CN104936958A - 作为γ分泌酶调节剂的新颖的经取代的吡啶并-哌嗪酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于具有化学式(I)的新颖的经取代的吡啶并-哌嗪酮衍生物其中R1、R2、R3、R4、R5、L、Z和X具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的化合物可用作γ分泌酶调节剂。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。

Description

作为γ分泌酶调节剂的新颖的经取代的吡啶并-哌嗪酮衍生物
发明领域
本发明是关于可用作γ分泌酶调节剂的新颖的经取代的吡啶并-哌嗪酮衍生物。本发明进一步涉及用于制备此类新颖化合物的方法、包括所述化合物作为活性成分的药物组合物连同所述化合物作为药剂的用途。
发明背景
阿尔茨海默病(AD)为一种以记忆、认知与行为稳定性丧失为特点的进行性神经退化疾病。AD折磨6％-10％超过65岁的群体且对于超过85岁的群体高达50％。其为痴呆症的首要原因并且为心血管疾病和癌症之后的第三大死亡原因。目前对AD并无有效的治疗。在美国与AD相关的总花费每年超过$1000亿。
AD的病因并不单纯，但是，其与某些风险因素有关，包括(1)年龄，(2)家族史及(3)头部创伤；其他因素包括环境毒素和低教育程度。在边缘和大脑皮质中的特定神经病理病变包括由过度磷酸化的τ蛋白组成的胞内神经纤维缠结及淀粉样β肽的纤维聚集体的胞外沉积(淀粉样斑块)。淀粉样斑块的主要组分为各种长度的淀粉样β(A-β、Aβ或Aβ)肽。其变体，Aβ1-42-肽(Aβ-42)，被认为是淀粉样蛋白形成的主要致病因子。另一种变体为Aβ1-40-肽(Aβ-40)。Aβ为前体蛋白(β淀粉样前体蛋白(β-APP或APP))的蛋白质分解产物。
AD的家族性、早发性的体染色体显性遗传形式是与β-淀粉样前体蛋白(β-APP或APP)及老化素(presenilin)蛋白1和2中的错义突变有关。在某些患者中，AD的发病后期形式已经与载脂蛋白E(ApoE)基因的特定的等位基因以及最近α2-巨球蛋白中的突变的发现关联，该突变可能与至少30％的AD群体有关联。尽管有此异质性，所有的AD形式呈现类似的病理结果。基因分析已提供了AD合理治疗方法的最佳线索。迄今发现的所有突变，影响促淀粉样蛋白生成的肽(被称为Aβ-肽(Aβ)，确切为Aβ42)的定性或定量生产，并且已经给予大力支持给AD的“淀粉样蛋白级联假说”(坦齐(Tanzi)和伯特伦(Bertram)，2005，《细胞》(Cell)120，545)。Aβ肽产生和AD病理间的可能关联强调需要更了解Aβ产生的机制以及强力保证调节Aβ水平的治疗法。
Aβ肽的释放是通过该Aβ肽的至少两种蛋白水解活性(分别称为N-端(Met-Asp键)和C-端(残基37-42)处的β-和γ-分泌酶裂解)调节。在该分泌途径中，有证据证明β-分泌酶首先裂解，导致s-APP(sβ)的分泌和一个11kDa膜结合羧基末端片段(CTF)的保留。认为后者能导致Aβ肽随后被γ-分泌酶裂解。在特定蛋白(老化素)中编码的特定基因的区域中带有某些突变的病患中，较长链的异构型Aβ42的量选择性增加，且这些突变是与早发性家族性的AD有关。因此，许多研究人员相信：Aβ42为AD发病的主要罪魁祸首。
目前已清楚得知γ-分泌酶活性不能归因于单一的蛋白，而事实上是与不同蛋白的组合有关。
伽马(γ)-分泌酶活性是存在于含有至少四种组分的多蛋白复合 物中：老化素(PS)杂二聚体、呆蛋白(nicastrin)、aph-1及pen-2。PS杂二聚体是由前体蛋白的内切蛋白分解所产生的氨基端和羧基端的PS片段所组成。该催化位点的两个天冬氨酸是在此杂二聚体的界面处。最近已经提出，呆蛋白作为γ-分泌酶-底物受体。γ-分泌酶的其他成员的官能是未知的，但他们都因为活性而被需要(斯坦纳(Steiner)，2004.《当今老年痴呆症研究》(Curr.Alzheimer Research)1(3)：175-181)。
因此，虽然第二裂解步骤的分子机制到目前仍难以捉摸，但γ-分泌酶-复合物已然成为找寻治疗AD的化合物的主要目标。
针对靶向AD中的γ-分泌酶已经提出各种策略，范围从直接靶向催化位点、发展γ-分泌酶活性的底物特异性的抑制剂和调节剂(马尔若镇(Marjaux)等人，2004.《今日药物发现：治疗策略》(Drug DiscoveryToday：Therapeutic Strategies)，第1卷，1-6)。因此，说明了许多具有分泌酶作为靶标的化合物(拉纳(Larner)，2004，AD中分泌酶作为治疗靶标：专利(Secretases as therapeutics targets in AD：patents)2000-2004，《治疗专利专家评论》(Expert Opin.Ther.Patents)14，1403-1420)。
的确，这个发现被生物化学研究支持，在这些生物化学研究中显示了某些非甾体抗炎药(NSAID)对γ-分泌酶的影响(US 2002/0128319；埃里克森(Eriksen)(2003)《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)112，440)。对于使用NSAID以预防或治疗AD的潜在限制是它们的环氧酶(COX)的抑制活性，其可以导致不想要的副作用，以及它们的低CNS渗透(由佩勒托(Peretto)等人，2005，《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)，48，5705-5720)。新近，NSAID R-氟比洛芬(一种缺少Cox-抑制活性和有关的胃毒性的对映体)在大型III期试验中失效，因为与安慰剂的那些患者相比，该药未将患者的思维能力或进行日常活动的能力显著更多地改善。
WO-2010/100606披露苯基咪唑类和苯基三唑类用作γ-分泌酶调节剂。
US 20090062529涉及有效于作为用于由Aβ引起的疾病的治疗剂或预防剂的多环化合物。
WO-2010/070008涉及新颖的用作γ-分泌酶调节剂的经取代的二环咪唑衍生物。
WO-2010/089292涉及新颖的用作γ-分泌酶调节剂的经取代的二环杂环化合物衍生物。
WO-2011/006903涉及新颖的用作γ-分泌酶调节剂的经取代的三唑和咪唑衍生物。
WO-2012/131539涉及新颖的用作脑渗透的γ-分泌酶调节剂的二环吡啶酮。
对于调节γ-分泌酶活性藉此开辟治疗AD的新途径的新颖的化合物有强烈的需求。本发明的目的为克服或改善至少一种先前技术的缺点，或提供有用的替代方案。本发明化合物或本发明化合物的部分与先前技术中所披露的化合物相比可以具有改良的代谢稳定性性质、改良的脑中枢可用性、改良的溶解度或减少的CYP抑制。因此本发明的目的是提供此类新颖的化合物。
发明概述
已发现本发明化合物可用作γ-分泌酶调节剂。根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物，可用于治疗或预防AD。
本发明涉及新颖式(I)化合物：
其互变异构体和立体异构形式，其中
R1是Ar1或Ar2；
R2是氢、苯基、环C3-7烷基、3，4，5，6-四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢硫代吡喃基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、羟基、C1-4烷基氧基和NR7R8；
Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代；
L是一个共价键、1，2-环丙烷二基、-C(＝O)-C1-6链烷二基-、任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6链烷二基，该组由以下各项组成：3，4，5，6-四氢吡喃基、苯基和C1-4烷基氧基-C1-4烷基、或
C1-6链烷二基，其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代；
Ar1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯并异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并-[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、1，3-二氢-苯并[c]噻吩基、2-苯并呋喃基、3，4-二氢-2-苯并硫代吡喃基、3，4-二氢-2-苯并吡喃基和1，2，3，4-四氢喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，氧，Ar3，R0，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基氧基、以及
任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
Ar3是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R3是氢、氰基、卤素、C1-4烷基氧基或C1-4烷基；
R4是氢、卤素或C1-4烷基；
R5是氢或C1-4烷基；
X是CR6或N；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是氢或C1-4烷基；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢、环C3-7烷基或苯基；
R0是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、吡唑基和吡咯烷基；其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及用于制备本发明的化合物和包括它们的药物组合物的方法。
发现本发明的化合物调节体外和体内的γ-分泌酶活性，并且因此可用于治疗或预防AD、外伤性脑损伤(TBI)、拳击员痴呆、轻度认知损伤(MCI)、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆；优选AD和其他具有β-淀粉样蛋白病理(例如青光眼)的障碍。
鉴于上述的具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学，由此断定这些化合物可以适合用作药剂。
更尤其，这些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物可适合于治疗或预防AD、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物供生产用于调节γ-分泌酶活性的药剂的用途。
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地表示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面结合。具体地，表示为优选或有利的任何特征可以与表示为优选或有利的任一或多个其他特征相结合。
发明详述
当说明本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，使用的术语旨在依据以下定义而被理解。
每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至3个氢、优选1或2个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是正常的化合价未被超过，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够稳健以承受从反应混合物分离至一个有用程度的纯度的、并且足够稳健以承受治疗剂配制的化合物)。
除非另外指明或从上下文中是清楚的，作为基团或基团部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
作为一个基团或一个基团的一部分的术语“C1-4烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是在1到4范围内的数字。C1-4烷基包括从1至4个碳原子，优选从1至3个碳原子，更优选1至2个碳原子。C1-4烷基可以是线性的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。C1-4烷基包括具有1到4个之间的碳原子的、所有的线性的或支链的烷基基团，并且因此包括像例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基以及它的异构体(例如正丁基、异丁基以及叔丁基)、以及类似物。
术语“环C3-7烷基”单独的或在组合中，是指具有从3至7个碳原子的环状饱和烃基。合适的环C3-7烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-4烷基氧基”指具有化学式ORb的基团，其中Rb是C1-4烷基。适合的C1-4烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也称为甲氧基)、乙基氧基(也称为乙氧基)、丙基氧基、异丙基氧基、丁基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基以及叔丁基氧基。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-6链烷二基”定义了具有从1到6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，诸如例如亚甲基或甲烷二基、乙烷-1，2-二基、乙烷-1，1-二基或亚乙基、丙烷-1，3-二基、丙烷-1，2-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基、戊烷-1，1-二基、己烷-1，6-二基、2-甲基丁烷-1，4-二基、3-甲基戊烷-1，5-二基以及类似物。
作为基团或基团的一部分的术语“C2-6链烷二基”定义了具有从2到6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基，例如乙烷-1，2-二基、乙烷-1，1-二基或亚乙基、丙烷-1，3-二基、丙烷-1，2-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基、戊烷-1，1-二基、己烷-1，6-二基、2-甲基丁烷-1，4-二基、3-甲基戊烷-1，5-二基等；具体地，作为基团或基团的一部分的术语“C2-6链烷二基”定义了乙烷-1，2-二基。
类似地，作为基团或基团的一部分的术语“C1-2链烷二基”定义了具有从1到2个碳原子的二价直链或支链饱和烃基。
术语“氧”意思是＝O。
术语“3，4-二氢-1-苯并吡喃基”相当于3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃基，“吲唑基”相当于1H-吲唑基，“3，4-二氢-2-苯并硫代吡喃基”相当于3，4-二氢-1H-2-苯并硫代吡喃基，“3，4-二氢-2-苯并吡喃基”相当于3，4-二氢-1H-2-苯并吡喃基，“3，4，5，6-四氢-吡喃基”相当于四氢-2H-吡喃基，“3，4，5，6-四氢硫代吡喃基”相当于四氢-2H-硫代吡喃基。
每当变量‘L’代表-C(＝O)-C1-6链烷二基-时，它意在羰基基团连接到‘R1’并且C1-6链烷二基连接该分子的剩余位置上。这由式(I’)说明：
本发明的化合物的化学名称是根据由化学文摘服务社(ChemicalAbstracts Service)认同的命名法法则、使用先进化学开发(AdvancedChemical Development)公司命名软件(ACD/实验室发行12.00 Product版本12.01；Build 33104，2009年5月27日)而产生的。在互变异构体形式的情形中，产生所述互变异构形式的名称。必须要澄清的是其他未示出的互变异构体形式亦包括在本发明的范畴中。
每当在Ar1或R0的定义中的环状系统之一被一个或多个取代基取代时，那些取代基可以替换任何连接到该环状系统的碳或氮原子上的氢原子。
如在此所用，术语“本发明的化合物”意指包括具有化学式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
在上下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。
对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1∶1混合物是消旋体或消旋混合物。
非对映体(Diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))为非对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物包含一个双键，那么这些取代基可以处于E或Z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，那么取代基可以处于顺式或反式构型。因此，本发明包括对映体、非对映体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺异构体、反异构体及其混合物，只要是化学上可能的。
所有那些术语的含义，即，对映体、非对映体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物对于本领域普通技术人员是已知的。
绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统来指定。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的、已拆分的对映异构体可以被指定为(+)或(-)，取决于它们使平面偏振光旋转的方向。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体实质上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、具体地少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，例如当具有化学式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上无(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上无Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上无反式异构体。
一些根据化学式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上化学式(I)中未明确指示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。
为了治疗用途，具有化学式(I)的化合物的盐和其溶剂化物是其中平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以发现例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上下文提及的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐意为包括具有化学式(I)的化合物及其溶剂化物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有化学式(I)的化合物和其溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当碱盐形式包含例如铵盐、碱及碱土金属盐类，例如锂、钠、钾、镁、钙盐、等等，与有机碱，例如伯、仲及叔脂族及芳族胺类，诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环定、吡啶、喹啉及异喹啉的盐类；苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐、及与氨基酸(诸如例如精氨酸、赖氨酸以及类似物)的盐类。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括具有化学式(I)的化合物连同其药学上可接受的盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映体的混合物形式，特别是对映体的消旋混合物，其可以根据本领域中已知的解析程序相互分离。一种分离具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映体形式的方法包括使用手性静止相的液体层析法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
在本申请的框架中，元素，尤其当关于根据化学式(I)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。具有化学式(I)的放射性标记化合物可以包括一种选自以下各项的组的放射性同位素：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，放射性同位素选自以下各项的组：3H、11C以及18F。
如说明书及所附权利要求书所使用的，单数形式的“一个”、“一种”及“该”也包括复数对象，除非上下文另外明确说明。例如“一种化合物”是指一种化合物或一种以上的化合物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物：
其互变异构体和立体异构形式，其中
R1是Ar1或Ar2；
R2是氢、苯基、环C3-7烷基、3，4，5，6-四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢-硫代吡喃基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、羟基、C1-4烷基氧基和NR7R8；
Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代；
L是一个共价键，1，2-环丙烷二基，-C(＝O)-C1-6链烷二基-，任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6链烷二基，该组由以下各项组成：3，4，5，6-四氢吡喃基、苯基和C1-4烷基氧基-C1-4烷基，或C1-6链烷二基，其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代；
Ar1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯并异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并-[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、1，3-二氢-苯并[c]噻吩基、2-苯并呋喃基、3，4-二氢-2-苯并硫代吡喃基、3，4-二氢-2-苯并吡喃基和1，2，3，4-四氢喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，氧，Ar3，R0，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基氧基、以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
Ar3是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R3是氢、氰基、卤素、C1-4烷基氧基或C1-4烷基；
R4是氢、卤素或C1-4烷基；
R5是氢或C1-4烷基；
X是CR6或N；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是氢或C1-4烷基；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢、环C3-7烷基或苯基；
R0是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、吡唑基和吡咯烷基；其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1是Ar1；
R2是氢、苯基、环C3-7烷基、3，4，5，6-四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢硫代吡喃基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、羟基、C1-4烷基氧基和NR7R8；
Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代；
L是一个共价键，1，2-环丙烷二基，-C(＝O)-C1-6链烷二基-，任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6链烷二基，该组由以下各项组成：3，4，5，6-四氢吡喃基、苯基和C1-4烷基氧基-C1-4烷基，或C1-6链烷二基，其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基取代；
Ar1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯并异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并-[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、1，3-二氢-苯并[c]噻吩基、2-苯并呋喃基、3，4-二氢-2-苯并硫代吡喃基、3，4-二氢-2-苯并吡喃基和1，2，3，4-四氢喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，氧，Ar3，R0，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基；
Ar3是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R3是氢、氰基、卤素、C1-4烷基氧基或C1-4烷基；
R4是氢、卤素或C1-4烷基；
R5是氢或C1-4烷基；
X是CR6或N；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是氢或C1-4烷基；
R8是氢或C1-4烷基；
R0是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、吡唑基和吡咯烷基；其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1是Ar2；
R2是氢、苯基、环C3-7烷基、3，4，5，6-四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢硫代吡喃基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、羟基、C1-4烷基氧基和NR7R8；
Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代；
L是一个共价键、1，2-环丙烷二基、-C(＝O)-C1-6链烷二基-、任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6链烷二基，该组由以下各项组成：3，4，5，6-四氢吡喃基、苯基和C1-4烷基氧基-C1-4烷基、或C1-6链烷二基，其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基取代；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基氧基、以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R3是氢、氰基、卤素、C1-4烷基氧基或C1-4烷基；
R4是氢、卤素或C1-4烷基；
R5是氢或C1-4烷基；
X是CR6或N；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是氢或C1-4烷基；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢、环C3-7烷基或苯基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1是Ar1或Ar2；
R2是甲基；
Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代；
L是一个共价键、1，2-环丙烷二基、-C(＝O)-C1-6链烷二基-、任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6链烷二基，该组由以下各项组成：3，4，5，6-四氢吡喃基、苯基和C1-4烷基氧基-C1-4烷基、或C1-6链烷二基，其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基取代；
Ar1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯并异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并-[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、1，3-二氢-苯并[c]噻吩基、2-苯并呋喃基、3，4-二氢-2-苯并硫代吡喃基、3，4-二氢-2-苯并吡喃基和1，2，3，4-四氢喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，氧，Ar3，R0，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基氧基、以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
Ar3是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R3是氢、氰基、卤素、C1-4烷基氧基或C1-4烷基；
R4是氢、卤素或C1-4烷基；
R5是氢或C1-4烷基；
X是CR6或N；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是氢或C1-4烷基；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢、环C3-7烷基或苯基；
R0是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、吡唑基和吡咯烷基；其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1是Ar1或Ar2；
