테면, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP)이다. 화학식 IVb의 활성화된 화합물 또는 화학식 IVb의 화합물의 반응성 유도체의 반응은 일반적으로 비활성 용매, 예를 들면 톨루엔과 같은 탄화수소, 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소, THF, 디옥산 또는 DME와 같은 에테르, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, DMF 또는 N-메틸피롤리딘-2-온(NMP)과 같은 아미드, 또는 물, 또는 용매 혼합물에서 약 -10℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 구체적으로는 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 염기, 이를테면 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 3차 아민의 존재하에, 또는 무기 염기, 이를테면 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 탄산염 또는 탄산 수소의 존재하에 수행된다.
또 다른 예로, 하기 반응식은 R2 및 R3이 함께 옥소인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 Ip의 화합물의 합성법 및 화학식 I의 추가 화합물 합성에서의 그 용도를 예시한다.
Figure pct00016
화학식 II의 화합물을 X 및 Y 기가 이가 1,2-에틸렌디옥시기(-O-CH2-CH2-O-)인 화학식 III의 화합물, 즉 옥소기가 에틸렌 글리콜로 케탈화된 해당 하이드록시사이클로알카논의 보호된 형태인 화학식 IIIa의 1,4-디옥사스피로사이클로알칸올과 반응시킬 수 있다. 이렇게 수득된 화학식 IVc의 화합물을 표준 조건하에, 예를 들면 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 염산으로 처리하여 탈보호시켜, 이미 화학식 I의 최종 화합물인 해당 케톤, 즉 화학식 Ip의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 Ip의 화합물을 표준 조건하에 화학식 I의 추가 화합물로 쉽게 변환시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ip의 화합물을 수소화붕소나트륨과 같은 착수소화물(complex hydride) 환원제를 사용한 환원 반응을 통하거나, 또는 그리냐드 시약을 사용한 처리를 통해, R3이 임의 치환된 알킬기인 화학식 Iq의 화합물을 생성하는 등으로 R2가 HO-인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 Iq의 화합물로 전환할 수 있다. 또한, 화학식 Ip의 화합물, 및 화학식 V의 아민, 구체적으로는 R5 및 R6 기 중 적어도 하나가 수소가 상이한 경우의 아민을, 환원성 아민화 반응시켜, 예를 들면 환원제로서 시안화수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 같은 착 수소화붕소(complex borohydride)을 사용하여 반응시켜, R2가 R5-N(R6)- 기이고 R3이 수소인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 Ia의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 VI의 tert-부틸설핀아미드와 반응시킨 후 그리냐드 시약와 반응시킴으로써, 화학식 Ip의 화합물은 R3이 임의로 치환되는 알킬기이고, R5 및 R6이 수소인 화학식 Ia의 화합물로 전환할 수 있으며, 이러한 화합물은 질소 원자에서 추가 개질될 수 있다. 예를 들면 환원성 아민화 반응에서 알킬화되거나, 표준 조건하에 아실화 또는 설포닐화될 수 있다. 화학식 IIIa 및 IVc의 화합물에서 Ar, R1와 R4, 및 숫자 p와 q는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가적으로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다.
또 다른 예로, 하기 반응식은 X기가 보호된 아미노기이고, Y기가 R3 기, 예를 들면 수소인 화학식 IV의 화합물이 화학식 I의 화합물로 전환되는 것을 예시한다.
Figure pct00017
화학식 II의 화합물, 및 질소 원자에서 tert-부틸옥시(Boc)기로 보호된 쉽게 입수가능한 화학식 III의 아미노사이클로알칸올로부터 수득될 수 있는 화학식 IVd의 화합물을 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산으로 약 20℃에서 약 30℃의 온도에서 탈보호시켜, 이미 화학식 I의 최종 화합물인 화학식 Ir의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 Ir의 화합물을 예를 들면 화학식 VII의 화합물로 아실화시키고 화학식 VIII의 화합물로 설포닐화시켜, R2가 각각 R7-C(O)-NH- 기 및 R7-S(O)2-NH- 기이고, R8이 수소인 화학식 I의 화합물, 즉 화학식 Is 및 It의 화합물을 생성하는 등으로 화학식 I의 추가 화합물로 쉽게 변환시킬 수 있다. 또한 화학식 Ir의 화합물을 아미노기에서 예를 들면 환원성 아미노화 반응으로 알킬화하여, 질소 원자에 1 또는 2개의 알킬기가 붙어 있는 화학식 Ir의 해당 화합물을 생성할 수 있으며, 이때 하나의 알킬기를 가진 후자 화합물을 화학식 VII의 화합물로 아실화시키고 화학식 VIII의 화합물로 설포닐화시켜 R8이 알킬인 화학식 Is 및 It의 해당 화합물을 생성한다. 화학식 IVd, VII 및 VIII의 화합물에서 Ar, R1, R3, R4 및 R7 기, 그리고 숫자 p 및 q는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같으며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 화학식 VII 및 VIII의 화합물에서 Z1 및 Z2 기는 친수성 치환가능 이탈기, 구체적으로는 염소이며, 이렇게 염소인 경우, 화학식 VII 및 VIII의 화합물은 염화카복실산 및 염화설폰산이다. Z1 및 Z2 기는 또한 하이드록시기일 수 있으며, 이 경우, 화학식 VII 및 VIII의 화합물은, 화학식 Ir의 화합물과의 반응을 위해, 통상적 아미드 커플링 시약을 통해 일반적으로 동일 반응계에서 활성화되거나 또는 반응성 카복실산 유도체(이를테면, Z1 또는 Z2가 염소인 화합물)로 전환되는 카복실산 및 설폰산이다. 카복스아미드를 생성하기 위한 화학식 IVb의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응과 관련하여 위에 주어진 활성제 및 반응 조건에 대한 설명은 카복스아미드 및 설폰아미드를 생성하기 위한 화학식 VII 및 VIII의 화합물과 화학식 Ir의 화합물의 반응에 대등하게 적용된다.
화학식 I의 추가 화합물을 수득하기 위해, 전술된 바와 같이 수득된 화학식 I의 화합물, 또는 중간체, 또는 화학식 I의 화합물의 합성에서 사용되는 출발 화합물 내의 관능기들을 표준 조건하에 다양하게 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 카복실산 에스테르를 생성하기 위한 카복실산과 아민의 반응에 대해 전술한 것과 유사한 방식으로 하이드록시기를 카복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킬 수 있다. 하이드록시기의 에테르화 반응은 염기의 존재하에, 이를테면 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 또는 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염의 존재하에 비활성 용매, 이를테면 DMF 또는 NMP와 같은 아미드 또는 아세톤 또는 부탄-2-온과 같은 케톤에서 각각의 할로겐 화합물, 예를 들면 브롬화물 또는 요오드화물을 사용하여 알킬화시키거나, 또는 미츠노부 반응 조건하에, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 아조디카복실산 유도체의 존재하에, 각각의 알코올을 사용하여 알킬화시킴으로써 수행될 수 있다. 이소시아네이트와 반응시킴으로써, 하이드록시기를 N-치환된 카르밤산 에스테르로 전환할 수 있다. 적합한 할로겐화제로 처리함으로써, 하이드록시기를 할로겐화물로 전환할 수 있다. 피리딘의 존재하에 삼산화황으로 처리함으로써, 하이드록시기를 황산 모노 에스테르로 전환할 수 있다. 예를 들면, 테트라졸의 존재하에, 적합한 포스포아미다이트, 이를테면 화학식 (이소프로필)2N-P(O-R55)2(여기서, R55는 벤질, 알릴 또는 tert-부틸이다)의 디벤질 N,N-디이소프로필-포스포라미다이트, 디알릴 N,N-디이소프로필포스포아미다이트 또는 디-tert-부틸 N,N-디이소프로필-포스포아미다이트로 처리한 후, 예를 들면 3-클로로-퍼벤조산과 같은 과산으로 처리함으로써, 하이드록시기를 그의 인산 에스테르 디벤질 에스테르, 인산 에스테르 디알릴 에스테르 및 인산 에스테르 디-tert-부틸 에스테르로 각각 전환할 수 있으며, 이들 에스테르는, 디벤질 에스테르의 경우에는 팔라듐 촉매의 존재하에 촉매적 수소화 반응을 통해, 디알릴 에스테르의 경우에는 팔라듐-촉매 친수성 치환 반응을 통해, 그리고 디-tert-부틸 에스테르의 경우에는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용한 처리를 통해, 하이드록시기의 인산 모노 에스테르, 즉 하이드록시기의 산소 원자에 부착되는 (HO)2P(O)-기를 함유하는 화합물로 분해(cleave)될 수 있다. 클로로메틸클로로포메이트로 처리한 다음, 은 디벤질포스페이트로 처리함으로써, 하이드록시기를 탄산 에스테르 디벤질옥시포스포릴옥시메틸 에스테르로 전환할 수 있으며, 이러한 에스테르는, 팔라듐 촉매의 존재하에 촉매적 수소화 반응을 통해, 하이드록시기의 탄산 에스테르 포스포노옥시메틸 에스테르, 즉 하이드록시기의 산소 원자에 부착된 (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-를 함유한 화합물로 분해될 수 있다(예: WO 2010/039474). 할로겐 원자를 치환 반응에서 다양한 기들로 대체시킬 수 있으며, 이러한 치환 반응은 또한 전이금속 촉매화 반응일 수도 있다. 아미노기를 알킬화, 예를 들면, 할로겐 화합물과의 반응 또는 카보닐 화합물의 환원성 아민화를 위한 표준 조건하에서; 또는 아실화 또는 설포닐화, 예를 들면 산 염화물 또는 무수물과 같은 활성화된 카복실산과 또는 카복실산 유도체와의 반응을 위한 표준 조건하에서 개질할 수 있다. 카복실산 에스테르기를 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해시켜 카복실산을 생성할 수 있다. 위에 개략적으로 설명한 바와 같이 카복실산기를 활성화시키거나 반응성 유도체로 전환할 수 있으며, 알코올 또는 아민 또는 암모니아와 반응시켜 에스테르 또는 아미드를 생성할 수 있다. 일차 아미드를 탈수시켜 니트릴을 생성할 수 있다. 알킬-S-기 또는 헤테로사이클릭 고리 내의 황 원자를 과산화수소 또는 과산과 같은 과산화물로 산화시켜 설폭사이드 모이어티(S(O)) 또는 설폰 모이어티(S(O)2)를 생성할 수 있다. 예를 들면 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨과 같은 복합 수소화물을 사용하여, 카복실산기, 카복실산 에스테르기 및 케톤기를 알코올로 환원시킬 수 있다. 예를 들면 피리듐 클로로크로메이트 또는 데스-마틴 페리오디난 시약을 통해 하이드록시기를 옥소기로 산화시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서의 이들 반응 모두는 전적으로 공지되어 있으며, 표준 문헌, 예를 들면, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Thieme; 또는 Organic Reactions, John Wiley & Sons; 또는 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2. ed. (1999), John Wiley & Sons 및 여기에 인용된 참조 문헌에 기재된 과정에 따르거나 유사하게, 당업자가 잘 알고 있는 방식으로 수행될 수 있다.
전술된 화학식 IV의 화합물의 합성에 이용되는 화학식 II의 크로만-6-올은 다양한 방법으로 수득될 수 있다. 그 중 하나에 의하면, 벤젠 고리 내에서 하이드록시기 및 G1기에 의해 치환되고, 벤젠 고리 내에서 아세틸기가 치환기 R4에 의해 추가로 치환될 수 있는 화학식 IX의 아세토페논을 염기의 존재하에 화학식 X의 알데하이드와 축합시켜 화학식 XII의 크로만-4-온 및/또는 화학식 XI의 칼콘(chalcone)을 생성하고, 이어서 상기 수득된 화학식 XI의 칼콘을 화학식 XII의 크로만-4-온으로 고리화 반응시킨다.
