TW201109316A - Novel substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators - Google Patents

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TW201109316A TW099123059A TW99123059A TW201109316A TW 201109316 A TW201109316 A TW 201109316A TW 099123059 A TW099123059 A TW 099123059A TW 99123059 A TW99123059 A TW 99123059A TW 201109316 A TW201109316 A TW 201109316A
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tong-fei Wu
Henricus Jacobus Maria Gijsen
Frederik Jan Rita Rombouts
Francois Paul Bischoff
Didier Jean-Claude Berthelot
Daniel Oehlrich
Cleyn Michel Anna Jozef De
Serge Maria Aloysius Pieters
Garrett Berlond Minne
Adriana Ingrid Velter
Brandt Sven Franciscus Anna Van
Michel Surkyn
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Ortho Mcneil Janssen Pharm
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Description

201109316 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明侧於可以作為γ分泌酶赌劑使狀新顆經 取=三唾及味唾衍生物。本發明還關於製備此新顆化合物 之决、含有S亥化合物作為有效成份之醫藥組成物以及該 化合物作為藥劑之用途。 【先前技術】 =灶海默氏症(AD)是一種特徵是喪失記憶、辨識及行 為穩定性之進行性神經退化疾病。Ad折磨6-10°/。超過65 歲的人口且超過85歲達到50%。這是老年癡呆症的主要原 因和第二大死亡原因，僅次於心血管疾病及癌症。目前對 於AD無有效的治療。在美國關於ad之總淨成本每年超過 /千億美元。 AD沒有一個簡單的病因，但是，其與某些風險因子相 關包括(1)年齡、⑺家族史及(3)頭部創傷；其他因子包括環 境毒素及储育程度。在邊緣和大腦皮質之特定神經病理 病變包括彻It化τ蛋自組成的纟，内神經原纖維纏結及澱 粉樣(3肽原纖維聚集體之細胞外沈積(澱粉樣蛋白斑）。澱粉 樣蛋白斑之主要成份是不同長度之殺粉樣p(A_P、Abeta或 满肽。，其一種變體之Ai3M2，Abeta_42)，咸信是殿粉樣 蛋白形成的主要病原體。另—種變體是Αβ1_40_肽 (Abeta-40)。^粉樣β蛋白是前驅蛋白（p澱粉樣前驅蛋白 (β-ΑΡΡ或ΑΡΡ))之蛋白分解產物，。 豕族!·生早發性之AD體染色體顯性遺傳形式在ρ_殿 4 201109316 粉樣前驅蛋白（β-ΑΡΡ或APP)及在早老蛋白（presenilin)丨及 2中與錯義突變相關。在部份病患中，遲發性形式之ad與 載脂蛋白E(ApoE)基因之特定對偶基因相關，最近，在α2_ 巨球蛋白中突變之發現，可能與至少3〇%的AD人口相關。 儘官此異質性，全部形式之AD展現類似的病理結果。遺 傳为析提供合理治療AD之最佳線索。迄今發現的全部突 變’影響生產稱為Abeta-肽(Αβ)特別是αβ42的澱粉樣蛋白 肽之數量或質量，並提供AD的「澱粉樣蛋白級聯假設」 之強烈證明（Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120, 545)。Αβ 肽 產生及AD病理之間的可能關連，強調需要更加了解生 產之機制並強力保證在調節Αβ程度之醫療方法。 Αβ肽之釋放是經由至少兩種被稱為及丫分泌酶之蛋 白^解活性5周節，其分別裂解Αρ肽的鍵)及 I端（殘召物37-42)。在分泌途徑中，有證據證明ρ_分泌酶 $離，導致s-APPp _之分泌及n kDa膜結合的羧基端 又(CFT)之保留。後者咸信在尸分泌酶解離後增加 二2的異構物形式Αβ42之量，在特定蛋白（早老蛋白） 斑Uϊ突變的病人巾選擇性地增加，而且這些突變是 編/曰1家族阿兹海默氏症相㈣。因此，許多研究者咸信 絲海默氏症的發病機制之主要罪魁禍首。 ，經釐清分泌酶活性不能歸因於單一蛋白質，事實 上疋/、不同的蛋白質組合相關。 +170括4、蛋白^複合物中的分泌酶活性殘留物含有至 夕 成份：早老蛋白（PS)雜二聚體、尼卡林(nicastrin)、 201109316 aph-l及pen-2。PS雜二聚體含有前驅蛋白質經由内切蛋白 的酶解產生的胺基-及羧基端PS片段。催化位置之兩個天 冬胺酸酯是在此雜二聚體之界面。最近經建議尼卡林作為 γ-分泌酶-基質受體，γ-分泌酶其他成員之功能未知，但是 其全都是活性所需（Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181)。 據此，雖然第二個解離步驟之分子機制迄今仍是難以 捉摸，在尋找用於治療阿茲海默氏症之化合物中，γ_分泌酶 •複合物變成首要標的之一。 針對阿茲海默氏症之γ-分泌酶，已經提出多種策略， 包括直接針對催化位置、研發基質專一性的抑制劑及γ-分 泌轉活性之調控劑（Marjaux et al.，2004.. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1，1-6)。據此，揭示多 種化合物其以分泌酶作為標把(Larner，2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer5s disease: patents 2000 -2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420) 〇 事實上’此發現經由生化研究證實，其中證明某些非 類固醇抗發炎藥劑（NSAIDs)對於γ-分泌酶之效應（us 2002/0128319 ; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112，440)。使 用NSAIDs預防或治療AD之潛在限制是其環氧合酶(c〇x) 之抑制活性，其可導致有害的副作用，及其低CNS滲透力 (Peretto et al·，2005, J· Med. Chem. 48, 5705-5720)。最近， NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen)，一種缺乏Cox-抑制活性 及相關胃毒性之對映體，在大型第三期試驗中失敗，因為 6 201109316 與接受安慰劑的病人比較，該藥劑無法明顯改I病人的甲、 考能力及進行日常活動之能力。 ^ " WO-2009/032277是關於作為γ分泌酶調控劑用途之雜 環化合物。 WO-2009/050227是關於用於抑制β澱粉樣蛋白肤下降 之°荅°井衍生物。 WO-2004/110350是關於喧嗤基衍生物及其在調控澱 粉樣蛋白β之用途。 W020090062529是關於可以有效用於治療搬粉樣蛋白 β造成的神經退化性疾病之多環肉桂醯胺衍生物。
Journal of Organic Chemistry; vol. 51; no. 16; p. 3228-3231; Matthews，Donald P. et al.揭示用於製備 4(5)-氰 基咪唑之合成方法’包括2-[4-(lH-咪唑-1-基）苯基]-4-(三氟 曱基)-1Η-咪唑。但是，沒有提到這些化合物之用途。 對於可調節γ-分泌酶活性因而開啟新的途徑用於治療 =兹海默氏症之新穎化合物有強烈的f求。本發明之目的 是克服或改善至少-個先前技藝的缺點，或提供有用的替 代。據此本發明之目的是提供此新穎化合物。 【發明内容】 σ 、’Ά現本發明化合物可作為7分泌酶調控劑使用。根 據本發明之化合物及其藥學上可接受的組成物，可以用於 治療或預防阿茲海默氏症。 本發明係關於式⑴之新穎化合物： 201109316
及其立體異構物形式，其中 R1是氫或（^_4烷基； R2是氫或Cm烷基； X是CH或N ; A1是CR3a或1^;其中R3a是氳；鹵基；氰基；Cm烷基； 或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Cm烷氧基； A2是0131)或N ;其中R3b是氫；氟；或Cm烷氧基； A3及A4各獨立地是CH ; CF ;或N ; 先決條件是不超過兩個A1、A2、A3及A4是N ;
Het1是式(a)、（b)或⑷之雜環
R4a是氫；四氫α辰喃基；四氫吱喃基；六氫。比17定基；嗎福口林 基；吡咯啶基；（：3_7環烷基；Ar1 ;或Cw烷基，其隨 意地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代 基取代：鹵基、經基、氮基、Ar1、四氮痕喃基、四氮 呋喃基、六氫吡咬基、嗎福σ林基、吡0各°定基、C3_7環院 基、Cw烷氧基、Cw烷硫基及O-Ar1 ; 8 201109316 r4c是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；嗎福啩 基厂比略唆基；c3_7環烧基；Cl_6烧氧基；Ci 6^硫基； Ar，或c!_6燒基，其隨意地經一或多個各獨立地選自 下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Ari、四氫哌喃 基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、嗎福咁基、毗咯啶基、 C3-7環烷基、Ck烷氧基、CN6烷硫基及〇_Ari ; 其中在以及R4e之定義中’六氫錢基、嗎福σ林基及吼嘻 啶基可經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取 代基取代：Cw烯基、Cm醯基、函基、Ci4烷氧羰基、 及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Ci *烧基； 其中在R4a、及W之定義中，各Ar I獨立為苯基4，=遺意地 經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 代·鹵基、Cm烧氧基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及 隨意地經一或多個齒基取代基取代之Ci4烷基；或各 Ar獨立為選自包括吱喃基、σ塞吩基、吼嗤基、呤唾基、 異Β号唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、啐二唑基、 吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5-或6-員雜芳基， 其中該5-或6-員雜芳基隨意地經一或多個各獨立地選 自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Cl_4烷氧基、 氰基、NR7R8、嗎福σ林基及隨意地經一或多個鹵基取代 基取代之Cm烷基； 其中在R4a及r4c之定義中，各C3_7環烷基、四氫哌喃基或 四氫呋喃基可經一或多個各獨立地選自下列所組成群 組之取代基取代：鹵基、Cl4烷氧基、氰基及隨意地經 201109316 一或多個鹵基取代基取代之Cm烷基； R5a、R5b及R5e是氫；四氫派喃基；四氫吱喃基；六氫吡0定 基；嗎福咐基；σ比洛α定基，六氮0比σ井基，六氮-1 //-1，4-二氛呼-1·基；1，2,3,4-四氮-2-^π林基，3,4-二氮-2(1//)-異喳咁基；3,4-二氫-1(2//)-喳咁基；3,4-二氫-1(2//)-4 咁基；2,2-二氟-1，3-苯并二氧五環-5-基；2,2-二氟-1，3-苯并二氧五孩-4-基，1,6-二鼠-1-曱基-6-酉同基-3-〇比°定 基；1,2-二氩-1-曱基-2-‘酮基-3-吡啶基；2,3-二氫 -4//-1,4-苯并噚畊-4-基；3,4-二氫-1，5-苯并氮呼-5(2//)-基；C3_7環烷基；Ar2 ;或隨意地經一或多個各獨立地 選自包括函基、Cm烷氧基、Cm醯基及Cm烷氧羰基 所組成群組之取代基取代之Cu烷基； 其中在R5a、R5b& 115<:之定義中，四氫π辰喃基、四氫呋喃基、 六氫a比β定基、嗎福α林基、咕11各咬基、六氫°比σ井基、六 氮-1//-1,4-二氮呼-1-基、1，2,3,4-四氮-2-σ奎π林基、3,4_ 二氫-2(1//)-異喳咁基、3,4-二氫-1(2//)-喳啉基及C3_7 環烷基可經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之 取代基取代：C2-6稀基、Ci_4酿基、鹵基、Ci_4烧氧幾 基、隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Cm烷基、 及隨意地經一或多個各獨立地選自包括Cm烷基及三 氟曱基之取代基取代之苯基； 其中在R5a、R5b&R5e之定義中，
Ar2為苯基，其隨意地經一或多個各獨立地選自下列所 組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、 201109316 (C! 〇)-NR R、嗎福咐基、Cw酿基、C1-4烧基續酿基、 Gw烷基亞磺醯基、Cp環烷基、C3 7環烷氧基、四氫 旅喃氧基、四氫呋喃氧基、隨意地經一或多個各獨立 地選自包括鹵基、羥基'Cw烷氧基及環丙基之取代基 取代之Ci_4烧氧基、及隨意地經一或多個各獨立地選 自包括鹵基、羥基及隨意地經一或多個鹵基取代基取 代之Cm烷氧基之取代基取代之Cl 4烷基； 或Ar2是選自包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、喝唑基、 異π等唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呤二唑基、 °比啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5_或6-員雜芳基， 其中s亥5-或6-員雜方基是隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Cw烷氧 基、氰基、NR7R8、嗎福嘴基及隨意地經一或多個鹵基 取代基取代之CV4烷基； 或Ar2是^奎啡基；
La、Lb及Le代表一個直接鍵；c2-6烯二基；羰基；Ο ; s ; S(=〇)p ; NR9 ; nM-Cm 烷二基；Cm 烷二基-KR9 ; NR12-(C=0) ; (C=0)-NR12 ;或隨意地經一或多個各獨 立地選自包括齒基及羥基之取代基取代之C】_6烧二 基；在該Cu烧二基中的兩個相伴氫原子（geminai hydrogen atom)可被 C2_6 烷二基置換； P代表1或2; 或--L -R5及R a，或--Le-R5c及R4c ;可以一起形成下式之 二價基--La-R5a-R4a_-或—Lc-R5c-R4c- 201109316 -(CH2)m.n-Y-(CH2)n- -(CH2)n-Y-(CH2)m.n- —1，2-苯二基-(CH2)r- Y-(CH2)q.r- -1，2-苯二基-(CH2)q.r- Y-(CH2)r- -CH=CH-CH=CH- (d-1) -CH=CH-N=CH (d-6); (d-2) -CH=N-CH=CH (d-7); (d-3) -N=CH-CH=CH (d-8); i — 或 (d-4) -CH=CH-CH=N (d-9); l — (d-5) 其中（d-1)、（d-2)、（d-3)或(d-4)可在一或多個CH2基上 經一或兩個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 代：羥基、Ar3、（^_4醯基及隨意地經一或多個選自鹵 基及羥基取代基取代之Ci_4烷基； 其中在(d-Ι)或(d-2)中的兩個相伴氫原子可被C2-6烷二 基置換； 其中（d-3)或(d-4)在1，2-苯二基部分可經一或多個選自 下列所組成群組之取代基取代：齒基、Cw烷氧基、氰 基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一或多個鹵基取代 基取代之（：】_4烷基； 其中（d-5)、（d-6)、（d-7)、（d_8)或(d-9)在可能取代之處 可經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基 取代：Ar3、（C=〇)-Ar3、O-Ar3、NRU-Ar3、Cw 烷基幾 基、及隨意地經一或多個齒基取代基取代之Cm烷基； 12 201109316 Y代表一個直接鍵、NR1G或Ο ;其中R1Q是氫、Ar3、Cm 醯基或隨意地經一或多個il基取代基取代之Cm烷基； m 代表 3、4、5、6 或 7; η代表0、1、2或3 ; q代表3、4、5或6 ; r代表0、1、2或3 ; 各A r3彼此獨立地代表苯基，其隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、 NR7R8、嗎福咁基、C3_7環烷基、隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之C,_4烷氧基、及隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之Q_4烷基； 或選自包括咬喃基、σ塞吩基、。比α坐基、今α坐基、異0号 Π坐基、Ρ塞α坐基、異σ塞唾基、σ塞二唾基、崎二Τ3坐基、σ比 啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5-或6-員雜芳基， 其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：_基、Cm烷氧 基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之Cw烷基； 或1，6-二鼠-1-曱基-6-酉同基-3-口比°定基或1，2-二氮-1-曱基 -2-闕基-3-吼0定基， R6b及R6e代表氫或曱基； 各R7獨立地是氫、C!_4醯基或Cw烷基； 各R8獨立地是氫或Cm烷基； R9是氫、C1 _4醯基或隨意地經一或多個各獨立地選自包括 13 201109316 鹵基及C：3·7環烷基之取代基取代之q —烷基；
Rl1是氫或Cw烷基； 土’ R12是氫或曱基； 及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物； =是先決條件是該化合物不為2_[4_(故 基]-4-(三氟曱基咪唑。 基）本 本發明也關於式(I)化合物及含此化合 之製備方法。 的邊藥組成物 令人驚訝地發現本發明化合物 節γ-分泌酶活性，且因此可用於内及活體内調 ，、路易體癡呆、搬粉樣蛋白腦病募( 呆、唐氏徵候群、與帕金森丙夕發梗塞性癡 蛋白相關的癡呆，較宜是目關的癡呆及與β-殿粉樣 的其他疾病（例如青光眼）。s、ρ'殿粉樣蛋白病理相關 用。物之上述藥理’顯示其合適作為藥劑使 症、大腦、殿於亥化合物合適於治療或預防阿兹海默氏 型癡縣管病、多做錄鮮、拳擊手 式及式(ι)之化合物、其立體異構物形 分泌酶活性。X的酸或驗加成鹽及溶劑化物用於調節广 :進步5兒明本發明。在下面的段落甲，更詳細地 201109316 定義本發明之不同方面。如此定義的各方面，可以與任何 其他方面或方面群結合，除非明確地表示相反。具體地說， 舉出作為較佳或有利的任何特色可以與舉出作為較佳或有 利的任何特色或特色群組合。 詳細說明 當描述本發明化合物時，使用的名詞是根據下面的定 義解釋，除非上下文另外表示。 當在本發明中使用「取代」一詞時，除非另外指出或 從上下文很清楚，係指在使用「取代」表達所指的原子或 基團上之一或多個氫，特別是從1至4個氫，較宜從1至3 個氫，更宜是1個氫，被選自舉出的基團取代，先決條件 是不超過正常的價數，而且取代作用導致一個化學安定的 化合物，也就是化合物有足夠的安定性可從反應混合物分 離至有用的純度並調製成醫療藥劑。 「鹵基(halo)」或「鹵素(halogen)」一詞作為一個基團 或基團的一部份時，是泛指氟、氯、溴、蛾，除非另外舉 出。 「Cw烷基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係 指式CnH2n+1之烴基，其中η是從1至6的數字。Q_6烷基 含有從1至6個碳原子，較宜從1至4個碳原子，更宜從1 至3個碳原子，再更宜1至2個碳原子。烧基可以是直鏈 或支鏈，且可以如本文所述經取代。當在本文的碳原子後 面使用一個下標時，該下標係指所稱基團可以含有的碳原 子數目。據此，例如Ci_6烧基包括含有1及6個碳原子之 15 201109316 間的全部直鏈或支鏈烷基，且因此包括例如曱基、乙基、 正丙基、異丙基、2-曱基-乙基、丁基及其異構物（例如正丁 基、異丁基及第三丁基）、戊基及其異構物、己基及其異構 物等。 「Cm烷基」一詞作為一個基團或基團的一部份時，係 指式CnH2n+1之烴基，其中η是從1至4的數字。Q_4烷基 含有從1至4個碳原子，較宜從1至3個碳原子，更宜1 至2個碳原子。烷基可以是直鏈或支鏈且可以如本文所述 經取代。據此，例如Cm烷基包括含有1及4個碳原子之 間的全部直鏈或支鏈烷基，且因此包括例如曱基、乙基、 正丙基、異丙基、2-曱基-乙基、丁基及其異構物（例如正丁 基、異丁基及第三丁基）等。 「Cm醯基」一詞單獨或組合時係指含有從1至4個碳 原子，其中羰基是連接至氫，或連接至含有從1至3個碳 原子之直鏈或支鏈烴基。合適的Cm醯基之非限制性實例 包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基及異丁醯基。特別 的Cm醯基是乙醯基。 「Cm烷氧基」一詞作為一個基團或基團的一部份時， 係指式-〇Rb之基團其中Rb是Cm烷基。合適的烷氧基之非 限制性實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己 氧基。 「Cm烷氧基」一詞作為一個基團或基團的一部份時， 係指式-〇Re之基團其中Cm烷基。合適的烷氧基之非 16 201109316 限制性實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁 氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 「Cu烷硫基」係指含有從1至6個碳原子之直鏈或支 鏈烷硫基，例如曱硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁 硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基、新 戊硫基、第二戊硫基、正戊硫基、異戊硫基、第三戊硫基、 己硫基等。 「Cm烷基磺醯基」係指含有從1至4個碳原子之直鏈 或支键院基續酿基，例如曱基石黃酿基、乙基礦酿基、丙基 磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第 二丁基石黃酿基、第三丁基石黃酿基等。 「Cm烷基亞磺醯基」係指含有從1至4個碳原子之直 鏈或支鏈烷基亞磺醯基，例如曱基亞磺醯基、乙基亞磺醯 基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、 第二丁基亞石黃酿基等。 在此申請案的結構中，C2_6烯基係指含一雙鍵之具有2 至6個碳原子之直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、丙烯基、 丁稀基、戊烯基、1-丙稀-2-基、己烯基等。 「(：3_7環烷基」一詞單獨或組合時，係指含有從3至7 個碳原子之環狀飽和烴基。合適的C3_7環烷基之非限制性 實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。 「C3_7環烷氧基」一詞單獨或組合時，係指飽和的C3_7 環烷基-〇-，其中C3_7環烷基是根據上述之定義。合適的C3_7 環烷氧基之非限制性實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊 17 201109316 氧基及環己氧基。 ⑽ί Γ特定的具體實施射，雜基限制為c3_6 環個特❹具體實施财，^狀氧基限制 個二t特定的具體實施例中，「Cl.4烧二基」一詞作為 基，的一部份時，係定義含有從…個= ]直鏈或支鏈飽和烴基，例如亞甲基或甲二基、^ ，「2、丙:1，3-二基、丙-1，2·二基、丁-1，‘二基等。 係定義含t—f」—詞作為一個基團或基團的-部份時， 基，例如亞甲基或至甲6二:碳5二=直鏈或支鏈飽和烴 乙基、丙{3_二其、—土 ，基、乙-1，1-二基或亞 基、戊-11 ’- f 土 丙-1，2-二基、丁_1，4-二基、戊-1，5-二 戊上’二基、己从二基、”基丁-叫 係定義ϊΐ?;?」—詞作為—錄㈣基_—部份時， 基，：Γ；? ΐ6個碳原子之二價直鏈或支鏈飽和烴 丙心:tf、乙-u_二基咖 甲I丁-1，4-二基、3-曱基戊-1，5-二基等。 十上的具體實施例中，C2·6烷二基是選自包括乙 二基。 ，基、丁-1，4·二基、戊仏二基及己_1，6_ 在-個特定的具體實_巾，Ci禮二基 2-6烷二基定義二價直鏈飽和烴基。 6兀土 201109316 「C2_6烯二基」一詞作為一個基團或基團的一部份時， 係定義含有一個雙鍵及含有從2至6個碳原子之二價直鏈 及支鏈飽和烴基’例如1，2-乙烯二基、2-丙烯二基、3_丁婦 二基、2-戊烯二基、3-戊烯二基、3·甲基_2_丁烯二基等。 在一個特定的具體實施例中，CM烯二基定義含有一個 雙鍵及含有從2至6個碳原子之二價直鏈飽和煙基。 「噻吩基(thiophenyl)」一詞相當於「噻吩基⑽⑻州」。 「酮基吡啶基」一詞定義經酮基取代的部份氫化之吡 疋基竹生物，例如1，6-一虱-6-酮基-3-°比淀基及1 2_二敷_2_ 酮基-3-吡啶基。該部份氫化之吡啶基衍生物可以再經例如 曱基之取代基取代，得到基團例如丨，6_二氫 -3-t定基及丨，2•二氫小曱基韻w定基甲基_6撼 當La、Lb或Lc是定義為例如nr9_Ci_4烷二基時，此係 指NR9的氮是分別連接至雜環(&)、（b)4(c)，且A 4烷二基 是分別連接至R5a、R5%tRk基團。 I-4儿一土 當La、Lb或Lc是定義為例如NRl2_(c==〇)時，此係指 NR的氮是分別連接至雜環(幻、（b)4(c)，且(c=〇)是分別 連接至R5a、R5b或R5c基團。 本發明化合物之化學命名是使用Advanced Chemical
Development，Inc.的命名軟體（ACD/Name product version 10.01, Build 15494，1 Dec 2006)經由 the Chemical Abstracts
Service同意的命名規則所產生。 在互變異構物形式中，應該清楚其他沒有描述的互變 異構物形式也包括在本發明範圍内。 19 201109316 當任何變數在任何成份中出現一次以上時，各定義是 獨立。 可以了解部份式⑴化合物及其藥學上可接受的加成鹽 及立體異構物形式可以含有一或多個對掌中心並存在為立 體異構物形式。 「立體異構物形式」一詞在上文使用時是定義式(1)化 合物具有的全部可能異構物形式。除非另外提到或指出， 化合物之化學命名代表全部可能的立體化學異構物形式之 混合物。更確定地說，立體中心可以有1或s_組態；在二 價環狀(部份)飽和基團上的取代基可以有順_或反組態。全 有雙鍵的化合物在該雙鍵可以有£_或z•立體化學。式⑼匕 口物之立體異構物形式式包含在本發明之範圍内。 〜當$出一個特定立體異構物形式時，此係指該形式是 貫質上'又有，也就是低於50%，較宜低於20%，更宜低於 10% ’再更宜低於5%，又再更宜低於2%，且最宜低於i 的其他異構物。 θ 一風療使用日寺’式⑴化合物之鹽類是彼等其中抗衡離 干上可接t。但是，非藥學上可接受的酸及驗的鹽 料以找到用途’例如在藥學上可接受的化合物之製備 指式二學上可接受的酸或鹼加她 戈。^與 形成的邊療活性無毒的酸及鹼加成鹽3 工、、子上可接受的酸加成鹽可以方便地得自使用合如 20 201109316 酸處理鹼形式。合適的酸包括例如無機酸，例如氫齒酸， 例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機 酸，例如醋酸、丙酸、經基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也 就是乙二酸）、丙二酸、琥ίό酸(也就是丁二酸）、馬來酸、 富馬酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯 石黃酸、對曱苯磺酸、環己酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴 莫酸(pamoic)等酸類。相反地，該鹽形式可以經由使用合適 的驗處理成自由態驗形式。 含有酸性質子的式⑴化合物經由使用合適的有機及無 機鹼處理，也可以轉化成其無毒的金屬或胺加成鹽形式。 合適的驗鹽形式包括例如錢鹽、驗金屬及驗土金屬鹽類， 例如链、納、鉀、鎮、約鹽等，與有機驗，例如一級、二 級及三級脂族及芳族胺類，例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙 胺、四種丁胺異構物、二曱胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙 胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、六氫吡啶、嗎福咁、 三曱胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環、吡啶、喳諾咁及異喳 諾咁之鹽類；乙二苄胺、N-曱基-D-葡糖胺、海巴明鹽、及 與胺基酸，例如精胺酸、賴胺酸等之鹽類。相反地，該鹽 形式可以經由使用酸處理而轉化成自由態酸形式。 溶劑化物一詞包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶 劑加成形式，及其鹽類。此種形式之實例是例如水合物、 醇鹽等。 在下面揭示的方法中製備的式（I)化合物可以合成為對 映異構物的外消旋混合物形式，其可以根據此項技藝中已 21 201109316 =其彼此分離。1分離式⑴化合物的對映 法包括使用對掌性靜止相之液體層析法。 Γ 射應纯立#Γ異構物形式也可以衍生自合適的起始物質 匕學異構物形式’先決條件是反應是以立體 體異構物時，該 於使用對映異構性純的起=法合成。這些方法將有利 要ΠΓί案之架構中’根據本發明之化合物本質上是 別曰=素之全部同位素組合。在此申請案之架構 t括根據式⑴之化合物中提到時，該化學元素 部同位素，素混合物。例如，當提到 氫時’可Μ理解係指1η、2η、3 素的=明之化合物因此本質上包括^ 性化合物，== :::Γ經其之τ “二== 接受的鹽，其::二任何化合物或其藥學上可 物可以用、有至固放射活性的原子。例如，化合 配位子γ放射的放射活_㈣標示。用於放射 ==術，％原子或，原子是被取代的原子之選 :用：成Ρ最常，正子放射卿放射活，隨 =。。502二二全都是力德生且半衰期 的丰奢期作/因為這些放射活性同位素 的丰哀心邊U行的是具備加速ϋ可以當場用於其 22 201109316 生產的機構，因此限制其使用。最廣泛使用的是18F、99mTc、 2G1T1及1231。從事此項技藝者已知這些放射活性同位素的操 作、其生產、分離及在分子中的摻混。 具體地說，放射活性原子是選自包括氫、碳、氮、硫、 氧及鹵素。具體地說，放射活性同位素是選自包括3H、uC、 18F、％、^、125；[、131i、75Br、76Br、77Βγ 及 82Br。 在說明書及附錄的申請專利範圍中使用時，單數形式 「一⑻」、「一（an)」及「該(the)」也包括複數指稱物，除非 上下文另有明確表示。例如「一種化合物」係指一種化合 物或一種以上的化合物。 上述名詞及在說明書中使用的其他名詞是從事此項技 藝者所熟知。 現在陳述本發明化合物之較佳特色。 本發明特別係關於式(I)之新穎化合物及其立體異構物 形式，其中 R1是氫或Cm烷基； R2是氫或Cm烷基； X是CH或N ; A1是CR3a4 N ;其中R3a是氫；鹵基；或Cm烷氧基； A2是CR3b或N ;其中R3b是氫或Cm烷氧基； A3及A4各獨立地是CH或N ; 先決條件是不超過兩個A1、A2、A3及A4是N ;
Het1是式(a)、（b)或（c)之雜環 23 201109316
R4a是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；嗎福〇林 基；吡咯啶基；C3·7環烷基；Ar1 ;或Cw烷基，其隨 意地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代 基取代：_基、Ar1、四氫哌喃基、四氫呋喃基、六氣 吡啶基、嗎福咁基、吡咯啶基、CP環烷基、C〗_6燒氣 基、Ci_6燒硫基及〇-Αι*ι， R4e是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氳吡啶基；嗎福口林 基，吼洛咬基；〇3·7環烧基；Ck烧氧基，Ci_6燒硫基· Ar1 ;或Q_6烷基，其隨意地經一或多個各獨立地選自 下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Ar1、四氫。底喃 基、四氫吱喃基、六氫B比咬基、嗎福σ林基、吼洛咬基、 C3_7環烷基、烷氧基、Cu烷硫基及O-Ar1 ; 其中在114&及R4e之定義中’六氫吡啶棊、嗎福咁基及0比略 啶基可以經一或多個各獨立地選自包括c】_4烷基、C26 烯基、Q_4醯基、函基及C!·4院氧羰基之取代基取代； 其中在R4a&R4e2定義中，各Ar1獨立地為苯基，其隨意 地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基 取代：鹵基、Cm烧氧基、氰基、、嗎福咐美、 及隨意地經一或多個函基取代基取代之Ci4烧某.< 各Ar1獨立地是選自包括吱喃基、嗔吩基、4二二基: 24 201109316 # _基、異坊唑基、噻唑基、異嘍唑基、噻二唑基、 全基、口比絲、嘴咬基、塔σ井基及〇比口井基之5_或 夕，雜芳基’其中該5_或6_員雜芳基是隨意地經一或 $固各獨立地選自下騎組成群组之取代基取代：南 ,、cM烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福啉基、及隨意地 經一或多個鹵基取代基取代之C14烷基； 其中在R及R4c之定義中，各C37環烧基、四氯旅喃基或 四氫呋喃基可經一或多個各獨立地選自下列所組成群 組之取代基取代n C14烧氧基、氰基、及隨意地 經一或多個_基取代基取代之Ci 4烷基； R5a、R5b&R5cS氫；四氫派喃基；四氫吱口南基；六氮口比咬 基；嗎福咁基；吼咯啶基；1，6-二氫-1-甲基_6_酮基-3-吡啶基，1，2-二氫小曱基·2_酮基_3_吡啶基；Cy環烷 基，Ar，或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵 基、Cl·4烷氧基、ci-4醯基及Cm烷氧羰基之取代基取 代之C〗-6烷基，特別是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基； 六氫吡啶基；嗎福啩基；吡咯啶基；c3 7環烷基；; 或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、Cm烷氧 基、CM醯基及Cw烷氧羰基之取代基取代之Cm烷基； 其中在R、R及R之定義中，四氫。底喃基、四氫呋喃基、 六氫吡啶基、嗎福唯基、吡咯啶基及c3々環烷基可以 經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 代.Cm烧基、Cm烯基、Ci_4醯基、鹵基及烧氧 羰基； 25 201109316 其中在R5a、R及尺之疋義中，Ar2是苯基，其隨意地經 一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 代：鹵基、Cm烧氧基、氰基、nr7r8、嗎福咐基、及 隨意地經一或多個i基取代基取代之CK4烷基；或Ar2 是選自包括呋喃基、噻吩基、吡峻基、今唾基、異0号 唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、嘮二峻基、吼 咬基、°密咬基、塔α井基及π比π井基之5-或6-員雜芳基， 其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Cl 4烧氧 基、氰基、NR R、嗎福π林基、及隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之Cw烷基；