R2是氢或C1-4烷基；
Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代；
L是一个共价键、1，2-环丙烷二基、-C(＝O)-C1-6链烷二基-、C1-6链烷二基或两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代的C1-6链烷二基；
Ar1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯并异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并-[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、1，3-二氢-苯并[c]噻吩基、2-苯并呋喃基、3，4-二氢-2-苯并硫代吡喃基、3，4-二氢-2-苯并吡喃基和1，2，3，4-四氢喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，氧，R0，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基氧基、以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R3是氢；R4是C1-4烷基；R5是氢；X是CR6；R6是氢；
R9是氢、环C3-7烷基或苯基；
R0是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的哌啶基，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1是Ar1或Ar2；
R2是甲基；
Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代；
L是C1-6链烷二基；
Ar1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯并异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并-[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、1，3-二氢-苯并[c]噻吩基、2-苯并呋喃基、3，4-二氢-2-苯并硫代吡喃基、3，4-二氢-2-苯并吡喃基和1，2，3，4-四氢喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，氧，Ar3，R0，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基氧基和环C3-7烷基，以及任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基氧基、以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
Ar3是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R3是氢、氰基、卤素、C1-4烷基氧基或C1-4烷基；
R4是氢、卤素或C1-4烷基；
R5是氢或C1-4烷基；
X是CR6或N；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是氢或C1-4烷基；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢、环C3-7烷基或苯基；
R0是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、吡唑基和吡咯烷基；其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1是Ar1或Ar2；
R2是氢或C1-4烷基；
Z是亚甲基；
L是一个共价键、-C(＝O)-C1-6链烷二基-、C1-6链烷二基或两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代的C1-6链烷二基；
Ar1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并-呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、Ar3、氧、R0、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基、以及C1-4烷基氧基；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基氧基、以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
Ar3是任选地被一个或多个CF3取代基取代的苯基；
R3是氢；
R4是C1-4烷基；
R5是氢；
X是CR6；
R6是氢；
R9是氢、环C3-7烷基或苯基；
R0是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：任选地被一个或多个C1-4烷基基团取代的哌啶基，该C1-4烷基基团可任选地被一个或多个卤素原子取代；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1是Ar1或Ar2；
R2是氢或甲基；
Z是亚甲基；
L是一个共价键、-C(＝O)-CH2-、C1-2链烷二基、或两个偕氢原子被1，2-乙烷二基替代的C1-2链烷二基；
Ar1是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑-1-基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻唑基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基、1，2-苯并异噁唑-3-基、2-苯并呋喃基、2，3-二氢-3-苯并呋喃基、2，3-二氢-7-苯并呋喃基、2，3-二氢-2-苯并呋喃基、1，3-二氢-1-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-2-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-6-基、1，2-苯并异噻唑-3-基、吲唑-3-基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个、两个或三个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：Br、Cl、Ar3、氧、R0、异丙基氧基以及任选地被三个氟基团取代的C1-4烷基；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：甲基、CF3以及任选地被3个氟取代基取代的甲氧基；
Ar3是被一个CF3基团取代的苯基；
R3是氢；
R4是甲基；
R5是氢；
X是CH；
R9是氢、环戊烷基、环丙烷基或苯基；
R0是一个选自下组的环系统，该组由以下项组成：被一个CF3基团取代的1-哌啶基；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的新颖化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例任一个中所提及的其任何子组，其中以下限制中的一个或多个适用：
(a)R2是苯基、环C3-7烷基、3，4，5，6-四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢硫代吡喃基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、C1-4烷基氧基和NR7R8；
(b)Z是亚甲基或1，2-乙烷二基；
(c)L是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6链烷二基，该组由以下各项组成：3，4，5，6-四氢吡喃基、苯基以及C1-4烷基氧基C1-4烷基；
(d)R3是氢；
(e)R4是C1-4烷基；
(f)R5是氢；
(g)X是CR6；
(h)R6是氢；
(i)R7是C1-4烷基；
(j)R8是C1-4烷基；
(k)R0是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的哌啶基，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中R1是Ar1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中R1是Ar2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物以和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中提及的其任何子组，其中R2是氢、苯基、环C3-7烷基、3，4，5，6-四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢硫代吡喃基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、C1-4烷基氧基、和NR7R8。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中R2是氢或C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中R2是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一者中所提及的其任何子组，其中R2是C1-4烷基；具体是甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物，或如其他实施例中任一个中提及的其任何子组，其中R2是氢、苯基、环C3-7烷基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、C1-4烷基氧基和NR7R8。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中提及的其任何子组，其中R2是苯基、环C3-7烷基、3，4，5，6-四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢硫代吡喃基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、羟基、C1-4烷基氧基、和NR7R8。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中提及的其任何子组，其中R2是氢或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：羟基、C1-4烷基氧基和NR7R8甲基；特别是氢或C1-4烷基；更特别是氢或甲基；甚至更特别是甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中提及的其任何子组，其中R2是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、羟基、C1-4烷基氧基和NR7R8。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中提及的其任何子组，其中R2是苯基、环C3-7烷基、3，4，5，6-四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢硫代吡喃基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、羟基、C1-4烷基氧基、和NR7R8。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中R0一种是选自下组的环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、吡唑基和吡咯烷基；其中所述环系统可任选地被一个或多个C1-4烷基基团取代，该C1-4烷基基团可任选地被一个或多个卤素原子取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个所提及的其任何子组，其中R3是氢或卤素；特别是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中R8是C1-4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基可任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中L是C1-6链烷二基；特别L是亚甲基、亚乙基或1，2-乙烷二基；更特别L是亚乙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中L是亚甲基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中R2是甲基并且L是亚乙基或亚甲基；特别其中R2是甲基并且L是亚乙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中R2是C1-4烷基并且L是C1-6链烷二基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中R3是氢；R4是甲基；R5是氢；X是CH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中L是-C(＝O)-C1-6链烷二基-，任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6链烷二基，该组由以下各项组成：3，4，5，6-四氢吡喃基、苯基和C1-4烷基氧基C1-4烷基，或C1-6链烷二基(其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基所替代)；特别L是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6链烷二基，该组由以下各项组成：3，4，5，6-四氢吡喃基、苯基和C1-4烷基氧基C1-4烷基，或C1-6链烷二基(其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基所替代)；更特别L是任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6链烷二基，该组由以下各项组成：3，4，5，6-四氢吡喃基、苯基和C1-4烷基氧基C1-4烷基。
一组令人感兴趣的化合物涉及R3的位置如(I-x)中所示而固定的那些化合物
涉及其互变异构体和立体异构形式，其中所有取代基具有如在以上实施例中任一项中所定义的相同含义，并且涉及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
一组令人感兴趣的化合物涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或其任何子组，其中被R2取代的碳原子具有R构型。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其要药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中Ar1是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯并异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并-[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基；应当理解这些环系统的任何一种可如其他实施例中任何一个中所定义的被取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中Ar1是是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑-1-基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻唑基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基、1，2-苯并异噁唑-3-基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2，3-二氢-3-苯并呋喃基、2，3-二氢-7-苯并呋喃基、2，3-二氢-2-苯并呋喃基、1，3-二氢-1-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-2-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-4-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-6-基、1，2-苯并异噻唑-3-基、吲唑-3-基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基；
应当理解，这些环系统中的任何一种可以如在其他实施例中任一个中所定义的被取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中Ar1是是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑-1-基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻唑基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、吡唑-3-基、吡唑-5-基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基、1，2-苯并异噁唑-3-基、2-苯并呋喃基、2，3-二氢-3-苯并呋喃基、2，3-二氢-7-苯并呋喃基、2，3-二氢-2-苯并呋喃基、1，3-二氢-1-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并-[4，3-a]吡啶-3-基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基、1，2，4-三唑并-[4，3-a]吡啶-3-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-2-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-6-基、1，2-苯并异噻唑-3-基、吲唑-3-基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基；
应当理解，这些环系统中的任何一种可以如在其他实施例中任一个中所定义的被取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其要药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中Ar1是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基；应当理解这些环系统的任何一种可如其他实施例中任何一个中所定义的被取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中Ar1是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑-1-基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻唑基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2，3-二氢-3-苯并呋喃基、2，3-二氢-7-苯并呋喃基、2，3-二氢-2-苯并呋喃基、1，3-二氢-1-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-2-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-4-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-6-基、吲唑-3-基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基；
应当理解，这些环系统中的任何一种可以如在其他实施例中任一个中所定义的被取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中Ar1是苯并呋喃基，特别是2-苯并呋喃基和/或3-苯并呋喃基；应当理解，该苯并呋喃基环系统可以如在其他实施例中任一者中所定义的被取代。
在实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例任一个中所提及的其任何子组，其中限定了R2定义中的以下杂环的一种或多种：3，4，5，6-四氢吡喃基限定为3，4，5，6-四氢吡喃-4-基、3，4，5，6-四氢硫代吡喃基限定为3，4，5，6-四氢硫代吡喃-4-基、哌啶基限定为1-哌啶基或4-哌啶基；应当理解，这些杂环的基团中的任何一种可以如在其他实施例中任一个中所定义的被取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一个中所提及的其任何子组，其中限定了在R0定义中的以下杂环基团中的一种或多种：哌啶基限定为1-哌啶基、吗啉基限定为1-吗啉基、吡唑基限定为1-吡唑基、吡咯烷基限定为1-吡咯烷基；应当理解，这些杂环的基团中的任何一种可以如在其他实施例中任一个中所定义的被取代。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐及溶剂化物，或如其他实施例中任一者中所提及的其任何子组，其中如在以上实施例中所示，限定了Ar1、R2和R0定义中的杂环基团中的一种或多种。
在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、噻吩基、哌啶基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、吲唑基；
其中所述环系统可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，任选地被一个、两个或三个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，以及任选地被一个、两个或三个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基氧基；特别是其中所述环系统可任选地被一个、两个或三个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：F、Cl、Br、CH3、CF3、CH2CF3、OCH(CH3)2、和OCF3；
R2是氢或甲基；特别是甲基；
Z是亚甲基；
L是C1-3链烷二基，特别是亚甲基、亚乙基或1，2-乙烷二基；
R3是氢；
R4是甲基；
R5是氢；
X是CH；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑-1-基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-哌啶基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-3-基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2，3-二氢-3-苯并呋喃基、2，3-二氢-7-苯并呋喃基、2，3-二氢-2-苯并呋喃基、1，3-二氢-1-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、4，5，6，7-四氢-吡唑并-[1，5-a]吡啶-3-基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-2-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-4-基、3，4-二氢-1-苯并吡喃-6-基、吲唑-3基；
其中所述环系统可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，任选地被一个、两个或三个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，以及任选地被一个、两个或三个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基氧基；特别是其中所述环系统可任选地被一个、两个或三个各自独立选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：F、Cl、Br、CH3、CF3、CH2CF3、OCH(CH3)2、和OCF3；
R2是氢或甲基；特别是甲基；
Z是亚甲基；
L是C1-2链烷二基，特别是亚甲基或亚乙基；
R3是氢；
R4是甲基；
R5是氢；
X是CH；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1是2-苯并呋喃基或3-苯并呋喃基；该R1被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，任选地被一个、两个或三个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基，以及任选地被一个、两个或三个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基氧基；特别是所述取代基各自独立选自下组，该组由以下各项组成：F、Cl、Br、CH3、CF3、CH2CF3、OCH(CH3)2、和OCF3；
R2是氢或甲基；特别是甲基；
Z是亚甲基；
L是C1-2链烷二基，特别是亚甲基或亚乙基；
R3是氢；
R4是甲基；
R5是氢；
X是CH；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及具有化学式(I)的化合物、其互变异构体以及立体异构形式，其中：
R1是2-苯并呋喃基或3-苯并呋喃基，该R1被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，和被一个、两个或三个独立选择的卤素取代基取代的C1-4烷基；特别是，其中所述取代基是各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：F、Cl、和CF3；
R2是甲基；具体地，其中被R2取代的碳原子具有R构型；
Z是亚甲基；
L是亚甲基或亚乙基；
R3是氢；
R4是甲基；
R5是氢；
X是CH；
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
2-[[2，3-二氢-4-(三氟甲基)-2-苯并呋喃基]甲基]-3，4-二氢-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(R和S的混合物)、
(3R)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[(3-苯氧基苯基)-甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5-溴-2-苯并呋喃基)甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[[3-(环丙基氧基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(2，3-二氢-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基)甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[5-(2，2，2-三氟乙基)-3-噻吩基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5-溴-2，3-二氢-7-苯并呋喃基)甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(4-溴-2-噻吩基)甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[2-[5-(2，2，2-三氟乙基)-3-噻吩基]乙基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[[2，3-二氢-4-(1-甲基乙氧基)-7-苯并呋喃基]甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[5-(三氟甲基)-2-苯并呋喃基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[2-(3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-2-氧代乙基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5-溴-1，2-苯并异噻唑-3-基)甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(7-溴-1，2-苯并异噻唑-3-基)甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[2-[3-(环丙基氧基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[5-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5-氯-1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-(1，2-苯并异噻唑-3-基甲基)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3，4-二氢-3-甲基-2-[[3-(1-甲基乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3，4-二氢-3-甲基-2-[[5-(1-甲基乙基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[[1-[3-(环丙基氧基)-5-(三氟甲基)苯基]环丙基]甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[5-(三氟-甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[6-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5-氯-1，2-苯并异噁唑-3-基)甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(6-溴-3，4-二氢-2H-色满-2-基)甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{[2-氯-5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并硫代苯-3-基]甲基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[5-(三氟甲基)-1，2-苯并异噁唑-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5-氯-6-氟-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5，7-二氯-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
