ES2612215T3

ES2612215T3 - Novedosos derivados de pirido-piperazinona sustituidos como moduladores de gamma secretasa

Info

Publication number: ES2612215T3
Application number: ES14701007.8T
Authority: ES
Inventors: François Paul BISCHOFF; Adriana Ingrid Velter; Frederik Jan Rita Rombouts; Michel Anna Jozef De Cleyn; Sven Franciscus Anna Van Brandt; Henricus Jacobus Maria Gijsen; Chiara ZAVATTARO; Frans Alfons Maria Van Den Keybus
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2013-01-17
Filing date: 2014-01-16
Publication date: 2017-05-12
Anticipated expiration: 2034-01-16
Also published as: AU2014206834B2; KR20150105319A; CA2891755A1; EP2945944A1; US10246454B2; JP2016505027A; CN104936958A; US20150353544A1; AU2014206834A1; EP2945944B1; CN104936958B; HK1212346A1; JP6283691B2; WO2014111457A1; CA2891755C; KR102171710B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R1 es Ar1 o Ar2; R2 es hidrógeno, fenilo, cicloalquiloC3-7, 3,4,5,6-tetrahidropiranilo, 3,4,5,6-tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, o alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquiloxiC1-4 y NR7R8; Z es metileno o 1,2-etanodiilo, en el que metileno o 1,2-etanodiilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquiloC1-4; L es un enlace covalente, 1,2-ciclopropanodiilo, -C(>=O)-alcanodiilC1-6-, alcanodiiloC1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en 3,4,5,6-tetrahidropiranilo, fenilo y alquiloxiC1-4- alquiloC1-4, o alcanodiiloC1-6 en el que dos átomos geminales de hidrógeno están remplazados por alcanodiiloC2-6; Ar1 es un sistema de anillos seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, pirrolilo, furanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[ b]tienilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 5,6,7,8- tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]piridinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinilo, pirazolo-[1,5-a]piridinilo, 3,4-dihidro-1-benzopiranilo, 1,2-bencisotiazolilo, indazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[b]tienilo, 1,3-dihidro-benzo[c]tienilo, 2-benzofuranilo, 3,4-dihidro-2-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2- benzopiranilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; en el que dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, oxo, Ar3, R0, alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC1-4 y cicloalquiloC3-7, y alquiloxiC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquiloC3-7; Ar2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OR9 y 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo; y dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, y alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R3 es hidrógeno, ciano, halo, alquiloxiC1-4 o alquiloC1-4; R4 es hidrógeno, halo o alquiloC1-4; R5 es hidrógeno o alquiloC1-4; X es CR6 o N; R6 es hidrógeno o alquiloC1-4; R7 es hidrógeno o alquiloC1-4; R8 es hidrógeno o alquiloC1-4; R9 es hidrógeno, cicloalquiloC3-7 o fenilo; R0 es un sistema de anillos seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquiloC3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; en el que dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Description

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y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realización, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de fórmula (I), tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, donde: R1 es Ar1 o Ar2; R2 es hidrógeno o alquiloC1-4; Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquiloC1-4; L es un enlace covalente, 1,2-ciclopropanodiilo, -C(=O)-alcanodiilC1-6-, alcanodiiloC1-6 o alcanodiiloC1-6 donde dos átomos geminales de hidrógeno están remplazados por alcanodiiloC2-6; Ar1 es un sistema de anillos seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, pirrolilo, furanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tienilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 5,6,7,8tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]piridinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinilo, pirazolo-[1,5-a]piridinilo, 3,4-dihidro-1-benzopiranilo, 1,2-bencisotiazolilo, indazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[b]tienilo, 1,3-dihidro-benzo[c]tienilo, 2-benzofuranilo, 3,4-dihidro-2-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2benzopiranilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; donde dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, oxo, R0, alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC1-4 y cicloalquiloC3-7, y alquiloxiC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquiloC3-7; Ar2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OR9 y 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo; y dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, y alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R3 es hidrógeno; R4 es alquiloC1-4; R5 es hidrógeno; X es CR6; R6 es hidrógeno; R9 es hidrógeno, cicloalquiloC3-7 o fenilo; R0 es piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realización, la presente invención se refiere a novedosos compuestos de fórmula (I), tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, donde: R1 es Ar1 o Ar2; R2 es metilo; Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquiloC1-4; L es alcanodiiloC1-6; Ar1 es un sistema de anillos seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, pirrolilo, furanilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tienilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 5,6,7,8tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]piridinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinilo, pirazolo-[1,5-a]piridinilo, 3,4-dihidro-1-benzopiranilo, 1,2-bencisotiazolilo, indazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[b]tienilo, 1,3-dihidro-benzo[c]tienilo, 2-benzofuranilo, 3,4-dihidro-2-benzotiopiranilo, 3,4-dihidro-2benzopiranilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; donde dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, oxo, Ar3, R0, alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC1-4 y cicloalquiloC3-7, y alquiloxiC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquiloC3-7; Ar2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OR9 y 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo; y dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxiC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo, y alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; Ar3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R3 es hidrógeno, ciano, halo, alquiloxiC1-4 o alquiloC1-4; R4 es hidrógeno, halo o alquiloC1-4; R5 es hidrógeno o alquiloC1-4; X es CR6 o N;

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3,4-dihidro-1-benzopiran-2-ilo, 3,4-dihidro-1-benzopiran-4-ilo, 3,4-dihidro-1-benzopiran-6-ilo, indazol-3-ilo, 1,2,3,4tetrahidro-2-isoquinolinilo; debe entenderse que cualquiera de estos sistemas de anillos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar1 es benzofuranilo, en particular 2-benzofuranilo y/o 3-benzofuranilo; debe entenderse que el sistema de anillos benzofuranilo puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde uno o más de los siguientes grupos heterocíclicos en la definición de R2 están restringidos: 3,4,5,6-tetrahidropiranilo está restringido a 3,4,5,6-tetrahidropiran-4-ilo, 3,4,5,6tetrahidrotiopiranilo está restringido a 3,4,5,6-tetrahidrotiopiran-4-ilo, piperidinilo está restringido a 1-piperidinilo o 4piperidinilo; debe entenderse que cualquiera de estos grupos heterocíclicos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde uno o más de los siguientes grupos heterocíclicos en la definición de R0 están restringidos: piperidinilo está restringido a 1-piperidinilo, morfolinilo está restringido a 1-morfolinilo, pirazolilo está restringido a 1-pirazolilo, pirrolidinilo está restringido a 1-pirrolidinilo; debe entenderse que cualquiera de estos grupos heterocíclicos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realización, la presente invención se refiere a aquellos compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, donde uno o más de los grupos heterocíclicos en las definiciones de Ar1, R2 y R0 están restringidos como se indica en las realizaciones anteriormente en este documento.

En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), tautómeros y formas estereoisoméricas del mismo, donde: R1 es un sistema de anillos seleccionado del grupo que consiste en imidazolilo, tienilo, piperidinilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tienilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4triazolo[4,3-a]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]piridinilo, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, 3,4-dihidro-1-benzopiranilo, indazolilo; donde dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo seleccionados independientemente, y alquiloxiC1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo seleccionados independientemente; en particular, donde dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, CH2CF3, OCH(CH3)2, y OCF3; R2 es hidrógeno o metilo; en particular metilo; Z es metileno; L es alcanodiiloC1-3, en particular metileno, etilideno o 1,2-etanodiilo; R3 es hidrógeno; R4 es metilo; R5 es hidrógeno; X es CH; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realización, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), tautómeros y formas estereoisoméricas del mismo, donde: R1 es un sistema de anillos seleccionado del grupo que consiste en imidazol-1-ilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 1-piperidinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tien-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tien-2-ilo, 2-benzofuranilo, 3-benzofuranilo, 2,3dihidro-3-benzofuranilo, 2,3-dihidro-7-benzofuranilo, 2,3-dihidro-2-benzofuranilo, 1,3-dihidro-1-isobenzofuranilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo-[1,5-a]piridin-3-ilo, 1,2,4-triazolo[4,3a]piridin-3-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, 3,4-dihidro-1-benzopiran-2-ilo, 3,4-dihidro-1-benzopiran-4-ilo, 3,4-dihidro-1benzopiran-6-ilo, indazol-3-ilo; donde dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloC1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo seleccionados independientemente, y alquiloxiC1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes halo seleccionados independientemente; en particular, donde dicho sistema de anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH3, CF3, CH2CF3, OCH(CH3)2, y OCF3; R2 es hidrógeno o metilo; en particular metilo; Z es metileno; L es alcanodiiloC1-2, en particular metileno o etilideno;