La、Lb及Lc代表一個直接鍵；（^烯二基；羰基；〇 ; s ; S(=0)p ’ NR9 ; NR^Cm烧二基；或隨意地經一或多個 鹵基取代基取代之Cm烷二基；或在該烷二基中 的兩個相伴氫原子可被C2_6烷二基取代； p代表1或2 ; 或—L-R及R4a ;或--Le-R5c及R4。；可以一起形成下式之 二價基-La-R5a-R4a—或 __lc_r5c_r4C— --(CH2)m-n-Y-(CH2)n (d-1) —1，2-苯二基-(CH2)r- (d-3);或 " ; Y-(CH2)q_r- -•(CH2)n-Y-(CH2)m_n (d-2) —1，2-苯二基 （d-4); ; _(CH2)q.r- Y~(CH2)r— 其中（d-1)、（d-2)、（d-3)或(d-4)可在一個CH2基上經一或兩 個各獨立地選自包括Ar3、醯基及隨意地經一或多個鹵 26 201109316 基取代基取代之C!·4院基之取代基取代； Y代表一個直接鍵、NR10或0;其中Rl〇是氫、Ar3、Ci4 醯基、或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之cN4烷 基； m 代表 3、4、5、6 或 7 ; η代表0、1、2或3 ; q代表3、4、5或6; r代表0 2或3 ; 各Ar3彼此獨立地代表苯基，其隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：_基、Cw烷氧 基、氰基、NR7R8、嗎福σ林基、及隨意地經—或多個 基取代基取代之C】_4烷基； … 或選自包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、呤唑基、異# 坐基噻唑基、異噻唑基、噻二唾基、呤二唾美、吡 =、♦定基、塔啡基w基之5-或6_員雜；基， ς。亥5_或6•員雜芳基級意地經—或多個各獨立地 灵I列所組成群组之取代基取代：_基、Ci4烧氧 ί取2、NRV、嗎福°林基、及隨意地經—或多個齒 ，取代基取代之Q烧基； 固 ，1，6-二氫甲基_6_酮基_3-吡啶基或12-二_
_2-酉同基_3_吡啶基； 甲I R及R代表氫或甲基； 各R:獨立地是氫或〜燒基； 各&獨立地是氫或Cl_4烧基； 27 201109316 R9是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C3_7 環烧基之取代基取代之Cm烧基； 及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物； 但是先決條件是該化合物不為2-[4-(1//-咪唑-1·•基）苯 基]-4-(三氟曱基)-1//-咪唑。 在另一個具體實施例中，本發明係關於式(I)化合物
及其立體異構物形式，其中 R1是氣或C 1-4 烧基； R2是氫或Cm烷基； X是CH或N ; A1是CR3a或N ;其中R3a是氫；鹵基；或CK4烷氧基； A2是01315或N ;其中R3b是氫或C!_4烷氧基； A3及A4各獨立地是CH或N ; 先決條件是不超過兩個A1、A2、A3及A4是N ;
Het1是式(a)、（b)或(c)之雜環
R4a是氫；四氫旅喃基；四氫吱喃基；六氫咕11 定基；嗎福σ林 28 201109316 基；吡咯啶基；C3-7環烷基；；式 4匕1-6燒基，其隨 意地經一或多個各獨立地選自包括齒基、Ar】、四氫哌 喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、嗎福啩基、毗 基、C3.7環院基、（:】·6烧氧基、（:16燒硫基及〇·Α 取代基取代； R4C是氫；四氫料基；四氫吱喃基；六氫π比錢嗎 基；吡咯啶基；C3·7環烷基；Cl_6烷氧基；Cy烷硫基； Ar1;或CV6烧基’其隨意地經—或多個各獨立地=自 包括鹵基、Ar1、四氫哌喃基、四氫呋喃基、六氫吡。 基、嗎福咁基、吡咯啶基、eh環烷基、Ci 6烷氧美、 C卜6烧硫基及O-Ar1之取代基取代； 土 其中在R4a&R4>定義中，各六氫吼唆基、 。各咬基可隨意地經-或多個各獨立地選自包 基、c2-6烯基、Cl_4醯基、函基及Ci 4燒氧幾基之^ 基取代； 其中在Rl R4C之定義中，各W獨立地為苯基，盆隨音 地經-或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代： 取代·· 6基、Cm烧氧基、氰基、NR7R8、嗎福嘴基= 及隨思地經一或多個_基取代基取代之Ch烧美.戈 各ArM蜀立地是選自包括t南基、嗦吩基二二 4唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基'噻二唑基、 4二唾基、吼咬基、嘴咬基、嗒畊基及吡畊基之5_或 6-員雜芳基’其中該5_或6_員雜芳基是隨意地經一或 多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：齒 29 201109316 基、Cm烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地 經一或多個_基取代基取代之Cl_4烷基； 其中在R4a&R4e之定義中’各C3_7環烷基、四氫哌喃基或 四氫吱喃基可隨意地經一或多個各獨立地選自下列所 組成群組之取代基取代：_基、（^_4烷氧基、氰基、及 隨意地經一或多個齒基取代基取代之Cm烷基； R5a、R5b及R5e是氫；隨意地經一或多個各獨立地選自包括 鹵基、C!_4烧氧基、Cm醯基及Cw烧氧羰基之取代基 取代之C〗-6烧基；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡 啶基；嗎福咁基；吡咯啶基；（：3_7環烷基；Ar2 ; 其中在R5a、R5b及R5e之定義中’各六氫吼咬基、嗎福啉基、 0比洛σ定基、〇3·7環烧基、四氫吱喃基及四氫π辰η南基可獨 立隨意地經一或多個選自包括Cm烷基、c2_6烯基、 Cm醯基、ii基及Cm烷氧羰基之取代基取代； 其中在R5a、1151>及R5c之定義中’各Ar2獨立地為苯基、其 隨意地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取 代基取代：鹵基、Cm烧氧基、氰基、NR7R8、嗎福咐 基、及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Cl 4烧基； 或是選自包括11比°定基、酮基σ比咬基、喷咬基、B号cr坐基、 呋喃基、噻吩基、吡唑基、異nf唑基、嗔唾基、異„塞 唑基、噻二唑基、4二唑基、嗒畊基及吡畊基之5_或 6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或 多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：鹵 基、Ci·4烧氧基、氰基、NR7R8、嗎福α林基、及隨意地 201109316 經一或多個鹵 或--La-R5a& . » 價基 基取代基取代之Cm烷基； 或—Lc-R5c& r4c，可一起形成下式之二 —(CH2)m-n-Y-(Cii \ •(ch2v Y-(CH2) n…—CH2)n-Y_(CH2)m-n—、·_1，2_苯二基 其中該二價基二 -1，2_ 苯二基 _(CH2)q-r_ Y-(CH2)r—， '^曱基或在Y-基團的可能處可經一或兩個 各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：Ar3、Cm醯 ^或tt:地缝〜或多個鹵基取代基取代之烧基；且 其中°亥一^貝基在1,2-苯二基基部分可隨意地經一或多個各 獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：減、Cm烧氧 基、氛基、NR7r8、嗎福咁基、及隨意地經一或多個鹵基取 代基取代之C】.4烷基； Y代表一個直接鍵、NH或〇 ; m 代表 3、4、5、6 或 7 ; η代表〇、卜2或3 ; q代表3、4、5或6 ; r代表〇、卜2或3; 3
Ar代表苯基，其隨意地經一或多個各獨立地選自下列所組 成群組之取代基取代：鹵基、Cm烧氧基、氰基、 NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一或多個鹵基取代基取 代之（^_4烷基； 或選自包括Π比咬基、酮基°比σ定基、嘴σ定基、4唾基、 吱喃基、σ塞吩基、吼σ坐基、異啐α坐基、喧峻基、異嗔 唑基、嘍二唑基、4二唑基、嗒畊基及吡畊基之5·或 31 201109316 方基’其令該5-或6_員雜芳基隨意地經一或多 蜀立地選自下列所組成群組之取代基取代：鹵 土、cM烷氧基、氰基、nr7r8、 及隨意地 各;個自絲代絲狀k燒基； 各&獨立地是ft或CK4烧基； 各R8獨立地是氫或Ci 4烧基； R或心各獨立地是氫或曱基； Ί" 、L及！^獨立地代表一個直接鍵；c26烯二基；羰基；〇; S(-〇)p ; NR9 ; 烷二基；或隨意地經一或 多個齒基取代基取代之Ci 6烷二基；或在該Ci 6烷二 基中的兩個相伴氫原子可隨意地被c2 6烷二基取代； P代表1或2 ; R是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C3-7 環烧基之取代基取代之Cw烷基； 及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物； 但是先決條件是該化合物不為2-[4-(1/^米唑-1-基）苯 基]-4-(三氟曱基)_1//_口米〇坐。 本發明之一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物及其 立體異構物形式，其中 R1是氫或CK4烷基； R2是氫或Cm烧基； X是CH或N ; A1是〇133或N;其中R3a是氫；鹵基；氰基；Cm烷基； 或隨意地經一或多個函基取代基取代之Ci-4烷氧基； 32 201109316 A2是CR3b4 N ;其中R3b是氫；氟；或Cl_4烷氧基； A3及A4各獨立地是CH ; cf ;或N ;先決條件是不超過兩 個 A1、A2、A3 及 A4 是 N ;
Het1是式(a)、（b)或⑷之雜環 R4a是氫；四氫痕鳴基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；嗎福咁 基’ σ比嘻咬基，C3·7環烧基；a/ ;或隨意地經一或多 個各獨立地選自包括!|基、羥基、氰基、Ar1、四氫哌 喃基、四氫吱喊基、六氫吡啶基、嗎福咁基、吡咯啶 基、CP環烷基、Cw烷氧基、Cl_6烷硫基及O-Ar1之 取代基取代之CK6烷基； R4c是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；嗎福咁 基；咕咯啶基；Cw環烷基；Ci 6烷氧基；（^烷硫基； Ar1 ;或隨意地經一或多個各獨立地選自包括齒基、 Ar1、四氫哌喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、嗎福咁 基、吼洛啶基、（：3.7環烷基、Cl 6烷氧基、Cl_6烷硫基 及O-Ar1之取代基取代之Cl_6烷基； 其中在R及R4c之定義中，六氫σ比咬基、嗎福π林基及π比洛 啶基可以經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之 取代基取代：Cw烯基、Cw醯基、鹵基、Cm烷氡羰 基、及隨意地經一或多個函基取代基取代之Cl_4烷基； 其中在1143及R4c2定義中，各Ari獨立地為苯基，其隨意 地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基 取代：il基、Cw烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福啉基、 及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之C14烷基；或 33 201109316 各Ar獨立地疋選自包括吱喃基、B塞吩基、吼哇基、 呤唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 °亏二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5_或 6-員雜芳基，其中該5_或6-員雜芳基是隨意地經一或 多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：鹵 基、Cm烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福唯基、及隨意地 經一或多個函基取代基取代之Cm烷基； 其中在R4a及尺如之定義中，各C3 7環烧基、四氮派喃基或 四氫呋喃基可以經一或多個各獨立地選自下列所組成 群組之取代基取代：_基、烧氧基、氰基、及隨意 地經一或多個自基取代基取代之Cm烷基； R 、R及R疋氫，四氫派喃基；四氫呋喃基；六氫吡唆 基；嗎福唯基；吡咯啶基；六氫吼畊基；六氫_Uf-l，4-二氮呼-1-基；1，2,3,4_四氫_2“奎啉基；3,4·二氫_2(册 異七林^ ; 3,4-二氫_1(2句+林基；2,2_二氣笨并 二，五環·5_基；2,2_二氟_u_苯并二氧五環冬基； 二1-1-曱基-6,基-3_吼啶基；1>2-二氣七甲基士綱基 -34啶基；2,3-二氫n +苯并十井+基;^二氫 苯并氮呼-5⑽-基；C3 7環烧基；&’或隨意地 經一或多個各獨立地選自包括_基、Cl—烷氧基、 醯基及Cw烷氧羰基之取代基取代之〔Μ烷某； 其中在f、R及沪之定義中，四氫吱喃基、四氮派喊基、 六氫吡啶基、嗎福啉基、吡咯啶基、六六 氫擺以二氮呼-1-基、U，3,4-四氫〜奎咐井基、3,4- 34 201109316 二氫-2(1片)_異喳咁基、3,4-二氫-ΐ(2//)-^σ林基及c 環烷基可以經一或多個各獨立地選自下列所組成群= 之取代基取代：C2·6烯基、c]·4酿基、鹵基、匚14产氧 羰基、隨意地經一或多個齒基取代基取代之Ci 4烷美、 及隨意地經一或多個各獨立地選自包括Cl 4烧基^三 氟曱基之取代基取代之苯基； 其中在R5a、R5b&R5e之定義中，
Ar2為苯基，其隨意地經一或多個各獨立地選自下列所 組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7r8、 (c=o)-nr7r8、嗎福咁基、Cl 4醯基、Ci 4烷基磺醯基、 Cm烷基亞磺醯基、Cp環烷基、c3_7環烷氧基、四氫 哌喃氧基、四氫呋喃氧基、隨意地經一或多個各獨立 地選自包括鹵基、羥基、CM烷氧基及環丙基之取代基 取代之Cm烷氧基、及Cm烷基，其隨意地經一或多 個各獨立地選自包括鹵基、羥基及隨意地經一或多個 鹵基取代基取代之（：1-4燒氧基取代； 或Ar疋選自包括α夫喃基、σ塞吩基、σ比嗤基、$ α坐基、 異°号°坐基、嚷唾基、異嗟唾基、嗔二π全基、呤二唾基、 吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5_或6_員雜芳基， 中居5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Ci4烷氧 基氰基、NR R、嗎福嘴基、及隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之CM烷基； 或Ar2是4 σ林基； 35 201109316
La、Lb& Le代表一個直接鍵；（：2_6烯二基；羰基；Ο ; S ; S(=0)p ; NR9 ; NR^-Cm 烷二基；NR12-(C=0); (C=0)-NR12-;或隨意地經一或多個各獨立地選自包括 鹵基及羥基之取代基取代之Ci_6烷二基；在該Cu烷 二基中的兩個相伴氫原子可被C2_6烷二基取代； p代表1或2 ; 及代表氫或曱基； 各R7獨立地是氩、Cm醯基或Cm烷基； 各R8獨立地是氩或Cm烷基； R9是氫、Cm醯基、或隨意地經一或多個各獨立地選自包 括鹵基及C3_7環烷基之取代基取代之Cm烷基； R12是氫或曱基； 及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物； 但是先決條件是該化合物不為2-[4-(17/-咪唑-1-基）苯 基]-4-(三氟曱基)-1//-咪唑。 本發明之一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物及其 立體異構物形式，其中 R1是氫或Cm烷基； R2是氫或Cm烷基； X是CH或N ; A1是01^或N ;其中R3a是氫；鹵基；氰基；Cm烷基； 或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之（^_4烷氧基； A2是CR3ba N ;其中R3b是氫；氟；或Cm烷氧基； A3及A4各獨立地是CH ; CF ;或N ; 36 201109316 先決條件是不超過兩個 Het1是式(3)戒(〇)之雜環 A1、A2 y 、A3 及 A4 是 N ; __La_R5aA R ;或，及 R ^ 一 4a 4c ;可以一起形成下式之 價基一La-R 或〜LC -R5c.r4c. -- -(CH2)m-n-Y-(CH2)n- (d-1) -CH=CH-N=CH (d-6); -(CH2)n-Y-(CH2^-n'- 3 (d-2) -CH—N-CH=CH (d-7); -1，2-苯二基-(CH2)r- ， (d-3) —N=CH-CH=CH (d-8); Y-(CH2)q-r- 5 -- 或 (d-4) -CH=CH-CH=N (d-9); Y-(CH2)r- -CH=CH-CH=CH- 9 (d-5) -- 其中（d-l)、（d-2)、（d-3)或(d-4)可在一或多個ch2基上 經一或兩個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 代：經基、氰基、Ar3、Cl_4酿基、及隨意地經 個各獨立地選自包括齒基及羥基之取代基取代之 烷基； M 其中在(d-1)或(d-2)中的兩個相伴氮原子可經 基取代； — 其中（d-3)或(d-4)在1，2-笨二基·基團部份可經一或多個 各獨立地選自下騎&成群組之取代基取代：自基、 Cm烧氧基、氰基、顺¥、嗎福琳基、及隨意地經— 37 201109316 或多個鹵基取代基取代之烧基. ί (d-6)、㈣、㈣或㈣在可能處可經- 或多個各獨立地選自下列所組成群組 λ：Μ〇：〇)-λ^ 〇.ΑΓ3 . ^ 隨意地經一或多個i基取代基取代之4烷基； Y代表一個直接鍵、NR10或〇;其巾Rl0是氫、Ar3、Ci 4 醯基、或隨意地經-或多個鹵基取代基取代之Cl 4烧4 基； -70 m 代表 3、4、5、6或 7; η代表0、1、2或3; q代表3、4、5或6 ; r代表0、1、2或3 ; 各Μ彼此獨立地代表苯基，其隨意地經—❹個各獨立地 選，了列所組成群組之取代基取代：_基、氰夹、 NR7R8、嗎福啉基、Cw環烷基、隨意地經一或多ς齒 基取代基取代之C1_4烷氧基、及隨意地經— 点 基取代基取代之cl-4烧基； 個齒 或選自包括吱喃基、σ塞吩基、σ比嗤基、今唾基、里。。 °坐基、^基、異嘍π坐基、D塞二„坐基、今二二基:^ σ定基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5_或6_員雜芳武比 其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨2地 選自下列所組成群組之取代基取代：_基、Γ ^ 1 ~4 基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一式夕 基取代基取代之。院基； 38 201109316 或1，6-二氫-1-曱基-6-酮基-3-吡啶基或1，2-二氫-1-曱基 -2-嗣基-3-^σ定基， R6b及R&代表氫或曱基； 各R7獨立地是氫、（^_4醯基或Cm烷基； 各R8獨立地是氫或Cm烷基； R11是氫或Cm烷基； 及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。 本發明之一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物及其 立體異構物形式，其中 R1是氫或Q.4烷基； R2是氫或Cm烷基； X是CH或N ; A1是CR3a* N ;其中R3a是氫；鹵基；或Cm烷氧基； A2是CR3b* N ;其中R3b是氫或Cm烷氧基； A3及A4各獨立地是CH或N ; 先決條件是不超過兩個A1、A2、A3及A4是N ;
Het1是式(a)、⑻或⑷之雜環； R4a是氫；四氫派喃基；四氫吱喃基；六氫吡σ定基；嗎福咁 基；吡咯啶基；C3_7環烷基；Ar1 ;或隨意地經一或多 個各獨立地選自包括鹵基、Ar1、四氫派喃基、四氫吱 喃基、六氫吡啶基、嗎福咁基、吡咯啶基、C3_7環烷基、 C!_6烧氧基、Ci_6烧硫基及O-Ar1之取代基取代之Ci-6 烧基； R4e是氫；四氫娘喃基；四氫呋喃基；六氫吡。定基；嗎福咁 39 201109316 基；吡咯啶基；CP環烷基；Cl·6烷氧基；6烷硫基； Ar1 ;或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、 Ar1、四氫哌喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、嗎福啉 基、吡咯啶基、C3.7環烷基、Ci_6烷氧基、6烷硫基 及O-Ar1之取代基取代之c〗_6烷基； 其中在R4a及R4C^定義中’六氫吼咬基、嗎福咐基及吼洛 啶基可以經一或多個各獨立地選自包括Q *烷基、C2 6 烯基、Cm醯基、函基及Cw烷氧羰基之取代基取代； 其中在R4a及尺4。之定義中，各Ari獨立地是苯基，其隨意 地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基 取代· iS基、C!·4烷氧基、氰基、nr7r8、嗎福咁基、 及隨意地經一或多個齒基取代基取代之C14烷基；或 各Ar1獨立地是選自包括呋喃基、噻吩基吡唑基、 噚唑基、異啐唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 崎二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒啡基及吡畊基之5_或 6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或 多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：鹵 基、Cm烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地 經一或多個鹵基取代基取代之Ci4烷基； 其中在R4a&尺4。之定義中，各Gw環烷基、四氫哌喃基或 四氫呋喃基可以經一或多個各獨立地選自下列所組成 群組之取代基取代：_基、Cm烷氧基、氰基、及隨意 地經一或多個_基取代基取代之Ci 4烷基； R 、R 15及是氫；隨意地經一或多個各獨立地選自包括 201109316 錄、Cm烧氧基、Cl-4醯基及Ci 4烧氧縣之取 取代之C!_6烷基； 四氫派鳴基；四氫吱喃基；六氮財基；嗎福咐基； 吡咯啶基，1，6-二氫-l甲基_6_酮基_3_吡啶基；I,】—二 氫-1-甲基-2-酮基-3-t定基；C37環烧基；Ar2 ; 其中在之定義中，四氫吱喃基、四氳旅喃基、 六氫吡啶基、嗎福咁基、吡咯啶基及7環烷基可以 經-或多個各獨立地選自包括Ci-4烧基、c2 6稀基、 cM醯基、鹵基及CM烷氧羰基之取代基取代； 其中在之定義中，Ar2是苯基，其隨意地經 二或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 代·鹵基、C!·4烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及 隨意地經一或多個i基取代基取代之Ci 4烷基；或Ar2 疋選自包括夫南基、π塞吩基、哎。坐基、σ等哇基、異。号 唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、nf二唑基、吡 啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5_或6_員雜芳基， 其中该5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Ci4烷氧 基、氰基、NR R8、嗎福α林基及隨意地經一或多個鹵基 取代基取代之CM烷基；
La、L及Le代表一個直接鍵；c2 6烯二基；羰基；〇 ; s ; S( 〇)p，NR , NR9-CM烧二基；或隨意地經一或多個 函基取代基取代之Cl_6烷二基；或在該Cw烷二基中 的兩個相伴氫原子可被C2_6烷二基取代； 201109316 p代表1或2 ; R6b及尺&代表氫或曱基； 各R7獨立地是氬或Cm烷基； 各R8獨立地是氫或Cm烷基； R9是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C3_7 環烷基之取代基取代之Cm烷基； 及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物； 但是先決條件是該化合物不為2-[4-(1//-咪唑-1-基）苯 基]-4-(三氟甲基)-177-咪唑。 本發明之一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物及其 立體異構物形式，其中 R1是氫或Q.4烷基； R2是氫或（^_4烷基； X是CH或N ; A1是0^或1<[;其中R3a是氫；鹵基；或Cm烷氧基； A2是CR3b4 N ;其中R3b是氫或(^_4烷氧基； A3及A4各獨立地是CH或N ; 先決條件是不超過兩個A1、A2、A3及A4是N ;
Het1是式⑻或⑷之雜環； -La-R5a及R4a ;或--1/-尺5(：及R4e ;可一起形成下式之二價 基-_La-R5a-R4a--或--Lc-R5c-R4c— 42 2〇H〇93l6 -(CH2)m.n-Y-(CH2)n (d-1) --1,2-苯二基-((：112)1·- (d-3)； _ _ _ ， Y-(CH2)q.r- 或 -(CH2)n-Y-(CH2)m.n (d-2) -1，2-苯二基-(CH2)q_r- (d-4); • _ · ? Y-(CH2)r— 其中（d-1)、（d-2)、（d-3)或(d-4)可在一個CH2基上經一或兩 個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：Ar3、^ 4 醯基、及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之烷基； Y代表一個直接鍵、NR10或0 ;其中R10是氫、Ar3、c 醯基、或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Ci浐 基； 丨·4 '元 m 代表 3、4、5、6 或7; n代表0、1、2或3; q代表3、4、5或6; r代表0、1、2或3 ; 各A r 3彼此獨立地代表苯基，其隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：_基、Γ L1-4院氧 基、氰基、nr7r8、嗎福咁基、及隨意地經— 基取代基取代之烧基； - > 胃i 或選自包括吱σ南基、π塞吩基、σ比吐基、号唾基、異π 唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咩二唑義、7 σ疋基、"密唆基、塔0井基及。比0井基之5-或6-員雜芳久匕 其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨土， 選自下列所組成群組之取代基取代：_基、c 立， 基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一或氣
S 43 201109316 基取代基取代之Cm烷基； 或1，6-二鼠-1 -曱基-6-嗣基-3比α定基或1，2-·一鼠-1-曱基 -2-嗣基定基， R6b及R6e代表氫或甲基； 各R7獨立地是氫或Cm烷基； 各R8獨立地是氫或Cm烷基； R9是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C3_7 環烷基之取代基取代之Cm烷基； 及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。 本發明之一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或在 任何其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中一或多 個，較宜是全部適用於下列限制： (i) A1是CR3a 4N;其中R3a是氫；氰基；Cm烷基；或 隨意地經一或多個鹵基取代基取代之(^_4烷氧基；特 別是R3a為氫；氰基；曱基；或隨意地經一或多個氟 取代基取代之甲基； (ii) A3 是 CH 或 CF ; (iii) A4 是 CH ; (iv) 先決條件是當A1是N，則A2是CR3b，且當A2是N， 則 A1 是 CR3a ; (v) R4a是氫；（：3-7環烷基；Ar1 ;或隨意地經一或多個各 獨立地選自包括鹵基、羥基、氰基、烷基、 Ci_6烧氧基之取代基取代之Ci-6烧基； (vi) 114。是 Ar1 或 Cu 炫基； ζυΠ〇93ΐ6 (vii) (viii) (ix) 及…之定義中，各Ar、立地是苯基， :::1 也經一或多個各獨立地選自下列所組成群組 取^基取代：鹵基及隨意祕1㈣祕取代基 :之Cw烧基；特別是各仏蜀立地是苯基，其隨 ❹個各獨立地選自下列所組成群組之取 土代.氟及隨意地經-或多個氣取代基取代之 ^1-4烷基； R5b及R5c是氮；六氮吼咬基；嗎福咐基；°比°各 =土 ’/、氫-1/Μ，4-二氮呼小基；四氫·2_σ奎啉 ^ 3,4_二氫_2(叫異^林基；认二氫_1(2奶+林 〜、，2,2 一氟_1,3_苯并二氧五環_5'基；2,2-二氟-1，3-=并一氧五ί哀-4-基；l，6-二氫-i_甲基_6_酮基_3_吡啶 土 ’ 1，2-二氫-i_甲基_2·酮基_3_吡啶基；2,3_二氫 苯并吟味斗基；3,4_二氫'、苯并氮呼 ~5(2//>基；C3 7環院基；Af2 ;或q 6烧基； 其中在R5a、R5b及r5c之定義中，各六氮吼咬基、嗎
褐啉基、吡咯啶基、六氫·17^Μ_二氮呼_丨_基、及CP 環烷基可獨立地經一或多個各獨立地選自下列所組 成群組之取代基取代：Cm醯基、隨意地經一或多個 鹵基取代基取代之Q·4燒基、及隨意地經一或多個各 獨立地選自包括Cu烷基及三氟曱基之取代基取代 之苯基； (X)其中在R5a、尺515及R5c之定義中，Ar2是苯基，其隨 意地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取 45 201109316 代基取代：鹵基、氰基、nr7r8、（C=0)-NR7R8、4 酿基、〇1_4炫基增酿基、Ci_4烧基亞續酿基、四氣〇夫 喃氧基、隨意地經一或多個各獨立地選自包括豳基、 C!-4烷氧基及環丙基之取代基取代之C】·4烷氧基、及 隨意地經一或多個各獨立地選自包括齒基、幾基及 Q-4烷氧基之取代基取代之Cm烷基； 或Ar2是選自包括吡咬基及吡β坐基之5-或6-員雜芳 基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各 獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：_基、
