UA75412C2

UA75412C2 - Anthranilic acid amides with heteroarylsulfonyl lateral chain, their use as medical and diagnostic agent and pharmaceutical composition containing them

Info

Publication number: UA75412C2
Application number: UA2004010206A
Authority: UA
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2001-06-12
Filing date: 2002-05-31
Publication date: 2006-04-17
Also published as: ES2295360T3; ATE378318T1; TWI304400B; BG108415A; EP1399423B9; DE10128331A1; HUP0400159A2; HRP20031028A2; MA27037A1; CO5540283A2; KR100863924B1; US7235664B2; HK1065316A1; MY138341A; IL159247A0; KR20040030668A; CA2450076C; PT1399423E; NZ530081A; CY1107427T1

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до сполук формули (1):

НА вк

В о ше о ь я но у,

Н7 ,5 ,' а о АЗ о де К(), (2), (З), (4), (5), КВ) і (7) мають нижчевказані значення: К (1) означає

І с

Во во во ві2 по вто о вв Я піз,

М А. М А 1 М А або АВ, ри і Ї Мн

І і --

В В11 811 о « з

А означає -СИНор-; юю п означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; рч-

Ор означає зв'язок або -О-;

Е означає -СтНорд-; т означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; «

К(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або СеНор-К (14); р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; - с К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені ц 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН,», "» СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю; -І К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, вибираними з групи, що і-й складається з Е, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН»З, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 ьч атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, шу 20 метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(11) означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або б атомами вуглецю, феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил,

Кз піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл

Ннезаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Р, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕ»,

МО», СМ, СОСН»з, МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами о вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; ко К(12) означає алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкініл з 1,2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені бо або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ,

СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(13) означає СеНор-К (14); р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; 65 К(15) означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомами вуглецю;

К(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю;

К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, СЕ з, ОСЕ5з, МО», СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(Я), (5), К(б) і (7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, СІ, Вг, І, СЕз3, ОСЕз, МО», ОМ,

СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також до їх фармацевтично прийнятних солей; 70 і до їх застосування, особливо в лікарських засобах. Переважні сполуки формули (І), де: (1) означає у В10 вв. МК, кб іч а ,

А означає -СпНоп-; п означає 0, 1, 2 або 3;

Е означає -СтНорд-; т означає 0,1,2 або 3;

К(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СеНор-К(14); р означає 0, 1, 2 або 3;

К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», с

СОСНУ, МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, г) диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(9) означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю;

К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що с складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз3, СМ, СООСНЗ, СОМН», СОСН»з, МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами «- вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; «

К(11) означає феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, ю індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил,

Зо тієніл, фурил, опіридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, в. фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і « метилсульфоніламіногрупи;

К(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю; З с К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які "» вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, " З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(), (5), К(б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН»з, ОН, ш- алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, с метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі. ве Особливо переважні сполуки формули (І), де: -о 70 К() означає

Із да ято вв. ра аби и

М А Е о , о А означає -СИНор-; п означає 0 або 1; 60 Е означає -СтНот-; т означає 0 або 1;

К(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СеНор-К(14); р означає 0 або 1;

К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 бо або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або

4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(9) означає атом водню, метил або етил;

К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСНУ», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, 70 ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ уз,

ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(2) означає атом водню, метил або етил;

К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕ5з, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(), (5), К(б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН»з, ОН, го алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі.

Найбільш переважні сполуки формули (І), де:

КО) означає сч щі пу 6) яв пами чаі т с й «-

А означає -СпНоп-; п означає 0 або 1; «І

Е означає -СтНорд-; т означає 0 або 1; о

К(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СеНор-К(14); ї- р означає 0 або 1;

К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз3, СМ, СОСН»У, метилу, « метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метилсульфонілу;

К(9) означає атом водню, метил або етил; - с К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому а феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається ,» з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метилсульфонілу;

К(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, -| ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, сл піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ уз,

Її ОСЕ»з, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метилсульфонілу; ши 20 К(2) означає атом водню;

К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які до) вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метилсульфонілу;

К(4) означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил або метоксигрупу;

К(5) означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу, СОСН»з, ОСЕ», СМ або ОН;

К(6) означає атом водню, НЕ, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу або ОН;

ІФ) К(7) означає атом водню, НЕ, СІ, СЕз, метил, етил, метоксигрупу або ОН; іме) а також їх фармацевтично прийнятні солі.

Також переважні сполуки формули (І), де: 60 КО) означає б5

Щ а ні

ВВ р р в в. 70 А означає -СИНор-; п означає 0, 1, 2 або 3;

Ор означає зв'язок або -О-;

Е означає -СтНорд-; т означає 0, 1, 2 або 3;

К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН»,

СОСНУ», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або «М

Цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, о

ОСЕз, СМ, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(12) означає алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, алкініл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщеніабо С заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СООСН»,

СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, - диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; Й

К(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю;

К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які й вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, -

З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(), (5), К(б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН»з, ОН, « алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніл аміногрупу; - с і їх фармакологічно прийнятні солі. а Також особливо переважні сполуки формули (І), де: "» КО) означає що по я? с адм 2» М А с І - 70 , "з А означає -СпНоп-; п означає 0 або 1;

Ор означає зв'язок або -О-;

Е означає -СтНорд-; 59 т означає 0 або 1;

ГФ) К(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СеНор-К(14); 7 р означає 0 або 1;

К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з РЕ, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 60 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(9) означає атом водню, метил або етил;

К(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, бо піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ уз,

К(12) означає алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, етиніл, циклопропіл, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ 3, ОСЕ53, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(2) означає атом водню, метил або етил; 70 К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕ5з, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(), (5), К(б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН»з, ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, /5 Мметилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; і їх фармакологічно прийнятні солі.

Також найбільш переважні сполуки формули (І), де:

КО) означає

Й по вВ12 вв. МК. убити ; с щі А означає -СпНоп-; і) п означає 0 або 1;

Ор означає зв'язок або -О-;

Е означає -СюНот-; т означає 0 або 1; с зо К(8) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СеНор-К(14); р означає 0 або 1; -

К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 «г або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз3, СМ, СОСН»У, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніл аміногрупи; о

К(9) означає атом водню, етил або метил; ї-

К(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ уз, «

ОСЕ»з, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; з с К(12) означає алкіл з 1, 2 або 3 атомами вуглецю, етиніл, циклопропіл, феніл, нафтил або гетероарил, . причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що и? складається з Е, СІ, СЕ 3, ОСЕз, СМ, СОСН»5, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(2) означає атом водню; -І К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, о диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; їх К(4) означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил або метоксигрупу;

К(5) означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу, СОСН»з, ОСЕ»з, ОМ або ОН; - К(6) означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил або метоксигрупу або ОН;

Ге К(7) означає атом водню, НЕ, СІ, СЕз, метил, етил, метоксигрупу або ОН; і їх фармакологічно прийнятні солі.

Переважні також сполуки формули (І), де:

КО) означає

Ф) о да ві

Ві ран »

А означає -СИНор-; бо п означає 0, 1,2 або 3;

Ор означає зв'язок або -О-;

Е означає -СтНорд-; т означає 0, 1, 2 або 3;

К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з ГЕ, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і 7/0 метилсульфоніламіногрупи;

К(11) означає феніл, нафтил, тієніл, фураніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, тієніл, фуранил, оппіридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; (13) означає СеНор-К(14); р означає 0,1,2 або 3;

СОСНУ, МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю; сч

К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, (8)

К(), (5), К(б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН»з, ОН, с зо алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; -- а також їх фармацевтично прийнятні солі. «г

Особливо переважні сполуки формули (І), де: К(1) означає ою » пе А10 т

ВІЗ, дивне ; - - А означає -СИНор-; и? п означає 0 або 1;

Ор означає зв'язок або -О-;

Е означає -СтНорд-; -І т означає 0 або 1;

К(9) означає атом водню, метил або етил; о К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому їх феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається 5о З Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН,», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, МН», ОН, метоксигрупи, етоксигрупи, - диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

Ге К(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або дв Цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Р, СІ, СЕ з,

ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи,

Ф) сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; ка (13) означає СеНор-К(14); р означає 0 або 1; во К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з РЕ, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(2) означає атом водню, метил або етил; 65 К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕ5з, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю,

метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(), (5), К(б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН»з, ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі.

Найбільш переважні сполуки формули (І), де:

КО) означає да й 0 ві ЗА Ов ї "

А означає -СИНор-; п означає 0 або 1;

Ор означає зв'язок або -О-;

Е означає -СтНот-; т означає 0 або 1;

К(9) означає атом водню, метил або етил;

К(10) означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ3, ОСЕ5, СМ, СОСН»5, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, Ге! метилсульфонілу, метилсульфоніламіногрупи; о

К(11) означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ уз, Ге

Ос», СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу; - (13) означає СеНор-К(14); р означає 0 або 1; «І

К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз3, СМ, СОСН»У, метилу, о метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу; ї-

К(2) означає атом водню;

К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, « диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу;

К(4) означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу; - с К(5) означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу, СОСН», ОСЕ»з, СМ, ОН; а Кб) означає атом водню, НЕ, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу, ОН; ,» К(7) означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, етил, метоксигрупу, ОН; а також їх фармацевтично прийнятні солі.

Також переважні сполуки формули (І), де: -і Кк(1) означає т НВ, А ь МО СЯ15 - 50 : "з А означає -СЯНоп-; п означає 0, 1, 2 або 3;

К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені

ГФ) 1, 2 або 3 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», 7 СОСНУ, МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи,

К(15) означає циклоалкіл з 3, 4, 5, б або 7 атомами вуглецю; 60 К(2) означає атом водню або алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю;

К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2,

З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; бо К(), (5), К(б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН»з, ОН,

алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніл аміногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі.

Також особливо переважні сполуки формули (І), де:

КО) означає вид -

А означає -СпНоп-; п означає 0 або 1;

К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з РЕ, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи;

К(15) означає циклоалкіл з 3, 4, 5, б або 7 атомами вуглецю;

К(2) означає атом водню, метил або етил;

К(), (5), К(б) і К(7), незалежно один від одного, означають атом водню, РЕ, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН»з, ОН, с алкіл з 1, 2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, г) метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також їх фармацевтично прийнятні солі.

Кк(1) означає с «- а. Ав, «г м'я, ю

Е

А означає -СпНоп-; ге п означає 0 або 1;

К(8) означає атом водню, алкіл з І, 2 або З атомами вуглецю або СеНор-К(14); р означає 0 або 1; «

К(14) означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 з 70 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз3, СМ, СОСН»У, метилу, с метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; :з» К(15) означає циклоалкіл з 3, 4, 5, б або 7 атомами вуглецю;

К(2) означає атом водню;

К(З) означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які - 75 вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метилсульфонілу; 1 К(4) означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил або метоксигрупу;

К(5) означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу, СОСН»з, ОСЕ», СМ або ОН; о !

К(6) означає атом водню, РЕ, СІ, СЕЗ, метил, метоксигрупу або ОН; - 70 К(7) означає атом водню, НЕ, СІ, СЕз, метил, етил, метоксигрупу або ОН; "з а також їх фармацевтично прийнятні солі.

