TWI304400B - Anthranilamides with heteroarylsulfonyl side chain - Google Patents

Anthranilamides with heteroarylsulfonyl side chain Download PDF

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TWI304400B
TWI304400B TW091112464A TW91112464A TWI304400B TW I304400 B TWI304400 B TW I304400B TW 091112464 A TW091112464 A TW 091112464A TW 91112464 A TW91112464 A TW 91112464A TW I304400 B TWI304400 B TW I304400B
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hydrogen
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Brendel Joachim
Bretschneider Thomas
Peukert Stefan
Kleemann Heinz-Werner
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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

A7 B7 1304400 五、發明說明 說明 本發明係關於式I化合物
其中R(l)，R(2)，R(3)，R(4)，R(5)，以⑹及r(7)具有下文所述意10義，及關於其用途，尤其是在醫藥上， R9. R(1) R8v NT R10 R8R9XR12 N八A R9、 /R10 R13、X , N A E-° I I E R11 | R11 I . R11 或 R8 、n，a 15 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 20 A -CnH2n-; n = 0, 1，2,3,4 或5 ; D —個鍵結或;E _CmH2m-; m = 0, 1，2,3,4 或5 ;R(8)氫，具有丨，2, 3或4個碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14); P 〇，1，2,3,4 或5 ; R〇4)苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 A7 1304400 B7 五、發明說明（2 ) 或被1，2或3個取代基取代，取代基選 自包括F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、 N02、CN、COOMe、CONH2、COMe 、NH2、OH，具有1，2,3或4個碳原子 5 之烷基，具有1，2, 3或4個碳原子之烷 氧基，二甲胺基、胺磺醯基' 甲磺醯 基及甲磺醯基胺基； R(9)氫，或具有1，2, 3, 4, 5或6個碳原子之烷基； R(l〇)氫，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，苯基、 10 萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1，2或3個取代基取代，取代基選 自包括 F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、 N02、CN、COOMe、CONH2、COMe 15 、NH2、OH，具有1，2,3或4個碳原子 之烧基，具有1,2,3或4個碳原子之烧 氧基，二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯 基及甲石黃S篮基胺基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(ll)具有3, 4, 5或6個碳原子之環烷基，苯基、萘 20 基、嗔吩基、吱喃基、吼咬基、咐。井基…密 α定基、塔σ井基、叫卜朵基、叫丨ϋ坐基、。奎σ林基、 異。奎σ林基、吹σ井基、σ奎喏σ林基、4。坐σ林基或 唓咁基， 其中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 B7 五、發明說明（3)
0比σ定基、咕σ井基、°密σ定基、塔17井基、 吲哚基、吲唆基、喳σ林基、異喳σ林基 、吹σ井基、σ奎嗜σ林基、σ奎唾σ林基或17幸 咁基為未經取代或被1，2或3個取代基 5 取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I 、CF3、OCF3、N02、CN、COMe、 NH2、OH，具有1，2,3或4個碳原子之 烷基，具有1，2, 3或4個碳原子之烷氧 基，二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基 10 及曱磺醯基胺基； R(12)具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具有1，2, 3或 4個碳原子之炔基，具有3,4,5或6個碳原子 之環烧基，苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 15 或被1，2或3個取代基取代，取代基選 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自包括 F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、 N02、CN、COOMe、CONH2、COMe 、NH2、OH，具有1，2,3或4個碳原子 之烷基，具有1，2, 3或4個碳原子之烷 20 氧基，二曱胺基、胺磺醯基、甲磺醯 基及甲磺醯基胺基； R(13) CpH2p-R(14)； p 0, 1，2,3,4 或5 ; R(15)具有3,4,5,6,7或8個碳原子之環烷基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 B7 五、發明說明（4) R(2)氫，或具有1，2, 3或4個碳原子之烷基； R(3)雜芳基， 其中雜芳基為未經取代或被丨，2或3個取代基 取代，取代基選自包括F、Cl、Br、I、CF3 5 、〇CF3、N02、CN、COOMe、CONH2、 COMe、NH2、OH，具有1，2,3或4個碳原子 之烷基，具有1，2,3或4個碳原子之烷氧基， 二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基 胺基； 10 R(4)、R(5)、R(6)及R(7) 互相獨立為氫、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、N02 、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH，具 有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具有1，2, 3或4個碳原 子之烷氧基，二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲 15 磺醯基胺基； 及其藥學上可接受之鹽。 車父佳者為式I化合物，其中： R(l)為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R9 R10 2〇 郎、乂 A 為-CnH2n-; n 為 〇, 1,2 或3 ; ^ 為_CmH2m-; m 為 〇, 1，2 或3 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1304400 at B7 五、發明說明（5) R(8)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14)； p 為 0, 1，2 或3 ; R(14)為苯基、萘基或雜芳基， 5 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1，2或3個取代基取代，取代基選 自包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、 COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH ，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具 10 有1，2, 3或4個碳原子之烷氧基，二甲 胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯 基胺基； R(9)為氫，或具有1,2,3或4個碳原子之烷基； R(l〇)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，苯基、 15 萘基或雜芳基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1，2或3個取代基取代，取代基選 自包括 F、Cl、CF3、OCF3、CN、 COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH 20 ，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具 有1，2,3或4個碳原子之烷氧基，二甲 胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯 基胺基； R(ll)為苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（6) 外匕σ井基、η密唆基、σ答σ井基、引σ朵基、^ u坐基 、喳咁基、異喳σ林基、吹Π井基、喳喏啉基、 喳唑咁基或咭啩基， 其中苯基、萘基、σ塞吩基、吱喃基、 5 吼σ定基、吼讲基、ϋ密σ定基、塔17井基、 吲哚基、吲唑基、喳咁基、異411林基 、吹畊基、喳喏咁基、喳唑咁基或_-唯基為未經取代或被1，2或3個取代基 取代，取代基選自包括F、Cl、CF3、 10 〇CF3、CN、COMe、NH2、OH，具有 1，2, 3或4個碳原子之烷基，具有1，2, 3 或4個碳原子之烷氧基，二甲胺基、胺 磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(2)為氫，或具有1，2或3個碳原子之烷基； 15 R(3)為雜芳基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中雜芳基為未經取代或被1，2或3個取代基 取代，取代基選自包括F、Cl、CF3、OCF3 、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、 OH，具有1，2,3或4個碳原子之烷基，具有 20 1，2, 3或4個碳原子之烷氧基，二甲胺胺基、 胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(4)，R(5)，R(6)及R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、 COMe、OH，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，甲氧 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 at B7 五、發明說明（7) 甲磺醯基及甲 基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基 石黃酿基胺基， 及其藥學上可接受之鹽。 特佳者為式I化合物，其中： 5 R(l)為 R9 R10 R8、n 乂a〜R11 A 為-CnH2n-; η 為0或1 ; ίο Ε 為-CmH2m-; m 為0或1 ; R(8)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14); ρ 為0或1 ; 15 R(14)為苯基、萘基或雜芳基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe ，具有1，2,3或4個碳原子之烷基，甲 20 氧基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基 、曱磺醯基及甲磺醯基胺基； R(9)為氫 R(10)為氫 甲基或乙基； 具有1，2或3個碳原子之烷基，苯基、 萘基或雜芳基 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（8) 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe ，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，甲 5 氧基、乙氧基、二曱胺基、胺石黃酿基 、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R( 11)為苯基、萘基、吼σ定基、吼σ井基、嘴σ定基、 塔畊基、吲哚基、吲σ坐基、°奎σ林基、異喳咁 基、吹σ井基、4喏17林基、11 奎林基或唓11林基， 10 其中苯基、萘基、比咬基、吼σ井基、 。密唆基、塔σ井基、叫卜朵基、巧ϋ坐基、 喳咁基、異咹咁基、吹畊基、喳喏咁 基、喳唑咁基或唓咁基為未經取代或 被1或2個取代基取代，取代基選自包 15 括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe， 具有1，2,3或4個碳原子之烷基，甲氧 基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基、 曱磺醯基及甲磺醯基胺基； R(2)為氫、甲基或乙基； 20 R(3) 為雜芳基， 其中雜芳基為未經取代或被1或2個取代基取 代，取代基選自包括F、Cl、CF3、OCF3、 CN、COMe，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基 ，甲氧基、乙氧基、二曱胺基、胺磺醯基、 -10-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 甲石黃醯基及甲績醯基胺基·R(4)，R(5)，R(6)及R(7) 係互相獨立為氮、F、Ci COMe、OH，具有1，2,3或4個石炭原子之院基，甲氧 一曱胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及曱 磺醯基胺基； 及其藥學上可接受之鹽。 極特佳者為化合物I，其中： R9 R10 R(1)為 R8、N-Sr0、EzR” 為-CnH2n·， 為0或1 ; 為-CmH2m-; m 為0或1 ; R(8)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p_R(14); p 為0或1 ; R(14)為本基、奈基或雜芳基， 其中本基、奈基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe 、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲胺基 、胺磺醯基或甲磺醯基； R(9)為氮、曱基或乙基，
CF3、〇CF3、CN 基、乙氧基
A η
E -11_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（10) R(l〇)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，苯基、 萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 5 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe 、甲基、曱氧基、乙氧基、二甲胺基 、胺磺醯基或甲石黃醯基； R( 11)為苯基、萘基、吼咬基、吼ϋ井基、嘴咬基、 塔畊基、吲哚基、吲唾基、喳咁基、異喳咁 10 基、吹σ井基、奎°若0林基、σ奎峻σ林基或林基， 其中苯基、萘基、吡啶基、吡畊基、 嘴咬基、塔σ井基、α引哚基、4 σ坐基、 喳咁基、異σ奎咁基、吹畊基、4喏啡 基、Π奎唾咐基或唓咐基為未經取代或 15 被1或2個取代基取代，取代基選自包 括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、 甲基、甲氧基、乙氧基、二甲胺基、 胺磺醯基或甲磺醯基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(2)為氫； 20 R(3) 為雜芳基， 其中雜芳基為未經取代或被1或2個取代基取 代，取代基選自包括F、Cl、CF3、OCF3、 CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲 胺基、胺績酿基或曱石黃德基， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 a? B7 五、發明說明（11) R(4)為氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基； R(5)為氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、COMe、OCF3 、CN或⑽； R(6) 為氫、F、Cl、CF3、甲基、曱氧基或OH ; 5 R(7) 為氫、F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或OH ; 及其藥學上可接受之鹽。 較佳者同樣為式I化合物，其中： R(l)為 R9 R12 10 R8、, ! 乂〆 D、yR11 N I A E A 為-CnH2n-; n 為 0, 1，2 或3 ; D 為一個鍵結或; 15 E 為-CmH2m_ ; m 為 0, 1，2 或3 ; R(8) 為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CpH2p-R(14) p 為 0，1，2 或3 ; 20 R(14)為苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 " 或被1，2或3個取代基取代，取代基選