Ci·4院氧基、及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之 Ci_4烧基； 或Ar2是喳啉基； (XI) La、Lb及Lc代表一個直接鍵；c2 6烯二基；羰基；〇 . S ; NR9 ; NR9_Cm 烷二基；Ci4 烷二基召以；’ (C 0)-NR _，或隨意地經一或多個各獨立地選自包 括i基及羥基之取代基取代之Ci·6烷二基；在該^ 6 烷二基中的兩個相伴氫原子可被Gw烷二基取代； 特別疋L、L及Lc代表一個直接鍵；丨，2_乙烯二基； 羰基；Ο ; S ; NR9 ; Nr9_亞曱基；nr9_亞乙基；Ci 4 烷二基-NR9 ; (C=0)_NRi2_ ;或隨意地經一或多個各 獨立地選自包括C1及經基之取代基取代之亞甲基； 在該Cl·6烷二基中的兩個相伴氫原子可被丨，2_乙二基 取代； ’ ㈣或--Lf及R、或—⑼lR4c;可一起形成下式 46 201109316 之二價基—La-R5a-R4a—或—lc-R5c-R4c-- -(CH2)m.n-Y-(CH2)n- (d-l) -CH=CH-CH=CH- (d-5)； -(CH2)n-Y-(CH2)m.n- 5 (d-2) -CH=N-CH=CH- (d-7);或 —1，2-苯二基 (d-3) -N=CH-CH=CH- (d-8); -(CH2)r-Y-(CH2)q.r— (xiii) (d-1)、（d-2)或(d-3)可在一或多個cti2基上經一或兩 個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：經 基、Ar3、及隨意地經一或多個羥基取代基取代之匸 烧基；特別是(d-1)、（d-2)或（d-3)可在一或多個c^4 基上經—或兩個各獨立地選自下列所組成群組之2 :羥基、Ar3、及隨意地經一或多個羥基取 代基取代之Cm烷基； (xiv) (xv) 個錢立_自@ υ代表一個直接鍵、NRi〇或〇;其中Rl0是一 Cl-4醯基或C!·4烷基；特別是Rig是氫、Ar3、 或曱基； 氫、Ar3、 乙醯基 (XVi) m代表3、4、5或6;特別是3、4或5; η代表〇、1或2 ;特別是0或2 ;更特別是0 ; _11^代表3、4、5或6;特別是3; (ixx)r 代表 3 ; (XX)各Ar彼此獨立地代表笨基，其隨意地經一或多個各 47 201109316 獨立地下列所組成群組之取代基取代：i基、氰 基、NR7R8、嗎福咁基、c3 7環烷基、隨意地經一或多 4固鹵基取代基取代之烧氧基、及隨意地經一或多 個鹵基取代基取代之CM烷基； 特別是各AI·3彼此獨立地代表苯基，其隨意地經一或 夕個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：鹵 基、Cm環烷基、隨意地經一或多個函基取代基取代 之C】_4烷氧基、及隨意地經一或多個鹵基取代基取代 之Ci_4燒基； 更特別是人1*3彼_立地代絲基，紐意地經一或 多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代： 氣、氟、環丙基、隨意地經一或多個氟取代基取代之 曱氧基、及隨意地經-或多個氣取代基取代之甲基； ㈣各R7獨立地是C"Sf基<Ci 4烧基；特別是乙酿基或 曱基； (xxii) R11 是氫； (xxiii) R9是氫、Cm醯基或CK4燒基； (xxiv) R12 是氫。 本發明之一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或在 任何其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中一或多 個，較宜是全部適用於下面的限制： (i) R1是Q.4炫基， ⑴）R2是氫； (ϋ〇 X 是 CH 或 N ; 48 201109316 (h〇 A1是W或N;其中心是氯或^4烧氧基； 00 A2是或N;其中R3b是氮或Ci4炫氧基； (vi) A3 及 A4 代表 CH ; (Wi)Het1是式⑷、⑻或⑷之雜環； ㈣R4a是氫；C3-7環烧基；A);或Ci 6烧基； (ix) R4e 是 Ar1 或 C,_6 烷基； ⑻Ar是苯基’其隨意地經—或多個各獨立地選自下列所 組成群組之取代基取代：齒基及隨意地經 一或多個 鹵基取代基取代之Cw烷基； (XI) R疋氫，C!·6烷基；c：3_7環烷基；隨意地經一或多個 ^i-4烷基之取代基取代之嗎福咁基；或Ar2 ; (XII) R5b是隨意地經一或多個Cw烷基之取代基取代之嗎福 σ林基；或Ar2 ; (xl11)以是Ci-6燒基；或Ar2 ; ㈣Ar2是苯基，其隨意地經—或多個各獨立地選自下列所 f成群組之取代基取代H c“4錄基、及隨意 3地經一或多個_基取代基取代之Cm烷基； ㈣L代表一個直接鍵；C2-6烯二基；幾基；NR9; NR9-Cm 、元基，或C!·6烧二基其中隨意地兩個相伴氫原子 可被C2·6烷二基取代； ⑽i)Lb=表-個直接鍵；心稀二基；Ci6烧二基，其中隨 1兩個相伴氫原子可被k烧二基取代；皿9 ; NR9_cv4 烷二基； (xvii) Le代表—個直接鍵； 49 201109316 (xviii) 或一La-R5a及R4a可一起形成式((1_2)或((1_3)之二價基 〜La-R5a-R4a—;其中(d-2)或(d-3)在亞曱基上<被一或 兩個Ar3取代基取代； (xix) Y代表一個直接鍵或NRi〇 ;其中Rl0是氫或Ar3 ; (XX) m 代表 3、4、5 或 6 ; (xxi) η 代表 〇 ; (xxii) q 代表 3、4、5 或 6 ; (XX) r 代表 3 ; (xxi) 各Ar3獨立地代表苯基，其隨意地經一或多個選自隨 意地經一或多個齒基取代基取代之ci 4烷基之取代 基取代； (xxii) R6b及R6c代表氫或甲基； (xxiii) R9是氫或Cm烧基。 本發明之一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或在 任何其他具體貫施例中提到的任何其亞群組，其中適用一 或多個，較宜是全部下面的限制： (i) R1是氫或曱基；特別是甲基； (ii) R2是氫或甲基；特別是氫； (iii) X 是 CH 或 N ; (iv) V是CRh或N;其中护是氫或甲氧基； (V) A2是CR3b或N ;其中R3b是氮、敦或甲氧基 氫或曱氧基； 〜疋 (vi) A3 及 A4 代表 CH ; (Wi)R4a是氫；環戊基·，V ;或隨意地經―或多個各& 50 201109316 地選自包括氟、氰基、Ari、環丙基及甲氧基之取代 基取代之c】·6烷基；特別是R4a是氫；環戊基；Ar丨； 甲基或異丙基； (V1U) ^是Arl ;曱基；或正丙基； (1Χ) ΑΓ是苯基，其隨意地經一或多個各獨立地選自下列所 組成群組之取代基取代：氟及隨意地經一或多個選 自氟之取代基取代之甲基； ()R疋虱’曱基；異丙基；環己基；隨意地經一或多個 曱基之取代基取代之嗎福啡基；或Ar2 ; (Xl) R5b是隨意地經一或多個曱基之取代基取代之嗎福啉 基；或Ar2 ; (XU)⑰是甲基；異丁基；或Ar2 ; (Xlu)其中在R5a、H5b&R5c之定義中，Ar2是笨基，其隨 意地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取 代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、（C=0)-NR7R8、乙 醯基、甲基磺醯基、甲基亞磺醯基、四氫呋喃氧基、 隨意地經一或多個各獨立地選自包括氟、曱氧基及 環丙基之取代基取代之Cm烷氧基、及隨意地經一 或多個各獨立地選自包括氟、羥基及曱氧基之取代 基取代之C1 _4烧基； 或Ar2是選自包括吡啶基及吡唑基之5_或6_員雜芳 基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各 獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：氯、甲 氧基、及隨意地經一或多個氟取代基取代之（^-4炫 51 201109316 基； 或Ar2是2-喳唯基； 特別是Ar2是隨意地經一或多個各獨立地選自包括 氟、氣、曱氧基、曱基及三氟曱基之取代基取代之 苯基；更特別是隨意地經一或多個各獨立地選自包 括氟、氣、甲氧基及三氟曱基之取代基取代之苯基； (xiv) La代表一個直接鍵；it乙烯二基；羰基；nr9 ; NR -C】—4烧二基；或曱二基’其中隨意地兩個相伴 氫原子可被曱二基取代； (xv) Lb代表一個直接鍵；1，2-乙烯二基；曱二基，其中隨意 地兩個相伴氫原子可被曱二基取代；NR9 ; NR9 -甲二 基； (xvi) Le代表一個直接鍵； (xvii) 或―La-R5l R4a可以一起形成式(d-2)或(d-3)之二價 基—L -R -R a—;其中（d-2)或(d-3)在亞曱基上可被一 或兩個Ar3取代基取代； (xviii) Y代表一個直接鍵或nr10，其中Ri〇是氫或Ar3 ; (xix) m代表3或4 ; (XX) η 代表 〇; ㈣）q代表3 ; (xxii) r 代表 3; (ΧΧ111) Ar3代表隨意地經一或多個三氟曱基取代之苯基； (xxiv) 各R8獨立地是氫或曱基； (xxv) R9是氫、乙醯基或曱基；特別是氫或曱基。 52 201109316 本發明之—個具體實施例係關於彼等式(i)化合物或在 '何’、他具體實施例巾提到的任何其亞群組，其中適用-或多個下面的限制： ⑴R疋氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；嗎 福°林基；吼洛咬基；C3_7環烷基；Ar1 ;或隨意地經一 或夕個各獨立地選自包括鹵基、四氫娘喃基、四I吱 喃基、六氫吡啶基、嗎福咁基、吡咯啶基、c37環烷基、 燒氧基、Cw烷硫基及O-Ar1之取代基取代之cu6 烷基，特別是R4a是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六 氫吡啶基；嗎福咁基；吡咯啶基；7環烷基；Arl; 或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、四氫哌 喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、嗎福唯基、吡咯咬 基、Cy環烷基、C!·6烷氧基及Ci·6烷硫基之取代基取 代之C】.6烧基； 更特別是R4a是氳；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫毗 啶基；嗎福啉基；吡咯啶基；CM環烷基；Afl ;或隨 意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、四氫哌喃 基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、嗎福咁基、吡咯啶基、 Cl-6烧氧基、及C〗.6烧硫基之取代基取代之燒美. 再更特別是R4a是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六气 峨咬基；嗎福吨基；吼洛咬基；CP環烷基；或隨意地 經一或多個各獨立地選自包括_基、四氫哌喃基、四 鼠σ夫喃基、/、氮吼0疋基、嗎福P林基、吼洛咬基、 烷氧基、及C〗_6烷硫基之取代基取代之Ci 6烧基· 6 53 201109316 (ii) R4e是氮；四氫旅喃基；四氮咬喃基；六氫σ比β定基；嗎 福咁基；吡咯啶基；C3_7環烷基；Ar1 ; Cu烷氧基； Cu烷硫基；或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵 基、四氫D底喃基、四氫吱喃基、六氫11比咬基、嗎福喷 基、σ比°各。定基、¢3-7¾烧基、Ck烧氧基、Ci_6烧硫基 及O-Ar1之取代基取代之Cu烷基；特別是R4e是氫； 四氫痕喃基；四氫吱喃基；六氫°比σ定基；嗎福π林基； 吡咯啶基；C3_7環烷基；Ar1 ; Cw烷氧基；Cu烷硫基； 或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、四氫哌 喃基、四氫吱喃基、六氫α比α定基、嗎福咐基、吼P各咬 基、C3-7環院基、Cl烧氧基及Cl-6烧硫基之取代基取 代之Cu烧基； 更特別是R4e是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡 α定基；嗎福σ林基，吼洛1*定基，C3-7壤烧基，Af1，Ci_6 烷氧基；Cu烷硫基；或隨意地經一或多個各獨立地選 自包括鹵基、四氫娘喃基、四氳吱喃基、六氳°比β定基、 嗎福σ林基、吼洛°定基、Cu烧氧基、及Cu烧硫基之取 代基取代之Ci_6烧基； 再更特別是R4e是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫 。比。定基，嗎福咐基，咐洛17定基，¢3-7¾烧基，Ci_6烧氧 基；Cu烷硫基；或隨意地經一或多個各獨立地選自包 括鹵基、四氫旅喃基、四氫呋喃基、六氫吡咬基、嗎 福咐基、吼σ各咬基、C!_6烧氧基及Ck烧硫基之取代基 取代之Cu烷基； 54 201109316 (iii) R5a、R5b及R5c是氫；P遺意地經一或多個各獨立地選自 包括_基、Ci_4烧氧基、C!_4酿基及Ci_4烧氧幾基之取 代基取代之C1 _6烧基；四氣派喃基；四氫咬喃基；六 氫吡啶基；嗎福啉基；吡咯啶基；（：3_7環烷基； 特別是R5a、R5b及R5e是氫；隨意地經一或多個各獨立 地選自包括鹵基、C1 _4烧氧基、C1 _4酿基及C1 _4烧氧據 基之取代基取代之Ci_6烧基；四氫娘喃基；四氫咬喃 基；六氫°比σ定基；嗎福σ林基；σ比咯α定基； 更特別是R5a、R5b及R5e是氫；Cw烷基；四氫哌喃基； 四風咬喃基，六鼠0比σ定基，嗎福咐基，σ比洛σ定基，C3-7 環烷基； 再更特別R5a、R5b&R5e是氫；Cw烷基；四氫哌喃基； 四氫吱喃基；六氫σ比α定基；嗎福4基；σ比略α定基； (iv) La、Lb及Le代表一個直接鍵；C2-6烯二基；NR9-Cm 烷二基；或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Cu 烧二基，或在該C1 _6炫二基中的兩個相伴氮原子可被 匸2_6烧二基取代； 在一個特別的具體實施例中，La、Lb& Le代表一個直 接鍵、C2-6烯二基或nM-Cm烷二基； 在另一個特別的具體實施例中，La、Lb及Le代表一個 直接鍵或C2-6稀二基， 更特別是La、Lb& Le代表一個直接鍵或nM-Cm烷二 基； 再更特別是La、Lb&Le代表一個直接鍵。 55 201109316 本發明之一個具體實施 任何其他異體實施例中提到 面的限制： 例係關於彼等式(I)化合物或在 的任何其亞群組，其中適用下
Het1是式0)或(c)之雜環； 可一起形成下式之二價 一La-R5aA R4a;或-七-❿及 r 基 __La-R5a-R4a—或--Lc-R5c，r4C〜 -(CH2)m.n-Y-(CH2)n- -(CH2)„-Y-(CH2)m-n- (d-3);或 (d-4); (d_1)〜1，2-笨二基-(CH2)r-；Y-(CH2)q.r.. (d_2) '-1,2-笨二基 _(CH2)qr_ ；Y'(CH2)r- 其中（d-1)、（d-2)、（d-3)或(d-4)可在一個cH2基上經一或兩 個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：Ar3、Ci 4 醯基、及隨意地經-或多個齒基取代基取代之Ci 4烷基。 本發明之-個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或在 任何其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中適用一 或多個下面的限制： (1) La、广及 Lc代表（：2.6烯二基；羰基；〇 ; s ; s(=〇)p ; NR ’ NR^Cm烷二基；或隨意地經一或多個鹵基取代 基取代之C】·6燒二基；或在該Cu烷二基中的兩個相 伴氫原子可被 C2-6院二基取代； 特別是La、Lb及Le代表羰基；〇 ; s ; s(=〇)p ; nr9 ; 或Ci_6烧二基； 不可一起形成二價基; (ii) -La-R5a 及 R4a;或--Lc-R5c 及 r4C ; (ill) R4a代表Ar1、或隨意地經一或多個各獨立地選自包括 56 201109316
Ar、CP環烷基及OAr1之取代基取代之q 6烷基；特 別是R4a代表隨意地經一或多個各獨立地選自包括 Ar1、Cw環烷基及OAr1之取代基取代之Q_6烷基；更 特別疋R4a代表隨意地經一或多個Ar1取代基取代之 Cl-6烷基； (iv) R代表Ari、或隨意地經一或多個各獨立地選自包括 A〆、CP環烷基及OAr1之取代基取代之Q 6烷基；特 別是R4c代表隨意地經一或多個各獨立地選自包括 Αγ1、Α_7環烷基及OAr1之取代基取代之Ci 6烧基；更 特別是R4c代表隨意地經一或多個Arl取代基取代之 Cl-6烧基； (v) R5a、R5b 及 R5c 是 Ar2。 本發明之一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或在 任何其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中適用一 或多個下面的限制： ⑴Rl代表氫或曱基； (ii) R2代表氫或曱基； (iii) X 代表 CH ; (iv) A1 代表 c_〇-CH3 ; (v) A2代表CH或N; (vi) Het1是式(a)之雜環； (vii) Y代表一個直接鍵； (VU1) Ar代表笨基，其隨意地經一或多個各獨立地選自下 列所組成群組之取代基取代：鹵基、Cm烧氧基、氰 57 201109316 基、nr7r8、嗎福》林基、及隨意地經一或多個鹵基取 代基取代之Cl·4烷基。 本發明之一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或在 任何其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中適用一 或多個下面的限制： ⑴先決條件是如果La、Lb及Lc代表羰基；0;s;S卜〇); NR9 ;或Ck烷二基，則 P ’ R4a是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氳吡啶基；.嗎 福咁基；吡咯啶基；CM環烷基；Arl;或隨意地蠖二 或多個各獨立地選自包括函基、四氮旅喃基、四氣咬 喃基、六氫吡啶基、嗎福唯基、吡咯啶基、Cu烷氧基、 C】_6烷硫基及O-Ar1之取代基取代之c〗6烷基；R:是 氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；嗎福= 基；吡咯啶基；C3_7環烷基；Ari ; Ci 6烷氧基；心 烷?基或隨意地經-或多個各獨立地選自包括齒基'·6 氫=喃基、四氫吱喃基、六氫^定基、嗎福咐基、 之^疋基、C3·7環烷基、Cl·6烷氧基、Ci-6烷硫基及O-Ar1 地細^基取代之Cl·6絲；νΆ及R5C是氫；隨意 c 或多個各獨立地選自包括南基、Cm烷氧基、 二驢基及cw氧絲之取代基取代之Ci6烧基；四 (U) 南基；四氫吱喃基；六氫_基；嗎福咐基；吼 变基；c3_7環烷基； 條件是如果e是隨意_Arl取代之C16烧基， 、L及！/代表一個直接鍵；C26烯二基；nr9_c^ 58 201109316 烷二基；或經一或多個鹵基取代基取代之Cw烷二基； 或在該Cw烷二基中的兩個相伴氫原子可被c2_6烷二 基取代； (iii) 先決條件是如果R4e是隨意地經Ar1取代之Cu烷基， 則La、Lb及Le代表一個直接鍵；C2_6烯二基；nM-Cm 烷二基；或經一或多個鹵基取代基取代之Cu烷二基； 或在該（^.6烷二基中的兩個相伴氫原子可被C2_6烷二 基取代； (iv) 先決條件是如果R5a、R5b及R5e是Ar2，則La、Lb及 Le代表一個直接鍵；C2_6烯二基；NM-Cm烷二基；或 經一或多個i基取代基取代之Cw烷二基；或在該Cu 烧二基中的兩個相伴氮原子可被C2_6烧二基取代。 本發明之一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或在 任何其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中適用一 或多個下面的限制： (i) R1是Cm烷基，特別是曱基； (ii) R2 是氫； (iii) X 是 CH ; (iv) A1是CR3a，其中尺化是(^_4烷氧基，特別是曱氧基； (v) A2是CH或N，特別是N ; (vi) A3 及 A4 是 CH ; (vii) Het1是式⑷之雜環，其中 R4a* Cw烷基，特別是甲基； R5a是苯基，其經一、二或三個各獨立地選自下列所組 59 201109316 成群組之取代基取代··鹵基、隨意地經一或多個鹵基 取代基取代之C1 _4燒基、及隨意地經一或多個鹵基取 代基取代之Cw烷氧基； 特別是R5a是苯基，其經一、二或三個各獨立地選自下 列所組成群組之取代基取代：齒基及隨意地經一或多 個鹵基取代基取代之Cl_4烷基； 在另一個特定的具體實施例中，R5a是經一、二或三個 各獨立地選自包括氟、三氟甲基、三氟曱氧基、甲基 及曱氧基之取代基取代之苯基； 在又另一個特定的具體實施例中，尺53是經一或二個各 獨立地選自包括氟、甲基及三氟甲基之取代基取代之 苯基；
La代表NH ; 或-La-R5a及R4a可以一起形成式(d_丨）或(d_2)之二價基 —La-R5a_R4a—;特別是(d-1);其中（d-1)或(d-2)在一或多 個CH2基上可經一個Ar3取代基取代； 其中Y是一個鍵或Ο; 其中Ar3是苯基，其隨意地經一、二或三個選自下列 所組成群組之取代基取代：三氟曱基、鹵基、(^_4烷基、 及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Cm烧氧基； 特別是Ar3是隨意地經一、二或三個選自包括三氟曱 基、氟、曱基、三氟曱氧基及曱氧基之取代基取代之 苯基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 201109316 在其他具财施射㈣的㈣其两組，其中 R是Cm烷基，特別是甲基； R2是氫； ’ X 是 CH ; 烧氧基’特別是曱氧基 A1是CR3a ;其中R3a是^ A2是CH或N ;特別是N ; A3 及 A4 是 CH ;
Het1是式(a)之雜環·，其中 尺43是C〗·6烷基，特別是甲基； R "是苯基，其經_、二或三個各獨立地選自下列所組 成群組之取代基取代：_基、隨意地經一或多個鹵基 取代基取代之CM烷基、及隨意地經一或多個鹵基取 代基取代之CU4烧氧基； 特別疋R是苯基，其經一、二或三個各獨立地選自下 列所組成群組之取代基取代：鹵基、及隨意地經一或 多個il基取代基取代之Cl_4烷基； 在另一個特定的具體實施例中，R5a是經一、二或三個 各獨立地選自包括氟、三氟曱基、三氟曱氧基、曱基 及曱氧基之取代基取代之苯基； 在又另一個特定的具體實施例中，R5a是經一或二個各 獨立地選自包括氟、曱基及三氟曱基之取代基取代之 笨基；
La代表NH。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 201109316 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中Het1是式 (a)之雜環，其中--L -R及R a可一起形成式(H)或(d_2)之 二價基一La-R5a-R4a—;特別是(d-l);其中（(Μ)或(d_2)在一或 多個CH2基上可經一個Ar3取代基取代； 其中Y是一個鍵或〇 ; 其中Ar3是苯基’其隨意地經一、二或三個選自下列 所組成群組之取代基取代：三氟甲基、_基、Cl_4烷基、 及隨意地經一或多個齒基取代基取代之Ci 4烷氧基； 特別是Ar3是隨意地經一、二或三個選自包括三氟曱 基、氟、甲基、三氟甲氧基及曱氧基之取代基取代之 苯基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中在R4a及 R之疋義中，各Ar獨立地是苯基，其隨意地經一或多個 各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：_基、q_4 烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之Cm烧基；或各Ar1獨立地是選自包括吱喃 基、噻吩基、吡唑基、啐唑基、異哼唑基、噻唑基、異噻 唾基、噻二唑基、畤二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及 吼啡基之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意 地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 代：鹵基、CM烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意 地經一或多個基取代基取代之Cm烷基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 62 201109316 在其，具體實施例中提到的任何其亞群組，其中在R5a、R5b 及R之疋義中，Ar2是苯基，其隨意地經一或多個各獨立 ，選自下，所組成群組之取代基取代：_基、Ci *烷氧基、 氰基、NR7R8、嗎福啩基、及隨意地經一或多個鹵基取代基 取代之C!·4烷基；或選自包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、 呤唑基、異咩唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、啐二 坐基苴吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5-或6-員雜芳 基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地 選自下，所組成群組之取代基取代：鹵基-4 其、NR7!?8 _ ^ 土 、嗎福0林基、及隨意地經一或多個_基取代基取 代之C丨-4烷基。 取 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其t具體實施例中提到的任何其亞群組，其中在R5a、R5b 及、R之定義中，Ar2是苯基，其隨意地經一或多個各獨立 地選自下，所組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、 (C 0)NRr、嗎福σ林基、Cm酿基、〔μ烧基石黃驢基、[Μ 烧基亞.、I基、（：3_7環烧氧基、四氫娘喃氧基、四氫σ夫喃氧 基三隨意地經一或多個各獨立地選自包括_基、羥基、cM 烧氧基及環1^基之取代基取狀Cm炫氧基、及隨意地經 一或多個各獨立地選自包括鹵基、羥基、及隨意地經—或 多個if取代基取代之Ci *烷氧基所取代之Cm烷基；特 別疋Ar疋笨基，其隨意地經一或多個隨意地經一或多個各 獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、羥基、 及隨意地經一或多個i基取代基取代之CN4烷氧基所取代 63 201109316 之Cm烧基β 本’u t具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中 A是W或N;其中护是氣；齒基；氛基；ci4烧基； 或隨意地經-或多個自基取代基取代之Cm烧氧基； 八是…或化其中R3b是氫；氟；或ci4炫氧基； A及A4各獨立地是CH; 先決條件是不超過兩個V、a2、a’3及a4是N ;且先決條 件是至少一個A1、A2、A3及八4不是ch。 本發明之另-個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例巾提_任何其亞群組，其巾^是CR3a 或…特別是加^其中护是“烧氧基特別是❸ 是甲氧基·。 本發明之另-個具體實施例侧於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中各W獨立 地代表苯基，其隨意地經—或多個各獨立地選自下列所組 成群組之取代基取代H Ci 4絲基、氰基、nr7r8、 嗎褐絲、及隨4地經—❹⑽基取代絲狀c〗_4烧 基；或是選自包括吱淹基、嘍吩基、吼唑基、今唑基、里 十坐基"塞唆基、異嗔唾基、D塞二絲"号二唾基“比咬 基”密咬基、塔4基及吼π井基之5_或6員雜芳基，其中該 5_或6-員雜芳基是隨意地經—或多個各獨立地選自下列所 組成群組之減絲代：自基、Cm餘基、綠、nrV、 嗎褐咐基、及隨意祕-❹㈣基取代基取代之Cm烧 64 201109316 基。 /立# ^月之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 :體貫施例中提到的任何其亞群組，其中各Ar3獨立 地代表笨其，甘# 土 a g u 土 具丨近忍地經一或多個各獨立地選自包括鹵 基取代之C '隨意^或多個鹵基取代 ,Γ !_4既軋基、及隨意地經一或多個鹵基取代基取 # —其4境基，或疋選自包括呋喃基、σ塞吩基、吡唑基、 ^基:。異°亏唑基、嘍唑基、異噻唑基、噻二唑基、呤二 基Τ其二二基、、定基、°荅°井基及°比°井基之^或6_員雜芳 、異自下丨或6貝雜方基是隨意地經一或多個各獨立地 ^成群組之取代基取代：鹵基、Cl_4烧氧基、氰 ^ 、嗎褐咁基、及隨意地經一或多個鹵基取代基取 代之L】·4燒基。 明之另—個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 =5他，體實施例中提到的任何其亞群組，其中R5a、R5b 口m .疋氫，四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；嗎福 土，比咯啶基，C3·7環烷基；Ar2 ;或隨意地經一或多個 Μα^立地選自包括_基、烧氧基、CM醯基及CM垸氧 ♦基之取代基取代之Ci 6烧基。 本發明之另-個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 •f/、他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中La、Lb及 L代表一個直接鍵。 本發明之另-個具體實施例係關於彼等式(1)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中I/、P及 65 201109316
Le代表NH。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中La、1^及 Lc代表NH ;或—La-R5l R4a;或―匕^及r4c ;可一起形 成在任何其他具體貫施例中定義的二價基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中—La-R5a& R a ;或-Le-R5eA R4e ;可—起形成在任何其他具體實施例 中定義的二價基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中__La-R5a及 R4a;或--lc-r51 R4c;都是一起形成二價基。 必須理解的是在上述具體實施例中的二價基可以經在 其他具體實施例中列出的取代基取代。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中-_La-R5a及 R4a ;或--1/-115<：及R4c;不—起形成二價基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中„La-R5a& R4a ;或—Lc-R5c 及 R4c ; 當一起形成二價基一La-R5a-R4a或 -•LC-r5c_r4c 時，具有式(d-1)、（d-2)、（d-5)、（d-6)、（d-7)、 (d-8)或(d-9);特別是(d-1)、（d_2)、（d_5)、（d_7)或(d_8);更 特別是(d-1)或(d-2);其中該二價基可以經在其他具體實施 例中列出的取代基取代。 66 201109316 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中 R4a ;或一LC-R5C 及 R4c ;當一起形成二價基__La_R5a_R4a 或 --Lc-R5c-R4c 時’具有式〜(CH2)5-----(CH2)4.....(ch2)3—、 -1，2-苯二基-(cm- 、 -NR,0-(CH2)3- ' -(CH2)-NR10-(CH2)2- 、 -(CH2)-0-(CH2)2- 、 --(CH2)-0-(CH2)3.....CH=CH-CH=CH.....N=CH-CH=CH- 或--CH=N-CH=CH〜；特別是 __(CH2)4一 或 -(CH2)-0-(CH2)2- » 其中該二價基可以經在其他具體實施例中列出的取代 基取代。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中--La-R5a& R4a ; 4--Lc-R5c 及 R4c ;當一起形成二價基一La-R5a-R4a 或 --Lc-R5c-R4c 時，具有式 __cH(Ar3)-(CH2)2--、 -CH(Ar3)-(CH2)3-----CH(Ar3)-(CH2)4-----N(Ar3)-(CH2)3--、 -CH(Ar3)-N(CH3)-(CH2)2- 、 --CH(Ar3)-N(乙醯 基 ）-(CH2)2-- 、 -CH(Ar3)-NH-(CH2)2- 、 -CH(Ar3)-0-(CH2)2- 、 -CH(Ar3)-0-(CH2)3 、 -C(Ar3)=CH-CH=CH-、-C(NRn-Ar3)=CH-CH=CH-、 -N=CH-CH=C(Ar3)- 、 -N=C(Ar3)-CH=CH- 、 -CH=N-CH=C(Ar3)- 、 -(CH2)3-CH(Ar3)- 、 -CH(Ar3)-(CH2)2-CH(CH3)- > -CH(Ar3)-CH(CH3)-(CH2)2-或一C(Ar3)=N-CH=CH--;特另J 是--CH(Ar3)-(CH2)3_-或 67 201109316 --CH(Ar3)-0-(CH2)2—。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中吡啶基特 別是2-吡啶基、3-吡啶基或4_吡啶基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中喳啉基特 別是2-喳咁基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中在(d-Ι)或 (d-2)中的兩個相伴氳原子可經1，5-戊二基取代。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中Het1是式 (a) 之雜環。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中Het1是式 (b) 之雜環。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中Het1是式 (c) 之雜環。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中A1代表 CR3a。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中A1代表N。 68 201109316 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(i)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中A2代表 CR3b。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中A2代表N。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中A3代表 CH。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中A3代表N。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中A4代表 CH。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中A4代表N。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中A3及A4 各獨立地是CH或CF。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中R3 a代表氫 或Ci.4烧氧基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中Y代表 NH。 69 201109316 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(i)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中適用一或 多個，較宜為全部之下列限制：（i)R7代表Cm烷基；（ii)R8 代表C^4烧基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式(I)化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中R9是氫或 隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Cm烷基。 本發明之另一個具體實施例係關於彼等式⑴化合物或 在其他具體實施例中提到的任何其亞群組，其中r是0。 在一個具體實施例中，式(I)化合物是選自包括： 5-[6-(4-曱基-17/-咪唑-1-基)-3-吡啶基]-iV-[3-(三氟曱基）苯 基]-1/Μ，2,4-三唑-3-胺.2HC1、 2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-5-甲基-4-苯 基-1//-咪唑、 2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-4,5-二甲基 -1//-咪唑、 2-[3-曱氧基-4-(4-曱基坐-1-基）苯基]-5-曱基-4-(2-曱基丙基)-1//-咪唑、 2-[2-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)苯基]-5-甲基-4-苯 基-1//-咪唑、 2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)苯基]-5-曱基 -4-[3-(三氟曱基）苯基]-1//-咪唑、 卜[2-曱氧基-4-(5-曱基-4-苯基-1//-咪唑-2-基)苯基]-3-曱 基-li/-l，2,4-三唑、 201109316 2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1β-咪唑-1-基）苯基]-1，4-二曱基 -5-[3-(三氟甲基）苯基]-1Θ-咪唑、 2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1,5-二曱基 -4-[3-(三氟曱基）苯基]-1//-咪唑、 2- [3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基）苯基]-4-苯基-5-丙 基-1//-咪唑、 1-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1付-咪唑-1-基）苯 基]-5-甲基-177-1,2,4-三唑、 3- [3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-甲基-5-苯 基-1//-1,2,4-三唑、 5-[(4-氟苯基）曱基]-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基) 苯基]-1/M，2,4-三唑、 TV-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪 σ坐-1-基）苯基]-1-曱基-1//~1，2,4-二。坐-5-胺、 #-[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]-5-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪 唑-1-基）苯基]-1-甲基-1//-1,2,4-三唑-3-胺、 4- [5-[3-曱氧基-4-(4-曱基-l/ί-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基 -1F-1，2,4-三唑-3-基]-2，6-二曱基-嗎福咁（CIS)、 5- (4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)苯 基]-1-(1-曱基乙基)-1//-1,2,4-三唑、 3-(4-氟苯基)-5-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基）苯 基]-1丑-1，2,4-三唑、 5-環己基-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基）苯 基]-1//-1,2,4-三唑、 71 201109316 5_[3_曱氧基-4-(4-曱基咪唑_丨·基)苯基]_3_(3_曱氧基 苯基)-17/-1,2,4-三唑、 4- [3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1凡咪唑基）苯基]_丨_曱基 -1/Μ,2,4-三唑-5-基]-2,6-二曱基_嗎福啉(CIS)、 3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑基)苯基]_5_(3_曱氧基 苯基)-卜(1-曱基乙基)-1//_1，2,4-三哇、 5- 環己基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1凡咪唑-1-基)苯基]-1-曱基-17/-1，2,4-三唑、 3-(4-氟苯基)-5-[3-曱氧基·4-(4_曱基_1//_咪唑_ι_基)苯 基]曱基-1凡1，2,4-三唾、 5-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1好-咪唑-1-基)苯 基]-1-曱基-1//-1，2,4·三唑、 3-[3-曱氧基_4-(4-曱基-1//-咪唑-1·基）苯基]小曱基 -5-[3·(三氟甲基）苯基]-l/M，2,4-三唑、 5_[3_曱氧基_4_(4·曱基_1//-咪唑-1-基)苯基]-1-甲基 -3-[3_(三氟曱基）苯基]_1丑-1，2,4-三唑、 3-[3-曱氧基-4-(4·曱基-1//-咪唑-1-基)苯基]-ΐ_(ΐ-曱基乙 基)-5-[3-(三 曱基)苯基]-1//-1，2,4-三0坐、 5-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1/f-咪唑_1_基）苯基]-3-[3-(三氟曱 基）苯基]-lif-l，2,4-三唑、