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1,6-diona, (3R)-2-[(5-cloro-6,7-difluoro-1-benzofuran-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{[5-cloro-7-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]metil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2

a]pirazina-1,6-diona,

7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{(1R: o 1S)-1-[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]etil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2

a]pirazina-1,6-diona,

7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{(1S: o 1R)-1-[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]etil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(5-cloro-7-fluoro-1-benzofuran-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, 2-[(5-cloro-7-fluoro-1-benzofuran-3-il)metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(5,6-dicloro-1-benzofuran-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina1,6-diona, 2-[(5,6-dicloro-1-benzofuran-3-il)metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: (3R)-2-{3-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-4-metilbencil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{2-[3-(trifluorometil)piperidin-1-il]etil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina1,6-diona, (3R)-2-{(1S o 1R)-1-[3-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]etil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{(1R o 1S)-1-[3-(ciclopropiloxi)-5-(trifluorometil)fenil]etil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{(1S o 1R)-1-[3-(ciclopropiloxi)-5-(trifluorometil)fenil]etil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{(1R o 1S)-1-[3-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{(1S o 1R)-1-[3-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-({2-[3-(trifluorometil)piperidin-1-il]-1,3-tiazol-4-il}metil)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{(3R y 3S)-2-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-3-il}-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (mezcla de diastereómeros), (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1R o 1S)-1-metil-6-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il]metil}-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(1S o 1R)-1-metil-6-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2-benzofuran-1-il]metil}-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(6-bromo-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[6-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]metil}-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2-il]metil}-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il]metil}-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(5R o 5S)-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido-[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(5S o 5R)-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido-[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il]metil}3,4-dihidro-2H-pirido-[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(6R o 6S)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(6S o 6R)-6-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[5,7-bis(trifluorometil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-}[(6R o 6S)-6-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]metil}-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]-pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(6S o 6R)-6-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]metil}-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]-pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]metil}-3,4-dihidro

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2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(5R o 5S)-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]metil}-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]-pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(5S o 5R)-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-3-il]metil}-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]-pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{2-oxo-2-[3-(trifluorometil)-piperidin-1-il]etil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(5R o 5S)-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2-il]metil}-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]-pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[(5S o 5R)-5-(trifluorometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofen-2-il]metil}-3,4dihidro-2H-pirido[1,2-a]-pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(6-cloro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(1R o 1S)-1-(5-cloro-6-fluoro-1-benzofuran-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(1S o 1R)-1-(5-cloro-6-fluoro-1-benzofuran-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{(1R o 1S)-1-[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]etil}-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{(1S o 1R)-1-[5-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]etil}-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{(1R o 1S)-1-[5-(trifluorometoxi)-1-benzofuran-3-il]etil}-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{(1S o 1R)-1-[5-(trifluorometoxi)-1-benzofuran-3-il]etil}-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{(1R o 1S)-1-[5-fluoro-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]etil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{(1S o 1R)-1-[5-fluoro-6-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]etil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{(1S)-1-[6-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]etil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{(1R o 1S)-1-[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]etil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-{(1S o 1R)-1-[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1-benzofuran-3-il]etil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(1R o 1S)-1-(5-cloro-1-benzofuran-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(1S o 1R)-1-(5-cloro-1-benzofuran-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(1S o 1R)-1-(5-cloro-7-fluoro-1-benzofuran-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(1R o 1S)-1-(5-cloro-7-fluoro-1-benzofuran-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en: 2-[[3-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-4-metilfenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, 3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[2-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6diona, 3,4-dihidro-2-[1-[3-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6diona, 2-[1-[3-(ciclopropiloxi)-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, 3,4-dihidro-2-[1-[3-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6diona, 3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[2-[3-(trifluorometil)-1-piperidinil]-4-tiazolil]metil]-2H-pirido[1,2a]pirazina-1,6-diona, 3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[2-oxo-1-[3-(trifluoro-metil)fenil]-3-pirrolidinil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina1,6-diona, 2-[[1,3-dihidro-1-metil-6-(trifluorometil)-1-isobenzofuranil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(6-bromo-3,4-dihidro-2-metil-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2Hpirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[4,5,6,7-tetrahidro-6-(trifluorometil)benzo[b]tien-3-il]metil]-2H

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apreciarán que el intermedio (V) también puede obtenerse a través de condiciones convencionales de aminación reductora, partiendo de un intermedio de estructura (II-b), donde R es el grupo protector (PG) deseado.

Procedimiento experimental 3

5 Un intermedio de fórmula (VII), donde PG es un grupo protector; y todas las demás variables se definen como se describe en el alcance de la invención, puede obtenerse a través de acilación del intermedio (V) con un intermedio de estructura (VI), donde R12 es hidrógeno o bromo;

10 R10 es hidroxilo o cloro.

La estructura (VI) se llama por la presente (VI-a) cuando R10 es hidroxilo, y (VI-b) cuando R10 es un cloro. La acilación usando el intermedio (VI-a) puede realizarse, por ejemplo, en condiciones clásicas de síntesis de péptidos. Típicamente, la reacción requiere la agitación de los materiales de partida (V) y (VI-a) en presencia de una base, tal

15 como DIPEA (diisopropiletil amina) y un reactivo de acoplamiento peptídico, tal como HBTU (O-benzotriazolN,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato), en un disolvente adecuado, tal como DMF (N,N-dimetil formamida).

Como alternativa, la acilación puede conseguirse haciendo reaccionar el intermedio (V) con un intermedio de fórmula (VI-b). La reacción puede realizarse, por ejemplo, agitando los materiales de partida en presencia de una base, tal 20 como DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como DMF.

Procedimiento experimental 4

Un intermedio de fórmula (VIII), donde

25 R12 es hidrógeno o bromo; y todas las demás variables se definen como se describe en el alcance de la invención, puede obtenerse por desprotección del intermedio (VII), por métodos conocidos para los expertos en la materia. En el caso de un grupo protector de sililo, por ejemplo, un método convencional sería tratar el intermedio (VII), disuelto en un disolvente adecuado, tal como THF, con una fuente de fluoruro, tal como TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio).

30 Como alternativa, un intermedio de fórmula (VIII) puede obtenerse por acilación directa de un aminoalcohol adecuado de estructura (III) con un ácido de estructura (VI-a). La reacción puede realizarse, por ejemplo, en condiciones de acoplamiento peptídico, en presencia de una base, tal como DIPEA, y un reactivo de acoplamiento peptídico, tal como HBTU, en un disolvente adecuado, tal como DMF.

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Procedimientos experimentales -Esquema 2

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Esquema 3

Procedimiento experimental 7

5 Un intermedio de fórmula (XVIII-b), donde todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invención, puede obtenerse a partir de un intermedio de estructura (XVII-b), donde todas las variables se definen como se menciona anteriormente en este documento, con la excepción del resto -L-R1a, definido para la estructura (XVII-b) como cualquier tipo de grupo protector adecuado para nitrógeno amídico tal como, aunque sin restricción,

10 un grupo bencilo (L = CH2, R1a = fenilo) o un grupo PMB (p-metoxibencilo, L = CH2, R1a = p-metoxifenilo).

El intermedio (XVII-b) puede convertirse en el intermedio (XVIII-b) mediante métodos de desprotección conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, cuando L = CH2, R1a = fenilo, la desprotección puede conseguirse tratando el intermedio (XVII-b), disuelto en un disolvente adecuado, tal como tolueno seco, con un ácido fuerte, tal

15 como TfOH (ácido trifluorometanosulfónico). Calentar la mezcla de reacción en agitación puede potenciar el resultado de la reacción.