自包括 F、Cl、CF3、OCF3、CN、 COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304400 A7 B7 五、發明說明（12) ，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具 有1，2, 3或4個碳原子之烷氧基，二甲 胺基、胺磺醯基、曱磺醯基及曱磺酷 基胺基； 5 R(9)為氫，或具有1，2, 3或4個碳原子之烷基； R( 11)為苯基、萘基、吼σ定基、响σ井基、嘴σ定基、 °答σ井基、⑼σ朵基、p引坐基、4 σ林基、異嗜11林 基、吹啡基、σ奎喏σ林基、11 奎唾咐基或唓σ林基 其中苯基、萘基、吡啶基、吡畊基、 ίο σ密σ定基、塔17井基、^哚基、ih坐基、 喽σ林基、異啥啡基、吹σ井基、啥喏σ林 基、喳唑咁基或唓咁基為未經取代或 被1，2或3個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe 15 、NH2、OH，具有1，2,3或4個碳原子 之烷基，具有1，2,3或4個碳原子之烷 氧基，二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯 基及甲磺醯基胺基； R(12)為具有1，2或3個碳原子之烷基，具有1，2或3 20 個碳原子之炔基，具有3, 4, 5或6個碳原子之 環烧基，苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代或 被1，2或3個取代基取代，取代基選自包 括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COOMe、 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1304400 Λ7 B7 五、發明說明（13) CONH2、COMe、NH2、0H，具有 1，2,3 或4個碳原子之烷基，具有1，2,3或4個碳 原子之烷氧基，二曱胺基、胺磺醯基、 甲磺醯基及甲磺醯基胺基； 5 R(2)為氫，或具有1，2或3個碳原子之烷基； R(3) 為雜芳基 其中雜芳基為未經取代或被1，2或3個取代基 取代，取代基選自包括F、Cl、CF3、OCF3 、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、 10 0H，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具有 I，2, 3或4個碳原子之院氧基，二甲胺基、胺 磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(4)，R(5)，R(6)及R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、CF3、〇CF3、CN、 15 ⑶^〜⑽’具有込^或斗個碳原子之烷基手曱氧 基、乙氧基、二甲胺基、胺續醯基、甲石黃醯基及甲 續酸基胺基； 及其藥理學上可接受之鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特佳者同樣為化合物I，其中： 20 R(l)為 R9 R12 R8、· 乂〆 Α 為-CnH2n-; -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 1304400 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（14) 10 15 20 為0或1 ; D 為一個鍵結或-0-; Ε 為-CmH2m-; m 為0或1 ; R(8)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14) p 為0或1 ; R(14)為苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe ，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，曱 氧基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基 、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(9)為氫、曱基或乙基； R( 11)為苯基、萘基、11比咬基、吼井基、嘲°定基、 塔畊基吲哚基、吲峻基、喳咐基、異喳σ林基 、吹σ井基、4喏°林基、。奎唾17林基或唓。林基， 其中苯基、萘基、吡啶基、吡畊基、 ,咬基、。荅σ井基、叫丨σ朵基、,°坐基、 喳咁基、異喳啉基、吹畊基、喳喏咁 基、喳唑啉基或唓啉基為未經取代或 被1或2個取代基取代，取代基選自包 括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe， η -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（15) 具有1，2,3或4個碳原子之烷基，甲氧 基、乙氧基、二甲胺基、胺績S蓝基、 甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(12)為具有1，2或3個碳原子之烷基，乙炔基、環 5 丙基、苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe ，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，曱 10 氧基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基 、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(2)為氳、甲基或乙基； R(3) 為雜芳基， 其中雜芳基為未經取代或被1或2個取代基取 15 代，取代基選自包括F、Cl、CF3、OCF3、 CN、COMe，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基 ，甲氧基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基、 甲磺醯基及甲磺醯基胺基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(4)，R(5)，R(6)及R(7) 20 係互相獨立為氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、 COMe、OH，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，曱氧 基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲 磺醯基胺基； 及其藥理學上可接受之鹽。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 Α7 Β7 五、發明說明（16) 極特佳者同樣為式I化合物，其中： R(l)為 R9 R12 R8、乂 /D、/R11 ΝΑΕ Α 為-CnH2n-， η 為0或1 ; D 為一個鍵結或-Ο-; Ε 為-CmH2m-; 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 m 為0或1 ; R(8)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14) ρ 為0或1 ; R(14)為苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe 、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲胺基 、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺 基； R(9)為氫、乙基或甲基； R( 11)為苯基、萘基、吼°定基、吼11井基、嘴咬基、 塔17井基、吲哚基、吲ϋ坐基、。奎ϋ林基、異4 17林 基、吹σ井基、ϋ奎嗜σ林基、17奎林基或林基， -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（17) 其中苯基、萘基、啦啶基、吡畊基、 0密咬基、塔σ井基、吲哚基、吲唾基、 4 σ林基、異11奎σ林基、吹σ井基、σ奎喏咐 基、喳吐咁基或唓咁基為未經取代或 5 被1或2個取代基取代，取代基選自包 括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、 曱基、甲氧基、乙氧基、二曱胺基、 胺磺醯基及甲磺醯基； R(12)為具有1，2或3個碳原子之烷基，乙炔基、環 10 丙基、苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe 、曱基、曱氧基、乙氧基、二曱胺基 15 、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺 基； R(2)為氫； R(3)為雜芳基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中雜芳基為未經取代或被1或2個取代基取 20 代，取代基選自包括F、Cl、CF3、OCF3、 CN、COMe、甲基、曱氧基、乙氧基、二甲 胺基、胺磺醯基及甲磺醯基； R(4)為氫、F、Cl、CF3、甲基或甲氧基； R(5)為氫、F、Cl、CF3、甲基、曱氧基、COMe、OCF3 -19- 丰紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（18) 、CN 或0H ; 曱基或甲氧基或OH ; 曱基、乙基、甲氧基或OH 其中： R(6)為氫、F、Cl、CF3、 R(7)為氫、F、Cl、CF3、 及其藥理學上可接受之鹽。 5 較佳者同樣為式I化合物 R(l)為 R9 R10 R13\ 乂 入 /R11
N 、E 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
A n = 0, 1，2 或3 ; D 為一個鍵結或 E 為 m 為 0, 1，2 或3 ; R(9)為氫，或具有1，2, 3或4個碳原子之烷基； R(l〇)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，苯基、 萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1，2或3個取代基取代，取代基選 自包括 F、Cl、CF3、OCF3、CN、 COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH ，具有1，2,3或4個碳原子之烷基，具 有1，2,3或4個碳原子之烷氧基，二甲 胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 at B7 五、發明說明（19) 基胺基； R(ll)為苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、 吼σ井基、σ密咬基、塔σ井基、0引哚基、叫10坐基 、σ奎啡基、異ϋ奎11林基、吹σ井基、σ奎17若σ林基、 5 17奎唾σ林基或_ σ林基， 真中苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、 吼ΰ定基、°比u井基、哺°定基、塔17井基、 吲哚基、吲唑基、喳11林基、異喳咁基 、吹σ井基、4 ϋ若σ林基、咹唾σ林基或唓 10 咁基為未經取代或被1，2或3個取代基 取代，取代基選自包括F、Cl、CF3、 OCF3、CN、COMe、NH2、OH，具有 1，2, 3或4個碳原子之烷基，具有1，2, 3 或4個碳原子之烷氧基，二甲胺基、胺 15 磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(13)為CpH2p-R(14); p 為 0, 1，2 或3 ; R(14)為苯基、萘基或雜芳基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 20 或被1，2或3個取代基取代，取代基選 自包括 F、Cl、CF3、OCF3、CN、 COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH ，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具 有1，2, 3或4個碳原子之烷氧基，二曱 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Α7 Β7 五、發明說明（2〇, 胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醢 基胺基； R(2)為氫，或具有1，2或3個碳原子之烷基； R(3)為雜芳基， 10 15 其中雜芳基為未經取代或被1，2或3個取代基 取代，取代基選自包括F、Cl、CF3、OCF3 、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、 OH，具有1，2,3或4個碳原子之烷基，具有 1，2, 3或4個碳原子之烷氧基，二甲胺基、胺 磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； R(4)，R(5)，R(6)及R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、CF3、OCF3、CN、 COMe、OH，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，甲氧 基、乙氧基、二曱胺基、胺磺醯基、曱磺醯基及甲 績酿基胺基， 及其藥學上可接受之鹽。 特佳者同樣為式I化合物，其中： R(l)為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R9 R10R13、NXA/D、E/R11
D 為-CnH2n-， η 為0或1 ; 為一個鍵結或; -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（21 ) E 為-CmH2m- m 為0或1 ; R(9)為氫、甲基或乙基； R(l〇)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，苯基、 5 萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe ，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，曱 10 氧基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基 、曱磺醯基及甲磺醯基胺基； R(ll)為苯基、萘基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、 嗒畊基、吲哚基、吲唑基、喳咁基、異喳咁 基、吹畊基、σ奎喏11林基、喳哇咁基或唓啉基， 15 其中苯基、萘基、吡啶基、吡σ井基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 。密σ定基、塔ϋ井基、吨哚基、H σ坐基、 喳σ林基、異°奎σ林、吹ϋ井基、σ奎喏σ林基 、喳峻。林基或唓σ林基為未經取代或被1 或2個取代基取代，取代基選自包括F 20 、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe，具 有1，2,3或4個碳原子之烷基，曱氧基 、乙氧基、二甲，胺基、胺績酿基及甲 磺醯基與甲磺醯基胺基； R(13)為CpH2p-R(14); -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1304400 五、發明說明（22) p 為0或1 ; R(14)為苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 5 包括F、Cl、CF3、〇CF3、CN、COMe ’具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，甲 氧基、乙氧基、二曱胺基、胺績醯基 及甲磺醯基與曱磺醯基胺基； R(2) 為氫、甲基或乙基； 10 R(3) 為雜芳基， 其中雜芳基為未經取代或被1或2個取代基取 代，取代基選自包括F,、Cl、CF3、OCF3、 CN、COMe，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基 ，甲氧基、乙氧基、二甲胺基、胺磺醯基及 15 曱磺醯基或甲磺醯基胺基； R(4)，R(5)，R(6)及R⑺ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 係互相獨立為氳、F、Cl、CF3、OCF3、CN、 COMe、OH，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，甲氧 基、乙氧基、二曱胺基、胺磺醯基、曱磺醯基及甲 20 績醯基胺基； 及其藥學上可接受之鹽。 極特佳者同樣為式I化合物，其中： R(l)為 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23: R9 R10