Figure pct00018
화학식 IX, X, XI 및 XII의 화합물에서 Ar 및 R4 기는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같으며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 화학식 IX, XI 및 XII의 화합물 내의 G1기는 하이드록시기 또는 브롬이다. 약 30℃ 내지 약 70℃의 온도에서 염기로서의 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 용매, 이를테면 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올에서, 화학식 IX 및 X의 화합물들의 반응을 수행할 때 수득되는 생성물이 화학식 XI의 칼콘이다. 약 100℃ 내지 약 120℃의 온도에서 아세트산암모늄과 같은 약산염의 존재하에 아세트산과 같은 용매에서 화학식 IX 및 X의 화합물들의 반응을 수행할 때 수득되는 생성물이 화학식 XI의 칼콘 및 화학식 XII의 크로만-4-온의 혼합물이다. 화학식 XI의 화합물뿐만 아니라 화학식 XI 및 XII의 화합물들의 상기 혼합물을 고리화 반응에 이용하여 화학식 XII의 화합물을 생성할 수 있으며, 이러한 반응은, 약 60℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 이를테면 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올 등의 용매에서 출발 물질을 불화칼륨, 및 염산과 같은 산 또는 에틸디이소프로필아민과 같은 아민으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 화학식 XII의 화합물 내의 4번 고리 위치에 있는 옥소기를 CH2기로 환원시켜 화학식 XIV의 화합물을 생성하며, 이는 바람직하게는 단계적으로 화학식 XIII의 4-하이드록시-크로만 유도체를 통해 이루어진다.
Figure pct00019
화학식 XIII 및 XIV 화합물에서 Ar 및 R4 기는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같으며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XIII 및 XIV의 화합물 내의 G1기는 하이드록시기 또는 브롬이다. 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로 환원시키는 조작은, 케톤을 알코올로 환원시키기 위한 표준 조건하에, 약 30℃ 내지 약 80℃의 온도 하에, THF 또는 디옥산과 같은 에테르 등의 용매에서, 예를 들면 환원제로서 복합 수소화물, 또는 보란-테트라하이드로퓨란 착체와 같은 보란 유도체를 통해 수행될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물을 화학식 XIV의 화합물로 환원시키는 조작은, 용매, 이를테면 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소에서 약 0℃ 내지 약 40℃의 온도 하에 예를 들면, 실란 환원제, 이를테면 트리에틸실란과 같은 트리알킬실란, 및 트리플루오로아세트산과 같은 산을 사용한 처리에 의해 수행될 수 있다. 화학식 XIII의 화합물 및 그의 전구체 화합물의 G1기가 하이드록시기인 경우, 수득되는 화학식 XIV의 화합물은 이미 화학식 II의 화합물이다. 수득된 화학식 XIV의 화합물 내의 G1기가 브롬인 경우에는, 부틸리튬과 같은 유기리튬 화합물을 사용하여 화학식 XIV의 화합물을 금속화시키고, 약 -80℃ 내지 약 0℃의 온도 하에, 용매, 이를테면 헵탄 또는 사이클로헥산과 같은 탄화수소, 또는 THF 또는 디옥산과 같은 에테르에서, 트리이소프로필 보레이트와 같은 트리알킬 보레이트를 사용하여 처리한 후, 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 예를 들면 과산화수소를 통해 산화적 분해시킴으로써, 화학식 XIV의 화합물을 하이드록시기로 전환하는 조작을 수행할 수 있다.
화학식 II의 크로만-6-올을 제조하기 위한 또 다른 방법들은 화학식 XV의 3-하이드록시프로필-치환 벤젠 유도체의 고리화 반응을 포함하며, 이때 상기 유도체는 벤젠 고리에서 2개의 적합한 G2 및 G3 기에 의해 치환되고, 추가로 벤젠 고리에서 치환될 수 있으며, 프로필기가 치환기 R4에 의해 치환되어, 화학식 XVI의 크로만 유도체를 생성하고, 그 후 G3기는 화학식 II의 화합물 내에 존재하는 하이드록시기로 전환된다.
Figure pct00020
화학식 XV 및 XVI 화합물에서 Ar 및 R4 기는 화학식 I의 화합물에 정의된 바와 같으며, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XV의 화합물에서 G2기는 하이드록시기이거나 또는 친핵성 치환가능 이탈기, 예를 들면 불소일 수 있다. 화학식 XV 및 XVI의 화합물에서 G3기는 브롬이거나, 또는 예를 들면 메톡시와 같은 (C1-C4)-알킬-O-일 수 있다. G3이 브롬인 경우, 화학식 XIV의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환하는 것에 대해 전술된 바와 같이 화학식 XVI의 화합물 내의 G3기를 화학식 II의 화합물 내의 하이드록시기로 전환할 수 있다. G3이 (C1-C4)-알킬-O-인 경우에는, 에테르 분해에 대한 표준 과정에 따라, 이를테면 메톡시의 경우, -20℃ 내지 약 10℃의 온도 하에 삼브롬화 붕소를 사용하여 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소에서 처리함으로써 하이드록시기로의 전환을 수행할 수 있다. G2가 하이드록시기인 경우에는, 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀과 같은 포스핀, 및 디에틸아조디카복실레이트 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 아조디카복실산 유도체를 사용하여 용매, 이를테면 THF 또는 디옥산과 같은 에테르에서 미츠노부 반응 조건하에 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물로 용이하게 고리화 반응시킬 수 있다. 화학식 XV의 화합물 내의 G2를 지닌 벤젠 고리가 친핵성 방향족 치환기에 민감하고, G2가 불소와 같은 이탈기인 경우에, 상기 고리화 반응은 화학식 XV의 화합물을 비활성 용매, 이를테면 THF 또는 디옥산과 같은 에테르, 또는 DMF 또는 NMP와 같은 아미드에서, 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도 하에, 프로필기의 3번 위치에 있는 하이드록시기, 예를 들면 알칼리 금속 아미드, 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물의 친핵성을 증가시키는 염기로 처리함으로써 수행할 수 있다.
화학식 XV의 화합물을 고리화 반응시킴으로써, 화학식 XVI 및 II의 화합물들, 그리고 마지막으로 화학식 I의 화합물의 개별적 입체 이성질체 형태를 용이하게 제조할 수 있게 되며, 이때 크로만 고리의 2번 위치에 있는 키랄 탄소 원자는 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 다른 경우라면 예를 들면 화학식 I의 최종 화합물의 입체 이성질체 혼합물의 키랄 상에서 행해지는 크로마토그래피 분해를 통해 수득되거나 또는 임의의 합성 단계에서 수득될 수 있는 이러한 개별적 입체 이성질체를 합성하기 위해, 화학식 XV의 3-하이드록시프로필-치환 벤젠의 개별적 입체 이성질체 형태, 즉 화학식 XVa의 화합물을 이용한다. 고리화 반응 및 선택된 조건에 따라, 키랄 탄소 원자의 배열을 유지하거나 도치시키면서 상기 고리화 반응을 진행함으로써, 화학식 XVI의 화합물의 개별적 입체 이성질체 형태, 즉 화학식 II 및 I의 화합물들의 개별적 입체 이성질체 형태에 더 반응할 수 있는 화학식 XVIa의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 XVa 및 XVIa의 화합물에서 Ar, R4, G2 및 G3 기는, 각각, 화학식 XV 및 XVI의 화합물에서 정의된 바와 같으며, 상기 도시된 키랄 탄소 원자는, 웨이브진 웨지로 표시된 바와 같이, R 배열 또는 S 배열로 존재하거나 필수적으로 존재한다.
Figure pct00021
따라서 본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,
Figure pct00022
상기 방법은 화학식 XV의 화합물을 화학식 XVI의 화합물로 고리화 반응시키는 단계, 화학식 XVI의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환하는 단계, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 생성하는 단계, 및 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예는 전술된 방법에 관한 것으로, 화학식 II, IV, XV 및 XVI의 화합물 내의 Ar기를 지닌 키랄 탄소 원자가 R 배열 또는 S 배열의 일정한 배열로 존재하거나 필수적으로 존재하는, 즉, 화학식 Ih의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며,
Figure pct00023
상기 방법은 화학식 XVa의 화합물을 화학식 XVIa의 화합물로 고리화 반응시키는 단계, 화학식 XVIa의 화합물을 화학식 IIa의 화합물로 전환하는 단계, 화학식 IIa의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IVe의 화합물을 생성하는 단계, 및 화학식 IVe의 화합물을 화학식 Ih의 화합물로 전환하는 단계를 포함한다. 화학식 IIa 및 IVe 화합물에서 Ar, R1, R4, X 및 Y 기 및 숫자 p와 q는 각각 화학식 II 및 IV의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 XVa의 입체 이성질체 형태를 포함하고, 전술된 화학식 XVI 및 XVIa의 화합물로의 고리화 반응에 이용되는 화학식 XV의 화합물은 문헌에 기재된 다양한 방법에 따라, 또는 유사하게 수득될 수 있다. 예를 들면, 화학식 XVII의 3-옥소-프로피온산 에스테르를 화학식 XVIII의 벤질 할로겐화물과 알킬화 반응시켜 화학식 XIX의 3-옥소-프로필-치환 벤젠 유도체를 생성한 후, 상기 유도체의 케톤기를 알코올기로 환원시켜 화학식 XV의 화합물을 생성할 수 있다:
Figure pct00024
화학식 XVII, XVIII 및 XIX의 화합물에서 Ar 및 R4 기는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 상기 방법에 따라 화학식 XV의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물 내의 G2기는 구체적으로 친핵성 치환가능 이탈기, 예를 들면 불소이고, 화학식 XVIII 및 XIX의 화합물 내의 G3기는 구체적으로 브롬이다. 화학식 XVII의 화합물 내의 R51기는 (C1-C4)-알킬, 예를 들면 메틸 또는 에틸이다. 화학식 XVIII의 화합물 내의 Z3기는 친핵성 치환가능 이탈기, 예를 들면 염소 또는 브롬이다. 화학식 XIX의 화합물을 생성하기 위한 화학식 XVII 및 XVII의 화합물들의 반응은 비활성 용매, 이를테면 THF, 디옥산 또는 DME와 같은 에테르에서, 염기, 이를테면 알칼리 금속 알콕사이드, 또는 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물의 존재하에, 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 수행된다. 이렇게 수득된 벤질화 3-옥소-프로피온산 에스테르를 이를테면 염산과 같은 산으로 수성 용매, 이를테면 디옥산과 같은 에테르 또는 아세트산과 같은 산 또는 용매 혼합물에서 약 60℃ 내지 약 120℃의 온도 하에 처리함으로써, 에스테르 모이어티를 에스테르 비누화시키고(saponified) 디카복실화시켜 화학식 XIX의 케톤을 생성한다. 화학식 XIX의 화합물 내의 케톤 모이어티를 화학식 XV의 화합물로 환원시키기 위해, 에테르 또는 알코올과 같은 용매에서 다양한 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬과 같은 복합 금속 수소화물을 사용할 수 있다. 비대칭 환원 반응에서는, 키랄 환원제, 예를 들면 키랄 복합 금속 수소화물 또는 키랄 보란의 거울상 이성질체 형태, 이를테면 흔히 (-)-Ipc2BCl 또는 (-)-DipCl, 및 (+)-Ipc2BCl 또는 (+)-DipCl로 각각 축약되는 B-클로로-디이소피노캄페일보란과 같은 알파-피넨-기반 유기보란 등의 키랄 환원제를 비활성 용매, 이를테면 THF 또는 디옥산과 같은 에테르에서, 약 -40℃ 내지 약 30℃의 온도 하에 이용함으로써, 전술된 바와 같이, 화학식 XV의 화합물의 개별적 입체 이성질체 형태, 즉 화학식 XVI의 화합물의 거울상 이성질체 형태(다시 말해, 화학식 XVIa의 화합물)로 고리화될 수 있는 화학식 XVa의 화합물의 개별적 입체 이성질체 형태를 편리하게 수득할 수 있다.