Procedimiento experimental 8

20 Un intermedio de fórmula (XVII-b), donde todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invención, puede obtenerse a partir del intermedio (XVIII-b) mediante cualquier manipulación conocida para los expertos en la materia para la funcionalización de un nitrógeno amídico. Se presentan dos ejemplos generales:

Ejemplo 1:

25 Cuando R1a está unido al resto de la molécula en un carbono aromático; L es un enlace covalente; la funcionalización puede conseguirse, por ejemplo, mediante un acoplamiento C-N catalizado con cobre. Podrían

30 usarse condiciones convencionales, tales como agitación de una mezcla de intermedio (XVIII-b), disuelto en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de una base, tal como K3PO4 (fosfato de potasio), un ligando, tal como N,N'-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina, un haluro de arilo y un catalizador de cobre, tal como CuI. Desgasificar la mezcla de reacción con un gas inerte, tal como N2 o argón, y calentar la mezcla de reacción hasta altas temperaturas, tal como temperatura de reflujo, puede potenciar el resultado de la reacción.

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Ejemplos 2:

Cuando L es una de las variables descritas en el alcance de la invención,

40 con la excepción de L que es un enlace covalente si R1a está unido al resto de la molécula en un carbono aromático; la funcionalización puede conseguirse, por ejemplo, tratando el intermedio (XVIII-b), disuelto en un disolvente adecuado e inerte, tal como DMF, con una base, tal como NaH, seguido de la adición de un electrófilo. El enfriamiento previo de la mezcla de reacción puede potenciar el resultado de la reacción.

45 Procedimiento experimental 9

Un intermedio de fórmula (XVIII-a), donde todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invención, puede obtenerse de un intermedio de estructura (XVII-a), donde todas las variables se definen como se

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potenciar el resultado de la reacción. En la cuarta etapa, el intermedio (XXII) puede convertirse en el precursor de ciclación (XXIII) con metodologías conocidas para los expertos en la materia y dependiendo de las funcionales deseadas X y R4. Por ejemplo, si en el compuesto (XVII) X = CH y R4 = alquilo, la reacción puede realizarse añadiendo la α-halocetona deseada tal como, por ejemplo, 1-bromo-2-butanona, a una mezcla de intermedio (XXII), y una base, tal como K2CO3, en un disolvente adecuado, tal como DMF. Si el halógeno de la α-halocetona es diferente de yodo, la reacción puede mejorarse mediante una reacción de Filkenstein in situ, realizada añadiendo una sal de yodo, tal como KI, a la mezcla de reacción. Finalmente, el intermedio (XXIII) puede convertirse en el compuesto (I) mediante una síntesis clásica de imidazol. El precursor diceto (XXIII) puede ciclarse en el compuesto deseado (I) en presencia de una fuente de nitrógeno, tal como acetato de amonio, y un ácido, tal como AcOH. Calentar la reacción a temperatura de reflujo puede potenciar el resultado de la reacción.

Como alternativa, cuando el resto -L-R1a en el compuesto (I) corresponde a cualquier tipo de grupo protector adecuado para un nitrógeno amídico tal como, aunque sin restricción, un grupo bencilo (L = CH2, R1a = fenilo) o un grupo PMB (p-metoxibencilo, L = CH2, R10a = p-metoxifenilo), el compuesto puede convertirse adicionalmente a través de un método de dos etapas para generar otras estructuras que pueden describirse también con la fórmula general (I). En la primera etapa, el compuesto (I) puede convertirse en el intermedio (XXIV) mediante métodos de desprotección conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, cuando L = CH2, R1a = p-metoxifenilo, la desprotección puede conseguirse tratando el compuesto (I), disuelto en un disolvente adecuado, tal como tolueno seco, con un ácido fuerte, tal como TfOH. Calentar la mezcla de reacción en agitación puede potenciar el resultado de la reacción. En la segunda etapa, el intermedio (XXIV) puede convertirse en un compuesto de fórmula general (I), mediante métodos conocidos de N-funcionalización.

Por ejemplo, cuando L es una de las variables descritas en el alcance de la invención, con la excepción de L que es un enlace covalente si R1a está unido al resto de la molécula en un carbono aromático; una posibilidad sería tratar el intermedio (XXIV), disuelto en un disolvente adecuado e inerte, tal como DMF, con una base, tal como NaH, seguido de un electrófilo. El enfriamiento previo de la mezcla de reacción y condiciones anhidras pueden potenciar el resultado de la reacción.

Como alternativa, el intermedio (XVII-a) donde R3 está restringido a halo (halo = Cl, Br, I), llamado por la presente intermedio (XVII-b), puede obtenerse partiendo del intermedio (XVII-a) donde R3 está restringido a hidrógeno, llamado por la presente (XVII-a1), a través de una reacción de halogenación. Por ejemplo, si halo es Cl en el intermedio (XVII-b), la reacción puede realizarse tratando el intermedio (XVII-a1), disuelto en un disolvente adecuado, tal como DMF, con una fuente de cloro, tal como NCS (N-clorosuccinimida).

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Esquema 4a

Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que alberga un grupo R1a que puede experimentar manipulación adicional, podría convertirse en otros compuestos descritos también con la fórmula general (I), mediante una o varias transformaciones químicas posteriores conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, si R1a es un sistema de anillos halogenado, el correspondiente compuesto deshalogenado puede obtenerse agitando una solución de compuesto (I) en un disolvente adecuado, tal como MeOH o MeOH/THF, y en presencia de un catalizador de hidrogenación, tal como Pd al 10%/C (paladio sobre carbono), en atmósfera de hidrógeno. Calentar la mezcla de reacción o una alta presión de hidrógeno puede potenciar el resultado de la reacción.

Los materiales de partida pueden obtenerse en el mercado o pueden prepararse por los expertos en la materia.

Cuando sea necesario o se desee, puede realizarse una cualquiera o más de las siguientes etapas adicionales en cualquier orden: los compuestos de fórmula (I) y cualquier subgrupo de los mismos pueden convertirse en compuestos adicionales de fórmula (I) y cualquier subgrupo de los mismos, usando procedimientos conocidos en la técnica.

Los expertos en la materia apreciarán que, en los procesos descritos anteriormente, se puede necesitar el bloqueo de los grupos funcionales de compuestos intermedios por grupos protectores. En caso de que los grupos funcionales de compuestos intermedios se bloquearan por grupos protectores, pueden desprotegerse después de una etapa de reacción.

En todas estas preparaciones, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, si fuera

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: o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, para su uso en la modulación de la actividad γsecretasa.

La invención también se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), y las sales de adición de ácidos

: o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en AD, TBI, demencia pugilística, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multi-infarto, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.

En una realización, dicha enfermedad o afección es preferiblemente AD.

: o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada de un trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Alzheimer, trastorno neurocognitivo debido a lesión cerebral traumática, trastorno neurocognitivo debido a enfermedad con cuerpos de Lewy, trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Parkinson o trastorno neurocognitivo vascular.

: o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades.

: o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, para el tratamiento o prevención de dichas enfermedades.

: o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, para el tratamiento o prevención, en particular tratamiento, de enfermedades o afecciones mediadas por γ-secretasa.

La invención también se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento.

La invención también se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad γ-secretasa.

La invención también se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una cualquiera de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente en este documento.

La invención también se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I), y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las afecciones patológicas mencionadas anteriormente en este documento.

En la invención, se da preferencia particular a compuestos de fórmula (I), y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos con un valor de IC50 para la inhibición de la producción de péptido Aβ42 de menos de 1000 nM, preferiblemente menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 50 nM, incluso más preferiblemente menos de 20 nM determinada por un ensayo adecuado, tal como el ensayo usado en los ejemplos a continuación.

Los compuestos de fórmula (I), y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente seres humanos para el tratamiento o prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.

En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, se describe en este documento un método de tratamiento de un sujeto, en particular animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padece, o un método de prevención en un sujeto, en particular animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padece una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.