NT Έ 一 10 15 20 為-CnH2n-， π 為0或1 ; D 為一個鍵結或-Ο-; Ε 為-CmH2m-; m 為0或1 ; R(9)為氫、乙基或甲基； R(l〇)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，苯基、 萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe 、曱基、甲氧基、乙氧基、二曱胺基 、胺磺醯基、甲磺醯基； R(ll)為苯基、萘基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、 塔17井基、吲哚基、吲σ坐基、喳σ林基、異喳咁 基、吹σ井基、嗜嗜σ林基、4峻σ林基或蜂σ林基 其中苯基、萘基、吡啶基、吡畊基、 。密σ定基、塔σ井基、弓丨σ朵基、叫丨σ坐基、 。奎σ林基、異啥σ林基、吹σ井基、17 奎°若σ林 基、4唑咁基或唓啉基為未經取代或 被1或2個取代基取代，取代基選自包 括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe、
A -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304400 A7 B7 五、發明說明（24) 甲基、甲氧基、乙氧基、二甲胺基、 胺磺醯基、曱磺醯基； R(13)為CpH2p_R(14); p 為0或1 ; 5 R(14)為苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括F、Cl、CF3、OCF3、CN、COMe 、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲胺基 10 、胺磺醯基、甲磺醯基； R(2)為氫； R(3)為雜芳基， 其中雜芳基為未經取代或被1或2個取代基取 代，取代基選自包括F、Cl、CF3、OCF3、 15 CN、COMe、曱基、甲氧基、乙氧基、二曱 胺基、胺磺醯基、甲磺'醯基； R(4)為氫、F、Cl、CF3、曱基、甲氧基； R(5)為氫、F、Cl、CF3、曱基、甲氧基、COMe、OCF3 、CN、OH ; 20 R(6) 為氫、F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、OH ; R(7)為氫、F、Cl、CF3、甲基、乙基、曱氧基、OH ; 及其藥學上可接受之鹽。 較佳者同樣為式I化合物，其中： -26·
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 at B7 五、發明說明（25) R8n a R⑴為 K、R15 A 為-Cn n -， n = 0, 1，2 或3 5 R(8)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，或
CpH2p_R(14); p 為 0, 1，2 或3 ; R(14)為苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 10 或被1，2或3個取代基取代，取代基選 自包括 F、Cl、CF3、OCF3、CN、 COOMe、CONH2、COMe、NH2、OH ，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具 有1，2, 3或4個碳原子之烷氧基，二甲 15 胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯 基胺基； R(2)為氫，或具有1，2或3個碳原子之烷基； R(3)為雜芳基， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中雜芳基為未經取代或被1，2或3個取代基 20 取代，取代基選自包括F、Cl、CF3、OCF3 、CN、COOMe、CONH2、COMe、NH2、 OH，具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，具有 1，2, 3或4個碳原子之烷氧基，二甲胺基、胺 磺醯基、甲磺醯基及甲磺醯基胺基； -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（26 R(4)，R(5)，R(6)及R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、CF3、〇CF3、CN、 COMe、OH ’具有l，2,3或4個碳原子之烧基，甲氧 基、乙氧基、二曱胺基、胺續醯基、甲石黃酸基及曱 5 磺醯基胺基； R(15)為具有3,4,5,6或7個碳原子環烷基； 及其藥學上可接受之鹽。 & 特佳者同樣為式I化合物，其中：
R8、A 10 R(l)為 ^、R15; A 為_CnH2n·; n 為0或1 ; R(8)為氫，具有i，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p_R(14); 15 P 為〇或1 ; R(14)為苯基、萘基或雜芳基， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 包括F、Cl、CF3、〇CF3、CN、COMe on ’具有1，2, 3或4個碳原子之烷基，甲 氧基、乙氧基、.二甲胺基、胺磺醯基 、曱磺醯基及甲磺醯基胺基； R(2)為氫、曱基或乙基； R(3)為雜芳基， -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2l〇x297公釐） 1304400
五、發明說明（27) 其中雜芳基為未經取代或被1或2個取代基取 代，取代基選自包括F、Cl、CF3、〇CF3 CN、COMe，具有丨，2,3或4個碳原子之烷基 ，甲氧基、乙氧基、二曱胺基、胺磺醯基、 5 甲績醯基及甲石黃酿基胺基； R(4)，R(5)，R(6)及R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、CF3、OCF3、 COMe、OH，具有1，2,3或4個碳原子之烷基，甲氧 基、乙氧基、二曱胺基、胺磺醯基、甲磺醯基及甲 10 磺醯基胺基； R(15)為具有3,4,5,6或7個碳原子之環烷基； 及其藥學上可接受之鹽。 極特佳者同樣為式I化合物，其中： R8、 a 15 R(l)為 K、R15 A 為-Cn Η〕n -， π 為0或1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(8)為氫，具有I，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p_R(14); 20 P 為0或1 ; R(H)為苯基、萘基或雜芳基， ， 其中苯基、萘基及雜芳基為未經取代 或被1或2個取代基取代，取代基選自 包括f、ci、cf3、〇cf3、CN、COMe -29· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（28 ) '甲基、甲氧基、乙氧基 、胺磺醯基及甲磺醯基； 二甲胺基 R(2)為氫； R(3)為雜芳基 R(4)為氫、F、Cl 10 R(5)為氫、F、Cl 、CN 或OH ; R(6)為氫、F、ci R(7)為氫、F、Cl 其中雜务基為未經取代或被1或2個取代基取 代’取代基選自包括F、ci、CF3、〇CF3、 CN、COMe、甲基、甲氧基、乙氧基、二甲 胺基、胺磺醯基或甲磺醯基； CF3、甲基或甲氧基； 、甲基、甲氧基、COMe、OCF3 CF: CF: 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 甲基、甲氧基或OH ; 、* - W3、甲基、乙基、甲氧基或OH ; R(15)為具有3,4,5,6或7個碳原子之環烷基,· 及其藥學上可接受之鹽。 =基《謂特料魅自苯基或祕 一或多個CH基團係_置換及/或其中至困且其中 基團係被S、NH或〇置換（以形成五員芳'個相鄰CH =在:嶋中)之稠合位置上"；:雙 雜芳基係意謂特別是吱喃基、嗔吩基、 、咐嗤基、二錢、四唾基、Df β坐基、異=、。米唆基 、異嗟《、㈣基、㈣基、做基、=、嗜嗅基 、+坐基、料基、射《、㈣基、心^基=基 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4^TH〇 Χ 297公楚） 1304400 A7 B7 五、發明說明（29) σ林基、4 0林基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 烧基與次烧基可為直鏈或分枝狀。這亦適用於式CmH2m CnH2n&CpH2p之次燒基。烧基與次烧基若為經取代或 存在於其他基目中，例如找氧基巾或在氟滅基中，亦 5可為直鏈或分枝狀。烷基之實例為甲基、乙基、正-丙基 、異丙基、正-丁基、異丁基、第二·丁基、第三·丁基: 正·戊基、異戊基、新戊基、正-己基、3,3-二曱基丁基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十 四基、十五基、十六基、十七基、十八基、十九基、二十 10基。衍生自此等基團之二價基團，例如亞甲基、U•次乙 土 I’2人乙基、丨，1-次丙基、1，2-次丙基、2,2-次丙基、 …人丙基、1小次丁基、Μ·次丁基、Μ·次戊基、Μ· y基1’3人丙基、1，6·次己基等，係為次烧基之實例。 右式I化合物含有―或多個酸性或驗性基團，或一戍多 15個驗性或酸性雜環，則本發明亦包括其相應之生理學上或 毋物予上可接又之鹽，特別是藥學上可使用之鹽。因此， 式1化合物，其中具有酸性基團，例如一或多個C00H基 團者可以下述方式使用，例如作成驗金屬鹽，較佳為納 或鉀鹽，或作成鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，或作成銨鹽 20 ，例如作成與氨或有機胺類或胺基酸類之鹽。式〗化合物 ，其中具有一或多個鹼性，意即可質子化基團，或含有一 或多個鹼性雜環者，亦可以其與無機或有機酸類之生理學 上容許之酸加成鹽形式使用，例如作成鹽酸鹽、磷酸鹽、 硫酸鹽、甲烷確酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（3〇) 反：烯二酸鹽、蘋果酸鹽、葡萄糖酸鹽 =子基團，則本發明不僅包’括増 自式I化合物，wJV 祕。動謂f时法得 飞化口物’例如經由與酸或驗合 于 ，或者從魏__子交換。 在冷n刀政劑中 在式適當取代時，立體異構物形式存 獨立地具有s = 不對稱中心’則其可互相 里構物m 且怨。本發明包括所有可能之立體 10 15 20 異構物，例如對掌異構物或非 ：體 =構::?之混合物，例如對掌異構二= 形式之對掌昱：例成本發明係包括例如呈對掌純 :之對旱異構物，成為左旋與成為右旋對映 二各種比例呈此兩種對掌異構物之混合物形式，及 =式。若需要可製備個別立體異構物，其方式是^疋 /將絲物分級分離，或例如藉由立體選擇性合成。若 有可移動氫原子存在，職ί化合物 式亦被本發明所涵蓋。 百互k異構物形 本發明之式！化合物及其生理學上容許之鹽，因 於動物上，較佳係於哺乳動物上，且特別是於人類上 為醫藥，獨自或以彼此之混合物或呈醫藥製劑形式 明亦關於式！化合物及其生理學上容許之鹽，作為醫^ 用，其在治療與預防所提及病理學狀之用途，及其 造供其使用之_及具有K+通道阻斷相之藥劑之用^ 。本發明進一步關於醫藥製劑，其包含有效劑量之至少— -32- 1304400 A7 B7 五、發明說明（31 ) 種式I化合物及/或生理學上容許之鹽，作為活性成份， 此外為習用藥學上可接受之載劑與賦形劑。此等醫藥製劑 通常含有0·1至90重量％式丨化合物及/或其生理學上容許 之鹽。此醫藥製劑可以本質上已知之方式製成。為達此項 5目的，將式1化合物及/或其生理學上容許之鹽，與一或 夕種固體或液體醫藥載劑及/或賦形劑，及若需要則併用 其他活性醫藥成份，—起轉化成適當投藥形式或劑量形式 ，然後可將其作為醫藥使用於人類醫藥或獸醫醫藥上。 包含本發明式I化合物及/或其生理學上容許鹽之醫藥 10 ’可以口服方式，非經腸方式，例如靜脈内方式，直腸方 式，藉吸入或以局部方式投藥，較佳投藥係依個別情況而 疋，例如欲被治療疾病之特定現象。 適用於所要醫藥酉己方之賦形劑，係為熟練工作者基於其 專業知識所熟悉的。除了溶劑、凝膠形成劑、检劑基料、 15片劑賦形劑及其他活性成份載劑之外，可使用例如抗氧化 劑、分散劑、乳化劑、消泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑 、達成積貯效果之作用劑、緩衝物質或著色劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物亦可併用其他活性醫藥成份，以達成有利治 療作用。因此，在治療心與血管病症時，與作用在心與血 20管系統上之物質之組合，是可行且有利的。有利於心與血 管病症之此種組合配對物，係為例如其他抗節律不齊藥， 意即種類1、種類11或種類ΙΠ抗節律不齊藥，例如IKs-或 IKr通道阻斷劑，例如多菲提得(她編e)，或另外為低血 壓物I，譬如ACE抑制劑（例如安那拉普利(enala㈣ -33- A7 B7 1304400 五、發明說明（32: 普脫普利(captopril)、瑞米普利(raniipdl))、血管收縮素 抗劑、K+通道活化劑及α-與泠-受體阻斷劑，以及鍵抬 感與腎上腺素能化合物，及Na+/H+交換抑制劑、 父 阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑，及其他具有增強收縮力、道 之物質，例如洋地黃糖苷或利尿劑。 ' 作用 對於供口服用途之形式而言，係將活性化合物與、 10 之 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 此項目的之添加劑混合，譬如載劑、安定劑或惰性k 6 劑，且藉習用方法轉化成適當投藥形式，譬如^稀釋 層片劑、硬明膠膠囊，水性、醇性或油性溶液。;、塗 惰性載劑之實例為阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、使用 鉀、乳糖、葡萄糖或澱粉，尤其是玉米澱粉。磷酸 ，製備可讀燥及以潮濕難。適合作為油=點 為溶劑者，係為例如植物或動物油類，譬如葵疒、1或作 肝油。水性或醇性溶液之適當溶劑，其實例為^由或魚 或糖溶液或其混合物。賦形劑之其他實例醇 藥形式而言，係為聚乙二醇與聚丙二醇。㈣其他投 對皮下或祕⑽藥㈣，轉祕化 、懸浮液或乳㈣，若《敎 ，譬如增溶劑、乳化劑或其他賦形劑。式!化合物及其生 理學上容許之鹽亦可經綠，並將卿成之綠物用於例 如產生注㈣雜用之越。適當_之為水、生理 “ '轉、甘油，以及糖溶液， 譬萄糖或甘露醇溶液，或者所提及各種溶劑之混合物。 適…溶膠或噴霧劑形式作為醫藥配方以供投藥者， -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4g (2H)x297^J^ Α7 Β7 1304400 五、發明說明（33: 係為例如式I活性成份或其生理學上容許之鹽在藥學上可 接受之溶劑’譬如特別是乙醇或水或此種溶;混合物中之 溶液、懸浮液或乳化液。此配方若需要亦可含有其他醫藥 賦形劑，譬如界面活性劑、乳化劑及安定劑，以及推進劑 5氣體。此種製劑通常以約0.1至丨〇，特別是約〇·3至3重量 %之濃度，含有活性成份。 ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 欲被投藥之式I活性成份或其生理學上容許之鹽，其劑 量係依個別情況而定’且應以習用方式，對個別病例之情 況配合調整，以提供最適宜作用。因此，當然，其係依投 10藥頻率，及被採用於各情況中以供治療或預防之化合物: 功效與作用期，而且依欲被治療疾病之性質盘嚴重性，及 欲被治療人類或動物之性別、年齡、體重及個別回應，以 及此治療為急性或者預防而定。式I化合物之日服劑量， 對於體重約75公斤病患之投藥，通常為〇〇〇1毫克/公斤 15 體重至1〇〇毫克/公斤體重，較佳為0·01毫克/公斤體重 至2〇毫克/公斤體重。此劑量可以單一劑量形式，或者被 區分成多個，例如二、三或四個單一劑量投藥。尤其是在 心節律不齊急性病例之治療上，例如對於加護情況，則亦 可有利藉由注射或灌注之非經腸投藥，例如藉由連續靜脈 20 内灌注。 本發明式I化合物係作用於所謂Kvl.5鉀通道，且抑制卸 電流，其係被稱為人類心房中之超迅速活化延遲整流體。 因此，此等化合物極特別適合作為新穎抗節律不齊活性成 份，特別是用於治療與預防心房節律不齊，例如心房纖維 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚） 五、發明說明（34) 顫動(AF)或心房撲動。 心房纖維㈣與心、賴耗為最f見之持續性 齊。其發生係隨著年齡漸增而增加，且常f會導致致命後 遺症，例如中風。其每年係影嚮約i百萬個美國人， 年在美國導致超過8〇_人中風。種類抗節律不齊 藥於目前使用時，會降低^之再發生#，但由於其潛在 前節律不齊副作用，故僅使用達有限程度。因此，發展更 良好藥劑’用於治療心房節律不齊，有报大醫療需要 (S.Nattel，Am. Heart J· 130, 1995, 1094-1106 ; ” 认、匕’、 10 15 20 ^ ，於心房纖維顫動 處理上之較新發展”）。