2-[(5-氯-3-甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(7-溴-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1R或1S)-1-[5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1S或1R)-1-[5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{[5-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{[6-氟-5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[6-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
2-[1-(5-氯-6-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1R或1S)-1-[6-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1S或1R)-1-[6-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
2-[(1S或1R)-1-(5-氯-6-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
2-[(1R或1S)-1-(5-氯-6-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5-氯-6，7-二氟-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{[5-氯-7-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]甲基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1R或1S)-1-[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1S或1R)-1-[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5-氯-7-氟-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
2-[(5-氯-7-氟-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(5，6-二氯-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
2-[(5，6-二氯-1-苯并呋喃-3-基)甲基]-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
其互变异构体和立体异构形式，
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
(3R)-2-{3-[(1R，5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-甲基苄基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{2-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{(1S或1R)-1-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{(1R或1S)-1-[3-(环丙基氧基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{(1S或1R)-1-[3-(环丙基氧基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{(1R或1S)-1-[3-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{(1S或1R)-1-[3-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-({2-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(3R和3S)-2-氧-1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮(非对映体的混合物)、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(1R或1S)-1-甲基-6-(三氟甲基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(1S或1R)-1-甲基-6-(三氟甲基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(6-溴-2-甲基-3，4-二氢-2H-色满-2-基)甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[6-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并硫代苯-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并硫代苯-2-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(5R或5S)-5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(5S或5R)-5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(6R或6S)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(6S或6R)-6-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[5，7-双(三氟甲基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(6R或6S)-6-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并硫代苯-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(6S或6R)-6-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并硫代苯-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并硫代苯-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(5R或5S)-5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并硫代苯-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(5S或5R)-5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并硫代苯-3-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{2-氧-2-[3-(三氟甲基)-哌啶-1-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(5R或5S)-5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并硫代苯-2-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{[(5S或5R)-5-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并硫代苯-2-基]甲基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]-吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(6-氯-3，4-二氢-2H-色满-4-基)甲基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(1R或1S)-1-(5-氯-6-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(1S或1R)-1-(5-氯-6-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1R或1S)-1-[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1S或1R)-1-[5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1R或1S)-1-[5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1S或1R)-1-[5-(三氟甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{(1R或1S)-1-[5-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{(1S或1R)-1-[5-氟-6-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-{(1S)-1-[6-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{(1R或1S)-1-[6-氟-5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-{(1S或1R)-1-[6-氟-5-(三氟甲基)-1-苯并呋喃-3-基]乙基}-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(1R或1S)-1-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(1S或1R)-1-(5-氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(1S或1R)-1-(5-氯-7-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
(3R)-2-[(1R或1S)-1-(5-氯-7-氟-1-苯并呋喃-3-基)乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
其互变异构体和立体异构形式，
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物是选自下组，该组由以下各项组成：
2-[[3-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-4-甲基苯基]甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[2-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]乙基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
3，4-二氢-2-[1-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
2-[1-[3-(环丙基氧基)-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
3，4-二氢-2-[1-[3-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]乙基]-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[2-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]-4-噻唑基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[2-氧-1-[3-(三氟-甲基)苯基]-3-吡咯烷基1-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
2-[[1，3-二氢-1-甲基-6-(三氟甲基)-1-异苯并呋喃基]甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
2-[(6-溴-3，4-二氢-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[4，5，6，7-四氢-6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[4，5，6，7-四氢-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[4，5，6，7-四氢-5-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[5，6，7，8-四氢-6-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
2-[2，3-二氢-5，7-双(三氟甲基)-3-苯并呋喃基]-3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
3，4-二氢-3-甲基-7-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-[[4，5，6，7-四氢-5-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-3-基]甲基]-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，6-二酮、
其互变异构体和立体异构形式，
及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
认为以上指出的感兴趣的实施例中的所有可能组合是被包含在本发明的范围之内。
化合物的制备
本发明还包含用于制备具有化学式(I)的化合物、其中间体和亚组的方法。本领域的技术人员将注意到，在所述的反应中，可能需要保护在终产物中的反应性官能团，如羟基、氨基、或羧基基团，以避免它们参与所不期望的反应。可根据标准实践(例如参见T.W.格林(Greene)和P.G.M.伍兹(Wuts)，“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，约翰·威利父子出版公司(John Wileyand Sons)，1999)使用常规保护基团。
可替代地，在反应性官能团的存在下，本领域的技术人员可在标准化学知识的基础上考虑转变总体反应条件，来避免所不希望的副反应。
描述了一些方法来获得同样的结构时，选择优于另外一种的一种方法也可最小化不想要的副反应。
具有化学式(I)的化合物及其亚组可以通过如下文描述的连续步骤进行制备。它们通常从可商购的或通过本领域普通技术人员所知的标准方法制备的起始材料来制备。本发明的化合物也可以使用有机化学领域普通技术人员常用的标准合成方法制备。
技术人员将认识到在一些反应中，可使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反应时间。
一些典型实例的通用制备如下显示。除非另外提及或除非上下文另外指示，所有变量是如在本发明范围内所描述的进行定义。除非另外提及或除非上下文另外指示，在以下实例中，R1a是苯基、p-甲氧基苯基、Ar1或Ar2。
实验程序-方案1
方案1
实验程序1
一种具有化学式(III)的中间体(其中所有变量是如在本发明范围内所描述的进行定义)可以通过具有化学式(II-a)的中间体在适当亲电体上(像例如一种烷基卤化物(像例如一种烷基碘化物))经由亲核取代反应进行制备，用本领域技术人员已知的方法(像例如在存在或不存在溶剂下，回流亲核试剂和亲电试剂的混合物)。惰性气氛可增强反应产出。
可替代地，中间体(III)可在所希望的羰基化合物的存在(例如一种酮或一种醛)下从适当的氨基醇(II-b)开始通过还原氨化获得。典型地，可以在一适合的溶剂例如MeOH(甲醇)和一种还原剂例如NaBH4(氢硼化物)或NaCNBH3(氰基硼氢化钠)的存在下进行该反应。在不存在该还原剂的情况下，在加热下预搅拌该混合物并且随后在较低温度下添加该还原剂可增加该反应产出。
可替代地，中间体(III)可以通过操作任何适当的前体，通过本领域技术人员已知的方法(例如还原相对应的α-氨基酸，例如在适合的溶剂(如THF(四氢呋喃))存在的情况下，通过用硼烷甲基硫化物)来获得。预冷该反应混合物，随后在添加所有试剂之后加热，可增加反应产出。
实验程序2
具有化学式(V)的中间体(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的)可经由保护具有化学式(III)的中间体的醇官能来获得。该保护可以是例如硅烷基化，其可以在一种适合的溶剂例如DCM(二氯甲烷)、一种添加剂(例如咪唑)和一种硅烷化剂(例如TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)或TMSCl(三甲基氯硅烷))的存在下，遵循本领域的普通技术人员已知的标准条件进行。
可替代地，中间体(V)可通过用一种羰基中间体(例如(IV))还原氨化一种适当的胺(II-a)获得，其中例如PG(保护基团)可以是叔丁基二甲基甲硅烷基。典型的条件包括在一种适合的溶剂(例如DCE(1，2-二氯乙烷))中，在一种还原剂(例如NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氢化钠))的存在下搅拌这些试剂。本领域的技术人员将注意到，中间体(V)还可从具有结构(II-b)的中间体起始，经由标准还原胺化条件来获得，其中R是所希望的保护基团(PG)。
实验程序3
一种具有化学式(VII)的中间体，其中
PG是一个保护基团；
并且所有其他的变量被定义为如在本发明的范围中所述的，可以通过用一种具有结构(VI)的中间体酰化中间体(V)其中R12是氢或溴；
R10是羟基或氯来获得。
在此结构(VI)在R10是羟基时称为(VI-a)，并且在R10是氯时称为(VI-b)。使用中间体(VI-a)进行的酰化可在例如经典的肽合成条件下进行。典型地，该反应需要在碱(例如DIPEA(二异丙基乙胺))，和一种肽偶联试剂(例如HBTU(O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲阳离子-六氟-磷酸酯))的存在下，在适当的溶剂(例如DMF(N，N-二甲基甲酰胺))中，搅拌起始材料(V)和(VI-a)。
可替代地，可以通过将中间体(V)与具有化学式(VI-b)的中间体反应来进行酰化。该反应可以例如通过在一种碱(例如DIPEA)的存在下，在一种适合的溶剂(例如DMF)中搅拌这些起始材料进行。
实验程序4
一种具有化学式(VIII)的中间体，其中
R12是氢或溴；
并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的，可由本领域的普通技术人员已知的方法通过对中间体(VII)脱保护获得。在一种甲硅烷基保护基团的情况下，例如标准方法将是用一种氟源(例如TBAF(四丁基氟化铵))处理溶解于一种适合的溶剂(例如THF)中的中间体(VII)。
可替代地，具有化学式(VIII)的中间体可通过用具有结构(VI-a)的一种酸直接酰化具有结构(III)的一种适合的氨基醇来获得。该反应可以在例如肽偶联条件下，在一种碱(例如DIPEA)和一种肽偶联试剂(例如HBTU)的存在下，在一种适合的溶剂(例如DMF)中进行。
实验程序-方案2
方案2
实验程序5
一种具有化学式(IX)的中间体，其中
R12是氢或溴；
并且所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的，可使用本领域的普通技术人员已知的标准方法通过对中间体(VIII)脱苄基获得。例如，苄基化作用可以在一种适合的溶剂(例如MeOH或MeOH/THF)中，并且在一种氢化催化剂(例如10％Pd/C(钯碳))存在下，在氢气氛围中通过搅拌中间体(VIII)的溶液来获得。
可替代地，中间体(IX)可通过从一种适合的酯例如中间体(XI)(其中R11是例如一个甲基基团)起始的酰胺合成来获得。典型的条件涉及在一种适合的溶剂例如MeOH中，在一种所希望的具有结构(III)的氨基醇存在下，在回流下搅拌酯溶液。
可替代地，也可通过从中间体(XI)起始，使用一个2步骤方法来获得中间体(IX)。首先，可将酯(XI)皂化以给出中间体(XII)(其中M是一种金属)。该反应可以例如通过向酯(XI)在一种适合的极性溶剂中或在多种可混溶剂(其中一种是高度极性的，例如THF和水)的混合物中的溶液中添加一种氢氧化物(例如LiOH(氢氧化锂))进行。加热该反应混合物可增加反应产出。在第二步骤中，中间体(XII)可以与一种具有结构(III)的氨基醇发生反应，来提供中间体(IX)。典型地，可以应用肽偶联条件，例如在一种肽偶联剂(例如HBTU)的存在下搅拌溶解于一种适合的溶剂(例如DMF)中的起始材料。本领域的技术人员将理解，在混合物中存在一种碱例如DIPEA时，该反应直接提供环化的中间体(XVII)。加热该反应混合物可增加反应产出。
可替代地，可以在肽偶联试剂(例如HBTU)存在下，用使例如标准的肽偶联条件(例如搅拌溶解于适合的溶剂(例如DMF)中的中间体(X)和所希望的氨基醇(III))，从酸(X)起始获得中间体(IX)。
可替代地，中间体(IX)可通过使用3步合成从中间体(VIII)起始来获得。首先可使用对于该酯来说的标准保护方法(例如酰化)来保护该自由醇官能。典型的条件会是例如在一种碱(例如Et3N(三乙胺))的存在下，在一种适合的惰性溶剂(例如DCM)中，用一种适合的酰化剂(例如乙酸酐和DMAP(二甲基氨基吡啶)的组合)处理中间体(VIII)。随后可使这样获得的中间体(XIII)经历脱苄基，使用标准脱保护方法，例如在一种适合的溶剂(例如MeOH)中，在氢气氛下，在一种氢化催化剂(例如10％Pd/C)的存在下进行搅拌。通过使用对于所选择的保护基团来说可用的脱保护方法可将吡啶酮中间体(XIV)最终转化为中间体(IX)。在把醇作为酯保护的情况下，用一种碱例如NaOH(氢氧化钠)，在一种适合的溶剂例如MeOH中的皂化可以提供所希望的游离醇(IX)。本领域的普通技术人员将认识到，当脱苄基条件下中间体(VIII)中存在醇官能倾向时，该方法是有价值的。
实验程序6
一种具有化学式(XVII)的中间体，其中
R12是氢或溴；
并且所有其他的变量被定义为如在本发明的范围中所述的，可以例如通过对中间体(IX)施用三信反应条件，经由分子内环化作用来获得。该反应可以通过将中间体(IX)在一种适合的惰性和无水溶剂(诸如THF)中的溶液用一种偶氮二羧酸酯种类(诸如DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯))在一种膦(诸如三苯基膦)的存在下，在惰性气氛下进行处理来进行。可使用对该溶液的预冷。
可替代地，可使用从中间体(VIII)起始的3步方法。首先中间体(VIII)中的自由羟基官能可被转化为一种适合的离去基团。例如，中间体(XV-a)(其中LG＝氯)可以在温和的条件下通过溶解中间体(VIII)于一种适合的溶剂(例如DCM)中并用一种氯化剂(例如亚硫酰氯)对其进行处理获得。在添加氯化剂之前预冷该溶液可增加反应产出。然后使用与离去基团的存在相容的标准方法，中间体(XV)可以经受脱苄基作用以给出中间体(XVI)。在中间体(XV-a)的情况下，例如脱苄基可通过用路易斯酸(例如BBr3(三溴化硼))处理溶解于一种适合的和惰性的溶剂(例如DCM)中的中间体来实现。在添加该路易斯酸之前预冷该反应混合物可增加反应产出。最终，可通过使用标准取代条件将中间体(XVI)处理为中间体(XVII)。例如，从中间体(XVI-a)(其中LG＝氯)起始，闭环可通过用一种碱(例如NaH(氢化钠))处理溶解在一种适合的溶剂(例如DMF)中的底物来实现。预冷该反应和足够高避免分子间相互反应的稀释水平可增加反应产出。
实验程序-方案3
方案3
实验程序7
具有式(XVIII-b)的中间体(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的)可以从具有(XVII-b)结构的中间体(其中所有的变量被定义为如上所述的，除了残余的-L-R1a(针对结构(XVII-b)定义为适合于酰胺氮的任意类型的保护基团，例如但不限于一个苄基基团(L＝CH2，R1a＝苯基)或一个PMB基团(p-甲氧基苄基，L＝CH2，R1a＝p-甲氧基苯基))之外)获得。
中间体(XVII-b)可通过本领域的普通技术人员已知的脱保护方法被转化为中间体(XVIII-b)。例如，当L＝CH2，R1a＝苯基时，脱保护可通过用一种强酸(例如TfOH(三氟甲磺酸))处理溶解于一种适合的溶剂(例如干甲苯)中的中间体(XVII-b)来实现。在搅拌下加热该反应混合物可增加反应产出。
实验程序8
具有化学式(XVII-b)的中间体(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的)可以通过本领域的普通技术人员已知的用于酰胺氮的官能作用的任意操作从中间体(XVIII-b)获得。报导了两个通用实例：
实例1：
当
R1a连接到该分子其余部分，在芳香族碳上；
L是一个共价键时，
官能作用可通过例如铜催化的C-N偶联来实现。可以使用标准条件，例如在一种碱(例如K3PO4(磷酸钾))、一种配体(例如N，N′-二甲基-1，2-环己二胺)、一种芳基卤化物以及一种铜催化剂(例如CuI)的存在下，搅拌溶解于一种适合溶剂(例如DMF)中的中间体(XVIII-b)的混合物。用一种惰性气体(诸如N2或氩气)将该反应混合物除气，并且将该反应混合物加热至高温(诸如回流温度)可以增强反应产出。
实例2：
当
L是在本发明的范围中所述的变量中的一个，
除以下例外：如果R1a连接到该分子的其余部分(在芳香族碳上)，L是一个共价键；
官能作用可以例如通过用一种碱(例如NaH)处理溶解于一种适合的和惰性的溶剂(例如DMF)中的中间体(XVIII-b)随后添加一种亲电体来实现。预冷该反应混合物可增加反应产出。
实验程序9
具有化学式(XVIII-a)的中间体(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的)可以从结构(XVII-a)的中间体(其中所有的变量被定义为如上所提到的)来获得，除了
残余的-L-R1a(针对结构(XVII-a)定义为适合于酰胺氮的任意类型的保护基团，例如但不限于苄基基团(L＝CH2，R1a＝苯基)或PMB基团(p-甲氧基苄基，L＝CH2，R1a＝p-甲氧基苯基))。
中间体(XVII-a)可通过本领域的普通技术人员已知的脱保护方法被转化为中间体(XVIII-a)。例如，当L＝CH2，R1a＝苯基时，脱保护可通过用一种强酸(例如TfOH)处理溶解于一种适合的溶剂(例如干甲苯)中的中间体(XVII-a)来实现。在搅拌下加热该反应混合物可增加反应产出。
可替代地，具有化学式(XVIII-a)的中间体可以通过直接溴化的方法，从具有化学式(XVIII-b)的中间体开始来获得。可使用不同的溴化剂。例如，该反应可通过将中间体(XVIII-b)溶解于溶剂(例如DCM/AcOH(乙酸))的混合物中并将溴添加到该混合物中，或通过将NBS(N-溴琥珀酰亚胺)添加到中间体(XVIII-b)在一种适当的溶剂(例如乙腈)中的溶液中来进行。可以在加热和惰性气氛下搅拌该反应混合物。
实验程序10
具有化学式(XVII-a)的中间体(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所述的)可以通过本领域的普通技术人员已知的用于酰胺氮的官能作用的任意操作从中间体(XVIII-a)获得。报导了一个通用实例：
实例1：
当L是在本发明的范围中所述的变量中的一个，除以下例外：如果R1a连接到该分子的其余部分(在芳香族碳上)，L是一个共价键；
官能作用可以例如通过用一种碱(例如NaH)随后一种亲电体处理溶解于一种适合的和惰性的溶剂(例如DMF)中的中间体(XVIII-a)来实现。预冷该反应混合物可增加反应产出。
可替代地，中间体(XVII-a)可例如通过将溴添加到中间体(XVII-b)溶解于溶剂(例如DCM/AcOH)的混合物中的溶液中通过直接溴化中间体(XVII-b)来获得。
实验程序-方案4
方案4
实验程序11
具有化学式(I)的化合物(其中所有的变量被定义为如在本发明的范围中所描述的)可以通过例如铜催化的C-N偶联来获得。标准的条件包括在一种铜催化剂(例如CuI)、一种碱(例如Cs2CO3(碳酸铯))、偶联伴侣(例如4-甲基咪唑)和一种配体(例如N，N′-二甲基-1，2-环己二胺)的存在下，在一种适合的溶剂(例如DMF)中搅拌中间体(XVII-a)。用一种惰性气体(诸如N2或氩气)将该反应混合物除气，并且将该反应混合物加热至高温(诸如回流温度)可以增强反应产出。