Dichos métodos comprenden la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, a un sujeto, en particular animales

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de sangre caliente, incluyendo seres humanos.

Por lo tanto, la descripción también se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, alteración cognitiva leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia multi-infarto, demencia pugilística, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención.

La descripción también se refiere a un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada de trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Alzheimer, trastorno neurocognitivo debido a lesión cerebral traumática, trastorno neurocognitivo debido a enfermedad con cuerpos de Lewy, trastorno neurocognitivo debido a enfermedad de Parkinson o trastorno neurocognitivo vascular, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención.

La presente descripción también se refiere al uso de compuestos de fórmula (I), y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos, para la modulación de la actividad γ-secretasa que provoca una disminución en la cantidad relativa de péptidos Aβ42 producida.

Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención puede ser su penetración potenciada en el SNC.

Los expertos en el tratamiento de dichas enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéutica eficaz a partir de los resultados de ensayo presentados posteriormente en este documento. Una cantidad diaria terapéutica eficaz sería de aproximadamente 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, en particular de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más en particular de 0,01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, mucho más preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, también mencionado aquí como el ingrediente activo, que es necesaria para conseguir un efecto terapéutico variará, por supuesto, en una base caso por caso, por ejemplo, con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y estado del destinatario, y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando.

Un método de tratamiento también puede incluir la administración del ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro ingestas al día. En estos métodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Como se describe a continuación en este documento, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.

Los compuestos de la presente invención, que pueden ser adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o los síntomas de la misma, pueden administrarse en solitario o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una única formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales, así como la administración del compuesto de fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y cada uno de los agentes terapéuticos adicionales en su propia formulación de dosificación farmacéutica diferente. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones diferentes de dosificación oral.

Aunque es posible que el ingrediente activo se administre en solitario, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica.

Por consiguiente, la presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.

El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para los destinatarios del mismo.

Por facilidad de administración, los presentes compuestos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas con fines de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con

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"N.º comp." significa número de compuesto. "cb" significa enlace covalente.

"Pr." se refiere al número de ejemplo en analogía al protocolo para el que se sintetizó el compuesto.

5 En caso de que no se indique estereoquímica específica para un estereocentro de un compuesto, esto significa que el compuesto se obtuvo como una mezcla de los enantiómeros R y S. "Sal HCl" significa sal de ácido clorhídrico; no se determinó el número exacto de equivalentes de HCl.

10 En caso de que no se indique forma salina, el compuesto se obtuvo como una base libre.

Tabla 1a

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N.º comp.: Pr. R1 L R2 R3 R4 R5 Formas salinas/estereoquímica/ rotación óptica (OR)

8: B2 imagen73 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

9: B2 imagen74 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

38: B2 imagen75 imagen76 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: -42,91º (589 nm; 20ºC; 0,55% p/v; DMF)

39: B2 imagen77 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

10: B2 imagen78 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: +5,40º (589 nm; 20ºC; 0,5% p/v; DMF)

11: B2 imagen79 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

12: B2 imagen80 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R sal HCl

13: B2 imagen81 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

14: B4 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

80 81 82 83 84

imagen82

16: B2 imagen83 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

19: B2 imagen84 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: +8,48º (589 nm; 20ºC; 0,495% p/v; DMF)

20: B7 imagen85 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: -85,14º (589 nm; 20ºC; 0,249% p/v; DMF)

21: B7 imagen86 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: -65,52º (589 nm; 20ºC; 0,174% p/v; DMF)

22: B8 imagen87 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: -78,37º (589 nm; 20ºC; 0,245% p/v; DMF)

24: B2 imagen88 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: -34,93º (589 nm; 20ºC; 0,375% p/v; DMF)

25: B2 imagen89 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: +14,04º (589 nm; 20ºC; 0,4415% p/v; DMF)

26: B2 imagen90 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: -37,29º (589 nm; 20ºC; 0,48% p/v; DMF)

28: B2 imagen91 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: -11,63º (589 nm; 20ºC; 0,49% p/v; DMF)

29: B2 imagen92 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R OR: -7,45º (589 nm; 20ºC; 0,725% p/v; DMF)

31: B2 imagen93 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

32: B10 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R sal HCl

imagen94

33: B2 imagen95 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R sal HCl

41: B2 imagen96 imagen97 CH3 H CH3 H enantiómero R

42: B2 imagen98 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

44: B13 imagen99 CH2 H H CH3 H mezcla de R y S

40: B13 imagen100 imagen101 CH3 H CH3 H enantiómero R sal HCl

53: B13 imagen102 imagen103 CH3 H CH3 H enantiómero R sal HCl

54: B2 imagen104 CH2 H H CH3 H

55: B2 imagen105 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

56: B2 imagen106 CH2 H H CH3 H

59: B2 H H CH3 H mezcla de R y S

imagen107: imagen108

60: B2 imagen109 imagen110 H H CH3 H enantiómero R o S

61: B2 imagen111 imagen112 H H CH3 H enantiómero S o R

62: B2 imagen113 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

63: B2 imagen114 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

64: B2 imagen115 CH2 H H CH3 H

67: B5 imagen116 imagen117 H H CH3 H enantiómero S o R

68: B5 imagen118 imagen119 H H CH3 H enantiómero R o S

69: B2 imagen120 imagen121 H H CH3 H enantiómero S o R

70: B2 imagen122 imagen123 H H CH3 H enantiómero R o S

71: B2 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

imagen124

72: B2 imagen125 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

73: B2 imagen126 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

74: B2 imagen127 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

75: B2 imagen128 CH2 H H CH3 H

76: B2 imagen129 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

77: B2 imagen130 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

81: B2 imagen131 imagen132 H H CH3 H enantiómero S o R

82: B2 imagen133 imagen134 H H CH3 H enantiómero R o S

83: B2 imagen135 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

84: B2 CH3 H CH3 H enantiómero R

imagen136: imagen137

85: B2 imagen138 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

88: B2 imagen139 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

93: B2 imagen140 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

94: B2 imagen141 CH2 H H CH3 H

97: B2 imagen142 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

98: B2 imagen143 imagen144 CH3 H CH3 H enantiómero R

99: B5 imagen145 CH2 H H CH3 H

101: B2 imagen146 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

104: B2 imagen147 CH2 CH3 H CH3 H enantiómero R

Tabla 1b

N.º comp.: Pr. Estructura Formas salinas

1: B1 imagen148 sal HCl

85 86 87 88 89 90 91

N.º comp.: Pr. Estructura Formas salinas

2: B2 mezcla de R y S

3: B2 imagen149

4: B2 imagen150

5: B3 mezcla de R y S

6: B3

7: B3

15: B5 mezcla de R y S (mezcla de diastereoisómeros 45/55 -RMN)

17: B6

N.º comp.: Pr. Estructura Formas salinas

imagen151

18: B6 imagen152

34: B2 mezcla de R y S

35: B11 mezcla de R y S

36: B11 imagen153

37: B11 imagen154

45: B12 imagen155

46: B12

N.º comp.: Pr. Estructura Formas salinas

imagen156

47: B12 imagen157

48: B13 imagen158 sal HCl

49: B13 imagen159 sal HCl

50*: B13 imagen160 sal HCl

51: B13 sal HCl

52: B13 sal HCl

23: B9 imagen161

N.º comp.: Pr. Estructura Formas salinas

R y S (mezcla de diastereómeros en una relación 8:1 (LCMS))

27: B2 mezcla de R y S

30: B2 imagen162 sal HCl

43: B13 mezcla de R y S sal HCl

57: B14

58: B14

65: B15 imagen163

66: B15

N.º comp.: Pr. Estructura Formas salinas

imagen164

78: B2 imagen165

79: B2 imagen166

80: B2

86: B2

87: B2 imagen167

88: B2

N.º comp.: Pr. Estructura Formas salinas

imagen168

89: B16 imagen169

90: B16 imagen170

91: B2 imagen171

92: B2 imagen172

95: B2 imagen173

96: B2

N.º comp.: Pr. Estructura Formas salinas

imagen174

100: B17 imagen175

102: B2 imagen176

103: B2 imagen177

* El compuesto 50 se obtuvo como un producto secundario durante la reacción.