ML 已註實大部份上心室節律不齊係受朗謂折返波動之作 用。此種折返係發生在當心臟組織具有緩慢導電性，且同 時具有極短反拗期時。藉由延長作用電位以增加心肌反拗 期，係為終止節律不齊及防止其發展之公認機制（τ】 Colatsky 等人，Drug Dev· Res· 19, 1990, 129-140 ;，，卸通道作為 抗節律不齊藥物作用之標的”）。作用電位之長度基本上係 決定於再極化κ+電流之程度，其自細胞流出經過各種κ+ 通道。就此而論，特別大之重要性係歸因於所謂延遲整流 體Ικ，其係由3種不同成份組成：iKr、IKs|IKur。 大部份已知之種類III抗節律不齊藥（例如多菲提得 (dofetilide)，E4031及D-梭達羅(s〇talol))係主要或唯一地阻斷 迅速活化之鉀通道IKr，其可在人類心室細胞中及在心房 中檢出。但是，已發現此等化合物在低或正常心跳速率下 具有增加之前節律不齊危險，且已特別發現被稱為 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 五、發明說明（35) torsades depointes 之節律不齊（D.M. Roden，Am· J· Cardiol. 72, 1"3,4413_4913 ; ”種類III抗節律不齊藥物治療之目前狀態，，) 。除了此高危險之外，其在一些情況中係為致死的，當心 率很低時，已發現lKr阻斷劑之活性會在心博過速條件不 5 衰退，其正好是需要此作用之情況Γ負使用依存性”）。 雖然一部份此等缺點能夠藉由慢慢地活化成份(IKS)之 阻斷劑而被克服，但其功效尚未經証實，因為已知並沒有 關於IKS通道阻斷劑之臨床研究。 相應於Κν1·5通道之延遲整流體IKur(=超迅速活化延遲 10整流體）之”特別迅速地”活化與極慢地失活成份，係特別 大部份於再極化作用時間中，在人類心房中起作用。叹 鉀向外電流之抑制，經由與iKr4iKs之抑制作比較，因^ 係代表特別有效之方法，用以延長心房作用電位，及因此 是用以終止或防止心房節律不齊。人類作用電位之數學模 15式，指出IKuJi斷之有利作用，在慢性心房纖維顫動之病 理學症狀下’應該是特別顯著正確的（M.CQUrtemaneheR ^
Ramirez，S. Nattel，心與血管研究期刊，1999, 42, 477-489 ; ” 藥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物治療與心房纖維顫動所引致電改造之離子性標的：數學 模式之洞察力π)。 2〇 與亦發生在人類心室中之1心及1心對照，雖然IKur在人 類心房中扮演一項重要角色，但在心室中則否。因此，當 IKur電流被抑制時，與IKr或IKS之阻斷對照，前節律不^ 作用對於心室之危險係從最初即被阻止（z Wang等人 Circ· Res. 73, I"3, 1〇61_1〇76 : 在人類心房肌細胞中持續去 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） !3〇44〇〇 ：； 五、發明說明（36) 極化作用所引致之向外電流” ；G_R Li等人，circ Res 78, 1996, 689-6% : π在人類心室肌細胞中延遲整流體κ+_電流之 兩種成份之証據，G.J· Amos 等人，J. Physiol. 491，1996, 31-50 :人類心房與賁門上部下的心室肌細胞之向外電流間之 5 差異’’）。 經由IKur電流或Κν1·5通道之選擇性阻斷而發生作用之 抗節律不齊藥，迗今尚未能上市。雖然許多活性醫藥成份 (例如貼迪沙米（tedisamii)、丁哌卡因（bupivacaine)或色亨 哚（sertindole))已被描述對於κνί·5通道具有阻斷作用，但 10於各此等情況中，除了此物質之其他主要作用以外， Kvl.5阻斷僅為副作用。 W098〇4 521請求胺基氫茚作為鉀通道阻斷劑，其會阻 斷Kvl·5通道。使用各種嗒畊酮與膦氧化物作為抗節律不 齊藥，據稱會經由IKur^斷而發生作用，其係請求於 15 w〇98 18475與w〇98 18476申請案中。但是，相同^合物 原先亦被描述為免疫抑制劑（W096 25 936)。在上文所提 及申請案中所述之所有化合物，具有與本巾請案中之本發 明化合物完全不同之結構。 久 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令人驚讶的是’目前已發現本文中所述之雜芳基雜基 20鄰胺基苯甲醯胺’係為人類Κν1·5通道之有效阻斷劑。苴 因此可作為新顆抗節律不齊藥使用，具有特別有利之安2 作用形態。此等化合物特別適合用於治療上心室節律不二 ，例如心房纖維顫動或心房撲動。 本發明化合物未曾在以前揭示過…些結構上相關之化 -38-
A7 ΒΊ 1304400 五、發明說明（37 否物係描述於 wo 0002851、EP 0686 625 A1 及 ΕΡ Ο 947 500 A1中。但是，關於其中所述之鄰胺基苯甲酸衍生物， 未揭示鉀通道阻斷活性。 本發明化合物可例如按圖1式中所示製成，經由首先使 5 式VI胺基緩酸，在溶劑譬如水、吼σ定或中，於驗存在 下’與式R(3)-S02-C1之氣化磺醯或與磺酸酐反應。適合 作為鹼者，係為無機鹼，例如碳酸鈉，或有機鹼，例如吡 °定或二乙胺。所形成之式VII磺醯基胺基羧酸，可接著被 活化，例如經由與氣化劑，例如五氣化磷、氣化磷醯或二 10氣化亞硫醯，於惰性溶劑中反應，而得式VIII氣化醯，然 後與胺H-R(1)反應，而得式〗標題化合物。但是，式VII化 合物中之羧基之活化作用，亦可以不同方式發生，例如經 由熟練工作者所熟悉及使用於肽化學中用於形成醯胺鍵結 之卉多方法之一，例如藉由轉化成混合酐或經活化酯，或 15利用碳化二亞胺，譬如二環己基碳化二亞胺。 經活化磺醯基胺基羧酸與胺H-R(l)之反應，可有利地於 惰性溶劑中進行，例如吼咬、四氫吱喃或甲苯，且未添加 或添加惰性鹼，例如三級胺或吡啶。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
39-
VII 1304400 五、發明說明（38)
R4 CI
〇 VIII H-R1 圖式1 之清單 丁基鋰 羰基二咪唑 二異丙基碳化二亞胺 二異丙基醚 二異丙基乙胺 4-二曱胺基吡啶 Ν，Ν·二曱基甲醯胺 醋酸乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
知百寫 BuLi 10 CDI DIC DIP DIPEA DMAP 15 DMF EA EDAC HOBT Me 20 M.p. MTB RT THF Ν-乙基-Ν’-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽 1-羥基-1Η-苯并三唑 甲基 熔點（除非另有指出，否則係敘述未經純化粗產 物之炼點；個別純物質之溶點可遠極顯著地較高） 第三-丁基甲基醚 室溫 四氫呋喃 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（39) TOTU 四氟硼酸0-[(氰基（乙氧羰基）亞甲基)胺基]_1，1，3,3- 四甲基ί尿 一般方法1 :鄰胺基苯甲酸類與氣化磺醯之反應而得鄰-磺 醯基胺基苯甲酸類（類似有機合成1952, 32, 8) 5 將1.2莫耳適當氣化磺醯分次添加於260克(2.4莫耳）碳 酸鈉與1莫耳適當鄰胺基苯甲酸，在1.5升水中，於60°C下 之溶液内。將反應混合物在60-80°C下加熱，直到反應完 成（約1-6小時），若必要則添加另外之氯化磺醯。於冷卻 後，將反應混合物倒入500毫升6莫耳鹽酸中，並使用抽 10 氣濾出沉澱物，及在45°C烘箱中，於真空中乾燥。若產物 並未以結晶形成，則將其經由以醋酸乙酯萃取而分離。 先質la : 4-氟基-2·(喳咁-8-磺醯基胺基)苯甲酸 Θ 15 [P^0H /
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉一般方法1，自5.0克2-胺基-4-氟苯甲酸與8.8克氯化 20 8-喳咁磺醯，以白色固體獲得7.6克標題化合物。 熔點：248°C ; MS(ES) : 347 (M+1)。 先質lb : 6-氯基-2-(喳咁-8-磺醯基胺基）苯甲酸 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1304400 五、發明說明（4〇)
藉一般方法1，自5·〇克2_胺基_6-氯苯甲酸與 σ奎咁磺醯，以固體獲得8·3克標題化合物。 熔點：88°C ; MS(ES) : 363 (Μ+1)。 10 先質lc : 3-氣基-2々奎咁各磺醯基胺基)苯甲酸
8·〇克氣化 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 藉一般方法1，自5.0克2_胺基氣苯甲酿 8-喳唯磺醯，獲得4.1克標題化合物。 MS (ES) : 363 (M+1) 〇 下列其他先質係特別藉一般方法1合成而待 8·〇克氯化 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（41 )
先質 結構 質量(ES) | 1 d F 〇 ΑΛοη 0 υ S, 〆 ] \ .347 (Μ+1) 1 e 〇 Ρ'χίΓ^Τ^0Η °υ 347 (Μ+1) 1 f 〇 ，〇 丫、Γ^0Η Ν’ ° U 359 (Μ+1) I •計· 線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般方法2 :磺醯基胺基苯甲酸轉化成其相應之氣化醯 20 A)使用五氣化磷 使8毫莫耳磺醯基胺基苯甲酸懸浮於15毫升無水甲苯中 ，並在室溫下，慢慢地引進9.6毫莫耳五氯化磷。將混合 物在50°C下攪拌3小時，並於冷卻至0°C後，以抽氣濾出氣 化醯，以少量甲苯洗滌，並在真空烘箱中，於45°C下乾燥。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 r；^^--_ 五、發明說明（42) b)使用二氯化亞硫醯 將8毫莫耳磺醯基胺基笨甲酸在6毫升二氯化亞硫醯中 ’於60°C下加熱3小時，並於濃縮後，使殘留物與甲笨共 洛發兩次。 5 —般方法3ΑΓ藉還原胺化作用製備二級胺類 使0.18毫莫耳之一級胺溶於2〇〇毫升甲醇中，並於添加 0.〇9莫耳酸、0.18毫莫耳氰基硼氫化鈉及〇·18毫莫耳冰醋 酸之後，於室溫下攪拌6小時。使溶液濃縮，溶於醋酸乙 S旨中’並以NaHC03溶液洗滌兩次。使有機相濃縮，並在 1〇兩真空下蒸餾出殘留物。在低揮發性二級胺類之情況中， 係蒸餾出揮發性成份，並使殘留物溶於醚/THF中，及在 添加含醚HC1溶液後，以抽氣濾出已沉澱之鹽酸鹽，以醚 洗〉條並乾燥。無需進一步純化，將所製成之二級胺類採用 於與氣化磺醯基胺基苯曱醯或磺醯基胺基苯甲酸之反應中。 15先質:苄基_(!曱基-1H-咪唑-2-基甲基)-胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其鹽酸鹽(20.5克）係藉一般方法3A，製自19.4克苄胺與 10克2_甲醮基-1-甲基咪唾。 MS(ES+) : m/z = 202 (M+l) 〇 先質3b : +基-σ比α定-3-基曱胺 Ί\Τ -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 37 五、發明說明（43) 此二級胺（2.8克）係藉一般方法3A，自4·32克3-吡啶甲 胺與2.12克苯甲醛，在0.1毫巴與130°C下之矽藻土蒸餾後 製成。 MS(ES+) : m/z= 199(M+1)。 5 先質3c :苄基(3-咪唑-1-基-丙基)-胺
〇〇 一 Q 此二級胺（3·5克）係藉一般方法；3A，自I2·5克3-咪唑-1-10 基-丙胺與5.3克苯曱醛，在0.1毫巴與130°c下之矽藻土蒸 餾後製成。 MS(ES+) ·· m/z = 216(M+l)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（44) 下列其他先質係特別藉一般方法3A製成
先質 結構 質量 3d C 0^0 188 (Μ+1) 3 e 〇 199 (Μ+” 3f ! ! 1 ' 〇 1 1 204 (Μ+1) I I 202 (M+1) 3g
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 h 238 (M+1) 丨 i I ! i 3 i 广 162 (M+1) 3j c 163 (M+1) 3 k 0 177 (M+1) 般方法3B:自酮類製備α-分枝狀胺類 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（45) 將67毫莫耳適當酮在丨2〇毫升乙醇中之溶液，逐滴添加 至200宅莫耳氯化經基銨與200毫升醋酸納在120毫升水中 ’於30°C下之溶液内，並將混合物在㈧艽下加熱，直到反 應完成（1-3小時）。於冷卻後，將反應混合物以水稀釋， 5 並以抽氣濾出已沉澱之肟，或若必要則藉萃取分離。使所 形成之產物溶於1〇〇毫升甲醇、1〇〇毫升THF及10毫升濃 氨溶液中，並於阮尼鎳存在下，在室溫及大氣壓力下氫化 ’直到停止氫吸收為止。藉過濾移除觸媒，並濃縮反應混 合物，造成其相應之胺，若必要則將其藉層析純化。 10 先質3丨：1-千基丙胺 nh2 UJki. 藉一般方法3B，自10克1-苯基-2-丁酮，獲得4.5克標題 15 化合物。 先質3m · l-σ比咬-4-基-丙胺 ΝΗ.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 藉一般方法3Β，自10克4_丙醯基吡啶，獲得10.2克標 題化合物。 先質3n : 1-吡啶·3-基-丙胺 •47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（46)
5 藉一般方法3B，自1克1-吡啶-3·基-丙烷小酮，獲得0.9 克標題化合物。 先質3〇 : 1-環丙基-1·苯基曱胺鹽酸鹽
a) N-(環丙基苯基曱基)-曱醯胺 將14.8克(0.1莫耳）環丙基苯基酮、11.4毫升(0.3莫耳）曱 酸及20毫升(0.5莫耳）甲醯胺，在160°C下加熱18小時。冷 15 卻及添加100毫升水，接著萃取2x，每次使用50毫升醚。 將醚相以50毫升10%Na2CO3溶液洗滌，以Na2S04脫水乾 燥，及濃縮。獲得13.6克(77.4毫莫耳)黃色油。 b) 1_環丙基-1-苯基曱胺鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將13.6克(77.4毫莫耳）N-(環丙基苯基曱基)-甲醯胺（參閱 20 a)在100毫升2NHC1中加熱至回流，歷經18小時。於冷卻 及每次使用50毫升二氯曱烷萃取2x後，使水相濃縮。使 殘留物溶於30毫升2-丙醇中，加熱至沸騰，及在冷藏室 中冷卻過夜。將已析出之1·環丙基-1-苯基甲胺鹽酸鹽結晶 (3·85克，21毫莫耳）以抽氣濾出，並在真空烘箱中乾燥。 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（47) 先質3p ··環丙基π比咬_2-基-甲基胺鹽酸鹽 V : 5 a) 環丙基吡咬-；2-基-亞曱基胺 於2〇分鐘期間内，將100毫升乙醚中之25克（157·5毫莫 耳）2-溴基吡啶，逐滴添加至-70°C下之3〇〇毫升乙醚中之 1〇〇毫升（160毫莫耳）n-BuLi溶液内。將此深紅色溶液攪拌 10 5小時，然後添加1〇〇毫升醚中之8.8克（131毫莫耳）環丙烧 甲腈。將混合物在-70°C下攪拌30分鐘，溫熱至室溫，並 再攪拌3〇分鐘。然後添加I5克Na2S04x 1〇H20 ,並持續 稅拌1小時。在添加Na? S〇4至紅色溶液中之後，接著過滤 及濃縮。將產物在矽藻土裝置中，於75°C_i2〇°c /0.3毫巴 I5下蒸顧’成為淡黃色油（1S.6克’ I27毫莫耳），並將其儲 存於-18°C下。 b) 環丙基吡啶-2 -基-甲基胺鹽酸鹽 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使2·72克（18.6毫莫耳）環丙基吡啶·2_基-亞甲基胺（參閱a) 溶於35毫升無水甲醇中。在〇。(：下分次添加〇69克（18 6毫 20莫耳）NaBH4。在〇°C下3〇分鐘後，將混合物於室溫下攪拌 2小時，以1MHC1調整pH值至；3，於迴轉式蒸發器中汽提 出甲醇，並使殘留物凍乾。獲得與無機鹽及硼酸現合之 8.8克環丙基吡啶-2-基甲胺鹽酸鹽。 先質3q :環丙基吡啶-3-基-甲基胺鹽酸鹽 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（48)
V
5 a)環丙基吡啶-3-基-亞甲基胺 根據先質3p之方法，自8.8克（131毫莫耳）環丙烷甲腈、 25克（157.5毫莫耳）3-溴基吡啶及173毫莫耳n-BuLi溶液， 並於矽藻土蒸餾（130°C/〇.2毫巴）後，，以黃色油分離出7.5 克(51毫莫耳）亞胺。 10 b)環丙基.吼啶-3-基-甲胺鹽酸鹽 根據先質3p之方法，自7.5克(51.5毫莫耳）亞胺（參閱a) 與1.9克(51.4毫莫耳）NaBH4，獲得與無機鹽及硼酸混合之 16.6克環丙基吡啶-3-基甲胺鹽酸鹽。 先質3r· 1-(5 -甲基-吹喃-2-基)_丙胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將11.35克（180毫莫耳）氰基硼氫化鈉分次引進300毫升 20 曱醇中之5克（36毫莫耳）2-曱基-5_丙醯基呋喃與28.2克 (366毫莫耳）醋酸銨内，且攪拌，並使反應在室溫下進行 18小時。使混合物實質濃縮，並於添加200毫升二氯甲烷 後，將有機相洗滌3x，每次使用50毫升NaHC03溶液，以 Na2S04脫水乾燥及濃縮。獲得3.9克(28毫莫耳）胺，呈淡 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304400 五、發明說明（49) 黃色油形式。 先質3s : 1-苯基-丙-2-炔基胺鹽酸鹽