Під терміном "гетероарил" розуміють особливо залишки фенілу або нафтилу, в яких щонайменше дві сусідні

СН-групи замінені на М і/або в яких щонайменше дві сусідні СН-групи (при утворенні п'ятичленного ароматичного циклу) замінені на 5, МН або 0. Далі, також один або обидва атоми на місці конденсації біциклічних залишків (як в індолізинілі) можуть бути атомами азоту.

ГФ) Як гетероарил мають значення особливо фураніл, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, 7 тетразоліл, ооксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, ппіразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл.

Алкільні і алкіленові залишки можуть бути лінійними або розгалуженими. Це відноситься також до бо алкіленових залишків формул СтНот, СиНоп і СрНор. Алкільні і алкіленові залишки також можуть бути лінійними або розгалуженими, якщо вони заміщені або містяться в інших залишках, наприклад, в алкоксильному залишку або у фторованому алкільному залишку. Прикладами алкільних залишків є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3,З-диметилбутил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, 65 гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, ейкозил. Похідні від цих залишків двовалентні залишки,

наприклад, метилен, 1,1-етилен, 1,2-етилен, 1,1-пропіл, 1,2-пропіл, 2,2-пропіл, 1,3-пропілен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пектилен, 2,2-диметил-1,3-пропіл, 1,6-гексилен і т.д. є прикладами алкіленових залишків.

Якщо сполуки формули (І) містять одну або декілька кислотних або основних груп, відповідно, один або декілька основних гетероциклів або гетероциклів кислотного характеру, то до винаходу відносяться також відповідні фізіологічно або токсикологічно прийнятні солі, особливо фармацевтично прийнятні солі. Так, сполуки формули (І), що включають кислотні групи, наприклад, одну або декілька СООН-груп, можна використати, наприклад, у вигляді солей лужних металів, переважно у вигляді натрієвих або калієвих солей, або у вигляді солей лужноземельних металів, наприклад, у вигляді кальцієвих або магнієвих солей, або у вигляді 70 амонієвих солей, наприклад, у вигляді солей з аміаком або органічними амінами або амінокислотами. Сполуки формули (І), що включають одну або декілька основних, тобто груп, що можна протонувати, або один або декілька основних гетероциклів, можна використати також у вигляді їх фізіологічно прийнятних адитивних солей з неорганічними або органічними кислотами, наприклад, у вигляді гідрохлоридів, фосфатів, сульфатів, метансульфонатів, ацетатів, лактатів, малеїнатів, фумаратів, малатів, глюконатів і т.д. Якщо сполуки формули 7/5 І) містять в молекулі одночасно кислотні і основні групи, то до винаходу відносяться, нарівні з вказаними сольовими формами, також внутрішні солі, так звані бетаїни. Солі сполук формули (І) можна одержувати звичайними способами, наприклад, шляхом поєднання з кислотою або відповідно, основою в розчиннику або диспергаторі або шляхом аніонного обміну з інших солей.

Сполуки формули (І) при відповідному заміщенні можуть знаходитися в стереоіїзомерних формах. Якщо 2о сполуки формули (І) містять один або декілька центрів асиметрії, то вони можуть мати, незалежно одна від одної, 5- або К-конфігурацію. До винаходу відносяться всі можливі стереоізомери, наприклад, енантіомери або діастереомери, і суміші двох або більше стереоізомерних форм, наприклад, енантіомерів і/або діастереомерів, в будь-яких співвідношеннях. Енантіомери, наприклад, відносяться до винаходу в індивідуальній енантіомерній формі, як у вигляді ліво-, так і у вигляді правообертальних антиподів, а також в формі сумішей обох сч ов внантіомерів в різних співвідношеннях або в формі рацематів. Одержання індивідуальних стереоізомерів можна здійснювати, в бажаному випадку, шляхом розділення суміші звичайними способами або, наприклад, шляхом і) стереоселективного синтезу. При наявності рухомих атомів водню даний винахід включає також всі таутомерні форми сполук формули (1).

Сполуки формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, і їх фізіологічно прийнятні солі можна с зо Використати у випадку тварини, переважно ссавця, і особливо у випадку людини, як лікарські засоби індивідуально, в сумішах одна з одною або у вигляді фармацевтичних композицій. Об'єктом даного винаходу є - також сполуки формули (І) і їх фізіологічно прийнятні солі для застосування як лікарські засоби, їх «г застосування у разі терапії і профілактики вказаних картин захворювань і їх застосування для одержання лікарських засобів для цих цілей і лікарських засобів з дією, що блокує К "-канал. Далі, об'єктом даного о винаходу є фармацевтичні композиції, які як активні компоненти містять ефективну дозу щонайменше однієї - сполуки формули (І) і/або її фізіологічно прийнятної солі нарівні із звичайними, фармацевтично прийнятними носіями і допоміжними речовинами. Фармацевтичні композиції звичайно містять 0,1-9Омас.9о сполук формули (І) і/або їх фізіологічно прийнятних солей. Фармацевтичні композиції можна одержувати самі по собі відомим чином. «

Для цього сполуки формули (І) і/або їх фізіологічно прийнятні солі разом з одним або декількома твердими або 70 рідкими галеновими носіями і/або допоміжними речовинами і, якщо бажано, в комбінації з іншими біологічно 8 с активними речовинами лікарських засобів переводять в придатну форму введення, відповідно, дозовану форму, й яку потім можна застосовувати в медицині людини або тварини як лікарський засіб. "» Лікарські засоби, що містять сполуки формули (І), які пропонуються згідно з винаходом і/або їх фізіологічно прийнятні солі, можна вводити орально, парентерально, наприклад, внутрішньовенно, ректально, шляхом інгаляції або локально, причому переважне введення залежить від конкретного випадку, наприклад, -І відповідної картини вияву захворювання, що лікується.

Які допоміжні речовини придатні для бажаної лікарської форми, фахівцеві відомо на основі його і-й спеціального знання. Нарівні з розчинниками, гелеутворювачами, основами супозиторіїв, допоміжними «» речовинами для таблеток і іншими носіями біологічно активних речовин можна застосовувати, наприклад, цу 5 антиоксиданти, диспергатори, емульгатори, протипінні агенти, поліпшуючі смак речовини, консерванти, сприяючі розчиненню речовини, засоби для досягнення депо-ефекту, буферні речовини або барвники.

Кз Для досягнення корисної терапевтичної дії сполуки формули (І) можна також комбінувати з іншими лікарськими біологічно активними речовинами. Так, при лікуванні серцево-судинних захворювань можливі комбінації з активними відносно серцево-судинної системи речовинами. Як такі, які корисні відносно серцево-судинних захворювань компоненти комбінацій використовують, наприклад, інші антиаритмічні засоби, а саме, антиаритмічні засоби класу І, класу І або класу І, як, наприклад, блокатори каналу ІК 5 або ІкК,, іФ) наприклад, дофетилід, або, далі, знижуючі кров'яний тиск речовини, як інгібітори АСЕ (наприклад, еналаприл, іме) каптоприл, рамприл), антагоністи ангіотензину, активатори К'-каналу, а також блокатори альфа- і бетарецепторів, а також симпатоміметичні і адренергічно діючі сполуки, інгібітори Ка"/Н"-обміну, антагоністи 60 кальцієвого каналу, інгібітори фосфодіестерази і інші, діючі позитивно інотропно речовини, як, наприклад, глікозиди дигіталісу, або діуретичні засоби.

У випадку оральної форми застосування, активні сполуки змішують з придатними для цього домішками такими, як носії, стабілізатори або інертні розріджувачі, і звичайними способами доводять до придатних форм застосування таких, як таблетки, драже, рознімні капсули, водні, спиртові або масляні розчини. Як інертні 65 носії можна використати, наприклад, гуміарабік, магнезію, карбонат магнію, фосфат калію, молочний цукор, глюкозу або крохмаль, особливо кукурудзяний крохмаль. При цьому приготування можна здійснювати як у вигляді сухого, так і також у вигляді мокрого грануляту. Як масляні носії або як розчинники використовують, наприклад, рослинні або тваринні олії і масла такі, як соняшникову олію або риб'ячий жир. Як розчинники для водних або спиртових розчинів використовують, наприклад, воду, етанол або розчини цукрів або їх суміші.

Іншими допоміжними речовинами, також для інших форм застосування, є, наприклад, поліетиленгліколі і поліпропіленгліколі.

Для підшкірного або внутрішньовенного введення активні сполуки, в бажаному випадку із звичайними для такого вигляду введення речовинами, такими як сприяючі розчиненню речовини, емульгатори або інші допоміжні речовини, розчиняють, суспендують або емульгують. Сполуки формули (І) і їх фізіологічно прийнятні солі можна /о також ліофілізувати і одержані ліофілізати використати, наприклад, для приготування препаратів для ін'єкції або інфузії. Як розчинники використовують, наприклад, воду, фізіологічний розчин хлориду натрію або спирти, наприклад, етанол, пропанол, гліцерин, нарівні з ними також розчини цукрів такі, як розчини глюкози або маніту або суміші різних вказаних розчинників.

Як фармацевтичний препарат для введення в формі аерозолів або спреїв придатні, наприклад, розчини, /5 буспензії або емульсії біологічно активних речовин формули (І) або їх фізіологічно прийнятних солей в фармацевтично прийнятному розчиннику такому, як, особливо, етанол або вода, або суміші таких розчинників.

При необхідності препарат може також містити ще інші фармацевтичні допоміжні речовини, як поверхнево-активні речовини, емульгатори і стабілізатори, а також пропелент. Така композиція містить біологічно активну речовину звичайно в концентрації від приблизно О,1мас.бо до 1Омас.95, особливо від приблизно 0,Змас.9о до Змас.9о.

Дозування біологічно активної речовини формули (І), що вводиться, або її фізіологічно прийнятних солей, залежить від конкретного випадку і, звичайно, повинна бути пристосована до оптимальної дії в умовах конкретного випадку. Так, вона залежить, природно, від частоти введення і від інтенсивності і тривалості дії, використовуваних в кожному випадку для лікування або профілактики сполук, а також від роду і інтенсивності сч г» Захворювання, що лікується, від статі, віку, маси і індивідуальної чутливості людини, що піддається лікуванню або тварини і від того, чи лікують в гострих випадках захворювання або профілактично. Добова доза сполуки і) формули (І) при введенні пацієнту масою приблизно 75кг складає звичайно від 0,001мг/кг маси тіла до 100мг/кг маси тіла, переважно від О,01мг/кг маси тіла до 20мг/кг маси тіла. Дозу можна вводити у вигляді разової дози або розділяти на декілька, наприклад, на дві, три або чотири разові дози. Особливо при лікуванні гострих с зо випадків порушень серцевого ритму, наприклад, у відділенні інтенсивної терапії, може виявитися корисним також парентеральне введення шляхом ін'єкції або інфузії, наприклад, шляхом тривалого внутрішньовенного вливання. --

Сполуки формули (І), що пропонуються згідно з винаходом, впливають на так званий Кмі-5-калієвий канал і «г інгібують позначений як "надшвидко активований очищувач уповільненої дії" калієвий потік в людському передсерді. Сполуки тому найбільш придатні як новий тип антиаритмічних біологічно активних речовин, о особливо для лікування і профілактики передсердних аритмій, як, наприклад, мерехтіння передсердь ї- (передсердна фібриляція, АЕ) або трепетання передсердь (передсердне трепетання).