可替代地，一种具有化学式(I)的化合物(其中R5被限制为氢)可以通过钯催化的C-N偶联来获得。典型地，将一种具有化学式(XVII-a)的中间体在一种碱(诸如K3PO4)、一种钯源(诸如Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)))、一种配体(诸如2-二-叔-丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-二苯基)以及所希望的咪唑的存在下，在一种溶剂或一种溶剂混合物(诸如甲苯/二噁烷)的存在下进行搅拌并且进行加热。预混合该催化剂和配体，随后在添加剩下的试剂之前加热，对该溶液进行脱气并加热，可增加反应产出。
可替代地，具有化学式(I)的化合物可以通过5步合成获得。
在第一步，中间体(XVII-a)可被转化为中间体(XX)，其中PG是一个单或双价氮保护基团。例如，当PG＝乙酰基时，该反应可使用已知的酰胺偶联方法学来进行。例如，乙酰胺可以与中间体(XVII-a)在一种碱(诸如K3PO4)、一种钯源(诸如Pd2(dba)3)、一种配体(诸如(9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-4，5-二基)双[二苯基膦](呫吨))的存正在下，在一种适合的溶剂(诸如无水THF)中进行反应。在准备时用一种惰性气体(诸如N2或氩气)将该反应混合物脱气，无水条件，以及使用高温(例如回流温度)可以增加反应产出。在第二步，可通过使用该分子中存在的其他官能耐受的任何脱保护方法将中间体(XX)转化为自由胺中间体(XXI)。例如，当于中间体(XX)中PG＝乙酰基时，可在一种适合的溶剂(例如MeOH)中使用酸水解(使用例如HCl(盐酸))。在第三步，中间体(XXI)中的氨基基团可被酰化以给出中间体(XXII)。例如，如果化合物(XVII)中的R5代表氢，中间体(XXI)的甲酰化可通过向溶解于一种适合的惰性溶剂(例如THF)中的中间体(XXI)中添加一种甲酰化剂(例如乙酸酐和甲酸的混合物)来获得。在加热下搅拌该反应可增加反应产出。在第四步，可用本领域的普通技术人员已知的方法并根据所希望的官能X和R4将中间体(XXII)转化为环化前体(XXIII)。例如，如果在化合物(XVII)中，X＝CH和R4＝烷基，该反应可通过向中间体(XXII)和一种碱(例如K2CO3)在一种适合的溶剂(例如DMF)中的混合物中添加所希望的α-卤代酮(例如1-溴-2-丁酮)来进行。如果该α-卤代酮的卤素与碘不同，则该反应可通过原位菲尔肯斯坦(Filkenstein)反应(通过向该反应混合物中添加一种碘盐(例如KI)进行)改善。最终，可通过一种经典的咪唑合成将中间体(XXIII)转化为化合物(I)。可在一种氮源(例如乙酸铵)和一种酸(例如AcOH)的存在下将二酮前体(XXIII)环化为希望的化合物(I)。加热该反应至回流温度可增加反应产出。
可替代地，当在化合物(I)中残余的-L-R1a对应于适合于酰胺氮的任意类型的保护基团(例如但不限于苄基基团(L＝CH2，R1a＝苯基)或PMB基团(p-甲氧基苯基，L＝CH2，R1a＝p-甲氧基苯基))时，化合物可以进一步经由两步的方法转化来生成用通式(I)也可描述的其他结构。在第一步，化合物(I)可通过本领域的普通技术人员已知的脱保护方法被转化为中间体(XXIV)。例如，当L＝CH2，R1a＝p-甲氧基苯基时，脱保护可通过用一种强酸(例如TfOH)处理溶解于一种适合的溶剂(例如干甲苯)中的化合物(I)来实现。在搅拌下加热该反应混合物可增加反应产出。在第二步，中间体(XXIV)可以通过已知的N-官能作用方法而被转化为一种具有通式(I)的化合物。
例如，当L是在本发明的范围中所述的变量中的一个，除以下例外：如果R1a连接到该分子的其余部分(在芳香族碳上)，L是一个共价键；
一个可能性会是用一种碱(例如NaH)随后一种亲电体处理溶解于一种适合的和惰性的溶剂(例如DMF)中的中间体(XXIV)。预冷该反应混合物和无水条件可增加反应产出。
可替代地，中间体(XVII-a)(其中R3被限定为卤素(卤素＝Cl、Br、I)，从而被称作中间体(XVII-b))可从中间体(XVII-a)(其中R3被限定为氢，从而被称作(XVII-a1))起始通过卤化反应来获得。例如，如果在中间体(XVII-b)中卤素是Cl，该反应可通过用一个氯来源(例如NCS(N-氯琥珀酰亚胺))处理溶解于一种适合的溶剂(例如DMF)中的中间体(XVII-a1)进行。
方案4a
可替代地，可通过用本领域技术人员已知的一种或几种连续的化学转化的方法将带有R1a基团(该基团可经历进一步操作)的具有化学式(I)的化合物转化为也可用通式(I)来描述的其他化合物。例如，如果R1a是一种卤代的环系统，相对应的脱卤代的化合物可以通过在一种适合的溶剂(例如MeOH或MeOH/THF)中，并且在一种氢化催化剂(例如10％Pd/C(钯碳))存在下，在氢气氛下搅拌化合物(I)的溶液来获得。加热该反应混合物或一种氢气高压可增加反应产出。
起始材料可以通过商业购得或可以由本领域普通技术人员制备。
在必要或希望时，能以任何顺序进行下面的另外步骤的任何一步或多步：
使用本领域已知的程序，具有化学式(I)的化合物和其任何亚组可以转化为具有化学式(I)的另外的化合物和其任何亚组。
本领域的普通技术人员将领会的是在上面描述的工艺中，可能需要通过保护基阻断中间化合物的官能团。在中间化合物的官能团被保护基阻断的情况下，在一个反应步骤后可以将其脱保护。
在所有这些制备中，这些反应产物可以从该反应介质分离并且，如果需要，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，诸如例如，萃取、结晶、研制及层析。具体地，立体异构体可以使用手性固定相诸如例如AD(直链淀粉3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或AS(两者都购自在日本的大赛璐化学有限公司(DaicelChemical Industries，Ltd))层析分离，或通过超临界流体层析(SFC)分离。
具有化学式(I)的化合物的手性纯的形式形成了一种优选的化合物组。因此该中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有化学式(I)的化合物中是特别有用的。中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有化学式(I)的化合物的制备中也是有用的。
药理学
经发现本发明化合物调节γ-分泌酶活性。根据本发明的化合物及其药学上可接受的盐类可用于治疗或预防AD、TBI、拳击员痴呆、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏症相关的痴呆及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，优选地是AD。
根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防一种疾病或病症，该疾病或病症选自下组，该组由以下各项组成：AD、TBI、拳击员痴呆、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病变、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏症相关的痴呆及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
技术人员将熟悉在此提及的疾病或病症的替代性术语表、疾病分类学、以及分类系统。例如，美国精神病学协会的《精神障碍的诊断与统计学手册》第五版(DSM-5TM)利用术语，诸如神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)，特别地，由阿尔茨海默病引起的神经认知障碍、由外伤性脑损伤(TBI)引起的神经认知障碍、由路易体疾病引起的神经认知障碍、由帕金森氏病引起的神经认知障碍或由血管性NCD(诸如表现为多发性梗死的血管性NCD)引起的神经认知障碍。技术人员可以使用此类术语作为用于一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。
如在此所用，术语“γ-分泌酶活性的调节”是指通过γ-分泌酶-复合物处理APP的效应。优选地，这是指其中APP加工的整体速率实质上保持为没有施用所述化合物时，但是其中加工的产物的相对量被改变，更优选的是以所产生的Aβ42-肽的量减少的方式。例如可产生不同的Aβ种类(例如较短氨基酸序列的Aβ-38或其他种Aβ肽代替Aβ-42)或产物的相对量不同(例如Aβ-40对Aβ-42的比例改变，优选地是增加)。
先前已显示γ-分泌酶复合物还涉及Notch-蛋白质的加工。Notch是一种信号蛋白，该信号蛋白在发育过程中起着关键作用(例如在施魏斯古特(Schweisguth F)(2004)《当代生物学》(Curr.Biol.)14，R129中所综述的)。关于γ-分泌酶调节剂在治疗中的用途，其似乎特别有利于不干扰γ-分泌酶活性的Notch-加工活性，以避免假定的所不希望的副作用。然而由于Notch加工伴随的抑制作用γ-分泌酶抑制剂显示副作用，γ-分泌酶调节剂可以具有选择性减少Aβ的高度可聚集的和毒害神经的形式(即Aβ42)的生产，而未减少Aβ的更小的、更低可聚集的形式(即Aβ38)的生产并且不具有Notch加工伴随的抑制。因此，对γ-分泌酶-复合物的Notch-加工活性不显示效果的化合物是优选的。
如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能存在一种疾病的进展的减缓、中断、遏制或阻止或症状的缓解的所有过程，但未必指示所有症状的全部消除。
如在此使用的术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人类，该受试者是或已经成为治疗、观察或实验的对象。
本发明涉及用作一种药剂的、根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物用于在调节γ-分泌酶活性中使用。
本发明还涉及用于在治疗或预防以下疾病或病症中使用的根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，这些疾病或病症选自下组，该组由以下各项组成：AD、TBI、拳击员痴呆、MCI、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
在一个实施例中，该疾病或病症优选是AD。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物用于在治疗或预防选自以下项的疾病或病症中使用：由于阿尔茨海默病的神经认知障碍、由于外伤性脑损伤的神经认知障碍、由于路易体疾病的神经认知障碍、由于帕金森氏病的神经认知障碍或血管神经认知障碍。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物用于在治疗所述疾病中使用。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物用于治疗或预防所述疾病。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物用于治疗或预防(尤其治疗)γ-分泌介导的疾病或病症。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物用作生产药剂的用途。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物供生产用于调节γ-分泌酶活性的药剂的用途。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物用于生产一种用于治疗或预防任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。
本发明还涉及根据通式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物用于生产一种用于治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。
在本发明中，尤其优先是给出具有化学式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，或其任何亚组，如通过一种适合的测定(诸如在以下实例中所使用的测定)所确定的，其具有少于1000nM，优选少于100nM，更优选少于50nM，甚至更优选少于20nM的抑制Aβ42-肽的生产的IC50值。
可以将具有化学式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物给予至哺乳动物，优选人类，用于治疗或预防上文中提及的任一种疾病。
鉴于具有化学式(I)的化合物，和其药学上可接受的酸或碱的加成盐及溶剂化物的用途，提供一种治疗罹患上述疾病中任何一种的受试者(特别是温血动物(包括人类))的方法，或一种预防罹患上述疾病中任何一种的受试者(特别是温血动物(包括人类))的方法。
所述方法包括向受试者(特别是温血动物，包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予一个有效量的具有化学式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物。
因此，本发明还涉及一种治疗或预防选自以下项的疾病或病症的方法：阿尔茨海默病、外伤性脑损伤、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，该方法包括向对其有需要的受试者给予一种治疗有效量的根据本发明的化合物或药物组合物。
本发明还涉及一种治疗或预防选自以下项的疾病或病症的方法：由于阿尔茨海默病的神经认知障碍、由于外伤性脑损伤的神经认知障碍、由于路易体疾病的神经认知障碍、由于帕金森氏病的神经认知障碍或血管神经认知障碍，该方法包括向对其有需要的受试者给予一种治疗上有效量的根据本发明的化合物或药物组合物。
本发明还涉及具有化学式(I)的化合物、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物用于调节γ-分泌酶活性从而导致产生的Aβ42-肽的相对量的减少的用途。
本发明的化合物或一部份的化合物的优点是其增强CNS-渗透。
在此类疾病的治疗中，普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是从约0.005mg/kg到50mg/kg，具体是0.01mg/kg到50mg/kg体重，更具体是从0.01mg/kg到25mg/kg体重，优选地从约0.01mg/kg到约15mg/kg，更优选地从约0.01mg/kg到约10mg/kg，甚至更优选地从约0.01mg/kg到约1mg/kg，最优选地从约0.05mg/kg到约1mg/kg体重。达到治疗有效所需的本发明化合物(在此也称为活性成分)的量当然可根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给药途径、受者的年龄及状况、及被治疗的特定病症或疾病。
治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如下文中所述，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。
可以适合于治疗或预防阿尔茨海默病或其症状的、本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂联合给予。组合疗法包括：包含具有化学式(I)的化合物、其一种药学上可接受的酸或碱加成盐、或溶剂化物、以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有化学式(I)的化合物、一种药学上可接受的酸或碱加成盐、或其溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单一口服剂量组合物(诸如片剂或胶囊)中的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物以及一种治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。
虽然活性成分有可能单独进行给予，但优选的是将其以药物组合物形式呈现。
因此，本发明进一步提供一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体和作为活性成分的一种治疗有效量的根据化学式(I)的化合物、其一种药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物。
载体或稀释剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对其接受者是无害的。
为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，特别地根据化学式(I)的化合物，及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，或其任何亚组或组合可以被配制成用于给予目的的不同药物形式。作为合适的组合物可以引用所有通常用于全身给药的组合物。
为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单元剂型。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，诸如像，水、乙二醇、油、醇以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为它们使得给予变得容易，所以片剂和胶囊代表最有利的口服剂型，在这些情况下明显采用了固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。包含具有化学式(I)的化合物、其一种药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的合适油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯类及这些与其它油类的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些组合物，例如，作为透皮贴剂、作为点剂、作为软膏剂。具有化学式(I)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或酸形式其可溶性增加。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离的多剂量形式(multiples)。
既然根据本发明的化合物是可有效口服给予的化合物，那么包括用于口服给予的所述化合物的药物组合物是尤其有利的。
为了增加在药物组合物中的具有化学式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物的可溶性和/或稳定性，有利的是采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代环糊精，例如2羟丙基-β-环糊精或磺基丁基-β-环糊精。辅助溶剂(诸如醇类)也可以改进在药物组合物中根据本发明的化合物的可溶性和/或稳定性。
取决于给予的模式，该药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至99％，更优选地按重量计从0.1％至70％，甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有化学式(I)的化合物、其一种药学上可接受的酸或碱加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％，更优选地按重量计从30％至99.9％，甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。
下面的实例说明本发明。如果针对一种化合物的立构中心没有指示特定的立体化学，这意指获得该化合物的呈R和S对映体的混合物。
实例
在下文中术语“NaH”是指氢化钠(60％在矿物油中)；“DCM”是指二氯甲烷；“LiBr”是指溴化锂；“POCl3”是指三氯氧磷；“MeOH”是指甲醇；“sat.”是指饱和的；“LCMS”是指液相层析/质谱；“HPLC”是指高效液相层析；“sol.”是指溶液；“aq.”是指水性；“r.t.”是指室温；“tBu”是指叔-丁基；“AcOH”是指乙酸；“TFA”是指三氟乙酸；“m.p.”是指熔点；“N2”是指氮气；“RP”是指反相；“min”是指分钟；“h”是指小时；“Na2SO3”是指亚硫酸钠；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“Et3N”是指三乙胺；“EtOH”是指乙醇；“eq.”是指当量；“r.m.”是指反应混合物；“DIPE”是指二异丙基醚；“THF”是指四氢呋喃；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“iPrOH”是指2-丙醇；“LDA”是指二异丙基氨基锂；“NH3”是指氨；“SFC”是指超临界流体层析；“TBAF”是指四丁基氟化铵；“OR”是指旋光度；“DIPEA”是指二异丙基乙胺；“NH4HCO3”是指碳酸氢铵；“NH4OAc”是指乙酸铵；“TfOH”是指三氟甲磺酸；“v/v”是指体积/体积％；“w/v”是指重量/体积；“Cs2CO3”是指碳酸铯；“DIAD”是指偶氮二甲酸二异丙酯；“DMAP”是指4-二甲基氨基-吡啶；“HBTU”是指O-苯并三咗-N，N，N’，N’-四甲基-脲阳离子-全氟-磷酸酯；“CO2”是指二氧化碳；“iPrNH2”是指异丙胺；“Na2CO3”是指碳酸钠；“HCl”是指盐酸；“K2CO3”是指碳酸钾；“K3PO4”是指磷酸钾；“MgSO4”是指硫酸镁；“Na2SO4”是指硫酸钠；“NaBH4”是指硼氢化钠；“LiAlH4”是指氢化铝锂；“Et2O”是指乙醚；“NaHCO3”是指碳酸氢钠；“NaOH”是指氢氧化钠；“NH4Cl”是指氯化铵；“Pd/C”是指钯碳；“Et”是指乙基；“Me”是指甲基；“Pd2(dba)3”是指三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；“Xantphos”是指4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽；“H2”是指氢气；“TPP”是指三苯基膦；“X-Phos”是指2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基二苯基；“MsCl”是指甲磺酰氯；“TLC”是指薄层层析，“DDQ”是指2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯并醌并且“DABCO”是指1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
A.中间体的制备
实例A1
a)中间体1的制备
将p-茴香醛(7.4mL，61mmol)溶解于MeOH(300mL)中，然后添加D-氨基丙醇(5.0g，66mmol)和NaHCO3(10.2g，121mmol)，并将该反应在80℃下搅拌2h。然后将该混合物冷却至25℃。在维持温度在25℃以下的同时，分部分地添加NaBH4(2.3g，61mmol)。将该混合物在25℃搅拌另外1h，然后用2N HCl(pH＝1)和NaHCO3(pH＝7-8)进行淬灭。将MeOH在真空下蒸发，然后添加EtOAc。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色固体状的中间体1(定量产率；R-对映体)。
b)中间体2的制备
向6-(苄氧基)吡啶-2-羧酸(1g，4.36mmol)、DIPEA(1mL，5.68mmol)和中间体1(0.85g，4.36mmol)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中添加HBTU(2.15g，5.67mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和水性NaHCO3并将该混合物用EtOAc进行萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥并且在真空下浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；己烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体2(1.51g，85％；R-对映体)。
c)中间体3的制备
在0℃下，向中间体2(1.87g，4.60mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.187g)。将该混合物在室温下氢化(大气压)6h。将该催化剂通过硅藻土过滤，并在真空下蒸发溶剂，以产生无色油。将该粗中间体3照这样用在下一反应步骤中(定量产率；R-对映体)。
d)中间体4的制备
在N2中，向中间体3(粗材料，4.60mmol)和TPP(1.8g，6.86mmol)在干THF(20mL)中的搅拌溶液中添加DIAD(1.36mL，6.84mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。然后在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；己烷/EtOAc 100/0至0/100)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以提供呈白色固体的中间体4(927mg，经两步68％；R-对映体)。
e)中间体5的制备
滴加三氟甲磺酸(30mL)至温暖的(50℃)、搅拌的中间体4(10.5g，35mmol)在TFA(175mL)和苯甲醚(4g)中的溶液中。2h后，在该温度下，将该反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将深紫残余物溶解于乙腈(50mL)并且滴加至7M NH3在MeOH(250mL)中的冷却(-60℃)溶液中。将该棕色的悬浮液进行过滤并且将二氧化硅添加至该滤液中。将该混合物在真空中浓缩并且通过柱层析(二氧化硅，DCM/7N NH3在MeOH中100/0至96/4)纯化该粗产物，以给出在后续的反应中使用的、无需进一步纯化的棕色固体(4g，R-对映体)。
f)中间体6的制备
在0℃，将氢氧化锂一水合物(0.766g，18.25mmol)分批添加至3-溴-2-羟基-6-吡啶甲酸甲酯(3.85g，16.6mmol)在THF(66mL)和水(17mL)的混合物中的搅拌溶液中。将该混合物在60℃搅拌24h，并且然后在真空中蒸发溶剂。将该粗中间体6在真空下干燥并照这样用在下一反应步骤中(定量产率；R-对映体)。
g)中间体7的制备
在氮气下，将溴(0.17mL，3.32mmol)缓慢滴加到中间体11(0.825g，2.76mmol)在DCM/AcOH 4∶1(15mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水性饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；己烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体7(530mg，51％；R-对映体)。
g1)中间体7的替代制备
向中间体6(粗材料，28.44mmol)、中间体1(5.55g，28.44mmol)以及DIPEA(7.3mL，42mmol)在DMF(24mL)中的搅拌溶液中分部分地添加HBTU(16.2g，42.66mmol)。将该混合物在室温搅拌14h，然后添加另外0.5当量的HBTU和DIPEA。将该混合物在室温搅拌4h，然后倾倒入饱和水性NaHCO3中并用EtOAc萃取。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；EtOAc/庚烷0/100至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体7(7.03g，经两步65％；R-对映体)。
h)中间体8的制备
向中间体7(0.53g，1.4mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲磺酸(0.5mL，5.62mmol)。将该混合物在回流下搅拌2h，然后用1M NaOH稀释到pH＝8，并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/EtOAc 100/0至0/100)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈固体状的中间体8(0.297g，定量产率，R-对映体)。
h1)中间体8的替代制备
向中间体5(4g，22.4mmol)在DCM(50mL)和AcOH(10mL)中的搅拌的并冰冷却的混合物中滴加在DCM(2.5mL)中的溴(1.6mL，31.4mmol)。在室温下搅拌4h后，该反应混合物用DCM(200mL)进行稀释并且相继地用20％Na2SO3溶液进行处理直到获得无色的反应混合物，并且然后添加饱和的水性的NaHCO3溶液直至pH中性。分离各层并且将该有基层经MgSO4进行干燥，过滤并且在真空中浓缩来提供一种灰白色的固体(4.5g)，该固体在后续的反应中使用无需进一步纯化。
实例A2
a)中间体9的制备
将N-苄基乙醇胺(26.3mL，182.84mmol)添加至2-羟基-6-吡啶甲酸甲酯(14g，91.42mmol)和MeOH(92mL)的混合物中。在回流下搅拌该反应混合物直到该反应完成.然后蒸发溶剂并且通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至90/10)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以提供中间体9(23.2g，93％)。
b)中间体10的制备
在N2中，将DIAD(19.0mL，96.12mmol)添加至中间体9(17.45g，64.08mmol)和TPP(25.21g，96.12mmol)在干THF(193mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温搅拌2h。在真空中蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/EtOAc 100/0至0/100)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以给出呈白色固体状的中间体10(16.294g，定量产率)。