此化合物係藉由Ritter·反應，自1·苯基-2-丙炔基醇開始 ，及接著以鹽酸進行水解作用，藉BjornM. Nilsson等人， J. Heterocycl· Chem_ (1989)，26(2)，269-75 之方法製成。 10 先質3t : C-環丙基-C-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-甲胺
15 a)環丙烷羧甲醛0_苄基肟 將ό·7克（95·ό毫莫耳）環丙烷羧甲醛與15.3克（95·ό毫莫耳) 〇-苄基羥胺及15.7克（191.2毫莫耳）醋酸鈉，在250毫升乙 醇中，於室溫下一起攪拌18小時，及在濃縮後，添加 Na2S04。將殘留物萃取3χ，每次使用50毫升二氯甲烷， 20 使有機相濃縮，並使粗產物於矽膠上藉層析純化。獲得5 克(28.6毫莫耳）無色液體。 b) 0-苄基Ν_[環丙基-(6_甲氧基吡啶-2-基)_曱基]-羥胺 將8·8毫升(22毫莫耳）n-BuLi(2.5M，在甲苯中）添加至 20毫升丁1^中-78°(：下之3.76克(20毫莫耳）2-溴基-6-曱氧基 -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
A7 B7 1304400 五、發明說明（5〇) 比疋内。3〇分鐘後，將此深紅色溶液添加至Μ克（8毫莫 耳）環丙烧缓甲酸〇·爷基月亏（參閱am2 52毫升(2〇毫莫耳)、 叫鍵化物在4〇毫升甲笨中之溶液内，將其在啡下授 拌15分鐘。將此混合物於_耽下授掉4小時，慢慢溫敎至 5室溫，並於添加水之後，以飽和他2(：〇3溶液使其呈驗性。 分離有機相，將水相以甲苯萃取，並將合併之有機
Na；2S〇4脫水乾燥及濃縮。使粗產物溶於η毫升乙腈中 移除不溶性成份，並藉預備之HpLC分離產 ^ ’ 紅色油）。 宅克， 10 c)C-環丙基甲氧基比咬基)·甲胺 使650 ¾克(2·3愛莫耳）〇_辛基善[環丙基|甲氧基 -2-基)-甲基羥胺（參閱a)溶於18毫升冰醋酸中，並以u 毫升水稀釋。添加3.3克鋅粉，並使懸浮液在超音波 反應24小時。經過㈣土_此混合物，肋半濃醋㉟ 15洗務，且部份蒸發遽液，及以飽和Na2C〇3溶液調^ pH 11。接著每次使用1〇〇毫升二氣甲烷萃取3χ， NkSCU脫水乾燥，及濃縮。獲得Q 4克(2 2毫莫 呈深紅色油形式。 產物’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般方法4A :自2_硝絲甲酸製備2·胺基苯甲酿胺 20類似-般方法2與5，使適.石肖基苯甲酸首先與特定 胺反應，而得2-破基苯甲醯胺。接著，使4毫莫耳 2 苯甲酿胺，在50毫升THF與5〇毫升甲醇中，於刮勺小I 之10%把/碳存在下，於室溫及大氣壓下氮化。以抽^ 出觸媒，使反應混合物濃縮，獲得適當2-胺基笨甲醯胺^ -52-
1304400 o' 五、發明說明（51) 下列先質係特別依此方式合成而得：
先質 結構 質量 4 a I 318 (Μ+1) J i I 10 —般方法4B :自羧基苯胺曱酐製備2-胺基苯甲醯胺 將20毫莫耳羧基苯胺甲酐與22毫莫耳適當胺在75毫升 DMF中之溶液，在60°C下加熱，直到反應完成為止。將 100毫升水添加至反應混合物中，並以抽氣濾出產物或藉 萃取分離。 15 先質4b : (S)-2-胺基-Ν·(1-苯基-丙基)-苯甲醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 藉一般方法4Β，自3克（S)-l-苯基丙胺與3.2克羧基苯胺 甲酐，在60°C下2小時後，獲得3.4克標題化合物。 一般方法5:氯化磺醯基胺基苯甲醯與胺類之反應 將0.6毫莫耳特定氯化磺醯基胺基苯甲醯，添加至0.66 毫莫耳特定胺與0.9毫莫耳三乙胺在3毫升二氯甲烷中之溶 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（52) 液内，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以5 毫升水及10毫升二氯曱烷稀釋，並連續以1M鹽酸溶液及 飽和灰酸氫鈉浴液洗滌有機相。在以硫酸鎂脫水乾燥後， 使溶液在真空中濃縮，且若必要則藉預備之HPLC或管柱 5 層析，使產物純化。 一般方法6 :續醢基胺基苯曱酸與胺類之反應 將〇·44毫莫耳特定胺逐滴添加至〇·42毫莫耳適當磺醯基 胺基本曱酸、0.44毫莫耳ΗΟΒΤ及〇·44毫莫耳EDAC在5毫 升THF中，於〇°C下之溶液内，並將混合物在室溫下攪拌4 10至12小時。將反應混合物以EA稀釋，並以稀鹽酸及碳酸 氫鈉溶液洗滌。以硫酸鎂脫水乾燥，並在真空中濃縮，造 成適當醯胺，若必要則藉預備之HPLC將其純化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一般方法7 : 2·胺基苯甲醯胺與氯化磺醯之反應 將0.3毫莫耳適當氯化績醯在2毫升二氯甲烧中之溶液， 15 逐滴添加至0·2毫莫耳適當2-胺基苯曱醯胺（先質4)與〇.6毫 莫耳吡啶在5毫升二氣甲烷中，於0°C下之溶液内，並將混 合物於室溫下攪拌過夜。將有機相以水、稀鹽酸及碳酸氫 鈉溶液洗滌，且若必要則藉預備之HPLC將所形成之粗產 物純化。 2〇 實例1 : (S)-N-(l-苯基·丙基)-2-(喳咁_8·磺醯基胺基)-苯甲 醯胺 a) 2-(°奎σ林_8-石黃酿基胺基)-本曱酸 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1304400 五、發明說明（53)
將690毫克鄰胺基苯甲酸分次添加至1.32克Na2C03在10 10 毫升水中，於60°C下之溶液内。在此溫度下攪拌10分鐘後 ，於70°C下分次添加1.25克氣化8-喳咁磺醯。在70°C下攪 拌5小時後，添加另外之230毫克氣化8-喳咁磺醯。在70 °C下攪拌2小時後，使反應混合物冷卻至室溫。以2NHC1 水溶液調整pH值至1，並將此懸浮液在室溫下再攪拌一小 15 時。然後，使沉澱物過濾，並於中等真空及60°C下乾燥， 造成1.57克無色非晶質固體。 MS (ESI) ： 329(M+H)+ b) 氣化2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使100毫克2-(喳咁-8-磺醯基胺基）-苯曱酸溶於1毫升 20 S0C12中，並在回流下煮沸4 1/2小時。接著於真空中移除 揮發性成份，使殘留物溶於10毫升甲苯中，及接著再一 次於真空中移除揮發性成份。獲得120毫克氣化醯，並使 其進一步反應，無需純化。 c) (S)-N-(l-苯基丙基)-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯曱醯胺 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（54) 使120毫克氣化2-(喳啉-8-磺醯基胺基)-苯甲醯懸浮於4 毫升CH2C12中，並在室溫下，添加85微升三乙胺。然後 ，添加41毫克（S)-l-苯基丙胺在2毫升CH2C12中之溶液， 並將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物以50毫 5 升CH2C12稀釋，並每次以20毫升飽和Na2C03水溶液洗滌 兩次。然後、將水相以另外20毫升CH2C12萃取，將合併 之有機相以Na2S04脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。殘 留物於矽膠上使用MTB/DIP1 : 1層析，獲得77毫克非晶 質固體。 10 Rf(MTB/DIP 1 ： 1) = 0.31 MS (ES) ： 446 (M+H)+ 實例2-11之標題化合物係類似實例1合成而得： 實例2 : (R)-N-(l-苯基丙基)-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)_苯曱醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Rf(MTB/DIP 1 ： 1) = 0.31 MS (ES) : 446 (M+H)+ 實例3 : (R)-N-(l-苯基乙基)-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯胺 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 五、發明說明（55)
Rf(MTB/DIP 1 ： 1) = 0.25 MS (ES) : 432 (M+H)+ 10 實例4 : (S)-N-(l-苯基乙基)-2-(喳啉-8-磺醯基胺基)-苯甲醯胺
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Rf(MTB/DIP 1 ： 1) = 0.25 MS (ES) ·· 432 (M+H)+ 20 實例5 : (S)-N-[l-(4-氯苯基)·乙基)-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯曱醯胺 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 五、發明說明（56) 5
CI
Rf(MTB/DIPl ： 1) = 0.23 MS (ES) ： 466 (M+H)+ 10 實例6 : (R)-N-[l-(4-氣苯基)-乙基]-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Rf(MTB/DIPl ： 1)0.23 MS (ES) : 466 (M+H)+ 實例7 ·· 4-氣-N-吡畊-2-基曱基-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯 甲醯胺 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（57)
CI
Rf(EA)-0.10 MS(ES) ： 454 (M+H)+ 實例8 · N-(2-卞氧基乙基)-5-氣基-2-(11奎σ林-8-續酿基胺基)r 10 苯甲醯胺
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Rf(MTB/DIP 1 ： 1) = 0.24 MS (ES) : 480 (M+H)+ 20 實例9 : N-(2-苄氧基乙基)-2-(喳啉-8-磺醯基胺基)-苯甲醯胺 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（58) HN /\^〇、
Xs 實例10 : N-(2-苄氧基乙基)-5-甲氧基-2-(喳咁-8-磺醯基胺 10 基)-苯甲醯胺 15 ίΧ 〇\、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 MS(ES) : 492(Μ+Η)+ 實例11 : 5-氟-Ν-(2-苯氧基乙基)-2-(4咁-8-磺醯基胺基)-苯 甲醯胺
-60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 at B7 五、發明說明（59)
Rf(MTB/DIPl ： 1)=0.29 MS (ES) : 466 (M+H)+ 實例l2 : N-苄基甲氧基甲基-1H-咪唑基甲基)-2-(喳咁-8-石風基胺基)-笨甲醯胺
a) 苄基（1-甲基-1Η_咪唑-2-基甲基)-胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使I9·4克(〇·18莫耳）苄胺溶於200毫升曱醇中，並於添加 10克(0.09莫耳）2-曱醯基-1-甲基咪唑、11.4克氰基硼氫化 15 鈉(〇·18莫耳）及10.9克(0.18莫耳）冰醋酸後，於室溫下攪 拌I6小時。使溶液濃縮，溶於ΕΑ中，並以NaHC03溶液洗 滌兩次。使有機相乾燥，濃縮，並於中等真空下蒸餾，以 移除仍然存在之苄胺。使殘留物溶於乙醚/THF1 : 1中， 並添加HC1在乙醚中之飽和溶液。以抽氣濾出已沉澱之鹽 20 酸鹽(2〇.5克），以乙醚洗滌，並在真空中乾燥。 MS(ES) : 202(M+H)+ b) N-苄基甲氧基-N-(卜甲基-1H-咪唑_乏_基甲基)_2_(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯胺 按lc)所述，使66毫克苄基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基曱基)- -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（60) 胺反應，造成78毫克標題化合物，為非晶質固體。 Rf(EA) = 0.09 MS(ES) ： 542 (M+H)+ 實例13 : N-(苯基吡啶-3-基甲基)-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯胺
類似實例1，使120毫克苯基吡啶-3-基甲胺（合成1976, 593)與450毫克氯化2-(喳咁-8_磺醯基胺基)-苯甲醯反應， 15 造成130毫克非晶質固體。
Rf(EA) = 0.29 MS(ES) ： 495 (M+H)+ 貫例14 · N-卞基N_17比°定-3-基甲基-2-(°奎咐-8-績酿基胺基)· 苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
2 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 λ7 Β7 五、發明說明（61 ) 類似實例1，使99毫克N-苄基N-(3-吡啶基曱基)胺（先質 3b)與87毫克氣化2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯反應，造 成66毫克非晶質白色固體。 ME(ES) ： 509(M+H)+ 5 實例15 : N-環己基-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯曱醯胺
類似實例1，使50毫克環己胺與87毫克氣化2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯反應，造成59毫克非晶質白色固體。 15 MS(ES) : 410(M+H)+ 實例16-44之標題化合物係類似實例1合成而得： 實例16 : N-(l-苄基丙基)-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 at B7 五、發明說明（62) 標題化合物係得自氯化2_(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯( 實例lb)與1·苄基丙胺（先質31)。 MS(ES) ： 460 (M+H)+ 實例17 : (S)-S-氯基-2-(5-氯基噻吩-2-磺醯基胺基)-Ν-(1-苯 5 基丙基)-苯曱醯胺
MS(ES) : 469(M+H)+ 貫例18 · 1^-(1-吼11定-3-基-丙基)-2-(0奎11林-8-^^酿基胺基)-本 甲醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標題化合物係得自氯化2-(喳咁-8_磺醯基胺基)_苯曱醯( 實例lb)與1·吡啶_3-基丙胺（先質3n)。 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（63) MS(ES) : 447(M+H)+ 實例19 : N-苄基N-(l-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-2-(4咁-8-磺 醯基胺基)-苯甲醯胺
MS(ES) : 512(M+H)+ 實例20 ·· N-苄基N-呋喃-2-基甲基-2-(4咁-8-磺醯基胺基)- 苯曱醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(ES) ·· 498 (M+H)+ 實例21 : N-環丙基-N-吡啶-3-基甲基-2-(喳咁-8-磺醯基胺 基)-苯甲醯胺 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1304400 B7 五、發明說明（64)
MS(ES) ： 459 (M+H)+ 實例22 : N-苄基-N-環丙基-2-(喳啉-8-磺醯基胺基>苯甲醯胺
15 MS(ES) : 458 (M+H)+ 實例23 : N-苄基-N-吡啶-2-基甲基_2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯曱醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（65) MS(ES) ： 509 (M+H)+ 實例24 : (R)-2-(4咁-8-磺醯基胺基）-Ν-(1-對-甲苯基-乙基 )-苯甲醯胺
〇'、 S； ,ΝΗ HN。
〇 0 10 MS(ES) : 446(Μ+Η)+ 實例25 : Ν-[1·(4-氟苯基)-乙基]-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯 甲醯胺 15
Φν 〇\、/ΝΗr\ T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