Мерехтіння передсердь (АР) і трепетання передсердь являють собою частіше за все тривалі мерехтливі аритмії. Виникнення їх підвищується із зібльшенням віку і часто призводить до фатальних наслідків як, наприклад, крововилив в мозок. АЕ вражає приблизно 1 мільйон американців щорічно і приводить до більш ніж « 80000 інсультів кожного року в США. Прийняті в цей час антиаритмічні засоби класу І і класу ІЇЇ зменшують з с швидкість повторного виникнення АР, однак, через їх потенційні проаритмічні побічні дії знаходять тільки обмежене застосування. Внаслідок цього в медицині існує велика необхідність в створенні кращих лікарських ;» засобів для лікування передсердних аритмій (5. Майе! "Межег демеортепіз іп (Ше тападетепі ої аїгіа!

Тргіпавйоп", Ат. Неагі. ., 130, 1094-1106 (1995)).

Виявлено, що більшість надшлуночкових аритмій зобов'язана так званим "зворотним" хвилям збудження. -І Таке повернення настає, коли серцева тканина володіє повільною провідністю і одночасно дуже короткими рефрактерними періодами. Збільшення міокардіального рефрактерного часу шляхом подовження потенціалу дії 1 являє собою визнаний механізм припинення аритмій, відповідно, запобігання їх виникненню (|Т.). СоїаївКу і їх інш., "Роїазвішт спаппеів аз (агдеїв їог апіатпуїттіс агоид асіоп", Огид ЮОем. Кев., 19, 129-140 (1990)|). цу Тривалість потенціалу дії по суті визначається об'ємом реполяризуючих К "-потоків, які витікають з клітини через різні К'-канали. При цьому особливо велике значення приписують так званому "очищувачу уповільненої

Ко) дії" Їк, який складається з трьох різних компонентів: ІК,, ІКе і ІКуг.

Більшість відомих антиаритмічних засобів класу ІП (наприклад, дофетилід, Е4031 і а-соталол) переважно або виключно блокують калієвий канал ІК,, що швидко активується, який можна виявити як в клітинах людського шлуночка, так і також в передсерді. Однак, виявлено, що ці сполуки при незначних або нормальних частотах серцевих скорочень володіють підвищеним проаритмічним фактором ризику, причому спостерігають особливо о аритмії, що позначаються як піруетна тахікардія (О.М. Кодеп "Ситепі віайи5 ої сіазв ЦП апіагтнпуїйтіс агд іме) Іегару", Ат. 9. Сагаїйої!, 72, 448-498 (1993)). Нарівні з цим високим, частково смертельним фактором ризику при низькій частоті, для ІК,-блокаторів встановлено зменшення ефективності в умовах тахікардії, при якій якраз 60 необхідний вплив ("негативна залежність від використання").

У той час як деякі з цих недолікв по можливості можна подолати за рахунок блокаторів повільного активованого компонента (ІК5), їх ефективність досі не доведена, оскільки невідомі клінічні дослідження з блокаторами ІК.-каналу. "Особливо швидко" активований і дуже повільно інактивований компонент очищувача уповільненої дії ІКуг 65 (хнадшвидко активований очищувач уповільненої дії), який відповідає Кмі.5-каналу, грає особливо велику роль відносно тривалості реполяризації в людському передсерді. Інгібування вихідного калієвого потоку ІК у, в порівнянні з інгібуванням ІК ,, відповідно, ІК5, являє собою, таким чином, особливо ефективний спосіб подовження передсердного потенціалу дії і разом з тим припинення, відповідно, запобігання передсердним аритміям. Математична модель людського потенціалу дії дозволяє зрозуміти, що позитивний ефект блокади ІК уг особливо повинен виявлятися саме в патологічних умовах хронічної передсердної фібриляції М. Сошпетапсве,

ЮК. Катіге7, 5. МайНеі, "Іопіс їагдеї5 їог о агид іїШегару апа аййіа! ЯргШакфоп-іпдисей -еїесігіса гетоадеїїпо: іпзіднів їот а таїпетаїйса! тоде!", Сагаіомазсціаг Кезеагсіи, 42, 477-489 (1999)).

У протилежність ІК, і ІК, які також існують в людському шлуночку, ІК у, правда, грає значну роль в людському передсерді, але не в шлуночку. На цій основі при інгібуванні ІК,,-потоку, в протилежність блокаді ІК, 70 або ІК», з самого початку виключається ризик проаритмічного впливу на шлуночок (7. УМапад і інш., "ЗБи!ивіаіпей дероїіагізайоп-іпдисей оцїймага сигтепі іп Нитап аїйгіаї туосуфев", Сігс. Кев., 73, 1061-1076 (1993); .-К. ЇЇ і інш., "Емідепсе ог йо сотропепів ої деіауей гесійег К'"еситепі іп пйитап мепігісцаг туосуїев", Сігсо. Кев., 78, 689-696 (1996); 0.9. Атоз і інш., "ОШегепсез рейуееп оцбмага сиггепів ої питап аїгіаї апа зибБерісагаїаї мепігісцшаг туосуев", .). Рпузіо!., 491, 31-50 (1996).

Антиаритмічні засоби, які діють шляхом селективної блокади ІК ,-потоку, відповідно, Кмі.5-каналу, досі, однак, відсутні в продажу. Для численних фармацевтичних біологічно активних речовин (як, наприклад, тедисаміл, бупивакаїн або сертиндол), правда, описано блокуючий вплив на Кмі.5-канал, однак блокада Кмі.5 тут являє собою тільки побічну дію нарівні з іншими основними діями речовин.

У заявці МУХО 98/04521 описані аміноїндани як блокатори калієвого каналу, які блокують Кмі.5-канал. У го заявках МО 98/18475 і УМУО 98/18476 описано застосування різних піридазинонів і фосфіноксидів як антиаритмічних засобів, які повинні діяти через блокаду ІК, . Також описані подібні сполуки спочатку, однак як імукосупресанти (заявка МУО 96/25936). Описані в цих вказаних заявках сполуки мають структуру абсолютно іншого роду, ніж сполуки, що пропонуються у винаході згідно з даною заявкою.

Несподівано було показано, що описані в даний заявці аміди гетероарилсульфонілантранілової кислоти є Га сильнодіючими блокаторами людського Кмі.5-каналу. Тому їх можна застосовувати як новий рід антиаритмічних засобів з особливо корисним профілем безпеки. Сполуки особливо придатні для лікування надшлуночкових і9) аритмій, наприклад, мерехтіння або трепетання передсердь.

Сполуки, що пропонуються згідно з винаходом, досі не були відомі. Деякі структурно родинні сполуки описуються в заявці М/УО 00/02851, заявках ЕР 0686625-А1 і ЕР 0947500-А1. Для описаних там похідних Ге антранілової кислоти, однак, невідома блокуюча калієвий канал активність.

Згідно з схемою 1 сполуки, що пропонуються згідно з винаходом, можна одержувати, наприклад, тим, що - спочатку амінокарбонову кислоту формули (МІ) в розчиннику, як вода, піридин або простий ефір, в присутності «І основи вводять у взаємодію з сульфонілхлоридом формули К(3)-50 5-СІ або ангідридом сульфокислоти. Як основу використовують неорганічні основи, як, наприклад, карбонат натрію, або органічні основи як, наприклад, юю піридин або триетиламін. Одержану сульфоніламінокарбонову кислоту формули (МІЇ) потім, наприклад, шляхом - введення у взаємодію з хлоруючим агентом, як, наприклад, пентахлорид фосфору, оксихлорид фосфору або тіонілхлорид, в інертному розчиннику можна активувати до одержання хлорангідриду кислоти формули (МІЇ|) і після цього вводити у взаємодію з аміном формули Н-К(1), одержуючи цільові сполуки формули (І). Активування « карбоксильної групи в сполуці формули (МІЇ), однак, можна здійснювати також іншим чином, наприклад, одним з 70 численних, відомих фахівцеві способів, які використовують в хімії пептидів для утворення амідних зв'язків, 8 с наприклад, шляхом переведення в змішаний ангідрид або активований складний ефір або шляхом використання ц карбодіїміду такого, як дициклогексилкарбодіїмід. "» Реакцію активованої сульфоніламінокарбонової кислоти з аміном формули Н-К(1) проводять переважно в інертному розчиннику, як, наприклад, піридин, тетрагідрофуран або толуол, без додавання або при додаванні інертної допоміжної основи, наприклад, третинного аміну або піридину. -І 1 щ» - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

Схема 1 і Он і он ще

Б о о пт

В?

Аг во М пове ; тов

Й чних

В? ой "ВЗ ї5 М М на І до о н-Ві по і сч

А7охВ о а З

Список скорочень: с

Ви - бутиллітій; «-

СІ - карбонілдіїмідазол;

ІС - діізопропілкарбодіїмід; «

ПІР - діізопропіловий ефір; ю

ОПІРЕА - діізопропілетиламін;

Зо ОМАР - 4-диметиламінопіридин; в.

ОМЕ - М,М-диметилформамід;

ЕБАС - М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмідгідрохлорид;

ЕЕ - етилацетат; «

Т.пл. - температура плавлення (якщо не вказано нічого іншого, приведені температури плавлення неочищених сирих продуктів; температури плавлення відповідних чистих речовин цілком можуть бути явно З с вищими); "» НОВТ - 1-гідрокси-1Н-бензотриазол; " МТВ - трет-бутилметиловий ефір;

ТНЕ - тетрагідрофуран; 26 ш- тОотТи - О-(ціано(етоксикарбоніл)метилен)аміно!|-1,1,3,3-тетраметилуроній-тетрафторборат; с М5 - мас-спектр;

Е5, ЕІ - іонізація електронним розпиленням. пи Загальна методика 1 -о 70 Взаємодія антранілових кислот з сульфонілхлоридами з утворенням о-сульфоніламінобензойних кислот (аналогічно Огдапіс Зупіпезез, 32, 8 (195231 г» До розчину 260г (2,4моль) карбонату натрію і 1 моль відповідної антранілової кислоти в 1,5л води при температурі 602 порціями додають 1,2моль відповідного хлорангідриду сульфокислоти. Реакційну суміш нагрівають аж до повного перетворення (приблизно 1-6 годин) при температурі 60-80 «С, причому, якщо 25 необхідно, додатково вводять подальшу кількість хлорангідриду сульфокислоти. Після охолоджування реакційну

ГФ) суміш виливають в 5Х00мл 6бМ соляної кислоти, осад, що випав, відфільтровують під вакуумом і висушують в юю сушильній шафі при температурі 4590. Якщо продукт осаджується не кристалічним, його виділяють шляхом екстракції за допомогою етилацетату. во Попередник Та: 4-фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензойна кислота б5 й Ф | Ві о Ї? о

Згідно із загальною методикою 1, з 5,0г 2-аміно-4-фторбензойної кислоти і 8,8г 8-хінолінсульфонілхлориду одержують 7,6бг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.

Т.пл.: 24822; М5 (ЕБ5): 347 (М-1). с

Попередник 1р: б-хлор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензойна кислота о с

Й он ій «

ІС) з 1 ШІ Ме: ь- 0о0-5 ик « / / - с о ;»

Згідно із загальною методикою 1, з 5,0г 2-аміно-б6-хлорбензойної кислоти і 8,0г 8-хінолінсульфонілхлориду

Ше одержують 8,3г цільової сполуки у вигляді твердої речовини. «сл Т.пл.: 8822; М5 (Е5): 363 (М'н1). ї» Попередник 1с: 3- хлор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензойна кислота - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5 й . щн Л Шк й

Згідно із загальною методикою 1, з 5,0г 2-аміно-б6-хлорбензойної кислоти і 8,0г 8-хінолінсульфонілхлориду одержують 4,1г цільової сполуки.

М5 (Е5): 363 (М--1).