c)中间体11的制备
在N2下，将溴(0.67mL，12.96mmol)缓慢滴加到中间体10(2.75g，10.8mmol)在DCM/AcOH 4∶1(50mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温搅拌过夜，然后用水性饱和NaHCO3溶液稀释并用DCM萃取。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/EtOAc 100/0至80/20)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈黄色固体状的中间体11(定量产率)。
d)中间体12的制备
将三氟甲磺酸(5.05g，15.15mmol)添加至中间体11(5.4mL，60.6mmol)在干甲苯(50mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在回流下搅拌24h，然后用饱和NH3稀释并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至94/6)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈白色固体的中间体12(定量产率)。
实例A3
a)中间体13的制备
在室温下，将K3PO4(0.731g，3.44mmol)、Pd2(dba)3(63mg，0.06mmol)和Xantphos(69mg，0.12mmol)添加至中间体7(0.65g，1.72mmol)在干THF(5mL)中的搅拌溶液中，同时使N2鼓泡通过该混合物。在10min之后，添加乙酰胺(0.112g，1.89mmol)，并将该混合物搅拌另一个10min，然后在90℃在密闭容器中搅拌3h。然后将该反应冷却至室温，并添加饱和NaHCO3溶液和EtOAc。分离各相，将该水相用EtOAc再萃取一次，将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；己烷/EtOAc 100/0至10/90)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以获得呈淡黄色泡沫状的中间体13(0.335g，56％；R-对映体)。
b)中间体14的制备
在室温下，将HCl(6N在2-丙醇中，0.5mL，2.82mmol)添加至中间体13(0.335g，0.94mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中并且将该混合物搅拌过夜。然后蒸发溶剂，添加饱和NaHCO3溶液和EtOAc，分离各相，将该水相再萃取一次，并将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将该粗中间体14照这样用在下一反应步骤，并且该产率被认为是定量的(R-对映体)。
c)中间体15的制备
在室温下，将乙酸酐(0.34mL，3.58mmol)滴加至甲酸(0.5mL，14.13mmol)中并在相同温度下搅拌30min。向该溶液中滴加在THF(6mL)中的中间体14(粗材料，0.94mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌16h，然后添加水和EtOAc。分离各相，并再次萃取该水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将该粗中间体15照这样用在下一反应步骤，并且该产率被认为是定量的(R-对映体)。
d)中间体16的制备
在室温下，将氯丙酮(0.19mL，2.35mmol)滴加至中间体15(粗材料，0.94mmol)，K2CO3(0.456g，3.29mmol)和碘化钾(16mg，0.09mmol)在DMF(3mL)中的搅拌悬浮液中。将该混合物搅拌16h，然后添加水和EtOAc。分离各相，并将该水相再次萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将该粗中间体16照这样用在下一反应步骤，并且该产率被认为是定量的(R-对映体)。
e)中间体17的制备
在室温下，将NH4OAc(0.362g，4.70mmol)添加至中间体16(粗材料，0.94mmol)在AcOH(2mL)中的搅拌溶液中，并将该混合物在回流下搅拌1h。然后将该反应冷却至室温并在0℃倾倒入水中。缓慢添加水性50％NaOH溶液直至碱性pH。将该产物用EtOAc(x2)进行萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至90/10)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈粘稠褐色油状的中间体17(0.2g，经4步57％；R-对映体)。
f)中间体18的制备
在室温下，向中间体17(0.2g，0.52mmol)在干甲苯(2.5mL)中的搅拌溶液中添加TfOH(0.2mL，2.11mmol)并且将该混合物在回流下搅拌2h。然后蒸发溶剂。添加水性1N NaOH溶液至pH＝8并蒸发溶剂。将粗品用DCM-MeOH(9∶1，v/v)研磨，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将该粗中间体18照这样用在下一反应步骤，并且该产率被认为是定量的(R-对映体)。
f1)中间体18的替代制备
在配备有磁力搅拌棒和螺旋盖隔板的第一小瓶中，将Pd2(dba)3(0.055g，0.06mmol)和2-二-四-丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(0.06g，0.125mmol)在二噁烷(1.5mL)和甲苯(7mL)中的溶液用N2冲洗并且然后在120℃搅拌3min。将配备有磁力搅拌棒和螺旋盖隔板的第二小瓶用4-甲基-咪唑(0.45g，5.5mmol)和K3PO4(2.12g，10mmoL)填充，然后用中间体8(1.312g，5mmol)填充，并还用N2冲洗。通过注射器将该预混合的催化剂溶液添加到第二小瓶中。该反应混合物在120℃加热5h。将该反应冷却到室温，用DCM稀释，用盐水洗涤并用NH4Cl中和。蒸发溶剂至干燥。通过柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 95/5至80/20)纯化该粗品。收集级分以给出中间体18(1.33g，98％；R-对映体)。
实例A4
a)中间体19的制备
将亚硫酰氯(0.4mL，4.86mmol)添加至6-(苄氧基)-吡啶-2-甲酸(0.724g，3.24mmol)和一滴DMF在DCM(15mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌2h，然后在减压下去除溶剂并将该粗中间体19照这样用在下一反应步骤中，并且该产率被认为是定量的。
实例A5
a)中间体20的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体18的程序类似的合成程序获得中间体20。
实例A6
a)中间体21的制备
在0℃，将NaH(4.78g，119.61mmol)添加到苯甲醇(13.6mL，131.57mmol)在干THF(50mL)中的搅拌溶液里。在30min后，将该混合物添加至2-溴-1-碘-3，5-双(三氟甲基)苯(19.27g，23.92mmol)在干THF(80mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用水淬灭并用庚烷萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；己烷)纯化该粗材料。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生中间体21(7.83g，73％)。
b)中间体22的制备
在-78℃，将丁基锂(2.5M在己烷中，3.2mL，8.07mmol)滴加至中间体21(3g，6.72mmol)在干THF(20mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在相同温度下搅拌1h，然后滴加叔-丁基二甲基硅氧烷基乙醛(1.4mL，7.40mmol)。将该反应混合物搅拌2h，然后用饱和的水性NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/DCM 0/100至50/50)纯化该粗材料。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以获得为黄色油的中间体22(1.20g，36％，R和S对映体的混合物)。
c)中间体23的制备
在0℃，将MsCl(0.23mL，2.91mmol)滴加至中间体22(1.2g，2.43mmol)和DIPEA(0.7mL，4.12mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释，并且用饱和的水性NaHCO3溶液进行洗涤。将该有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将该粗材料照这样用在后续的反应步骤中(1.389g，定量产率；R和S对映体的混合物)。
d)中间体24的制备
在0℃，在N2气氛下，将NaH(0.084mg，2.10mmol)添加至中间体18(0.418g，1.62mmol)和LiBr(0.168mg，1.94mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌15min，并且然后滴加中间体23(1.389g，粗材料)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并且然后在50℃下2h。用水淬灭该反应并且用EtOAc进行萃取。将该有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至90/10)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以提供中间体24(96mg，8％；R，RS)。
e)中间体25的制备
在0℃，在N2下，将三溴化硼(0.055mL，0.57mmol)分部分添加至中间体24(0.097mg，0.132mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌1h，然后用水性饱和NaHCO3进行稀释并用DCM萃取。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将该粗材料照这样用在后续反应步骤中(70mg，定量产率；R，RS)。
实例A7
a)中间体26的制备
将2-肼基-5-三氟甲基吡啶(9.5g，53.63mmol)在吡啶(261mL)和DMF(261mL)中搅拌。在0℃添加草酰氯甲酯(7.885g，64.36mmol)。将该反应混合物搅拌1h，然后蒸发该溶剂并且将该残余物溶解于DCM/水中。将产物沉淀并且滤出并干燥，以提供中间体26(9.78g，69％)。
b)中间体27的制备
将中间体26(9.78g，37.16mmol)在POCl3(73mL)中搅拌并且将该反应混合物回流20h，然后让该反应混合物冷却。在0℃，小心地添加冰水，然后添加DCM至形成两层不带有任何剩余的固体。将该混合物用固体NaHCO3进行碱化。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH100/0至99/1)纯化该产品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以提供中间体27(2.03g，22％)。
c)中间体28的制备
将10％Pd/C(0.43g)添加至中间体27(1g，4.08mmol)和MeOH(50mL)中。在50℃，将该混合物氢化(20bar H2)20h。将该催化剂滤出并在真空中蒸发该溶剂，以产出中间体28(1.05g，照这样用在下一步骤)。
d)中间体29的制备
在室温，在N2下，将中间体28(1.05g，粗材料)在THF(50mL)和MeOH(50mL)中搅拌。添加NaBH4(0.228g，6.02mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜，然后添加饱和水性NH4Cl溶液并且蒸发溶剂。添加DCM，将该混合物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发溶剂，以产生中间体29(0.36g)。
e)中间体30的制备
在0℃，在N2气氛下，将中间体29(0.36g)在DCM(9mL)中搅拌。添加亚硫酰氯(0.387g，3.26mmol)并且让该混合物达到室温。在TLC控制后，蒸发该混合物并且与甲苯共蒸发并且照这样用在下一步(0.39g)。
实例A8
a)中间体31的制备
在0℃，向在DCM(30mL)中的4-三氟甲基吡啶(4.37g，29.73mmol)以小部分添加o-均三甲苯磺酰羟胺(6.40g，29.73mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温下20h。然后添加庚烷。形成一种油质固体，将其过滤。在过滤后，将所收集的白色固体溶解于DMF(50mL)中，然后添加K2CO3(6.16g，44.60mmol)和丙炔酸甲酯(2.50g，29.73mmol)。将该混合物在室温下搅拌20h，然后过滤并且在真空中蒸发溶剂。将残余物用DCM/饱和水性NaHCO3溶液进行处理。分离有机层，用1N HCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至98/2)纯化该粗品，以提供呈白色固体的中间体31(2g，28％)。
b)中间体32的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体28的程序相似的合成程序，从中间体31起始获得中间体32并且作为粗品用于后续合成步骤中。
c)中间体33的制备
在N2气氛下，将中间体32(1.4mg，粗材料)溶解于THF(0.5mL)中。在室温下添加LiAlH4(1M在THF中，5.6mL，5.64mmol)并且搅拌该反应混合物1h。然后将该反应混合物冷却并且小心地添加水(10mL)。在真空中蒸发该溶剂并且用DCM处理该残余物。MeOH和水。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以产出中间体33(0.9g)。
d)中间体34的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体30的程序相似的合成程序，从中间体33起始获得中间体34并且作为粗品用于后续合成步骤中。
实例A9
a)中间体35的制备
将2-肼基-5-三氟甲基吡啶(5g，28.23mmol)在干THF(50mL)和Et3N(2.856g，28.23mmol)中搅拌。在0℃添加氯乙酰氯(3.188g，28.23mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌3h，然后添加冰水并且用DCM萃取该混合物。将该有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发溶剂以提供中间体35(6.16g，86％)。
b)中间体36的制备
将中间体35(3g，11.83mmol)和POCl3(30mL)回流20h，然后将POCl3蒸发并且将残余物在冰水中搅拌。将水层调节至pH＝6并且将该产物用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/乙腈98/2至90/10)纯化该产品。收集纯的级分并且在真空中在35℃下去除溶剂，产生中间体36(1g，36％)。
实例A10
遵循与被描述用于合成中间体30的相似的程序，从可商购的或已知的相应的醇起始制备以下中间体：
实例A11
a)中间体39的制备
在N2气氛下，将6-溴-色满-2-甲酸甲酯(3.5g，12.91mmol)溶解于THF(88mL)中，然后将该溶液冷却至-72℃。滴加LDA(2M在THF中，8mL，16.14mmol)，并且将该反应混合物在-70℃下搅拌1.5h。然后滴加在THF(5mL)中的碘甲烷(8mL，129.1mmol)溶液，并且将该反应混合物搅拌20h同时达到室温。在此之后添加MeOH(10mL)，随后添加EtOAc和水。将该有机层进行分离，过滤，经MgSO4干燥并在真空中去除溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至98/2)纯化该粗品。收集所希望的级分并蒸发溶剂，以提供中间体39(1.6g，43％)。
b)中间体40的制备
在N2气氛下，将中间体39(1.6g，5.61mmol)溶解于THF(0.5mL)中。在室温下滴加硼氢化锂(2M在THF中，8.4mL，16mmol)并且将该反应混合物搅拌1h。添加额外的硼氢化锂(4mL)并且将该反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加MeOH并且让该混合物搅拌5min。在此之后在真空中去除挥发物并且将残余物溶解于DCM/水中。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至98/2)纯化以提供中间体40。
c)中间体41的制备
在0℃，向中间体40(0.7g，2.72mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中添加对甲苯磺酰氯(0.571g，3mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中去除溶剂。添加水性NaHCO3溶液并且将该产物用DIPE萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH从100/0至99/1)纯化该产物。蒸发包含所希望产物的级分，以提供中间体41(0.5g，45％)。
实例A12
a)制备中间体42和43
在N2气氛下，在0℃，将NaH(1.23g，31.15mmol)溶解于DMF(200mL)中。在0℃，在10min内，向该溶液添加在DMF(50mL)中的5-异丙基吡唑-3-甲酸乙酯(5.16g，28.33mmol)。在添加后，在0℃将该反应混合物搅拌10min并且然后在室温下40min。随后添加2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(4.5mL，31.15mmol)并且将该混合物在室温下搅拌3h。在此之后该反应混合物通过在0℃添加EtOH进行淬灭。向该混合物添加水并用EtOAc萃取水层。然后将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至60/40)纯化该所得的粗品，以提供中间体42(4.05g，54％)和区域异构体中间体43(1.52g，20％)。
b)中间体44的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体33的程序相似的合成程序，从中间体42起始获得中间体44(68％)。
c)中间体45的制备
将中间体44(0.86mg，3.87mmol)溶解于DCM(25mL)中。将该溶液冷却至0℃。添加MsCl(0.33mL，4.26mmol)和Et3N(0.6mL，4.26mmol)并且在室温下搅拌该反应混合物直至反应完成。然后添加水并将该有机层用水性饱和Na2CO3溶液洗涤，经Na2SO4，干燥并且在真空中浓缩以给出一种粗品，该粗品无需进一步纯化被用于后续步骤。
实例A13
a)中间体46的制备
在-78℃，将丁基锂(1.6M在己烷中，2.6mL，4.18mmol)滴加至2-甲基-5-(三氟甲基)溴苯(1g，4.18mmol)在Et2O(15mL)中的溶液中。在-78℃，将该反应混合物搅拌20min并且然后添加在Et2O(5mL)中的1-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-丙酮(0.827g，4.39mmol)并且将该反应混合物在-78℃进一步搅拌2h。然后将该反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取该产物。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至90/10)纯化该粗产物。收集包含产物的级分并且在真空中浓缩，以给出中间体46(1.036g，71％)。
b)中间体47的制备
将中间体46(4.84g，13.89mmol)在四氯化碳(194mL)中进行搅拌。添加N-溴丁二酰亚胺(2.719g，15.28mmol)和2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.228g，1.39mmol)并且将该混合物回流2h。然后将该反应混合物用1N NaOH溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，产出中间体47，其按照这样用在随后的反应步骤中，并且该产率被认为是定量的(4.8g)。
c)中间体48的制备
在室温下，将中间体47(4.8g，粗材料)以及在THF(40mL；1M)中的TBAF溶液搅拌2h。添加饱和NH4Cl溶液并且将该产物用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤(x2)并且用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发，产出中间体48。将该粗材料照这样用在后续反应步骤，并且该产率被认为是定量的(3.2g)。
d)中间体49的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体41的程序相似的合成程序，从中间体48起始获得中间体49。
实例A14
a)中间体50的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体45的程序相似的合成程序，从中间体43起始获得中间体50。
实例A15
a)制备中间体51和52
将1，2-苯并异噻唑-3-甲酸(4g，22.32mmol)溶解在AcOH(64mL)中。添加硝酸(19mL)和硫酸(3.8mL)，随后添加溴(1.7mL，33.48mmol)。将该反应混合物在70℃搅拌过夜，然后让其达到室温。将该残余物倾倒入冰水中并且滤出沉淀物。将该粗材料照这样用在后续反应步骤(7.5g，中间体51和52的混合物，通过LC-MS测量的比例是17∶7)。
b)中间体53和54的制备
将中间体51和中间体52(5.7g)的粗混合物溶解于MeOH(300mL)中。添加硫酸(10mL)并且在60℃搅拌该反应混合物3h。在真空中蒸发溶剂，添加DCM并且用冰浴冷却该混合物。小心地添加NaHCO3饱和溶液至pH～8。分离有机层，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发溶剂以提供中间体53和54的混合物，通过LC-MS测量比例是21∶11，该混合物按照这样用在后续反应步骤(4.4g)。
c)中间体55和56的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体40和中间体45的程序相似的合成程序，从中间体53和54起始获得中间体55和56。
实例A16
a)中间体57的制备
在5℃，向在THF(10mL)中的2，4-二溴丁酰氯(1.2mL 9.41mmol)添加在THF(10mL)中的Et3N(1.2mL，8.87mmol)和3-氨基苯并三氟化物(1mL，8.07mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌一周末，然后添加饱和NH4Cl溶液并且将该反应混合物用EtOAc萃取(x3)。将该合并的有机层用水洗涤(x2)并且用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并且蒸发以给出呈褐色固体的粗产物，该粗产物无需进一步纯化用于后续步骤(2.92g)。
b)中间体58的制备
在室温下，将NaH(0.39g，9.75mmol)分部分地添加至在THF(60mL)中的中间体57(2.92g，粗材料)。将该反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加另外的NaH(0.075g，1.88mmol)。将该反应混合物搅拌1h，至反应完成。小心地添加水，然后用EtOAc萃取该混合物(x3)。将该合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且在真空中蒸发该溶剂以给出一种橙色油质固体，通过在DIPE中研磨纯化该橙色油质固体，以给出呈白色固体的中间体58(0.64mg，28％)。
实例A17
a)制备中间体59和60
将5-氯-3-吲唑甲酸(1.34g，6.82mmol)溶解于干DMF(50mL)，然后在N2气氛中，将该反应混合物冷却至0℃。分批添加NaH(0.6g，15mmol)并且在0℃搅拌该反应混合物20min。滴加碘甲烷(0.9mL，15mmol)，并且让该反应混合物达到室温并且搅拌4h。在此之后将该反应用水淬灭，将其用1N HCl溶液调整至pH＝6。添加DCM并分离该有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。该粗材料显示为中间体59和中间体60(800mg；LC-MS比例酯/酸∶34/53)的混合物，并且随后溶解于MeOH(60mL)中。添加硫酸(3mL)，并且在60℃加热该反应混合物4小时。蒸发该溶剂。添加DCM并将该反应混合物用饱和的NaHCO3溶液进行碱化。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下蒸发溶剂以提供中间体59(0.4g，经2步骤26％)。
b)中间体61的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体34的程序类似的合成程序，从中间体59起始获得中间体61。
实例A18
a)制备中间体62和63
通过遵循与所报导的用于合成中间体42和43的程序相似的合成程序，从3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯起始获得中间体62和中间体63。以39％的产率获得中间体62并且中间体63以36％的产率。
b)中间体64的制备
在-78℃，在N2气氛下，将氢化二异丁基铝(1.5M于甲苯中，68mL，102.12mmol)缓慢添加到在DCM(161mL)中的中间体62(8.04g，34.04mmol)。在2h后，将该反用MeOH进行淬灭并且让其升温至室温，然后用DCM将其稀释并且用水性罗谢尔盐溶液(10％)进行处理，并且让该悬浮液强力搅拌20min。分离这两层，并且将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以产出中间体64(4.98g，73％)。
c)中间体65的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体45的程序类似的合成程序，从中间体64起始获得中间体65。
实例A19
a)中间体66的制备
在0℃下，将三溴化磷(0.12mL，1.22mmol)添加至5-三氟甲基-2-苯并呋喃甲醇(0.24g，1.11mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在0℃搅拌90min，然后用饱和水性NaHCO3溶液进行中和并用DCM萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc100/0至75/25)纯化该粗品，以提供中间体66(106mg，34％)。
实例A20
a)中间体67的制备
将2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(1g，4.24mmol)、3-(三氟-甲基)哌啶(0.778g，5.08mmol)和K2CO3(1.463g，10.59mmol)在二甲基乙酰胺(36mL)中的溶液在160℃加热6h，然后蒸发该溶剂并将残余物溶解于EtOAc中并且用水和盐水进行洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩以给出一种粗产物，将其通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至50/50)进行纯化，以给出中间体67(0.622g，48％)。
b)中间体68的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体33和中间体66的顺序相似的合成顺序，从中间体67起始获得中间体68。
实例A21
a)中间体69的制备
向(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(0.264g，0.40mmol)和频那醇硼烷(4.8mL，32.82mmol)的混合物中添加在己烷(10mL)中的4，4′-二-叔-丁基-2，2′-联吡啶(218mg，0.81mmol)。
将N2鼓泡通过该溶液持续5分钟，然后添加在己烷(2mL)中的3-噻吩甲酸甲酯(3.5g，24.62mmol)。将该合成的红色溶液在22℃下搅拌6h。然后蒸发该溶剂并且通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至98/2)纯化该残余物，以提供不纯的中间体69(6.09g)，该中间体69无需进一步纯化被使用到后续反应。
b)中间体70的制备
在N2下，一个烧瓶装入的分子筛、氟化铯(2.606g，17.16mmol)、1，10-菲咯啉(1.7g，9.44mmol)、和乙酸铜(II)(1.575g，8.58mmol)，并且抽空和用氧气回填。向该反应混合物添加在异丁氰(40mL)和(三氟甲基)三甲基硅烷(3.2mL，21.44mmol)中的中间体69(2.3g)，然后放置一个填充氧气的气囊。在90min后，将该混合物溶解于EtOA中并且用水洗涤(x3)。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至70/30)进行纯化，以提供中间体70(1g，55％)。
c)中间体71的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体68的顺序相似的合成顺序，从中间体70起始获得中间体71。
实例A22
a)中间体72的制备