Aq(l S)-l-(4-氟苯基）乙基]-5-0甲氧基-4-(4-曱基-l/ί-咪 唑-1-基）苯基]-1-曱基_17/-1，2,4-三唑-3-胺、 A4(lS)-l-(4-氟苯基）乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-17/-咪 唑-1-基）苯基]-1-甲基-1/M，2,4-三唑-5-胺、 72 201109316 5-[(4-氟苯基）曱基]_3_[3-曱氧基-4-(4-曱基-丨凡咪唑小基) 苯基]-1-曱基-1/M，2,4-三唑、 5,6,7,8-四氫-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑小基）苯 基]-8-[2-(三氟曱基）苯基H1，2,4]三唑并[154]吡啶、 5- [3_曱氧基_4_(4-曱基-1//-咪唑-1·基）苯基]_3_(3_曱氧基 苯基)-1-曱基-1/M，2,4-三0坐、 3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-。米吐-1-基）苯基]_5_(3_甲氧基 苯基)-1-曱基-1//-1，2,4-三唑、 6- [3-(4-氟本基)-ΐ//_ι，2,4-三嗤-5-基]-2-甲氧基_3_(4-曱基 -1//-0米°坐-1-基)-吼唆、 H3-曱氧基冰…曱基-1//-咪唑小基）笨基]小甲基 -5-[2-(三氟甲基）苯基]-ΐ//_ι，2,4-三唑、 5-[3-曱氧基-4-(4-甲基-Ι/f-咪峻-1-基）苯基]小曱基 -3-[2-(三氟甲基）苯基]-1//4,2,4-三唑、 3-(2-氯笨基)-5-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑_丨·基）苯 基]小甲基-1/M，2,4-三唑、 5-(2-氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1乐咪唑小基）苯 基]-1-甲基-li/-l，2,4-三嗤、 Λ44-氟-2-(三氟甲基)苯基]_5_[3_甲氧基_4_(4_曱基丨乐咪 唑-1-基）苯基]-N，1-二曱基d好·H4-三唑_3_胺、 ，[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]_3_[3_曱氧基_4_(4_甲基乐咪 唑-1-基）苯基]-Ν，1-二曱基q/z-u，4-三唑_5_胺、 4,5,6,7-四氫-2-0甲氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑基）苯 基]-4-[2-(二氟甲基)苯基]-[H4]三唑并^喷。定、 73 201109316 3·[(Ε)-2-(4-氟苯基）乙烯基]_5_[3_甲氧基_4_(乒甲基巧丑咪 唾-1-基)苯基]小曱基_w_124_三唑、 5-[(E)-2-(4-氟笨基）乙烯基]_3_[3_曱氧基_4-(4-甲基_1//_咪 唑_1_基）苯基]-1-甲基-1片-1，2,4-三唑、 3_[[4H(三氟曱基)苯基]曱基]_5_[3_曱氧基_4_(4_甲基 -1开-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1开-1，2,4-三唑、 土 5 [[4氟-2-(二氟曱基)苯基]曱基]_3_[3_曱氧基_4_(4_曱基 •咪唑-1·基）苯基]-1-甲基-1/M，2,4-三唑、 5-[1-(4-氟苯基)環丙基]_3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-Ι/f-咪唾 -1-基）苯基]-1-曱基三唑、 3-[l-(4-1苯基)環丙基]·5·[3_曱氧基_4_(4·曱基巧付咪唑 小基）苯基Η-曱基-17/-1，2,4·三唑、 6,7-二氫-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基)苯 基]-5//-[1，2,4]三唑并[5，l-a][2]苯并氮呼、 3-[3·曱氧基-4-(4-曱基-lif-咪嗤基)苯基]曱基 -1-[3-(三氟甲基）苯基]_1私1，2,4_三唑.2HC1、 3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1丑_咪唑-i_基)苯基]_5_甲基 -1-[2-(三氟甲基）苯基]_i私ι，2,4-三嗤.2HC卜 1-(4_氟苯基)-H3-曱氧基-4_(4_甲基_i乐咪唑小基)苯 基]-5-(1-甲基乙基)-ΐ//_ι,2,4-三唑.HC卜 H3-甲氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑小基；)苯基]_5_(1_甲基乙 基)-1-[3-(三氟甲基）苯基]_ι//_ι，2,4-三唑.HC1、 (4_氟苯基)[3-[3_甲氧基-4·(4_甲基_1好_咪唑_卜基)苯基]_卜 甲基-1//-1，2,4-三唾_5-基]-甲嗣、 201109316 1- 環戊基-5-(4-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1/ί-1，2,4-三唾、 3-(4-氯-3-甲氧基苯基曱氧基_4_(4_曱基J仏咪唑 基）苯基]-1私1,2,4-三嗤、 #-[4-氟-2-(三氟曱基)苯基]_3_[3_曱氧基_4_(4_曱基_1/f_咪 0坐-1-基）苯基]曱基乙基)“^^乂斗三唾^胺、 3-[3-甲氧基-4-(4-曱基·1//_咪唑-μ基)苯基]小曱基 善(3,4,5-三氟苯基)_1//_1，2,4-三唾_5-胺、 5_[3_曱氧基-4-(4-曱基_li/_咪唑]-基）苯基]ι甲基 -7V-(3,4,5-三氟苯基)_ι//_ι，2,4-三峻_3_胺、 5-(4-氣-3-曱氧基苯基)_3_[3_甲氧基_4_(4_曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//_1，2,4-三唑、 3-(4-氣-3-曱氧基苯基)_5-[3_曱氧基_4_(4·曱基-1//-咪唑-1- 基）苯基]-1·曱基-li/-l，2,4_三唑、 5-(2-氣苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)苯 基]-1付-1，2，4-三。坐、 H3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑基）苯基]443-(三氟甲 基）苯基]-1//-1,2,4-三嗤、 5-(2-氯苯基)_3_[3_曱氧基_4_(4_曱基_17/_咪唑小基）苯 基]-1-(1-甲基乙基2,4-三。坐、 3_[3·曱氧基-4-(4-曱基-1丑-咪唑基)苯基^小⑴曱基乙 基)-5-[2-(三氟曱基）苯基]三唆2HC卜 2- 曱氧基-6-[1-(1·曱基乙基)_5-[3-(三氟曱基)苯 基]-1//-1，2,4·三唑_3_基]各…曱基_17/_咪唑小基)_吡 75 201109316 啶.2HC卜 1-[2_曱氧基-4·(5_曱基_4_苯基-l/f-α米σ坐_2_基)苯基]_5_甲 基-1丑-1，2,4-三唑、 5-(4-^本基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-0东n坐小基)苯 基]-1-(1-甲基乙基)-1//-1，2,4-三唾.i.3HC1.H20、 6’，7·-二氫-2·-[3_曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)苯基]_螺 [環己烷-1，8，(5丑)-[1,2,4]三唑并[1，5_&1吡啶]、 ^ 3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唾-ΐ_基）苯基]小(ι_甲基乙 基)_5-(3,4,5-三氟苯基)-1//-1，2,4-三〇坐、 3-[3-曱氧基-4·(4-曱基-1//-咪唑_ι_基)苯基]小[2_(三氟甲 基)苯基]-l/f-1,2,4•三唑.2HC1、 3-[3-曱氧基-4-(4_曱基-1//-咪唑·ι_基)笨基]小甲基 r5-[3-(三IL甲基）苯氧基]-1/Μ，2,4-三。坐、 5-(2-氯苯基)-1-(環丙基曱基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基 咪唑-1-基）苯基]-1//-1，2,4-三唑.2Ιί2〇.0.8Ή(：1、 3-(5-氯-2-甲基苯基)-5-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1好-咪唑小 基）苯基]-1/ί-1，2,4-三唑、 5-(2-氣苯氧基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑_1_基）苯 基]-1-(1-曱基乙基)-1丑-1，2,4-三唑、 5-(2-氯苯氧基)-3_[3-曱氧基-4-(4-甲基-177-咪唑_1_基)苯 基]-1-曱基-1/Μ，2,4-三唑、 5-(2-氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1好_咪唑_ι_基)苯 基]-1-(2,2,2-三氟乙基)_ι//_ι，2,4-三唑.i.2HC1.1.6H20、 5·，6·-二氫-2·-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑_1_基)苯基]_ 76 201109316 螺[環己烷-1，7’(8’印-[1，2,4]三唑并[1,5-&]吡 啶].1.8HC1.2.2H20、 5-(2-氯苯基)-1-(2-曱氧基乙基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基 -1//-咪唑-1-基）苯基]-1//-1，2,4-三唑、 5-(5-氯-2-甲基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-I//·57米。坐-1-基）苯基]-1-甲基-1β-1，2,4-三唑、 3- (5-氣-2-甲基苯基)-5-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1，2,4-三唑、 5-(2-氣苯氧基)-3-[3-曱氧基-4-(3-甲基-1//-1，2,4·三唑-1-基)苯基]-1-曱基-1好-1,2,4-三唑、 5-(4-敗-2-甲基苯基)-2-[3 -甲氧基-4-(4-甲基米嗤-1-基）苯基]_[1，2,4]三唾并[l，5-a]^°井、 8- (2_氯苯基)-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-If咪唑-1-基）苯 基]-[1,2,4]三唾并[1，5-&]°比〇定、 4- [1-(4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1从咪唑_1_基)苯 基]-li/-l，2,4-三α坐-5-基]-嗎福α林、 3-[3·曱氧基-4-(4_曱基-1//-咪唑-1_基）苯基]小曱基 -#-[3-(三氟曱基）苯基]三唑-5-胺、 9- (4-氟苯基)-6,7-二氫-2-[3·曱氧基-4-(4-曱基-1好_〇米唾_1_ 基)苯基]-5Η,9//-[1，2,4]三唑并[5，1-(：][1,4]噚氮呼、 6,7_二氫-2-[3·曱氧基_4_(4-曱基-1//-咪嗤_1_基)苯 基]-9-[2-(三氟曱基）苯基]_5Η,9好-[1，2,4]三。坐并 [5，l-c][l，4]吟氮呼、 8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基_1片_咪唑 77 201109316 -1-基)-2-〇比咬基]-[1，2,4]三〇坐并[1，5_&]0比〇定、 2-[3-曱氧基-4-(4·曱基-1/f-咪唑基)苯基]_7_[2_(三氟曱 基)苯基]-[1，2,4]三唾并[l，5-a]喷唆、 2- [3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑4 _基）苯基]_5_[2_(三氟曱 基）苯基]-[1，2,4]三唾并[l，5-a]喷。定、 3- [3-曱氧基-4-(4-曱基-1凡咪唑^-基)苯基]曱基_5_[2_ 曱基-5-(三氣曱基）苯基]三〇坐、 5-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑·^基)苯基]_丨_曱基_3_[2_ 曱基-5-(三敗曱基）苯基]_1//_1，2,4_三〇坐、 2- [3-曱氧基-4-(4-甲基-1仏咪唑基)苯基]_8_苯基·[12,4] 三0坐并[l，5-a]n比〇井、 3- [3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑基）苯基]-^(丨·曱基乙 基)-5-[2-曱基-5-(三氟甲基)苯基]-⑹^+三唑、 1-[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1私咪唑_丨_基)苯基]甲基 乙基)-1//-1，2,4-三唑_5_基]_3_苯基_六氫吡咬HC卜 3-[3-曱氧基-4-(3-曱基-l//-i，2,4-三唑-1-基）苯基]_1-曱基 善[3-(三氟曱基）苯基]_ι//_ι，2,4-三唾_5_胺、 1，2,3,4-四氫-2-[3-[3-曱氧基4-(4-曱基-li/-咪唑-1-基）笨 基]-I-甲基·1·ί/-1，2,4-三嗤-5-基]-異0奎σ林、 1-[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑_ι_基)苯基]_丨_曱基 -1丑-1，2,4-二β坐-5-基]-4-苯基-六氫π比咬、 1-[3-[3-曱氧基_4_(4•甲基一好-咪唑·^基)苯基]甲基 -1//-1，2,4-三唑-5-基]-3-苯基··六氫吡啶.2.5H20.1.5HC1、 iV-[4-氟-3-(三氟曱基)苯基曱氧基_4_(4_甲基〇米 78 201109316 嗤-l-基）苯基]-1-曱基-1//-1，2,4-三〇坐-5-胺、 3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基甲基 -#-[4-(三氟曱基）苯基]-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 5,6-二氫-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-17/-13米嗤-1-基)苯 基]-8-[2-(三氟曱基)苯基]·8//-[1,2,4]三唾并[5，l-c][i，4]i^ 口井、 iV-[4-氟-2-(三氣曱基)苯基]-3-[6-曱氧基-5-(4_曱基咪 唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基·1//-1，2,4-三唑-5-胺、 3-[3-曱氧基-4-(4曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]小甲基(笨 基曱基)-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 ，[3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-17/-咪唑-1-基）苯基;I小曱基 -1/ί-1，2,4-三。坐-5-基]-2-(三氟曱基)-4-吼〇定胺、 2-甲氧基-6·[1-(1-甲基乙基)-5-(3-苯基-1-六氫吡咬 基)-1//-1,2,4-三唾-3-基]-3-(4-曱基-17/-咪 〇坐-1_基)·口比 啶πα、 8-(2-氣苯基)-5,6,7,8-四氫_2-[3-甲氧基-4-(4-甲基_1//_咪0坐 -1-基）苯基]-[1，2,4]三峻并[l，5-a]吼咬、 3_[6_曱氧基-：5-(4·曱基-i//_咪唾小基)_24σ定基]_卜甲基 -iV-[3-(三 I 曱基）苯基]-ΐ//_ι,2,4-三峻-5-胺、 ，[3,5-雙(三氟甲基）苯基]_3_[3_甲氧基_4_(4_甲基4凡咪 唑-1-基）苯基]小甲基-1//_1，2,4-三唑-5-胺、 3_[3_甲氧基-4-(4_甲基-1//-咪唑-ΐ_基)苯基]幕[3_曱氧基 _5_(二鼠曱基）本基]-1-甲基-1//-1,2,4-三0坐-5-胺、 ’[2-氟-5-(三氟曱基)苯基]-3-[3-曱氧基_4_(4-曱基]//_咪 79 201109316 唑-1-基）苯基]-1-曱基三唑-5-胺、 iV-(3,4-二氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-I//-0米唾-1-基)苯 基]-1-曱基三0坐-5-胺、 #-(3-氣苯基)-3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1//-味唾-1-基)_2_π比 咬基]-1-曱基-1//~1，2,4-三〇坐-5-胺、 #-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-[3-曱氧基_4-(4-甲基咪 0坐-1_基）苯基]-1-曱基-li/-l，2,4-三〇坐_5_胺、 #-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑 _1·基）苯基]_1_曱基-17/-1，2,4-三〇坐_5-胺、 #-(4-氟苯基>3-[3-曱氧基-4-(4-甲基_1//_咪唑_1_基）笨 基]-1-甲基-1//-1，2,4-三唾-5-胺、 #-[3-氟-5-(三氟曱基)苯基]_3-[3_曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪 0坐-1-基）本基]-1-曱基_1//_1，2,4_三〇坐_5_胺、 2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1开_咪唑4_基）苯基三氟曱 基）苯基]-[1，2,4]三唾并[1，5_&]吡0井、 尽(2，2-二氟-1，3-苯并二氧戊環·5基)_3 [3曱氧基_4 (4_ 曱基舊-口米唾小基)苯基卜曱基一^^认三唑 -5-胺、 2-[3-曱氧基-4-(4-曱基_1乐咪哇小基)苯基]三氟曱 基)苯基]-[1，2,4]三唑并[i，5_a]吼啶_8_胺、 則3-氣苯基)_3_[3-甲氧基_4_(4_甲基_1//〇米唾小基)苯 基H-甲基·1^Μ，2,4-三唑_5_胺、 4,5,6’7-四氫_2_[3_甲氧基冰⑷曱基·敗咪唾小基)笨 基]-5-[2_(二I甲基)苯基叩，2,4]:唾并[以♦密咬、 尽㈣-3-甲氧基苯基)-3办甲氧基冰⑷曱基擺咪唾 201109316 -1-基）苯基]-1-甲基-1//_1，2,4-三0坐-5-胺、 尽(2-氯苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-li/-咪唑-1-基）苯 基]-1-曱基-1好-1，2,4-三0坐-5-胺、 3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-17/-咪唑小基）苯基]小(1_甲基乙 基)-5-[3-[3-(三氟甲基）苯基]-ΐ_σ比嘻咬基]_ιτ/_ι，2,4-三 唑.2HC1.2.5H20、 5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-l/ί-咪唑-1-基）苯 基]-8-[2_(三氟甲基)苯基]-[I，2,4]三唾并[i,5_a]口比口井、 W-(4-氟-2-曱基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-«米唾小 基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唾-5-胺、 iV-[2-氟-5-(三氟曱基)苯基]_3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1H-味 唑-1-基)-2-。比啶基]-1-甲基-ΐΤ7_ι,2,4-三唑_5·胺、 3-[3-曱氧基_4-(4·曱基-1//-°米唾-1-基)笨基]善(S_曱氧基 -2-曱基苯基)-1-甲基-1/7—1，2,4-三唾-5-胺、 3-[3_甲氧基_4-(4_曱基_1//_咪唑巧-基）笨基卜j甲基 -7V-[2_(三氟曱基）苯基]_1//_1，2,4-三〇坐_5_胺、 #-(2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-i//_咪唑小基）苯 基]-1-曱基-lif-l，2,4-三峻-5-胺、 Y-(3-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基_1//-咪唑-丨-基）苯 基]_1_ 甲基-li/-l，2,4-三唾-5-胺、 1，2,3,4-四氫-2_[3-[3-曱氧基-4_(4_甲基_1//_咪唑_1_基）苯 基甲基乙基)-1//-1，2,4-三唑_5_基]_異喳啩H&、 (服)-8-(2-氣苯基)_5,6,7,8_四up—曱氧基_4_(4_甲基 -1及-咪唑-1-基）苯基Hl，2,4]三唑并n,5_a]吡啶、土 201109316 (8S)-8-(2-氣苯基)_5,6,7,8-四氫-：2-[3-曱氧基-4-(4-曱基 -1//-咪唑-1-基)苯基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶、 H3-[3-甲氧基-4_(4-甲基-1/^-咪唑小基）苯基]曱基 乙基Η/f-i，2,4-三唑_5·基]_3_(三氟甲基)_六氫吡 啶.1.8HC1.1.5H20、 5,6,7,8-四氫_2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1//-口米嗤小基）苯 基]-7-曱基-8-[2-(三氟曱基）苯基]_[1，2,4]三唑并[i，5_a]吡 口井、 7-乙醯基-5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1/f-口米唾_ι_ 基)苯基]-8_|>(三氟甲基)笨基]_[1，2,4]三唑并井、 3_[[3-[3·曱氧基-4-(4-曱基-1尺-咪唑_1_基）苯基]甲基 -l/f-l，2,4-三唑基]胺基]_苄腈、 H3-甲氧基_4-(4_曱基-1//-咪唑-1·基)苯基]_τ\Γ_(3-曱氧基 苯基)-1-曱基-1//-1，2,4-三〇坐-5-胺、 2- [3-曱氧基_4_(4-曱基_1//_咪唑小基）苯基]_8_[3_(三氟甲 基）本基]-[1，2,4]三嗤并[1，5-&]吼〇井、 3- [3-曱氧基-4-(4-曱基-1^咪唑_ι_基）苯基]小(2,2,2-三氟 乙基)善|>(三氟曱基）苯基]_ljfM，2,4_三唑_5_胺、 二氣苯基)-H3-曱氧基-4·(4-曱基-17/-咪唑-1-基)苯 基]-1-曱基-li/-l，2,4-三唾-5-胺、 H3-曱氧基-4-(4_曱基-1乐咪唑-i_基)苯基]小曱基 善[3-(三氟曱氧基）苯基]_ι//_ι，2,4-三唾-5-胺、 3-[3-甲氧基-4-(4曱基-If咪唑基)苯基]善[2_曱氧基 -5-(三氟曱基）苯基]-1-曱基_1乐ι，2,4-三唾-5-胺、 82 201109316 #-(3-氯-2-曱基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 豕(5-氯-2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基） 苯基]-1-曱基-1/M，2,4-三唑-5-胺、 1-甲基-3-[4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基）苯基]-7V-[3-(三氟曱基) 苯基]-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 #-[2-氟-5-(三氟曱基）笨基]-1-曱基-3-[4-(4-曱基-1//-咪唑 -1-基）苯基]-1丑-1，2,4-三唑-5-胺、 8-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑 -1-基）苯基]-[1,2,4]三唑并[l，5-a]吡啶、 7-乙醯基-5,6,7,8-四氫-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-8-[3-(三氟曱基）苯基]-[1，2,4]三唾并[l，5-a]吼畊、 TV-(2-氯-5-甲氧基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑 -1-基）苯基]-1-甲基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 #-[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]-1-曱基-3-[4-(4-曱基-1丑-咪唑 -1-基）苯基]-1丑-1,2,4-三唑-5-胺、 4-氟-N3-[3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基)苯基]-1-曱 基-l/f-1,2,4-三唑-5-基]-N^N1-二曱基-1，3-苯二胺、 iV-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1//-咪 唑-1-基）苯基]-1-曱基-li/-l,2,4-三唑-5-胺、 #-(5-氟-2-曱基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1仏咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1，2,4-三唑-5-胺.2HQ、 A45-氣-2-曱基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 83 201109316 #-[5-氟-2-(三氟曱基)苯基]·3_[3_曱氧基_4_(4曱基-1/f咪 唑小基）苯基]-1_曱基^仏^‘三唑：胺、 5,6,7,8-四氫_2-[3_甲氧基-4-(4-曱基-li/-咪唑·ι·基）苯 基]-8-[4-(三氟曱基）苯基]-^4]三唑并吡啶、 8-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑 -1-基）苯基]-[1，2,4]三唑并[l,5-a]吡啶、 #-[3-氟-2-(三氟曱基)苯基]_3_[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪 唑-1-基）苯基]-1-曱基_1好_1，2,4·三唑—5-胺、 Η3-甲氧基-4_(4_曱基-1//-咪唑_1_基）苯基]_卜曱基春[2_ 曱基-5-(三氟曱基）苯基]_1好-H4-三唑_5_胺、 3-[6-甲氧基-5_(4·曱基-1//-咪唑小基)·2_π比啶基]·1_曱基 -#-[2-(三氟曱基）苯基]-ΐ//_ι,2,4-三哇-5-胺、 3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1凡咪唑_1_基）苯基；1-^(1·曱基乙 基)-Λ43-(三氟甲基）苯基]-17/-l，2,4-三唑-5-胺、 #-[2,5-雙(三氟甲基)苯基]_3_[3_曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪 唑-1-基）苯基]-1-甲基-li/_l，2,4-三唑-5-胺、 #-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-li/-咪唑 -I-基）苯基]-1-甲基-1//~1，2,4-三〇坐-5-胺、 2-0曱氧基-4-(4-曱基_1//-咪唑-1-基）苯基]-8-[3-(三氟甲 氧基)苯基]-[1，2,4]三。