Згідно із загальною методикою 1 синтезують, зокрема, наступні попередники: се

Попередник Структура Маса о (ре! КЕ о 347 (МА) се » он - «І іш ї й в. 0-5 ря

ЩІ

- с з -І 1 т» - 50 ще) (Ф) ко бо б5 о 347 (МІ) й о-8. ї р. 1Є 359 (МА1) -Ж он і І сч - о; ї ря о с «-

Загальна методика 2 в

Перетворення сульфоніламінобензойних кислот у відповідні хлорангідриди кислот ю

А) за допомогою пентахлориду фосфору:

Зо Зммоль сульфоніламінобензойної кислоти суспендують в ібмл безводного толуолу і при кімнатній - температурі повільно вносять 9У,бммоль пентахлориду фосфору. Суміш перемішують протягом З годин при температурі 509С, охолоджують до температури 09С, хлорангідрид кислоти відфільтровують під вакуумом, промивають невеликою кількістю толуолу і висушують у вакуумній сушильній шафі при температурі 4596. « дю В) за допомогою тіонілхлориду: - с ммоль сульфоніламінобензойної кислоти в бмл тіонілхлориду нагрівають протягом З годин при температурі 602С, концентрують і залишок двічі випаровують спільно з толуослом. :з» Загальна методика ЗА

Одержання вторинних амінів шляхом відновного амінування 415 О,18моль первинного аміну розчиняють в 200 мл метанолу, змішують з О,09Умоль альдегіду, 0,18моль -1 ціаноборгідриду натрію, а також 0,18моль крижаної оцтової кислоти і перемішують при кімнатній температурі протягом б годин. Розчин концентрують, обробляють етилацетатом і двічі промивають розчином Мансо зм. о Органічну фазу концентрують і залишок переганяють у високому вакуумі. У випадку складнолетких вторинних їз амінів відганяють леткі компоненти, залишок розчиняють в діетиловому ефірі/тетрагідрофурані, змішують з 5р розчином НСЇ в діетиловому ефірі і гідрохлорид, що випав в осад, відфільтровують під вакуумом, промивають -й діетиловим ефіром і висушують. Одержані вторинні аміни без подальшого очищення використовують в реакціях

Кз з сульфоніламінобензоїлхлоридами або сульфоніламінобензойними кислотами.

Попередник За: бензил-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)амін

М

Ф) мні о и й рі

Згідно із загальною методикою роботи ЗА, з 19,4г бензиламіну і 10г 2-форміл-1-метилімідазолу одержують ве 20,5г гідрохлориду.

МО(ЕБЗК): т/2-202 (М '-1).

Попередник ЗБ: бензилпіридин-3-ілметиламін и

Згідно із загальною методикою роботи ЗА, з 4,32г З-піридил метил аміну і 2,12г бензальдегіду, після перегонки в трубці з кульовим розширенням при тиску 0О,Тмбар і температурі 1302С, одержують 2,8г вторинного аміну.

М(ЕБЗЖ): т/2-199 (М 1). с. . . й

Попередник Зс: бензил-(З3-імідазол-1-ілпропіл)амін

Згідно із загальною методикою роботи ЗА, з 12,5г З-імідазол-1-ілпропіламіну і 5,3т бензальдегіду, після с перегонки в трубці з кульовим розширенням при тиску 0,Тмбар і температурі 1302С, одержують З,5г вторинного аміну. і)

М5(ЕБЖ): т/2-216 (М--1).

Згідно із загальною методикою роботи ЗА одержують, зокрема, наступні попередники: се «- «І юю - - с з -І 1 т» - 50 ще) (Ф) ко бо б5 стру за ї р , 188 (М'Я) о

Зе М | жх- | 199 (МА)

Н

М. 2 3 ре ц 204 (МН)

Н й Зе Ї й ; 202 (МІ) і о : с «-

Кк

З -ко 238 (МН) -

Н юю

НН і -

Й зі ку 1620мМя) | 5 с . з - - 3) п Пт 163 (МАН) 5 | Н ї» -й - 5 М т Зк - 177(0М й о нн Мт ю Н 60

Загальна методика ЗВ

Одержання о-розгалужених амінів з кетонів 65 До розчину 200ммоль гідроксиламонійхлориду і 200мл ацетату натрію в 120мл води при температурі 30920 по краплях додають розчин б/ммоль відповідного кетону в 120мл етанолу і нагрівають аж до повного перетворення

(1-3 години) при температурі 602С. Після охолоджування реакційну суміш розбавляють водою і оксим, що випав в осад, відфільтровують під вакуумом або, якщо необхідно, виділяють шляхом екстракції. Одержаний продукт розчиняють в 100мл метанолу, 100мл тетрагідрофурану і 1ТОмл концентрованого розчину аміаку і в присутності нікелю Ренея при кімнатній температурі і нормальному тиску гідрують аж до припинення поглинання водню.

Після відфільтровування каталізатора і концентрування реакційної суміші одержують відповідний амін, який, якщо необхідно, очищають шляхом хроматографії.

Попередник ЗІ: 1-бензилпропіламін " МН ві

Згідно із загальною методикою ЗВ, з 10г 1-феніл-2-бутанону одержують 4.,5г цільової сполуки.

Попередник Зт: 1-піридин-4-ілпропіламін 2 сч

ІЧ рик о

Згідно із загальною методикою ЗВ, з 10г 4-пропіонілпіридину одержують 10,2г цільової сполуки.

Попередник Зп: 1-піридин-3З-ілпропіламін с

Зо чт. ьо «

М - ів) | і - 20 Згідно із загальною методикою ЗВ, з 1г 1-піридин-З-ілпропан-1-ону одержують 0,9г цільової сполуки. -в с Попередник Зо: 1-циклопропіл-1-фенілметиламін гідрохлорид . и? -І 1 г Н.М - 50

Ко) а) М-«Циклопропілфенілметил)формамід 14 8г (0,Тмоль) циклопропілфенілкетону, 11,4мл (0,Змоль) мурашиної кислоти і 20мл (0,5моль) формаміду нагрівають протягом 18 годин при температурі 160 С. Після охолоджування змішують зі 100мл води і о екстрагують два рази по 5О0мл діетилового ефіру. Ефірну фазу промивають за допомогою 5Омл 1095-ного ко розчину карбонату натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 13,6г (77 4ммоль) масла жовтого кольору. 60 Б) 1-Циклопропіл-1-фенілметиламін гідрохлорид 13,6г (77,4ммоль) М-(циклопротлфенілметил)формаміду (див. а) в ТООмл 2н соляної кислоти кип'ятять із зворотним холодильником протягом 18 годин. Після охолоджування екстрагують 2 рази по 5О0мл дихлорметану і водну фазу концентрують. Залишок обробляють з допомогою ЗОмл 2-пропанолу, нагрівають до кипіння і протягом ночі охолоджують в холодильнику. Кристали 1-циклопропіл-і-фенілметиламін гідрохлориду, що випали 65 в'осад, в кількості З,85г (21ммоль) відфільтровують під вакуумом і висушують у вакуумній сушильній шафі.

Попередник Зр: циклопропілпіридин-2-ілметиламін гідрохлорид

70 м -и-Е а) Циклопропілпіридин-2-ілметиленамін

До 10Омл (16О0ммоль) розчину н-Виг і в ЗООмл діетилового ефіру при температурі -709С протягом 20 хвилин 19 по краплях додають розчин 25г (157,5ммоль) 2-бромпіридину в 1ООмл діетилового ефіру. Розчин темно-червоного кольору перемішують протягом 5 годин і потім змішують з 8,8г (131ммоль) нітрилу циклопропанкарбонової кислоти в 100мл діетилового ефіру. Суміш перемішують при температурі -702С протягом

ЗО хвилин, нагрівають до кімнатної температури і перемішують протягом наступних 30 хвилин. Потім додають 15г Ма»5Одх10 НьО і продовжують перемішування протягом 1 години. Розчин червоного кольору змішують з

Ма»5ЗО), відфільтровують і концентрують. Продукт переганяють в трубці з кульовим розширенням при температурі 75-1209б і тиску 0,Змбар у вигляді ясно-жовтої олії (18,б6г, 127ммоль) і зберігають при температурі-1826.

БЮ) Циклопропілпіридин-2-ілметиламін гідрохлорид сч 2,72г (18,6ммоль) циклопропілпіридин-2-ілметиленаміну (див. а) розчиняють в З5мл безводного метанолу.

При температурі 02С порціями додають 0,69г (18,6бммоль) Мавн,у. Після витримування протягом ЗО хвилин при (о) температурі ОС, перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, за допомогою 1М НСЇІ встановлюють значення рН-З, метанол видаляють в ротаційному випарнику і залишок сушать виморожуванням. Одержують 8,в8г циклопропілпіридин-2-ілметиламін гідрохлориду, який змішаний з неорганічними солями і борною кислотою. с зо Попередник За: циклопропілпіридин-3З-ілметиламін гідрохлорид «- «

ІС) м. - ші - М 2» а) Циклопропілпіридин-3-ілметиленамін

Відповідно до методики одержання попередника Зр, з 8,8г (131ммоль) нітрилу циклопропанкарбонової -і кислоти, 25г (157,5ммоль) 3-бромпіридину і 17Зммоль н-Виїі у вигляді розчину, після перегонки в трубці з кульовим розширенням (температура 1302, тиск О0,2мбар), виділяють 7,5г (5Біммоль) іміну у вигляді олії і-й жовтого кольору. «їз» БЮ) Циклопропілпіридин-3-ілметиламін гідрохлорид

Відповідно до методики одержання попередника Зр, з 7,5г (51,5ммоль) іміну (див. а) і 1,9г (51, 4ммоль) Мавну - одержують 16,6г циклопропілпіридин-3-ілметиламін гідрохлориду, який змішаний з неорганічними солями і з борною кислотою.

Попередник Зг: 1-(5-метилфуран-2-іл)пропіламін

Ф) іме) б5

До 5г (Збммоль) 2-метил-5-пропіонілфурану і 28,2г (З3ббммоль) ацетату амонію в З0Омл метанолу при перемішуванні порціями додають 11,35г (18О0ммоль) ціаноборгідриду натрію і піддають взаємодії протягом 18 годин при кімнатній температурі. Суміш, далі, концентрують, змішують з 200мл дихлорметану і органічну фазу промивають З рази по 5Омл розчином гідрокарбонату натрію, сушать над Ма»зО, і концентрують. Одержують

З,9г (28ммоль) аміну у вигляді олії ясно-жовтого кольору.

Попередник Зв: 1-фенілпроп-2-ініламін гідрохлорид

Сполуку одержують відповідно до методики |Віогп М. Міїввоп і інш., У. Неїегосусі. Спет., 26 (2), 269-275 (1989)), виходячи з 1-феніл-2-пропінілового спирту шляхом реакції Ріттера і подальшого гідролізу під дією соляної кислоти.