在N2下，向试管内添加Pd2(dba)3(0.116g，0.11mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(0.220g，0.38mmol)和Cs2CO3(7.29g，22.38mmol)，然后添加二噁烷(12mL)。然后将中间体69(1.5g)和2-碘-1，1，1-三氟乙烷(1.1mL，1.19mmol)溶解于二噁烷(24mL)中并且将其添加至混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加水(1.5mL)并且将该混合物在80℃搅拌6h。将该反应混合物倾倒入EtOAc/水混合物中并且分离这两层。将水性层用EtOAc进行萃取，然后将该有机层用盐水进行洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至98/2)纯化以提供中间体72(0.584g，47％)。
b)中间体73的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体68的顺序相似的合成顺序，从中间体72起始获得中间体73。
实例A23
a)中间体74的制备
将3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(0.246g，2.06mmol)添加至3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(0.394g，1.72mmol)、X-phos(0.072g，0.15mmol)、Pd2(dba)3(0.064g，0.07mmol)和Cs2CO3(1.681g，5.16mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中，同时使N2鼓泡通过该反应混合物。然后将该混合物在100℃在一个密封管中搅拌过夜。随后添加水和EtOAc。将该水相用EtOAc再萃取一次并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至95/5)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产出呈一种粘性黄色油的中间体74(0.362g，93％)。
b)中间体75的制备
在室温下，向中间体74(0.362g，1.56mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加1N NaOH溶液(2.4mL，2.35mmol)。将该混合物搅拌过夜。在此之后，添加水性1N HCl溶液至pH＝4。将该溶剂在真空中蒸发并且将该粗品照这样用在后续反应步骤，并且该产率被认为是定量的(0.34g)。
c)中间体76的制备
在0℃，于N2气氛下，将硼烷二甲硫醚络合物(2M在THF中，1.9mL，3.91mmol)滴加到中间体75(0.34g，粗材料)在THF(5mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在60℃下搅拌过夜，然后将该反应冷却至室温。在0℃下，滴加Na2CO3。将该产物用EtOAc(x2)进行萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈粘稠淡褐色油状的中间体76(0.25g，经二步83％)。
d)中间体77的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体45的顺序相似的合成顺序，从中间体76起始获得中间体77。
实例A24
遵循与被描述用于合成中间体45的相似的程序，从已知的相应的醇起始制备以下中间体。
实例A25
a)中间体79的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体76和中间体30的顺序相似的合成顺序，从可商购的3-环丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸起始获得中间体79。
实例A26
a)中间体80的制备
在-78℃下，在20min内，将丁基锂(2.5M在己烷中，2.7mL，6.62mmol)滴加至在THF(26mL)中的二异丙胺(1.0mL，7.22mmol)，并且将产生的混合物在此温度搅拌1h。滴加在THF(5mL)中的4-(三氟甲基)环己酮(1g，6.02mmol)并且在此温度将该反应混合物搅拌1h。然后添加在THF(10mL)中的二硫代甲酸、O-乙基S-(2-氧代乙基)酯(如在《瑞士化学学报》(Helv.Chim.Acta)，1992，907中所报道地制备；0.989g，6.02mmol)。将该反应混合物搅拌2h，随后将该混合物用饱和的水性NH4Cl溶液淬灭并用EtOAc萃取。将该有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至75/25)纯化该残余物，以给出中间体80(0.88g，47％；E和Z异构体的混合物)。
b)中间体81的制备
在0℃，在N2气流下，向N-甲基哌嗪(25mL，225mmol)中滴加在DCM(8mL)中的中间体80(5g，16mmol)。在室温下搅拌该反应混合物并且该反应随后通过TLC跟踪。当观察到转化成游离的硫醇时，将该反应混合物冷却至0℃并且小心地滴加HCl(37％在水中，35mL，419mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h，然后将其用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层进行干燥，过滤并蒸发以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至95/5)进行纯化。收集产物级分并蒸发溶剂，以提供中间体81(1.7g，51％)。
c)中间体82的制备
在-30℃，在N2气氛下，向中间体81(0.847g，4.11mmol)在THF(23mL)中的溶液中滴加丁基锂(2.5M在己烷中，2.1mL，5.34mmol)。在此温度下搅拌20min后，滴加DMF(2.5mL)。然后让该反应混合物加热至室温持续1h，用饱和的NH4Cl溶液进行淬灭，然后用EtOAc进行萃取。将该有机层用盐水进行洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩以给出一种粗品，该粗品无需进一步纯化被用在后续步骤中(0.815g)。
d)中间体83的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体30的顺序相似的合成顺序，从中间体82起始获得中间体83。
实例A27
a)中间体84的制备
将3-(三氟甲基)环己酮(0.79g，4.76mmol)溶解在DMF(20mL)中。添加氰乙酸乙酯(0.56mL，5.23mmol)和硫(0.324g，9.51mmol)，随后添加L-脯氨酸(0.055g，0.48mmol)，并且将该反应混合物在60℃下搅拌24h。在此之后，将该混合物冷却至室温，用EtOAc进行稀释并且用水和盐水进行洗涤。将该有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂以提供一种粗品，将该粗品通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至75/25)进行纯化。收集产物级分并蒸发溶剂，以获得中间体84(0.962g，69％)。
b)中间体85的制备
将亚硝酸叔丁酯(7.4mL，6.32mmol)和氯化铜(II)(1.60g，11.88mmol)溶解于MeOH(48mL)中。向该混合物一次性添加中间体84(0.962g，3.28mmol)并且搅拌该反应1h，然后用饱和水性NH4Cl溶液进行淬灭并且蒸发溶剂。该产生的浆液在DCM与水之间分配。将有机溶液分离并且经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发溶剂以给出一种粗品，该粗品无需进一步纯化被用于后续反应(0.9g)。
c)中间体86的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体34的顺序相似的合成顺序，从中间体85起始获得中间体86。
实例A28
a)中间体87的制备
将3，4-二氢-2H-吡喃(1.7mL，19.02mmol)在THF(10mL)中的溶液添加至2-(3-噻吩基)乙醇(1.7mL，18.11mmol)在THF(10mL)中的溶液中。然后添加对甲苯磺酸(125mg，0.72mmol)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。添加另外的3，4-二氢-2H-吡喃(0.2当量)并且将该混合物在室温下搅拌1h，然后在真空中去除该溶剂并且将该残余物溶解于EtOAc中，用水性K2CO3溶液和水进行洗涤。合并有机层，经MgSO4干燥并蒸发溶剂以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/EtOAc 100/0至75/25)进行纯化，以提供中间体87(2.80g，73％)。
b)中间体88的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体69和中间体72的顺序相似的合成顺序，从中间体87起始获得中间体88。
c)中间体89的制备
向中间体88(0.64g，2.17mmol)在MeOH(26mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(0.187g，1.09mmol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌90min。在此之后在真空中浓缩该混合物并且将残余物溶解于DCM中。将该溶液用水性NaHCO3溶液进行洗涤，经MgSO4干燥并在真空中进行浓缩以提供中间体89(0.417g，粗材料)。
d)中间体90的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体66的程序类似的合成程序，从中间体89起始获得中间体90。
实例A29
a)中间体91的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体28的程序相似的合成程序，在噻吩溶液(THF中)存在下，从4-氨基-5-氯-2，3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯起始获得中间体91。(在《ACS研讨会系列》(ACSSymposium Series)，870(化工过程研究(Chemical Process Research))，125-139，2004中有所描述)。
b)中间体92的制备
在0℃下，搅拌水(60mL)。在0℃下，滴加硫酸(30mL，55mmol)。添加中间体91(19.3g，100mmol)。在0℃下，滴加在水(16mL)中的亚硝酸钠(7.6g，110mmol)溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在40℃下搅拌1h。将所获得的沉淀物进行过滤，用水洗涤，并且将残余物悬浮在热甲苯中。冷却该悬浮液并且将产生的沉淀物滤出并且干燥以提供中间体92(16.1g)，使其照这样用在随后的反应步骤中。
c)中间体93的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体24、中间体75、中间体53、中间体33和中间体30的程序相似的程序的合成顺序，从中间体92起始获得中间体93。
实例A30
a)中间体94的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体24、中间体89和中间体23的程序相似的程序的合成顺序，从中间体8和可商购的2-(2-溴甲氧基)四氢-2H-吡喃起始获得中间体94。
b)中间体95的制备
在80℃下，将3-(三氟甲基)哌啶(0.12mL，0.90mmol)、中间体94(0.34g，粗材料)和DIPEA(0.23mL，1.35mmol)在二甲基乙酰胺(5mL)中搅拌5h。然后添加碘化四丁铵(0.066g，0.18mmol)并且将该反应混合物在90℃加热过夜。在此之后，让该反应混合物冷却至室温并且添加饱和NaHCO3溶液和EtOAc。将该水相再一次用EtOAc进行萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至93/7)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈褐色油状的中间体95(0.392mg)。
实例A31
a)制备中间体96和97
在240℃下，在微波辐射下，将1-(丙-2-烯-1-基氧基)-3-(三氟甲基)苯(3.9g，19.29mmol)加热1h。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/EtOAc 100/0至50/50)纯化该所获得的粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩以产出中间体96和97的混合物，将该混合物无需进一步纯化用在后续反应中。
b)中间体98和99的制备
将间氯过氧苯甲酸(1.585g，6.43mmol)添加至中间体96和中间体97(1.3g)在氯仿(15mL)中的溶液中。将该反应在回流下搅拌12h，然后用饱和NaHCO3溶液稀释并用DCM萃取。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至90/10)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色油状的中间体98(0.267g)和中间体99(0.15g)。
c)中间体100的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体23的程序类似的合成程序，从中间体98起始获得中间体100。
d)中间体101的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体59的程序相似的合成程序，从中间体8和中间体100起始获得中间体101。
实例A32
a)制备中间体102和103
在0℃，在45min内，向苯并[b]噻吩-3-甲酸，2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(三氟甲基)-，乙酯(0.20g，0.68mmol)在HBr(48％在水中，1.4mL，12.27mmol)中的溶液里滴加亚硝酸钠(0.047g，0.68mmol)在水(2mL)中的溶液。将该反应混合物加热至室温并且进一步搅拌15min，然后冷却至0℃并且分部分添加溴化铜(I)(0.147g，1.02mmol)。将该混合物在0℃搅拌15min，在室温搅拌15min并且在140℃搅拌40min。然后将该反应混合物冷却至室温并且用水性饱和Na2CO3溶液进行中和。添加EtOAc，且分离各层。蒸发该有机相并且通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至90/10)纯化该残余物。合并产物级分并且在真空中蒸发以给出中间体102和中间体103的混合物，向其添加锌(40mg，0.62mmol)。在回流下，将该混合物在AcOH(4mL)中加热16h。在冷却后，将该混合物倾倒在冰上并且通过小心添加水性饱和NaHCO3溶液进行中和。将产生的水性悬浮液用EtOAc进行萃取(3×100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥并且在真空中浓缩，以提供中间体102(54g)。
a1)中间体102的替代制备
将亚硝酸叔丁酯(1.5mL，1.31mmol)和氯化铜(I)(0.332g，2.47mmol)溶解于MeOH(10mL)。一次性添加苯并[b]噻吩-3-甲酸、2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(三氟甲基)-乙酯(0.20g，0.68mmol)并且将该反应搅拌1h，然后用饱和水性NH4Cl溶液进行淬灭并且蒸发溶剂。该产生的浆液在DCM与水之间分配。分离有机层并且经MgSO4干燥，过滤并且蒸发溶剂以提供中间体102(0.181g，粗材料)。
b)中间体195的制备
通过遵循如所报导的用于合成中间体30的方案的类似合成方案，从中间体102起始获得中间体104。
实例A33
a)中间体105的制备
在0℃下，向3-环丙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.21g，粗品)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(2.4mL)和HBTU(2.24g，5.90mmol)。在20min后，添加N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.53g，5.41mmol)并且让该溶液达到室温并且在相同温度下搅拌过夜。添加饱和NaHCO3溶液并将该溶液用EtOAc进行萃取。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至50/50)纯化该粗产物，以产出中间体105(1.28g，90％)。
b)中间体106的制备
在0℃，向中间体105(1.28g)在干THF(25mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(1.4M在甲苯/THF中，3.5mL，4.87mmol)。让该反应混合物达到室温并且在相同温度下搅拌1h。添加另外的甲基溴化镁(0.2当量)。在反应完成后，添加水性NH4Cl溶液和EtOAc。将该有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至90/10)纯化该粗产物，以提供中间体106(0.93g，86％)。
c)中间体107的制备
通过遵循涉及与用于合成中间体29和中间体23的程序相似的程序的合成顺序，从中间体106起始获得中间体107。
d)中间体108和109的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体59的程序相似的合成程序，从中间体8和中间体107起始获得中间体108和中间体109的混合物。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化该混合物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈淡棕色固体状的中间体108和呈黏稠棕色固体状的中间体109。
实例A34
a)中间体110的制备
通过遵循涉及与用于合成中间体107的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的1-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)乙酮起始获得中间体110。
b)中间体111和112的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体59的程序相似的合成程序，从中间体8和中间体110起始获得中间体111和中间体112的混合物。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至75/25)纯化该混合物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以获得呈黄色固体的中间体111(0.322，20％)和中间体112(0.33g，21％)。
实例A35
a)中间体113的制备
将3-羟基-5-(三氟甲基)苯基乙酸甲酯(0.32g，1.36mmol)和双(1，5-环辛二烯)二氯化二铱(I)(9mg，14μmol)添加至醋酸乙烯酯(0.25mL，2.72mmol)和Na2CO3(86mg，0.82mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中，同时使N2鼓泡穿过该反应混合物。在密封管中，将该混合物在100℃搅拌3h，然后添加水和EtOAc。将该水相再一次用EtOAc进行萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至90/10)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以产生呈淡黄色油状的中间体113(284mg，81％)。
b)中间体114的制备
向一个被N2冲洗的圆底烧瓶中，将二乙基锌(1M在庚烷中，8.3mL，8，3mmol)添加至DCM(7mL)中。将产生的溶液用冰浴进行冷却。用注射器缓慢添加TFA(0.6mL，7.99mmol)。然后将该反应混合物在0℃搅拌10min。用注射器随后添加二碘甲烷(0.7mL，8.61mmol)并且将产生的反应混合物在0℃搅拌另外的10min。最后添加在DCM(8mL)中的中间体113(0.8g，3.07mmol)。经过30min，让该反应混合物加热至室温，然后用水(15mL)和3N HCl(15mL)进行淬灭。将这些层分离。用EtOAc萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc100/0至90/10)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以获得呈淡黄色油状的中间体114(0.73mg，87％)。
c)中间体115的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体77的顺序相似的合成顺序，从中间体114起始获得中间体115。
d)中间体116的制备
通过遵循与所报导的用于合成中间体24的程序相似的合成程序，从中间体8和中间体115起始获得中间体116。
实例A36
a)中间体117的制备
在0℃，在N2气氛下，将氰化钠(0.746g，15.23mmol)滴加到1-(苄氧基)-3-(氯甲基)-5-(三氟甲基)苯(3.05g，10.15mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌16h。然后添加饱和NaHCO3溶液并且将该混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；己烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈无色油状的中间体117(2.11mg，71％)。
b)中间体118的制备
将NaOH(50％水性，4.05g，50.64mmol)滴加至中间体117(2.12g，7.23mmol)、1-溴-2-氯乙烷(2.1mL，25.32mmol)和苯基三乙基氯化铵(0.494g，2.17mmol)的混合物中。将该混合物在50℃搅拌15h，然后添加水并且将该有机层用EtOAc进行萃取。将该有机相用5％水性HCl溶液进行洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并且在真空中去除该溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；己烷/EtOAc 100/0至90/10)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以产生呈白色固体状的中间体118(1.95g，85％)。
c)中间体119的制备
在一个密封管中将在AcOH(6mL)和HCl(37％水性的，20mL)中的中间体118(1.95g，6.14mmol)在95℃下加热，然后将该混合物用水进行稀释并且用EtOAc进行萃取。将该有机层用水进行洗涤，经MgSO4进行干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。将该粗材料照这样用在后续的反应步骤中(1.51g)。
d)中间体120的制备
在0℃下，将亚硫酰氯(1.3mL，18.41mmol)添加至中间体119(1.51g)在氯仿(20mL)中的搅拌溶液中，然后添加DMF(48μL)。在室温下将该混合物搅拌过夜。然后蒸发溶剂，并且与甲苯共蒸馏该残余物数次。添加MeOH(20mL)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。然后蒸发溶剂。添加饱和NaHCO3溶液和EtOAc并且分离这些相将该水相用EtOAc再萃取一次，然后将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至70/30)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈白色固体状的中间体120(1.44g，91％)。
e)中间体121的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体113、中间体114、中间体75、中间体76、中间体23和中间体24的程序相似的程序的合成顺序，从中间体120和中间体18起始获得中间体121。
实例A37
a)中间体122的制备
在0℃下，将六甲撑四胺(18.54g，132.24mmol)添加至4-氯-2-氟苯酚(8.5g，66.12mmol)在甲磺酸(50mL，771.02mmol)中的混合物中。然后将该反应混合物加热至100℃。在该反应完成后(1.5h)，让该反应混合物冷却至室温并且倾倒入冰水(50mL)中。通过过滤以及用水洗涤收集该沉淀的黄色固体。将该固体溶解于EtOAc中，然后并且用水和盐水进行洗涤。将该有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产出呈黄色油状的中间体126(5.95g，28％)，静置使其固化。
b)中间体123的制备
将中间体122(3.17g，20.25mmol)在DCM(7mL)中进行搅拌。然后将BF3 OEt2(0.28mL，2.03mmol)添加至搅拌的溶液中。在10min期间内，将该反应混合物在室温下搅拌。将在DCM(21mL)中的重氮乙酸乙酯(3.6mL，34.84mmol)滴加至该反应混合物，导致氮气的稳定的释放(总计加成时间10min)和温度的上升。一旦气体释放停止，将该溶剂在真空中蒸发。伴随着强力的搅拌，将硫酸(1.4mL)滴加至该油中。该加成是轻微放热的。在20分钟的强力的搅拌后，一种固体沉淀析出。然后通过缓慢添加水性饱和的NaHCO3溶液将该酸性的反应混合物进行中和。用EtOAc萃取水层。然后将该有机层用盐水进行洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供一种橙色的油。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/DCM 100/0至0/100)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生中间体123(2.49g，55％)。
c)中间体124的制备
在-65℃，于N2气氛下，将氢化二异丁基铝(1M在甲苯中，22.4mL，33.25mmol)缓慢添加至在DCM(37mL)中的中间体123(2.49g，11.08mmol)。在20min后，用水性饱和的罗谢尔盐溶液(Rochelle′ssalt sol)小心地淬灭该反应。添加MeOH并且用EtOAc稀释该混合物并且通过硅藻土进行过滤。蒸发易挥发成分，并且将生成的粗品吸收在EtOAc中。添加水并分离该有机层。将有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩以给出中间体124(1.84g，91％)。
d)中间体125的制备
遵循与所报导的用于合成中间体45的程序相似的合成程序来制备中间体125。从中间体124(0.21g，1.15mmol)起始获得呈甲磺酸盐和氯衍生物(根据NMR的比例1∶2)的混合物的中间体125，并且将粗品照这样用在下一步(0.31g)。
实例A38
a)中间体126的制备
在0℃下，将六甲撑四胺(19.32g，136.47mmol)添加至4-氯-2-氟苯酚(10g，68.24mmol)在甲磺酸(51.6mL，796.05mmol)中的混合物。然后加热该反应混合物至100℃。在该反应完成后(1.5h)，让该反应混合物冷却至室温并且倾倒入冰水。通过过滤以及用水洗涤收集沉淀的黄色固体。将该固体溶解于DCM中，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以产出呈黄色油状的中间体126(7.554g，63％产率)。
b)中间体127的制备
遵循与所报导的用于合成中间体123的程序相似的合成程序来制备中间体127。从中间体126(7.554g，43.27mmol)起始，获得呈淡黄色固体状的中间体127(4.904g，47％)。
c)中间体128的制备
遵循与所报导的用于合成中间体124的程序相似的合成程序来制备中间体128。从中间体127(4.904g，20.21mmol)起始，获得呈白色固体的中间体128(4.095g，定量产率)。
d)中间体129的制备
遵循与所报导的用于合成中间体45的程序相似的合成程序来制备中间体129。从中间体128(1.368g，6.82mmol)起始获得中间体129并且照这样用在下一反应步骤(2.648g)。
实例A39
a)中间体130的制备
将中间体129(1.83g，10.02mmol)溶解于DCM(64mL)中。在0℃下，添加戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(6.40g，15.09mmol)。在4h期间内，将该反应混合物在室温下搅拌。用DCM和水性Na2S2O3溶液(10％)稀释该反应混合物并且添加水性饱和NaHCO3溶液。在搅拌30min后，通过硅藻土过滤该混合物并且分离各层。分别用水性饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供中间体130(1.55g，86％)。
b)中间体131的制备
在-78℃下，将甲基氯化镁(3M在THF中，9.9mL，29.90mmol)添加至中间体130(1.35g，7.47mmol)在干THF(15mL)中的溶液中。在30min期间内搅拌该反应，并且然后加温至室温。添加水性的NH4Cl溶液和EtOAc，将该有基层进行分离，经MgSO4进行干燥，过滤并在真空中蒸发以提供消旋的中间体131(1.2g，82％)。
c)中间体132的制备
遵循与所报导的用于合成中间体129的程序相似的合成程序来制备中间体132。从中间体131(118g，6.00mmol)起始获得中间体132并且照这样用在下一反应步骤(1.4g)。
实例A40
a)中间体133的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124、中间体130、中间体131和中间体132的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的4-氯-3-氟苯酚起始获得中间体133。
实例A41
a)中间体134的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的4-氯-3-氟苯酚起始获得中间体134。