화학식 XV의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 방법에서는 화학식 XX의 인단-1-온을 고리 확대 반응시켜 화학식 XXI의 크로만-2-온을 생성하며, 이때 락톤 모이어티는 화학식 XXII의 사이클릭 헤미아세탈 형태로 존재하고 화학식 XXIII의 적합한 유기금속 화합물과 반응할 수 있는 알데하이드 모이어티로 환원될 수 있다:
Figure pct00025
화학식 XX, XXI, XXII 및 XXIII의 화합물에서 Ar 및 R4 기는 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 나중에 최종 기로 전환되는 전구체 기 형태로 존재할 수 있다. 본 방법에 따라 화학식 XV의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 XX, XXI 및 XXII의 화합물 내의 G3기는 구체적으로 (C1-C4)-알킬-O-기이다. 화학식 XXIII의 화합물 내의 M기는 금속이거나 금속과 유사한 물질, 예를 들면 리튬이다. 화학식 XX의 화합물을 화학식 XXI의 화합물로 전환하는 조작은 용매, 이를테면 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소에서 약 -10℃ 내지 약 30℃의 온도 하에 3-클로로-퍼벤조산과 같은 과산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 화학식 XXI의 화합물 내의 락톤 모이어티를 화학식 XXII의 화합물 내의 마스킹된 알데하이드 모이어티로 환원시키기 위해서는, 디이소부틸알루미늄 수소화물과 같은 복합 금속 환원제를 용매, 이를테면 사이클로헥산 또는 톨루엔과 같은 탄화수소, 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소, 또는 THF 또는 디옥산과 같은 에테르, 또는 용매 혼합물에서 -80℃ 내지 약 30℃의 온도 하에 사용할 수 있다. 후속 단계를 위해, 화학식 XXIII의 화합물을 동일 반응계에서 보통 제조하며, 이는 적합한 각각의 벤젠 또는 할로겐-치환 벤젠을 예를 들면 부틸리튬과 같은 유기리튬 화합물, 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 리튬 아미드, 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸 피페리다이드와 금속화 반응시키고, 비활성 용매, 이를테면 헵탄 또는 사이클로헥산과 같은 탄화수소, 또는 THF와 같은 에테르, 또는 용매 혼합물에서, 약 -80℃ 내지 약 30℃의 온도 하에 화학식 XXII의 화합물과 반응시킴으로써 이루어진다.
이미 지적한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 제조하는 과정에서 수행되는 모든 반응에서 관능기들을 임시로 보호하거나 또는 관능기들이 초기에는 전구체 기 형태로 존재하도록 하고 나중에 탈보호시키거나 원하는 기로 전환하는 조작이 유리하거나 필요할 수 있다. 적당한 합성 방식과, 각각의 경우에 적합한 보호기 및 전구체 기가 당업자에 공지되어 있으며, 예를 들면 P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons를 참조할 수 있다. 언급할 수 있는 보호기의 예로, 벤질 보호기, 이를테면 하이드록시 화합물의 벤질 에테르와 카복실산의 벤질 에스테르가 있으며, 이들로부터 벤질기를 제거하는 조작은 팔라듐 촉매, tert-부틸 보호기, 예컨대 카복실산의 tert-부틸 에스테르의 존재하에 촉매적 수소화 반응을 수행함으로써 가능하고; 이러한 tert-부틸 에스테르로부터 tert-부틸기를 제거하는 조작은 트리플루오로아세트산, 아실 보호기, 예컨대 하이드록시 화합물 및 아미노 화합물의 에스테르 및 아미드를 사용한 처리법에 의해 가능하며, 산성 또는 염기성 가수분해, 또는 알콕시카보닐 보호기, 예를 들면 아미노 화합물의 tert-부톡시카보닐 유도체에 의해 다시 분해될 수 있고, 트리플루오로아세트산을 사용한 처리법에 의해 또 다시 분해될 수 있다. 언급할 수 있는 전구체의 예는, 여러 다른 기에 의해 대체될 수 있거나, 또는 예를 들면 촉매적 수소화 반응에 의해 디아조화되거나 다수의 기로 전환가능한 아미노기로 전환될 수 있는 니트로기에 의해 대체될 수 있는 할로겐 원자이다.
늘 그렇듯이, 그리고 화학식 I의 화합물의 합성 과정에서 수행되는 모든 반응에 적용되는 바와 같이, 용매, 염기 또는 산, 온도, 첨가 순서, 몰비 및 다른 변수들을 포함한, 특정 제조 방법에서 적용되는 조건들의 적합한 세부사항은 출발 화합물들 및 최종 화합물의 특성들과 특정 경우의 다른 특수 사항들을 고려하여 당업자가 통상적으로 선택한다. 또한 당업자도 알고 있는 바와 같이, 본원에 기술되는 모든 방법이 화학식 I의 모든 화합물 및 그의 중간체를 제조하는데 똑같은 방식으로 적합할 수는 없으며, 조정이 불가피하다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 모든 방법에서, 반응 혼합물의 반응 후처리 및 생성물의 정제는 당업자가 숙지하고 있는 통상적 방법들에 따라 수행되며, 이러한 방법들로는 예를 들면 상기 반응 혼합물을 물로 급냉시키는 방법, 특정 pH를 조절하는 방법, 침전법, 추출법, 건조법, 농축법, 결정화법, 증류법 및 크로마토그래피가 있다. 또한 생성물의 특성을 분석하기 위해, NMR, IR 및 질량 분광분석법과 같은 통상적 방법이 사용된다.
본 발명의 또 다른 주제는, Ar, R1 내지 R7, R50, R51, G1, G2, G3,M, X, Y 및 Z1 내지 Z3 기, 그리고 숫자 p와 q가 위에 정의된 바와 같은 화학식 II, IIa, III, IIIa, IV, IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVa, XVI, XVIa, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII 및 XXIII의 화합물들을 포함한, 신규 출발 화합물 및 화학식 I의 화합물을 합성할 때 발생하는 중간체, 그의 모든 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태의 혼합물, 및 그의 염, 및 합성 중간체 또는 출발 화합물로서의 그의 용도이다. 화학식 I의 화합물과 관련하여 위에 제공한 모든 전반적인 설명, 구현예의 세부 사항들 및 수치와 기들의 정의는 상기 중간체 및 출발 화합물에도 대등하게 적용된다. 구체적으로 본 발명의 주제는 본원에 기술된 신규 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이들이 자유 화합물로 기술되었든 지 및/또는 특정 염으로 기술되었든 지와 상관없이, 이들은 자유 화합물 형태와 그 염의 형태 모두가 본 발명의 주제이며, 만일 특정 염이 기술되었다면 이러한 특정 염 형태도 추가로 본 발명의 주제이다.
예를 들면, 심장 기능에 미치는 영향의 생체 외 또는 생체 내의 측정이 가능한 동물 모델에서 행해진, 후술되는 약리학적 검사와 당업자에 알려진 기타 약리학적 검사에서 증명될 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 나트륨-칼슘 교환체(NCX), 특히 제1 아형의 나트륨-칼슘 교환체(NCX1)를 억제한다. 이에 따라 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 중요한 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면 급성 및 만성 울혈 심부전(CHF), 수축성 심부전, 확장성 심부전, 박출계수가 유지되는 심부전, 당뇨성 심부전 및 비대상성 심부전을 포함한 심부전의 치료 및 장치를 병용한 심부전 관리, 심방성 부정맥, 심방 세동, CHF 환자의 심방 세동, 심실성 부정맥, 심실성 빈맥, 단형 심실성 빈맥, 다형 심실성 빈맥, TDT(Torsade-de-pointes) 빈맥 및 CHF 환자의 심실정 부정맥을 포함한 심부정맥, 뇌졸중, 알츠하이머 질환을 포함한 치매, 고혈압, 심장 허혈, 신부전, 혈류역학적 쇼크, 심장성 쇼크 및 패혈 쇼크를 포함한 쇼크, 나이-관련 장애들, 및 NCX-관련 손상에 의해 이차적으로 유발되는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 질환 치료란 완화, 경감 또는 치유를 목적으로 유기체의 기존의 병리학적 변화 또는 기능장애 또는 기존의 증상에 대한 치료; 및 발병의 방지 또는 억제, 또는 발병한 경우에 이를 약화시킬 목적으로 유기체의 병리학적 변화나 기능장애 또는 이들에 걸리기 쉬워 예방 또는 방지 효과를 필요로 하는 인간이나 동물에서의 증상을 예방 또는 방지하는 것을 의미하는 것으로 이해하면 된다. 예를 들면, 병력 때문에 심부정맥 또는 심장성 대상부전에 걸리기 쉬운 환자에 있어서, 예방 또는 방지적 약물 치료를 통해, 부정맥 또는 대상부전의 발병과 재발을 막을 수 있거나, 그의 범위 및 후유증을 줄일 수 있다. 질환 치료는 급성 경우와 만성 경우 모두에서 이루어질 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 심장, 뇌 및 신장의 관류를 개선하기 위한 각종 장애 및 일반적으로 세포내 칼슘 항상성이 교란된 장애에서, 또는 NCX가 원하지 않는 방식으로 활성화되었거나, 또는 환자의 병태를 개선시키기 위해 의사가 NCX를 억제하고자 할 때 사용될 수 있으며, 이때 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면 낮은 용량을 사용하는 등 NCX를 임의로 일부만 억제하고자 하는 경우에도 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 동물, 구체적으로 포유동물, 특히 인간에게 약제 또는 의약으로서 그 자체로, 서로 혼합된 혼합물 또는 약제학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 주제는 또한 약제로 사용되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 발명의 주제는 또한 원하는 용도에 대한 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하고, 약제학적으로 허용되는 담체, 즉, 하나 이상의 약제학적으로 무해하거나 위험하지 않은 비히클 및/또는 부형제, 및 임의로 1종 이상의 다른 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약이다. 또한, 본 발병의 주제는 항부정맥약으로 사용되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이다. 또한, 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 임의의 하나, 예를 들면 심부전, 심부정맥, 뇌졸중, 치매, 고혈압, 심장성 심장허혈, 신부전, 쇼크, 나이-관련 장애 또는 NCX-관련 손상에 의해 이차적으로 유발되는 질환의 치료를 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료에 사용되는 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염이며, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 NCX 억제제로서의 사용을 포함한다. 또한, 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 임의의 하나, 예를 들면 심부전, 심부정맥, 뇌졸중, 치매, 고혈압, 심장성 심장허혈, 신부전, 쇼크, 나이-관련 장애 또는 NCX-관련 손상에 의해 이차적으로 유발되는 질환의 치료를 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료용 의약 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도이며, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 NCX 억제를 위한 의약을 포함한다. 또한, 본 발명의 주제는 언급된 질환 중 임의의 하나, 예를 들면 심부전, 심부정맥, 뇌졸중, 치매, 고혈압, 심장성 심장허혈, 신부전, 쇼크, 나이-관련 장애 또는 NCX-관련 손상에 의해 이차적으로 유발되는 질환의 치료를 포함한, 위에 언급되었거나 아래에 언급되는 질환의 치료 방법이며, 질환의 치료는 위에 언급된 바와 같이 상기 질환의 치료 및 예방, 또는 NCX 억제 방법을 포함하며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 조작을 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그리고 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 의약은 장내로, 예를 들면, 경구, 설하 또는 직장 투여; 비경구적으로, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하 주사 또는 주입; 또는 국소, 경피(percutaneous), 경피(transcutaneous), 비강, 인두 또는 흡입 투여와 같은 기타 다른 투여 유형에 의해 투여될 수 있으며, 바람직한 투여 형태는 특정 경우의 세부 사항에 따라 결정된다. 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 다른 약제학적 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 의약은 보통 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.5 내지 약 90 중량% 함유하며, 화학식 I의 활성 성분 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 용량 단위 당 일반적으로 약 0.1 mg 내지 약 1g, 구체적으로는 약 0.2 mg 내지 약 500mg, 예를 들면, 약 1 mg 내지 약 300 mg이다. 약제학적 조성물의 종류 및 특정 경우의 기타 세부사항에 따라, 상기 용량은 제시된 양과 다를 수 있다. 약제학적 조성물 및 의약의 제조는 전적으로 공지되어 있고 당업자에 친숙한 방식으로 수행될 수 있다. 이를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 고체 또는 액체 비히클 및/또는 부형제와 함께 혼합하고, 원한다면 또한 1종 이상의 다른 약제학적 활성 화합물과 조합하여, 복용 및 투여에 적합한 형태로 만든 후, 이를 인간용 약제 또는 수의과용 약제로 사용할 수 있다.