Попередник З: С-циклопропіл-С-(б-метоксипіридин-2-іл)уметиламін с о о с "нм МО, й 2 | « те ю - а)Циклопропанкарбальдегід-О-бензилоксим 6б,7г (95,6бммоль) циклопропанкарбальдегіду разом з 15,3г (95,бммоль) О-бензилгідроксиламіну і 15,7г (191,2ммоль) ацетату натрію в 250мл етанолу перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі, « Концентрують і змішують з Ма»5О). Залишок екстрагують З рази по 5б0мл дихлорметану, органічну фазу У с концентрують і сирий продукт очищають шляхом хроматографії на силікагелі. Одержують 5г (28,бммоль) безбарвної рідини. ;» 5) О-Бензил-М-Іциклопропіл(б-метокситридин-2-іл)метилігідроксиламін 3,76г (2о0ммоль) 2-бром-б-метоксипіридину в 20мл тетрагідрофурану при температурі -782С змішують з 8,вмл (22ммоль) Н-Вигі (2,5М в толуолі). Через ЗО хвилин цей розчин темно-червоного кольору додають до розчину -і 1,4г (вдммоль) циклопропанкарбальдегід-О-бензилоксиму (див. а) і 2,52мл (20ммоль) ефірату трифториду бору в 4Омл толуолу, які перемішували при температурі -782С протягом 15 хвилин. Перемішують протягом 4 годин при

Мн температурі -782С, повільно нагрівають до кімнатної температури, змішують з водою і потім підлуговують за

ЧК» допомогою насиченого розчину Ма»СОз. Органічну фазу відділяють, водну фазу екстрагують толуолом і шу 20 об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і концентрують. Сирий продукт обробляють за допомогою 12мл ацетонітрилу, відділяють нерозчинні компоненти і продукт виділяють за допомогою препаративної що) високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) в кількості б5Омг у вигляді олії червоного кольору. с) С-циклопропіл-С-(б-метоксипіридин-2-іл)метиламін б5Омг (2,3ммоль) О-бензил-М-|Іциклопропіл-(б-метоксипіридин-2-іл)метил|ігідроксиламіну (див. Б) розчиняють в і8дмл крижаної оцтової кислоти і розбавляють за допомогою 188мл води. До цього розчину додають 3З,Зг цинкового пилу і суспензію піддають взаємодії протягом 24 годин в ультразвуковій бані. Суміш фільтрують через о кізельгур, додатково промивають напівконцентрованою оцтовою кислотою, фільтрат частково концентрують і за іме) допомогою насиченого розчину карбонату натрію доводять до значення рН-11. Екстрагують З рази по 100мл дихлорметану, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Одержують 0,4г (2,2ммоль) продукту у вигляді олії бо темно-червоного кольору.

Загальна методика 4А

Одержання амідів 2-амінобензойної кислоти з 2-нітробензойних кислот

Відповідну 2-нітробензойну кислоту спочатку, аналогічно до загальних методик 2 і 5, вводять у взаємодію з відповідним аміном з одержанням аміду 2-нітробензойної кислоти. Потім 4ммоль аміду 2-нітробензойної кислоти 65 в 5Омл тетрагідрофурану і 5Омл метанолу в присутності в кількості на кінчику шпателя 10905-ного паладію-на-вугіллі гідрують при кімнатній температурі і нормальному тиску. Відфільтровують під вакуумом від каталізатора, реакційну суміш концентрують і одержують відповідний амід 2-амінобензойної кислоти.

Таким чином синтезують, зокрема, наступний попередник:

Попередник Структура Маса да 318 (МА)

М мА ЗМ 2 р с щі 6)

Загальна методика 4В

Одержання амідів 2-амінобензойної кислоти з ангідриду ізатинової кислоти

Розчин 20ммоль ангідриду ізатинової кислоти і 22ммоль відповідного аміну в 7бмл диметилформаміду с зо нагрівають при температурі 602С аж до повного перетворення. Реакційну суміш змішують зі 100мл води і продукт відфільтровують під вакуумом або виділяють шляхом екстракції. -

Попередник 46: (5)-2-аміно-М-(1-фенілпропіл)бензамід « о; Щй і -

МН - с 2 . "» Згідно із загальною методикою 4В, з Зг (5)-1-фенілпропіламіну і 3,2г ангідриду ізатинової кислоти, після витримування протягом 2 годин при температурі 602С, одержують З,4г цільової сполуки.

Загальна методика 5 - Взаємодія сульфоніламінобензоїлхлоридів з амінами сл До розчину 0,ббммоль відповідного аміну і О0,9ммоль триетиламіну в Змл дихлорметану додають 0,бммоль відповідного сульфоніламінобензоїлхлориду і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. т» Реакційну суміш розбавляють за допомогою бмл води і 1Омл дихлорметану і органічну фазу промивають щ-8/У 20 послідовно за допомогою 1М розчину соляної кислоти і насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Після висушування над сульфатом магнію розчин концентрують у вакуумі і продукт, якщо необхідно, очищають

Із шляхом препаративної ВЕРХ або колонкової хроматографії.

Загальна методика 6

Взаємодія сульфоніламінобензойних кислот з амінами

До розчину 0,42ммоль відповідної сульфоніламінобензойної кислоти, 0,44ммоль НОВТ і 044ммоль ЕБАС в о бмл тетрагідрофурану при температурі 0-С додають по краплях 0,44ммоль відповідного аміну і перемішують протягом 4-12 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють етилацетатом і промивають о розбавленою соляною кислотою і розчином гідрокарбонату натрію. Після висушування над сульфатом магнію і концентрування у вакуумі одержують відповідний амід, який, у разі необхідності очищають шляхом 60 препаративної ВЕРХ.

Загальна методика 7

Взаємодія амідів 2-амінобензойної кислоти з сульфонілхлоридами

До розчину 0,2ммоль відповідного аміду 2-амінобензойної кислоти (попередник 4) і О0,бммоль піридину в бмл дихлорметану при температурі 0еС додають по краплях розчин 0,Зммоль відповідного сульфонілхлориду в 2мл бо дихлорметану, і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Органічну фазу промивають водою,

розбавленою соляною кислотою і розчином гідрокарбонату натрію і одержаний сирий продукт, якщо необхідно, очищають шляхом препаративної ВЕРХ.

Приклад 1 (5)-М-(1-фенілпропіл)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід а) 2-(Хінолін-8-сульфоніламіно)бензойна кислота

НМ

МН нн

Ох сч у о

М / сч х «- «

До розчину з 1,32г Ма»СО»5 в 1О0мл води при температурі 602С порціями додають бО9Омг антранілової кислоти. юю з Перемішують протягом 10 хвилин при цій температурі, потім при температурі 702С порціями додають 1,25г М 8-хінолінсульфонілхлориду. Перемішують протягом 5 годин при температурі 702С, після чого додають наступні 23Омг 8-хінолінсульфонілхлориду. Перемішують протягом 2 годин при температурі 702С, потім реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. За допомогою 2н водного розчину НСІ встановлюють рН-1 і суспензію перемішують протягом години при кімнатній температурі. Після цього осад відфільтровують, висушують у « високому вакуумі при температурі 602С і одержують 1,57г безбарвної аморфної твердої речовини. шщ с М5 (ЕЗІ): 329 (МН) к. ц в) 2-(Хінолін-8-сульфоніламіно)бензоїлхлорид "» 100мг 2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензойної кислоти розчиняють в їмл 5ОСІ» і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 4,5 годин. Леткі компоненти потім видаляють у вакуумі, залишок обробляють за допомогою 10мл толуолу і потім знов леткі компоненти видаляють у вакуумі. Одержують 120мг хлорангідриду -І кислоти, який без очищення вводять у взаємодію далі. с). (5)-М-(1-Фенілпропіл)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід і-й 120мг 2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензоїлхлориду суспендують в 4мл дихлорметану і при кімнатній «г» температурі додають 8бмкл триетиламіну. Потім додають розчин 41мг (5)-1-фенілпропіламіну в 2мл цу дихлорметану і перемішують протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляють за допомогою 50мл дихлорметану і промивають 2 рази по 20мл насиченого водного розчину карбонату натрію.

Кз Водну фазу потім екстрагують за допомогою 20мл дихлорметану, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію і розчинники видаляють у вакуумі. Шляхом хроматографії залишку на силікагелі за допомогою суміші трет-бутилметилового ефіру і дізопропілового ефіру в співвідношенні 1:11 одержують 77мг аморфної твердої речовини. вЕ(МТВ/ОІР-1:1)-0,31; М5 (Е5): 446 (МЕН). о Цільові сполуки прикладів 2-11 синтезували аналогічно до сполуки прикладу 1: іме) Приклад 2 (К)-М-(1-Фенілпропіл)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід 60 б5 ий у ко со

МН о с о вЕ(МТВ/ОІР-1:1)-0,31; М5 (Е5): 446 (МЕН).

Приклад З (К)-М-(1-Фенілетил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід с «-

С « ж

НИ ю м. « ші с е , ЩА "» І - І с о щ» шу 20 М Ж Й

Ко)

Е(МТВ/ОІР-1:1)-0,25; М5 (Е5): 432 (МЕН).

Приклад 4 (5)-М-(1-Фенілетил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід

Ф) іме) 60 б5 со м пн, о » хи

В (МТВ/ОІР-1:1)-0,25; М5 (Е5): 432 (МАН).

Приклад 5 Га (5)-М-(1--4-Хлорфеніл)етил|)-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід о с

Не че: « о о ю м. чн і «

От - с І) г» о м й х -І 1 В; (МТВ/ОІР-1:1)-0,23; М5 (Е5): 466 (МАН). 1» Приклад 6 (К)-М-(1-(4-Хлорфеніл)етилід|-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5 це" о со» ото зві 0-5

І; о че Й

В; (МТВ/ОІР-1:1)-0,23; М5 (Е5): 466 (МАН). с

Приклад 7 4-Хлор-М-піразин-2-ілметил-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід і9) м с

НМ | й «- р « о М ю м.

Фі мА « ші с Ов :» о з Й, 1 щ»

Е;(етилацетат)-0,10; М (ЕБ): 454 (МАН) к. - Приклад 8

Кз М-(2-Бензилоксіетил)-5-фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід

Ф) іме) 60 б5

І о. ув Ї

Е

МН

Ов о хи с о вЕ(МТВ/ОІР-1:1)-0,24; М5 (Е5): 480 (МЕН).

Приклад 9

М-(2-Бензилоксіетил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід с «- «

ІС) й тних о й « о ші що о з ч її н Х - о 1 к ХМ Й - 50

Із в(МТВ)-0,36; М5 (Е5): 462 (М.Н).

Приклад 10

М-(2-Бензилоксіетил)-5-метокси-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід

Ф) іме) 60 б5 о нм

О "Є ю От о -

М5 (ЕБ5): 492 (МАН) Кк.

Приклад 11

Б-фтор-М-(2-феноксіетил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід нм с

Е о й; с

З - о -

ІС) з й ц вЕ(МТВ/ОІР-1:1)-0,29; М5 (Е5): 466 (МЕН).

Приклад 12 «

М-Бензил-5-метокси-М-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід - . » -І у ! М щі о - 50 о " з о

М

НТ о о М ю хи 60 а) Бензил-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)амін 19,4г (0,18моль) бензиламіну розчиняють в 200мл метанолу, змішують з 10г (0,09моль) 2-форміл-1-метилімідазолу, 11,4г (0,18моль) ціаноборгідриду натрію, а також 10,9г (0,18моль) крижаної оцтової кислоти і перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчин концентрують, обробляють б5 етилацетатом і два рази промивають за допомогою розчину гідрокарбонату натрію. Органічну фазу сушать, концентрують і ще присутній бензиламін відганяють у високому вакуумі. Залишок розчиняють в суміші діетилового ефіру і тетрагідрофурану в співвідношенні 1:11 і змішують з насиченим розчином НС в діетиловому ефірі. Гідрохлорид, що випав в осад (20,5г), відфільтровують під вакуумом, промивають діетиловим ефіром і висушують у вакуумі.

М5 (Е5): 202 (МЕАН)".