F MS(ES) : 450 (M+H)+ 實例26 : (R)_N-[l-(4•甲氧笨基)-乙基]-2-(喳咁-8-磺醯基胺 基)-苯曱醯胺 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（66) 〇\、
NH HN,, MS(ES) ： 462(M+H)+ 實例27 : N-(l-甲基-1-苯基乙基)-2_(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯 10 甲醯胺 0 15
\^νη ηνΛ/ ό MS(ES) ·· 446(Μ+Η)+ 實例28 : N-氳茚-1-基-2-(喳咁_8_磺醯基胺基)-苯甲醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
-68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（67) MS (ES) ·· 444 (M+H)+ 實例29 : N-[2-(3,4-二氫-1H-異喳咁-2-羰基)-苯基]-喳咁-8- 石簧酸胺
10 MS (ES)444 (M+H)+ 實例30 : N_[2-(4-氟苯基)-l，l-二曱基乙基]-2-(喳咁-8_磺醯 基胺基)-苯曱醯胺
F 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 MS(ES) ： 478 (M+H)+ 實例31 : N-(l-苯基丁基)-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯胺 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（68:
〇=s=〇 MS(ES) : 460 (M+H)+ 10 實例32 : (S)_2-(喳啩-8-磺醯基胺基)·Ν-(1-對-曱苯基乙基)-苯曱醯胺 Ό 15 〇、、 'ΝΗ ΗΝ、
S
、\ 〇 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(ES) : 446(Μ+Η)+ 20 實例33 : (S)-N-[l-(4-甲氧苯基)-乙基]-2-(喳咁-8-磺醯基胺 基)-苯甲醯胺 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 at B7 五、發明說明（㈤
NH HN、 0'、 MS(ES) : 462(M+H)+ 實例34 : (S)-N-[l-(3-甲氧苯基)-乙基]-2-(4咁-8-磺醯基胺 10 基)-苯甲醯胺
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(ES) : 462(M+H)+ 實例35 : (R)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)_2_(喳咁-8-磺醯基胺基 20 )-苯曱醯胺 〇 •UL。 !l .I 11
OH
V NH HN -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（70) MS(ES)448 (M+H)+ 實例36 : (S)-N-(l-環己基乙基)-2-(4咁-8-磺醯基胺基)-苯 甲醯胺 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
0 10 MS(ES) : 438 (M+H)+ 實例37 : N-(2-苯基環丙基)-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯胺
MS(ES) : 444(M+H)+ 20 實例38 : N-[l-(2-氟苯基)_丙基]-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯 曱醯胺 72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 at Β7 五、發明說明（71 ) 5 11
MS(ES) : 464(M+H)+ 貫例39 · Ν-(2·曱乳基-1 -本基乙基)-2-(17奎°林-8-績酿基胺基)_ 10 苯甲醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(ES) : 462(M+H)+ 20 實例40 : Ν-[1·(4·氯苯基)-丙基]-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)·苯 甲醯胺 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 五、發明說明（72 A7 B7 〇
0
ο 1A
5 1X 1 MS(ES) : 480(Μ+Η)+ 實例41 : Ν-環丙基-Ν-苯基-2-(喳啉-8-磺醯基胺基)-苯曱醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 MS(ES) : 444(M+H)+ 實例42 : N-(2-異丙基-5-甲基環己基)-2-(4啡-8-磺醯基胺 基)-苯曱醯胺 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 1304400 B7 五、發明說明（73)
MS(ES) : 466(M+H)+ 10 實例43 : N-(環丙基苯基甲基)-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲 酿胺
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(ES) ： 458 (M+H)+ 20 貫例44 · Ν-[1·(4-氣本基)-丙基]-2-(11奎11林-8-叾黃酿基胺基)-本 曱醯胺 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（74 )
F MS(ES) : 464(M+H)+ 實例45-51之標題化合物，係藉一般方法7，製自（S)-2-10 胺基-N-(l-苯基丙基)-苯曱醯胺（先質4b): 實例45 : (S)-N-(l-苯基丙基)-2-(噻吩-2-磺醯基胺基)-苯甲 醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(ES) ·· 401 (M+H)+ 20 實例46 : 2-(3,5-二甲基異哼唑-4-砜基胺基)-N-(l-苯基丙基 )-苯甲醯胺 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（75)
MS(ES) : 414(M+H)+ 實例47 ·· (S)-2-(異喳咁-5-磺醯基胺基)-Ν-(1-苯基丙基)-苯 10 曱醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(ES) : 446(M+H)+ 實例48 : 2-(苯并[1，2,5]哼二唑-4·磺醯基胺基)-Ν-(1-苯基丙 20 基)-苯甲醯胺 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Λ7 Β7 五、發明說明（76)
MS(ES) : 437 (M+H)+ 實例49 : 2-(5-氯基噻吩-2-磺醯基胺基)-Ν·(1·苯基丙基)·苯 曱醯胺 10
實例50 : 2-(2-甲基喳咁-8-磺醯基胺基)-Ν-(1·苯基丙基)-苯 曱醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（77) MS(ES) : 460(M+H)+ 實例51 : (S)-2-(4-氯喳咁-8-磺醯基胺基)-N-(l-苯基丙基)-苯甲醯胺
CI MS(ES) ·· 480(M+H)+ 實例52 : (S)-5-氟基-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-Ν-(1-苯基丙基 )-苯甲醯胺 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) 5-氟基-2-(喳咁_8-磺醯基胺基)-苯甲酸 將由10.0克（64毫莫耳）5-氟基-2-胺基苯甲酸、16.3克 (193毫莫耳）碳酸氫鈉及16.3克氣化8-喳咁磺醯在325毫升 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 at B7 五、發明說明（78) 水與325毫升醋酸乙酯中所組成之反應混合物，在室溫下 攪拌過夜。分離水相，並以50毫升醋酸乙酯萃取一次。 然後，使水相以濃鹽酸酸化，並攪拌2小時。以抽氣濾出 沉澱物，並在真空中乾燥，造成19.5克5-氟基-2-(4咁-8-5 磺醯基胺基)-苯甲酸。 b) 5 -氣基-2-(°奎17林-8-項酿基胺基)-N-( 1 -苯基丙基)-苯曱酿胺 5.7克標題化合物係藉一般方法6，得自5.5克（15.9毫莫 耳）5-氟基-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯曱酸與2.3克（16.7毫 莫耳）（S)-苯基丙胺。 10 熔點：163°C ; MS(ES) : 464(M+H)+ (S)-5_氟基-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-Ν-(1-苯基丙基)-苯甲醯 胺納鹽 將2毫升30百分比濃度之曱醇鈉溶液，添加至5克實例 52之化合物在120毫升醋酸乙酯中之溶液内。將已沉澱之 15 鈉鹽以抽氣濾出，並自25毫升乙醇再結晶，造成3.3克標 題化合物。 實例53-58之標題化合物，係藉一奴方法6，製自其相應 之先質1與(S)-苯基丙胺： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例53 : (S)-5-曱氧基-2-(喳啉-8-磺醯基胺基苯基丙 20 基)-苯甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（79
MS(ES) : 476(M+H)+ 實例54 : (S)-4-氟基-2·(喳咁-8-磺醯基胺基)·Ν-(1-苯基丙基 10 )-苯曱醯胺
F
15 MS(ES) ： 464(M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例55 : (S)-6-氯基-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-Ν-(1-苯基丙基 20 )-苯甲醯胺 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Λ7 Β7 五、發明說明（8〇:
MS(ES) : 480 (M+H)+ 實例56 : (S)-6-氟基-2-(喳咁·8·磺醯基胺基)-Ν-(1-苯基丙基 10 )-苯甲醯胺
,Ν 15 MS (ES) : 464 (Μ+Η)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例57 : (S)-3-氯基-2-(喳咁-8_磺醯基胺基)·Ν·(1·苯基丙基 20 )-笨甲醯胺 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 1304400 五、發明說明（81 )
MS(ES) : 480 (M+H)+ 實例58 : (S)-5-氯基-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-Ν-(1-苯基丙基 10 )-苯甲醯胺
MS(ES) : 480 (M+H)+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例59-60之標題化合物，係藉一般方法6製自其相應之 20 先質1與α-環丙基苄胺（先質3〇): 實例59 : Ν-(環丙基苯基曱基)-5-氟基-2-(喳咁-8-磺醯基胺 基)_苯甲醯胺 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 at B7 五、發明說明（82)
實例60 : N-(環丙基苯基甲基)-5-甲氧基-2-(喳咁-8-磺醯基 10 胺基)-苯甲醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(ES) ： 488 (M+H)+ 20 實例61 : (R)-5-氟基-2-(喳咁_8·磺醯基胺基)_N-(1-苯基丙基 )-苯甲醯胺 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1304400 五、發明說明（83 ) 〇
標題化合物係類似實例52，得自（R)-苯基丙胺。 MS(ES) ： 464(M+H)+ 10 實例62-63之標題化合物，係藉一般方法5，製自其相應 之先質1與1-(5-甲基呋喃-2-基)-丙胺（先質3r): 實例62 : N-[l-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-(喳咁-8-磺醯基、 胺基)-苯甲醯胺 5
1X
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS(ES) ·· 450 (M+H)+ 實例63 : 5-氟-N-[l-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-2-(喳咁-8-石黃 醯基胺基)-苯甲醯胺 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 1304400 X- 84 ,\ 明說 明發 5
N— MS(ES) : 468 (M+H)+ 實例64-66之標題化合物，係藉一般方法5，製自其相應 10 之先質1與1-苯基丙-2-炔基胺（先質3s): 實例64 : N_(l-苯基丙-2-炔基)-2-(喳咁-8_磺醯基胺基)-苯甲 醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 MS(ES) ： 442(M+H)+ 實例65 : 5-氟-Ν·(1-苯基丙-2-炔基)-2-(喳咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯胺 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 Λ7 B7 五、發明說明（86) a) 氯化吼唆-2-績醯（類似J· Org· Chem· 54, 2，1989, 389-393) 使60.4毫莫耳2-巯基吡啶溶於100毫升鹽酸(20%)中， 並冷卻至2-5°C。然後，使氣氣通過此溶液，歷經3〇分鐘 ，其方式係致使溫度不超過5°C。然後，添加另外5〇毫升 5 水。將水相以醚萃取(3x100毫升），並將有機相以飽和破 酸氫鈉溶液洗務，脫水乾燥(Na2S04)及濃縮。產量：4·52 克(42%)。 b) 藉一般方法7，自100毫克(S)-2_胺基-N-(l-苯基丙基)-苯曱醯胺與7〇毫克氯化吡啶-2-磺醯，以白色固體獲得11 10 毫克N-(l-苯基丙基)-2-(吡啶-2-磺醯基胺基)-苯甲醯胺。 MS(ES) : 396(M+H)+ 實例68 : 5_甲氧基-N-(l-苯基丙基)-2-(吡啶-2-磺醯基胺基)-苯曱醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉一般方法7，自1〇〇毫克(S)_2·胺基-5-甲氧基(卜苯 基丙基)-本甲酿胺與62毫克氯化吼咬_2-石黃酿，以白色固體 ’獲得3〇毫克標題化合物。 MS(ES) ： 426(M+H)+ -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公楚） 1304400 at B7 五、發明說明（87) 實例69 : 5-甲氧基-2-(6-甲基吡啶-3-磺醯基胺基苯基 丙基)-苯甲醯胺
狂）6-甲基吡啶-3-磺酸（類似】.—61*.(：1^111.8〇〇.65，1943,2233- 2236) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於10分鐘期間内，將0.1莫耳2-甲基吡啶逐滴添加至 0.408莫耳發煙硫酸(20%自由態三氧化硫）中，同時在冰 15 中冷卻。然後，添加0.843毫莫耳硫酸汞，並將混合物在 230°C下攪拌24小時。然後，在真空中藉蒸餾移除硫酸。 藉由添加200毫升乙腈，使產物沉澱。將其以抽氣濾出， 以少量乙腈洗滌，並於l〇〇°C下乾燥。產量·· 8.16克(48%)。 b)氯化6-甲基吡啶-3_磺醯（類似 J. Org· Chem· 54, 2, 1989, 389· 20 393)
Cl
I 〇=s=〇