희석제 또는 용매 또는 벌크제로 간주될 수도 있는 비히클, 및 부형제로서, 화학식 I의 화합물과 바람직하지 않은 방식으로는 반응하지 않는 적합한 유기 및 무기 성분을 사용할 수 있다. 약제학적 조성물 및 의약에 함유될 수 있는 부형제 또는 첨가제 유형의 예로, 윤활제, 방부제, 겔 형성제, 증점제, 안정제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 분산제, 소포제, 염, 버퍼 물질, 착색제, 방향제 및 항산화제를 언급할 수 있다. 비히클 및 부형제의 예로는 물, 생리 식염수, 식물유(이를테면, 해바라기유), 동물유(이를테면, 어류의 간유), 왁스, 알코올(이를테면, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜), 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 고무, 셀룰로오스, 탄수화물(이를테면, 글루코오스, 락토오스 또는 옥수수 전분과 같은 전분), 탄산마그네슘, 인산칼륨, 염화나트륨, 스테아르산 및 그의 염(이를테면, 마그네슘 스테아레이트), 활석, 라놀린, 페트롤륨 젤리, 또는 이들의 혼합물(이를테면, 염수 또는 물과 1종 이상의 유기 용매의 혼합물, 예를 들면, 물과 알코올의 혼합물)이 있다.
경구 및 직장용 용도를 위해, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당이 코팅된 정제, 과립제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 용액(유성, 알코올성 또는 수성 용액 포함), 또는 드롭제, 추가로 현탁액 또는 에멀젼과 같은 약제학적 형태를 사용할 수 있다. 예를 들면, 주사 또는 주입에 의한 비경구 사용을 위해, 용액, 이를테면, 수용액과 같은 약제학적 형태를 사용할 수 있다. 국소적 용도를 위해, 연고, 크림, 페이스트, 로션, 겔, 스프레이, 발포체, 에어로졸, 용액 또는 분말과 같은 약제학적 형태를 사용할 수 있다. 이를테면 에어로졸 및 스프레이와 같은 약제학적 제제는 에탄올 또는 물, 또는 이러한 용매들의 혼합물과 같이 약제학적으로 허용되는 용매 속에 활성 성분이 포함된 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함할 수 있다. 상기 제제는 또한 계면활성제, 유화제 및 안정제와 같은 다른 약제학적 부형제, 및 추진제 가스를 포함할 수 있다. 이러한 약제학적 형태는 대개 활성 성분을 약 0.1 내지 약 10 중량%, 구체적으로는 약 0.3 내지 약 3 중량%의 농도로 포함한다.
통상적으로, 화학식 I의 화합물의 투여량 및 횟수는 특정 경우의 상황에 따라 결정되며, 통상적 규칙 및 과정에 따라 의사가 조절한다. 이는, 예를 들면, 투여되는 화학식 I의 화합물 및 그의 효능 및 작용의 지속시간, 개별 증상의 특성 및 중증도, 치료받는 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응성, 치료가 급성 또는 만성 또는 예방용인지에 따라, 또는 화학식 I의 화합물 이외에 추가의 약제학적 활성 화합물이 투여되는 지의 여부에 따라 결정된다. 대개, 체중이 약 75 kg인 성인에게 투여되는 경우, (각각의 경우 체중 1 kg당 mg 단위로) 매일 약 0.1 mg 내지 약 100mg의 용량, 구체적으로 약 1 mg 내지 약 10 mg이면 충분하다. 1일 용량은 단일 용량의 형태로 투여되거나, 다수의 개별 용량으로, 예를 들면, 2회, 3회 또는 4회 개별 용량으로 분할가능하다. 투여는 또한, 예를 들면, 연속 주사 또는 주입에 의해 연속적으로 수행될 수 있다. 특정 경우에서의 개별적 행태에 따라, 제시된 투여량보다 많이 또는 적게 투여하는 것이 필요할 수 있다.
인간 의약 및 수의과용 의약에서의 약제학적 활성 화합물로서 외에도, 화학식 I의 화합물을 또한 생화학적 연구의 보조물로서 또는 과학적 도구로서 또는 진단, 예를 들면, NCX 억제가 의도되는 경우 생물학적 샘플의 시험관내 진단 목적으로 사용할 수도 있다. 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 또한 추가의 약제학적 활성 물질 제조를 위한 중간체로서 사용할 수도 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다.
염기성기를 함유하는 실시예 화합물을 역상(RP) 컬럼 물질 상에서 제조용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하고, 종래와 같이 용리제가 물과 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴과의 구배 혼합물인 경우, 이들은 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 세부사항에 따라, 트리플루오로아세트산과의 산 부가염 형태로 부분적으로 수득된다. 실시예 화합물명 및 구조적 화학식에서는, 이들 함유된 트리플루오로아세트산을 명시하지 않았다.
제조되는 화합물은 일반적으로 복합 분석적 HPLC/MS 물성확인(LC/MS)을 통해 얻어지는 분광분석 데이터 및 크로마토그래피 데이터, 특히 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 분), 및/또는 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼으로 확인된다. 달리 명시하지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 298K에서 D6-DMSO를 용매로 하여 500 MHz에서 기록하였다. NMR 물성확인에서는, 화학적 이동 δ(ppm), 수소 원자(H)의 수 및 출력된 결과로부터 결정되는 바와 같은 피크의 다중항(s: 일중항, d: 이중항, dd: 이중항의 이중항, t: 삼중항, m: 다중항, br:broad)이 제공된다. MS 특성 분석에서는, 일반적으로 사용되는 이온화 방법에 따라 형성되는, 분자 이온[M], 예를 들면 [M+], 또는 관련 이온, 예를 들면, 이온 [M+1], 예를 들면 [(M+1)+], 즉, 양성자화된 분자 이온[(M+H)+]([MH+]), 또는 이온[M-1], 예를 들면, [(M-1)-], 즉, 탈양성자화된 분자 이온[(M-H)-]의 피크의 질량수(m/z)가 제공된다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기분무 이온화(ESI+)이다. HPLC 검출을 위한 자외선 파장은 보통 220 nm였다. 이용된 LC/MS 방법의 세부 사항은 다음과 같다. "ACN"은 아세토니트릴을 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하며, "FA"는 포름산을 의미한다.
방법 A
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; 온도: 55°C; 유량: 0.9 ml/min; 용리제 A: 물 + 0.1% FA; 용리제 B: ACN + 0.08% FA; 구배: 95% A + 5% B (0분) 내지 5% A + 95% B (1.1분) 내지 5% A + 95% B (1.7분) 내지 95% A + 5% B (1.8분) 내지 95% A + 5% B (2.0분)
방법 B
컬럼: Waters XBridge C18, 2.5 ㎛, 4.6 x 50 mm; 온도: 30℃; 유량: 1.3 ml/min; 용리제 A: 물 + 0.1% FA; 용리제 B: ACN + 0.1% FA; 구배: 97% A + 3% B (0분) 내지 40% A + 60% B (3.5분) 내지 2% A + 98% B (4.0분) 내지 2% A + 98% B (5.0분) 내지 97% A + 3% B (6.5분)
방법 C
컬럼: Waters Atlantis T3 C 18, 3 ㎛, 3 x 100 mm; 온도: 55℃; 유량: 1.0 ml/min; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 95% A + 5% B (0분) 내지 5% A + 95% B (5.0분) 내지 95% A + 5% B (7.0분)
방법 D
컬럼: Waters Atlantis T3 C 18, 3 ㎛, 3 x 50 mm; 온도: 55℃; 유량: 0.6 ml/min; 용리제 A: 물 + 0.05% TFA; 용리제 B: ACN + 0.05% TFA; 구배: 95% A + 5% B (0분) 내지 5% A + 95% B (4.0분) 내지 2% A + 98% B (6.5분) 내지 95% A + 5% B (9.0분)
방법 E
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; 온도: 55℃; 유량: 0.9 ml/min; 용리제 A: 물 + 0.05% FA; 용리제 B: ACN + 0.035% FA; 구배: 95% A + 5% B (0분) 내지 5% A + 95% B (1.1분) 내지 5% A + 95% B (1.7분) 내지 95% A + 5% B (1.8분) 내지 95% A + 5% B (2.0분)
방법 F
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; 온도: 55℃; 유량: 0.9 ml/min; 용리제 A: 물 + 0.05% FA; 용리제 B: ACN + 0.035% FA; 구배: 95% A + 5% B (0분) 내지 5% A + 95% B (1.1분) 내지 5% A + 95% B (1.7분) 내지 95% A + 5% B (1.9분) 내지 95% A + 5% B (2.0분)
예시적 합성 실시예들
실시예 A
(E)-1-(5-브로모-2-하이드록시-페닐)-3-o-톨릴-프로페논 및 6-브로모-2-o-톨릴-크로만-4-온
Figure pct00026
실온에서, 에탄올(100ml) 중의 o-톨릴알데하이드(4.1g, 33.7mmol, 1.1eq) 및 5-브로모-2-하이드록시-아세토페논(6.9g, 32.1mmol)의 용액에, 분말형 수산화칼륨(5.2g, 93mmol, 5eq)을 첨가하고, 그 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 교반하자, 적색 용액이 형성되었다. 용액이 실온에 이르도록 두고, 얼음 위에 부었다. 염산 수용액을 사용하여 수성 혼합물의 pH를 7 미만으로 조절하였다. 그 결과로 얻은 황색 현탁액을 황색 고형물이 형성될 때까지 교반하고, 침전물을 여과시킨 후, 물로 세정하고, 건조하였다. 황색 (E)-1-(5-브로모-2-하이드록시-페닐)-3-o-톨릴-프로페논(9.6g, 94%)을 추가 정제 없이 고리화 반응에 사용하였다.
