JP2017503025A - 神経形成を刺激することができるn−フェニル−ラクタム誘導体及び神経障害の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
Hetは、オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル又はピラゾール−4−イルであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり;
Wは、−CH2−又は−CH2CH2−であり;
Xは、CR3R4又はNR5であり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されている−(CH2)n−フェニルであり;
R5は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されているCHR−フェニル又はCH2CHR−フェニルであるか、或いはCHR−ピリジン−2、3又は4−イルであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
nは、0又は1である)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又はその光学異性体に関する。
(式中、
Hetは、オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル又はピラゾール−4−イルであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり;
Wは、−CH2−又は−CH2CH2−であり;
R5は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されているCHR−フェニル又はCH2CHR−フェニルであるか、或いはCHR−ピリジン−2、3又は4−イルであり;
Rは、水素又は低級アルキルである)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又はその光学異性体である。
(式中、
Hetは、オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル又はピラゾール−4−イルであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり;
R5は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されているCHR−フェニル又はCH2CHR−フェニルであるか、或いはCHR−ピリジン−2、3又は4−イルであり;
Rは、水素又は低級アルキルである)
の更なる化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又はその光学異性体、例えば以下の化合物である。
1−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ヘキサヒドロピリミジン−2−オン
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ヘキサヒドロピリミジン−2−オン又は
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ヘキサヒドロピリミジン−2−オン
(式中、
Hetは、オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル又はピラゾール−4−イルであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり;
R5は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されているCHR−フェニル又はCH2CHR−フェニルであるか、或いはCHR−ピリジン−2、3又は4−イルであり;
Rは、水素又は低級アルキルである)
の更なる化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又はその光学異性体、例えば以下の化合物である。
1−ベンジル−3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
1−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−エトキシフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[3−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−クロロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−エトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(o−トリルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(m−トリルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[2−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(3−ピリジルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(1−フェニルプロピル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(4−ピリジル)フェニル]−3−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(4−ピリジル)フェニル]−3−(4−ピリジルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(4−ピリジルメチル)イミダゾリジン−2−オン
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1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(2−フェニルプロピル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(4−ピリジル)フェニル]−3−(m−トリルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(4−ピリジル)フェニル]−3−(3−ピリジルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−[(2−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン又は
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
(式中、
Hetは、オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル又はピラゾール−4−イルであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり;
Wは、−CH2−又は−CH2CH2−であり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されている−(CH2)n−フェニルであり;
nは、0又は1である)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又はその光学異性体である。
(式中、
Hetは、オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル又はピラゾール−4−イルであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されている−(CH2)n−フェニルであり;
nは、0又は1である)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又はその光学異性体、例えば以下の化合物である。
3−エチル−1−(3−メトキシ−4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−3−フェニルピロリジン−2−オン
1−(3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン
3−(2−クロロフェニル)−1−(3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)ピロリジン−2−オン
1−(3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−3−フェニル−ピロリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−フェニル−ピロリジン−2−オン