实例A42
a)中间体135的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的4-三氟甲基苯酚起始获得中间体135。
实例A43
a)中间体136的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124、中间体130、中间体131和中间体132的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的4-三氟甲基苯酚起始获得中间体136。
实例A44
a)中间体137的制备
将硼氢化钠(3.83g，101.31mmol)和THF(97ml)进行混合，并在0℃下滴加至硫酸二甲酯(9.3mL，98.08mmol)，并且在此温度先搅拌1h并且在室温下搅拌4h至观测到没有气体生成。在室温下，经30min，将4-三氟甲基水杨酸(10g，48.52mmol)和硼酸三甲酯(11.0mL，98.98mmol)在THF(49mL)中的溶液滴加至该反应化合物。将该混合物在相同温度下搅拌4.5h。在反应完成后，在0℃下缓慢添加H2O并且将产生的混合物强力搅拌30min。然后在旋转蒸发器上去除THF。用EtOAc萃取该残余物(x3)，并且用饱和水性的NaHCO3溶液(x3)和盐水(x3)洗涤该合并的有机层。然后将该有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩以给出作为粗品的中间体137，将其照这样用在下一反应中(10.12g，定量产率)。
b)中间体138的制备
在室温下，将中间体137(9.55g，49.70mmol)和DDQ(11.28g，49.70mmol)溶解于DCM(76mL)和THF(19mL)。在4h后，在真空中蒸发溶剂，并且该黑色油质残余物被吸附到硅胶上并通过在硅胶塞上过滤进行纯化。收集所希望的级分以获得呈棕色固体状的中间体138(8.17g，86％)。
c)中间体139的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体123、中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从中间体138起始获得中间体139。
实例A45
a)中间体140的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体123、中间体124、中间体130、中间体131和中间体132的程序相似的程序的合成顺序，从中间体138起始获得中间体140。
实例A46
a)中间体141的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122和中间体123的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的4-溴-2-(三氟甲基)苯酚起始获得中间体141。
b)中间体142的制备
在N2气氛下，将EtOH(400mL)添加至Pd/C(10％，1.578g)中。添加中间体141(5g，14.83mmol)，并且在H2气氛(大气压)下将该生成的混合物在室温下搅拌2h。通过硅藻土过滤该混合物并且在真空中蒸发滤液。添加水并且一种固体沉淀析出。将该固体通过过滤进行收集，用水进行洗涤并且烘干(真空烤箱)以提供中间体142(3.56，93％)。
c)中间体143的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从中间体142起始获得中间体143。
实例A47
a)中间体144的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体123、中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的3，5-二氯-2-羟基苯甲醛起始获得中间体144。
实例A48
a)中间体145的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序中间体123、中间体124、中间体130、中间体131和中间体132的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的5-(三氟甲氧基)邻羟苯甲醛起始获得中间体145。
实例A49
a)中间体146的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124和中间体130的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的4-氯-3-氟苯酚起始获得中间体146。
b)中间体147的制备
将中间体146(2.2g，11.08mmol)、乙二醇(9.3mL，166.18mmol)、对甲苯磺酸(0.09g，0.55mmol)在甲苯(60mL)中回流过夜。然后蒸发溶剂并且将残余物溶解于EtOAc中并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以产生中间体147(2.1g，55％)，使其照原样用于下一步骤。
c)中间体148的制备
在-78℃，将叔丁基锂(1.7M在戊烷中，0.36mL，0.62mmol)滴加至中间体147(0.1g，0.412mmol)在THF(2ml)中的溶液中。在该温度，将混合物搅拌30min。滴加在THF(10mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(0.195g，0.62mmol)。在-78℃下，该混合物经4h搅拌。将该反应用水淬灭并且加热至室温。将该水相用EtOAc萃取并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物溶解于THF(2mL)中并且用1N HCl(2mL)进行处理。在30min后，完成脱保护并蒸发溶剂。将该产生的残余物溶解于EtOAc中并且用饱和NaHCO3溶液、水和盐水进行洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供中间体148(0.1g)，使其照原样用于下一步骤。
d)中间体149的制备
在室温下，将硼氢化钠(0.035g，0.92mmol)添加至中间体148(0.1g，0.46mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液中。在该温度下，将反应混合物搅拌1小时。添加水性饱和NaHCO3溶液并且在30min期间搅拌该反应。添加EtOAc和水。将该水相用EtOAc进行萃取并将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱层析纯化该粗产物，以产生中间体149(0.026g)。
e)中间体150的制备
遵循与所报导的用于合成中间体45的程序相似的合成程序来制备中间体150。从中间体149(0.026g，0.12mmol)起始获得中间体150并且照这样用在下一反应步骤(0.045g)。
实例A50
a)中间体151的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体123、中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的3-溴-2-羟基苯甲醛起始获得中间体151。
实例A51
a)中间体152的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的3-氟-4-(三氟甲基)苯酚起始获得中间体152，作为甲磺酸盐和氯衍生物的混合物。
实例A52
a)中间体153的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124、中间体130、中间体131和中间体132的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的3-氟-4-(三氟甲基)苯酚起始获得中间体153。
实例A53
a)中间体154的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的4-氟-3-(三氟甲基)苯酚起始获得中间体152，作为甲磺酸盐和氯衍生物的混合物。
实例A54
a)中间体155的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124、中间体130、中间体131和中间体132的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的4-氟-3-(三氟甲基)苯酚起始获得中间体153，作为甲磺酸盐和氯衍生物(根据NMR的比例1∶2)的混合物。
实例A55
a)中间体156的制备
将在THF(57ml)中的5-氯-2-氟苯并三氟化物(8.5g，42.81mmol)用四甲基乙烯二胺(9.3mL，62.33mmol)进行处理并且冷却至-78℃。滴加正丁基锂(1.6M在己烷中，22.2mL，55.53mmol)。在-78℃搅拌90min后，将该混合物用DMF(4.4mL)进行处理并且搅拌另外30min。让该反应混合物加热至室温并且用水性饱和的NH4Cl溶液进行淬灭并且用Et2O进行稀释。将该有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。然后用甲醇钠(30％在MeOH中，80g，1480.82mmol)处理该残余物。在室温下将该反应搅拌过夜。添加水并用Et2O萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供一种油。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/DCM 100/0至50/50)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产出呈黄色油状的中间体156(8.23g，85％)。
b)中间体157的制备
在-78℃，将三溴化硼(1M在DCM中，19.3mL，16.33mmol)滴加至中间体156(3.84g，16.11mmol)在DCM(38ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。在-41℃下，添加水(20mL)并且让该混合物加热至室温。添加EtOAc并分离该有机相。用EtOAc萃取水相。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/DCM 100/0至50/50)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生呈橙色油状的中间体157(2.33g，64％)，静置使其固化。
c)中间体158的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体123、中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从中间体157起始获得中间体158。
实例A56
a)中间体159的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124、中间体130、中间体131和中间体132的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的4-氯-2-氟苯酚起始获得中间体159。
实例A57
a)中间体160的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体122、中间体123、中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的3，4-二氯苯酚起始获得中间体160。
实例A58
a)中间体161的制备
在0℃下，将3-三氟甲基哌啶(0.36mL，2.73mmol)添加至溴乙酰溴(0.24mL，2.73mmol)和碳酸钾(0.47g，3.41mmol)在THF(9mL)中的溶液中。然后将该反应混合物加热至室温并且搅拌24h。添加水并且用EtOAc萃取该水层。将合并的有机层用水性饱和的NaHCO3和盐水进行洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/DCM 100/0至60/40)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生中间体161(0.29g，39％)。
实例A59
a)中间体162的制备
在室温下，向2-溴氯酚(4.15g，20mmol)和K2CO3(5.53g，39.99mmol)在DMF(100mL)中的溶液中滴加3-氯-2-甲基丙烯(2.35g，26mmol)。在70℃下，将该反应混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后，将该反应混合物用EtOAc进行稀释并且用水洗涤两次并用盐水洗涤一次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供中间体162，使其照这样用于下一反应。
b)中间体163的制备
向配备有磁力搅拌棒的微波瓶中添加中间体162(0.20g，0.76mmol)。将小瓶用氩进行吹扫5min，在此之后添加Pd(Q-Phos)2(0.058g，0.038mmol)，碘化钾(0.25g，1.53mmol)和甲苯(15mL)。将该小瓶封盖并添加至一个预热至100℃的油浴。在搅拌6h后，添加额外的Pd(Q-Phos)2(0.058g，0.038mmol)(如在《有机化学通讯》(Org.Lett.)2010，12，3332中所描述制备)并且将该反应混合物在100℃下搅拌一周末。将小瓶冷却并且将其内容物经硅胶垫进行过滤，用乙醚洗涤。将该粗材料装载到硅胶柱上并且通过快速层析进行纯化。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至90/10)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生消旋的中间体163(0.11g，45％)。
实例A60
a)中间体164的制备
将碘化锌(0.45ml，1.42mmol)添加至6-氯色满-4-酮(5g，27.38mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。然后滴加三甲基甲硅烷基氰化物(7.05g，71.1mmol)并且在室温下经15小时搅拌该反应混合物。将该反应混合物用饱和水性的NaHCO3溶液洗涤三次。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/DCM 100/0至60/40)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生中间体164(5.83g，76％)。
b)中间体165的制备
将中间体164(3.8g，13.48mmol)在乙酸(15mL)和HCl(15mL)中搅拌，并且然后添加氯化锡(II)二水合物(9.13g，40.45mmol)。在125℃下，在24小时期间搅拌该反应混合物搅拌。将水添加至该反应混合物并用然后DCM萃取水层(3x)。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产生中间体165(1.97g，69％)。
c)中间体166的制备
在-20℃下，将LiAlH4(1M在THF中，26.5mL，26.52mmol)添加至中间体165(1.97g，8.84mmol)在THF(45mL)中的溶液中，并且然后将该反应混合物在室温下搅拌1h。然后将该反应混合物冷却至-70℃并且小心地滴加水(4mL)，随后滴加1N NaOH(4mL)。然后添加THF(40mL)并且将该反应混合物搅拌至其达到室温。将该反应混合物进行过滤，并且将该固体用DCM洗涤。在真空中蒸发滤液，以提供中间体166(1.45g，83％)。
d)中间体167的制备
遵循与所报导的用于合成中间体45的程序相似的合成程序来制备中间体167。从中间体166(3.2g，16.11mmol)起始获得消旋的中间体167并且照这样用在下一步。
实例A61
a)中间体168的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体123、中间体124和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从可商购的5-(三氟甲氧基)水杨酸醛起始获得中间体168。
实例A62
a)中间体169的制备
以一种比例将三甲基甲硅烷基氰化物(17.7mL，142mmol)添加至2-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(25g，130mmol)在DCM(100mL)和DABCO(1mL)的的溶液中，该比例使得该混合物保持在温和的回流。在室温1h后，将该反应混合物用水(3x 50mL)和盐水(50mL)进行处理。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生呈油状的中间体169(34.7g，92％)。
b)中间体170的制备
将中间体169(31.7g，109mmol)在水(25mL)中的混合物用HCl(37％在水中，75mL，989mmol)进行处理并且在回流下在2h期间加热。将该反应混合物进行冷却，用冰水(300mL)进行稀释，用NaOH(50％在水中)进行处理至pH碱性并且用DCM进行洗涤(2x 30mL)。将该水层用浓HCl进行酸化至pH＝1并且用DCM进行萃取(3x 250mL)。将该合并的有机层进行干燥，过滤并且蒸发以提供呈油状的中间体170(23.6g，91％)，静置使其固化。
c)中间体171的制备
将中间体170溶解于EtOH(500mL)中。添加硫酸(10mL)并且将该反应混合物在回流下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，添加DCM并且将该混合物用冰浴冷却。小心地添加水性饱和NaHCO3溶液至pH～8。将该有机层进行分离，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供呈油状的中间体171(23.8g，88％)。
d)中间体172的制备
将中间体171(23.8g，89.4mmol)在1，4-二噁烷(250mL)中的溶液用MnO2(60g，690mmol)进行处理并且在回流下搅拌3h并且然后在室温下搅拌一周末。将该反应混合物经一个小硅藻土塞进行过滤并在真空中浓缩，以提供呈油状的中间体172(18.5g，78％)。
e)中间体173的制备
将中间体172(18.5g，70mmol)在EtOH(150mL)中的搅拌溶液用盐酸羟胺(5.84g，84mmol)和乙酸钠(8.62g，105mmol)进行处理。将该反应混合物在50℃下加热5h，并且然后在室温下6h。将该反应混合物进行过滤并且在真空中浓缩。将该残余物用EtOAc(300mL)和水(1L)进行处理并且分离各层。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水进行洗涤，经MgSO4进行干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化该残余物，以产生呈白色固体的中间体173(17.6g，90％)。
f)中间体174的制备
将K2CO3(10g，72.4mmol)添加至中间体173(14g，50.1mmol)在DMSO(50mL)中的溶液中，并且将该反应混合物在室温下搅拌16h。将该反应混合物用EtOAc(300mL)和水(100mL)进行稀释并且分离各层。用EtOAc萃取水层(3x 200mL)。将合并的有机层用水(2x 100mL)，盐水(100mL)进行洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化该残余物，以产生呈白色固体的中间体174(9.9g，76％)。
g)中间体175的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体40和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从中间体174起始获得中间体175。
实例A66
a)中间体176的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体40和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从6-溴-色满-2-甲酸甲酯起始获得中间体176。
实例A67
a)中间体177的制备
将氰乙酸乙酯(0.6mL，5.23mmol)和硫(0.32g，9.51mmol)添加至在DMF(20mL)中的3-(三氟甲基)环己酮(0.79g，4.76mmol)。然后添加L-脯氨酸(0.054g，0.47mmol)并且将该反应混合物在60℃下搅拌24h。在冷却至室温后，将该反应混合物用EtOAc进行稀释并且用H2O和盐水进行洗涤。将该有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；庚烷/EtOAc 100/0至75/25)纯化该残余物，以产出中间体177(0.96g，69％)。
b)中间体178的制备
将亚硝酸叔丁酯(7.35mL，6.32mmol)和氯化铜(II)(1.60g，11.88mmol)溶解于MeOH(47mL)中。向该混合物一次性添加中间体177(0.962g，3.28mmol)并且搅拌该反应1h，然后用饱和水性NH4Cl进行淬灭并且蒸发溶剂。该产生的浆液在DCM与水之间分配。分离有机溶液并且经MgSO4干燥，过滤并且在真空中蒸发溶剂以给出一种粗品，该粗品无需进一步纯化被用于后续反应(0.9g)。
c)中间体179的制备
通过遵循涉及与用于合成(按顺序)中间体166和中间体45的程序相似的程序的合成顺序，从中间体178起始获得中间体179。
B.最终化合物的制备
实例B1
a)化合物1的制备
在N2中，在0℃下，将DIAD(0.039mL，0.20mmol)添加至中间体25(70mg，粗材料)和TPP(52mg，0.20mmol)在干THF(20mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌3h，然后在真空中蒸发溶剂。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至90/10)纯化该产品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩。将该反应混合物重新溶解于DCM中并且添加1.1当量的在二噁烷中的4N HCl。蒸发溶剂并将固体用DIPE进行研磨，以产生呈米色固体状的化合物1(4mg)。
实例B2
a)化合物2、3和4的制备
在N2气氛下，将中间体18(429mg，1.661mmol)在DMF(20mL)中进行搅拌。添加NaH(146mg，3.66mmol)并且将该反应混合物搅拌10min。添加中间体30(390mg，粗材料)并且将该混合物在室温下搅拌3h。添加冰并且蒸发溶剂。添加水并且将该产物用EtOAc进行萃取。将该有机层用盐水进行洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 97/3至90/10，然后DCM/(7N NH3在MeOH中)90/10)纯化该产品。收集纯的级分并且在真空中蒸发溶剂，以给出化合物2(500mg)，使其通过制备型HPLC(固定相：RP SunFire Prep C18OBD-10μm，30x 150mm；流动相：0.25％NH4HCO3溶液在水/MeOH中)分离成非对映异构体，产生化合物3(114mg)和化合物4(69mg)。
实例B3
a)化合物5、6和7的制备
通过遵循与所报导的用于合成化合物2(实例B2)的程序相似的合成程序，从中间体18和中间体34起始获得化合物5(240mg)。然后通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OD 20x 250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的iPrOH)将化合物5分离成非对映异构体。收集所希望的级分，在真空中蒸发溶剂，将残余物溶解于MeOH并再次蒸发。将这两种级分悬浮在DIPE中，过滤并且在真空中在50℃下进行干燥，以提供化合物6(57mg)和化合物7(49mg)。
实例B4
a)化合物14的制备
通过遵循与所报导的用于合成化合物2(实例B2)的程序相似的程序，从中间体18和3-(溴甲基)-5-氯-1，2-苯并异噁唑起始获得化合物14。
实例B5
a)化合物15的制备
在70℃下，在N2气氛中，将中间体18(287mg，1.11mmol)、NaH(89mg，2.23mmol)和18-冠醚-6(197mg，0.75mmol)在干THF(5mL)中搅拌1h。将该反应混合物冷却至室温并且然后添加中间体41(458mg，1.11mmol)在DMF(3mL)中的溶液。然后将该混合物加热至90℃并且让其在此温度下反应24h。然后添加水并且将该产物用EtOAc进行萃取。分离各相，将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过制备型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液/乙腈)纯化该粗材料。收集所希望的级分，蒸发溶剂，将残余物溶解于MeOH中并且再次蒸发溶剂，产生化合物15(12mg，2％)。
实例B6
a)化合物17和18的制备
通过遵循与所报导的用于合成化合物15(实例B5)的程序相似的程序，从中间体18和中间体49起始获得中间体17和中间体18的混合物。通过制备型HPLC(固定相：RP SunFire Prep C18OBD-10μm，30x 150mm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液，MeOH)将该混合物分离成纯的非对映异构体，产生呈泡沫状的化合物17(6％产率)和化合物18(5％产率)。
实例B7
a)化合物20和21的制备
通过遵循与所报导的用于合成化合物2(实例B2)的程序相似的程序，从中间体18以及中间体55和56的混合物起始，获得化合物20和化合物21的混合物。通过制备型HPLC(固定相：RP SunFire PrepC18OBD-10μm，30x 150mm；流动相：在水中的0.25％NH4HCO3溶液/乙腈)将该混合物分离成单独的区域异构体。收集包含这些产物的级分并且在真空中蒸发溶剂。将该残余物从DIPE悬浮，沉淀，过滤并且在真空中干燥，以产生化合物20(48mg，10％)和化合物21(20mg，4％)。
实例B8
a)化合物22的制备
在N2气氛下，将MeOH(40mL)添加至10％Pd/C(50mg)。添加噻吩溶液(0.4％在MeOH中)并且在H2气氛下搅拌该产生的混合物30min。添加化合物20((60mg，0.12mmol)和乙酸钾(24mg，0.25mmol)并且在25℃，在H2气氛下将该反应混合物搅拌直至1当量的H2被吸收。然后将该反应混合物经硅藻土过滤。在真空中蒸发溶剂并且通过快速柱层析法(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化该残余物。收集产物级分并且蒸发溶剂。将产物悬浮在DIPE中并且在真空中在50℃下干燥，以提供化合物22(24mg，48％)。
实例B9
a)化合物23的制备
在室温下，在N2下将中间体18(150mg，0.58mmol)、NaH(26mg，0.64mmol)和15-冠醚-5(0.12ml，0.58mmol)在干DMF(7mL)中搅拌1h，然后添加中间体58(186mg，0.61mmol)(在DMF(2ml)中)并且在室温下搅拌该混合物。在90min后，将该反应用水进行淬灭并且用EtOAc进行萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至95/3)进行纯化。收集所希望的级分并蒸发溶剂，产生化合物23(28mg，非对映体的混合物，8∶1的比例(LCMS))。
实例B10
a)化合物32的制备
通过遵循与所报导的用于合成化合物2(实例B2)的程序相似的程序，从中间体18和3-苯氧基苄氯起始获得化合物32。在通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 99/1至95/5)纯化后，将所获得的油在蒸发溶剂后溶解于MeOH中。随后，将该化合物转化为HCl盐。将所获得的盐从Et2O中再结晶，以产生化合物32(47％)。
实例B11
a)化合物35、36和37的制备
通过遵循与所报导的用于合成化合物2(实例B2)的程序相似的程序，从中间体18和中间体86起始获得化合物35(626mg，非对映异构体的混合物)。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 30x 250mm；流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)，产生化合物36(253mg，31％)和化合物37(266mg，33％)。
实例B12
a)化合物45、46和47的制备
通过遵循与所报导的用于合成化合物2(实例B2)的程序相似的合成程序，从中间体18和中间体104起始获得25mg的化合物45(非对映体的混合物)。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel OJ 20x 250mm；流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的MeOH)将该混合物分离成单一的非对映异构体。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产生化合物46(5mg，7％)和化合物47(6mg，8％)。
实例B13
a)化合物51的制备
在N2气氛下，将Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)和四甲基二tBuXPhos(23mg，0.047mmol)添加至烘干的小瓶并且密封器该小瓶。添加干甲苯(10mL)和干二噁烷(2mL)并且将产生的深紫色混合物在120℃下搅拌3min。在N2气氛下将4-甲基咪唑(110mg，1.342mmol)和K3PO4(285mg，1.342mmol)添加至第二个烘干小瓶中并且密封该小瓶。然后将中间体111(322mg，0.671mmol)和预混合的催化剂溶液添加至第二个小瓶中。将该反应混合物在120℃下搅拌5h，然后使其冷却至室温，用EtOAc进行稀释，用盐水进行洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且浓缩。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH100/0至96/4)纯化该粗品。收集所希望的级分并且在真空中浓缩。将产物(92g)溶解于EtOAc(2mL)中，然后添加HCl(4M于二噁烷中，0.053mL，0.21mmol)以获得盐酸盐。蒸发溶剂并且将该产物用Et2O研磨，以产生呈淡橙色固体的66mg的化合物51。