坐并[l，5-a]吡咬、 沁環己基-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑小基)苯基H-甲基-1好-1，2,4-三唑-5-胺、 7-(2-氣苯基)-6,7-二鼠-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1万米β坐-1_ 基)苯基]-5//-吡咯并[l，2-b][l，2,4]三唑、 84 201109316 #-(2-氯-6-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基） 苯基]-1-甲基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 5-[5-氯-1-[2-(三氟甲基）苯基]戊基]-3-[3-甲氧基-4-(4-曱 基-1//-咪唑-1-基）苯基]-l/f-l，2,4-三唑、 8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1F-咪唑 -1-基）苯基]-[1，2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、 #-[2-氟-4-(三氟曱基）苯基]-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1β-咪 唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 豕[5-氯-2-(三氟曱基）苯基]-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪 唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 7V-[3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基 -1//-1,2,4-三唑-5-基]-6-(三氟曱基）-2-吡啶胺、 iV-[2-氟-6-(三氟曱基)苯基]-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪 唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 #-[4-氟-2-(三氟曱基）苯基]-1-曱基-3-[5-(4-曱基-1//-咪唑 -1-基)-2-吡啶基]-li/-l，2,4-三唑-5-胺、 A43-氯-2-(三氟甲基)苯基]-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-li/-咪 唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 5,6,7,8-四氫-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯 基]-8-[3-(三氟曱氧基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-小比啶、 3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1丑-咪唑-1-基)苯基]-1-曱基 -5-[[3-(三氟曱基）苯基]硫基]-1//-1,2,4-三唑.2HC1.H20、 2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-8-[2-(三氟曱 氧基）苯基]-[1，2,4]三唾并[l，5-a]吼啶、 85 201109316 #-(4,5-二氟-2-碘苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-17/-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 Λ42-氯-4,5-二氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 Λ42-氟-5-(三氟曱氧基)苯基]-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 4-[[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)苯基]-1-曱基 -1开-1,2,4-三唑-5-基]胺基]-苄腈、 Λ44-氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基）苯 基]-1-甲基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 AK2-氣-5-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基） 苯基]-1-曱基-1开-1，2,4_三唑-5-胺、 #-(3,5-二氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯 基]-1-曱基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 ，(4,5-二氟-2-碘苯基)-#-[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑 -1-基）苯基]-1_曱基-1开-1,2,4-三唑-5-基]-乙醯胺、 #-(5-氯-2-氟苯基)-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 ，[2-氯-5-(三氟曱基)苯基]-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-177-咪 唑-1-基)-2-吡啶基]-1-曱基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1开-咪唑-1-基）苯 基]-8-[2-(三氟曱氧基）苯基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶、 8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基 -1//-咪唑-1-基）苯基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶、 86 201109316 8-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶、 1-0(4-氟苯基）乙基]-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1开-咪唑-1-基）苯基]-5-(1-吡咯啶基)-1//-1，2,4-三唑、 #-[5-氯-2-(三氟曱氧基)苯基]-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 #-[2-氟-5-(三氟曱氧基)苯基]-3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）-2-吡啶基]-1-曱基-1/M，2,4-三唑-5-胺、 7V-[3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基 -1//-1,2,4-三唑-5-基]-3-吡啶胺、 #-(2-氣-4-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-17/-咪唑-1-基） 苯基]-1-曱基-1丑-1，2,4-三唑-5-胺、 #-[4-氯-2-(三氟曱基)苯基]-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪 唑-1-基）苯基]-1-甲基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 4-氟-3-[[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱 基-1F-1，2,4-三唑-5-基]胺基]-苄腈、 豕(2,3-二氯苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯 基]-1-曱基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 豕[3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1F-咪唑-1-基）苯基]-1-甲基 -l/f-l，2,4-三唑-5-基]-6-曱基3-吡啶胺、 ，(4-氯-2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基） 苯基]-1-曱基-1丑-1,2,4-三唑-5-胺、 3-氟-4-[[3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基）笨基]-1-曱 基-1丑-1,2,4-三唑-5-基]胺基]-苄腈、 t 87 201109316 ΛΜ>氯-2-氟苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基·1丑-咪唑-1-基） 苯基]-1-曱基三唑-5-胺、 4- [[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1乐咪唑小基）笨基]-1-曱基 -1//-1，2,4·三唑-5-基]胺基]-3-(三氟曱基)_苄腈、 5_氟_2-[[3·[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑-1-基）苯基]-1-曱 基-1//-1，2,4-三β坐-5-基]胺基]*卞赌、 5- [[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1仄咪唑-1-基)苯基]-1-曱基 -l/f-l，2,4-三唑-5-基]胺基]-1_甲基_2(1切-吡啶酮、 W[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基. -1/M，2,4-三唑-5-基]-2-曱基-4-吡啶胺、 氯-2-曱氧基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑 -1-基）苯基]-1-甲基-1//-1，2,4-三嗤-5-胺、 #-(5-氟-2-曱氧基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基米峻 -1-基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 (8R)-5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1好-咪唑-1-基）苯 基]-8-[2-(二I曱基）苯基]_[ι,2,4]三唾并[1，5-汪]〇比〇定、 (8S)-5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1丑-咪唑-1-基）苯 基]-8-[2-(三氟曱基)苯基;三唑并吡啶、 3-[3-甲氧基-4-(4-甲基咪唑_丨_基)苯基]曱基 善[2-(三氟甲氧基）苯基]三嗤_5_ 胺.2HC1.1.4H20、 #-(3-氯-2,6·二氟笨基甲氧基_4·(4甲基_17/_σ米唑-卜 基）苯基]-1-甲基-l/f-l，2,4-三哇-5-胺、 5-[5_[[2_氟-5_(三氟甲基)苯基]胺基]-1_甲基-鹏，2,4-三 88 201109316 唑-3-基]-2-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)-苄腈、 Λ44-氟-3-(三氟曱基)苯基]_3_[6_曱氧基-5-(4-曱基-l/f_咪 唑-1-基)-2-吡啶基]-1-曱基_1丑_1，2,4-三唑-5-胺、 3-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1//-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-Λ42-曱 氧基-5-(三氟曱基）苯基]_1_甲基-三唑-5-胺、 2-(4-甲基-1凡咪唑小基)_5·!^•甲基三氟甲基）苯 基]胺基]-1丹-1，2,4-三唑-3-基]-苄腈、 #-[2-氟_3-(三氟曱基)苯基]_3-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1//-咪 唑-1-基)-2•吡啶基]-1-曱基_ι//_ι，2,4-三唑-5-胺、 ΑΜ>溴苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯 基]-1-曱基_1//-1,2,4-三唑-5-胺.211(：1.私0、 #-[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1Η-咪唑-1-基）苯基]-1_曱基 -1//-1，2,4-三唑-5-基]-2-(三氟甲基)-3-吡啶胺、 2- 氯-Aq3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1丑-咪唑-1-基）苯基]小甲 基-1//~1，2,4-三唾-5-基]-4-σΐ；ί:σ定胺、 3- [[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基 -1//-1,2,4-三唑-5-基]胺基]-1-曱基_2(1//)-吡啶酮、 ΛΜ>氯-2-曱氧基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑 -1-基）苯基]-1-曱基-l/f-l，2,4-三 坐-5-胺、 #-(2,5-二氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1/ί-咪唑-1-基)苯 基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唾·5-胺、 3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1/f-咪唑_1_基)苯基]曱氧基 -2-(三氟曱基）苯基]-1-曱基-li/_i，2,4-三唑-5-胺、 Λ44-氟-2-甲氧基-5-(三氟曱基)笨基]_3_[3_曱氧基-4-(4-曱 89 201109316 基-1//-咪唑-1_基）苯基曱基^好-^^三唑-^胺、 #-(2,3-二氟-5-曱氧基苯基)-3-[3·曱氧基-4-(4-曱基-米 唑-1-基）苯基]小曱基_1开_1，2,4-三唑-5-胺、 #_(2_氟-6-曱氧基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//··味哇 -1-基）苯基]_1_曱基_1//_1，2,4_三吐-5-胺、 Λ42,3-二氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1//-咪唑-1-基）苯基]_1·曱基 iV-[4,5-二氟-2-(三氟曱基）苯基]_3_[3_曱氧基_4_(4_甲基 -1丑-咪唑-1-基）苯基]小曱基4//4,2,4-三唑_5-胺、 #-[3-氟-2-(三氟甲基)苯基]_3_[6_曱氧基_5_(4_甲基-讲哺 唑-1-基)-2-吡啶基]-1-甲基_l//_i，2,4-三唑-5-胺、 6,7,8,9-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1开-咪嗤小基）苯 基]-9-[2-(三氟曱基）苯基]三唑并j^sa]氮呼、 3-[3-甲氧基-4·(4_曱基-1//-咪哇-1-基)苯基]曱基4(2_ 曱基苯基)-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 #-(4-氟-2-曱氧基苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基_1丹_咪唑 -1-基）本基]-1-曱基-1//-1，2,4-三〇坐-5-胺、 2_曱氧基#[3_[3_曱氧基_4-(4_曱基-1丑-咪唑_ι_基)苯 基]-1-曱基-1凡1，2,4-三唾-5-基]-3-0比〇定胺、 W-(2-氣-3-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基_1//_咪。坐_1_基） 本基]-1-曱基-1//~1，2,4-三α坐-5-胺、 2_氟-3-[[3_[3-曱氧基_4_(4·曱基_1好_咪0坐小基)苯基]小曱 基-1//-1,2,4-三唑-5-基]胺基]-苄腈、 #-[4-氟-3-[[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑基)苯基] 201109316 甲基-1//-1，2,4-三唑-5·基]胺基]苯基]-乙醯胺、 尽(3-氟-2-曱氧基苯基)_3_[3_甲氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑 -1-基）苯基]小曱基-li/_l，2,4-三唑_5_胺、 #-[2-氟-5-(三氟曱基）苯基]曱氧基乙基)_3_[3_曱氧基 -4-(4-曱基_1丑_咪唑基）苯基三唑_5_胺、 ΛΚ2-氟-3-曱基苯基)_3-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1凡咪唑-1-基）苯基]-1-甲基-1//-1，2,4-三嗤_5-胺、 AM2-氣-3-(三氟甲基)苯基；|_3_[3_曱氧基_4_(4_曱基_17/_咪 嗤-1-基）苯基]·1_曱基心/^二‘三唑_5_胺、 3-[3-曱氧基-4-(4-甲基_1//_咪唑·!基）苯基]]曱基善[2_ 曱基-3-(二鼠甲基）苯基]_1丹_1，2,4_三α坐_5_胺、 #-[Η[3-[3-曱氧基_4·(4-曱基咪唑小基)苯基]小甲基 -1/ί-1，2,4-二唾_5_基]胺基]苯基]_乙醯胺、 Η3-甲氧基_4-(4-甲基-ΐ//_咪唑小基）苯基]善(2_曱氧基 苯基)-1-甲基-1开-1，2,4-三嗤-5·胺、 iV-(2,6-二氟苯基)_3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1好-咪唑-1-基）苯 基]-1_ 曱基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 Α43-(1，1-二曱基乙基)_丨_曱基4好吡唑_5_基]_3_[3_甲氧基 -4-(4-甲基-17/_咪唑^―基）苯基]_卜曱基‘三唑_5_ 胺、 曱氧基-4-(4-曱基-1H-咪唑-1-基）苯基]-1-曱基 -1/M，2,4-三。坐-5-基]-3-(三氟曱基)_2_吼啶胺、 #-(2-氟苯基)-3-[6-甲氧基_5_(4_甲基-17/-咪唑-1-基)_2_吡 啶基]-1-甲基-l/f-l，2,4-三唑·5_胺、 201109316 7V-(2,6-二氟-3-甲氧基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1仏咪 唑小基）苯基]-1-甲基_1/Μ，2,4·三唑_5_胺、 3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1^咪唑_ι_基)苯基]喜严邊 -1-[3-(三氟甲基）苯基]-1/^-1，2,4-三〇坐-5-胺.1^1、 [3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑_ι_基）苯基]_卜(卜甲基乙 基)-l/f-l，2,4-三唑_5_基][3-(三氟曱基）苯基]_甲酮、 6_[1_[1_(4_氟苯基）乙基]_5_甲基]好^，2,4三唑各基]_2·甲 氧基-3-(4-甲基-lj^m-基)_α比咬、 Η6-甲氧基_5-(4_甲基咪唑+基峰吡啶基]善尹差 -1-[3-(三氟甲基）苯基]-1丑_ι，2,4-三〇坐_5-胺.HC1、 #-(2，2-二氟-1,3-苯并二氧戊環_4_基)_3_[3_曱氧基_4 (仁 曱基-1//-咪唑-1-基）苯基甲基^凡^仁三唑^-胺、 5-[1-[2-氟-5-(三氟曱基)苯基;]環丙基]_3_[3_曱氧基_4_(4_ 曱基-1//-口米唑-1-基）苯基]_1_曱基]別又斗三唑、 (8尺)_5,6,7,8-四氫-2-[6-曱氧基_5_(4-曱基-1好-咪唑_1_ 基)-2-吼啶基]-8-[2-(三氟甲基）笨基三唑并 吡啶、 (8S)-5,6,7,8_ 四氫，2-[6·曱氧基 _5_(4_ 曱基-1 丑-咪唑 _ι_ 基)-2_°比啶基]-8-[2-(三氟曱基）苯基三唑并[l 5_a] 吡啶、 3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-17/-咪唑·μ基)苯基曱基 -Λ43-(三Ιι 曱基)環己基]-li:M，2,4_三唑_5_胺(CIS)、 7V-(3-溴-2,6-二氟苯基)_3_[3_曱氧基_4_(4_甲基-1好_咪唑 基）本基]-1-曱基-l/f-l，2,4-三唾_5_胺、 92 201109316 3-[3·曱氧基-4-(4-甲基_1//_咪唑小基)苯基]_α_甲基卜⑴ 甲基乙基)-〇Κ3-(三氟甲基）苯基]-三唑_5_甲醇、 3-[3-曱氧基-4-(4-甲基咪唑_丨_基)苯基]曱氧基 曱基）苯基]-1-曱基·1/；Μ,2,4-三唑_5-胺.HC1.0.12H2O、 1-乙基-#-[2-銳-5-(三氟甲基）苯基]_3_[3_甲氧基_4_(4_甲基 -1丑咪嗤-1-基）笨基]-丨们又‘三唑士胺、 5-[[2-氟-5-(三氟曱基)苯基]胺基]_3_[3_甲氧基_4_(4_甲基 -1丑-味嗤-1-基）苯基]_α，α_二曱基_1/M，2,4·三唑]乙醇、 5·[[2-氟-5-(三氟曱基)苯基]胺基]_3_[3_甲氧基_4_(4_曱基 -1丑_w米0坐-1-基）笨基]-1//-1,2,4-三唑-1-丙腈、 #-[2,5-二氟-4-(三氟曱基)苯基]_3_[3_曱氧基_4_(4_曱基 米唾-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 H3-曱氧基-4-(4-曱基_ι私咪唑小基）苯基；|小曱基 _仏[3_(三氟甲基)環己基]-1付-1，2,4-三唑-5-胺(TRANS)、 氣-2-曱氧基笨基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑 _1_基）笨基H-曱基·1/Μ，2,4-三唑-5-胺、 氟~5_(三氟曱基）笨基]-3-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1//-咪 〇坐基）笨基曱基乙基)-17/-1,2,4-三唑-5-胺、 乙氧基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基） 笨基]曱基-1/Μ,2,4-三唑-5-胺、 #-[3-氯-2-氟_5-(三氟曱基)笨基]-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基 _1乐味。坐-1-基）苯基]-1-曱基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 #-(2-氟-4-曱氧基苯基)_3_[3_曱氧基_4_(4_曱基-1//-咪唑 小基）苯基]-1-曱基-1//-1,2,4-三唑-5-胺、 93 201109316 #-[2-氟-5-(三氟曱基)苯基]-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1凡味 唑-1-基）苯基]-1-(1-甲基丙基)-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 3_[3-甲氧基斗(4-甲基_1//-咪唑小基）苯基]甲基乙 基HH2-(三氟曱基）苯基Η开-1，2,4-三唑-5-胺、 Y-(2,3-二氟苯基)_3·[3-曱氧基_4-(4-曱基·ΐπ咪唑_ι_基)笨 基]-卜甲基-1付-1，2,4-三唑-5-胺、 #-[2-氟-5-甲氧基-3·(三氟曱基)苯基]_3_[3_曱氧基_4-(4·甲 基咪唑-1·基）苯基]_1_甲基^尽^斗-三唑士胺、 #-[2 ’ 4_二敦_5·(三氟甲基)苯基]_3_[3_曱氧基_4_(4_曱基 咪唑-1-基）苯基]甲基_1/f]，2,4·三唑•胺、 4-甲氧基-2-[[3-[3-甲氧基_4_(4_甲基_1好-咪唑基)苯 基]-1_甲基-1/M，2,4-三唑-5-基]胺基]-苯曱醇、 8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6-二氫-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基_1乐 咪唑-1-基）苯基]_8好-[1，2,4]三唑并[5，l-c][l，4]咩啩、 8_[2_氟-5-(三氟曱氧基)苯基]_5,6-二氫-2-[3-甲氧基·4·(4_ 甲基-m-咪唾-1-基)苯基W/^，2,4]三唑并d 畊、 ’ 8-(2,4-二氟苯基)_5,6-二氫_2-[3-甲氧基-4-(4-曱基_1丹_咪 °坐-1-基）苯基]·87/·[ι，2,4]三唑并[5，1_。][1，4]十井、 5,6,7,8-四氫-2-[3_甲氧基-4-(4-曱基-l/f-咪唑小基）苯 基]·Η2·曱基-5-(三氟曱基)苯基叩二啦唾和 啶、 1-[4-氟-3-[[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)苯基] 甲基-1好-1，2,4-三唑-5-基]胺基]笨基]-乙酮、 94 201109316 iV-(2,5-二曱基苯基)-3_[3_甲氧基_4_(4_曱基q私咪唑小基) 本基]-1-甲基-1//-1,2,4-三0坐-5-胺、 8_[2_氟-5-(三氟曱氧基）苯基]_5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基 -4-(4-甲基-1凡咪唑基）苯基]_[12,4]三唑并啶、 #-[4-氣_2-氟-5-(三氟甲基)苯基]_3-[3-甲氧基_4_(4-甲基 -1//-咪唑小基）笨基]]曱基三唑1胺、 ，[2-氟-3-曱氧基-5-(三氟曱基)苯基]_3_[3_甲氧基_4_(4·甲 基]私咪唑小基）苯基]小曱基-1//-1，2,4-三唑_5_胺、 卜乙基-H3-甲氧基_4-(4_曱基-1//-咪唑小基）笨 基]_A42-(三氟曱基）苯基]-1乐1，2,4_三唑-5-胺、 3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-177-咪唑-1-基）苯基]]甲基 善[2-(1-甲基乙基）苯基；]_1/:M，2,4_三唑j胺、土 8-(4-氟_2_曱基苯基)_5,6,7,8·四氫_2_[3_曱氧基|…甲武 -l/ί-咪唑-1-基）苯基H1，2,4]三唑并比啶醇土 ，[2,6-二氟-3-(三氟甲基）苯基]_3_[3_甲氧基_4_(4甲基 -17f-咪唑-1-基）苯基]-1-甲基三唑胺、土 3- [2-氟-3-甲氧基-4-(4-甲基-17/-咪唑基）笨基 -#-(2-甲基苯基)-1//-1,2,4-三0坐-5-胺、 土 卜曱基_3_[4_(4_曱基--咪唑基)_3_(三氟甲氧基 基]-iV-(2-曱基笨基)-1//-1,2,4-三唾-5-胺、 4- 氟-3-[[3-[3 -甲氧基-4-(4-甲基米唾七式 基-1//-1，2,4-三唑_5-基]胺基]-α，α_二子基，笨曱醇、]甲 #-[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]-1-甲基_3-[4-(4、甲茂1 , -1-基)-3-(三氟甲氧基）苯基]-l/f-i，2,4-三。坐月安 米坐 95 201109316 3-0氟-3-甲氧基斗(4-曱基-1付-咪唑-1-基)苯基]-Λ42-氟 -5-(三氟曱基）苯基]_ι_曱基_1丹_1，2,4-三唑-5-胺、 A43-氟-2-曱基苯基)_3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1-甲基_1仏1，2,4·三唑-5-胺、 1-[1-(4-氟苯基）乙基]-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基)苯基]_α，α-二甲基-l//-l，2,4-三唑-5-曱醇、 Λ42-氟-5-(1-曱基乙氧基)苯基]_3-[3-曱氧基-4-(4-曱基 -Ι/f-咪唑小基）苯基]小曱基_1//-1，2,4-三唑-5-胺、 (8R)-5,6·二氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-li/-咪唑-1-基)苯 基]-8-[2·(三氟甲基）苯基]-8//+,2,4]三唑并 口井、 (8S)-5,6-二氫-2-[3-曱氧基·4-(4_曱基-l/ί-咪唑q基)苯 基]-8-[2-(三氟曱基）苯基]_8//_[1，2,4]三唑并[5,1_(：][1，4]11号 畊、 (8R)-8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4- 曱基-1//-咪唑-1-基）苯基H1，2,4]三唑并[i，5_a]吡啶、 (8R)-8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4- 曱基-1凡咪唑-1-基）苯基H1，2,4]三唑并[1，5-小比咬.Ηα、 (8S)-8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4- 甲基咪唑-1-基）苯基]·[1，2,4]三唑并[i，5_a]吡啶、 (8S)-8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4- 曱基米唾-1-基)苯基]_[1，2,4]三η坐并[i，5_a]〇比咬hci、 #-(2-氯_3-氟笨基)-3-[6-甲氧基_5-(4_甲基]凡口米„坐小 基)-2-0比啶基]-1-曱基-l//-l，2,4-三唑-5-胺、 96 201109316 #-[2-氟-5-(曱基績醯基)苯基]-3-[3-甲氧基_4_(4_曱基_ι//_ 咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-l/f-l，2,4-三唑_5_胺、 4-氟-3·[[3-[3-甲氧基_4-(4_甲基-1乐咪唑小基）苯基]小曱 基-17/-1，2,4-三唾-5·基]胺基]二曱基_千酸胺、 iV-(5-溴-2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-甲基口米哇-1-基） 苯基]-1-曱基-l/f-l，2,4-三唑-5-胺、 3·[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基）笨基]小曱基 -7^-[3_(三氟曱基）苯基]-1//-1，2,4-三〇坐_5_甲胺、 5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//_〇米0坐_1_基）苯 基]-8-(2,4,6-三氟苯基)-[1，2,4]三唑并[i，5_a]〇比唆、 二氟曱氧基)苯基]-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1好-。米唑 -1-基）苯基]-1-曱基-177-1，2,4-三0坐-5-胺、 1-乙醯基六氫-4-[3-[3-甲氧基-4-(4-曱基_1好_。米唾小基）苯 基]-1-(1-曱基乙基)-1/^-1，2,4-三°坐_5-基]-1//_1，4-二氮 呼.HC1.H20、 iV-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲基_3_[6_甲基_5-(4-甲基 -1丑-咪唑-1-基)-2-吡啶基]-li/-l，2,4-三唑_5-胺、 (8R)-8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6_二氫-2-[3_曱氧基-4-(4-曱基 -1//-咪唑-1 -基）苯基]-8/f-[ 1，2,4]三唑并[5，1 -c][ 1，4]哼畊、 (8S)-8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6-二氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基 -1//-咪唑-1-基）苯基]-8沒-[1,2,4]三唑并[5,l-c][l,4]呤畊、 (8R)-8-[2-氟-5-(三氟曱氧基)苯基]-5,6-二氫-2-[3·曱氧基 -4·(4_ 曱基-177-0米唾-l-基）苯基]_8//_[1，2,4]三 cr坐并 [5，l-c][l，4]畤畊、 97 201109316 (8S)-8-[2-氟-5-(三氟曱氧基)苯基]-5,6-二氫-2-[3 -曱氧基 -4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-87/-[1，2,4]三唑并 [5，l-c][l，4]噚畊、 8-(4-氣-2-曱基本基)-5,6,7,8-四氮-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基 -1//~°米π坐-1-基)-2-σΐ：Ι：α定基]-[1，2,4]三α坐并[l，5-a]a 比 σ定、 #-(2-氟-6-曱基苯基)-3-[3-甲氧基-4-(4-曱基-l/f-π米β坐_ι_ 基）苯基]-1-曱基-1//-1，2,4-三唑-5-胺、 1- [2-[[3-[3-曱氧基-4-(4_曱基-Ι/f-咪唑-1-基）苯基]小曱基 三唑-5-基]胺基]苯基]、 3,4-二氫-4·[3-[3·甲氧基-4-(4-曱基-17/-P米唾 _1_基）苯基]_1_ 曱基-1/Μ，2,4-三唑-5-基]-2仏1，4_苯并口号畊.2HC1.H20、 2- [3_[3-甲氧基-4-(4-曱基-1付-咪唑_ι_基)苯基]小甲基 -1//-1，2,4-三°坐-!5-基]-1»奎咐、 2,3,4,5-四氫-5-[3-[3-曱氧基-4-(4-曱基咪唑_1_基）苯 基]-1-甲基-1//-1，2,4-三唑-5-基]-1，5-苯并喝氮呼、 #-[4-乙氧基-2-曱基-5-(1-甲基乙基)苯基曱氧基 -4-(4-曱基-17/-咪唑-1-基）苯基]甲基_17/1,2,4三唑_5_ 胺、 8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基 -1/Λ咪唑-1-基）苯基]_[1，2,4]三唑并[i，5_a]吡啶_8_甲醇、 3_[3·甲氧基冬(4-曱基·ιπ咪唑q•基)苯基]]曱基 -#-[3-(三氟曱基)苯基三唑醯胺、 A42-氟-5-(甲基亞磺醯基)苯基]_3_[3_甲氧基_4·(4_甲基 -1仏咪唑-1-基）苯基]-1-曱基-1私1,2,4-三唑-5-胺、 98 201109316 ’P-氟-Η甲氧基甲基)苯基]_3·[3_甲氧基_4_(4_曱基视 0米哇-1-基）本基]-1-甲基_1好_1,2,4-三〇坐_5-胺、 3-[3·曱氧基-4-(4-甲基]唾·卜基)苯基]小甲基春苯 基-1//-1，2,4-三唾-5-胺、 5,6,7,8-四氫_2-[3-甲氧基_4_(4_曱基_17^米嗤小基）苯 基]_5识三氟曱基)笨基]_[1，2,4]三唾并[1，5_φ比啶、 ，[2-氟_5-(三氟曱基)笨基]_3_[6_曱氧基_5 (4甲基说咪 吐-1-基)-2-吼咬基;μΝ，卜二曱基职，2 4三哇_5胺、 (8R)-5,6,7,8·四氫_2-[3_ 甲氧基_4_(4_甲基_17/♦坐] 基]_8·[2-曱基-5-(三氟甲基)苯基Hl2,4]三嗤并比 口定、 (叫5,6,7,8_四氮^[3-甲氧基邻_甲基L坐小基）策 基]各[2·曱基|(三氣曱基)笨基Hl，2_ 啶πα、 ， j κ 叫5,6,7,8-四氫卻-甲氧基邻_甲基m 基]-8-[2-甲基-5-(三氟甲其、键並^ Γ1， 土；本 l w基)本基Η1，2 4]三唾并^比 咬、 州-5,6,7,8nZ_pT氧基邻_甲基⑽咪。坐小 基]-8-[2-曱基-5-(三氣甲其、贫| ] r、 咬遍、 ◎基)本基]似4]三蝴U♦比 (8R)-5’6,7’8-四氣邻-甲氧基-H4-甲基擺口米口坐小 基)-2-料基Η_[2_^_5_μ f 并[l，5-a]吡咬、 」l，，j—坐 (8S)_5,6,7,8·略 2·[6·曱氧基·Μ4·曱基-則唾·h 99 201109316 基)-2-0比咬基]-8-[2_甲基-5-(三氟曱基)苯基]_[1，2,4]三0坐 并[l，5-a]n比咬、 5,6,7,8-四氫-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基_1//_口米。坐小基）苯 基]-8-(2-甲基苯基)-[1，2,4]三0坐并[l，5-a]a比咬、 8-(3-氟-2-曱基苯基)-5,6-二氫-2-[3-曱氧基-4-(4-曱基_1//_ 咪唑-1-基）苯基]-8//-[1，2,4]三唑并[5，1_()][1，4]呤0井、 5.6- 二氫-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基米u坐小基）苯 基]-8-[2-(三氟曱氧基)苯基]-8/f-[l，2,4]三唑并[5，l-c][l，4] 4畊、. 