에탄올(130ml) 중의 (E)-1-(5-브로모-2-하이드록시-페닐)-3-o-톨릴-프로페논(9.6g, 30.3mmol)의 용액에, 고농도 염산 수용액(1.5ml)을 첨가하였다. 용액을 5시간 동안 환류 가열하였다. 그런 후에, 용액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 결과로 얻은 적색 6-브로모-2-o-톨릴-크로만-4-온(9.5g, 100%)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
전술된 과정에 따라, 하기 크로만온들을 또한 합성하였다:
6-브로모-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-크로만-4-온
6-브로모-2-(2,6-디메틸-페닐)-크로만-4-온
2-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-6-하이드록시-크로만-4-온
6-하이드록시-7-메틸-2-o-톨릴-크로만-4-온
2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-6-하이드록시-크로만-4-온
6-하이드록시-3-메틸-2-페닐-크로만-4-온
2-(2-플루오로-페닐)-6-하이드록시-크로만-4-온
2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-6-하이드록시-크로만-4-온
실시예 B
6-브로모-2-o-톨릴-크로만-4-ol 및 6-브로모-2-o-톨릴-크로만
Figure pct00027
실온에서, 테트라하이드로퓨란(100ml) 중의 6-브로모-2-o-톨릴-크로만-4-온(11.0g, 34.7mmol)의 용액에, 보란 테트라하이드로퓨란 부가물 용액(테트라하이드로퓨란 중 1M, 86.7ml, 2.5eq)을 적가하였다. 용액을 1시간 동안 환류 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물과 1N 염산 수용액의 상기 혼합물을 조심스럽게 첨가하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 상기 합한 유기 층을 물로 세정하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 6-브로모-2-o-톨릴-크로만-4-올을 황색 오일 형태(11.1g, 100%)로 수득하고, 추가 정제 없이 크로만으로의 환원 반응에 사용하였다.
디클로로메탄(130ml) 중의 6-브로모-2-o-톨릴-크로만-4-올(11.9g, 37.3mmol)의 용액에, 0℃에서, 트리에틸실란(29.6g, 255mmol, 6.8eq) 및 트리플루오로아세트산(75ml, 27eq)을 첨가하였다. 용액을 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하자, 잔류물이 물과 에틸 아세테이트 사이에 분리되었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 합한 유기 층을 물 및 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔; 에틸 아세테이트/헵탄 구배). 옅은 황색 오일 형태(7.10g, 63%)의 6-브로모-2-o-톨릴-크로만을 수득하였다.
상기 기술된 절차에 따라, 하기 크로만 유도체들을 또한 합성하였다:
7-메틸-2-o-톨릴-크로만-6-올
6-브로모-2-(2,6-디메틸-페닐)-크로만
2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-크로만-6-올
6-브로모-2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-크로만
2-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-크로만-6-올
2-(2-플루오로-페닐)-크로만-6-올
2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-크로만-6-올
3-메틸-2-페닐-크로만-6-올
실시예 C
(S)-6-브로모-2-o-톨릴-크로만
Figure pct00028
a) 3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-o-톨릴-프로판-1-온
수소화나트륨(오일 중 60%, 2.1g, 52mmol) 및 메틸 3-옥소-3-o-톨릴프로파노에이트(10g, 52mmol)를 테트라하이드로퓨란에 현탁시키고, 여기에 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-플루오로-벤젠(15.3g, 57mmol)을 첨가하였다. 완전히 전환된 후, 상기 혼합물을 얼음 및 염화암모늄 포화용액으로 급냉시키고, n-헵탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 염화암모늄 포화용액, 물 및 염수로 한 번 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 다 건조될 때까지 증발시켰다. 수득된 황색 오일을 25ml의 아세트산, 25ml의 고농도 염산 및 20ml의 1,4-디옥산에 용해하고, LC/MS 분석 결과, 출발 물질이 다 소모되었음이 나타날 때까지, 4시간 동안 환류 하에 가열하였다. 50ml의 물 및 100ml의 tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 생성물을 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 염화암모늄 포화용액, 물 및 염수로 한 번 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 다 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 무색 오일 형태로 11.2g의 3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-o-톨릴-프로판-1-온을 수득하였다.
b) (S)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-o-톨릴-프로판-1-올
1 3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-o-톨릴-프로판-1-온(14g, 43.6mmol)을 20ml의 건조 테트라하이드로퓨란으로 희석시키고, 온도를 -30℃ 내지 -25℃에 유지하면서, 100ml의 건조 테트라하이드로퓨란 중의 (-)-B-클로로-디이소피노캄페일-보란((-)-DipCl, 27.96g, 87.2mmol)의 용액에 적가하였다. 6시간이 지났을 때, 출발 물질이 완전히 전환되었음이 LC/MS 분석 결과로 나타났다. 이러한 차가운 상기 혼합물을 10ml의 메탄올 및 10g의 탄산수소나트륨으로 급냉시킨 후, 실온에 이르도록 두었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득된 황색 오일을 200ml의 에틸 아세테이트 및 염화암모늄 포화용액에 용해시켰다. 상들을 분리시킨 후, 유기 층을 50ml의 염수로 한 번 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 45g의 황색 오일을 수득하였다. 이 오일은 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 무색 오일 형태로 11.2g의 (S)-3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-o-톨릴-프로판-1-올을 수득하였다.
거울상 이성질체들의 비율 (HPLC; 컬럼: Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6 mm; 용리제 헵탄/에틸 아세테이트/메탄올 20:1:1): (S):(R) = 99.4:0.6
c) (S)-6-브로모-2-o-톨릴-크로만
3-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-1-o-톨릴-프로판-1-올(10.5g)을 10ml의 건조 N-메틸피롤리딘-2-온에 용해시키고, 60℃에서 이 용액을 20ml의 건조 N-메틸피롤리딘-2-온 중의 수소화나트륨(유중(in oil) 60%, 1.56g, 39mmol) 현탁액에 적가하였다. 첨가 단계가 완료되면, 상기 혼합물을 60℃에서 교반하여, 12시간 후에는 출발 물질이 완전히 소모되도록 하였다. 이어서 상기 혼합물을 얼음 및 염화암모늄 포화용액 상에서 급냉시키고, n-헵탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 염화암모늄 포화용액, 물, 및 염수로 한 번 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 증발시켜 12g의 투명 오일을 수득하였다. 이 오일을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여, 무색 오일 형태로 7.7g의 (S)-6-브로모-2-o-톨릴-크로만을 수득하였다.
실시예 D
2-o-톨릴-크로만-6-올
Figure pct00029
테트라하이드로퓨란(3ml) 중의 6-브로모-2-o-톨릴-크로만(1g, 3.3mmol)의 용액에, -78℃에서, n-부틸리튬(사이클로헥산 중 2.2M, 1.8ml, 1.2eq)을 서서히 첨가하고, 그 상기 혼합물을 -78℃에 30분 동안 유지하였다. 트리이소프로필 보레이트(1.9g, 2.3ml, 9.9mmol, 3eq)를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이러한 차가운 용액을 에탄올(1.1ml), 물(3.0ml) 및 수소화나트륨 수용액(8M, 1.6ml)으로 된 용액에 첨가하였다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 상기 용액에 과산화수소(수성 35%, 0.9ml, 3.1eq)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 계속 교반하면서, 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 염산 수용액을 사용하여 pH를 7 미만으로 조절하였다. 그 결과로 얻은 용액에, 아황산나트륨(4ml) 포화 수용액을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 황산나트륨을 사용하여 건조하고, 여과시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하였다. 옅은 황색 고형물(480mg, 60%) 형태의 2-o-톨릴-크로만-6-올을 수득하였다.
전술된 과정에 따라, 하기 크로만올들을 또한 합성하였다:
2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-크로만-6-올
2-(2,6-디메틸-페닐)-크로만-6-올
(S)-2-o-톨릴-크로만-6-올
실시예 E
5-클로로-2-페닐-크로만-6-올
Figure pct00030
실온에서, 15ml의 아세토니트릴 내의 200mg의 2-페닐-크로만-6-올(0.88mmol) 및 142mg의 염화철(III)(0.88mmol)의 현탁액에, 118mg의 N-클로로숙신이미드(0.88mmol)를 1분획으로 첨가하고, 16시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 성분들을 감압 하에 제거하였다. 그 결과로 생성된 잔여물을 역상 HPLC로 정제하였다. 옅은 황색 고형물 형태의 표제 화합물 127 mg을 수득하였다(55%).
실시예 F
[4-트랜스-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00031
50ml의 건조 테트라하이드로퓨란에 6.5g(27mmol)의 2-o-톨릴-크로만-6-올, 8.16g(31.1mmol)의 트리페닐포스핀 및 6.7g(31.1mmol)의 tert-부틸 시스-4-하이드록시사이클로헥실카바메이트를 용해시켰다. 이 용액에 6.5ml(31.1mmol)의 디이소프로필 아조디카복실레이트를 첨가하고, 이에 따른 상기 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 증발법으로 용매를 제거하고, 그 결과로 얻은 오일을 용리제로 헵탄/에틸 아세테이트 4:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획물들을 모은 후 증발시켜 6g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz): δ(ppm) = 1.29-1.33 (4H, m), 1.38 (9H, s), 1.79 (2H, m), 1.82 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.73 (1H, dd), 3.02 (1H, m), 3.28 (1H, m),4.13 (1H, m), 5.17 (1H, dd), 6.69 (1H), 6.74 (1H), 6.79 (1 H), 7.21 (3H), 7.43 (1H).
전술된 과정에 따라, 하기 화합물들을 또한 합성하였다:
6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-2-o-톨릴-크로만
[시스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
시스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
[시스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[트랜스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[시스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{1-[1-에틸-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-2-페닐-크로만
시스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
[4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-1-프로필-사이클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-[2-(2,6-디메틸-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
{트랜스-4-[2-(2,6-디메틸-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-(2,6-디메틸-페닐)-6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-크로만
4-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-크로만
6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-2-(2-플루오로-페닐)-크로만
4-[2-(2-플루오로-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
{트랜스-4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{트랜스-4-[2-(2-플루오로-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-(7-메틸-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
4-(5-클로로-2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
4-[2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
4-(3-메틸-2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
4-[2-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르
실시예 G
트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실아민 하이드로클로라이드
Figure pct00032
디에틸 에테르 중 50 ml 1,4-디옥산 및 25 ml 2N 염화수소에, 6g(13.7mmol)의 [트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 용해시켰다. 디에틸 에테르를 증발법으로 제거하고, 남아있는 용액을 출발 물질이 RP-HPLC에 의해 더 이상 검출되지 않을 때까지 환류시켰다. 그 결과로 얻은 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 결정질(물질 덩어리)을 여과법으로 모은 후, 저온 메틸 tert-부틸 에테르로 1회 세정하고, 25℃에서 진공 하에 건조하여 3.6g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz): δ(ppm) = 1.42 (4H, m), 1.88 (1H, m), 1.95 (2H, m), 2.08 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.73 (1H, dd), 3.02 (2H, m), 4.13 (1H, m), 5.17 (1H, dd), 6.74 (2H), 6.79 (1H), 7.21 (3H), 7.43 (1H), 8.08 (3H, s).
전술된 과정에 따라, 하기 화합물들을 또한 합성하였다:
시스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실아민
트랜스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실아민
[시스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실메틸]아민
4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-1-프로필-사이클로헥실아민
1-[1-에틸-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-프로필아민
[시스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실메틸]아민
트랜스-4-[2-(2,6-디메틸-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥실아민
트랜스-4-[2-(2-플루오로-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥실아민
트랜스-4-[2-(5-플루오로-2-메틸-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥실아민
실시예 H
트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산
Figure pct00033
10ml의 테트라하이드로퓨란에 0.75g(1.9mmol)의 트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르를 용해시켰다. 94mg(3.9mmol)의 수산화리튬(2ml의 물에 용해된 상태)을 첨가하였다. 이에 따른 용액을 출발 물질이 RP-HPLC로 더 이상 검출되지 않을 때까지 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 메틸 tert-부틸 에테르로 희석시키고, pH 2로 될 때까지 2N 염산을 첨가하였다. 상분리 후, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 그 결과로 얻은 생성물이 결정화되도록 방치하여 0.65g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz): δ(ppm) = 1.36 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.85-2.11 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.73 (1H, dd), 3.02 (1H, m), 4.18 (1H, m), 5.17 (1H, dd), 6.72 (3H), 7.21 (3H), 7.43 (1H), 12.10 (1H, s).