3−フェニル−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−メトキシフェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−クロロフェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−ベンジル−1−(3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン
1−(3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン
3−(3−クロロフェニル)−1−(3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン
3−(3−フルオロフェニル)−1−(3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン
3−[(3−クロロフェニル)メチル]−1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−クロロフェニル)−1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−[(3−メトキシフェニル)メチル]−1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン
3−(3−メトキシフェニル)−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−フェニルピロリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(2−フルオロフェニル)−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(2−フルオロフェニル)−1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−フルオロフェニル)−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−フルオロフェニル)−1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−メトキシフェニル)−1−(3−メトキシ−4−ピリジン−4−イルフェニル)ピロリジン−2−オン又は
3−(3−メトキシフェニル)−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)ピロリジン−2−オン
(式中、
Hetは、オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル又はピラゾール−4−イルであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されている−(CH2)n−フェニルであり;
nは、0又は1である)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又はその光学異性体である。
a)下記式:
の化合物を、下記式:
の化合物と反応させて、下記式:
の化合物とし、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、又は、
b)下記式:
の化合物を、下記式:
(式中、Rは水素又は低級アルキルである)
の化合物と反応させて、下記式:
の化合物とし、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、又は、
c)下記式:
の化合物を、式Et3SiHのものから選択される還元剤と反応させて、下記式:
の化合物とし、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
を含む。
本明細書に記載の化合物及び中間体の単離及び精製は、必要であれば、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィー又はこれらの手順の組み合わせといった、あらゆる分離又は精製の手順により行うことができる。適切な分離及び単離の手順の具体的な例示は、以下の調製及び実施例を参照することにより得られる。しかし、当然ながら、他の同等の分離又は単離の手順を用いることもできよう。キラルな式Iの化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを用いて分離することができる。
式Iの化合物は塩基性であり、対応する酸付加塩に変換してもよい。変換は、少なくとも化学量論量の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等といった適切な酸及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等といった有機酸での処理により達成される。典型的には、遊離塩基をジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等といった不活性有機溶媒に溶解し、酸を類似の溶媒に溶解する。温度は、0℃と50℃の間に維持する。得られた塩は、自然に沈殿するか、より低極性の溶媒により溶液から取り出し得る。
神経幹細胞増殖アッセイ
既報(Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.)のsmad二重阻害を介して誘導した、ヒト胚性幹細胞由来の神経幹細胞(NSC)の増殖に基づいて、小分子の神経形成特性を決定する。
1.細胞培養培地+100ng/mL FGF2(最終DMSO濃度:0.1%)
2.細胞培養培地+20ng/mL EGF(最終DMSO濃度:0.1%)
3.細胞培養培地+100ng/mL Wnt3a(最終DMSO濃度:0.1%)
である。
品目 成分 mg/錠剤
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.無水乳糖DTG 125 105 30 150
3.Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4.微晶質セルロース 30 30 30 150
5.ステアリン酸マグネシウム 1 1 1 1
合計 167 167 167 831
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水と共に造粒する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
品目 成分 mg/カプセル
5mg 25mg 100mg 500mg
1.式Iの化合物 5 25 100 500
2.含水乳糖 159 123 148 ---
3.トウモロコシデンプン 25 35 40 70
4.タルク 10 15 10 25
5.ステアリン酸マグネシウム 1 2 2 5
合計 200 200 300 600
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
25mL丸底フラスコ中で、1−(4−ブロモフェニル)イミダゾリジン−2−オン(市販、CAS:530081−14−2;480mg、1.99mmol)をDMF(10mL)と合わせて、淡黄色溶液を与えた。反応混合物を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(159mg、3.98mmol)を添加した。反応混合物0℃で20分間撹拌した。反応混合物を室温まで温まるに任せた。(ブロモメチル)ベンゼン(521mg、362μL、2.99mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(40mL)に投入し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl(1×40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、0%〜50%ヘプタン中EtOAc)で精製して、標記化合物を白色固体として生成した(629mg、95.4%)。MS(m/e)=333.4[M+H]+。
50mL丸底フラスコ中で、DMF/水(7:2)の混合物(22.5mL)を、アルゴンで脱酸素した。1−ベンジル−3−(4−ブロモフェニル)イミダゾリジン−2−オン(200mg、604μmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(148mg、1.21mmol)、炭酸ナトリウム(224mg、2.11mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(907μg、0.785μmol)を添加した。反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。反応混合物を水(50mL)に投入し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。黄色固形残留物をMeOH(2mL)と合わせ、超音波槽内で5分間処理した。懸濁液を濾過した。白色固体を減圧下に乾燥して、標記化合物をオフホワイトの固体として生成した(89mg、44.6%)。MS(m/e)=330.16[M+H]+。