Parte analítica

5 LCMS (cromatografía líquida/espectrometría de masas)

Procedimiento general de LCMS

La medición de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se realizó usando una bomba LC, un detector de 10 serie de diodos (DAD) o de UV y una columna especificada en los métodos respectivos. Si era necesario, se incluían detectores adicionales (véase la tabla de métodos a continuación).

El flujo desde la columna se llevaba al espectrómetro de masas (MS) que estaba configurado con una fuente de iones a presión atmosférica. Pertenece a las habilidades de los expertos en la materia establecer los parámetros de 15 ajuste (por ejemplo, intervalo de exploración, tiempo de residencia...) para obtener iones que permitieran la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con un software apropiado. Los compuestos se describen por sus tiempos de retención experimentales (Rt) e iones. Si no se especifica de forma diferente en la tabla de datos, el ión molecular presentado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (por

20 ejemplo, Br, Cl), el valor presentado es el obtenido para la masa más baja del isótopo. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que están habitualmente asociadas con el método usado.

A partir de ahora en este documento, "SQD" significa detector de cuadrupolo individual, "MSD" detector selectivo de masa, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido etilsiloxano/sílice unido, "DAD" detector de serie de diodos, "HSS" 25 sílice de alta resistencia, "Q-Tof" espectrómetros de masas de tiempo de vuelo de cuadrupolo, "CLND", detector de nitrógeno quimioluminiscente, "ELSD" detector de exploración evaporativa de luz.

Tabla 2: códigos de método LCMS (flujo expresado en ml/min; temperatura de columna (T) en ºC; tiempo de ejecución en minutos)

92

Código de método: Instrumento Columna Fase móvil Gradiente Flujo -------Col T Tiempo de ejecución

1: Waters: Waters: A: CH3COONH4 10 De 95% de A a 0% de A 0,8 3

Acquity®: HSS T3 mM en H2O al 95% + en 2,5 min, hasta 5% de A -----

UPLC®-DAD y SQD: (1,8 µm, 2,1*100 mm) CH3CN al 5% B: CH3CN en 0,5 min -55

2: Waters: Waters: A: CH3COONH4 10 De 100% de A a 5% de A 0,8 3,5

Acquity®: HSS T3 mM en H2O al 95% + en 2,10 min, hasta 0% de -----

UPLC®-DAD y: (1,8 µm, CH3CN al 5% A en 0,90 min, hasta 5% -

SQD: 2,1*100 mm) B: CH3CN de A en 0,5 min 55

3: Waters: Waters: A: CH3COONH4 25 De 100% de A a 1% de A, 1,6 11

Alliance ®-: Xterra MS mM en H2O al 95% + 49% de B y 50% de C en -----

DAD-ZQ y: C18 (3,5 CH3CN al 5% 6,5 min, hasta 1% de A y -

ELSD 2000: µm, 4,6* B: CH3CN 99% de B en 0,5 min, 40

Alltech: 100 mm) C: CH3OH hasta 100% de D en 1 min

D: (CH3CN al 40% y: mantenido durante 1,0

CH3OH al 40% y H2O: min hasta 100% de A en

al 20% con CH3COOH: 0,5 min y mantenido

al 0,25%: durante 1,5 min.

4: Waters: Waters: A: CH3COONH4 10 De 95% de A a 5% de A 0,8 2

Acquity®: BEH C18 mM en H2O al 95% + en 1,3 min, mantenido ------

UPLC® -DAD y SQD: (1,7 µm, 2,1*50 mm) CH3CN al 5% B: CH3CN durante 0,7 min. -55

5: Agilent 1100 YMC-pack A: HCOOH al 0,1% en De 95% de A a 5% de A 2,6 6,0

DAD-MSD: ODS-AQ H2O en 4,8 min, mantenido ------

G1956A: C18 (50 x B: CH3CN durante 1,0 min, hasta -

4,6 mm, 3 µm): 95% de A en 0,2 min. 35

6: Waters: Waters: A: HCOOH al 0,1% + De 95% de A a 0% de A 0,8 3

Acquity®: BEH C18 CH3OH al 5% en H2O en 2,5 min, hasta 5% de A ------

UPLC® -DAD y SQD: (1,7 µm, 2,1*50 mm) B: CH3CN en 0,5 min. -55

7: Waters: Waters: A: CH3COONH4 10 De 100% de A a 5% de A 0,7 3,5

Acquity®: HSS T3 mM en H2O al 95% + en 2,10 min, hasta 0% de ------

UPLC® -DAD y: (1,8 µm, CH3CN al 5% A en 0,90 min, hasta 5% -

SQD: 2,1*100 mm) B: CH3CN de A en 0,5 min 55

Puntos de fusión

Para los compuestos 9, 13, 14, 19, 26, 28 y 29 los puntos de fusión (p.f.) se determinaron con un DSC823e (Mettler5 Toledo). El p.f. de los compuestos 13, 19, 26, 28 y 29 se midieron con un gradiente de temperatura de 10ºC/min. El

p.f. del compuesto 14 se midió con un gradiente de temperatura de 30ºC/min.

Para los compuestos 30, 33, 40, 43, 44, 48, 51, 52 y 53 los p.f. se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP62. Los p.f. se midieron con una temperatura que variaba de 50ºC a 300ºC, usando un gradiente 10 de 10ºC/minuto. El valor del p.f. se leyó de una pantalla digital. Los resultados de las mediciones analíticas se muestran en la tabla 3.

Tabla 3: Tiempo de retención(Rt) en min., pico [M+H]+ (molécula protonada), método LCMS y p.f. (punto de fusión en ºC) (n.d. significa no determinado).

93

imagen178

Tabla 4: Resultados de RMN de 1H

N.º comp.: Resultado de RMN de 1H

3: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,77 -1,93 (m, 1 H), 2,15 (s, 4 H), 2,87 (ddd, J = 17,2, 11,5, 6,0 Hz, 1 H), 2,96 -3,24 (m, 2 H), 3,84 -4,04 (m, 3 H), 4,40 (dd, J = 12,3, 5,3 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J = 113,9, 2,9 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,39 -7,46 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1 H)

4: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,75 -1,95 (m, 1 H), 2,10 -2,26 (m, 4 H), 2,87 (ddd, J = 16,8, 11,0, 5,9 Hz, 1 H), 3,03 (dt, J = 16,6, 4,8 Hz, 1 H), 3,12 -3,25 (m, 1 H), 3,89 (dd, J = 13,9, 4,0 Hz, 1 H), 3,93 -4,13 (m, 2 H), 4,39 (dd, J = 12,4, 5,9 Hz, 1 H), 4,53 -4,68 (m, 2 H), 5,15 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,03 -7,24 (m, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 1,1 Hz, 1 H)

6: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 2,08 (cd, J = 12,4, 5,6 Hz, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,38 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 2,55 -2,67 (m, 1 H), 2,73 (dd, J = 16,1, 11,7 Hz, 1 H), 3,21 (dd, J = 16,1, 4,7 Hz, 1 H), 3,66 (dd, J = 14,1, 4,1 Hz, 1 H), 3,81 -3,91 (m, 1 H), 4,01 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,11 (td, J = 12,5, 4,7 Hz, 1 H), 4,42 (dd, J = 13,4, 5,6 Hz, 1 H), 4,78 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 5,12 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,21 -7,31 (m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H)

7: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,10 (dtd, J = 13,7, 11,7, 11,7, 5,6 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,33 -2,42 (m, 1 H), 2,56 -2,69 (m, 1 H), 2,81 (dd, J = 16,5, 11,0 Hz, 1 H), 3,26 (ddd, J = 16,5, 5,3, 1,7 Hz, 1 H), 3,70 (dd, J = 14,2, 4,1 Hz, 1 H), 3,91 (cdd, J = 6,6, 6,6, 6,6, 4,2, 2,0 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,10 (td, J = 12,4, 4,8 Hz, 1 H), 4,42 (ddd, J = 13,1, 5,5, 2,7 Hz, 1 H), 4,80 (dd, J = 14,1, 2,3 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H)