전술된 과정에 따라, 하기 화합물들을 또한 합성하였다:
시스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산
4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산
4-(7-메틸-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산
4-(5-클로로-2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산
4-[2-(2-플루오로-3-메톡시-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산
4-(3-메틸-2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산
4-[2-(3-플루오로-2-메톡시-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산
4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산
트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산
시스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산
4-[2-(2,6-디메틸-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산
4-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산
4-[2-(2-플루오로-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥산카복실산
실시예 J
4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥사논
Figure pct00034
5ml의 테트라하이드로퓨란에 430mg의 6-(1,4-디옥사-스피로[4.5]덱-8-일옥시)-2-페닐-크로만을 용해시켰다. 5ml의 10% 염산 수용액을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 유기 층을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과시킨 후, 휘발성 성분들을 감압 하에 제거하였다. 옅은 황색 오일 형태의 표제 화합물 357 mg을 수득하였다.
전술된 과정에 따라, 하기 화합물들을 또한 합성하였다:
4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥사논
4-[2-(2,6-디메틸-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥사논
4-[2-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥사논
4-[2-(2-플루오로-페닐)-크로만-6-일옥시]-사이클로헥사논
실시예 K
[4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아민
Figure pct00035
실온에서, 2ml의 메탄올 및 0.15ml의 아세트산에 100mg의 4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥사논(0.30mmol)을 용해시킨 용액에, 124mg의 (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일-메틸)아민(0.89mmol) 및 56mg의 시안화수소화붕소나트륨(0.89mmol)을 1분획으로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 휘발성 성분들을 감압 하에 제거하고, 그 결과로 얻은 잔여물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 층을 2N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 이에 따른 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 132mg의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 L
(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-[트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민 및 비스-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-[트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민
Figure pct00036
실온에서, 3ml의 메탄올 및 0.2ml의 아세트산 중의 61mg 트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실아민(0.18mmol)의 용액에, 3ml의 메탄올 중의 39 mg 테트라하이드로퓨란-3-카복사알데하이드(0.20mmol)를 첨가한 다음, 12ml의 시안화수소화붕소나트륨(0.89mmol(0.20mmol)을 1분획으로 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 23mg의 (테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-[트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민 및 19mg의 비스-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-[트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-아민이 단리되었다.
실시예 M
({[시스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실메틸]-카바모일}-메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00037
실온에서, 2ml의 디메틸포름아미드 중의 110mg의 [시스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실메틸]아민 하이드로클로라이드(0.28mmol), 75mg의 N-tert-부톡시카보닐글리신(0.43mmol), 76mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.40mmol) 및 54mg의 하이드록시벤조트리아졸(0.40mmol) 현탁액에 0.16ml의 N-메틸모르폴린(1.42mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 희석된 탄산나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 용리제로 에틸 아세테이트/헵탄/메탄올 5:10:1을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 95mg의 표제 화합물이 단리되었다.
실시예 N
N-[시스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실메틸]-메탄설폰아미드
Figure pct00038
실온에서, 4ml의 피리딘 중의 150mg의 [시스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실메틸]아민 하이드로클로라이드(0.40mmol)의 용액에 47μl의 메탄설포닐 클로라이드(0.60mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 희석된 염산 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 백색 고형물 형태의 표제 화합물 97 mg이 단리되었다.
실시예 O
4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드
Figure pct00039
실온에서, 25ml의 디클로로메탄 중의 100mg의 4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산(0.40mmol)의 용액에 103mg의 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.54mmol), 73mg의 하이드록시벤조트리아졸(0.54mmol), 0.12ml의 트리에틸아민(0.88mmol) 및 11μl의 2-아미노에탄올(0.19mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 희석된 염산 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과시킨 다음, 감압 하에 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물의 4가지 입체이성질체의 혼합물인 백색 고형물 42 mg이 단리되었다.
이들 입체이성질체를 제조용 HPLC로 키랄상(컬럼: Chiralpak AS-H, 250 x 30 mm; 온도: 30℃; 유량: 40 ml/min; 용리제: 헵탄/에탄올/메탄올 20:1:1)에서 분리하여, 트랜스-4-((R)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드, 트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드, 시스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드의 입체이성질체 1, 및 시스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드 입체이성질체 2를 얻었다. 시스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드의 입체 이성질체 1과 2의 크로만 고리의 2번 위치에 있는 키랄 탄소 원자에서의 형태는 알려지지 않았다: 그 중 하나는 시스-4-((R)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드이고, 다른 하나는 시스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산(2-하이드록시-에틸)-아미드이다.
실시예 P
4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-1-프로필-사이클로헥사놀
Figure pct00040
실온에서, 5ml의 테트라하이드로퓨란에 100mg의 4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥사논을 용해시켰다. 디에틸 에테르(0.31ml, 2eq) 중 2M 염화프로필마그네슘 용액을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 염화암모늄 포화수용액을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단시켰다. 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 용매를 증발법으로 제거하였다. 그 결과로 얻은 오일은 용리제로 헵탄/에틸 아세테이트 20:1을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하였다. 옅은 황색 오일 형태의 표제 화합물 54 mg이 단리되었다(48%).
실시예 Q
4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥사놀
Figure pct00041
0℃에서, 2.5ml의 에탄올에 500mg의 4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥사논(1.6mmol)을 용해시켰다. 30mg의 보로수소화나트륨(0.78mmol)을 분획들로 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 탄산수소나트륨 포화수용액과 디클로로메탄 사이로 분리시켰다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과시킨 다음, 휘발성 성분들을 감압 하에 제거하였다. 옅은 황색 오일 형태의 표제 화합물 500 mg을 수득하였다.
실시예 R
3-플루오로-이소니코틴산 4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실 에스테르
Figure pct00042
15℃에서, 16ml의 디클로로메탄 중의 158mg의 3-플루오로이소니코틴산(1.12mmol) 및 156μl의 트리에틸아민(1.12mmol)의 용액에 138μl의 피발로일 클로라이드(1.12mmol)를 적가하였다. 이에 따른 용액을 30분 동안 교반하였다. 4ml의 디클로로메탄 중의 110mg의 4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥사놀(0.34mmol)의 용액을 첨가하고, 82mg의 4-디메틸아미노-피리딘(0.68mmol)을 1분획으로 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 세정하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 용매를 증발법으로 제거하였다. 그 결과로 얻은 오일을 역상 HPLC로 정제하였다. 고형물 형태의 표제 화합물 104 mg이 단리되었다(69%).
실시예 S
1-벤질-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실아민
Figure pct00043
a) 실온에서, 10ml의 테트라하이드로퓨란 중의 352mg의 4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥사논(1.1mmol)의 용액에, 0.46ml의 티타늄(IV) 에톡사이드(2.18mmol) 및 139mg의 tert-부틸설핀아미드(1.15mmol)를 첨가하고, 그 결과로 얻은 용액을 16시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고, 1.09ml의 염화벤질마그네슘(테트라하이드로퓨란 중 2M, 2.18mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 1.09ml의 추가 염화벤질마그네슘 용액을 첨가하였다. 16시간 동안 추가로 교반한 후, 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단시켰다. 현탁액을 여과시키고, 필터 덩어리를 디클로로메탄으로 세정하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 용매를 증발법으로 제거하였다. 그 결과로 얻은 오일을 헵탄/에틸 아세테이트 구배(0% 에틸 아세테이트 내지 25% 에틸 아세테이트)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 부분입체이성질체 혼합물로서의 2-메틸-프로판-2-설핀산[1-벤질-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-아미드 248 mg이 단리되었다(44%).
b) 밀봉된 극초단파 튜브에서 2ml의 트리플루오로아세트산에 120mg의 2-메틸-프로판-2-설핀산[1-벤질-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-아미드(0.23mmol)를 용해시키고, 극초단파 반응기 내에서 1시간 동안 130℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 그 결과로 얻은 잔여물을 역상 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다. 고형물 형태의 1-벤질-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실아민 21 mg을 수득하였다(17%).
실시예 T
인산 모노-(2-{[트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-에틸) 에스테르 이나트륨 염
Figure pct00044
a) 인산 디벤질 에스테르 (2-{[트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카보닐]아미노}-에틸)에스테르
0℃에서, 디클로로메탄(7ml) 및 아세토니트릴(7ml) 중 트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드(0.5g, 1.22mmol) 및 테트라졸(102mg, 1.47mmol, 1.2eq) 현탁액에, 디벤질-N,N-디이소프로필 포포르아미다이트(0.46g, 1.34mmol, 1.1eq)를 첨가하고, 이에 따른 상기 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하였다(TLC 제어). 그 결과로 얻은 용액에, 3-클로로-과벤조산(65%, 390mg, 1.47mmol, 1.2eq)을 1분획으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 고속으로 계속 교반하였다(TLC 제어). 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기 층을 탄산수소나트륨 포화수용액에 이어 염화암모늄 포화수용액으로 세정하였다. 상기 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과시킨 다음, 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올 구배)로 정제하였다. 무색 오일(0.66g, 81%) 형태의 인산 디벤질 에스테르 (2-{[트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-에틸) 에스테르를 수득하였다.
b) 인산 모노-(2-{[트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-에틸) 에스테르 이나트륨 염
메탄올(10ml)에 인산 디벤질 에스테르 (2-{[트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-에틸) 에스테르(0.33g, 0.49mmol)를 용해시키고, 활성탄상 팔라듐(10% Pd, 54% 물, 0.3g)을 첨가하였다. 현탁액을 수소 분위기 하에 1.5시간 동안 고속으로 교반하였다. 상기 혼합물을 여과시키고, 필터 덩어리를 메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 그 결과로 얻은 미정제 생성물을 제조용 역상 HPLC(물/아세토니트릴 구배 (+ 0.1% 트리플루오로아세트산))로 정제하였다. 수득된 인산 모노-(2-{[트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-에틸) 에스테르를 물에 현탁시키고, 여기에 2 당량의 0.5N 수산화나트륨 수용액을 첨가시켜 이나트륨 염으로 전환시켰다. 수득된 수용액을 동결건조시켜, 백색 고형물 형태(113mg, 43%)의 인산 모노-(2-{[트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-에틸) 에스테르 이나트륨 염을 수득하였다.
합성 실시예들에서 전술된 과정과 유사하게, 표 1에 열거된 화학식 I의 실시예 화합물들을 제조하였다. 표 1에서, "실시예 번호"는 실시예 화합물의 번호를 의미하고; "LC/MS"는 전술된 LC/MS 방법을 의미하며, 이는 실시예 화합물의 HPLC 및 MS 특성 분석에 이용되었으며; "MS"는 모 화합물의 질량수의 염의 경우, 즉 유리 산 또는 유리 염기의 경우, 다른 이온으로 명시되지 않는 한, 질량 스펙트럼에서의 M+1과 같은 분자 이온 또는 관련 이온의 피크의 질량수(단위: amu)를 의미하고; "Rt"는 HPLC 지속 시간(단위: 분)을 의미하며; "NCX;1rv IC50"은 후술되는, 세포 내부로의 Ca2+ 유입(역방향 모드)을 억제에 대한 분석에서 측정되는 역방향 모드에서의 NCX1 억제에 대한 IC50 값(단위:μM(마이크로몰/리터))을 의미한다.
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
(1) 달리 명시되지 않는 한, 관찰된 이온 [M+H]+
(2) 화합물이 입체이성질체 1 및 입체이성질체 2로 수득된 경우, 그 중 하나는 크로만 고리의 2번 위치에 대해 R 형태를 갖고, 다른 하나는 S 형태를 갖는다.
(3) 10μM서의 억제율(단위:%): IC50 값은 측정되지 않음
실시예 화합물의 예시적인 NMR 데이터
실시예 번호 156
1H-NMR (400MHz): δ(ppm) = 1.41 (4H, m), 1.98 (3H, m), 2.11 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.75 (1H, m), 3.02 (2H, m), 4.12 (1H, m), 5.15 (1H, dd), 6.74 (3H, m), 7.24 (3H, m), 7.41 (1H, m).