THF(150mL)中、3−メトキシフェニル酢酸(30.08mmol)の溶液に、−78℃でLiHMDS(1M溶液、THF中;66.19mL、66.19mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に、−78℃でヨウ化アリル(2.75mL、30.08mmol)を添加し、混合物を3時間かけてゆっくり25℃まで温まるに任せ、次いで25℃で12時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、1N HCl水溶液を用いて酸性にし、EtOAc(2×130mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。得られた粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2−(3−メトキシフェニル)ペンタ−4−エン酸を淡黄色油状物質として得た(5.3g、85.48%)。
DCM(80mL)中、2−(3−メトキシフェニル)ペンタ−4−エン酸(1.5g、7.28mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、PyBOP(5.68g、10.92mmol)及びDIPEA(3.71mL、21.84mmol)を添加し、反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニルアミン(1.66g、8.73mmol)を添加し、得られた混合物を25℃で16時間撹拌されるに任せた。混合物を水で洗浄し、有機層を分離して水層をDCM(60mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(30〜40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、N−[3−メトキシ−4−(1、3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)ペンタ−4−エンアミドを白色固体として得た(2.3g、83.47%)。LC−MS:379.4(M+H)+。
アセトン(100mL)及び水(16.6mL)中、N−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)ペンタ−4−エンアミド(2.3g、6.08mmol)及びNMO(1.42g、12.16mmol)の溶液に、25℃でOsO4(水中4%;0.15mL)を添加し、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(60mL)を添加し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(70〜80%EtOAc/ヘキサン)で精製して、4,5−ジヒドロキシ−N−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)ペンタンアミドを黄色固体として得た(1.89g、75.31%)。LC−MS:413.1(M+H)+。
THF(90mL)中、4,5−ジヒドロキシ−N−[3−メトキシ−4−(1、3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−2−(3−メトキシフェニル)ペンタンアミド(1.89g、4.58mmol)の溶液に、水(42mL)中、NaIO4(1.95g、9.17mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。飽和Na2S2O3水溶液を用いて反応混合物をクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させて、5−ヒドロキシ−1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オンを白色固体として得(1.63g)、これをそれ以上精製することなく次工程に用いた。LC−MS:381.2(M+H)+.
DCM(150mL)中、5−ヒドロキシ−1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン(1.63g、4.28mmol)の溶液に、0℃でEt3SiH(8mL)及びTFA(8mL)を添加し、反応混合物を25℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去した。得られた残留物をDCM(120mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オンをオフホワイトの固体として得た(950mg、工程3から56.92%)。LC−MS:365.3(M+H)+。
DCM(100mL)中、4−ブロモ−3−メトキシ−フェニルアミン(2g、9.90mmol)の溶液に、0℃で3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]プロピオンアルデヒド(2.46g、11.88mmol)及びAcOH(0.57mL、9.90mmol)を添加し、得られた反応混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、反応混合物にNaBH(OAc)3(3.14g、14.85mmol)を添加し、これを再度25℃で12時間撹拌した。混合物を水(40mL)で希釈し、有機層を分離し、水層をDCM(2×40mL)で再抽出した。合わせた有機層を減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(25〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、N−{3−[(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)アミノ]プロピル}カルバミン酸ベンジル(1.4g、36.21%)を黄色粘着性固体として得た。LC−MS:395.2(M+H)+。
THF(30mL)中、KOtBu(799mg、7.12mmol)の溶液に、0℃で、THF(30mL)中、N−{3−[(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)アミノ]プロピル}カルバミン酸ベンジル(1.4g、3.56mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた残留物を30%EtOAc/ヘキサンを用いてトリチュレートして、1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−1,3−ジアジナン−2−オンを黄色固体として得た(667mg、65.67%)。LC−MS:284.8(M+H)+。
DMF(2mL)中、NaH(鉱油中60%)(31.57mg、0.78mmol)の懸濁液に、0℃で、DMF(5mL)中、1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−1,3−ジアジナン−2−オン(150mg、0.52mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、混合物に臭化ベンジル(0.094mL、0.78mmol)を添加し、これを25℃で更に12時間撹拌されるに任せた。混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させて、1−ベンジル−3−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−1,3−ジアジナン−2−オン(244mg、粗)を淡黄色粘着性固体として得、これをそれ以上精製することなく次工程に用いた。LC−MS:374.8(M+H)+。
ジオキサン(16mL)及び水(4mL)中、1−ベンジル−3−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−1,3−ジアジナン−2−オン(240mg、0.64mmol)の溶液に、K2CO3(265mg、1.92mmol)を添加した。混合物をアルゴンで10分間パージした。次いで、この混合物に[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]ボロン酸ピナコールエステル(282mg、0.96mmol)及びPd(dppf)2Cl2・DCM(20.90mg、0.02mmol)を添加し、再度アルゴンで更に10分間パージし、次いで80℃で16時間加熱されるに任せた。混合物を水で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(55〜65%EtOAc/ヘキサン)で精製して、1−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−1,3−ジアジナン−2−オンをオフホワイトの固体として得た(44mg、4から23.09%)。LC−MS:363.0(M+H)+。