-89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 at B7 五、發明說明（88) 使47.1毫莫耳6-甲基吡啶-3-磺酸與56.5毫莫耳五氣化磷 之混合物，懸浮於80毫升氣化磷醯中，並於120°C下攪拌 24小時。使溶液在真空中濃縮，同時冷卻，小心添加水 。接著將水相以醚萃取(3x100毫升），並使有機相脫水乾 5 燥(Na2S04)及濃縮。產量：0·6克(7%)。 c)藉一般方法7，自445毫克(S)-2-胺基-5-曱氧基-N-(l-苯 基丙基)-苯甲醯胺與300毫克氯化6-甲基吡啶-3-磺醯，以 白色固體獲得67毫克5-烷氧基-2-(6-曱基吡啶-3-磺醯基胺 基)-N-( 1 -苯基丙基)-本甲酿胺。 10 MS(ES) ： 440(M+H)+ 實例70 : 5-曱基-N-[l_(5-甲基呋喃-2·基)_丙基]-2-(吡啶-2-磺醯基胺基)-苯甲醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 &)5-甲基-仏[1_(5-曱基呋喃-2-基)-丙基]-2-硝基苯曱醯胺 使2克（10毫莫耳）氣化2-硝基-5-甲基苯曱醯與1.39克（10 毫莫耳）1-(5-曱基-呋喃-2-基)-丙胺(=先質3〇，及1.3毫升 DIPEA，在20毫升二氯曱烷中，一起在室溫下反應18小 時。將混合物以二氣曱烷稀釋，洗滌，以Na2S04脫水乾 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1304400 B7 五、發明說明（89) 燥，並於矽膠上藉層析純化。獲得M4克(3.8毫莫耳）淡 黃色固體。 b) 2-胺基-5-曱基-N-[l-(5-甲基呋喃-2-基)-丙基]-苯甲醯胺 使1.14克（3.8毫莫耳）5-甲基-N-[l-(5-甲基呋喃-2-基)-丙 5 基]-2-硝基苯甲醯胺（參閱a)溶於20毫升曱醇中，並以1克 鈀/碳（10%)在大氣壓及室溫下氫化。過濾與濃縮，造成 0.9克(3·3毫莫耳）固體。 c) 5-曱基-N_[l-(5-曱基呋喃-2-基)-丙基]-2-(吡啶-2-磺醯基 胺基)-苯甲醯胺 10 使100毫克(0.37毫莫耳）2-胺基-5-甲基-N-[l-(5-甲基呋喃 -2-基)-丙基]-苯甲醯胺（參閱b)與117毫克(0·66毫莫耳）氣 化2-吡啶磺醯鹽酸鹽，溶於1毫升吡啶中，並在室溫下反 應18小時。使反應混合物濃縮，並於凍乾後，利用預備 HPLC分離實例70之化合物（61毫克，0.12毫莫耳），為三 15 氟醋酸鹽。 下列化合物亦類似上述實例獲得： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 結構 賀量（ES) 71 0 V dNHH 1 459 (M+1) -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（9〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 72 0^以 1? 447 (Μ+1) 73 1? 459 (Μ+1) 74 CC°tX I o=s=o do : 461 (Μ+1) 75 〇ro α：^ o=s=o όο 461 (Μ+1) -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（91 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 A7 B7 五、發明說明（92 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80 cConIo 。& 459 (Μ+1) 81 489 (Μ+1) 82 507 (Μ+1) 83 : 0=S =0 όο 495 (Μ+1) 94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 λ7 B7 五、發明說明（93) 84
460 (M+1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1304400 l97. 5
專利申請案第91112464號 ， ROC Patent Appln. No.91112464 2 1 A 中文說明書修正第1，2,2·1頁替換頁-附件(二）
Amended Pages 1.2.2-1 of the Chinese Specification ~ End (TT) (民國97年5月21日送呈） · (Submitted on May 21,2008) 發明_專利說明書 (本說明書格式、順序及粗體字，請勿任意更動，※記號部分請勿填寫） ※申請案號：彳丨I丨:^pH"
※申請日期：q ί . b、ιϋ * 糸1^(：分類： 一、發明名稱： 具有雜芳基磺醯基侧鏈之鄰胺基苯甲醯胺
ANTHRANILAMIDES WITH HETEROARYLSULFONYL SIDE CHAIN 二、申請人：（共1人） 姓名或名稱：
賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH 代表人：1.魏麥可 /WEIN，ELMAR-MICHAEL 2·魯波 /RUPP 住居所或營業所地址：德國法蘭克福城D-65926
D-65926 Frankfurt am Main, Germany 國籍：德國/GERMANY 三、發明人：（共4人） 姓名： _
1·伯喬安 /BRENDEL，JOACHIM 2·包湯姆 /BOHME，THOMAS 3.帕斯坦 /PEUKERT，STEFAN 4·齊漢沃 /KLEEMANN，HEINZ-WERNER 國籍： · 1 ·_4·均為德國 /Germany 91171-說明書首頁·接 1

Claims (1)

130440¾ 又id tl 專利申請案第91112464號 ， B8 ROC Patent Appln. No. 91112464 C8修正後無劃線之申請專利範圍中文本替換頁一附件(五） DR_Amended Claims m Cliinese — Fncl. (V)_ 六、申請專利範圍 (民國97年5月21日送呈) (Submitted on May 21, 2008) 1. 一種式I化合物 R4 R1
其中： R
o R
2 R
o 5 1 R / A \ N \ 8 R或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 A 為-CnH2n-， 11=0，1，2,3,4或5; D 為一個鍵結或-0-; E 為-CmH2m-; 20 111=0，1，2,3,4或5; R(8) 為氫，具有1，2,3或4個碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14)； p 為 0，1，2,3,4或 5 ;R(H)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷 -96 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91171B-接 2
Α8 Β8 C8 m 1304400 /、、申請專利範圍 . 基、F、C卜Br、I或具有ι，2,3或4個 碳原子之烷氧基取代之苯基，可經 具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代 之咪唑基，可經具有1，2,3或4個碳 5 原子之烷基取代之吡啶基，可經具 有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之 吱喃基，或pi:琳基； R(9)為氫，或具有i，2,3,4,5或6個碳原子之烧基 9 10 R(i〇)為氫，具有1，2,3或4個碳原子之烷基，可 經具有1，2,3或4個碳原子之烧基取代之苯 基，可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基取 代之呋喃基，可經具有1，2,3或4個碳原子 之炫基或具有1，2,3或4個碳原子之烧氧基 15 取代之吡啶基、吡啡基或吲哚基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(ll)為具有3,4,5或6個碳原子之環烷基，可經 具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之苯基 ，可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代 之呋喃基，可經具有1，2,3或4個碳原子之 20 炫基或具有1，2,3或4個碳原子之炫氧基取 代之°比啶基、吡畊基或吲哚基； R(12)為具有I，2,3或4個碳原子之烷基，具有 1，2,3或4個碳原子之炔基，具有3,4,5或6個 、 竣原子之環烧基，可經具有1，2,3或4個礙 ___ - 97 - 本紙張尺度適用中國國家標準(⑶幻^規格（2ί〇 χ297公釐） 1304400 (( ^ C8 六、申請專利範圍 R(2) R(3) 10 原子之燒基、F、C卜Br、I或具有1，2,3或 4個碳原子'^氧基取代之苯基"比淀基 或可經具有丨，2,3或4個碳原子之烷基取代 之呋喃基；R(13)為 CpH2irR(i4); P 為 0，U，3,4或 5 ; R(l5)為具有3,4,5,6,7或s個碳原子之環烧基； 為鼠， 為可經:具有1，2,3或4個碳原子之烷基、f、C1、 Br或I取代之喹啉基，可經F、C1、Br^取代 之癌吩基’可經一或二個具有以^或相碳原子 之烧基取代之異畤唑基，苯基[1，2,5]噚二唑基或 可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之吡啶基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 R(4)，R(5)，R(6)及 R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、Br、I、具有1，2,3或4 個碳原子之烷基或具有I，2,3或4個碳原子之烷氧 基；及其藥學上可接受之鹽。20 2·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中：R⑴為 R9 R10 Ν R8、乂严〆” 98 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 1304400 A8 B8 C8 D只 六、申請專利範圍 5 ο 1X 5 1X 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A 為-CnH2n-; n 為 0，1，2或 3 ; E 為-CmH2m-; m 為 0，1，2或 3 ; R(8)為氫，具有I，2或3値碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14)； P 為 0，1，2或3 ; R(14)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷 基、F、C1或具有1，2,3或4個碳原子 之烷氧基取代，可經具有1，2,3或4 個碳原子之烷基取代之咪唑基，可 經具有1，2,3或4個碳原子之烷基取 代之吡啶基，可經具有1，2,3或4個 碳原子之烷基取代之呋喃基，或喹 啉基； 或具有1，2,3或4個碳原子之烷基； 具有1，2或3個碳原子之烷基，可經 具有1，2,3或4個碳原子之烷基、F、C1或具 有1，2,3或4個碳原子之烷氧基取代之苯基 ，吡啶基或可經具有1，2,3或4個碳原子之 烷基取代之呋喃基； R(ll)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代 之苯基，可經具有1，2,3或4個碳原子之烷 基取代之呋喃基，可經具有1，2,3或4個碳 R(9) 為氫 R(l〇)為氫 適 度 尺 張 紙 本
國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A8 B8 C8 T)R 六、申請專利範圍 5 10 15 原子之烷基或具有1，2,3或4個碳原子之烷 氧基取代之π比唆基，σ比喷基或^卜朵基； R(2) 為氫； R(3) 為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基、F或Cl取 代之喹啉基，可經F或C1取代之噻吩基，可經一 或二個具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之異噚 唑基，苯並[1，2,5]畤二唑基或可經具有1，2,3或4 個碳原子之烷基取代之吡啶基； R ⑷，R(5)，R(6)及 R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、具有1，2,3或4個碳原子 之烷基、曱氧基或乙氧基； 及其藥學上可接受之鹽。 3.根據申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中： R(l)為 I R9 R10 | R8、/〇、 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A i_CnH2n-; n 為0或1 ; Ε 為，CmH2m-; m 為0或1 ; R(8) 為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14)； p 為0或1 ; -100 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A8 B8
、申睛專利範圍 5 10 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R(14)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烧 基、F、C1、曱氧基或乙氧基取代 之苯基，可經具有1，2,3或4個碳原 子之烷基取代之咪唑基，可經具有 1，2,3或4個碳原子之烷基取代之吼 啶基，可經具有1，2,3或4個碳原子 之烧基取代之σ夫鳴基，或嗤淋基； R(9)為氫、曱基或乙基； R(i〇)為氫，具有I，2或3個碳原子之烧基，可經 具有1，2,3或4個碳原子之烷基、F、C1、甲 氧基或乙氧基取代之苯基或可經具有1，2,3 或4個碳原子之烷基取代之呋喃基； R(ll)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代 之苯基，可經具有1，2,3或4個碳原子之烷 基取代之呋喃基，可經具有1，2,3或4個碳 原子之烷基或具有1，2,3或4個碳原子之烷 氧基取代之ϋ比唆基，ϋ比井基或朵基； R(2)為氫； R(3)為可經具有1，2,3或4個破原子之烷基、F或Cl取 代之喧琳基，可經F或C1取代之11 塞吩基，可經一 或二個具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之異噚 唑基，苯並[1，2,5]畤二唑基或可經具有丨，2,3或4 個碳原子之烧基取代之咕咬基；一 R ⑷，R(5)，R ⑹及 R(7) -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 8 8 8 ΟΛ A B CC 1304400 六、申請專利範圍 係互相獨立為氫、F、具有1，2,3或4個碳原子之烷 基、甲氧基或乙氧基； 及其藥學上可接受之鹽。 4.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 5 R(l)為 R9 R10 R8 ◦ /R11 ΝΑΕ 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 A 為-CnH2n-， n 為0或1 ; 為-CmH2m-; m 為0或1 ; 為氳，具有1，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14)； p 為0或1 ; R(H)為可經曱基、F、C1或曱氧基取代 之苯基，可經甲基取代之咪唑基， 可經甲基取代之吡啶基，可經甲基 取代之呋喃基，或喹啉基； 為氫、甲基或乙基； R(l〇)為氳，具有1，2或3個碳原子之烧基，可經 甲基、F、C1、甲氧基或乙氧基取代之苯 基，吼啶基或可經甲基取代之呋喃基； R(ll)為可經甲基取代之苯基，可經甲基取代之 Ε R(8) R(9) -102 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 JQS- 1304400 六、申請專利範圍 10 R(2) R(3) R⑷ R(5) R⑹ R⑺ 呋喃基，可經甲基、甲氧基或乙氧基取代 之口比唆基，。比17井基或吲°朵基； 為氫； 為可經曱基、F或C1取代之喹啉基，可經F或C1 取代之噻吩基，可經一或二個甲基取代之異口等 唑基，苯並[1，2,5]噚二唑基或可經甲基取代之吨 啶基； 曱基或曱氧基； 曱基或甲氧基； 曱基或曱氧基； 曱基、乙基或曱氧基； 為氫、F、C1 為氫、F、C1 為氫、F、C1 為氫、F、C1 # 訂 及其藥學上可接受之鹽。 5.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R(l)為 15 R9 R12 .R11 Α 為-CnH2n-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 n 為 0，1，2或3 ; D 為一個鍵結或-Ο-; Ε 為-CmH2m-; m 為 0，1，2或3 ; R(8) 為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p.R(14) -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） A8 B8 C8 m 1304400 f 六、申請專利範圍 p 為 0，1，2或 3 ; R(M)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷 基、F、C1或具有1，2,3或4個碳原子 之烷氧基取代，可經具有1，2,3或4 5 個碳原子之烧基取代之咪唑基，可 經具有1，2,3或4個碳原子之烷基取 代之吼啶基，可經具有1，2,3或4個 碳原子之烧基取代之吱喃基，或喧 啉基； 10 濟 部 智 慧 財 產 局 員 20 消 費 合 作 社 R(9)為氫，或具有1，2,3或4個碳原子之焼基； R(ll)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烧基取代 之苯基，可經具有1，2,3或4個碳原子之烷 基取代之呋喃基，可經具有1，2,3或4個碳 原子之烷基或具有1，2,3或4個碳原子之烷 氧基取代之°比咬基，井基或，哚基； R(12)為具有1，2或3個碳原子之烷基，具有ι，2或 3個碳原子之炔基，具有3,4,5或6個碳原子 之環烷基，可經具有1，2,3或4個碳原子之 貌基、F、C1或具有1，2,3或4個碳原子之烧 氧基取代之苯基，吼啶基或可經具有1，2,3 或4個碳原子之烷基取代之呋喃基； R(2)為氫； R(3)為可經具有1，2,3或4個碳原子乏烷基、F或Cl取 代之喹啉基，可經F或C1取代之噻吩基，可經一 ___ - 104 · 々張尺度適用中國國家標準(籠)八4規格（2ΐ〇χ297公爱） 8 8 8 ΟΛ A B CD 1304400 六、申請專利範圍 或二個具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之異畤 唑基，苯並[1，2,5]畤二唑基或可經具有1，2,3或4 個碳原子之烷基取代之吡啶基； R(4)，R(5)，R(6)及 R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、具有1，2,3或4個碳原子 之烷基、甲氧基或乙氧基； 及其藥理學上可接受之鹽。 