8: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,81 -3,98 (m, 1 H), 4,17 (s a, 1 H), 4,59 (dd, J = 14,1, 2,8 Hz, 1 H), 5,08 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 5,59 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H)

9: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,11 -2,18 (m, 3 H), 3,76 (dd, J = 14,3, 4,0 Hz, 1 H), 4,07 (ddd, J = 6,5, 4,1, 2,2 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J = 13,9, 2,2 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 5,17 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 7,11-7,18 (m, 2 H), 7,39 -7,44 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,39 -8,45 (m, 1 H), 8,90 (d, J = 7,3 Hz, 1 H)

38: (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,28 (t, J = 6,3 Hz, 3 H), 2,29 (d, J = 1,2 Hz, 3 H), 2,90 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 2,99 (c, J = 6,1 Hz, 1 H), 3,67 -3,78 (m, 1 H), 3,79 -3,96 (m, 2 H), 3,98 -4,14 (m, 1 H), 4,21 (dd, J = 14,1, 4,0 Hz, 1 H), 4,68 (m, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,65 -4,76 (m, 1 H), 5,10 (dd, J = 115,9, 10,3 Hz, 1 H), 7,08 7,25 (m, 6 H), 7,26 (s, 2 H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 1,2 Hz, 1 H)

39: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,33 (s, 6 H), 1,76 -1,85 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,62 -3,70 (m, 1 H), 3,77 -3,89 (m, 1 H), 3,98 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 4,76 (dd, J = 13,9, 2,2 Hz, 1 H), 5,31 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,99 -7,06 (m, 2 H), 7,14 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1 H)

10: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,27 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,80 (dd, J = 14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,88 -4,00 (m, 1 H), 4,37 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,77 (dd, J = 113,9, 2,6 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 1,1 Hz, 1 H)

11: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,25 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,24 -2,33 (m, 3 H), 3,25 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 3,71 -3,84 (m, 1 H), 3,95 -4,06 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 4,62 (td, J = 8,8, 2,9 Hz, 2 H), 4,78 (dd, J = 13,9, 2,2 Hz, 1 H), 5,11 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,25 -7,31 (m, 3 H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,1 Hz, 1 H)

13: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,95 (dd, J = 14,1, 3,8 Hz, 1 H), 4,03 4,16 (m, 1 H), 4,63 (dd, J = 14,1, 2,4 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,38 -7,49 (m, 2 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,77 -7,90 (m, 2 H), 8,28 (d, J = 1,1 Hz, 1 H)

14: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,69 -3,81 (m, 1 H), 3,99 4,11 (m, 1 H), 4,62 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,75 (dd, J = 14,3, 2,9 Hz, 1 H), 5,57 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,55 (s, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H)

15: (600 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,19 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 1,28 -1,34 (m, 6 H), 1,74 -1,83 (m, 3 H), 1,84 -1,95 (m, 4 H), 2,28 (d, J = 9,2 Hz, 4 H), 2,72 (dd, J = 5,7, 2,6 Hz, 1 H), 2,77 -2,91 (m, 2 H), 3,16 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,24 -3,32 (m, 1 H), 3,67 (dd, J = 14,2, 4,2 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 14,1, 4,0 Hz, 1 H), 4,20 -4,36 (m, 3 H), 4,25 -4,29 (m, 1 H), 4,78 (dd, J = 14,2, 2,1 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J = 14,1, 1,9 Hz, 1 H), 6,61 -6,72 (m, 1 H), 7,11 -7,29 (m, 7 H), 7,12 -7,28 (m, 1 H), 7,12 -7,19 (m, 1 H), 7,45 (dd, J = 17,2, 7,7 Hz, 1 H), 8,13 -8,29 (m, 1 H) -mezcla de diaestereoisómeros 45/55

17: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 2,25 -2,32 (m, 3 H), 3,01 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 3,86 (dd, J = 14,3, 4,0 Hz, 1 H), 4,42 (dt, J = 4,4, 2,2 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 4,88 (dd, J = 14,3, 2,2 Hz, 1 H), 5,17 (d, J = 5,1 Hz, 2 H), 7,16 (t, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1,5 Hz, 1 H)

95 96 97 5

N.º comp.: Resultado de RMN de 1H

18: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 2,27 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 3,28 (dd, J = 13,9, 4,0 Hz, 1 H), 3,35 (d, J = 114,6 Hz, 1 H), 4,29 (cdd, J = 6,7, 6,7, 6,7, 4,4, 2,2 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 14,3 Hz, 1 H), 4,68 (dd, J = 13,9, 2,2 Hz, 1 H), 5,15 (d, J = 3,3 Hz, 2 H), 7,08 (t, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 1,1 Hz, 1 H)

19: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 9 H), 2,29 (s, 3 H), 2,97 (quin, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,71 (dd, J = 14,3, 4,0 Hz, 1 H), 3,92 -4,02 (m, 1 H), 4,30 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,77 -4,86 (m, 2 H), 4,90 5,02 (m, 1 H), 5,20 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 1,1 Hz, 1 H)

20: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,13 -2,19 (m, 3 H), 3,93 (dd, J = 14,1, 4,0 Hz, 1 H), 4,09 -4,17 (m, 1 H), 4,61 (dd, J = 14,1, 2,8 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 5,44 (d, J = 115,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,77 -7,83 (m, 2 H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1 H)

21: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,15 (d, J = 0,8 Hz, 3 H), 3,93 (dd, J = 14,1, 4,0 Hz, 1 H), 4,10 -4,17 (m, 1 H), 4,61 (dd, J = 13,9, 3,0 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,1, 7,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 7,3, 0,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,33 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1 H)

22: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,92 (dd, J = 13,9, 4,0 Hz, 1 H), 4,07 4,18 (m, 1 H), 4,63 (dd, J = 13,9, 2,9 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,62 -7,69 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,21 -8,30 (m, 3H)

24: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,74 (dd, J = 14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,95 4,09 (m, 4 H), 4,57 (dd, J = 113,9, 2,6 Hz, 1 H), 4,74 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,38 -7,46 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,86 -7,91 (m, 1 H), 8,26 (s, 1 H)

25: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,25 -2,32 (m, 6 H), 3,76 (dd, J = 14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,97 -4,05 (m, 1 H), 4,25 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,53 -4,65 (m, 2 H), 4,74 (dd, J = 13,9, 2,6 Hz, 1 H), 5,13 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 6,11 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1 H)

26: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,89 (dd, J = 14,1, 4,2 Hz, 1 H), 4,03 -4,10 (m, 1 H), 4,52 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,78 (dd, J = 14,3, 2,9 Hz, 1 H), 5,27 -5,35 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,53 -7,59 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1 H)

28: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,29 (d, J = 0,7 Hz, 3 H), 3,78 (dd, J = 14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,84 -3,92 (m, 1 H), 4,27 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,78 (dd, J = 14,3, 2,6 Hz, 1 H), 5,17 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,43 (s, 2 H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 1,5 Hz, 1 H)

29: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,22 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,55 (c, J = 10,5 Hz, 2 H), 3,72 (dd, J = 14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,83 -3,91 (m, 1 H), 4,23 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,78 (dd, J = 14,1, 2,4 Hz, 1 H), 5,16 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,18 -7,21 (m, 1 H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1 H)

30: (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,33 (td, J = 7,4, 4,3 Hz, 1 H), 0,52 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,39 (s a, 2 H), 2,01 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 2,87 (s a, 2 H), 3,18 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 2 H), 3,69 -3,79 (m, 2 H), 4,15 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,34 -4,53 (m, 1 H), 4,83 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 6,58 -6,83 (m, 2 H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 9,33 9,49 (m, 1 H)

32: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,91 (dd, J = 14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,60 (dd, J = 13,7, 1,6 Hz, 1 H), 5,01 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1 H), 6,97 -7,04 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 7,10 -7,19 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,34 -7,44 (m, 3 H), 7,86 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 9,50 (s, 1 H)