THF(60mL)中、フェニル酢酸(2g、14.7mmol)の溶液に、−78℃でLiHMDS(THF中1M溶液)(32.35mL、32.35mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に−78℃でヨウ化アリル(1.34mL、14.7mmol)を添加し、混合物をゆっくり3時間かけて25℃まで温まるに任せた。これを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、1N HCl水溶液を用いて酸性にし、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2−フェニルペンタ−4−エン酸(2.26g、87.21%)を淡黄色油状物質として得た。LC−MS:175.2(M−H+)。
DCM(30mL)中、2−フェニルペンタ−4−エン酸(1.5g、8.52mmol)の溶液に、0℃で塩化オキサリル(1.10mL、12.78mmol)を添加し、混合物を25℃で3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去した。得られた酸塩化物をDCM(10mL)に溶解し、DCM(20mL)中、4−ブロモ−3−メトキシアニリン(1.71g、8.50mmol)及びEt3N(2.37mL、8.50mmol)の溶液に、0℃で添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(10〜15%EtOAc/ヘキサン)で精製して、N−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−2−フェニルペンタ−4−エンアミドを黄色粘着性固体として得た(1.9g、62.01%)。LC−MS:359.8(M+H+).
アセトン(35mL)及び水(4.5mL)中、N−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−2−フェニルペンタ−4−エンアミド(1g、2.77mmol)及びNMO(976mg、8.33mmol)の溶液に、25℃でOsO4(水中4%)(0.144mL)を添加し、混合物を25℃で12時間撹拌した。これを1N チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に濃縮した。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)で精製して、N−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロキシ−2−フェニルペンタンアミドを白色固体として得た(538mg、49.12%)。LC−MS:394.2(M+H+)。
THF(25mL)中、N−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−4,5−ジヒドロキシ−2−フェニルペンタンアミド(535mg、1.35mmol)の溶液に、水(12mL)中、NaIO4(578mg、2.71mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。これを飽和Na2S2O4水溶液でクエンチし、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し,無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させて、1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニルピロリジン−2−オンをオフホワイトの固体として得(479mg、97.39%)、これをそれ以上精製することなく次工程に用いた。LC−MS:362.0(M+H+)。
DCM(15mL)中、1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−3−フェニルピロリジン−2−オン(475mg、1.31mmol)の溶液に、0℃でEt3SiH(2.2mL)及びTFA(2.2mL)を添加し、得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下に除去した。得られた残留物をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20〜25%EtOAc/ヘキサン)で精製して、1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−3−フェニルピロリジン−2−オンをオフホワイトの固体として得た(345mg、75.94%)。LC−MS:345.8(M+H+)。
ジオキサン(10mL)及び水(4mL)中、1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−3−フェニルピロリジン−2−オン(342mg、0.98mmol)の溶液に、K2CO3(410mg、1.48mmol)を添加した。混合物をアルゴンで10分間パージした。次いで、反応混合物に[1−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−ピラゾール−4−イル]ボロン酸ピナコールエステル(436mg、1.48mmol)及びPd(dppf)2Cl2・DCM(32.28mg、0.04mmol)を添加し、再度アルゴンで更に10分間パージした。反応混合物を80℃で16時間加熱した。混合物を水で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。得られた粗物質を通常のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(55〜65%EtOAc/ヘキサン)で精製して、1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−フェニルピロリジン−2−オンをオフホワイトの固体として得た(80mg、24.28%)。LC−MS:334.0(M+H+)。
窒素雰囲気下、100mL丸底フラスコ中、0℃で4−ブロモ−3−メトキシアニリン(2g、9.9mmol)及びKOH(6.93mL、13.9mmol)をジクロロメタン(30mL)と合わせ、淡褐色溶液を与えた。次いで、塩化4−ブロモブタノイル(1.84g、1.15mL、9.9mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン 50mLに投入し、水(3×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。
窒素雰囲気下、25mL三つ口フラスコ中、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(188mg、1.33mmol)をTHF(4mL)と合わせて無色溶液を与えた。0℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、833μL、1.33mmol)をゆっくり添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。次いで、THF 3mL中に希釈した1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン(300mg、1.11mmol、当量:1.00)をゆっくり添加した。反応物を0℃で1時間撹拌した。次いで、(ブロモメチル)ベンゼン(228mg、159μL、1.33mmol)を添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。反応物を室温で5日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル 2×20mLに投入し、水(2×15mL)で抽出した。有機層をブライン 15mLで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、0%〜20%ヘプタン中EtOAc)で精製した。標記化合物を淡黄色ガム状物質として得た(120mg、30.0%)。MS(m/e)=360.06[M+H]+。