실시예 번호 158
1H-NMR (400MHz): δ (ppm) = 1.28 (2H, m), 1.54 (2H, m), 1.88 (3H, m), 2.11 (3H, m), 2.22 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.75 (1H, m), 2.96 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.42 (2H, d), 5.17 (1H dd), 6.28 (1H, s), 6.72 (3H, m), 7.21 (3H, m), 7.43 (1H, m), 8.48 (2H, m).
실시예 번호 159
1H-NMR: δ (ppm) = 1.47 (4H, m), 1.90 (2H, m), 2.00 (3H, m), 2.15 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.54 (2H, m), 3.67 (1H, m), 4.16 (1H, m), 5.05 (1H, dd), 6.72 (3H, m), 7.38 (1H, m), 7.41 (4H, m), 8.48 (1H, d).
실시예 번호 177
1H-NMR: δ (ppm) = 1.40 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.78, (1H, m), 1.98 (3H, m), 2.18 (7H, m), 2.25 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.77 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.19, (1H, m), 3.97 (2H, m), 4.13 (0.5H, m), 4.48 (0.5H, m), 5.17 (1H, dd), 6.73 (3H, m), 7.22 (3H, m), 7.40 (1H, m).
실시예 번호 180
1H-NMR: δ (ppm) = 1.48 (4H, m), 1.95 (8H, m), 2.15 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.93 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.51 (2H, m), 3.65 (1H, m), 4.10 (1H, t), 4.18 (1H, m), 5.05 (1H, dd), 6.73 (3H, m), 7.42 (1H, m), 7.40 (4H, m) 8.45 (1H, d).
실시예 번호 268
1H-NMR (400MHz): δ (ppm) = 1.28 (2H, m), 1.48 (2H, m), 1.74 (2H, m), 1.88 (1H, m), 2.11 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.38 (1H, m), 2.73 (1H, dd), 2.96 (1H, m), 3.12 (2H, dt), 3.38 (4H, m), 4.12 (1H, m), 4.68 (1H, t), 5.17 (1H, dd), 6.72 (3H), 7.21 (3H), 7.43 (1H), 7.79 (1H, t).
실시예 번호 303
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) = 1.45 (4H, m), 1.93 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.18 (3H, m) 2.30 (1H, m) 2.81 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.35 (2H, t), 3.80 (2H, m), 4.42 (1 H, m), 5. 30 (1H, dd), 6.81 (2H, m), 6.90 (1H, m), 7.29 (3H, m), 7.48 (1H, m).
약리적 실시예
A) NCX1 억제 활성을 측정하기 위한 분석법
나트륨/칼슘 교환체 NCX1은 세포막을 통해 칼슘 이온과 나트륨 이온을 수송할 수 있다. 이때 수송은 막의 전위와 이온 기울기에 따라 2개 방향으로 Ca2 + 및 Na+를 교환하는 것이다. "정방향 모드(forward mode)" 또는 "칼슘 외수송 모드(calcium export mode)"로 지칭되는 첫째 방향에서는, Ca2 +가 세포 외부로 수송되고, Na+는 세포 내부로 수송된다. "역방향 모드(reverse mode)" 또는 "칼슘 내수송 모드(calcium import mode)"로 지칭되는 다른 방향에서는, 수송 방향들이 상기와 반대이다. 본 발명의 화합물이 NCX1에 미치는 효과는 인간의 NCX1(유전자 기호 SLC8A1; WO 2009/115238 참조)을 안정적으로 발현하는 CHO 세포에서 측정되었다. 본 분석은 FLIPR 기기(Fluorimetric Imaging Plate Reader)(Molecular Devices)를 통해 검출되는 칼슘-민감성 형광 염료를 사용하여 세포내 Ca2 + 농도를 모니터링하는 것에 기반한다.
분석 기법 - 역방향 모드
본 분석은 칼슘-민감성 염료 Fluo-4를 사용하여 세포내 Ca2 + 농도를 모니터링하는 것에 기반한다. NCX1을 발현하는 CHO 세포에, 에스테라제 활성에 의해 세포내 절단되어 자유 Fluo-4의 하전된 화학종들을 산출하는 아세톡시메틸 에스테르 Fluo-4 AM(Invitrogen, F14202)을 통해 염료를 채웠다. 테스트 화합물을 사용한 전항온배양(preincubation) 기간이 지나면, 그라미시딘(Gramicidine)(Sigma, G5002)을 첨가하였다. 그라미시딘은 세포내 Na+ 이온의 증가를 중재하는 Na+ 이온용 이온투과담체이다. 결과적으로, 세포내 Na+ 이온은 세포외 Ca2 + 이온(Ca2 + 유입, 역방향 모드)에 맞서 교환된다. Ca2 + 이온의 세포내 상승은 FLIPR 기기로 520nm의 파장에서 Fluo-4의 형광을 측정함으로써 검출하였다.
간단히 설명하면, 역방향 모드 수송 분석을 위해, 96-웰 마이크로플레이트(Corning COSTAR 3904)에 각 웰 당 18000개의 세포를 접종하고, 밤새 배지(1X Nut Mix F12(Ham)(Gibco, 21765-029)에서 10%(v/v) 소태아 혈청(PAA Gold, A15-649); 450 μg/ml 게네티신(Gibco, 10131-027))을 항온배양하였다. 각 웰 당 총 부피량 100μl의 배지를 사용하였다. FLIPR 분석을 준비하기 위해, 배지를 플레이트에서 제거하고, 각 웰에 100μl의 염료 용액(2μM Fluo-4 AM; 0.02%(v/v) Pluronic F-127(20%, Invitrogen, P3000MP); 분석 버퍼(133.8mM NaCl(Sigma, S5886) 내의 0.1%(v/v) 소 알부민 용액(30%(v/v), Sigma, A9205); 4.7mM KCl(Sigma, P3911); 1.25mM MgCl2(Merck, 1.05833.0250); 3.5mM CaCl2(Merck, 1.02083.0250); 5mM 글루코오스(Sigma, G7021); 10mM Hepes(Sigma, H4034); 0.01%(v/v) Pluronic F-127(5%, Sigma, P2443); 2.5mM 프로벤에시드(Probenecid)(Maybridge, SB00915EB); pH 7.4))를 넣었다. 플레이트를 실온에서 80분 동안 어두운 곳에서 항온배양하였다. 항온배양 기간이 끝난 후, 염료 용액을 제거하고, 웰을 100μl의 분석 버퍼로 세정하였다. 이어서 다양한 농도의, 분석 버퍼 내의 테스트 화합물의 용액 80μl를 웰에 넣었다. 플레이트를 45분 동안 16℃에서 항온배양하였다. 한편, 분석 버퍼(4℃) 내의 60μM 그라미시딘 용액을 제조하고, 측정이 시작될 때까지 4℃에서 96-웰 마이크로플레이트(96-웰 마이크로플레이트, 폴리프로필렌, U자형(Greiner Bio-One, 650201))의 웰들에 보관하였다. 2초 간격으로 형광 모니터링을 240개 측정 지점에서 수행하였다. 5번째 측정점 이후에는, 40μl의 그라미시딘 용액을 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하여, 최종 그라미시딘 농도가 20μM가 되도록 하였다. IC50 값 측정을 위해, 모든 측정점에 대해 최대 형광값에서 최소 형광값을 뺐다. 테스트 화합물의 효과로 인한 세포로의 Ca2 + 유입(역방향 모드) 억제율을 통해 Biost@t　Speed 2.0에서 IC50 값 계산을 수행하였다. 본 발명의 화합물을 사용하였을 때 얻어진 결과를 표 1에 제공하였다.
분석 기법 - 정방향 모드
본 분석은 칼슘 표시제 염료 51-9000177BKa(BD, 640177)와 함께 BD(Becton, Dickinson and Company)의 PBX 칼슘 분석 키트를 사용하여 세포내 Ca2 + 농도를 모니터링하는 것에 기반한다. NCX1을 발현하는 CHO 세포에 염료를 채우고. 테스트 화합물을 사용한 전항온배양 기간이 지나면, 로노마이신(lonomycin)(Calbiochem, 407950)을 첨가하였다. 로노마이신은 세포내 Ca2 + 이온의 증가를 중재하는 Ca2 + 이온용 이온투과담체이다. 결과적으로, 세포내 Ca2 + 이온은 세포외 Na+ 이온(Ca2 + 유출, 정방향 모드)에 맞서 교환된다. Ca2 + 이온의 세포내 감소는 FLIPR 기기로 520nm의 파장에서 칼슘 표시제 염료의 형광을 측정함으로써 검출하였다.
간단히 설명하면, 역방향 모드에서와 유사하게, 정방향 모드 수송 분석을 위해, 96-웰 마이크로플레이트(Corning COSTAR 3904)에 각 웰 당 18000개의 세포를 접종하고, 밤새 배지(상기 설명 참조)에서 항온배양하였다. 각 웰 당 총 부피량 100μl의 배지를 사용하였다. FLIPR 분석을 준비하기 위해, 배지를 플레이트에서 제거하고, 세정 단계에서 각 웰에 100μl의 분석 버퍼(133.8mM NaCl(Sigma, S5886); 4.7mM KCl(Sigma, P3911); 1.25mM MgCl2(Merck, 1.05833.0250); 3.5mM CaCl2(Merck, 1.02083.0250); 5mM 글루코오스(Sigma, G7021); 10mM Hepes(Sigma, H4034); pH 7.4))를 넣었다. 분석 버퍼를 제거하고, 다양한 농도의, 분석 버퍼 내의 테스트 화합물의 용액 100μl를 웰에 넣었다. 또한, 각 웰에 100μl의 염료 용액(0.09%(v/v) 칼슘 표시제 염료, 9.1%(v/v) 신호 증강제 (PBX 칼슘 분석 키트에서 제공됨); 분석 버퍼 내)을 첨가하였다. 이들 플레이트를 60분 동안 실온 하에 어두운 곳에서 항온배양하였다. 한편, (추가로 0.05% 소태아 혈청(상기 설명 참조)을 함유한) 분석 버퍼(4℃) 내의 10μM 로노마이신 용액을 제조하고, 96-웰 마이크로플레이트(96-웰 마이크로플레이트, 폴리프로필렌, U자형(Greiner Bio-One, 650201))의 웰들에 보관하였다. 2초 간격으로 형광 모니터링을 60개 측정 지점에서 수행하였다. 15번째 측정점 이후에는, 50μl의 로노마이신 용액을 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하여, 최종 로노마이신 농도가 2μM가 되도록 하였다. IC50 값 측정을 위해, 5번째 측정점부터 55번째 측정점까지 최대 형광값에서 최소 형광값을 뺐다. 테스트 화합물의 효과로 인한 세포외부로의 Ca2+ 유출(정방향 모드) 억제율을 통해 Biost@t　Speed 2.0에서 IC50 값 계산을 수행하였다. 본 발명의 화합물을 사용하였을 때 얻어진 결과를 표 2에 제공하였다. 표 2에서 "NCX1fw IC50"은 정방향 모드에서의 NCX1 억제에 대한 IC50 값(단위:μM(마이크로몰/리터))을 의미한다.