33: (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,65 -0,73 (m, 2 H), 0,78 -0,88 (m, 2 H), 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,91 -4,09 (m, 3 H), 4,53 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,57 -4,67 (m, 1 H), 5,08 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,28 -7,39 (m, 3 H), 7,87 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H)

34: (600 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,77 (cd, J = 12,5, 5,6 Hz, 1 H), 2,21 -2,27 (m, 1 H), 2,29 (d, J = 1,1 Hz, 3 H), 2,42 -2,51 (m, 1 H), 2,62 (dd, J = 14,7, 12,6 Hz, 1 H), 2,73 -2,81 (m, 1 H), 2,87 (dd, J = 16,1, 5,3 Hz, 1 H), 2,88 -2,93 (m, 1 H), 3,78 (dd, J = 14,1, 4,1 Hz, 1 H), 3,92 -3,98 (m, 1 H), 4,26 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,76 (dt, J = 14,1, 2,3 Hz, 1 H), 5,34 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1 H)

36: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,73 -1,84 (m, 1 H), 2,22 -2,31 (m, 4 H), 2,38 -2,53 (m, 2 H), 2,78 -2,91 (m, 2 H), 2,93 -3,02 (m, 1 H), 3,70 (dd, J = 14,3, 4,0 Hz, 1 H), 3,78 -3,86 (m, 1 H), 4,10 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,80 (dd, J = 14,3, 2,2 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,15 (t, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1 H)

37: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,20 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,72 -1,85 (m, 1 H), 2,20 -2,33 (m, 4 H),

N.º comp.: Resultado de RMN de 1H

2,39 -2,60 (m, 2 H), 2,76 -2,90 (m, 2 H), 2,90 -3,02 (m, 1 H), 3,75 (dd, J = 14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,83 -3,94 (m, 1 H), 4,21 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,77 -4,87 (m, 1 H), 5,08 (d, J = 115,4 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1 H)

41: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 2,91 -3,10 (m, 2 H), 3,13 3,25 (m, 1 H), 3,50 -3,62 (m, 4 H), 4,22 -4,33 (m, 1 H), 4,64 -4,71 (m, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H)

42: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,26 (d, J = 5,9 Hz, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 3,06 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,74 -3,85 (m, 1 H), 3,85 -4,00 (m, 1 H), 4,24 (d, J = 14,6 Hz, 1 H), 4,48 -4,70 (m, 4 H), 4,84 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,23 -8,33 (m, 1 H)

44: (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 3 H), 3,17 (dd, J = 16,6, 6,7 Hz, 1 H), 3,51 (dd, J = 16,5, 9,2 Hz, 1 H), 3,71 -3,93 (m, 4 H), 4,07 (ddd, J = 14,2, 7,7, 4,4 Hz, 1 H), 4,20 -4,36 (m, 1 H), 5,13 -5,28 (m, 1 H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,39 -7,44 (m, 1 H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1,0 Hz, 1 H)

46: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,70 -1,79 (m, 1 H), 2,15 -2,26 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,43 (d, J = 17,9 Hz, 2 H), 2,72 -2,91 (m, 2 H), 3,07 (dd, J = 16,3, 5,3 Hz, 1 H), 3,64 (dd, J = 14,3, 4,4 Hz, 1 H), 3,82 (ddd, J = 6,9, 4,5, 2,2 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,76 -4,86 (m, 1 H), 5,27 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H)

47: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,72 -1,81 (m, 1 H), 2,15 -2,26 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,42 -2,60 (m, 2 H), 2,69 -2,91 (m, 2 H), 3,00 -3,13 (m, 1 H), 3,68 (dd, J = 14,3, 4,4 Hz, 1 H), 3,79 -3,92 (m, 1 H), 4,23 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,82 (dd, J = 14,3, 2,2 Hz, 1 H), 5,09 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,44 -7,51 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H)

48: (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,64 -0,72 (m, 2 H), 0,76 -0,87 (m, 2 H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,66 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,62 (dd, J = 13,9, 3,8 Hz, 1 H), 3,93 -4,05 (m, 2 H), 4,60 (d, J = 14,0 Hz, 1 H), 5,69 (c, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,29 -7,36 (m, 3 H), 7,82 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 9,41 (s, 1 H)

49: (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 (d, J = 6,3 Hz, 5 H), 0,80 -0,97 (m, 2 H), 1,76 (d, J = 7,1 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,96 (dd, J = 14,0, 3,6 Hz, 1 H), 4,02-4,14 (m, 1 H), 4,25 -4,43 (m, 1 H), 4,68 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 5,67 -5,86 (m, 1 H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,35 -7,49 (m, 3 H), 7,88 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H)

51: (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (s a, 2 H), 1,20 (s a, 2 H), 1,61 (s a, 2 H), 2,35 (s a, 2 H), 3,68 (d, J = 15,7 Hz, 2 H), 3,95 (s a, 1 H), 4,64 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 5,67 (s a, 1 H), 6,93 (s a, 1 H), 7,10 (s a, 1 H), 7,27 (s a, 1 H), 7,88 (s a, 1 H), 8,11 (s a, 1 H), 9,52 (s a, 1 H), 10,28 (s a, 1 H)

52: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,64 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,61 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,89 (dd, J = 13,9, 3,8 Hz, 1 H), 4,10 -4,22 (m, 1 H), 4,61 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 5,68 (c, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 9,52 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 10,32 (s, 1 H)

56: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,15 (d, J = 1,1 Hz, 3 H) 3,69 (t, J = 5,9 Hz, 2 H) 4,21 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) 4,81 (s a, 2 H) 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 1,1 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J = 10,7, 1,9 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 1,4 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H)

57: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,62 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 1,72 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) 2,29 (s, 3 H) 3,67 (dd, J = 14,1, 3,8 Hz, 1 H) 3,94 -4,03 (m, 1 H) 4,87 (dd, J = 14,1, 1,7 Hz, 1 H) 6,22 (dd, J = 13,9, 6,6 Hz, 1 H) 7,13 (s a, 1 H) 7,29 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H) 7,37 -7,41 (m, 1 H) 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,71 (s a, 1 H) 8,24 (d, J = 1,1 Hz, 1 H)

61: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,66 (d, J = 7,0 Hz, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 3,26 (ddd, J = 13,4, 6,3, 4,0 Hz, 1 H) 3,47 -3,60 (m, 1 H) 3,83 -3,96 (m, 1 H) 4,41 (ddd, J = 14,3, 6,4, 3,8 Hz, 1 H) 6,23 (c, J = 6,9 Hz, 1 H) 7,13 (s a, 1 H) 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1 H) 8,21 (s a, 1 H)

62: (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 2,15 (d, J = 0,7 Hz, 3 H) 3,79 (dd, J = 14,1, 4,2 Hz, 1 H) 4,00 -4,08 (m, 1 H) 4,53 (d, J = 15,4 Hz, 1 H) 4,60 (dd, J = 14,2, 2,2 Hz, 1 H) 5,09 (dd, J = 14,6, 0,73 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,43 (t, J = 1,1 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J = 10,7, 1,9 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 8,27 (d, J = 1,4 Hz, 1 H) 8,31 (s a, 1 H)

65: (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,51 (d, J = 6,5 Hz, 3 H) 1,70 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) 2,16 (s, 3 H) 3,84 (dd, J = 13,8, 3,37 Hz, 1 H) 4,19 (s a, 1 H) 4,65 (d, J = 13,5 Hz, 1 H) 5,97 (c, J = 6,6 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) 8,27 (s a, 1 H) 8,29 (s, 1 H)

69: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,71 (d, J = 7,0 Hz, 3 H) 2,28 (d, J = 0,9 Hz, 3 H) 3,24 (ddd, J = 13,4, 6,9, 3,9 Hz, 1 H) 3,55 (ddd, J = 13,2, 8,7, 3,9 Hz, 1 H) 3,96 (ddd, J = 14,3, 8,5, 3,9 Hz, 1 H) 4,35 (ddd, J = 10,7, 7,0, 3,5 Hz, 1 H) 6,31 (cd, J = 7,0, 1,2 Hz, 1 H) 7,12 (s a, 1 H) 7,41 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 1,3 Hz, 2 H) 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 8,21 (d, J = 1,2 Hz, 1 H)