1，2,3,4-四氫-1·[3·[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-咪嗤_ι_基）苯 基]-1-甲基-1 丑-1，2,4-三唑-5-基]-喧咐.2HCl.H2〇、 8-(3-氟-2-曱基苯基)-5,6-二氫-2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-1汉-咪唑小基)-2-吼啶基]_8仏[1,2,4]三唑并[5，l-c][l，4]4畊、 5.6- 二氫-2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1//-咪唑小基)_2·σ比啶 基]-8-[2-(三氟甲氧基）苯基]·8//-[ΐ，2,4]三唑并[5，1-c][1，4] 口咢口井、 #-(2-氟-5-曱基苯基)_3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪0坐-1-基）苯基]-1-曱基-1/ί-1，2,4-三唾-5-胺、 3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-17/-咪唑_1_基)苯基]·〗_曱基 曱基-2-(二亂曱基）苯基]_ι/^_ι，2,4-三〇坐_5-胺、 #-(2-氟-4-甲基苯基)_3-[3-曱氧基-4-(4-曱基-1//-咪唑-1-基）苯基]-1_曱基_1//-1，2,4-三〇坐-5-胺、 W-[2-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]_3-[6-甲氧基-5-(4-曱 基-1开-咪唑-1-基)_2·吡啶基]_；[_曱基三唑_5胺、 100 201109316 #-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-[3-曱氧基-4-(4-曱基_17/_咪唑 -1-基）苯基]-1-甲基-l/f_l，2,4_三唑-5-胺、 #-[2-氟-5-(2-曱氧基乙氧基)苯基]_3_[3_甲氧基_4_(4_甲基 -lg咪唑_1_基）苯基]曱基^好」，2,4·三唑5胺、 #-[5-(環丙基甲氧基)_2_氟苯基]·3-[3-曱氧基_4-(4-甲基 -1私咪唑-1-基）苯基]-1-甲基-17/-1,2,4-三唑_5·胺、 #-[5-(1，1-二曱基乙基)_2_氟苯基]·3·[3_甲氧基_4 (4_甲基 -1好-咪唑·1·基）苯基]-1-甲基-ΐπ-l,2,4-三唑-5_胺、 #-[2-氟-5-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯基]-3_[3_甲氧基_4_(4_ 曱基-1β-咪唑-1-基）苯基]4-甲基好―丨二扣三唑_5_胺、 #-[2_氟-5-(三氟曱基)苯基]_3-[4-(l/f-咪唑小基)_3_曱氧美 苯基H-曱基-li/-l，2,4-三唑-5-胺、 土 (8R)-8-(4-氟I曱基苯基)_5,6,7,8_四氫-2_[6_甲氧基 5_(4_ 曱基-1仏咪唑_1_基)_2_吡啶基H1，2,4]三唑并D，5_a]吡啶、 (8SH-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[6-曱氧基_5_(4_ 曱基-1乐咪唑_丨_基)_2_吡啶基H1，2,4]三唑并吡啶、 8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6,7,8_四氫_2_[6_曱氧基_5_(4_甲基 咪唑―1-基)-2_吡啶基]-5-曱基-[1，2,4]三唑并二 啶(CIS)、 ’ 8_(4-氟-2-曱基苯基)_5,6,7,8_四氫_2_[3_甲氧基_4_(4_甲基 ]凡咪唑-1-基）苯基]-5-曱基-[1,2,4]三唑并[1，5-〇|吡啶土 (CIS)、 8-(2-氟-5-曱氧基苯基)_5,6,7,8_四氫_2_[3_甲氧基_4_(4_曱 基-1仏咪唑-1-基）苯基]-[1，2,4]三唑并[l，5-a]吡啶、 101 201109316 1，2,3,4-四氫-2-[3-[3_甲氧基_4_(4_甲基」仏咪唑基)苯 基]-1-甲基-1//~1，2,4-三唾-5-基]-σ奎σ林、 1，2,3,4-四氫-2-[3-[3·甲氧基-4-(4-甲基-U/_咪唑基)苯 基]小甲基-1好-1，2,4-三唑-5-基]小甲基_0奎11林、 3_[3_甲氧基_4-(4_甲基-Ι/f-咪唑_1_基）苯基Η•甲基 甲基乙氧基）苯基]_1/Λ1，2,4_三唑_5_胺、 8-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基d乐咪唑 -1-基)-2-吼咬基]·7_甲基-⑴以]三唑并D，5外^定(cis)'、 8-(4-氟苯基)·5,6,7,8-四氫-2·[3-甲氧基-4-(4-甲基_丨私咪唑 -1-基)苯基]甲基_[1，2,4]三唑并ρ，5♦比啶(CIs)、 5.6- 二氫-2-[6-甲氧基-5-(4-甲基-1凡咪唑基)_2_吡啶 基]-8-[2-甲基-5-(三氟曱基)苯基]_8凡三唑并 [5，l-c][l，4]噚 π井、 5.6- 一氣-2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-1//-Π米唾 _1_基）苯基]_8_[2_ 曱基-5-(三氟曱基)苯基]_8丹_[12,4]三唑并[51c][14]咩 0井、 5,6,7,8_四氫-2-[6-甲氧基-5-(4-曱基-1F-咪唑-1-基)_2胃吡啶 基]-H2-曱基_5_(三氟甲基)苯基H1，2,4g唑并⑴叫吡 啶、 包括其任何立體化學異構物形式、其自由態驗、及其藥學 上可接受的加成鹽及溶劑化物。 在一個具體實施例中，式(I)化合物是： #-[2-氟-3-曱氧基_5·(三氟曱基)苯基]-3-[6-曱氧基-5-(4-曱 基-1//-咪唑-1-基)_2_吡啶基]小曱基_1付_1，2,4-三唑-5-胺、 (8S)-5,6,7,8-四氫 _2-[6-曱氧基-5-(4-曱基-lif-咪唑-1-基)_2_ 102 201109316 吡啶基]-8-[2-甲基-5-(三氟甲基）苯基Hi，2,4]三唑并[i，5-a] σ比咬、 ， (8S)-8-[2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基]-5,6-二氫-2-[3-曱氧基 -4-(4_曱基-1//-咪唑_ι_基）苯基]_8仏[i，2,4]三唑并 [5，l-c][l，4]口咢 口井、 (8S)-8-(4-氟-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-|>甲氧基-4-(4- 曱基-l/^咪唑-l_基）苯基H1，2,4]三唑并[1,5_a]吡啶、 (8S)-8-(4-氟-2_ 曱基苯基)·5,6,7,8-四氫-2-[3-曱氧基_4-(4-曱基-y/-咪唾-1-基）苯基]_[1，2,4]三唾并[i，5-a]吼咬.HC1， #-[2-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]_3-[3-甲氧基_4-(4-曱 基]仏咪唑-1-基）苯基H-曱基-1//-1，2,4-三唑ι胺、 (8S)-5,6,7,8-四氫-2-[6·甲氧基-5-(4-甲基-17/-咪唑小A)_2_ 吡啶基]-8-[2-(三氟曱基）苯基H1，2,4]三唑并吡啶、 3_[3_甲氧基_4_(4_曱基-1//-咪唑小基)苯基W•曱基_落(2_ 甲基苯基)-1凡1，2,4-三唾-5-胺、 #-[3-氟-2-(三氟甲基）苯基]_3_[6·甲氧基_5_…曱基叩 峻-1-基)-2-吡啶基]-1-曱基^私^各三唑—^胺、 ’ #-[2-氟-3-(三氟甲基)笨基]_3_[6_曱氧基-5-(4-甲基私味 唑-1-基)-2-吡啶基]-1-曱基三唑·5_胺、 ’、 #-[2-氟_5_(三氟曱氧基)苯基]_3_[6_曱氧基甲基 咪唾-1-基吡啶基]_1_甲基·⑹丨，2,4_三唑巧_胺、土 3-[3_甲氧基·4·(4-曱基-I//』米π坐_ι_基）苯基]小甲基 -#-[2-(三氟曱基）苯基]]仏ι，2,4-三唑_5_胺、或土 #-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]_3_[6_曱氧基_5_(4_甲基丨凡 唑-1-基)-2-吡啶基]-1·甲基三唑_5_胺、 ’、 包括其藥學上可接受的加成鹽及溶劑化物。 上面舉出的有價值具體實施例之全部可能組合’都視 為包含在本發明之範圍内。 本發明也包括式(I)化合物及其亞群組之製備方法。在 揭示之反應中，可能需要保護反應性官能基，例如羥基、 { 103 201109316 胺基或幾·基’這些官能基是最終產物所需要，以避免其不 必要地參與反應。根據標準實務可以使用傳統的保護基， 例如見 T.W. Greene and P.G.M. Wilts in “Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1999。 式(I)化合物及其亞群組可以經由下面敘述的一系列步 驟製備。其通常是從商業化供應或經由從事此項技藝者熟 知的標準方法製備之起始物質製備。本發明之化合物也可 以使用從事有機化學技藝者經常使用的標準合成方法製 備。 下面列出部份典型實例之一般性製備。除非另外說 明，全部的變數是根據先前之定義。IX}是定義為脫離基， 例如C卜Br、I、曱苯磺醯酯基、曱磺醯酯基或三氟曱基磺 醯酯基’特別是Cl、Br或I，除非另外說明。 實驗方法1 通常，式(I)化合物，其中 -Het1限制為(a); -La是根據上面提供的定義，但是La不是NR9、NR'Cu 烷二基、羰基、Ο、S或S(=〇)p ; -R4a不是氫； -全部其他變數是根據上面提供的定義； 以下稱為式(III)化合物，可以根據圖示1，用式R4a_LG化 合物，例如芳基鹵化物或烷基函化物（鹵化物是定義為ί、 Cl、Br或F)取代式(ΙΙ)化合物而製備。此反應可以在例如 NaH之鹼存在下，在例如ν，Ν-二曱基曱醯胺(DMF)或四氫 104 201109316 呋喃（THF)之反應惰性溶劑存在下進行。此反應可以隨意地 在銅觸媒及/或配位子，例如Ν,Ν-二甲基乙二胺(DMEN)、 (lR，2R)-(-)-l，2-二胺基環己烧或1，1〇-«非σ林存在下進行。例 如氧化銅(I)、蛾化銅（I)或、;臭化銅（I)之銅鹽可以在觸媒或化 學計量的量下使用。提高溫度及/或壓力可以增加反應速 率。通常’得到式(III)化合物與式(IV)配向異構物之混合 物。當烷化劑R6b-LG定義為CEb-LG，例如CH3I時，得到 式（IV)配向異構物(regioisomeric compound)，其為 Het1 限制 為(b)且其中R6b是曱基之式(I)化合物。
驗R硫-LQ Cu(l)(任意） 溶劑
圖示1 實驗方法2 式(III)化合物，其中R4a不是氫，且其中全部其他變數 是根據在實驗方法1中的定義，也可以根據圖示2經由式 (V-a)中間物與式(VI)中間物之間的縮合反應或經由式(v-b) 中間物與式(VI)中間物之間的縮合反應而製備。 105 201109316
圖示2 式(V-a)，(VI)中間物之間的反應可以在銨源，例如含 醋酸銨(NH’OAc)之溶劑（例如醋酸(Ac〇H》存在下，戋在 例如醋酸鈉(N aO A c)之鹼存在下，及在例如二呤烷之溶劑中 進行。式（V-b)與（VI)中間物之間的反應是在合適的鹼例 如K2C03存在下，及在例如正丁醇之溶射進行。授摔、 提高溫度及/錢力可明加反應速率，其可以在微波爐中 或經由傳統的油浴加熱而進行。在特定情形中豆中R,a 士 Η，可以得到化合物其中Heti具有式(b)且其中R0b是H。 貫驗方法3 式(II)化合物’其中全部其他變數是根據先前提到的定 義’也可以根據圖示3經由式(VII)中間物與式(VIII)中間物 之間的縮合反應或經由式(VII)中間物與式(vma)中間物之 間的縮合反應而製備。 106 201109316
圖示3 在圖示3中的反應可以在銨源，例如在含NH4OAc之 溶劑（例如AcOH)存在下，或在例如K2C03或NaOAc之鹼 存在下，及在例如正丁醇（n-BuOH)或二4烧之溶劑中進 行。攪拌、提高溫度及/或壓力可以增加反應速率，其可以 在微波爐中或經由傳統的油浴加熱而進行。式(Villa)中間 物可以經由使用在實驗方法6中揭示的類似方法從式(VIII) 中間物製備。 實驗方法4 式(I)化合物，可以根據圖示4經由式(IX)及式(X)中間 物之間的偶合反應而製備：
圖示4 在圖示4中，LG較宜是Cl、Br或I。此反應可以在金 屬鹵化物(例如Cul)存在下，及在鹼(例如Cs2C03)存在下進 行。此反應可以在反應惰性溶劑（例如DMF)中進行。可以 107 201109316 存在配位子，例如DMEN、（lR，2R)-(-)-l，2-二胺基環己烷或 1,10-啡 口林。 實驗方法5 式(I)化合物可以根據圖示5經由式(XI)及式(XII)中間 物之間的Suzuki-Miyaura交聯-偶合反應而製備。在式(XII) 中’ LG較宜是C1或Br，且在式(XI)中，B(OR)2係指硼酸 b(oh)2或其對應的硼酸酯，例如頻那醇酯。此反應可以經 由Pd觸媒，例如Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)催化。此反應是 在鹼(例如K2C03或Κ3Ρ04)存在下，及在反應惰性溶劑（例 如曱苯、DMF或CH3CN)且可包括Η20中進行。攪拌、提 高溫度(例如50-120°C之間）及/或壓力可以增加反應速率， 其可以在微波爐中或經由傳統加熱而進行。
圖示5 或者’硼酸中間物或硼酸酯中間物也可用對應的三氟 硼酸鉀衍生物代替’其可以很容易經由使用從事此項技藝 者已知的典型反應條件製備。 實驗方法6 式(V-a)中間物’其中全部變數是根據先前提到的定 義，可以根據圖示6在酸性條件(例如HC1)中，經由腈(v_b) 與乙醇(EtOH)之反應而製備。此反應可以在溶劑例如乙醚 (Et20)中進行。 108 201109316
圖示6 實驗方法7 式(V_b)中間物，其中全部變數根據先前提到的定義’ 可根據圖示7經由式(XIII)中間物與式(IX)(未)經取代的味 唑或三唑之親核性芳族取代而製備’其中齒基定義為F、 C1或Br，且其中全部其他變數根據先前提到的定義。此反 應可以在保護氣壓，例如N2氣壓下進行。攪拌、提高溫度 (例如70-170。(：之間）及/或壓力可以增加反應速率。此反應 通常在有機溶劑（例如DMSO、DMF或N-曱基吡咯啶酮 (NMP))中，在鹼(例如K2C03、Cs2C03或Et3N)存在下進行。 根據圖示7，此反應可以在銅觸媒存在下進行。例如氧 化銅（I)、埃化銅（I)或漠化銅（I)之銅鹽可以在觸媒或化學計 量的量下使用。
實驗方法8 式(VII)中間物’其中全部變數根據先前提到的定義， 可«圖* 8經&在例如Et〇H)中’使用肼水合物處 理式(XIV-a)中間物而製備。此反應可以在保護氣壓(例如 圖示7 109 201109316 之進二此反應通常可以在壓熱器中在高溫(例如 H0-130C之間）進行。式(VII)中間物也可以緩 形成反應’使用肼作為胺源及式(腿)中間物 而製備。作為胼的替代品，經Boc_保護的駢可以用於醯胺 鍵形成，然後將所得經Boc保護的肼醯胺經由標準B〇c去 保護方法(例如用TFA或HC1處理）而去除保護Γ式(XIV_a) 中間物可以經由使用從事此項技藝反應者已知的典型反應 條件，經由酯化反應由式(XIV-b)中間物獲得，例如在酸性 條件下使用醇系溶劑(例如Me〇H或Et〇H)處理式(xiv-b) 中間物。 在實驗方法8中’肼也可以使用式H2N_NH_R4a之經取 代的肼代替，其中R4a是根據先前的定義。
R1 圖示8 實驗方法9 式(XIV-a或XIV-b)中間物，其中全部變數是根據先前 提到的定義，可根據圖示9，經由中間物(χν)之pd_催化的 110 201109316 CO-插入反應而製備，其中鹵基是定義為Br、C1或j，且其 中全部其他變數根據先前提到的定義。攪拌、提高溫度(例 如150°C)及/或壓力可以增加反應速率。此反應是填充c〇 氣體，且通常在有機溶劑(例如T H F)中進行。在醇系溶劑(例 如甲醇(MeOH))中，得到式(xIV_a)中間物。此反應是經由 例如 Pd(OAc)2、Pd2(dba)3 或 Pd(PPh3)4 之 Pd 源催化，且如 果需要時結合適當的配位子。
Ο
炫基 圖示9 實驗方法10 式(XV)中間物，其中全部變數根據先前提到的定義， 可經由將中間物(XVI)中的胺基基團轉化成鹵基而製備，稱 為Sandmeyer反應。在圖示10中，鹵基定義為ΙλΒγ或α， 且全σ卩其他、邊數根據先則提到的定義。在酸性條件下經由 用NaN〇2處理，將中間物(XVI)先轉化成對應的重氮鹽，然 後用鹵化物源(例如KI、CuBr或CuCl)處理。可以使用從事 此項技藝者已知的典型反應條件。
圖示10 111 201109316 實驗方法11 式(XVI)中間物，其中全部變數根據先前提到的定義， 可根據圖示11 ’經由式(XVII)中間物之還原而製備。中間 物(XVII)還原成中間物(XVI)可以經由傳統方法進行，例如 還原性氫化或用金屬或金屬鹽及酸還原[例如金屬（例如Fe) 或金屬鹽(例如Sncy，及例如無機酸(Ηα、H2S〇4等）或有 機酸(AcOH等）之酸]。或者是，可以使用將硝基轉化成其 對應的胺之其他熟知方法。
.圖示11 實驗方法12 式(XVII)中間物，其中全部變數根據先前提到的定義， 可以根據圖示12,經由中間物(XVIII)與式(IX)(未)經取代 的咪唑或三唑之親核性芳族取代而製備，其中LG較宜是 F、C1或Br，且其中全部其他變數根據先前提到的定義。 此反應可以在保護氣壓(例如N2氣壓）下進行。攪拌、提高 溫度(例如70-170°C之間）及/或壓力可以增加反應速率。此 反應通常在有機溶劑(例如DMSO、DMF或N-曱基吡咯啶 酮(NMP))中，在鹼(例如K2C03、Cs2C03或Et3N)存在下進 行。此反應可以在銅觸媒存在下進行。例如氧化銅(I)、碘 化銅(I)或溴化銅(I)之銅鹽可以在觸媒或化學計量的量下使 用。 112 201109316
a，A lg \λ (XVIII) ff P(VII) 圖示12 實驗方法13 中全；其他變數:據少:個A1或A3代表Ν’且其 (XV-a)中間物，可二)化合物中的定義，以下稱為式 中至少—個Ah j據圖7^ 13’餐由式（XIX)中間物（其 =個A Μ代表N)與綱之隨意經取代的料 或二唾的親核性芳族取代而製備，其中LG較宜是f、a 或Br，其中鹵基定義為Br或I且其中全部其他變數根據先 前提到的定義。此反應可以在實驗方法12揭示的類似條件 下進行。
_ (丨X) (XV-a) 圖示13 貫驗方法14 式(XV)中間物，其中x代表CH且其中全部其他變數 根據先前提到的定義’以下稱為式(Xv_b)中間物，也可以 根據圖示14，在反應惰性溶劑(例如THF)及隨意地合適的 鹼（例如Et3N)存在下，經由中間物（XX)醯基化成中間物 (XXI)而製備。式(XXIII)中間物可隨後在反應惰性溶劑（例 如DMF)及隨意地合適的驗（例如Cs2C〇3或κΑ〇3)存在 113 201109316 下’及隨意地在觸媒量的碘鹽(例如ΚΙ或Nal)存在下，經 由式(XXI)中間物與式（XXII)中間物之烷基化而製備。式 (XXIII)中間物與銨源(例如Νϋ4(ΟΑ(：Χ)之縮合反應隨後得到 式(XV-b)化合物。在圖示14中，鹵基定義為C卜Βι•或I， LG較宜是C1或Br ’且其中全部其他變數根據先前提到的 定義。
鹵基NH4OAc HOAc
圖示14 實驗方法15 式(X)中間物，其中Het1限制為式⑻之雜環，其中La 是根據在實驗方法1中的定義’且其中全部其他變數是根 據在式(I)化合物中的定義’以下稱為式(X-a)中間物，可根 據圖示15,經由2-步驟反應序列從式(XXIV)中間物與式 (VIII)中間物之間的縮合反應得到式(XXV)中間物起始而製 備。此反應是在合適的鹼例如κΑ〇3存在下，及在例如正 丁醇之溶劑中進行。在第二個步驟中，式(XXV)中間物可以 經例如芳基鹵化物或烧基鹵化物（齒化物是I、Cl、Br或F) 之R4-LG取代，得到式(X-a)中間物。此反應可在例如NaH 之驗存在下’在例如DMF或THF之反應惰性溶劑中進行。 114 201109316 Ο
圖示15 實驗方法16 中在升溫(例 式(XXIV)中間物’其中全部變數是根據先前提到的定 義，可根據圖示16 ,在例如Et0H之溶劑中，經由用^ 合物處理式(XXVI)中間物而製備。此反應可以在例士 n 氣壓之保濩氣壓下進行。此反應通常在壓熱器 如120-130。(：之間）進行。 0 烷基鹵&入A tm & A3 H2N-NH2 溶劑 A1 人 圖示16 式(VI)之類似肼化物可以從對應的羧酸烷酯及所需的 胼製備。 實驗方法17 式(XI)中間物，其中全部變數是根據先前提到的定義， 可根據圖示17，經由式(χν)中間物與例如頻那醇二硼硼物 種之間的Suzuki-Miyaura交聯-偶合反應而製備。在圖示17 中’自基定義為I、Br或C卜且B(OR)2係指硼酸酯或其對 應的酸B(〇H)2。此反應可以經由例如Pd(PPh3)4或 115 201109316
PdCWdppf)之Pd_催化。此反應是在合適進行於驗(例如 K2C〇3或K3P〇4)及在反應惰性溶劑(例如DMF、MeCN或二 4烧)存在下且可包括Η20。·、提高溫度(例如5〇_12〇 °C之間）及/或壓力可增加反應速率，其可在微波爐中或經由 傳統加熱而進行。
圖不17 也可經由使用從事此項技藝者已知的典型反應條件， 將式(XI)巾間物轉化成對應的三氟顺鉀衍生物，其可以隨 後在例如實驗方法15所揭示的Suzuki偶合反應中/代替（χι) 使用。 實驗方法18 式(XII)中間物，其中Het1限制為式(a)之雜環，其中y 代表一個直接鍵，且其中全部其他變數是根據式⑴化合物 中的定義，以下稱為式(χπ-a)中間物，可以根據圖示18, 以R4a取代中間物(χχνπ)起始，例如經由用烷基鹵化物烷 化，隨後經由所得的式(XXVIII)中間物與删物種(XXIX)之 間的Suzuki-Miyaura交聯-偶合反應而製備。在圖示18中， LG較宜是C1或Br ’鹵基是定義為I、Br或C卜且B(OR)2 係指刪酸B(OH)2或期對應的糊酸g旨。Suzuki-Miyaura交聯_ 偶合反應是經由例如Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf)之Pd觸媒催 化’且進行於合適的鹼(例如K2C03或Κ3Ρ04)及反應惰性溶 116 201109316 劑(例如DMF、MeCN)存在下，且可包括h2〇。此反應通常 在至溫(r.t.)進行’但疋提南溫度(例如4〇-50。〇及/或壓力可 以增加反應速率。
(OR^B—R5a (XXIX)
Pd交聯-偶合 ""ϊΓ溶劑~_
(Xli^a) 义〆鹵基 LG八N四® QOCVW) 圖示18 實驗方法19 通常，式(I)化合物，其中Het1限制為式(c)且R6。是氫， 且其中全部其他變數疋根據上述的定義，以下稱為式(XXX) 化合物’可以根據圖示19，在例如NH4〇ac之銨源存在下， 經由式(XXXI)中間物與式(ΧΧΧΠ)中間物之縮合而製備。此 反應可以在例如AcOH之酸性溶劑中，使用提高溫度(例如 100-180 C)進行，其可以在微波爐中或經由傳統加熱進行。
圖示19 實驗方法20 式⑴化合物，其中Het1限制為式(c)且r6c是曱基，且 其中全部其他變數根據上述定義，以下稱為式(xxxm)化 合物’可根據圖示20 ’經由將化合物(XXX)用CH3I烷化而 製備。此反應可在例如NaH之鹼存在下，於例如DMF或 117 201109316 THF之惰性溶劑存在下進行。
圖示20 實驗方法21 式(XXXI)中間物’其中全部變數根據先前提到的κ 義，可以根據圖示2卜經由醛中間物(χχχΙν)與式(Ιχ)(^) 經取代的咪唑或三唑之親核性芳族取代而製備，其中LG較 宜定義為F、C1或Br ’且其中全部其他變數根據先前提到 的定義。此反應可以在例如沁氣壓之保護氣壓下進行。攪 拌、提高溫度(例如70-170。(：之間）及/或壓力可以增加反應 速率。此反應通常在有機溶劑(例如DMSO、DMF或N-曱 基吡咯啶_(刪卩)）中，在鹼(例如K2C03、 Cs2C03 或 Et3N) 存在下進行。此反應可以在銅觸媒存在下進行。銅鹽(例如 氧化銅(I)、碘化銅⑴或溴化銅⑴)可在觸媒或化學計量的量 下使用。
^»+隨意的 cujiii 溶劑
圖示21 實驗方法22
通常，式(I)化合物，其中Heti限制為式0)，且其中L 118 201109316 代表NR9 ’且其中全部其他變數根據上述定義，以下稱為 式（ΙΙΙ-a)化合物，可根據圖示22，在此項技藝已知的條件 下’使用合適的胼(XXXVI)，將通式(XXXV)之N-醯基碳二 亞胺硫代酸曱8旨衍生物轉化成式(ΙΙΙ-a)之1，2,4-三唾而製 備。此轉化通常在例如MeOH之質子溶劑或高碳醇中進 行，並需要室溫至15(TC之間的溫度。在一個特定的具體實 施例中’向雙醇是第三丁醇，且反應溫度是70至120¾之 間’最宜疋1〇0°C。對於其中使用胼(XXXVI)的HC1鹽的彼 等反應’較宜加入化學計量的鹼。該鹼可以是無機鹼，例 如醋酸钟或後酸鉀，更宜該鹼是三級胺，例如二異丙基乙 基胺等（圖示22；)。 通常’得到式(ΙΙΙ-a)化合物及式(IV-a)配向異構物之混 合物。其中R6b定義為曱基之式(IV-a)化合物為式⑴化合 物，其中幵以1限制為式(b)，其中Lb代表NR9，且其中R6b 為曱基。 ^
(IV-句 圖示22 可類似於圖示22製備式(I)化合物，其中Heti限制 ⑻’且其中La代表NR9_Cl.4烧二基，且其中全部其他變數 119 201109316 根據上述定義。 實驗方法23 式(XXXV)中間物，其中全部變數根據先前提到的定 義’可以經由包括3個合成轉化之方案製備（圖示23)，從 式(χχχνπ)之醯基氯起始，其可以隨意地在作為觸媒之 DMF存在下，在高溫，制是在迴流溫度下㈣量的草 醯氯或亞硫醯氣處理紐(XIV_b)而獲得。該轉化也可在例 如二氯曱烷等有機溶劑存在下進行。在第一個步驟中，醯 基化劑（例如醯基氯(XXXVII)、混合或對稱的酸酐、醯基氟 等）與例如硫氰酸鉀或硫氰酸銨之單價陽離子硫氰酸根 (MNCS在圖式23中）反應而得到對應的異硫氰酸醯基酯。 此反應通常使用丙酮作為溶劑，並在〇°C及7〇。〇之間的溫 度進行，較宜在室溫。中間物異硫氰酸醯基酯沒有分離， 並在相同反應介質中用合適的胺(xxxvm)處理而得到通 式(XXXIX)之N-醯基硫脲。此轉化反應通常是在代及70 °(：之間的溫度進行，較宜在室溫。但是提高溫度(例如40-50 °C)及/或壓力可以增加反應速率。 在最後的步驟中，N-醯基硫脲(XXXIX)之S-曱基化， 得到通式(XXXV)之N-醯基碳二亞胺硫代酸曱酯衍生物。 120 201109316
圖示23 實驗方法24 式(III)化合物，其中是氫且其中全部其他變數根據 上述的定義（見實驗方法1)，也可以根據圖示24，經由使用 式(XL)之龜基氣中間物將式(v_a)中間物醯基化，隨後與式 (XXXVI)之胼中間物縮合而製備。
圖示24 式（V-a)及(XL)中間物之間的反應是在合適的鹼（例如 吡咬或Et3N)存在下，並在溶劑（例如曱苯、二氣乙烷、 DCM、氯仿）中進行。此反應通常是在室溫(例如40-120 C) 進行，但是提高溫度(例如4〇-120°c)可以增加反應速率。一 般而言，（XXXVI)添加至醯化後所得的粗反應混合物（r.m.) 121 201109316 中。縮合步驟至(in)是在提高溫度(例如4〇12〇£3(：)且隨意地 在鹼(例如吡啶或EhN)存在下進行。通常，也可得到式(IV) 之配向異構物，其為Het1限制為式(b)且其中R6b是甲基之 式(I)化合物。 實驗方法25 式(ΙΙΙ-a)化合物，其中R9限制是氫且其中全部變數根 據上述的定義，以下稱為化合物(XL1)，也可以根據圖示 25，經由式(XLIII)中間物與式(χχχνι)之肼衍生物之間的 縮合反應而製備，其中R4a/6b限制是R4a且以下稱為化合物 (XLI1)。此轉化通常在質子溶劑(例如Me〇H或高碳醇）中並 需要在室溫及100°C之間的溫度進行。
圖示25 實驗方法26 式(XLIII)中間物’其中全部變數根據先前提到的定 義’可以根據圖示26 ’經由式(V-a)中間物與式(XLIV)之異 硫氰酸芳酯反應而製備。此反應通常是在反應惰性溶劑（例 如EhO、THF、丙酮或CH3CN)中並在室溫及7(TC之間的 溫度進行。
122 201109316 實驗方法27 式(XII)中間物可經由將中間物(XLV)中的胺基基團轉 化成脫離基(LG)而製備（sandmeyer反應）。在圖式中， LG較宜是Cl、Br或！。在例如阳⑶之反應惰性溶劑中， 在中性或酸性條件下，經由用NaNQ2S第三了腈處理，將 中間物(XLV)先轉化成對應㈣氮鹽，然後㈣化物源(例 如CuBr、CuBr2、CuC1或a二碘乙院處理。此轉化需要 室溫及80°C之間的溫度。 H2hj/Het Sandmeyer 反應 LG/Het1 (XLV) (XII) 圖示27 實驗方法28 式(XLV)中間物，其中Heti限制為式⑻之雜環，其中 La限制是NH，且其巾全部其他魏根據在式(1)化合物中的 定義，以下稱為式(XLV-b)中間物’可以根據圖* 28，經由 縮合式(XLVI)中間物及(XUI)之月井衍生物而製備。此轉:通 常是在例如異丙醇之質子Η溶劑中，在迴流條件下進行。
Ph、〇 R5a 、NH2 广 2n^n V (XLV-b) nc、/~n〔 rNx /R5a (XLVI) 圖示28 實驗方法29 式(XLVI)f_，其中全部變數是根據先前提到的定 義，可以根據圖示29，經由式(XLVII)之苯胺與N_氣基碳 123 201109316 ^二苯醋(XLVm)反應而製備。此反應通常在益驗存在 :、在例如異丙醇之質子溶劑中並在加熱條件下㈣，或 在例如六甲基4基氨餘之驗存在了，在例如·之反 應惰性溶劑中，並在室溫進行。 Ph、〇 NC. R5a-NH, +
Ph NC (XLVII) (XLVIII) "、r\ K H (XLVI) 圖示29 實驗方法30 式(XII)中間物’其中Het1限制為式(a)之雜環，其中La 限制是NH，且其中全部其他變數根據在式(1)化合物’中的定 義以下稱為式(ΧΙΙ-b)中間物，可以根據圖示3〇，經由式 (XLVII)之胺基申間物與式(χχνιπ)中間物反應而製備其 中全部變數根據先前提到的定義^此反應通常在例如六甲 基二石夕基氨基鐘之驗存在下，在例如THF之反應惰性溶劑 中並在室溫及7(TC之間的溫度進行。 D4a
LG N-N 人〆剛 ^-νη2 (XLVII)
LG R4a
(Xll-b) ,R5a (XXVIII) 圖示30 在一個特定情形中，其中R5a是在胺基經CF3鄰位取代 之本基’貫驗方法30不適用。 實驗方法31 式（XUX)中間物，其中全部變數根據先前提到的定 義，可以根據圖示31，經由式(L)之胺與式(XXVIII)中間物 124 201109316 之反應而製備。此反應是在合適的驗(例如Na2C03或K2C03) 存在下，並在溶劑(例如DMF、DMA或DMSO)中進行。此 反應通常在升溫(例如100-160°C)進行。攪拌及微波條件可 增進反應速率。
圖示31 實驗方法32 式(XLI)化合物也可以根據圖示32，經由式(LI)中間物 與式(LII)中間物反應而製備，其中全部變數根據先前提到 的定義。此反應是在合適的驗（例如Na2C03、K2C03或 Cs2C03)存在下，並在溶劑(例如DMF、DMA或DMSO)中 進行。此反應通常在例如碘化銅(I)之銅觸媒存在下，並在 配位子存在下’例如DMEN之二胺基衍生物，在升溫(例如 100-200°C)進行。授拌及微波條件可增進反應速率。
R4a R5a—LG (Ul)
圖示32 實驗方法33 式(LI)中間物可以根據圖示3 3，經由選擇性移除式(Lm) 中間物之保護基(PG)而製備’其中全部變數根據先前提到 的定義。在一個典型的實例中，當PG是苄基，反應可以在 125 201109316 從事此^技藝者熟知的•條#下
圖示33 式（LI11)中間物之製備可以連續經 ，經由根據類似於彼等 31及5之實驗方法輕易地達成。 實驗方法34 其中La代表s，且 ’以下稱為式（UV) 式(I)化合物’其中Het1限制為， 其中全部其他變數根據先前提到的定義， 化合物，其中全部變數是根據先前提到的定義，可以根據 圖示34，經由式(LV)中間物與式(UI)中間物反應而製備。 在式(LII)中’ LG較宜是Br或I。此反應是在合適的鹼(例 如Na2C〇3、K2C03或Cs2C03)存在下，並在溶劑（例如dmf、 DMA或二畤烷）中進行。此反應是經由例如Pd2(dba)3之pd 觸媒及在例如9,9-二甲基-4,5-雙(二苯膦基)_二苯并π底喃之 配位子存在下催化。此反應可以在70°C及12(TC之間的溫 度進行。
圖示34 當進行實驗方法25時’可以得到式(LV)中間物為副產 物。 實驗方法35 126 201109316 式(XUV)中間物，其中p限制為Ar2，以下稱為式 (XUV-a)化合物，可以在圖示35中，經由式(LVI)中間物與 例如1，1 ’ -硫羰基-2，2 ’ -吡啶酮或硫光氣之硫羰基轉移劑反 應而製備。此反應通常在例如DCM之反應惰性溶劑中，在 室溫下進行。
Ar2—NH2 (LVI)--► Ar2-N=s (XLIV-a) 圖示35 實驗方法36 式(V-b)中間物，其中全部變數根據先前提到的定義， 也可以根據圖示36 ’經由式(XV)中間物之氰基化而製備， 其中鹵基定義為Br、C1或I。此反應在合適的鹼（例如 Na2C03、K2C03)存在下，並在溶劑(例如DMF、DMA或 DMSO)中進行。此反應通常在例如氰化鋅之氰化物源存在 下進行’並經由例如Pd2(PPh3)4之Pd觸媒催化。攪拌、提 高溫度（例如10(M6(TC之間）及/或壓力可以增加反應速 率’其可以在微波爐中或經由傳統加熱而進行。 R2 R2
圖示36 貫驗方法3 7 式（XLV)中間物，其中Het1限制為（a)之雜環，其中 La-R5a& 114&是一起形成圖示37所示之二價基，η是0、1 或2’且其中全部其他變數根據在式⑴化合物中的定義，以 下稱為式(XLV-c)中間物，可根據圖示37，經由式(LVII)中 127 201109316
圖示37 間物(其中齒基是定義為C卜Br、I)與胺基胍物種(LVIII)之 間的縮合反應而製備。在升溫下(例如4〇-16〇。〇擾拌及/或 加壓可以增加反應速率，其可以使用微波照射或經由傳統 加熱而進行。可以使用典型的醇系溶劑例如2_丙醇(iPr〇H)。 實驗方法38 或者是’式(XLV-c)中間物可以經由式(LVII)中間物與胼 之取代反應得到式(LIX)中間物（步驟a),隨後經由與帶有脫 離基LG的式(LX)之脒（例如笨并三唑）之縮合反應（步驟b， 圖示38)而製備。該取代反應在例如NaH之合適的鹼存在 下，並在例如DMF之反應惰性溶劑中進行。此反應通常在 低溫或在室溫進行’但是提高溫度(例如4〇_16〇。〇之間）及/ 或壓力可以增加反應速率，其可以使用微波照射或經由傳 統加熱而進行。此種反應通常是在例如iPr〇H之醇系溶劑 中進行。
圖示38 實驗方法39 式(XLV)中間物’其中Het1限制為（a)之雜環，其中 128 201109316
La-R5a 及 R4a 是一起形成式-CH=CH-CH=CH-或 -CH=CH-N=CH--之二價基，以下稱為式(XLV-d)中間物(Za 代表N、CH或C-Cm烷基(例如C-CH3))，可根據圖示39， 在例如二4烧之反應惰性溶劑中，在室溫下，經由式(LXI) 中間物與式(LXII)之異硫氰酸酯物種的縮合反應起始而製 備，但是提高溫度(例如40-160°C之間）及/或壓力可以増加 反應速率，其可以使用微波照射或經由傳統加熱而進行。 式(LXIII)中間物與例如羥基胺之胺源間的縮合反應得到中 間物(XLV-d)通常可以在例如EtOH或MeOH之合適的醇系 溶劑中，在室溫下進行，但是在微波爐中提高溫度（例如 40-160°C之間）及/或加壓可以增加反應速率 (LX〇 0 R R SC〆0 〇Y〇 (LXH) ---^ ΗΝ、 溶劑 (LXIII) 胺源〕 Η,Ν^Ν (XLV-d) 圖示39 可以根據一個類似的反應方法製備式（XLV-d)中間 物，其中式-CH=CH-CH=CH-或一CH=CH-N=CH-之二價基 進一步經定義於式(I)化合物之取代基取代。在此情形中， 通常進行式(LXIV)中間物與例如對應的胺、酚 '硼酸或酉旨 物種之Pd居間影響的偶合，得到式(LXI-a)中間物，其可進 一步在圖示39中反應。鹵基定義為Br、C1或j，za根據先 前提到的定義。此說明在下面的圖示39a中。 129 201109316 齒基 取代基之 反應衍生物 催化劑 ly取代基 (LxiV) 松，溶劑 (LXI-aj 圖示39a 或者是’式(XLV-d)中間物，其中式_CH=CH-CH=CH-或-CH=CH-N=CH-之二價基-La-R5a_L4a-進一步經定義於式 (I)化合物之取代基取代，以下稱為式(XLV_e)中間物，可根 據圖示39所揭示之反應方案，經由轉化中間物（例如式 (LXIV)中間物）成為式(XLV-f)中間物而獲得。隨後，在Pd 居間影響的偶合中以例如對應的胺、酚、硼酸或酯物種將 式(XLV-f)中間物轉化成式(XLV_e)中間物。此說明於下述圖 示39b中。全部的變數根據圖示39a中提到的定義。 (XLV-f) 軚代基孓 反應衍生物 -- 缺，溶掰 代基 (XLV-e) 圖示39b 如果在式(LXI-a)或(XLV-e)中的取代基是Ar3之情形 下，式(LXIV)或(XLV-f)中間物分別通常可以與Ar3之硼酸 (Ar3-B(OH)2)或酯衍生物(Ar3-B(OR)2)反應。此偶合反應可 以在例如二4烷之合適溶劑中，在例如Pd(PPh3)4之Pd觸 媒及鹼(例如在H20存在下的NaHC03)存在下進行。此反應 可以使用微波照射或經由傳統加熱而進行。 在式(LXI-a)或(XLV-e)中的取代基是NR11 -Ar3之情形 130 201109316 下，式(LXIV)或(XLV-f)中間物分別通常可以與Ar3之胺衍 生物(Ar3-NRn)反應。此偶合反應可以在例如t-BUOH之合 適溶劑中，在例如Pd2(dba)3之Pd觸媒及例如Cs2C03之驗 存在下進行。此反應可以在例如X-Phos之配位子存在下進 行。通常，此反應可以使用傳統加熱(例如100°C)而進行。 在式(LXI-a)或(XLV-e)中的取代基是O-Ar3之情形下， 式(LXIV)或(XLV-f)中間物分別通常可以與Ar3之酚衍生物 (HO-Ar3)反應。此偶合反應可以在例如N，N-二曱基乙醯胺 (DMA)之合適溶劑中，在銅觸媒存在下進行。使用之銅鹽 例如CwO、Cul或CuBr。通常將例如K2C03之驗加入反應 混合物中。通常，此反應可以使用傳統加熱（例如150-175 °C)而進行。 在式(LXI-a)或(XLV-e)中的取代基是(C=0)-Ar3或Ci-4 烷基羰基之情形下，式(LXIV)或(XLV-f)中間物分別通常可 以與Ar3* C〗·4烷基之對應的醛(Ar3-(00)H)或(Cu烷基 -(C=〇)H)反應。此偶合反應通常可以在有機金屬化合物， 特別是有機裡試劑(例如正丁基鐘)存在下進行。通常反應是 在例如THF之合適溶劑中進行。在最後的步驟中，使用從 事此項技藝者已知的反應條件，可以將羥基氧化成對應的 _。