Б). М-Бензил-5-метокси-М-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід ббмг бензил-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)аміну вводять у взаємодію згідно з описаною в 1с) методикою і одержують 78мг цільової сполуки у вигляді аморфної твердої речовини.

КЕ (етилацетат)-0,09; М5 (Е5): 542 (МЕН).

Приклад 13

М-(Фенілпіридин-3-ілметил)-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід с

СС о; (о)

Мном д | - // - о ю і -

Аналогічно методиці прикладу 1, 120мг фенілпіридин-З-ілметиламіну ІЗупіпевзів, 593 (1976)| вводять у взаємодію з 45Омг 2-(хінолін-8-сульфоніламіно) бензоїлхлориду і одержують: 130мг аморфної твердої речовини. «

КЕ (етилцетат)-0,29; М5 (Е5): 495 (МН). -

Приклад 14 с М-Бензил-М-піридин-3-ілметил-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід . т че п М . | Я - - 1 що м - 50

І» о мно мох

Ф. 5 т о7й -- 60 о

Аналогічно методиці прикладу 1,99мг М-бензил-М-(З-піридилметил)аміну (попередник ЗБ) вводять у взаємодію з 87мг 2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензоїлхлориду і одержують ббмг аморфної твердої речовини бо білого кольору.

М5 (Е5): 509 (МН).

Приклад 15

М-Циклогексил-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід

Ї ІН

Се - -- о с

Аналогічно методиці прикладу 71, 5Омг циклогексиламіну вводять у взаємодію з 87мг Ге) 2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензоїлхлориду і одержують 59мг аморфної твердої речовини білого кольору.

М5 (Е5): 410 (МЕАН)7.

Цільові сполуки прикладів 16-44 синтезували аналогічно методиці прикладу 1. сч зо Приклад 16

М-(1-Бензилпропіл)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід -- «

ІС) м. « ші с М

І» Н 4 Мн т 00-з-у щ» - 50 М

Ше

Ко)

Цільову сполуку одержують з 2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензоїлхлориду (приклад 15) і 1-бензил пропіл де аміну (попередник 31).

М5 (Е5): 460 (МН). бо Приклад 17 (5)-5-Хлор-2-(5-хлортіофен-2-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід б5 й о г о

Ше

М5 (Е5): 469 (МЕН).

Приклад 18

М-(1-Піридин-З-ілпропіл)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід с

Хе: о м сч «- «

М ю н - і « с о; о, ;» М -і не 1 щ» цу Цільову сполуку одержують з 2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензоїлхлориду (приклад 15) і 1-піридин-3-ілпропіламіну (попередник Зпп.

Ко) М5 (Е5): 447 (МЕАН)".

Приклад 19

М-бензил-М-(1-метил-1Н-імідазол-2-ілметил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід

Ф) іме) 60 б5

- та)

М

Ов с,

М

Ї

Ши

М5(Е5): 512(МеН).

Приклад 20

М-Бензил-М-фуран-2-ілметил-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід сч о о с й «-

Н о! ! «

М ч- н

М « | ші с ря ;»

М5 (Е5): 498 (МН).

Приклад 21 -І М-Циклопропіл-М-піридин-3-ілметил-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід 1 щ» - 50 Го й

Ко) Х // (Ф) М з д 60

Й б5

М5 (Е5): 459 (МЕН).

Приклад 22

М-Бензил-М-циклопропіл-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід і -/

Ов2о ай

М

. с

М5 (ЕБ5): 458 (М.Н).

Приклад 23 (8)

М-Бензил-М-піридин-2-ілметил-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід с «- о ді лишь. ІС х / і -

Ох ОМ « ай хо ші - М » Ні ц ч 1 ЕЕ щ» - М5 (Е5): 509 (МЕН).

Кз Приклад 24 (К)-2-(Хінолін-8-сульфоніламіно)-М-(1-п-толілетил)бензамід

Ф) іме) 60 б5 с ї 5

Ку АМИ НМ ЦЯ 70 нан ' ча | в М ре

М5 (Е5): 446 (МЕАН)".

Приклад 25

ІМ-(/1-«4-Фторфеніл)етил|)-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід с о о с «- з АМН НМ 5 «І хх ю о м.

М

« й 2 с ;» Е

М5 (Е5): 450 (МН). -І Приклад 26 сл (КО-М-(1-4-Метоксифеніл)етил/|-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід щ» - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

СА я иМА НМ,, 70 нан ' чА | й: М л

Об

М5 (Е5): 462 (МЕН)".

Приклад 27 с

М-(1-Метил-1-фенілетил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід Ге) с » о - о « 5 МА НА ю 5 М. є - «

М - с ;з2 ря -І М5 (Е5): 446 (МЕАН)".

Приклад 28 о М-Індан-1-іл-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід щ» - 50 до) о о й АМН НМ о 57 ко їе бо зм І ня б5

М5 (Е5): 444 (МЕН).

Приклад 29 (2-(3,4-Дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбоніл)фенілІамід хінолін-З-сульфокислоти о | Ї а МН М м о щі

М5 (Е5): 444 (МЕАН)".

Приклад 30

ІМ-(2-(4-Фторфеніл)-1,1-диметилетил/д-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід с й о о сч о - ем чн НМ - хх ю о 4 ч- м

І, | « ші с ;» . Е 415 М5 (Е5): 478 (МЕАН)". -І Приклад 31

М-(1-Фенілбутил)-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід 1 щ» - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

М нн щН й о-5-0

М ж,

М5 (Е5): 460 (МН).

Приклад 32 с (5)-2-(Хінолін-8-сульфоніламіно)-М-(1-п-толілетил)бензамід о с (3 ч- « о ю тд МН НМ і - ча о « ші с | й. М з -І п М5 (Е5): 446 (МЕАН)". г» Приклад 33 ши 20 (5)-М-(1--4-Метоксифеніл)етил/д-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід

Ко)

Ф) іме) 60 б5

0) тен НМ 70 5 (е - . | ІМ ль ,о, -

М5 (Е5): 462 (МЕН)".

Приклад 34 (5)-М-(1-(3-Метоксифеніл)етил/д-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід с (8) с

СА

«- ге) « те «МН НМ ю

Ме ї-

М « ші с о т з

М5 (Е5): 462 (МЕН). -І Приклад 35 сл (к)-М-(2-Гідрокси-1-фенілетил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід щ» - 50 о

Ко) о им НМ 5 он ще о о іме)

М

60 р

М5 (Е5): 448 (МЕН). б5 Приклад 36

(5)-М-(1-(4-Циклогексилетил)-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід 10 о в АМН Н М "ев о 15

Щі 20 п

М5 (Е5): 438 (МЕАН)".

Приклад 37

М-(2-Фенілциклопропіл)-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід с 25 (8) сч о «-

Ку МН НІМ, З 5 ' ю ча о -

Що 5 ші с 7 ;»

М5 (Е5): 444 (МЕН). -І Приклад 38 сл ІМ-(1--2-Фторфеніл)пропіл)|-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід щ» - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5

Со о

МН Е о-

Н о

Й шЕ

М5 (Е5): 464 (МАН) 7. сч

Приклад 39

М-(2-Метокси-1-фенілетил)-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід (о) в! й сч «-

М «

Н ІФ) м. « о- - о ;»

М з гу рих т» -л 20 М5 (Е5): 462 (МАН)".

Приклад 40 ще) ІМ-(1--4-Хлорфеніл)пропіл|-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід

Ф) ко бо б5 о

ІЧ

Н

МН СІ ото

Ці. о

ІМ

Ши 1 с

МО(ЕЗ):8О(МАНА

Приклад 41 о

М-Циклопропіл-М-феніл-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід (З у»: сч «- «

М ю м.

МН

« охо - с ці 2» о

Ж. - 5.) - о к

М5 (ЕБ5): 444 (МАН) 7. -й Приклад 42

Кз М-(2-Ізопропіл-5--метилциклогексил)-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід

Ф) іме) 60 б5

-, ро нн чи 7 о ний

М5 (Е5): 466 (МЕН).

Приклад 43

М-(Циклопропілфенілметил)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід с о с й - « й : ш- о

О-5-0 ях ч | ші с с з

М5 (Е5): 458 (МН).

Приклад 44 -І ІМ-(1-«4-Фторфеніл)пропіл)|-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід 1 щ» - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5 що | ) ЩІ Е

І о- о

Не

М5 (Е5): 464 (МЕН)".

Цільові сполуки прикладів 45-51 одержували з (5)-2-аміно-М-(1-фенілпропіл)бензаміду (попередник 45) СМ згідно із загальною методикою 7: о

Приклад 45 (5)-М-(1-Фенілпропіл)-2-(тіофен-2-сульфоніламіно)бензамід с «- і «

ІС) ци в. « зо тв з с - - ;»

М5(Е5):401(М АН) 7. -| Приклад 46 сл 2-(3,5-Диметилізоксазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід щ» - 50 о М і 0-80

Ф) іме) 60 й / 0-к бо М5(ЕБХАТА(МН) 7,

Приклад 47 (5)-2-(Ізохінолін-5-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід чий Чашщічни

О-5-К-9 й с сч о

М5 (Е5): 446 (МЕН).

Приклад 48 2-(Бензо|1,2,5|оксадіазол-4-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід сч «- «

Іо)

М і - ші с О0-550 з -М, -і о ме, сл у:

ЧК» -к 70 М5 (Е5): 437 (МЕН).

Приклад 49 г» 2-(5-Хлортіофен-2-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід

Ф) іме) 60 б5 -4в-

го

МН Ф

» о-520 "ин

М5 (Е5): 435 (МЕН).

Приклад 50 2-(2-Метилхінолін-8-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід о сч | о

Н см «-

М - і ю о- - і - -І « ші с и ;»

М5 (Е5): 460 (МН). - 75 Приклад 51 (5)-2-(4-Хлорхінолін-8-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід 1 щ» - 50

Ко)

Ф) іме) 60 б5 о0И-о

Ше р сі ся (8)

М5 (Е5): 480 (МН)7.

Приклад 52 (5)-5-Фтор-2-(хінолін-д-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід сч «- о; -

Е ів)

М їм оО-- - не) с Ї нн ш-кк ;» М - -і р 1 щ» -к 70 а) 5-Фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензойна кислота

Реакційну суміш з 10,0г (біммоль) 5-фтор-2-амінобензойної кислоти, 16,3г (193ммоль) гідрокарбонату натрію о і 16,3г 8-хінолінсульфонілхлориду в 325мл води і 325мл етилацетату перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Водну фазу відділяють і екстрагують 1 раз за допомогою 5О0мл етилацетату. Потім водну фазу підкисляють концентрованою соляною кислотою і перемішують протягом 2 годин. Осад, що випав, відфільтровують під вакуумом, висушують у вакуумі і одержують 19,5г

ГФ) Б-фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензойної кислоти. кю в) 5-Фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід

З 55Бг (159ммоль) 5-фтор-2-(хінолін-д-сульфоніламіно)бензойної кислоти і 00/02,3г (16,7ммоль) (5)-фенілпропіламіну, згідно із загальною методикою 6, одержують 5,7г цільової сполуки. 60 Т.пл.: 1632С; М (Е8): 464 (Мен).

Натрієва сіль (5)-5-фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензаміду

До розчину 5г сполуки прикладу 52 в 120мл етилацетату додають 2мл З30905-ного розчину метил ату натрію.