73: (400 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 3 H) 2,28 (d, J = 0,9 Hz, 3 H) 3,65 (dd, J = 14,15, 4,15 Hz, 1 H) 3,84 -3,95 (m, 1 H) 4,40 (d, J = 15,16 Hz, 1 H) 4,76 (dd, J = 14,15, 2,45 Hz, 1 H) 5,38 (dd, J

N.º comp.: Resultado de RMN de 1H

= 15,16, 1,11 Hz, 1 H) 7,13 (t, J = 1,10 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 7,69 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 1,28 Hz, 2 H) 7,81 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,23 (d, J = 1,36 Hz, 1 H)

78: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,58 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 1,74 (d, J = 7,3 Hz, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 3,68 (dd, J = 13,9, 3,3 Hz, 1 H) 3,95 -4,03 (m, 1 H) 4,86 (dd, J = 13,9, 1,5 Hz, 1 H) 6,30 (dd, J = 13,5, 6,2 Hz, 1 H) 7,13 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) 7,78 (s, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H)

89: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,62 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 1,75 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 3,69 (dd, J = 13,9, 3,7 Hz, 1 H) 3,94 -4,07 (m, 1 H) 4,87 (dd, J = 13,9, 1,5 Hz, 1 H) 6,26 (dd, J = 13,5, 7,3 Hz, 1 H) 7,13 (s a, 1 H) 7,35 (d, J = 9,9 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 1,1 Hz, 1 H) 7,91 (d, J = 6,6 Hz, 1 H) 8,20 -8,28 (m, 1 H)

94: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 2,28 (s a, 3 H) 3,61 (t, J = 5,8 Hz, 2 H) 4,29 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) 4,84 (s a, 2 H) 7,12 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,47 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H)

95: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,30 (d, J = 6,7 Hz, 3 H) 1,74 (d, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,30 (d, J = 0,7 Hz, 3 H) 3,18 (dd, J = 14,1, 3,8 Hz, 1 H) 3,63 -3,89 (m, 1 H) 4,67 (dd, J = 14,0, 1,9 Hz, 1 H) 6,20 (cd, J = 6,8, 1,2 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 10,1, 1,9 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 7,21 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 1,3 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H)

96: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 0,64 (d, J = 6,7 Hz, 3 H) 1,73 (d, J = 7,1 Hz, 3 H) 2,30 (d, J = 1,0 Hz, 3 H) 3,68 (dd, J = 14,0, 3,8 Hz, 1 H) 3,95 -4,04 (m, 1 H) 4,87 (dd, J = 14,0, 1,9 Hz, 1 H) 6,21 (c, J = 6,8 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J = 10,1, 1,9 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 7,39 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H)

97: (360 MHz, CLOROFORMO-d) δ ppm 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 2,15 (s, 3 H) 3,80 (dd, J = 14,1, 4,2 Hz, 1 H) 3,93 -4,08 (m, 1 H) 4,51 (d, J = 15,3 Hz, 1 H) 4,60 (dd, J = 14,1, 2,2 Hz, 1 H) 5,08 (d, J = 15,3 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,43 (s a, 1 H) 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 1,1 Hz, 1 H)

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SFC-MS

Para SFC-MS, se usó un sistema SFC analítico de Berger Instruments (Newark, DE, EE. UU.) que comprendía un módulo de control de bomba doble (FCM-1200) para el suministro de CO2 y modificador, un módulo de control término para el calentamiento de la columna (TCM2100) con control de la temperatura en el intervalo de 1-150ºC y válvulas de selección de columna (Valco, VICI, Houston, TX, EE. UU.) para 6 columnas diferentes. El detecto de serie de fotodiodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemania) está equipado con una celda de flujo de alta presión (hasta 40 MPa (400 bar)) y configurado con un tomamuestras automático CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, EE. UU.). Un espectrómetro de masas ZQ (Waters, Milford, MA, EE. UU.) con una interfaz de Zelectronebulización ortogonal se acopla con el sistema SFC. El control del instrumento, la recogida de datos y el procesamiento se realizaron con una plataforma integrada que consistía en el software SFC ProNTo y el software Masslynx.

N.º comp. 6-7: se realizó SFC-MS en una columna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: 2-propanol que contenía 2propilamina al 0,2%). Se mantuvo 45% de B durante 15 min. La temperatura de la columna se estableció a 30ºC. En estas condiciones, el n.º comp. 6 tuvo un tiempo de retención (Rt) más corto en la columna que el n.º comp. 7. La medición se comparó frente a la mezcla de compuestos 6 y 7.

N.º comp. 36-37: se realizó SFC-MS en una columna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: etanol que contenía 2propilamina al 0,2%). Se mantuvo 35% de B durante 15 min. La temperatura de la columna se estableció a 30ºC. En estas condiciones, el n.º comp. 36 tuvo un tiempo de retención (Rt) más corto en la columna que el n.º comp. 37. La medición se comparó frente a la mezcla de compuestos 36 y 37.

N.º comp. 46-47: se realizó SFC-MS en una columna OJ-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases móviles (fase móvil A: CO2; fase móvil B: metanol que contenía 2propilamina al 0,2%). Se mantuvo 10% de B durante 15 min. La temperatura de la columna se estableció a 30ºC. En estas condiciones, el n.º comp. 46 tuvo un tiempo de retención (Rt) más corto en la columna que el n.º comp. 47. La medición se comparó frente a la mezcla de compuestos 46 y 47.

Farmacología

A) Exploración de los compuestos de la invención para la actividad moduladora de γ-secretasa

La exploración se realizó usando células de neuroblastoma humano SKNBE2 que portaban el tipo silvestre hAPP 695, cultivadas en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla nutriente F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM)

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La SULFO-TAG emite luz tras estimulación electroquímica iniciada en el electrodo. Se usó el instrumento MSD Sector SI6000 para la lectura de la señal.

En este modelo un aumento de Aβ38 en comparación con animales no tratados sería ventajoso, en particular un aumento de Aβ38 con al menos un 10%, más en particular un aumento de Aβ38 con al menos un 20%.

B-3) Resultados

Los resultados se muestran en la tabla 4 (dosis de 30 mg/kg de dosificación oral) (el valor para animales no tratados como control (Ctrl) se estableció a 100):

N.º comp.: Aβ40 (% frente a Ctrl)_media Aβ42 (% frente a Ctrl)_media Aβ38 (% frente a Ctrl)_media

13: 101 77 117

30: 126 118 121

33: 79 57 132

34: 128 104 102

35: 108 112 116

48: 91 60 161

49: 101 85 123

53: 121 120 124

55: 113 93 142

57: 105* 100 134

61: 90 86 192

62: 87 82 113

63: 62* 58 135

64: 132* 108 155

65: 52 58 165

72: 88* 64 130

73: 114* 97 110

74: 100# 83 144

79: 62* 54 175

83: 41* 40 166

84: 21* 25 237

85: 69* 51 194

89: 67# 58 132

*: 30 mpk sc; # 10 mpk po

Ejemplos de composición

El "ingrediente activo" (a.i.) como se usa durante todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), incluyendo cualquier tautómero o forma estereoisomérica del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos ejemplificados.

Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:

1. Comprimidos

Ingrediente activo 5 a 50 mg Fosfato dicálcico 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de patata hasta 200 mg

2. Suspensión

Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contenida de 1 a 5 mg de ingrediente activo, 50 mg de carboximetil celulosa sódica, 1 mg de benzoato sódico, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.

3. Inyectable

Se prepara una composición parenteral agitando un 1,5% (peso/volumen) de ingrediente activo en solución al 0,9% de NaCl o en un 10% en volumen de propilenglicol en agua.

4. Pomada

Ingrediente activo 5 a 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g

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Claims

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