在式(LXI-a)或(XLV-e)中的取代基是Cw烷基之情形 下’式(LXIV)或(XLV-f)中間物分別通常可以與對應的酿反 應。此偶合反應通常可以在有機金屬化合物，特別是有機 鐘試劑（例如正丁基經)存在下進行。通常反應是在例如THF 131 201109316 之合適溶劑中進行。隨後，在例如通常是DCM之合適溶劑 中，在例如Et3N之鹼存在下，經由與甲苯磺醯氯反應，可 以將羥基轉化成甲苯磺醯酯基。在最後的步驟中，在例如 MeOH之醇系溶劑中，使用例如NaBH4之還原劑，可以將 甲苯磺醯酯基移除。此反應可以在室溫或提高溫度下進行。 實驗方法40 式(XLV-d)、（XLV-e)及(XLV-f)之芳族中間物經由傳統 的方法可以還原成對應的還原（四氫)形式，例如以金屬或金 屬鹽及酸之還原性氫化或還原[例如金屬，例如Fe，或金屬 鹽，例如SnCl2，及酸，例如無機酸(HC1、H2S04等）或有機 酸(AcOH等)]。或者是，可以使用將芳族轉化成其對應的 還原形式之其他熟知方法。 可以使用一種類似的反應方案將式⑴化合物其中R4a 及-La-R5a —起形成式-CH=CH-CH=CH·或-(Ι；Η=€Η-Ν=(ΙΉ· 之二價基，轉化成其對應的還原形式。 實驗方法41 式(XII)中間物，其中Het1限制為(a)之雜環，其中LG 是Br，其中La-R5a及R4a是一起形成圖示41所示之二價基， 其中η是1或2,且其中全部的其他變數根據在式⑴化合物 中的定義，以下稱為式(XLV)中間物，可根據圖示41所示 的反應步驟，從3,5-一溴-1Η-1，2,4-三唾(lxvi)起始而製 備。用合適的0-經保護之羥基乙基鹵化物(η=1)或羥基正丙 基鹵化物(η=2)院化將可得到式(LXVII)中間物。（LXVII)之 裡-鹵基交換’例如經由在低於-5〇。〇之溫度下用n_BuLi處 132 201109316 理(LXVII)，隨後加入所需的Ar3-醛將可得到式(LXVIII)中 間物。（LXVIII)之去除保護後得到(LXLX)，隨後經由脫水/ 環化反應，例如在如甲苯或二甲苯之合適溶劑中，在迴流 溫度(Dean-Stark條件）下，經由用例如HC1、甲續酸或對甲 苯磺酸之酸處理，得到式(LXV)中間物。保護*pG必須根 據已知的技藝，選擇在導致中間物(Lxvm)的反應條件步驟 中旎殘留者，例如四氫旅喃基。得到中間物(LX1X)之去除 保護條1可以根據此項技藝中已知的方法進行。 μ υ鋰-齒基交換 Ν 烧化 -Λ· ·ΝΗ Ν
Br
(Lxvm) /Ν=^ PG ΒΓ·^·Ν-ΝΉη^0 (LXVI) Ar3 * ^ \
(UIX) 2) Ar3-CHO Ar^ 脫水
(LXV) (LX\fl|) 圖示41 實驗方法42 式（I)化合物，其中Het1限击丨ι、 及〜起形成圖示42所示;=雜環’其中㈣ 且A是-個直接鍵、◦或CR，，：=:其中η是1或2’ 且其中全部的其他變數根據在式_合^=·4，^； 稱為式（I-bl)化合物，可以經由式f '
Cl、Br 間物之縮合反應而製備㈣與式(LXX)中 ！，較宜是C1、Br XX)中，HAL0是定義為 133 201109316
Ar3 (LXXI) HALO ^)η
R2 丨H人A R1 (l-b1) η=1·2 广(PH2: 圖示42 在圖式42中的反應可以在驗（例如口米嗤、三乙胺 (E_、K2C03或Na〇Ac)存在下並在溶劑（例如Me〇H、
Et〇H、n-BuOH或二$烷）中進行，掉、提高溫度及/或壓 力可以增加反應速率’其可以在微波爐巾或經由傳統油浴 加熱而進行。式(LXX)中間物可使用此項技藝中已知的方 法’從式(LXXI)中間物起始而製備，例如揭示在實例方法卜 實驗方法43 或者是，式(i-b 1)化合物，可以經由式(LXXn)中間物與 式(V-a)巾間物之縮合反應而製備。在式(Lxxn)巾，祖〇 是定義為Cl、Br、I ’較宜是ci、Br。
圖示43
在圖式43中的反應可以在鹼(例如咪唑、Et3N、K2C03 或NaOAc)存在下，並在溶劑（例如Me〇H、m〇H、n Bu〇H 或一Π亏烧）中進行。攪拌、提高溫度及/或壓力可以增加反應 134 201109316
而進行。式 (L·入入甲間物可以使用此項技藝中 (LXXIII)中間物起始而製備， 實驗方法44 項技藝巾已知的方法從式 例如揭示在實例方法8。 式⑴化合物， ，其中Het1限制為（a)之雜環 及R4a是一起形成圖示44所示之二價基，# 或2,且A是CH或N，且其中全部的其他變
，其中La-R 化合物中的定義，以 §示44所示之二價基，其中η是0] 1 Ν’且其巾全部的其他變數根據在式(I) 以下稱為式_)化合物，其可經由式 、一7丨匕’口、卿，且可； (LXXIV)中間物與式(V_a)中間物之縮合反應而製備；
圖示44 在圖式44中的反應可以在鹼(例如k2C〇3、咪唑、Ε^Ν 或NaOAc)存在下，並在溶劑（例如MeOH、EtOH、η~ΒιιΟΗ[ 或一0号炫）中進行。授拌、提高溫度及/或壓力可以增加反應 速率，其可以在微波爐中或經由傳統油浴加熱而進行。 實驗方法45 或者是’式(I-b2)化合物，可經由式(XIV-b)或(χχχνπ) 中間物與式(LXXIV)中間物之間的醯胺鍵形成反應縮合反 應而得到式(LXXV)中間物，隨後在提高溫度從8〇°C至迴流 溫度的乾圍以POCI3處理’且隨後在例如NH40Ac之銨源 存在下’在例如AcOH之溶劑中反應而製備。對於最後的 135 201109316 反應’通常使用提高溫度，例如】Μ% m ^ ^如U(M6〇C，其可以在微波 爐中或經由傳統油浴加熱而進行。
圖示45 實驗方法46 4式(I)化合物，其中Hetl限制為⑷之雜環，其中 及Ra是-起形成圖示46所示之二價基，其中4 u2, 且A是—個直接鍵、0或®，，其中R，是Η或Cm烧基， 其中指出的碳原子之立體化學具有s_組態，且其中全部的 其他變數減在細化合財的絲，以下稱為灿叫化 合物，其可經由使用此項技藝中已知的方法，經由對掌性 为離式(I-bl)之對應外消旋性化合物而製備。例如可使用製 備級SFC ’使用對掌性管柱，例如Chiralpak Diacel OD或 AD及C〇2之移動相，結合含〇.2〇/0 2-丙胺之CH3CN或
MeOH。事實上’經由此方法也可以得到R組態。較宜是 S-組態。
圖示46 136 201109316 式(VI)、（VIII)、（IX)、（XIII)、（XVIII)、（XIX)、（XX)、 (XXII)、（XXVI)、（XXVIII)、（XXXII)、（XXXIV)、（XXXVI)、 (XXXVIII)、（XL)、（XLII)、（XLIV)、（XLVII)、（XLVIII)、 (L)、（LII)、（LVI)、（LVII)、（LIX)、（LX)、（LXI)、（LXII)、 (LXIV)、（LXVI)、（LXXI)、（LXXIII)、（LXXIV)中間物是可 得自商業化供應或可以經由從事此項技藝者輕易地製備。 在需要或必要時，可以在任何順序下進行一或多個下 面的步驟： 式(X)、（XII)或(XLV)中間物及式⑴化合物，其任何亞 群組、加成鹽、溶劑化物、及立體化學異構物形式，可使 用此項技藝中已知的方法轉化成本發明之其他中間物及化 合物。 從事此項技藝者將理解在上述方法中，中間化合物之 官能基可能f要經由保護基賴。在巾間化合物之官能基 經由保護基遮蔽之情形下，其可以在反應步驟結束後去保 護。 藥理 經發現本發明化合物可以調節γ•分泌酶活性。因此， 根據本發明之化合物及其藥學上可接受的_可用於治療 或預防AD、ΤΒΙ、MCI、衰老、癡呆、路易體癡呆、澱粉 樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、與帕金 森氏症相關的癡呆及與β_歸樣蛋自相關的癡呆，較宜是 AD。 根據本發明之化合物及其藥學上可接受的組成物可用 137 201109316 於治療或預防選自包括AD、TBI、MCI、衰老、癡呆、路 易體療呆、殿粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆、唐氏 徵候群、與帕金纟氏症相關的癡呆及與卜澱粉樣蛋白相關 的瘋呆之疾病或情形。 在本文使用時，「調節γ-分泌酶活性」一詞係指經由γ-分泌酶·複合物對於處理Α ρ ρ之效應。較宜其係指其中處理 APP之整體速率實質上保持為沒有施以該化合物時之效 應’但是其中處理的產物之相對量改變，更宜是減少產生 的Αβ42-肽。例如可以產生不同的Αβ物種(例如較短胺基 酸序列之Αβ·38或其他Αβ肽代替Αρ_42)或產物之相對量 不同（例如Αβ-40對Αβ_42之比例改變，較宜增加）。 先前證明γ-分泌酶複合物也涉及處理N〇tch蛋白質。
Notch是-種傳訊蛋白f其在發育過轉演_的角色(例 如文獻回顧於 Schweisguth F (2004) Curr· Biol. 14， R129)。關於γ-分泌酶調控劑在醫療中的用途，其似乎特別 =利於不干擾γ-分泌酶活性之NGteh遠理活性，以避免假 定的不必要副作用。雖然、γ_分泌酶抑制劑因為伴隨^ Notch處理而顯現副作用，γ·分泌酶調控劑可能具 1 是選擇性降低生產高度聚集且神經毒性形式之Α β，也^， Αβ42,而沒有降低生產較小、較少聚集形式之Αρ，也= Αβ38 ’且不會伴隨著抑制N〇tch處理。據此，較佳的= 物是對於γ·分泌酶_複合物之NGteh_處理活性不會顯現: 應。 双 在本文使用時，「治療」一詞係指可減緩、打斷、阻止 138 201109316 或停止疾病進展的全部過程，但不需要表明完全消除全部 的症狀。 本發明係關於根據通式（I)之化合物、其立體異構物形 式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物作為藥劑 使用。 本發明也關於根據通式⑴之化合物、其立體異構物形 式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於調節 γ-分泌酶。 本發明也關於根據通式（I)之化合物、其立體異構物形 式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於治療 或預防選自包括AD、ΤΒΙ、MCI、衰老、癡呆、路易體癡 呆、澱粉樣蛋白腦血管病、多發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、 與帕金森氏症相關的癡呆及與β-澱粉樣蛋白相關的癡呆之 疾病或情形。 在一個具體實施例中，該疾病或情形較宜是AD。 本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形 式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於治療 該疾病。 本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形 式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物在治療該 疾病中使用。 本發明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形 式及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於治療 或預防，特別是預防γ-分泌酶居間影響的疾病或情形。 139 201109316 式及=，日月也關於根據通式(i)之化合物、其立體異構物形 1 /、藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產 樂劑之用途。 气及=，日月·也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形 1亦、藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產 樂^供调節γ·分泌梅活性之用途。 藥 本，明也關於根據通式(I)之化合物、其立體異構物形 工八藥學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物用於生產 ^供/α療或預防任何一種上述疾病情形之用途。 本發明也關於根據通式⑴之化合物、其立體異構物形 ^ /、藥‘上可接受的酸或驗加成鹽及溶劑化物用於生產 藥劑供治療任何—種上述疾病情形之用途。 β在本發明中’特別較佳的式⑴化合物或其任何亞群組 疋用於抑制生產Αβ42_肽之值小於1〇〇〇毫微莫耳濃 度，較宜小於100毫微莫耳濃度，更宜小於50毫微莫耳濃 度’再更宜小於2 0毫微莫耳濃度，根據合適的測試法測定， 例如在下面實例中使用的測試法。 本發明化合物可以投藥至哺乳類動物，較宜是人類， 用於治療或預防任何一種上述疾病。 鑑於式(I)化合物之用途，提供—種治療包括人類之溫 血動物罹患任何-種上述疾病之方法或預防包括人類之溫 血動物罹患任何一種上述疾病之方法。 該方法包括投藥’也就是全身或局部投藥，較宜是口 服投藥有效量的式(I)之化合物H異構物形式及其藥 140 201109316 學上可接受的酸或鹼加成鹽及溶劑化物至包括人類之溫血 動物。 本發明也關於式⑴之化合物用於調節γ-分泌酶活性導 致降低產生的Αβ42-肽相對量之用途。 本發明化合物或一部份的化合物之優點是其增強 CNS-滲透。 有技能治療此疾病者從下文提出的結果，可以決定有 效醫療每日量。有效醫療每日量可以從約0.005毫克/公斤 至50毫克/公斤，特別是0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體 重，更特別是從〇.〇1毫克/公斤至25毫克/公斤體重，較宜 從約0.01毫克/公斤至約15毫克/公斤，更宜從約0.01毫克 /公斤至約10毫克/公斤，再更宜從約0.01毫克/公斤至約1 毫克/公斤，最宜從約0.05毫克/公斤至約1毫克/公斤體重。 根據本發明之化合物的量，在此也稱為活性成份，其係達 到醫療效應所需的量，當然將隨著逐案的基礎而改變，例 如特定的化合物、投藥途徑、接受者之年齡及情形、及被 治療的特定障礙或疾病。 治療方法也包括在每天一至四次攝入量之間的方案下 投與活性成份。在這些治療方法中，根據本發明之化合物 較宜在投藥之前調製。根據本文下面所述，合適的醫藥調 製物是經由已知方法使用熟知且容易獲得的成份製備。 合適治療或預防AD或其症狀的本發明化合物，可單 獨投藥或與一或多種其他醫療劑結合投藥。組合醫療包括 投與含有式(I)化合物及一或多種其他醫療劑之單一醫療劑 141 201109316 量調製物，以及在各自分離的醫療劑量調製物下投與 化合物及各其他醫療劑。例如，式(I)化合物及醫療劑可在 膠囊劑之單一口服劑量組成物中一起投藥至病 w，或各樂劑可以在分離的口服劑量調製物中投藥。 存在雖然活性成份可以單獨投藥，其較宜作為醫藥組成物 據此，本發明也提供一種醫藥組成物，其含有 =受的_及作為活性成份之醫療有效量根據= 合物。 載劑或稀釋劑必須是「可接受」係指 其他成份相容且不會傷害其接受者。 成物之 為了容易投藥，本發明化合物可以調製成不同 形式用於投藥目的。根據本發明之化合物，特 ^ (I)之化合物、其藥學上可接受的酸或驗加成鹽、其立體= 5’可調製成不同的 醫藥形式驗投藥目的。合適的組成物可彳丨用通 八 身性投藥藥劑之全部組成物。 s王 為了製備本發明之醫藥組成物，將作為活性成 效量特定化合物，隨意地在加成鹽形式，與藥學上可接為 的載劑充分混合，取決於所要投藥的製劑之形式，噹 可以有多種不同的形式。這些醫藥組成物需要在單=給^ 的形式’適合特別用於口服、直腸、皮下、不經腸道^射 或吸入投藥。例如，在製備口服劑型之組成物時，在/口服 液體製劑，例如懸浮液、漿劑、酏劑、乳液及溶液之情形 142 201109316
Ij ^以使用任何常用的醫藥介質，例如水、二醇、油、 醇滷專’、在粉劑、丸劑、膠囊劑及錠劑之情形下，可以使 用，體載劑’例如殿粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、 黏者劑、分解劑等。因為其容易投藥，錠劑及膠囊劑代表 最有利的σ服劑型，在此情形下明顯是使用固雜醫藥載 ^對於不經腸道的組成物，載劑通常包括無菌的水，至 少在大部分’雖'然可以包括其他成份，例如用於幫助溶解 ，、例如主射液可製備成其中該載劑包括鹽水溶液、葡萄 淹溶液或鹽水與㈣糖隸m物。含減⑴化合物之 射液可在油中调製以延長作用。用於此目的之合適的油 如為n由、芝麻油、棉軒油、玉米油、大豆油、長鏈 脂肪酸之合成甘油酯類及這些與其他油類之混合物。也可 j備f射懸浮液，在此情形中可使用合適的液體載劑、 在浮剑等。也包括固體形式製劑，其係在剛要使用前轉化 ft體形式製劑。在合適於皮下投藥之組成物中，載劑隨 ^ s有參透增強劑及/或合適的渔潤劑，隨意地與少量任 用適添該添加劑在皮膚上不會引起明 製借所、 加速投藥至皮膚及/或有助於 如作為經皮二物滴物:：::方式投藥’例 143 201109316 里，物理上分開的單元，各單位含有計算以產生 ㈣效應之預先決定4的活性成份以及所需的醫寧 膠囊劑、丸劑、ϋΓΓ劑（包括刻線或包衣的旋劑）、 及其分離之多單;、栓劑、注射液或懸浮液等， 物，用2根據之化合物是有效可口服投藥的化人 A二服技藥之含該化合物之醫藥組成物特別有利。 為了增加醫犖έΒ 士此山 巧刊。 安定性，有利於使二的式(1)化合物之溶解度及/或 是經基絲減特別 丁基-P-環糊精。例如醇類之輔助溶劑也可以改磺 物中根據本發_化合物之溶解敍/或安定性樂組成 曰取決於投藥模式，該醫藥組成物較宜含有從〇·〇5至9q 重1%，更宜從0.1至70重量％，再更宜從〇 i至％ %的式(I)化合物，及從i至99.95重量％’更宜從3g至^ 重量％，再更宜從50至99.9重量％藥學上可接受的載劑·， 全部的百分比是以組成物之總重量為基準。 下面的實例說明本發明。 【實施方式】 實例 以下，“DCM，，係指二氯甲烷；“MeOH”係指甲醇. “EtOH”係指乙醇；“n-Bu〇H”係指正丁醇；“MeCN，，係^ ’ 腈；“THF”係指四氫呋喃；“HPLC”係指高效能液相層析法. 、认”係指溶液：“随”係指飽和：“叫”係指水溶液；‘/’， ，t. 144 201109316 係指室溫；“〇丄，，係指有機層；“AcOH”係指醋酸；“RP”係指 逆相；“NaBH(OAc)3”係指三乙醯氧基硼氫化鈉；“SFC，，係 指超臨界流體層析法；“min”係指分鐘（s) ; “conc.”係指濃 縮；“h”係指小時；“q.s·”係指足量；“I.D.”係指内部直徑； “KOAc”係指醋酸钟；“NH4OAc”係指醋酸錢；“]sfH4SCN”係 指硫氰酸銨；“EtzO”係指乙醚；“DCE”係指1，2-二氯乙烷； “DMA”係指N，N-二曱基乙醯胺；“LiHMDS”係指雙(三曱基 矽烷基）氨基鋰；“Mel”係指曱基碘；“EtOAc”係指醋酸乙 酯；“NaOAc”係指醋酸鈉；“Et3N”係指三乙胺；“DIPEA，，係 指一異丙基乙基胺；“eq”係指當量；係指反應混合 物；“DIPE”係指二異丙醚；“dME”係指二曱氧基乙烷； DMSO係指二甲亞石風；“DMF”係指N，N-二曱基甲醯胺； ‘‘Pd(OAc)，，係指醋酸鈀(II) ; “Pdci2(dppf)，’係指⑴丨，雙(二苯 基-膦基-κΡ)二茂鐵]二氣化鈀(h) ; “pd(pph3)4”係指肆(三苯 基膦）鈀；“Xantphos”係指（9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃—4,5- 二基)雙[二苯基膦];“x_Ph〇s”係指二環己基[2，，4,，6，參（1甲 基乙基)[1，Γ-聯苯]-2-基]膦；“Pd2(dba)3，，係指（二亞苄基丙酮) 二鈀；“Gmbbs二代觸媒，，係指（1，3_雙三甲苯基亞咪唑啶_2_ 基)(三環己基膦）亞+基二氣化釕；“Tebbes試劑，，係指广氣 雙（75-2,4-垓戊二烯小基X二曱基鋁）卞-亞甲基-鈦； “Dess-Martin過蛾烧，，係指1，U-參（乙醯氧基)-U_二氫-U2-苯碘醯-3(^〇-酮；且“iPr〇H，，係指2_丙醇。 為了得到部份最終化合物之HC1鹽形式，使用從事此 項技藝者已知的數種方法。例如在一個典型的方法中，將 145 201109316 粗殘留物（自由態鹼)溶解在DIPE或玢2〇中，逐滴加入含 6NHC1之異丙醇溶液或含1NHC1iEt2〇溶液。將混合物 攪拌10分鐘並將產物過濾。將HC1鹽在真空中乾燥。 部份化合物之絕對立體化學組態是使用振動圓偏振分 光強度(VCD)測定^ VCD用於測定絕對組態之敘述可見於
DyatkinA.B. et. al，C7zz>a/"少，14:215-219 (2002)。 A.製備中間物 實例A1 a)製備中間物1
將K2C〇3 (112克，0.81莫耳）添加至含4甲基咪唾(66 〇 克，0.804莫耳)之DMS〇 (6〇〇毫升）的攪拌溶液中。將反應 混合物在120 °C加熱。隨後逐份加入4-氟-3-曱氧基辛腈 (60.0克，0.397莫耳）（内部溫度增加至14〇 %)。將反應混 。物在120 °C維持1小時，冷卻後倒入冰-水(3升）中。將 s物攪拌30分鐘。經由過濾收集沈搬的固體並用H2〇 清洗。將灰色固體從MeCN結晶後得到3〇〇克中間物i。 ，母液得到第二份的產物。產量：12.3克中_ i (總和產 I 49.9 %) 〇 b)製備中間物2及2a. 146 201109316
將含中間物1 (1.40克，6.57 mm〇1)之無水Et〇H (14 毫升)及EkO (28毫升）的攪拌溶液冷卻至〇 〇c。將HC1氣 體以氣泡通過内容物經20分鐘，然後將反應混合物在室溫 放置過夜。經由過濾收集沈澱的產物並乾燥後得到所要產 物的HC1鹽之灰色固體。產量：1.72克中間物2 (78.9%)。 將中間物2如此用在下一個反應步驟，或經由將其溶解在 水中，經由加入NasCO3將溶液驗化，並用dcm萃取所得 的懸浮液而將其轉化成自由態鹼。將有機層乾燥(Mgs〇4)， 過濾並在真空濃縮後得到中間物2a (定量產量）。 實例A2 a)製備中間物3.
—0 (註：此反應是在4個批次之50克2-氟-5-硝基茴香醚 進行）。在N2氣壓下，在不鏽鋼壓熱器中製備含2_氟_5_確 基茴香醚(200克，1.17莫耳）、4-曱基咪唑（143·9克， 1.75 莫耳)及 K2C03 (161.5 克 ’ 1.17 莫耳)之 DMSO (600 毫 升)混合物。將容器密封並將反應混合物在125 加熱16 小時。使内容物冷卻並在減壓下將溶劑蒸發。將H2〇(q s.) 加入殘留物中並經由過濾收集沈澱的產物。然後將此固體 用DIPE研製並經由過濾收集後得到淡棕色固體。產量：215 147 201109316 克中間物3 (78.9 %)。 b)製備中間物4 〜Ο 將中間物3(215g)添加 吩溶液之Me〇H(7〇0毫升^ 〇 /。漬，)及4%嗔 合物在赃及拌齡物2所得的反應'混 藻土過遽將觸祕除。錢、壓$ H邊，經由矽 在矽膠上經由管屛& 過濾液蒸發並將粗產物
MeOH/DCM)。將產物部份人 日液.10.90 產量：m克中_ 4 (96γ=並祕後仵到淡棕色固體。 c)製備中間物5 x-p- s 并、J^3,NaN〇2 (7 47 克 ’ 108 毫莫耳)之濃 H2S〇4 (160 亳 )=拌溶料卻至1G 在此速率下加人含中間物4 人克’ 9S.4宅莫耳)之Ac〇H (2〇〇毫升)溶液，使得反應 2物之溫度保持低於1G°C。完成添加後，將所得的反應 二口物在室溫攪拌3。分4卜在室溫將此溶液逐滴添加至含 」iBr (28.2克，196.8毫莫耳)之48¾ HBr (200毫升）的攪拌 /合液中。將所得的反應混合物攪拌丨小時，然後用1升冰 稀釋。將所得的白色沈澱物經由過濾而收集並用H2〇 /月洗。（根據下述處理母液）。然後將固體懸浮在DCM/飽和 的NasCO3水溶液中，並將所得的稠漿經由矽藻土過濾。將 148 201109316
NkCO3鹼化，然後用DCM萃取。將合併的有機萃取液用 稀釋的NKUOH清洗至藍色消失。將有機層乾燥(MgS〇4)， 濾液的有機層用稀釋的NH4〇H清洗至藍色消失。將有機層 乾燥(MgS〇4) ’過濾並蒸發後得到棕色固體。將母液用固^ 過濾並蒸發後得到棕色固體，將其與先前所得的固體合 併。產量：24.0克中間物5 (91.3%)。 d)製備中間物6
在A氣壓下，在不鏽鋼壓熱器中製備含中間物5(24 〇
雙(二苯膦基）丙烷(1.48克，3.59毫莫耳）之THF/H2〇 (3〇〇 毫升/3毫升）混合物。將容器密封並加壓至2〇巴c〇 (氣 體）。將此反庳混合物在150。(：加熱24小時。將冷卻的反 應混合物在減壓下蒸發，然後用30 % Ac〇H水溶液酸化。 加入EhO並將所得的混合物蒸發至出現結晶。經由過濾收 集淡棕色結晶物。產量：18.1克中間物6 (86 7 %)。 e)製備中間物7
經由將含HC1之二号院添加至含中間物6(5 〇〇克，21 5 毫莫耳)之M二辦的攪拌溶液中，將中間物6轉化成對 應的HC1鹽。將反應混合物在室溫攪拌3〇分鐘並在減壓下 蒸發後得到HC1鹽。將含此鹽之草醯氯(5.47克，431毫莫 149 201109316 耳）、DMF(5毫升)及DCM(300毫升）的攪拌溶液迴流！小 時（需要額外的草醯氣(q.s.)及DMF (q.s.)完成反應）。將冷卻 的反應混合物在減壓下蒸發並與甲苯共同蒸發。將所得的 固體在冰上冷卻，加入EtOH (200毫升)並將所得的混合物 在室溫攪拌過夜。將反應混合物在減壓下蒸發並將所得的 殘留物溶解在DCM中，然後用飽和的NaHC03水溶液清 洗。將有機萃取液乾燥(MgS〇4)，過濾並蒸發。將粗產物在 石夕膠上經由管柱層析法純化（洗提液：98:2至92:8 DCM/EtOH ’梯度洗提）。收集產物部份並蒸發，將所得的 物質在DIPE結晶後得到所要的產物。產量：5 〇〇克中間物 7 (89.2 %) 〇 f)製備中間物8
在A氣壓下，將含中間物7 (6 35克，24 4毫莫耳)及 胼水合物(4.88克，97·6毫莫耳)之Et〇H(4〇毫升)混合物在 ^鏽鋼壓熱器中反應。將容器密封並將反應混合物在130 c ^熱3 2小時。將冷卻的反應混合物在減壓下蒸發並與二 甲苯共同蒸發。將所得的殘留物從Et20結晶並將晶體經由 過滤收集後得到所要的產物。產量：5.97克中_ 8 (99.4 150 201109316 實例A3 a)製備中間物9
在N2氣壓下’在不鏽鋼壓熱器中製備含4_溴_3_曱氧基 苯曱酸曱醋（11.〇克，44.9毫莫耳)及胼水合物（136毫升了 180毫莫耳)之EtOH(250毫升）混合物。將容器密封並將反 應混合物在125。0加熱16小時。將冷卻的反應混合物在減 壓下濃縮，並經由過濾收集沈澱的產物後得到所要的產物 之深灰色固體。產量：6.18克中間物9 (56.2 %)。 b)製備中間物1〇
將含中間物9 (1.23克，5_00毫莫耳）、午腈〇 55克，
15.0毫莫耳）及K2C03 (345毫克’ 2.50毫莫耳）之卜BuOH (15毫升）中的混合物在150°C的微波照射下加熱3小時。在 減壓下將溶劑蒸發並將所得的殘留物在EtOAc/H2〇之間沈 澱，並將液層分離。將水層用EtOAc萃取，並將將合併的 有機萃取液用鹽水清洗後乾燥(MgS〇4)。過遽並在減壓下濃 縮後得到所要的產物。產量：728毫克中間物1〇(44.1 %)。 c)製備中間物11及中間物11a
<：； 151 201109316 在A氣壓下，將NaH (60 %在礦物油中，176毫克， 4.41毫莫耳)添加至含中間物1〇 (728毫克，2.2毫莫耳)之 無水THF (1〇毫升）的冰-冷卻攪拌溶液中。然後依序加入 Mel (206微升，3.31毫莫耳)及DMF (15毫升）。將反應混 合物在60 攪拌0.5小時。經由加入MeOH (20毫升)將反 應淬滅，然後在減壓下將溶劑移除。將所得的殘留物分配 在EtOAc/HzO之間並將液層分離。將水層用DCM萃取， 並將合併的有機萃取液用鹽水清洗並乾燥(MgS04)。過濾並 在減壓下濃縮後得到殘留物其在矽膠上經由快速層析法純 化(洗提液：100:0至90:10 DCM/MeOH，梯度洗提）。收集 產物部份並蒸發。產量：0.45克中間物11及na之混合物， 其用在下一個反應步驟。 實例A4 a)製備中間物12
在&氣壓及室溫下，將NaH (5.29克，132毫莫耳)添 加至含3,5-二溴三唑(20.0克，88.2毫莫耳）之DMF的授拌 溶液中。經30分鐘後’緩慢加入2-碘丙烷（10.6毫升，1〇6 毫莫耳）’並將反應混合物在40。(：加熱2-3小時。小心將 混合物倒在冰/HzO (1升)上並用DIPE萃取。將合併的有機 萃取液用H20 (4 X 200毫升）、鹽水清洗後乾燥(Na2S04)。 過濾、並在減壓下濃縮後得到黃色油。產量：16.5克中間物 12 (69.5 %)。 152 201109316 b)製備中間物13
將含中間物12 (5_00克，18.6毫莫耳）、3-(三氟曱基)_ 苯基硼酸(2.94克’ 15_5毫莫耳)及k2C03 (6.42克，46.5毫 莫耳)之MeCN/H2〇 (120毫升/40毫升）的攪拌混合物用n2 沖提10分鐘。加入PdClKdppf) (1.16克，1.55毫莫耳)並將 容器密封。將反應混合物在40 〇C攪拌過夜。然後將溶劑蒸 發，將殘留物分配在DCM/H2〇之間並將液層分離。將水層 用DCM清洗並將合併的有機萃取液用鹽水清洗後乾燥 (NazSCXO。過濾並濃縮後得到粗物質之深棕色油。將此物質 在石夕膠上經由快速層析法純化(洗提液：至5〇:5〇庚 烧/EtOAc，梯度洗提）。將產物部份合併並蒸發。產量：丨％ 克中間物13 (30.7 %)。 實例A5 製備中間物14
CH3 14 *將含中間物8(246毫克，1毫莫耳）、心(：〇3(138毫克， 莫耳)及CH3CN (410毫克，10毫莫耳)之w Bu〇H (15 毫升）此合物在150 C及密封試管内加熱3小時。將反應混 合物冷部，並將混合物分配在Et〇Ac及Η"之間。將有機 153 201109316 層用鹽水清洗’乾燥(MgS04)，過濾後在減壓下濃縮。將殘 留物用DIPE研製並在真空乾燥。產量：15〇毫克中間物14 (56 %)。 實例A6 a)製備中間物15
將含K2C03 (16.8克，122毫莫耳）、4-氟-3-曱氧基-苯 曱酸（10克，65毫莫耳)及4-曱基咪唑（10.6克，129毫莫耳) 之DMF (150毫升）混合物在80。(：加熱3天。將反應混合物 冷卻’將固體過濾，並將過濾液分配在EtOAc及鹽水之間。 分離有機層，乾燥(MgS〇4)，過濾後濃縮。將殘留物在矽膠 上經由快速層析法純化（洗提液：99:1至96:4DCM/Me〇H 將產物部份蒸發。產量：2.32克中間物15(17%)。 實例A7a a)製備中間物16
將含中間物6 (3.24克，12毫莫耳）、草醯氯(1.68克， 13毫莫耳)及(5毫升)之DCM (300毫升)混合物在迴 流溫度下搜拌並加熱1小時。然後將反應混合物濃縮並與 曱苯共同蒸發，以此殘留物使用在下一個反應步驟。產量： 3.5克(定量）中間物16。 154 201109316 b)製備中間物17
將中間物16 (3.5克’ 12毫莫耳)添加至含NH4SCN (1 〇6 克，Η毫莫耳)之丙酮(300亳升）的攪拌混合物中。將反應 混合物在室溫攪拌並加入另—份的NH4SCN (318克，42 毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然後冷卻至〇 °C。逐滴加入4-氟-2-三氟曱基_苯胺(218克，12毫莫耳）， 並將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物倒在冰上 並加入飽和的NaHCO；j水溶液直到鹼性pH (〜8)。將所得的 沈殿物過慮並乾燥。產量：3.59克中間物17 (65 %)。 c)製備中間物18
將K=C03 (1.1克，8宅莫耳)添加至含中間物17 (3 % 克’ 7·9毫莫耳)之丙_(1〇〇毫升）的授掉溶液中。將反應混 合物在室溫麟G.5小時後加人CH3l(1 13克，79毫莫 耳），並狀應混合物在室溫祕G 5小時。將反應混合物 倒在冰上。將所得的沈殿物爾並乾燥。產量：3 7克中間 物 18 (大約 100 °/〇)。 實例A7b 製備中間物19
S 155 201109316
將NaH (60 %在礦物油中’ 48毫克，2.0毫莫耳)添加 至含2,3,4,5-四氫-1仏2-苯并氮呼-1-酮（161毫克，1.0毫莫 耳)之THF (10毫升)及DMF (10毫升)溶液中。將混合物在 室溫攪拌15分鐘’然後在室溫下加入羥基胺磺酸(226 毫克，2.0笔莫耳)在DMF (10毫升）中的溶液。將反應混合 物在室溫撥拌1小時，並將混合物分配在THF及鹽水之 間。將有機層乾燥(MgS04) ’過濾並在減壓下濃縮。將殘留 物以此使用在下一個反應步驟。產量：44〇毫克粗中間物 19 〇 實例A8 a)製備中間物20
將3-溴-1-丙醇（12.9克，93毫莫耳）、DIPEA(9.42克， 93毫莫耳)及觸媒量的添加至含2-三氟甲基苯胺（15克，93 毫莫耳)之異丁腈（100毫升)溶液中。將反應混合物在迴流下 加熱16小時，然後冷卻，並在減壓下將溶劑移除。將殘留 物分配在DCM及飽和的NaHC〇3水溶液之間。將有機層分 離，乾燥(MgS〇4) ’過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠 上經由快速層析法純化（洗提液：庚烷/Et〇Ac 8〇/2〇至 20/80)。將產物部份合併並蒸發。產量：n克中間物2〇 (54 %)。 156 201109316 b)製備中間物21
將SOC12 (22.3毫升，306毫莫耳)添加至含中間物2〇⑴ 克，50毫莫耳)之曱苯（ι〇〇毫升）溶液中。將反應混合物在 60 °C加熱5小時’然後冷卻’並在減壓下將溶劑移除。將 殘留物分配在EtOAc (200毫升)及飽和的NaHC03水溶液之 間。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)並過濾。將庚烷(1〇〇毫升) 添加至過濾液並將混合物經由矽膠柱過濾（洗提液：庚烷 /EtOAc 1/2)。將產物部份合併並蒸發。產量：u克中間物 21 (92 %)。 c)製備中間物22