3−ベンジル−1−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン(120mg、333μmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチル(108mg、366μmol)及び炭酸ナトリウム(833μL、1.67mmol)をジオキサン(5.00mL)と合わせた。窒素雰囲気下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(27.2mg、33.3μmol)を添加した。反応物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル 25mLに投入し、水(2×15mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥し減圧下に濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、30%〜60%ヘプタン中EtOAc)で精製した。標記化合物を淡褐色固体として得た(7.3mg、6.31%)。MS(m/e)=348.17[M+H]+。
ジクロロメタン(31.5mL)中、4−(オキサゾール−5−イル)アニリン(0.5g、3.12mmol、当量:1.00)の溶液に、0℃で2−オキソエチルカルバミン酸tert−ブチル(628mg、3.75mmol、当量:1.2)及びAcOH(187mg、179μL、3.12mmol、当量:1.00)を添加した。溶液を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(992mg、4.68mmol)を添加し、溶液を23℃で6時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し蒸発させた。粗生成物(1.25g)をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(0.92g、97%)を与えた。MS:304.2(M+H)+。
THF(25.5mL)中、カリウムtert−ブトキシド(681mg、6.07mmol)の溶液に、0℃で、THF(25.5mL)中、2−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニルアミノ)エチルカルバミン酸tert−ブチル(0.92g、3.03mmol)の溶液を添加し、得られた溶液を23℃で2時間撹拌した。混合物をNH4Cl飽和水溶液 100mLでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物(0.65g)をAcOEt 3mL及びヘプタン 10mLでトリチュレートした。1/2時間後、混合物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、高真空(HV)で乾燥して、標記化合物を与えた(560mg、81%)。
DMF(1.35mL)中、水素化ナトリウム(21.0mg、525μmol)の懸濁液に、0℃で、DMF(3.37mL)中、1−(4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン(80.2mg、0.35mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、混合物に1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン(106mg、73.5μL、525μmol)を添加した。溶液を23℃で更に19時間撹拌した。混合物を水 20mLで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。粗物質(1.31g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘプタン/AcOEt0〜50%)で精製した。生成物(0.06g)をジクロロメタン 2mL及びヘプタン 15mLで結晶化させた。1/2時間後、混合物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、高真空で乾燥して、24mg(20%)の標記化合物を与えた。MS:350.2(M+H)+。
Claims (16)
- 下記式I:
(式中、
Hetは、オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル又はピラゾール−4−イルであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり;
Wは、−CH2−又は−CH2CH2−であり;
Xは、CR3R4又はNR5であり;
R3は、水素又は低級アルキルであり;
R4は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されている−(CH2)n−フェニルであり;
R5は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されているCHR−フェニル又はCH2CHR−フェニルであるか、或いはCHR−ピリジン−2、3又は4−イルであり;
Rは、水素又は低級アルキルであり;
nは、0又は1である)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又はその光学異性体。 - 請求項1記載の、下記式Ia:
(式中、
Hetは、オキサゾール−5−イル、ピリジン−4−イル又はピラゾール−4−イルであり;
R1/R2は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はハロゲンであり;
Wは、−CH2−又は−CH2CH2−であり;
R5は、場合によりハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン又は低級アルキル置換低級アルコキシで置換されているCHR−フェニル又はCH2CHR−フェニルであるか、或いはCHR−ピリジン−2、3又は4−イルであり;
Rは、水素又は低級アルキルである)
の化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び/又はその光学異性体。 - 請求項2及び3のいずれか1項記載の式Ia−1の化合物であって、
1−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ヘキサヒドロピリミジン−2−オン
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ヘキサヒドロピリミジン−2−オン、又は
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ヘキサヒドロピリミジン−2−オン
である化合物。 - 請求項2及び5のいずれか1項記載の式Ia−2の化合物であって、
1−ベンジル−3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)イミダゾリジン−2−オン
1−ベンジル−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−クロロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−エトキシフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[3−メチル−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−クロロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−エトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(o−トリルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(m−トリルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[2−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−メトキシフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(2−フェニルエチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[2−(2−メトキシフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[2−(2−クロロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[2−クロロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(3−ピリジルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[2−(3−クロロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[2−(4−クロロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(1−フェニルプロピル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