Натрієву сіль що випала в осад, відфільтровують під вакуумом і перекристалізовують з 25мл етанолу і одержують З,Зг цільової сполуки. б5 : : : : : : : : : : : :

Цільові сполуки прикладів 53-58 одержували з відповідних попередників 1 і (5)-фенілпропіламіну згідно із загальною методикою 6:

Приклад 53 (5)-5-Метокси-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід

М

9.

МН

О-5-о

Ше -

М5 (Е5): 476 (МЕАН)".

Приклад 54 с (5)-4-Фтор-2-(хінолін-д-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід о о с

М

Н - ін з

ІС)

О-85-525 м.

М ее « я ші с :» М5 (Е8): 464 (МЕН).

Приклад 55 (5)-6-Хлор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-М-(1 -фенілпропіл)бензамід -І щ» - 50 о Н щН - ' о-5-0

Ф) ко М 6о й

М5 (Е5): 480 (МН)7. 65 Приклад 56 (5)-6-Фтор-2-(хінолін-д-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід

Е о

М

Н

МН

170 І 0-х:

М у те

М5 (Е5): 464 (МЕН)".

Приклад 57 (5)-3-Хлор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід о сч о

Н с чн «- « по-о ою

М ї- ее

ЕЕ « ші с М5 (Е5): 480 (МН)7. ;з» Приклад 58 (5)-5-Хлор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід -І 1 щ» - 50 Сі М о н

МН

Ї г оО0-8-0 іме)

М

60 те рих бо М5 (ЕВ): 480 (МН). -БО0-

Цільові сполуки прикладів 59-60 одержували з відповідних попередників 1 і о-циклопропілбензиламіну (попередник Зо) згідно із загальною методикою 6:

Приклад 59

М-(Циклопропілфенілметил)-5-фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід й о,

Й С й )

О-55-0

М с

Ше о рак сч «-

М5 (Е5): 476 (МЕАН)". «

Приклад 60 ю

М-(Циклопропілфенілметил)-5-метокси-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід м. о « ші с ОО. , М 2» Н їх А в І » Оо-5-о - 50 т М. г й іме)

М5 (Е5): 488 (МН). во Приклад 61 (К)-5-Фтор-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід б5

00- - - - " С о-- -о ч-е

НН сч (8)

Цільову сполуку одержували аналогічно прикладу 52 з (К)-фенілпропіламіну.

М5 (Е5): 464 (МЕН).

Цільові сполуки прикладів 62-63 одержували з відповідних попередників 1 і Є 1-(5-метилфуран-2-іл)пропіламіну (попередник Зг) згідно із загальною методикою 5:

Приклад 62 -

М-(1--5-Метилфуран-2-іл)пропіл/|-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід «І

ІС) і - о ч й М з я Н ;» 7 МА -І сл до д о ще ЇЇ з о з М о Х р іме) 60 М5 (Е5): 450 (МЕН)7.

Приклад 63 5-Фтор-М-(1-(5-метилфуран-2-іл)пропіл|-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід б5

| й - о І у р

М5 (Е5): 468 (МН).

Цільові сполуки прикладів 64-66 одержували з відповідних попередників 1 і 1-фенілпроп-2-ініламіну сч (попередник З5) згідно із загальною методикою 5:

Приклад 64 о

М-(1-Фенілпроп-2-ініл)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід с «- «

М ю н ч-кгх о

МН оо З 2 3 5 ;» і - 15 М5 (Е8)У: 442 (МЕН).

Приклад 65 1 5-фтор-М-(1-фенілпроп-2-ініл)-2-(хінолін-8-сульфоніламіно)бензамід щ» - 50

Ко) з Н че

Ф) о Мн «5. во сг щи б5 і й

М5 (Е5): 460 (МН).

Приклад 66 5-Метокси-М-(1-фенілпроп-2-ініл)-2-(хінолін-З-сульфоніламіно)бензамід шо ф А й ЧА і

Ото го ЇЧ сій с сч

М5 (Е5): 472 (МАН)". о

Приклад 67

М-(1-Фенілпропіл)-2-(піридин-2-сульфоніламіно)бензамід с

О - «

ІС) и. - | ші с льш. ч-к ! О0-85-0 и? ч ах с ї о - 50 а) Хлорангідрид піридин-2-сульфокислоти (аналогічно 9. Огд. Спет. 54, 2, 389-393 (1989), г» 60О4ммоль 2-меркаптопіридину розчиняють в 100мл 2095-ної соляної кислоти і охолоджують до температури 2-59ОСб. Потім через розчин протягом 30 хвилин пропускають газоподібний хлор так, що температура не перевищує 590. Потім додають подальші 5О0мл води. Водну фазу екстрагують З рази по 100мл діетилового 25 ефіру, промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують.

ГФ) Вихід: 4,52г (4290). юю Б) Згідно із загальною методикою 7, з 100мг (5)-2-аміно-М-(1-фенілпропіл)бензаміду і 7Омг хлорангідриду піридин-2-сульфокислоти одержують 11мг М-(1-фенілпропіл)-2-(піридин-2-сульфоніламіно)бензаміду у вигляді твердої речовини білого кольору. бо М (ЕВ): 396 (МН).

Приклад 68 5-Метокси-М-(1-фенілпропіл)-2-(піридин-2-сульфоніламшо)бензамід б5 -Б4-

| . ї Н к-т аатчит о-ао

Й й с

Згідно із загальною методикою 7, з Л1О0мг (5)-2-аміно-5-метокси-М-(1-фенілпропіл)бензаміду і 62мг о хлорангідриду піридин-2-сульфокислоти одержують ЗОмг цільової сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору.

М5 (Е5): 426 (МЕН).

Приклад 69 с 5-Метокси-2-(б-метилпіридин-3-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензамід «- « о й | і - ші с Чи г» -й-

Пд - - -І т дО в цу ж М

Ко) , : а) 6-Метилпіридин-3-сульфокислота (аналогічно У. Атег. Спет. ос, 65, 2233-2236(1943)) (Ф) До 0,408моль олеуму (2095 вільного триоксиду сірки) при охолоджуванні льодом протягом 10 хвилин по

ГІ краплях додають 0,1моль 2-піколіну. Потім додають 0,84З3ммоль сульфату ртуті і перемішують протягом 24 годин при температурі 2302С. Після цього сірчану кислоту відганяють у вакуумі. При доданні 200мл ацетонітрилу бо продукт осаджується. Його відфільтровують під вакуумом, додатково промивають невеликою кількістю ацетонітрилу і висушують при температурі 10020. Вихід: 8,16г (48905).

Б) Хлорангідрид б-метилпіридин-3-сульфокислоти (аналогічно .). Огуд. Спет., 54,2,389-393(1989)) б5 й ї о-ниу

Ше

Суміш з 47,1ммоль б-метилпіридин-З-сульфокислоти і 56б,5ммоль пентахлориду фосфору суспендують в 8Омл оксихлориду фосфору і перемішують протягом 24 годин при температурі 12020. Розчин концентрують у вакуумі і при охолоджуванні обережно додають воду. Водну фазу потім екстрагують З рази по 100мл діетилового ефіру, сушать над сульфатом натрію і концентрують. Вихід: 0,бг (7905). с) Згідно із загальною методикою 7, з 445мг (5)-2-аміно-5-метокси-М-(1-фенілпропіл)бензаміду і ЗООмг с Хлорангідриду б-метилпіридин-3-сульфокислоти одержують б7мг

Б-метокси-2-(б-метилпіридин-3-сульфоніламіно)-М-(1-фенілпропіл)бензаміду у вигляді твердої речовини білого о кольору.

М5 (Е5): 440 (МЕАН)".

Приклад 70 с 5-Метил-М-(/1-(5-метилфуран-2-іл)пропіл|-2-(піридин-2-сульфониламіно)бензамід - о Мі

ІС)

М і -

Ї. нн «

М о - с ЩЕ ря . » оо і ї й - 50 до) а) 5-Метил-Н-(1-(5-метилфуран-2-іл)пропіл|-2-нітробензамід 2г (1Оммоль) хлорангідриду 2-нітро-5-метилбензойної кислоти і 1,39г (1Оммоль) 1--5-метилфуран-2-іл)упропіламіну («попередник Зг) разом з 1,3мл ОСІРЕА в 20мл дихлорметану вводять у взаємодію при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розбавляють дихлорметаном, промивають, о сушать над сульфатом натрію і очищають шляхом хроматографії на силікагелі. Одержують 1,14г (3,8ммоль) твердої речовини ясно-жовтого кольору. ко в) 2-Аміно-5-метил-М-(1-(5-метилфуран-2-іл)пропіл|бензамід 1,14г. (3,вммоль) 5-метил-М-(/1-(5-метилфуран-2-іл)пропіл|-2-нітробензаміду (див. а) розчиняють в 20мл бо метанолу, гідрують при використанні 1г 1095-ного паладію-на-вугіллі при кімнатній температурі і нормальному тиску. Після фільтрації і концентрування одержують 0,9г (З3,Зммоль) твердої речовини. с) 5-Метил-М-(/1-(5-метилфуран-2-іл)пропіл|-2-(піридин-2-сульфоніламіно) бензамід 100мг (0,37ммоль) 2-Аміно-5-метил-М-|1-(5-метилфуран-2-іл)пропіл| бензаміду (див. Б) і 117мг (0,б6бммоль) 2-піридинсульфонілхлорид гідрохлориду розчиняють в 1мл піридину і залишають взаємодіяти протягом 18 годин 65 при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрують і за допомогою препаративної ВЕРХ виділяють, після сушіння виморожуванням, сполуку прикладу 70 в кількості бімг (0,12ммоль) у вигляді трифторацетату. -58в-

Аналогічно до вищеописаних прикладів одержують також наступні сполуки:

Claims

Формула винаходу

1. Сполука формули (1): КА Ев1 Ко с вв пе к (І) 9 А дяй"вз о: де: Кт означає 9 ро 9 рі12 щи КУ ро бо ра ва. ик,

де. и, но то Е Е є о р 1 е11 К11 ЕВ Ас ; с зо ТМ тв15 - А означає -СИНор-; п означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; « Ор означає зв'язок або -О-; ю Е означає -СтНорд-; т означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; - КВ означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю або СрНор-К14; р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, « 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСсСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, - с диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; ч КУ означає атом водню або алкіл з 1, 2, 3, 4, 5 або б атомами вуглецю; а й й К1О означає атом водню, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕ з, ОСЕ5з, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 - атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, сл метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К11 означає циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, ї- піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або --о3і 20 цинолініл, причому феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені Із 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; 52 К12 означає, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкініл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, циклоалкіл з о 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Р, СІ, ВГ, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, де СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; 60 КІЗ означає СрНор-К14; р означає 0, 1, 2, 3, 4 або 5; К15 означає циклоалкіл з 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомами вуглецю; К2 означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які бо вибирають з групи, що складається з Р, СІ, Вг, І, СЕз, ОСЕз, МО», СМ, СООСНз, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи,

сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К4, к5, Кб і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, КЕ, Сі, Вг, І, СЕз, ОСЕ53, МО», СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксил з 1, 2, З або 4 атомами Вуглецю, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також її фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполука формули (І) за п. 1, де: К1 означає пул о 0 кВ один! ТМОТАТОТЕТ А означає -СИНор-; п означає 0, 1, 2 або 3; Е означає -СтНорд-; т означає 0, 1, 2 або 3; КВ означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СрНаор-к14; р означає 0, 1, 2 або 3; К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; КУ означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; К10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з с Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з Ге) 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; КІТ означає о феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, тієніл, фурил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, сч фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які «-- вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і М метилсульфоніламіногрупи; ю К2 означає атом водню або алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю; Зо КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які - вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; « К4, К5, Кб і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкіл - 70 з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і с метилсульфоніламіногрупу; з» а також її фармацевтично прийнятні солі.