6.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R(l)為 10 R9 R12 R8-n^a/D"e/R11· 15 A D E R(8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 為-CnH2n-， n 為0或1 ; 為一個鍵結或-Ο-; 為-CmH2m-; m 為0或1 ; 為氫，具有1，2或3個碳原子之烧基，或 CpH2p-R(14) p 為0或1 ; R(14)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷 基、F、C1、甲氧基或乙氧基取代 之苯基，可經具有1，2,3或4個碳原 子之烧基取代之咪唑基，可經具有 105 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 1304400 六、申請專利範圍 1，2,3或4個碳原子之烷基取代之吡 啶基，可經具有1，2,3或4個碳原子 之烷基取代之呋喃基，或喹啉基， R(9)為氫、曱基或乙基； R(ll)為可經具有I，2,3或4個碳原子之烷基取代 之苯基，可經具有1，2,3或4個碳原子之烧 基取代之呋喃基，可經具有丨，2,3或4個碳 原子之炫基、曱氧基或乙氧基取代之ϋ比咬 基，°比讲基或ϋ引哮基； 101520 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(12)為具有1，2或3個礙原子之烷基’乙炔基、 環丙基、可經具有i，2,3或4個破原子之烧 基、f、α、曱氧基或乙氧基取代之苯基 ，吼啶基或可經具有1，2,3或4値碳原子之 烷基取代之呋喃基； R(2)為氫； R(3)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基、F或Cl取 代之啥母基，可經F或C1取代之11 塞吩基，可經一 或二個具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之異π号 唑基，苯並[1，2,5]啐二唑基或可經具有1，2,3或4 個碳原子之烷基取代之吡啶基； R ⑷，R(5)，R(6)及 R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、具有1，2,3或4個碳原子 之烷基、甲氧基或乙氧基； 及其藥理學上可接受之鹽。 -106 -本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） Α8 Β8 C8 1304400 六、申請專利範圍 7.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中 R(l)為 R9 R12 R8、乂 /D、/R11 5 10 15 為-CnH2n-， 為0或1 ; 為一個鍵結或-0-; 為-CmH2m” m 為0或1 ; R(8) 為氫，具有1.，2或3個碳原子之烧基，或 CpH2p-R(14)； p 為0或1 ; R(14)為可經曱基、F、C1、甲氧基或乙 氧基取代之苯基，可經甲基取代之 口米σ坐基，可經甲基取代之°比淀基， 可經曱基取代之吱喃基，或喹啉基 A η D E 訂 Μ·濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R(9) 為氫、乙基或曱基； R(ll)為苯基、呋喃基、可經甲氧基或乙氧基取 代之吼咬基，吼啡基或吲哚基； R(12)為具有1，2或3個碳原子之烷基，乙炔基、 環丙基、可經F、C1或乙氧基取代之苯基 、σ比啶基或吱喃基； -107 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A8 B8 C8 六、申請專利範圍 R(2) 為氫； R(3) 為可經甲基、F或Cl取代之喹啉基，可經F或Cl 取代之噻吩基，可經一或二個曱基取代之異哼 唾基，苯並[1，2,5]4二唾基或可經甲基取代之咕 10 15 R⑷ R(5) R⑹ R⑺ 啶基 為氯 為氯 為氯 為氫 F、C1、曱基或曱氧基； F、C1、曱基或曱氧基； F、C1、曱基或甲氧基； F、C1、曱基或甲氧基； 及其藥理學上可接受之鹽。 8.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R(l)為 R9 R10 R13\ 乂 /D、r/R11 ΝΑΕ 訂 其中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Α 為-CnH2n- ’ n=0，l，2或 3 ; D 為一個鍵結或-Ο-; Ε 為-CmH2m- ’ m 為 0，1，2 或3 ; R(9) 為氮’或具有1，2,3或4個艘原子之烧基； R(l〇)_為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，可經 具有1，2,3或4個碳原子之烷基、F、C1或具 -108 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1304400 A8 B8 C8 D只 六、申請專利範圍 有1，2,3或4個碳原子之烷氧基取代之苯基 ’吡啶基或可經具有1，2,3或4個碳原子之 烧基取代之σ夫福基； R(ll)為可經具有1，2,3或4個破原子之烧基取代 5 之苯基，可經具有1，2,3或4個碳原子之烧 基取代之呋喃基，可經具有1，2,3或4個碳 原子之烷基或具有1，2,3或4個碳原子之烷 氧基取代之ϋ比淀基，咐^井基或,η朵基； R(13)為 CpH2irR(14); 1〇 P 為 〇，1，2或 3 ; R(14)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷 基、F、C1或具有1，2,3或4個碳原子 之烷氧基取代，可經具有1，2,3或4 個碳原子之烷基取代之咪唑基，可 15 經具有1，2,3或4個碳原子之烷基取 *代之吡啶基，可經具有1，2,3或4個 礙原子之烧基取代之吱鳴基，或啥 琳基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(2)為氫，或具有1，2或3個碳原子之烷基； 20 R(3) 為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基、F或Cl取 代之喹啉基，可經F或C1取代之噻吩基，可經一 或二個具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之異畤 唑基，苯並[1，2,5]啐二唑基或可經具有1，2,3或4 個碳原子之烷基取代之吡啶基； -109 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 1304400 A8 B8 C8 D8 穴、申請專利範圍 R⑷，R(5)，R⑹及R⑺ 係互相獨立為氫、F、C1、具有1，2,3或4個碳原子 之烷基、曱氧基或乙氧基； 及其藥學上可接受之鹽。 5 9·根據申請專利範圍第1項之式I化合物，其中： R(l)為 R9 R10 10 A 為-CnH2ir ; η 為0或1 ; D 為一個鍵結或; Ε 為-CmH2m，-m 為0或1 ; 15 R(9)為氳、甲基或乙基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(l〇)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烧基、F、 C1或具有1，2,3或4個奴原子之燒氧基取代 之苯基，祉淀基或可經具有丨，2,3或4個碳 原子之烷基取代之呋喃基； 20 R(U)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烧基取代 之苯基，可經具有1，2,3或4個碳原子之烧 基取代之呋喃基，可經具有1，2,3或4個碳 原子之烧基、、甲氧基或乙氧絲代之吼唆 基，。比讲基或,嘴基； -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 圍 1304400 六、申請專利範 RG3)為 CpH2irR(14); P 為0或1 ; R(14)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷 基、F、C1、甲氧基或乙氧基取代 5 之苯基，可經具有1，2,3或4個碳原 子之烧基取代之π米唾基，可經具有 1，2,3或4個石炭原子之烧基取代之σ比 啶基，可經具有1，2,3或4個碳原子 之烷基取代之呋喃基，或喹啉基； 10 R(2)為氫； R(3)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基、F或Cl取 代之喹啉基，可經F或C1取代之噻吩基，可經一 或二個具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之異畤 唾基，苯並[1，2,5]噚二唑基或可經具有1，2,3或4 15 個碳原子之烷基取代之吡啶基； R(4)，R(5)，R ⑹及 R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、具有1，2,3或4個碳原子 之烷基、甲氧基或乙氧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其藥學上可接受之鹽。 20 1〇.根據申請專利範爵第1項之式I化合物，其中 R⑴為 I ' R9 R10 ! R13、n 乂A/D、e<R11 ! i -Ill - 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A8 B8 C8 1304400 六、申請專利範圍 A 為-CnH2n-， η 為0或1 ; D 為一個鍵結或-Ο-; Ε 為-CmH2m_， 5 m 為0或1 ; R(9)為氫、甲基或乙基； R(l〇)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，可經 曱基、F、C1、曱氧基或乙氧基取代之苯 基，吼啶基或可經曱基取代之呋喃基； 10 R(ll)為可經甲基取代之苯基，可經曱基取代之 訂 呋喃基，可經甲基、曱氧基或乙氧基取代 之11比淀基，°比啡基或朵基； R(13)為 CpH2p-R(14); p 為0或1 ; 15 R(14)為可經F、C1、曱氧基或乙氧基取 代之苯基，咪唑基，吡啶基·呋喃 基或喹啉基； R⑺為氫； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R(3) 為可經F或Cl取代之喹啉基，可經F或Cl取代之 20 嗟吩基，異畤唾基，苯並[1，2,5]噚二嗤基或°比淀 基； R⑷為氩、F、C1、曱基或曱氧基； R(5)為氫·、F、Cl、曱基或曱氧基； R⑹為氩、F、C1、曱基或曱氧基； -112 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1304400 六、申請專利範園 R(7)為氫、F、C卜甲基、乙基或曱氧基； 及其藥學上可接受之鹽。 11·根據申睛專利範圍第〗項之式T化合物，其中： R⑴為 5 丨:· R8、 A ! N 人 R15 ! ! A 為-CnH2n-; n=0，l，2或3 ; R(8)為氫、具有1，2或3個碳原子之烷基，或 ^ CpH2p-R(l4); P 為 0，1，2或 3 ; R(14)為可經:具有1，2,3或4個碳原子之烷 基、F、C1或具有1，2,3或4個碳原子 之烷氧基取代，可經具有1，2,3或4 15 個碳原子之烷基取代之咪唑基，可 經具有1，2,3或4個碳原子之烷基取 代之°比唆基，可經具有1，2,3或4個 碳原子之烧基取代之吱喃基，或喧 啉基； 20 R(2)為氯； R(3) 為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基、F或Cl取 代之喧琳基，可經？或(1；1取代之嗟吩基，可經一 或二個具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之異 噚唑基，苯並[1，2,5]噚二唑基或可經具有1，2,3 -113 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
1304400 A8 / B8 C8 JQS______ 六、申請專利範圍 或4個碳原子之烷基取代之吡啶基； R(4)，R(5)，R(6)及 R(7) 係互相獨立為氫、F、Cl、具有1，2,3或4個碳原子 之烷基、甲氧基或乙氧基； 5 R(15)為具有3,4,5,6或7個碳原子之環烷基； 及其藥學上可接受之鹽。 I2·根據申δ奢專利範圍第1項之式I化合物，其中： R⑴為 R8、 Α 卜 N R15 I A 為 _CnH2n-; n 為0或1 ; R(8)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14); P 為0或1 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 15 20 R(14)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷 基、F、C1、甲氧基或乙氧基取代 之苯基，可經具有1，2,3或4個碳原 子之烧基取代之味11 坐基，可經具有 1，2,3或4個碳原子之烷基取代之吡 啶基，可經具有1，2,3或4個碳原子 之烷基取代之呋喃基，或喹啉基； R(2)為氫； R(3)為可經具有1，2,3或4個碳原子之烷基、F或Cl取 -114· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公嫠） 1304400 A8 B8 C8 10 六、申請專利範圍 代之喹啉基，可經F*cl取代之噻吩基，可經一 或二個具有1，2,3或4個碳原子之烷基取代之異噚 "坐基’苯並[U，5]吗二唑基或可經具有1，2,3或4 個碳原子之烷基取代之吡啶基； R ⑷，R(5)，R ⑹及 R(7) 係互相獨立為氫、F、C1、具有或4個碳原子 之烧基、甲氧基或乙氧基； R(1S)為具有3,4,5,6或7個碳原子之環烷基； 及其藥學上可接受之鹽。 I3·根據申請專利範圍第i項之式T化合物，其中： R⑴為 R8、 N 人 、R15 A 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 為-CnH2n-; η 為0或1 ; R(8)為氫，具有1，2或3個碳原子之烷基，或 CpH2p-R(14); P 為0或1 ; R(l4)為可經曱基、F、C1、曱氧基或乙 氧基取代之苯基，可經甲基取代之 咪唑基，可經甲基取代之吡啶基， 可經曱基取代之呋喃基，或喹啉基 R(2)為氫； -115 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） A8 B8 C8 D只 1304400 六、申請專利範圍 R(3) 為可經甲基、F或Cl取代之喹啉基，可經F或Cl 取代之噻吩基，可經一或二個甲基取代之異口号 唑基，苯並[1，2,5]啐二唑基或可經甲基取代之吼 啶基； 5 R⑷為氫、F、C1、甲基或甲氧基； R(5) 為氫、F、Cl、甲基或曱氧基； R(6) 為氳、F、Cl、甲基或曱氧基； R(7) 為氫、F、Q、甲基、乙基或甲氧基； R(15)為具有3,4,5,6或7個碳原子之環烷基； 10 及其藥學上可接受之鹽。 14. 一種化合物，其係選自下列化合物所組成之群組： N-[2-(3，4-二鼠-1H-異口奎口林-2-爹炭基)-苯基]-口奎口林-8-石黃酉篮月安， (R)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-2-(喹咁-8-磺醯基胺基)-苯甲醯 胺， 15 N-(2-苯基壞丙基)-2-(喧·嘴-8-石黃酸基胺基)-苯甲酿·胺， Ν-(2·曱氧基-1·苯基乙基)-2-(口奎啡-8-石黃酸基胺基)-苯曱酉篮 胺；及 N-(2-異丙基-5-曱基環己基)-2-(喹咁-8-磺醯基胺基)-苯曱醯 胺。 20 15.根據申請專利範圍第1項之式I化合物，及其生理學上 容許之鹽，其係作為醫藥使用。 -116 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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