(4−ピリジル)フェニル]−3−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(4−ピリジル)フェニル]−3−(4−ピリジルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−メトキシフェニル)メチル]−3−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(4−ピリジルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(2−ピリジルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−(2−フェニルプロピル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(4−ピリジル)フェニル]−3−(m−トリルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(4−ピリジル)フェニル]−3−(3−ピリジルメチル)イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−[(2−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−[(3−メトキシフェニル)メチル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−クロロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
1−[(2−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン、又は
1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]イミダゾリジン−2−オン
である化合物。 - 請求項8記載の式Ib−1の化合物であって、
3−エチル−1−(3−メトキシ−4−(オキサゾール−5−イル)フェニル)−3−フェニルピロリジン−2−オン
1−(3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン
3−(2−クロロフェニル)−1−(3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)ピロリジン−2−オン
1−(3−メトキシ−4−オキサゾール−5−イル−フェニル)−3−フェニル−ピロリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−3−フェニル−ピロリジン−2−オン
3−フェニル−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−メトキシフェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(4−クロロフェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−クロロフェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−ベンジル−1−(3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン
1−(3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−3−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン
3−(3−クロロフェニル)−1−(3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン
3−(3−フルオロフェニル)−1−(3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−2−オン
3−[(3−クロロフェニル)メチル]−1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−クロロフェニル)−1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−[(3−メトキシフェニル)メチル]−1−[3−メトキシ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−(2−メトキシフェニル)ピロリジン−2−オン
3−(3−メトキシフェニル)−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−フェニルピロリジン−2−オン
1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(2−フルオロフェニル)−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(2−フルオロフェニル)−1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−フルオロフェニル)−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−フルオロフェニル)−1−[3−メトキシ−4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]ピロリジン−2−オン
3−(3−メトキシフェニル)−1−(3−メトキシ−4−ピリジン−4−イルフェニル)ピロリジン−2−オン、又は
3−(3−メトキシフェニル)−1−(4−ピリジン−4−イルフェニル)ピロリジン−2−オン
である化合物。 - 請求項1〜9のいずれか1項に定義された式Iの化合物を製造する方法であって、
a)下記式:
の化合物を、下記式:
の化合物と反応させて、下記式:
の化合物とし、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、又は、
b)下記式:
の化合物を、下記式:
(式中、Rは水素又は低級アルキルである)
の化合物と反応させて、下記式:
の化合物とし、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程、又は、
c)下記式:
の化合物を、式Et3SiHのものから選択される還元剤と反応させて、下記式:
の化合物とし、そして、必要であれば、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換する工程
を含む方法。 - 治療に有効な物質として用いるための、請求項1〜9のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- 統合失調症、強迫性人格障害、うつ病、双極性障害、不安症、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認識機能障害、化学療法誘発認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、アルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインより選択される神経系作用薬の中毒の処置に用いるための、請求項1〜9のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項記載の式Iの化合物及び薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
- 統合失調症、強迫性人格障害、うつ病、双極性障害、不安症、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認識機能障害、化学療法誘発認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、アルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインより選択される神経系作用薬の中毒を処置するための医薬品の調製のための、請求項1〜9のいずれか1項記載の式Iの化合物の使用。
- 統合失調症、強迫性人格障害、うつ病、双極性障害、不安症、正常な老化、てんかん、網膜変性、外傷性脳損傷、脊髄損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、認識機能障害、化学療法誘発認知機能障害、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線治療、慢性ストレス、アルコール、オピエート、メタンフェタミン、フェンシクリジン及びコカインより選択される神経系作用薬の中毒を処置する方法であって、有効量の、請求項1〜9のいずれか1項記載の式Iの化合物を投与する工程を含む方法。
- 本明細書に記載される発明。
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