3. Сполука формули (І) за п.1 або 2, де: 15 К1 означає -І пул о сл ва дви ї А означає -СаНор-; шу 20 п означає 0 або 1; Е означає -СтНорд-; до) т означає 0 або 1; КВ означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СрНор-к14; р означає 0 або 1; К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ 3, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або о 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і іме) метилсульфоніламіногрупи; КУ означає атом водню, метил або етил; 60 К10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕ5, СМ, СОСНУ, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; КІТ1 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, 65 ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К2 означає атом водню, метил або етил; КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К4, К5, Кб і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкіл умо 31,2, 3 або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; а також її фармацевтично прийнятні солі.

4. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-3, де: Кт означає КУ Іо ; па у ди рити ! А означає -СИНор-; п означає 0 або 1; Е означає -СтНорд-; т означає 0 або 1; КВ означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СрНор-к14; р означає 0 або 1; К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 с або? замісниками, які вибирають з групи, що складається з ЕР, СІ, СЕ 53, ОСЕ5, СМ, СОСН», метилу, Ге) метоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метилсульфонілу; КУ означає атом водню, метил або етил; К10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, с СІ, СЕз, ОСЕЗ, СМ, СОСНУ, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або че метилсульфонілу; КІТ1 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, в ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, ю піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або Зо цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, - ОСЕ»з, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метилсульфонілу; КО? означає атом водню; КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають « з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, - 70 сульфамоїлу або метилсульфонілу; с К4 означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил або метоксигрупу; з» К5 означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу, СОСН», ОСЕ»з, СМ або ОН; Кб означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил або метоксигрупу; К?7 означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, етил, метоксигрупу або ОН; а також її фармацевтично прийнятні солі.

і 5. Сполука формули (І) за п. 1, де: ос К1 означає ї» КУ рВ12 ; ую пе. и ди виВ ! Ко) А означає -СаНоп-; п означає 0, 1, 2 або 3; Ор означає зв'язок або -О-; Е означає -СтНорд-; т означає 0, 1, 2 або 3; ІФ) КВ означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СрНор-к14; іме) р означає 0, 1, 2 або 3; К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, бо 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕ5з, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; КУ означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; КІТ1 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, 65 ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К12 означає алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, алкініл з 1, 2 або З атомами вуглецю, циклоалкіл з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; 70 К2 означає атом водню або алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю; КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕ»з, СМ, СООСН»з, СОМН»о, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К4, К5, Кб і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; і її фармакологічно прийнятні солі.

6. Сполука формули (І) за п.1 або 5, де: К1 означає пул 2 ка по От ТМОТАТОТЕТ А означає -СИНор-; с п означає 0 або 1; Ге) Ор означає зв'язок або -О-; Е означає -СтНорд-; т означає 0 або 1; КВ означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СрНаор-к14; сч р означає 0 або 1; «- К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ 3, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або в 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і юю метилсульфоніламіногрупи; КУ означає атом водню, метил або етил; - КІТ1 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або « цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, - ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, с сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; з» К12 означає алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, етиніл, циклопропіл, феніл, нафтил або гетерсоарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К2 означає атом водню, метил або етил; ос КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, е етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; - 70 К4, К5, Кб і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і о метилсульфоніламіногрупу; і її фармакологічно прийнятні солі.

7. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1, 5, 6, де: К1 означає о Що Я ка по От з тм АТЛОТЕТ 60 А означає -СНаоп-; п означає 0 або 1; Ор означає зв'язок або -О-; Е означає -СтНод-; т означає 0 або 1; 65 КВ означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СрНор-к14; р означає 0 або 1;

К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з ЕР, СІ, СЕ 3, ОСЕ5, СМ, СОСНУ», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; КУ означає атом водню, етил або метил; КІТ1 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, 7/0 УСЕ», СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; К12 означає алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, етиніл, циклопропіл, феніл, нафтил або гетерсоарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з ЕЕ, СІ, СЕ 3, ОСЕ53, СМ, СОСН53, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; КО? означає атом водню; КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; К4 означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил або метоксигрупу; К5 означає атом водню, РЕ, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу, СОСНз, ОСЕ»з, СМ або ОН; Кб означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил або метоксигрупу; К?7 означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу або ОН; і її фармакологічно прийнятні солі.

8. Сполука формули (І) за п. 1, де: сч К1 означає КУ вп ; о К1З по От т- М вай -- Е -- А означає -СЯНоп-; с п означає 0, 1, 2 або 3; «- Ор означає зв'язок або -О-; Е означає -СтНод-; З т означає 0, 1, 2 або 3; ою КУ означає атом водню або алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю; Зо К10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, - нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; « КІТ1 означає феніл, нафтил, тієніл, фураніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, - індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, с тієніл, фураніл, піридил, ппіразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, з» фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; і К13 означає СрНаор-к14; 4! р означає 0, 1, 2 або 3; К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, ть 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», - 70 МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; і» К2 означає атом водню або алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю; КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, 25 3 або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, ГФ) метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К4, К5, Кб і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкіл о з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; 60 а також її фармацевтично прийнятні солі.

9. Сполука формули (І) за п.1 або 8, де: К1 означає у 0 К1З по От б5 - М А - Е -

А означає -СНаоп-; п означає 0 або 1; Ор означає зв'язок або -О-; Е означає -СтНод-; т означає 0 або 1; КУ означає атом водню, метил або етил; К10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, 70 СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; КІТ1 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або 7/5 Цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Р, Сі, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К13 означає СрНор-к14; р означає 0 або 1; К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з РЕ, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К2 означає атом водню, метил або етил; с КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, (8) етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К4, К5, Кб і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і с зо Мметилсульфоніламіногрупу; а також її фармацевтично прийнятні солі. --

10. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1, 8, 9, де: «г К1 означає п во ви зв пі3. и иВ рити км А означає -СИНор-; п означає 0 або 1; « Ор означає зв'язок або -О-; 70 Е означає -СтНот- 8 тот" с т означає 0 або 1; Із» КУ означає атом водню, метил або етил; К10 означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю, феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ СвБз, ОСЕ5, СМ, СОСНУ, метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, і метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; ос КІТ1 означає феніл, нафтил, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або цинолініл, причому феніл, нафтил, піридил, піразиніл, ть піримідиніл, піридазиніл, індоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл або -к 70 цинолініл незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕ», СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; і» К13 означає СрНор-к14; р означає 0 або 1; К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 22 або? замісниками, які вибирають з групи, що складається з ЕР, СІ, СЕ 53, ОСЕ5, СМ, СОСН», метилу, ГФ) метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; КО? означає атом водню; по КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ 3, ОСЕз, СМ, СОСН», 60 метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу; К4 означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил або метоксигрупу; К5 означає атом водню, РЕ, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу, СОСНз, ОСЕ»з, СМ або ОН; Кб означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу або ОН; К?7 означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, етил, метоксигрупу або ОН; бо а також її фармацевтично прийнятні солі.

11. Сполука формули (І) за п. 1, де: К1 означає

Е8. СА. ; М К15 А означає -СИНор-; п означає 0, 1, 2 або 3; КВ означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СрНор-к14; р означає 0, 1, 2 або 3; 70 К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СООСН», СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К2 означає атом водню або алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю; КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1, 2 або З замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СООСН»з, СОМН», СОСН», МН», ОН, алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, алкоксилу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К4, К5, Кб і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкіл з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і метилсульфоніламіногрупу; К15 означає циклоалкіл з 3, 4, 5, б або 7 атомами вуглецю; а також її фармацевтично прийнятні солі.

12. Сполука формули (І) за п. 1 або 11, де: Га КІ означає

Е8. СА. ; о М К15 А означає -СИНор-; п означає 0 або 1; с КВ означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СрНор-к14; - р означає 0 або 1; К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 Й або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ 3, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і й метилсульфоніламіногрупи; ї- К2 означає атом водню, метил або етил; КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», алкілу з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупи, « етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу, метилсульфонілу і метилсульфоніламіногрупи; К4, К5, Кб і К7, незалежно один від одного, означають атом водню, Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», ОН, алкіл - с з 1, 2, З або 4 атомами вуглецю, метоксигрупу, етоксигрупу, диметиламіногрупу, сульфамоїл, метилсульфоніл і а метилсульфоніламіногрупу; ,» К15 означає циклоалкіл з 3, 4, 5, б або 7 атомами вуглецю; а також її фармацевтично прийнятні солі,

13. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1, 11, 12, де: -і КІ означає Ко А. ; і-й ТМ7ОТв15 - А означає -СпНоп-; шу 70 п означає 0 або 1; КВ означає атом водню, алкіл з 1, 2 або З атомами вуглецю або СрНор-к14; Ко) р означає 0 або 1; К14 означає феніл, нафтил або гетероарил, причому феніл, нафтил і гетероарил незаміщені або заміщені 1 або 2 замісниками, які вибирають з групи, що складається з Е, СІ, СЕ з, ОСЕз, СМ, СОСН», метилу, 22 метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу і метилсульфонілу; Ге! КО? означає атом водню; КЗ означає гетероарил, причому гетероарил незаміщений або заміщений 1 або 2 замісниками, які вибирають ко з групи, що складається з Е, СІ, СЕз, ОСЕз, СМ, СОСН», метилу, метоксигрупи, етоксигрупи, диметиламіногрупи, сульфамоїлу або метилсульфонілу; 60 К4 означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил або метоксигрупу; К5 означає атом водню, РЕ, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу, СОСНз, ОСЕ»з, СМ або ОН; Кб означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, метоксигрупу або ОН; К?7 означає атом водню, Е, СІ, СЕз, метил, етил, метоксигрупу або ОН; К15 означає циклоалкіл з 3, 4, 5, б або 7 атомами вуглецю; 65 а також її фармацевтично прийнятні солі.

14. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 і її фізіологічно прийнятні солі, придатні для застосування як лікарські засоби.

15. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 і/або її фізіологічно прийнятні солі для одержання лікарського засобу з дією, що блокує К'"-канал, для лікування і профілактики опосередкованих К" -каналом захворювань.

16. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 і/або її фізіологічно прийнятні солі придатні для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики порушень серцевого ритму, які можна усувати за рахунок подовження потенціалу дії.

17. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 і/або її фізіологічно прийнятні солі придатні для 70 одержання лікарського засобу для лікування або профілактики зворотних аритмій.

18. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 і/або її фізіологічно прийнятні солі придатні для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики надшлуночкових аритмій.

19. Сполука формули (І) за будь-яким із пп.1-13 і/або її фізіологічно прийнятні солі придатні для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики передсердної фібриляції або передсердного 75 тріпотіння.

20. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) за одним або декількома з пп.1-13 і/або її фізіологічно прийнятної солі як біологічно активну речовину разом з фармацевтично прийнятними носіями і домішками і, у разі необхідності, ще однією або декількома іншими фармакологічно активними речовинами.

21. Фармацевтична композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що додатково містить бета-блокатор як біологічно активну речовину. с щі 6) с «- « ІС) і - -

с . и? -І 1 щ» - 50 Ко) іме) 60 б5