Figure pct00058
B) 심장 수축력에 미치는 영향을 측정하기 위한 생체내 방법
체중이 340 내지 370g의 성인 수컷 Sprague-Dawley 래트들(Harlan Winkelmann, 독일 Brochen 소재)을 펜토바르비탈(100mg/kg i.p.)로 마취시키고, 1분 당 60번 숨 쉬는 속도로 1ml/100g의 평상 호흡량 조건 하에 산소(40%) 및 실내 공기(60%)의 혼합물로 환기시켰다. 가열 램프를 이용하여 체온을 36.5±0.3℃에 유지시키고, 항문 체온 센서를 통해 모니터링하였다. DC-브릿지-증폭기(PLUGSYS/ADC Type 663; Harvard Apparatus GmbH, 독일 March-Hugstetten 소재)에 연결된 압력 변환기(Combitrans; B. Braun Melsungen AG, 독일 Melsungen 소재)를 사용하여 좌측 경동맥에서 전신 혈압을 측정하였다. 심전도는 Heart-Rate-Module(PLUGSYS/HRM Type 669; Harvard Apparatus GmbH, 독일 March-Hugstetten 소재)에 연결되어 피부 밑에 위치된 전극들을 통해 납(II)으로 측정하였다. 마이크로-팁 카테터(2 French, SPR-320; Millar Instruments, 미국 텍사스주 Houston 소재)를 우측 경동맥을 통해 좌심실 내에 위치시키고, 좌심실압(LVP)과 이완기말압(EDP)을 지속적으로 측정하였다. 혈역학적 데이터는 Notocord 소프트웨어(HEM 버젼 3.5)를 사용하여 개인용 컴퓨터로 아날로그 디지털 변환기를 통해 등록하였다. LVP 신호로부터 좌심실 수축력(dp/dtmax) 및 이완력(dp/dtmin)을 산출하였다. 테스트 화합물들을 정맥내 투여하기 위해, 좌측 경정맥을 준비시키고, PP-50 카테터를 삽입하였다. 테스트 화합물을 정맥내 볼루스 주사로 투여하거나, 또는 투입 펌프(Unita; B. Braun Melsungen AG, 독일 Melsungen 소재)를 사용한 정맥내 투입(infusion)으로 투여하였다. 테스트 화합물들을 Glycofurol(75%) 및 Cremophor(25%)의 혼합물에 용해시키고, 그 용액을 증류수(1:4)로 더 희석하였다. 전형적인 실험 방법은 저용량에서 대용량 순으로 여러 용량의 테스트 화합물을 이어서 투여하는 것이다. 약물을 사용한 경우에서 입수된 데이터 대(vs) 용매가 투여된 대조군 실험에서 입수된 데이터의 통계적 유의도를 2원 ANOVA 테스트(프로그램 Everstat)로 평가하였다. 표 3에서는 실시예 화합물들에 의한 좌심실 수축력 증가(증가율)를 용매가 투여된 대조군 실험과 비교하여 제공하였다.
Figure pct00059

Claims (13)

  1. 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00060

    상기 화학식 I에서,
    Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환되는 페닐이고;
    R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고, Ar 내의 인접한 고리 탄소 원자들에 결합된 2개의 R0 기는, 자신들이 속한 탄소 원자들과 함께, 5원 내지 7원 모노-불포화 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    R1은 수소이거나, 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
    R2는 수소, (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, 페닐-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고;
    R3은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며; 또는
    R2 및 R3 기는 함께 옥소이고;
    R4는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬, 페닐, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬, (C6-C10)-바이사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고, 페닐 및 Het1 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되며; 또는
    R5 및 R6 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은, R5 및 R6이 속한 질소 원자 이외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
    R7은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되며, 페닐 및 Het1 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
    R8은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R9는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R20은 R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, (C3-C7)-사이클로알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, (C3-C7)-사이클로알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, (C3-C7)-사이클로알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, R33-O-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, NC-, R33-C(O)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R24는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
    R30 및 R33은 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되며, 또는
    R31 및 R32 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은, R31 및 R32가 속한 질소 원자 이외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    R34는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고;
    n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 n 값은 서로 독립적이고;
    p 및 q는 서로 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
    이때 모든 페닐기는, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    모든 사이클로알킬기 및 바이사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 또는 바이사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환되는 페닐이고;
    R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 수소이거나, 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
    R2는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, Het1-C(O)-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R7-S(O)2-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고;
    R3은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며; 또는
    R2 및 R3 기는 함께 옥소이고;
    R4는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고, Het1은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되며; 또는
    R5 및 R6 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은, R5 및 R6이 속한 질소 원자 이외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
    R7은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐, Het1 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되며, 페닐 및 Het1 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
    R8은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R9는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R20은 R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (HO)2P(O)-O-CH2-O-C(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, (C3-C7)-사이클로알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, R33-O-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, NC-, R33-C(O)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R24는 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
    R30 및 R33은 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, 페닐-(C1-C4)-알킬- 및 Het1-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R34는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het1은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함한 5원 또는 6원 모노사이클릭 방향족 헤테로사이클이며, 상기 헤테로사이클은, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고;
    n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 n 값은 서로 독립적이고;
    p 및 q는 서로 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
    이때 모든 페닐기는, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는,
    임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환되는 페닐이고;
    R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 수소이거나, 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
    R2는 (C1-C6)-알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)-, R9-N(R10)-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고;
    R3은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 (C3-C7)-사이클로알킬 및 페닐로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되며; 또는
    R2 및 R3 기는 함께 옥소이고;
    R4는 수소이거나, 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
    R5 및 R6은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되며; 또는
    R5 및 R6 기는, 자신들이 속한 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원, 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은, R5 및 R6이 속한 질소 원자 이외에도, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0 또는 하나의 추가 고리 헤테로원자를 포함하며, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
    R7은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
    R8은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R9는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R10은 수소, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R20은 R24, 불소, HO-, 옥소, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, R30-C(O)-O-, R30-NH-C(O)-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)-, R34-O-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, R34-O-C(O)-(C1-C4)-알킬-, R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, NC-, R33-C(O)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R24는 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
    R30 및 R33은 서로 독립적으로 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R34는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고;
    n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 n 값은 서로 독립적이고;
    p 및 q는 서로 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군에서 선택되고;
    이때 모든 페닐기는, 달리 명시되지 않는 한, 비치환되거나 또는 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되고;
    모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는,
    임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환되는 페닐이고;
    R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C3-C7)-사이클로알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 수소이거나, 또는 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
    R2는 (C1-C6)-알킬, HO-, R5-N(R6)-, R7-C(O)-N(R8)- 및 R5-N(R6)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소이거나, 또는 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기이고;
    R5 및 R6 기 중 하나는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R5 및 R6 기 중 나머지 하나는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
    R7은 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬은 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
    R8은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R20은 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)-, R31-N(R32)-C(O)- 및 R31-N(R32)-S(O)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R24는 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
    R33은 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬-로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고;
    n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 n 값은 서로 독립적이고;
    p 및 q는 1이고;
    이때 모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는,
    임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 R5-N(R6)- 및 R7-C(O)-N(R8)-로 이루어진 군에서 선택되는, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 R5-N(R6)-C(O)-인, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제4항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ar은 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기 R0에 의해 치환되는 페닐이고;
    R0은 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R1은 수소이고;
    R2는 R5-N(R6)-C(O)-이고;
    R3은 수소이고;
    R4는 수소이고;
    R5 및 R6 기 중 하나는 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고, R5 및 R6 기 중 나머지 하나는 (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2로 이루어진 군에서 선택되며, 이때 (C1-C6)-알킬 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R20에 의해 치환되고, (C3-C7)-사이클로알킬 및 Het2 모두는 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R21에 의해 치환되고;
    R20은 R24, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)-, (C1-C6)-알킬-S(O)2-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R21은 (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, R31-N(R32)-(C1-C4)-알킬-, 불소, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R22는 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-(C1-C4)-알킬-, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C3-C7)-사이클로알킬-O-, HO-S(O)2-O-, (HO)2P(O)-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)n-, R31-N(R32)-, R33-C(O)-N(R32)- 및 R31-N(R32)-C(O)-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R24는 3원 내지 7원 모노사이클릭 고리이며, 상기 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이며, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 0, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하고, 비치환되거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R22에 의해 치환되고;
    R33은 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R31 및 R32는 서로 독립적으로 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    Het2는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노사이클릭, 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클이고;
    n은 0, 1 및 2로 이루어진 군에서 선택되고, 모든 n 값은 서로 독립적이고;
    p 및 q는 1이고;
    이때 모든 사이클로알킬기는, 사이클로알킬 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환될 수 있고;
    모든 알킬기는, 알킬기 상에 존재할 수 있는 여타 치환기들과는 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있는,
    임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    트랜스-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실아민,
    N-(이속사졸-5-일메틸)-4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복스아미드,
    2-아미노-N-[트랜스-4-((S)-2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-아세트아미드,
    4-(2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-N-(1,3,5-트리메틸피라졸-4-일메틸)-사이클로헥실아민,
    (S)-N-[트랜스-4-(2-페닐-크로만-6-일옥시)-사이클로헥실]-피롤리딘-2-카복스아미드,
    트랜스-4-((R)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
    트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
    시스-4-((R)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드,
    시스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카복실산 (2-하이드록시-에틸)-아미드, 및
    인산 모노-(2-{[트랜스-4-((S)-2-o-톨릴-크로만-6-일옥시)-사이클로헥산카보닐]-아미노}-에틸) 에스테르 이나트륨 염
    중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 나트륨-칼슘 교환체(NCX)의 억제제로 사용되거나, 또는 심부전, 심부정맥, 뇌졸중, 치매, 고혈압, 심장허혈, 신부전, 쇼크, 또는 나이-관련 장애의 치료에 사용되는, 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 나트륨-칼슘 교환체(NCX)의 억제, 또는 심부전, 심부정맥, 뇌졸중, 치매, 고혈압, 심장허혈, 신부전, 쇼크, 또는 나이-관련 장애의 치료를 위한 의약품 제조를 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 임의의 입체 이성질체 형태 또는 임의 비율의 입체 이성질체 형태들의 혼합물로 존재하는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9701671B2 (en) * 2015-02-20 2017-07-11 Canon Kabushiki Kaisha Organic compound, electrochromic element containing the same, optical filter, lens unit, imaging device, and window component
CN108939075A (zh) * 2018-07-26 2018-12-07 陕西师范大学 Ncx1基因作为治疗呼吸暂停综合症的药物干预靶点的应用
CN113968883A (zh) * 2020-07-23 2022-01-25 南京工业大学 光学色酮衍生物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5952421B2 (ja) * 1976-07-31 1984-12-19 コニカ株式会社 色素画像褪色防止剤を含有するカラ−写真材料
JPH0967336A (ja) 1995-09-04 1997-03-11 Kanebo Ltd 新規なイソチオウレア誘導体
EP0978506B1 (en) 1997-03-27 2003-01-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd 2-phenoxyaniline derivatives
AU2001295951A1 (en) 2000-10-18 2002-04-29 Senju Pharmaceutical Co. Ltd. Novel 4-benzyloxyphenyl derivative and use thereof
FI20011507A0 (fi) * 2001-07-10 2001-07-10 Orion Corp Uusia yhdisteitä
WO2004000813A1 (ja) 2002-06-25 2003-12-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. フェノキシピリジン誘導体又はその塩
FI20030030A0 (fi) * 2003-01-09 2003-01-09 Orion Corp Uusia yhdisteitä
TWI346112B (en) * 2004-02-25 2011-08-01 Nissan Chemical Ind Ltd Benzopyran compound
JP5092111B2 (ja) 2007-02-05 2012-12-05 トーアエイヨー株式会社 ブトキシアニリン誘導体
EP2103939A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 sanofi-aventis Fluorescence based assay to detect sodium/calcium exchanger (NCX) "reverse mode" modulating compounds
EP2348859B1 (en) 2008-10-01 2013-12-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrugs of oxazolidinone cetp inhibitors
EP2567958B1 (en) * 2011-09-12 2014-10-29 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals
US8912224B2 (en) 2011-09-12 2014-12-16 Sanofi Substituted 2-(chroman-6-yloxy)-thiazoles and their use as pharmaceuticals

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