实例B14
a)化合物57和58的制备
通过遵循与所报道的用于合成化合物2(实例B2)的程序相似的程序，从中间体18和中间体132起始，获得1.65g的非对映体57和57的混合物。通过制备型HPLC(固定相：XBridge C18_3.5um，流动相：在水中的0.2％NH4HCO3，MeOH)将混合物分离成单一的非对映异构体。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产生化合物57(150mg，8％)和化合物58(329mg，18％)。
实例B15
a)化合物65和66的制备
通过遵循与所报道的用于合成化合物2(实例B2)的程序相似的程序，从中间体18和中间体133起始，获得1g的非对映体65和66的混合物。通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化该粗品。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH并再次蒸发。产生化合物65(0.45g，22％)和化合物66(0.42g，20％)。
实例B16
a)化合物89和90的制备
通过遵循与所报道的用于合成化合物2(实例B2)的程序相似的程序，从中间体18和中间体153起始，获得非对映体89和90的混合物(429mg)。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 30x 250mm；流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的EtOH)将混合物分离成单一的非对映异构体。收集所希望的级分，蒸发，溶解于MeOH中并且再次蒸发，产出化合物89(25mg，4％)和化合物90(54mg，8％)。
实例B17
a)化合物100的制备
在室温下，在N2下，将中间体18(1.48g，5.72mmol)和溴化锂(0.50g，5.72mmol)在干DMF(180mL)中进行搅拌。添加NaH(1.37g，34.33mmol)并且将该反应混合物搅拌10min。添加中间体167(1.9g，6.87mmol)并且在室温下将该混合物搅拌1周。添加两滴水并且蒸发溶剂。添加水并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，以给出一种粗品，将其通过快速柱层析(二氧化硅；DCM/MeOH 98/2至96/4)进行纯化。收集所希望的级分并蒸发溶剂，产生化合物100(50mg，2％)。
通过使用如在上述实例中描述的类似反应方案，还制备了列在下表中的化合物。
‘Co.No.’意指化合物编号。‘cb’意指共价键。
‘Pr.’是指与化合物合成方案类似的实例编号。
如果针对一种化合物的立构中心没有指示特定的立体化学，这意指获得该化合物的呈R和S对映体的混合物。
“HCl盐”意指盐酸盐；HCl的当量精确值没有确定。
在没有指明盐形式的情况下，该化合物作为游离碱获得。
表1a
表1b
*在反应期间，获得作为副产物的化合物50。
分析部分
LCMS(液相层析/质谱)
LCMS一般过程
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。对于具有多种同位素模式的分子(例如Br、Cl)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器。
表2：LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)
熔点
对于化合物9、13、14、19、26、28和29，熔点(m.p.)是使用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))来确定。化合物13、19、26、28和29的熔点，以10℃/min的温度梯度来进行测量。化合物14的熔点是使用30℃/分钟的温度梯度来进行测量。
对于化合物30、33、40、43、44、48、51、52和53，熔点是在梅特勒(Mettler)FP62装置上在开口毛细管中确定。熔点是在50℃至300℃的温度范围，使用10℃/分钟的梯度来进行测量。从数字显示器读取熔点值。
分析测量的结果示于表3中。
表3：保留时间(Rt)以min计，[M+H]+峰(质子化分子)，LCMS方法和m.p.(熔点以℃计)(n.d.意指未确定)。
NMR
对于多种化合物，在具有300MHz超屏蔽磁体的Bruker Avance III上，在以400MHz操作的Bruker DPX-400光谱仪上，在以360MHz操作的Bruker DPX-360上，或在以600MHz操作的Bruker Avance 600光谱仪上，使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂记录1H NMR谱。化学位移(δ)被报道为相对于四甲基硅烷(TMS)(用作内部标准)的百万分率(ppm)。
表4：1H NMR结果
SFC-MS
对于SFC-MS，使用来自伯吉尔仪器公司(Berger Instruments)(纽华克市，DE，USA)的分析型SFC系统，该系统包括用于递送CO2和改性剂的一个双元泵控制模块(FCM-1200)，具有温度控制在1℃-150℃范围内的、用于管柱加热的一个热控制模块(TCM2100)以及用于6种不同管柱的管柱选择阀门(瓦尔科(Valco)，VICI，休斯顿，TX，USA)。光电二极管阵列探测器(安捷伦(Agilent 1100)，德国，瓦尔特布隆)配备有一个高压流单元(高达400巴)并且配置有一个CTC LC Mini PAL自动采样器(莱亚科技公司(LeapTechnologies)，罗市，NC，USA)。将具有垂直Z-电喷射界面的ZQ质谱仪(沃特斯公司，米尔福德，MA，USA)与SFC-系统连接。用SFC ProNTo软件与Masslynx软件构成的整合平台进行仪器控制、数据收集及处理。
化合物编号6-7：在一个OD-H柱(250x 4.6mm)(大赛璐化学有限公司(Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用两种流动相(流动相A：CO2；流动相B：包含0.2％2-丙胺的2-丙醇)。45％B持续15min。柱温设为30℃。在这些条件下，化合物编号6在柱上具有比化合物编号7更短的停留时间。将测量值与化合物6和化合物7的混合物进行比较。
化合物编号36-37：在一个AD-H柱(250x 4.6mm)(大赛璐化学有限公司(Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用两种流动相(流动相A：CO2；流动相B：包含0.2％2-丙胺的乙醇)。35％B持续15min。柱温设为30℃。在这些条件下，化合物编号36在柱上具有比化合物编号37更短的停留时间(Rt)。将测量值与化合物36和化合物37的混合物进行比较。
化合物编号46-47：在一个OJ-H柱(250x 4.6mm)(大赛璐化学有限公司(Daicel Chemical Industries Ltd))上，以3ml/min的流速进行SFC-MS。采用两种流动相(流动相A：CO2；流动相B：包含0.2％2-丙胺的甲醇)。10％B持续15min。柱温设为30℃。在这些条件下，化合物编号46在柱上具有比化合物编号47更短的停留时间(Rt)。将测量值与化合物46和化合物47的混合物进行比较。
药理学
A)针对γ-分泌酶-调节活性对本发明的化合物进行筛选
使用携带hAPP 695-野生型的SKNBE2人神经母细胞瘤细胞来进行筛选，将所述细胞生长于由英杰公司(Invitrogen)提供的杜氏改良培养基(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium)/营养素混合物F-12(Nutrient mixture F-12(DMEM/NUT-mix F-12)(HAM)中(目录号10371-029)，其包含5％血清/Fe，补充有1％非必需氨基酸、1-谷氨酰胺2mM、Hepes 15mM、青霉素50U/ml(单位/ml)以及链霉素50μg/ml。将细胞生长至接近融合。
使用如在西特龙等人(1997)《自然医学》(Nature Medicine)3：67中所描述的该测定的修饰来进行筛选。简言之，将细胞以104个细胞/孔放置在384-孔板中在Ultraculture培养基(Lonza，BE12-725F)中，在测试化合物以不同的测试浓度存在下，该板补充有1％谷氨酰胺(英杰公司，25030-024)、1％非必需氨基酸(NEAA)、在链霉素50μg/ml中的青霉素50U/ml。将该细胞/化合物混合物在37℃，5％CO2下孵育过夜。第二天，针对Aβ42和总Aβ通过两个夹心免疫测定来测定该介质。
使用Aphalisa技术(钼金埃尔默公司(Perkin Elmer))在细胞上清液中量化总Aβ和Aβ42浓度。αlisa是使用附接到链霉亲和素包被的供体珠子上的生物素酰化抗体以及结合受体珠子的抗体的一种夹心测定。在抗原的存在下，这些珠子变得紧密靠近。供体珠子的激发引起单线态氧分子的释放，这触发受体珠子中的级联能量传递，从而导致光发射。为了定量细胞上清液中的Aβ42量，将对Aβ42(JRF/cAβ42/26)的C端是特异的单克隆抗体与受体珠子进行偶联并且将对Aβ(JRF/AβN/25)的N端是特异的生物素酰化抗体用来与供体珠子进行反应。为了定量细胞上清液中的总Aβ量，将对Aβ(JRF/AβN/25)的N端是特异的单克隆抗体与受体珠子进行偶联并且将对Aβ(生物素酰化4G8)的中部区域是特异的生物素酰化抗体用来与供体珠子进行反应。
为了获得在表3中所报告的数值，将数据计算为在不存在测试化合物时测量的淀粉样β42的最大量的百分比。使用非线性回归分析来分析用对照的百分比对化合物的log浓度进行标绘的S形剂量反应曲线。使用4参数等式确定IC50。
表3：(“n.d.”意指未确定)
B)体内效力证明
B-1)Aβ42
本发明的Aβ42降低剂可以用于治疗哺乳动物(诸如人)中的AD，或可替代地，在动物模型，诸如但不局限于，小鼠、大鼠或豚鼠中证明效力。哺乳动物可以是未被诊断为患有AD，或可以不具有针对AD的遗传易感性，但是可以是转基因的，使得它以类似于在罹患AD的人类中见到的方式过度产生并最终沉积Aβ。
可以使用任何标准方法以任何标准形式给予Aβ42降低剂。例如但不局限于，Aβ42降低剂可以处于口服或通过注射摄入的液体、片剂或胶囊的形式。Aβ42降低剂可以按足以显著降低在血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)、或脑中的Aβ42的水平的任何剂量给予。
为了确定Aβ42降低剂的急性给药是否会降低体内Aβ42水平，使用了非转基因的啮齿动物，例如，小鼠或大鼠。检查用Aβ42降低剂处理的动物并与未处理或用载体处理的那些进行比较，并且通过默沙东公司(Meso Scale Discovery，MSD)电化学发光检测技术对可溶性Aβ42、Aβ40、Aβ38、以及Aβ37的脑水平进行定量。处理周期从小时(h)至天变化，并且一旦效应起始时程可以确立，基于Aβ42降低的结果调节处理周期。
显示了用于测量体内Aβ42降低的一个典型实验方案，但这只是可以用来优化可检出Aβ水平的许多变体中的一种。例如，Aβ42降低化合物被配制到于水中的20％(β-环糊精的磺丁基醚)中或至20％羟丙基β环糊精中。以单次口服剂量或通过任何可接受的给药途径向禁食过夜的动物给予这些Aβ42降低剂。在4h之后，处死这些动物并且分析Aβ42水平。
通过断头术和放血将血液收集在EDTA-处理过的收集管中。将血液在4℃以1900g离心10分钟(min)并且回收血浆并快速冰冻以用于后续分析。将脑从颅骨和后脑上移除。移除小脑并且分开左半球和右半球。将左半球在-18℃下储存以用于测试化合物水平的定量分析。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液冲洗并且立即在干冰上冷冻并在-80℃下储存直到匀浆以用于生化测定。
将来自非转基因动物的小鼠脑重悬浮于含有蛋白酶抑制剂(罗氏公司(Roche)-11873580001或04693159001)的、每克组织8倍体积的0.4％DEA(二乙胺)/50mM NaCl中，例如，对于0.158g的脑，添加1.264ml的0.4％DEA。在FastPrep-24系统(MP生物医学公司(MP Biomedicals))中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)在6m/s持续20秒将所有样品均质化。将匀浆在20800x g离心5min并收集上清液。将上清液在221.300x g离心50min。然后将产生的高速上清液转移至新的eppendorf管。将九份上清液用1份0.5M Tris-HCl(pH6.8)中和并用来定量Aβ。
为了定量Aβ42、Aβ40、Aβ38和Aβ37在脑组织匀浆的可溶部分中的量，使用MSD的电化学发光多路检测技术进行对Aβ42、Aβ40、Aβ38和Aβ37的同时特异检测。在本测定中，在MSD 4-plex板上涂覆针对Aβ37(JRD/Aβ37/3)、Aβ38(J&JPRD/Aβ38/5)、Aβ40(JRF/cAβ40/28)、和Aβ42(JRF/cAβ42/26)特异性的纯化的单克隆抗体。简而言之，在1.5ml Eppendorf管中在Ultraculture培养基中，制备标准品(合成的Aβ42、Aβ40、Aβ38、和Aβ37的稀释液)，其中最终浓度范围从10000至0.3pg/ml。将样品和标准品与Sulfo标签标记的JRF/rAβ/2抗体(标记在Aβ的N端作为检测器抗体)共孵育。然后将50μl的结合物/样品或结合物/标准品混合物添加至抗体涂覆的板上。让该板在4℃下孵化过夜以便让抗体-淀粉样蛋白复合物形成。根据制造商的说明书(默沙东公司(Meso Scale Discovery)，盖瑟斯堡(Gaitherburg)，MD)，在这种孵育以及随后的洗涤步骤之后，通过添加读出缓冲液(read buffer)来完成该测定。
始于该电极的电化学刺激发生时SULFO-TAG发光。使用MSD扇形仪表SI6000用于信号读出。
在这种模式中，相比于未处理的动物Aβ42降低是有利的，具体地具有至少10％的Aβ42降低，更具体地具有至少20％的Aβ42降低。
B-2)Aβ38
本发明的Aβ38增加剂可以用于治疗哺乳动物(诸如人)中的AD，或可替代地，在动物模型，诸如但不局限于，小鼠、大鼠或豚鼠中证明效力。哺乳动物可以是未被诊断为患有AD，或可以不具有针对AD的遗传易感性，但是可以是转基因的，使得它以类似于在罹患AD的人类中见到的方式过度产生并最终沉积Aβ。
可以使用任何标准方法以任何标准形式给予Aβ38增加剂。例如但不局限于，Aβ38增加剂可以处于口服或通过注射摄入的液体、片剂或胶囊的形式。Aβ38增加剂可以按足以显著增加在血液、血浆、血清、脑脊液(CSF)、或脑中的Aβ38的水平的任何剂量给予。
为了确定Aβ38增加剂的急性给药是否会增加体内Aβ38水平，使用了非转基因的啮齿动物，例如，小鼠或大鼠。检查用Aβ38增加剂处理的动物并与未处理或用载体处理的那些进行比较，并且通过MSD电化学发光检测技术对可溶性Aβ42、Aβ40、Aβ38、以及Aβ37的脑水平进行定量。处理周期从小时(h)至天变化，并且一旦效应起始时程可以确立，基于Aβ38增加的结果调节处理周期。
显示了用于测量体内Aβ38增加的一个典型实验方案，但这只是可以用来优化可检出的Aβ水平的许多变体中的一种。例如，Aβ38增加剂被配制到于水中的20％(β-环糊精的磺丁基醚)中或20％羟丙基β环糊精中。以单次口服剂量或通过任何可接受的给药途径向禁食过夜的动物给予这些Aβ38增加剂。在4h之后，处死这些动物并且分析Aβ38水平。
通过断头术和放血将血液收集在EDTA-处理过的收集管中。将血液在4℃以1900g离心10分钟(min)并且回收血浆并快速冰冻以用于后续分析。将脑从颅骨和后脑上移除。移除小脑并且分开左半球和右半球。将左半球在-18℃下储存以用于测试化合物水平的定量分析。将右半球用磷酸盐缓冲盐水(PBS)缓冲液冲洗并且立即在干冰上冷冻并在-80℃下储存直到匀浆以用于生化测定。
将来自非转基因动物的小鼠脑重悬浮于含有蛋白酶抑制剂(罗氏公司(Roehe)-11873580001或04693159001)的、每克组织8倍体积的0.4％DEA(二乙胺)/50mMNaCl中，例如，对于0.158g的脑，添加1.264ml的0.4％DEA。在FastPrep-24系统(MP生物医学公司(MP Biomedicals))中使用溶解基质D(MPBio#6913-100)在6m/s持续20秒将所有样品均质化。将匀浆在20800x g离心5min并收集上清液。将上清液在221.300x g离心50min。然后将产生的高速上清液转移至新的eppendorf管。将九份上清液用1份0.5M Tris-HCl pH 6.8进行中和并用来定量Aβ。
为了定量Aβ42、Aβ40、Aβ38和Aβ37在脑组织匀浆的可溶部分中的量，使用MSD的电化学发光多路检测技术进行对Aβ42、Aβ40、Aβ38和Aβ37的同时特异性检测。在本测定中，在MSD 4-plex板上涂覆针对Aβ37(JRD/Aβ37/3)、Aβ38(J&JPRD/Aβ38/5)、Aβ40(JRF/cAβ40/28)、和Aβ42(JRF/cAβ42/26)具有特异性的纯化的单克隆抗体。简而言之，在1.5ml Eppendorf管中在Ultraculture培养基中，制备标准品(合成的Aβ42、Aβ40、Aβ38、和Aβ37的稀释液)，其中最终浓度范围从10000至0.3pg/ml。将样品和标准品与跟Sulfo标签标记的JRF/rAβ/2抗体(标记在Aβ的N端作为检测器抗体)共孵育。然后将50μl的结合物/样品或结合物/标准品混合物添加至抗体涂覆的板上。让该板在4℃下孵化过夜以便让抗体-淀粉样蛋白复合物形成。根据制造商的说明书(默沙东公司(Meso Scale Discovery)，盖瑟斯堡(Gaitherburg)，MD)，在这种孵育以及随后的洗涤步骤之后，通过添加读出缓冲液(read buffer)来完成该测定。
始于该电极的电化学刺激发生时SULFO-TAG发光。使用MSD扇形仪表SI6000用于信号读出。
在这种模式中，相比于未处理的动物的Aβ38增加是有利的，具体地具有至少10％的Aβ38增加，更具体地具有至少20％的Aβ38增加。
B-3)结果
结果示于表4中(剂量30mg/kg口服给药)(将针对作为对照(Ctrl)的未处理的动物的值设置在100)：
*30mpk sc；#10mpk po
组合物实例
如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一种具有化学式(I)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及所例证的化合物中任一者。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备一种用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水加到1ml。
3.可注射剂
通过在0.9％NaCl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备一种肠胃外组合物。
4.软膏
在这个实例中，活性成分可以由相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其是由相同量的所示例的化合物中任一者置换。

Claims (19)

1.一种具有化学式(I)的化合物
其一种互变异构体或一种立体异构形式，其中
R1是Ar1或Ar2；
R2是氢、苯基、环C3-7烷基、3，4，5，6-四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢硫代吡喃基、哌啶基、或任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、羟基、C1-4烷基氧基和NR7R8；
Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代；
L是一个共价键，1，2-环丙烷二基，-C(＝O)-C1-6链烷二基-、
任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-6链烷二基，该组由以下各项组成：3，4，5，6-四氢吡喃基、苯基和C1-4烷基氧基-C1-4烷基，或
其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代的C1-6链烷二基；
Ar1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯并异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并-[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、1，3-二氢-苯并[c]噻吩基、2-苯并呋喃基、3，4-二氢-2-苯并硫代吡喃基、3，4-二氢-2-苯并吡喃基和1，2，3，4-四氢喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，氧，Ar3，R0，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基氧基和环C3-7烷基，以及
任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基氧基、以及
任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
Ar3是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素和任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R3是氢、氰基、卤素、C1-4烷基氧基或C1-4烷基；
R4是氢、卤素或C1-4烷基；
R5是氢或C1-4烷基；
X是CR6或N；
R6是氢或C1-4烷基；
R7是氢或C1-4烷基；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢、环C3-7烷基或苯基；
R0是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：哌啶基、吗啉基、环C3-7烷基、吡唑基和吡咯烷基；其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基；
或其一种药学上可接受的加成盐或一种溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是Ar1或Ar2；
R2是氢或C1-4烷基；
Z是亚甲基或1，2-乙烷二基，其中亚甲基或1，2-乙烷二基任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代；
L是一个共价键、1，2-环丙烷二基、-C(＝O)-C1-6链烷二基-、C1-6链烷二基或其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代的C1-6链烷二基；
Ar1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡咯基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯并异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并-[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、2，3-二氢-苯并[b]噻吩基、1，3-二氢-苯并[c]噻吩基、2-苯并呋喃基、3，4-二氢-2-苯并硫代吡喃基、3，4-二氢-2-苯并吡喃基和1，2，3，4-四氢喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素，氧，R0，任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基氧基和环C3-7烷基，以及
任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基氧基，该组由以下各项组成：卤素和环C3-7烷基；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基氧基、以及
任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
R3是氢；R4是C1-4烷基；R5是氢；X是CR6；R6是氢；
R9是氢、环C3-7烷基或苯基；
R0是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的哌啶基，该组由以下各项组成：卤素或任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1是Ar1或Ar2；
R2是氢或C1-4烷基；
Z是亚甲基；
L是一个共价键、-C(＝O)-C1-6链烷二基-、C1-6链烷二基，或
其中两个偕氢原子被C2-6链烷二基替代的C1-6链烷二基；
Ar1为一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩基、1，2-苯异噁唑基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、1，2-苯并异噻唑基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基；
其中所述环系统可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、Ar3、氧、R0、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基、以及C1-4烷基氧基；
Ar2是被一个选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：OR9和3-氮杂二环[3.1.0]己基；并且所述苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基氧基、以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1-4烷基；
Ar3是任选地被一个或多个CF3取代基取代的苯基；
R3是氢；
R4是C1-4烷基；
R5是氢；
X是CR6；
R6是氢；
R9是氢、环C3-7烷基或苯基；
R0是一种选自下组的环系统，该组由以下各项组成：任选地被一个或多个C1-4烷基基团取代的哌啶基，该C1-4烷基基团可任选地被一个或多个卤素原子取代。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中
R1是Ar1，其中Ar1是选自下组的一种环系统，该组由以下各项组成：咪唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、哌啶基、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢-异苯并呋喃基、5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、吡唑并-[1，5-a]吡啶基、3，4-二氢-1-苯并吡喃基、吲唑基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
R1是Ar2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R2是C1-4烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
Z是亚甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
R2是C1-4烷基并且L是C1-6链烷二基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X是CR6。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中被R2取代的碳原子具有R构型。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物，其中如在化学式(I-x)中所示固定R3的位置
12.一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体以及作为活性成分的、治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的化合物。
13.如权利要求1到11中任一项所定义的化合物，用作一种药剂。
14.如权利要求1至11中任一项所定义的化合物，该化合物用于在治疗或预防选自以下项的疾病或病症中使用：阿尔茨海默病、外伤性脑损伤、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中该疾病是阿尔茨海默病。
16.一种治疗或预防选自以下项的疾病或病症的方法：阿尔茨海默病、外伤性脑损伤、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、大脑淀粉样血管病、多发梗塞性痴呆、拳击员痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆，该方法包括向对其有需要的受试者给予一种治疗有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或一种治疗有效量的根据权利要求12所述的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中该疾病是阿尔茨海默病。
18.一种治疗或预防选自以下项的疾病或病症的方法：由于阿尔茨海默病的神经认知障碍、由于外伤性脑损伤的神经认知障碍、由于路易体疾病的神经认知障碍、由于帕金森氏病的神经认知障碍或血管神经认知障碍，该方法包括向对其有需要的受试者给予一种治疗上有效量的根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或一种治疗上有效量的根据权利要求12所述的药物组合物。
19.一种如权利要求1至11中任一项所定义的化合物，用于在治疗或预防选自以下项的疾病或病症中使用：由于阿尔茨海默病的神经认知障碍、由于外伤性脑损伤的神经认知障碍、由于路易体疾病的神经认知障碍、由于帕金森氏病的神经认知障碍或血管神经认知障碍。
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