將氣曱酸本酯（7.9克，50毫莫耳)添加至含中間物21 (8 克，33.7毫莫耳)之丁册（160毫升)溶液中。將反應混合物 冷卻至〜〇 °c，然後逐滴加入吡啶(8克，101毫莫耳）。使反 應混合物冷卻至室溫，在室溫攪拌2小時，然後在迴流溫 度下加熱16小時。使反應混合物冷卻至室溫，並將混合物 分配在EtOAc及Ηζ〇之間。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)， 過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法 純化(洗提液，庚燒/EtOAc 90/10至33/67)。將產物部份合 併並蒸發。產量：12克中間物22 (82 % ;粗物質如此用在 下一個反應步驟）。 157 201109316 d)製備中間物23
將月井水合物(20毫升，415毫莫耳)逐滴添加至含中間物 22(12克，大約μ毫莫耳)之ipr〇H(1〇〇毫升)溶液中。將 反應混合物在迴流溫度下加熱16小時，冷卻後在減壓下濃 縮。將殘留物分配在DCM及飽和的NaHC03水溶液之間。 將有機層分離’乾燥(MgS04)，過濾後在減壓下濃縮。將殘 留物在石夕膠上經由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH 95/5)。將產物部份合併並蒸發。產量：6.75克中間物23(93 %)。 e)製備中間物24
將雙(2-酮基-3-啐唑啶基)次磷醯氣(493毫克，1.94毫 莫耳)添加至含中間物23 (502毫克，1.94毫莫耳）、中間物 6 (300毫克，1.29毫莫耳)及Et3N (359μ1，2 58毫莫耳)之 DMF (15毫升）的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜， 然後在減壓下濃縮。將殘留物分配在EtOAc及Η20之間。 將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4) ’過濾並在減壓下濃 縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液： DCM/MeOH(NH3) 100/0至95/5)·將產物部份合併並蒸 發。產量：582毫克中間物24。 158 201109316 實例A9 製備中間物25
/=\ ,ΝΗ Cl~0~~< HCI 一〇” °Λ 25 將含4_氣各甲氧基-爷腈(0.9克，5.37毫莫耳)之無水 EtOH (0.8宅升)及Et20 (25毫升)溶液在〜〇 〇c冷卻。將HC1 乳體以乳泡通過溶液經2G分鐘，然後將反應混合物在室溫 攪拌過仪。㈣職㈣沈殿的產物並乾雜得到所要固 體的HC1鹽之灰色固體。產量：8〇7毫克中間物25(6〇%)。 實例A10 a)製備中間物26
26 cf3 將6-氣-3-吡啶基碳醯氣鹽酸鹽（17克，8〇毫莫耳）添加 至含NH4SCN(6.64克，87.3毫莫耳)之丙酮（15〇毫升)的擾 拌混合物中。將反應混合物在室溫攪拌〇 5小時後冷卻至〇 °C。逐滴加入3-三氟曱基-苯胺(9毫升，72 7毫莫耳），並 將反應混合物在室溫攪拌丨小時。隨後，加入另2份的3_ 二氟甲基-苯胺(2x2毫升），並將混合物在室溫攪拌。依序 加入飽和的NaHC〇3水溶液及Η"。將混合物用m〇Ac萃 取並將有機層乾燥(MgS〇4) ’過濾並在減壓下濃縮後形成沈 澱物其經由過濾收集。產量：12.8克中間物26。將過濾液 進一步濃縮，並將殘留物從iPr〇H再結晶後得到另8 %克 中間物26 (總和產量：76 %)。 159 201109316 b)製備中間物27
將NaH (60 %在礦物油中，2.87克，71.7毫莫耳)添力口 至含中間物26 (21.5克，59.8毫莫耳)之THF (500毫升）的 攪拌溶液中。將反應混合物在室溫攪拌〇.5小時後加入Mel (8.5克’ 59.8毫莫耳），並將反應混合物再度在室溫攪拌3 小時。將反應混合物用HbO淬滅，並在減壓下將thf移除。 將所得的沈澱物過濾並用Ηβ清洗。將過濾液用Nh4C1飽 和化並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並在 減壓下濃縮。將殘留物與第一次的沈澱物合併，並從DIpE 再結晶。產量：16.6克中間物27 (74 %)。 c)製備中間物28
將含中間物27 (5克， 胼（1.22克，16毫莫耳)之2- 間物27 (5克，13.4毫莫耳）、#_(2_經基乙基) I6毫莫耳)之2_甲基·2_丙醇⑽$升)混合物在 迴流下授拌並加熱2小時。使反應混合物緩慢冷卻至室溫 並將所得的沈澱物過濾並乾燥。產量： %)。 實例All 製備中間物29及30 2.58克中間物28 (50 160 30 30 201109316 —〇 29 —¢/— 將雙（頻那醇基）二领（481毫克，i _89毫莫耳）、
PdCWdppf) (281 毫克，0.344 毫莫耳)及 k〇Ac (507 毫克， 5.17毫莫耳)添加至含中間物5 (460毫克，1.72毫莫耳)之 DMF (5毫升)溶液中。將反應混合物在120。(：加熱30分 鐘，然後冷卻至室溫。加入只2〇及EtOAc並將所得的混合 物經由矽藻土過濾。將液層分離並將有機層乾燥(MgS〇4)， 過濾並在減壓下濃縮。將粗殘留物，主要是中間物29及30 (660毫克)之混合物，以中間物3〇為主要成份以此用在 後續的反應步驟。 實例A12 a)製備中間物31
在N2氣壓及室溫下，將K2C03 (182.5克，1322毫莫 = )/+加至含3,5-二>臭三唾(15〇克，661 2毫莫耳)之DMF 〇 的攪拌溶液中。逐滴（緩慢)加入Mel (53.5毫升，859.6毫 =)。用冰浴將溫度保持低於3G°C。將反應混合物在室溫 見Ί 2 t時，然後小心倒在冰/H2〇 (5升）上，並用Et0Ac (2 ^ 1)萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮至完全乾。將 =懸浮在Η20並形成白色結晶沈殺物，過濾並在饥 一空乾燥。產量：13〇克中間物31 (81 6 %)。 161 201109316 b)製備中間物32
將LiHMDS ( 1 Μ在THF中，420毫升，420毫莫耳) 逐滴添加至含3-胺基-4-氟三氟甲苯(7〇毫升，527.8毫莫耳) 及中間物31 (50克，207.6毫莫耳)之無水THF (5〇〇毫升) 的冷卻（冰洛)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2〇小時。 緩慢加入飽和的NH4C1水溶液。將反應混合物用DCM萃 取並將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)並在減壓下濃縮。 將所得的稠漿在庚烷/DIPE中研製並形成固體，過濾並在 60 °C的真空乾燥。產量：55克中間物32 (78.1 %)。 實例A13 製備中間物33
將LiHMDS(l Μ在THF中，421毫升，421毫莫耳）逐 滴添加至含2-曱基苯胺(47.3毫升，437毫莫耳)及中間物31 (52.6克’218.4毫莫耳)之無水THF (526毫升）的冷卻(冰浴) 溶液中。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。緩慢加入飽和 的NH/l水溶液。將反應混合物萃取(Dcm)並將有機層用 鹽水清洗，乾燥(MgS04)並濃縮。將所得的稠漿在DIPE中 研製並形成固體，過濾並在60 °C的真空乾燥。產量：48 162 201109316 克中間物33 (82.3 %)。 實例A14 a)製備中間物34 H2NHTVBr >=N 34 -Ο 將甲醇納（176.2克，3.26莫耳)逐份添加至含3_胺基 2,6d定(100克’ 939毫莫耳)之号烧(1升)溶液 中，並將反應混合物在迴流下攪拌3小時。冷卻後，將反 應混合物倒在飽和的NH/l水溶液（1升）上。加入額外的 丽(150 g)及HA (1升），並將反應混合物在室溫攪拌 30分鐘。加入EGO (2升）並將反應混合物攪拌3〇分鐘。將 液層分離，並將水層用Η" (1.5升）稀釋，並用玢2〇 (6 χ 〇 5 升)再度萃取。將合併的有機層用鹽水(2 χ 〇 5升)處理，乾 燥(MgS〇4)並在減壓下濃縮後得到黑色殘留物。將殘留^ 在矽膠上經由快速層析法純化（玻璃過濾器’洗提液： DCM)。將產物部份合併並在減壓下濃縮後得到橙_棕色固 體殘留物。產量：67.2克中間物34 (78.3 %)。 b)製備中間物35 0=7 )=N 35 -0 在室溫將醋酸酐（110毫升，1.16莫耳)逐滴添加至曱酸 (170毫升）中，並將此溶液在室溫攪拌3〇分鐘，然後逐滴 加入含中間物34 (67.2克，308毫莫耳)之THF (3〇〇毫升) 溶液，並將反應混合物在60 %攪拌16小時。冷卻後，將 163 201109316 反應混合物倒在冰/KbO (1.5升）上並將此所得的懸浮液攪 拌30分鐘，然後過濾。經由在過濾液中結晶而得到額外的 產物。產量：65克中間物35 (91.3 %)。 c)製備中間物36
將氣丙酮(55.9毫升，701毫莫耳)逐滴添加至含中間物 36 (65克’ 281毫莫耳）、k2C03 (135.6克，981毫莫耳)及 KI(4.65克，28毫莫耳)之DMF(542毫升）的機械攪拌懸详 液中。將反應混合物在室溫攪拌16小時後倒入冰/η2〇 (2 升）上，並將所得的白色固體經由過濾收集後在6〇 的真 空乾燥。產量：77.6克中間物36 (96.1 。 d)製備中間物37
將中間物36 (77.6克，270毫莫耳）逐份添加至含 NH4〇Ac (105克，1.362莫耳）之AcOH (500毫升）的機械攪 拌溶液中。將反應混合物迴流1小時，冷卻並倒在冰 升）上，然後用甲苯(1升)稀釋。經由加入5〇 〇/0 NaOH水溶 液(590毫升)將溶液中和。將液層分離並將水層用甲苯(4 χ 0.3升)及EtOAc(2x 0.5升)進一步萃取。將合併的有機層乾 燥，過滤並在減壓下濃縮。將殘留物在石夕膠上經由管柱層 析法純化(洗提液：DCM/MeOH 99/1)。收集產物部份並在 164 201109316 咸f下將冷劑蒸發。將所得的白棕色殘留物在Dwe中研製 後付^灰色固體，將其過遽，用DipE清洗並在⑼。c的真 空乾燥。產量：40克中間物37 (55.2 %)。 e)製備中間物38
將雙（頻那醇基)二删(27.8克，1〇9_6毫莫耳）、KOAc (23.1 克 ’ 235 毫莫耳)及 pdci2(dppf) (6.4 克，7.8 毫莫耳) 添加至含中間物37 (21克，78·3毫莫耳)之DMS〇 (14〇毫 升）的溶液中。將應混合物在90。(：攪拌2小時。冷卻後， 將反應混合物用DCM稀釋。將有機層用Η"清洗兩次後 用1000毫升1 NNaOH水溶液萃取。將水層用濃HCi溶液 酸化(pH 6)，部份產物沈澱並過濾，清洗並在真空乾燥。在 水層中的其餘產物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥 (MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物從DIPE結晶， 過濾，用DIPE清洗並在60。(：的真空乾燥後得到第二份的 產物。將2份產物合併。產量：14.4克中間物38 (58 %)。 實例A15 製備中間物39
將異琉氰酸2-(二氟曱基苯酯)(2·6毫升，9毫莫耳) 165 201109316 逐滴添力口至3中間物2a (4.35克，16.8毫莫耳)之MeCN (44 毫升）的溶液中。將反應混合物在50 cC攪拌32小時後在室 溫授择16小時。將形成的沈澱物過渡並在6〇 〇c的真空乾 燥。產量.5.1克中間物39 (65.5 % ; E/Z混合物）。 實例A16 製備中間物40
伞-氟三氟曱基笨胺(2 5克，9.7毫莫耳)及 7毫莫耳)之NaOMe的25 %甲醇系溶液（11
將含2-溴-4-氟_5-三 Cul (1.8 克，9.7 奎苴I 毫升’48宅莫耳）懸浮液在9〇 0C微波照射75分鐘。將反 應此口物矽藻土過濾並用DCM清洗。將過濾液用丄Μ νη4οη水溶液清洗，乾燥(MgS〇4)並將溶劑移除。將所得 的’由在石歸上經由管柱層析法純化(洗提液：DCM)。收集 產物°卩伤並洛發。產量：〇·52克中間物40 (25.7 %)。 實例Α17 a)製備中間物41
在乂氣壓下，將Me0Ii (15〇毫升)添加至Pd/c 1〇 % (5〇〇毫克）。隨後’加入含〇.4 %噻吩溶液之DIPE (丨毫升) 及4-氟-3-硝基苄醇(5克，28毫莫耳）。將反應混合物在25°C 及％氣壓下攪拌至吸收3當量h2。將觸媒經由矽藻土過 166 201109316 渡。將過慮液洛發並將殘留物在石夕膠上經由管柱層析法純 化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至95:5)。收集產物 部份並在真空濃縮後得到絨毛狀固體。產量：3.3克中間物 41 (83.3 %)。 b)製備中間物42
於0。(：將NaH (60 %在礦物油中的懸浮液，〇 96克， 24.2毫莫耳)逐滴添加至含中間物41 (3.1克，22毫莫耳)之 THF (62毫升)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1〇分鐘並 逐滴加入]Viel (1.37毫升，22毫莫耳）。將反應混合物在室 溫擾拌16小時。將混合物用H2〇淬滅並在真空濃縮。將殘 留物分配在ΗζΟ及DCM之間。將有機層分離，乾燥(MgS〇4) 並在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物在石夕膠上經由管柱層析 法純化（洗提液：庚院/EtOAc從100/0至50:50)。收集產物 部份並在真空濃縮。產量：2.6克中間物42 (76.3 %)。 實例A18 a)製備中間物43
將含2,3-一氟-5-經基-苯曱酸(1〇克，57.4毫莫耳）、Mel (40·7克，287毫莫耳)及K2C〇3 (317克，23〇毫莫耳)之丙 酮(200毫升）混合物在65 〇c攪拌16小時。冷卻後，將反應 167 201109316 混合物在玻璃濾紙上過濾並將過濾液蒸發。將殘留物溶解 在DCM中，並將有機層用Η"清洗’乾燥(MgS〇4)，過濾 並在減壓下將溶劑蒸發後得到淡棕色油。產量：11.4克中 間物 43 (98.2 〇/〇)。 b)製備中間物44 ΗΟγύί 44 〇 將含中間物43 (11.4克，56.4毫莫耳)及Li〇H (2.7克， 112·8毫莫耳)之MeOH (90毫升)及Ηβ (1〇毫升)混合物在 ^溫攪拌16小時。在減壓下將Me〇H移除並加入m〇Ac (2〇 毫升）。將水層分離並用6 N HC1水溶液酸化。將產物用 E^OAc聲取。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並在減壓下濃 縮。將殘留物懸浮在庚烷中並過遽。產量：6_2克中間物44 (58.4 %) 〇 c)製備中間物45 0 0— 將Et3N(2.9克’ 29亳莫耳)及t_Bu〇H(26毫升)添加至 3二間物44 (5.2克，27.6毫莫耳)及疊氮鱗酸二苯醋(8克， 29^莫耳)之M_二吟烧(78亳升)溶液中，並將反應混合物 迴抓16小時。將混合物濃縮，並將殘留物用稀釋並 二^ /月/先。將*機層乾燥(MgS〇4)，過遽、並在減壓下將 將DCM加入殘留物中並將不溶解的物質經由過 168 201109316 濾移除。將過濾液蒸發並將殘留物在矽膠上經由快速層析 法純化(玻璃濾紙，洗提液：庚烷/DCM從20/80至ο/loo)。 收集最純的部份並在減壓下將溶劑蒸發。產量：3 9克中間 物 45 (55.卜/〇)。 d)製備中間物46
將含中間物45 (4.5克’ 17.4毫莫耳)及三氟醋酸(1〇毫 升）之DCM (40毫升)混合物在室溫攪拌16小時。蒸發後， 將殘留物溶解在hw/dcm混合物中，並經由加入n^c〇3 將溶液鹼化。將產物用DCM萃取。將有機層用h2〇清2洗，3 乾燥(MgS〇4) ’過濾並在減壓下將溶劑蒸發後得到^ 油。產量：2.5克中間物45 (90.3 。 ' 實例A19 a)製備中間物47
47 將玢以（3.2毫升’23毫莫耳)及毫升)添加 至含2,6-二氟-3-三氟甲基苯甲酸(5克，221亳莫耳)及/疊氮 磷酸二笨酯（5毫升，23毫莫耳)之1>4_二噚烷(62毫升)ς液 中，並將反應混合物迴流16小時。將混合物濃縮並將殘留 物用EtOAc稀釋及用出〇清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)， 過濾並在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由^析 169 201109316 法純化(洗提液：庚烷/DCM從40/60至60/40)。收集最純的 部份並在減壓下將溶劑蒸發後得到白色固體。產量：4克中 間物 47 (60.8 %)。 b)製備中間物48
將含中間物47 (4克，13.4毫莫耳)及三氟醋酸(8毫升) 之DCM (31毫升）中的混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑 在減壓下蒸發。將所得的油溶解在DCM中，用飽和的 NaHC〇3溶液清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並在減壓下蒸發。 將放置時固化之所得的油在矽膠上經由層析法純化、(洗提 液：DCM)。將產物部份分離並在減壓下蒸發，得到淡黃色 油。產量：4克中間物48 (71.6 %)。 實例A20 a)製備中間物49
在-78°C 將 UHMDS(2.0M 在 THF 中，13·5 毫升，27 ，莫耳)逐滴添加至含4_氟_3_曱氧基三氟甲笨(5克，25·7 毫莫耳)之THF溶液中。將反應混合物再獅5分鐘，然後 加入剛粉碎的C〇2。使混合物溫熱至室溫並用Et20 (100毫 升)稀釋。將混合物用1N HC1溶液及水稀釋。將有機層用 N NaOH溶液萃取(3X)。將合併的水層用扭a清洗，用 170 201109316 IN HC1水溶液酸化。將水層用玢2〇萃取3次。將合併的有 機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)，過濾並在減壓下蒸發，得 到白色固體。產量：4.1克中間物49 (67.3 %；)。 b)製備中間物50
將Et3N(2.5毫升，18毫莫耳)及t_Bu〇H(16毫升)添加 至含中間物49 (4.1克，17.2毫莫耳)及疊氮磷酸二苯酯（3 9 ，升，18耄莫耳）之丨，4_二呤烷(49毫升）溶液中，並將反應 此合物迴流16小時。將混合物濃縮並將殘留物用Et〇Ac ，釋及用h2o清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)，過渡並在減 壓下將浴劑条發。將殘留物在矽膠上經由層析法純化（洗提 液.庚烷/DCM從80/20至50/50)。收集最純的部份並在減 壓下將溶劑蒸發。產量：3 3克中間物5()(61 9%)。 c)製備中間物51
將含中間物50(3.3克，10.7毫莫耳)及三氟醋酸(6.丨毫 升）之DCM (25毫升)混合物在室溫攪拌16小時。將溶劑 在減壓下瘵發。將所得的油溶解在dcm中，用飽和的
NaHC〇3溶液清洗’乾燥(MgS04)，過濾並在減壓下蒸發。 將，留物在㈣上經由層析法純化(洗提液 :DCM)，將產 勿邛伤蒸發，得到無色油。產量：1.6克中間物51 (71.7 0/〇)。 171 201109316 實例A21 製備中間物52
CF. F
H2N 經由實例A20揭示的3個反應之相同順序，但以4-氟 -3-三氟曱基茴香醚起始，得到中間物52。 實例A22 製備中間物53
經由實例A20揭示的3個反應之相同順序，但以3-溴 -4-氟三氟曱苯起始，得到中間物53。 實例A23 製備中間物54
F
經由實例A20揭示的3個反應之相同順序，但以1-溴 -2,4-二氟苯起始，得到中間物54 。 實例A24 a)製備中間物55 XX 55 將3,4-二氟苯胺(5毫升，50毫莫耳)懸浮在H20 (250 172 201109316 毫升）中並加入NaHC〇3 (6.3克，75毫莫耳），隨後加入碘 (16.5克’ 65.1毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌3〇分鐘 並倒入飽和的Nad2。3水溶液中。將水層用Et〇Ac萃取並 將有機層乾燥(MgSCU)，過濾並在減壓下蒸發，得到產物之 深色油。產量：12.5克中間物55 (97.8 %)。 b) 製備中間物56 'XXF se 將3-氣過苯曱酸(9.6克，38.8毫莫耳)逐份添加至含中 間物55 (3.3克，12.9毫莫耳)之DCE (130毫升）溶液中（放 熱反應）。將反應混合物在室溫攪拌9〇分鐘後倒入 H2〇/dcm混合物中。加入飽和的NaHC〇3溶液直到8。 將有機層分離，乾燥(MgSCU)，過濾並在減壓下蒸發。將粗 物質在矽膠上經由層析法純化（洗提液：庚烧從 100/0至99/1)。收集產物部份並蒸發，得到產物之黃色油。 產量：0.62克中間物56 (16.8 %卜 c) 製備中間物57 吵从57 在密封的試管内，將含中間物56 (1 7克，6丨毫莫耳) 之DMF(14毫升）溶液用N2沖提數分鐘。然後依序加入'cui (1.2克，6.2毫莫耳)及（氟磺醯基)二氟醋酸曱酯（1·6毫升， 12.3毫莫耳），並將反應混合物在1〇〇(>c加熱3小時。將反 應混合物經由矽藻土過濾。在過濾液中加入H2〇，並將混 173 201109316 合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇心， 過濾並在減壓下蒸發。將粗物質在矽膠上經由層析法純化 (洗提液：庚烷/EtOAc從100/0至95/5)。收集產物部份並 在減壓下蒸發。產量：1.35克中間物57 (82.2 。 、· d)製備中間物58
在N2氣壓下，將MeOH(150毫升)添加至Pd/C 1〇 % (5〇〇毫克）中。隨後加入含〇.4%噻吩溶液之DlpE〇毫升"） 及中間物57 (1.35克，5毫莫耳）。將反應混合物在25〇c及 H2氣壓下撥拌至吸收3當量％。將觸媒經由石夕藻土過濾。 將溶劑在減壓下蒸發後得到產物。產量：〇93克中間物^8 (82 %) 〇 實例A25 a)製備中間物59
在N2氣壓下，將4_乙醯基-2-胺基氟苯(1.6克，1〇1毫 莫耳)溶解在DCM (80毫升）中。加入ι，ι，_硫羰基_2,2，_吡啶 酮(2.7克，11.1毫莫耳），並將反應混合物在室溫擾拌小 時。將反應混合物用仏〇清洗兩次，並用10 % Na2C〇3水 溶液清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並經由蒸發將溶劑 移除。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(洗提液：庚 烷/DCM從50/50至〇/1〇〇)。收集最好的部份並在真空濃縮 174 201109316 59 (84.4 %) 〇 後得到產物之無色液體。產量：167克中間物 b)製備中間物60
將中間物59 (2.2克，8.5毫莫耳)逐滴添加至含 2a、(2.21克，8.5S毫莫耳)之MeCN 〇5毫升）溶液中。駭 應混合物在00。(：攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並 真空濃縮。將殘留物在㈣上經由管柱層析法純化 =提 液：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物部份，將溶劑 蒸發，並將殘留物在DIPE/MeCN中研製後得到產物 量：2.4克中間物60 (38 %; E/Z混合物）。 貫例A26 a)製備中間物61
在A氣壓下，將2-胺基-4-曱氧基苯鉀酸曱酯（1.1克， 5.9宅莫耳)溶解在DCM (80毫升）。加入1，1’-硫幾基_2,2，_ 吡啶酮（1·5克’ 6.5毫莫耳），並將反應混合物在室溫攪拌2 小時。將反應混合物用Η2〇清洗兩次，並用10%Na2CO3 水溶液清洗。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並經由蒸發將溶 劑移除。將殘留物在石夕膠·上經由管柱層析法純化（洗提液： 175 201109316 庚烷/DCM從50/50至0/100”收集最好的部份並在真空濃 縮後得到白色固體。產量：1.05克中間物61(79 %二/ b)製備中間物62 '
將中間物61 (1.05克，4.5毫莫耳)逐滴添加至含中間物 2a(1.17克’ 4.5毫莫耳)之MeCN(10毫升）的溶液中。將反 應混合物在60。(：攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並在 真空濃縮。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化（洗提 液：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物部份，將溶劑 蒸發後得到產物。產量：1.2克中間物62 (42 %)。 c)製備中間物63
將曱基月井(0.10毫升，1.9毫莫耳)添加至含中間物62 (1.2克，1.9毫莫耳)之MeOH (30毫升)溶液中。將反應混 合物在50°C攪拌40分鐘。冷卻後，將反應混合物在真空 濃縮。將殘留物用DIPE研製。主要雜質沈澱並過濾。在減 壓下將過濾液蒸發。將所得的殘留物在矽膠上經由快速層 析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至98/2)。收 176 201109316 f產物部份並在賴下絲_發。_ 晶，過濾並在真空乾燥。產量id 心、、'α 實例Α27 m2克中間物63(13.7%)。 製備中間物64
先將mPEA(11.8毫升，68_9毫莫耳），且隨後將雙(2_ 嗣基-3十坐咬基)次填醯氣(6.6克，25 8毫莫耳)添加至含中 間物6(4克，Π.2毫莫耳)及4_氟苯基胼鹽酸鹽(4 〇克，24 〇 毫莫耳)之DCM (42毫升）的冷卻(冰浴)溶液中。將反應混合 物在室溫縣1小時。加人邮並將有機層分離，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並在真空濃縮。將產物在矽膠上唑由芦析法 純化(DCM/Me0H(NH3m 100/0至97/3)。收集產物份並 ，真空濃縮。將產齡DIPE巾研製，顯並在空氣中乾 燥。產量：1.1克中間物64 (18.7 %)。 實例Α28 a)製備中間物65
65 將含中間物31 (1券，4】古#甘、 “毫莫耳…⑶⑴么^莫^^胺㈣毫升’ 中的混合物在說的DMF(G.5毫升) 的微波照射下加熱15小時。將反應混 177 201109316 cr物倒入H2〇中。將Ηζ〇層用Et〇Ac萃取並將有機層乾 (Mg SO4 )，猶並在減壓τ紐。將所得的油在挪上經由 層析法純化(洗提液：庚烧/EtQAe從簡Q至5Q/5G)。收集 產物部份並在減壓下蒸發後得到產物之白色m體。產量Γ 0.7 克中間物 65 (63.1 %)。 b)製備中間物66
將含中間物65 (1.5克’ 5.6毫莫耳)、粗中間物29及 30 (2.29 克）、Cs2C03(5.5 克，16.8 毫莫耳kH2〇 (6 毫升) 及DME (10毫升）混合物用n2沖提$分鐘。然後加入 Pd(PPh3)4 (0.52克’ 〇·5毫莫耳）’並將反應混合物在
100°C 加熱16小時。冷卻後，在減壓下將h2〇移除並將反應混合 物用DCM稀釋。將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇心，過 濾並將溶劑蒸發。將殘留物經由RP製備級Ηριχ純化(Rp Vydac Denali C18-10微米，250克，5公分）。移動相（在水 中的0.25%NH4HC〇3溶液，MeOH)。收集並合併所要的部 份且在減壓下將溶劑蒸發。產量：丨〇2克中間物66 (48.5 %)。 c)製備中間物67
在A氣壓下’將MeOH (100毫升)添加至Pd/C 10 % 178 201109316 (200臺：券Λ。隨德λα入由PJ从
矽藻土過濾將觸媒移除。將過遽液蒸 CH/N研製並過濾。產量：〇 4克中間'物 實例A29 製備中間物68 ’ 2.1毫莫耳）。將反 下攪拌至吸收1當量H2。經由 將過濾液蒸發並將殘留物用 0.4 克中間物 67 (65.8 %)。
E/Z mixture 68 將異硫氰酸(2-氣-6-氟苯酯）(〇.46克，3.0毫莫耳)逐滴 添加至含中間物2a (0.78克，3.0毫莫耳)之MeCN(8毫升) /谷液中。將反應混合物在50oC擾摔3小時後在室溫搜拌16 小時。沈澱物形成，將其過濾並在60〇c的真空乾燥。產量： 0.46克中間物68 (34.2 %; E/Z混合物）。 實例A30 a)製備中間物69
在5°C將4-氟笨基甲基亞颯([658_14_〇]，3克，19毫莫 耳)添加至2 Μ Η4〇4水溶液中。然後在相同溫度下逐份加 入硝酸鈉（1.6克，19亳莫耳），並將反應混合物在室溫攪拌 過夜。將反應混合物倒入H2〇中並將產物用DCM萃取。 將有機層乾燥(MgSCXO，過濾並在減壓下將溶劑蒸發。將殘 留物在石夕膠上經由層析法純化（洗提液：庚烷/Et〇Ac從 179 201109316 產物部份並在減壓下蒸發 。產量：2.34 100/0 至 40/60)。收集 克中間物69 (60。/〇)。 b)製備中間物70
70 :壓下’將Me〇H (45毫升)添加至Pd/C 10 % (12( ίυίΐΐ中間物69 (2.3克’n.5毫莫耳)。將及 應物在C&H2氣壓下獅至吸收3當1：H2。經连 石夕藻土過遽將觸媒移除。將過渡液蒸發並將殘留物在石夕塌 上經由層析法純化（洗提液：DCM/EtOAc從95/5 ^ 25/75)。收集產物部份並在減壓下蒸發。產量：〇 7 物 70 (40 %)。 Τ ΓΒ 實例A31 製備中間物71
將中間物29及30 (22克，大約70毫莫耳)之混合物溶 解在丙酮（150毫升）中’並加入4.5 MKHF2水溶液（155 6毫 升，700毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌1小時。經由 過濾收集所得的棕色沈澱物並用丙酮重複(4χ)研製後得到 白色固體，其在真空乾燥。產量：20克中間物71 (97 %)。 實例Α32 ° ° a)製備中間物72 180 201109316
將4-氟苯基硼酸(1.21克，8·7毫莫耳)及Pc^pphA (0.42 克’ 0.36毫莫耳）添加至含2-胺基-3-溴吡咬（1.25克，7.20 毫莫耳)之DMF (10毫升）、水(4毫升)及K2C03 (3.00克， 21.70毫莫耳)溶液中。將反應混合物在160 cc的微波照射 下授拌並加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫並分配在 水及DCM之間。將有機層分離’乾燥(MgS〇4)，過濾並在 真空將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化 (洗提液：DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物部份、二 在真空濃縮，得到1.20克中間物72 (88 %)。 ^ b)製備中間物73
在室溫下，將乙氧羰基異硫氰酸酯（1.92克， 逐滴添加至含中間物72 (2.4克，13毫莫耳）之二α号燒（^5 毫升)混合物中。將反應混合物在室溫攪拌6小時。然 減壓下將溶劑蒸發。將所得的固體在DIPE中研製，過请、、， 在真空乾燥，得到2.9克中間物73(71 %)。 ~並 c)製備中間物74
181 201109316 在室溫下，將mPEA(3.4克，26毫莫耳)逐滴添加至 含起基胺驗鹽(3.G5克’ 44毫莫耳)之Me〇H (漏毫升) 及EtOH (10毫升）的擾拌混合物中。將反應混合物在室溫搜 拌30分鐘。隨後逐份加入中間物73 (2 8〇克，8 8毫莫耳）， 並將反應齡物在减下_ 16小時。將反應混合物冷卻 至室溫並蒸發。將殘留物溶解在D c M中並用鹽水清洗。將 合併的有機層乾燥(琴〇4)，過舰在真空濃縮。將殘留物 在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液：DCM/Me〇H從 100/0至98/2)。收集產物部份並在真空濃縮，得到14克中 間物 74 (70 %)。 d)製備中間物75
h2n 在N2氣壓下，將MeOH (100毫升）添加至Pt/C 5 % (200 宅克）。加入中間物74 (1.20克’ 5·26毫莫耳)在HCl/iPrOH (6 N; q.s.)中的混合物。將反應混合物在25°c及H2氣壓下 攪拌至吸收2當量Hz。經由矽藻土過濾將觸媒移除並將過 濾液蒸發。將殘留物懸浮在DIPE中，過渡並乾燥，得到 1.1克中間物75 (78 %)。 e)製備中間物76
182 201109316 於10°c將含中間物75 (830毫克，3.57毫莫耳)之八〇011 (7.2毫升)溶液添加至含NaN〇2 (277毫克，4.13毫莫耳)之 漢ΗΑΟ4 (5.5毫升）混合物中。將反應混合物在室溫授拌 分鐘。隨後，將反應混合物逐滴添加至含CuBr (1_〇5克， 7.34毫莫耳)之48 % HBr (7.2毫升）溶液中。將混合物在室 溫授拌1後小心添加至攪拌的飽和NaHC03水溶液及DCM 中。將有機層分離，乾燥(MgS〇4) ’過濾並在真空將溶劑蒸 發。將合併的有機層乾燥(MgSCU)，過濾並在真空濃縮。將 殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液·· DCM/MeOH 從100/0至98/2)。收集產物部份並在真空濃縮，得到57〇 毫克中間物76 (54 %)。 實例A33 (替代方法用於製備中間物76) a)製備中間物77
Br 77
Br 在含3,5-二溴-1F-1，2,4-三唑（5.00克，22毫莫耳）之 CHKN (50毫升)溶液中加入4-溴-1-丁烯(3.27克，24毫莫 耳)及DIPEA (4.00毫升，24毫莫耳）’然後將所得的溶液在 90°C加熱3小時。然後將反應混合物冷卻並用EtOAc(100 毫升)稀釋，依序用飽和的NaHC〇3水溶液及鹽水清洗，乾 燥(MgSCXO ’過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由 快速層析法純化(洗提液：庚烷/DCM從100/0至0/1〇〇)。收 集產物部份並在真空濃縮，得到5 55克中間物77 (89 %)。 183 201109316 b)製備中間物78
將含中間物77 (4.50克，16毫莫耳)之THF (285毫升) 溶液中，在-780C加入正丁基鋰(6.41毫升，16毫莫耳，2 5 Μ在己烷中將反應混合物在_78。〇攪拌2〇分鐘。隨後， 加入合4-氟苯曱醛（1.99克，16毫莫耳)之THF (56毫升）， 然後將溶液在-78°C攪拌20分鐘。經由加入NH4Ci飽和水 /谷液(5氅升)將反應混合物淬滅。使反應溫熱至室溫，然後 經由加入EtOAc (200毫升）而稀釋，用Η"清洗(2χ 1〇〇毫
升）。將有機層乾燥(MgS〇4) ’過濾並在減壓下濃縮。將殘 留物在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液：DCM/Me〇H (NH3)從100/0至97/3)。收集產物部份並在真空濃縮，得到 4.20克中間物78 (80 %)。 c)製備中間物79
在含中間物78 (2.00克’ 6.13毫莫耳)之DCM (200毫 升）溶液中’於MC加入吼咬(0.74毫升，9.20毫莫耳）及 Dess-Martin過碘烷（2.73克，6.44毫莫耳）。將反應混合物 在0 °C攪拌1小時。然後將反應混合物用DCM (200毫升) 稀釋，並用飽和的NaHC03水溶液清洗。將有機層乾燥 184 201109316 (MgS〇4)，並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層 析法純化（洗提液·· DCM/MeOH(NH3)從100/0至97/3)。收 集產物部份並在真空濃縮，得到1.65克中間物79 (83 %)。 c)製備中間物80
在含中間物79 (1.00克，3.09毫莫耳)之THF(5〇毫升) 溶液中，在室溫加入Tebbes試劑（6.17毫升，3.085毫莫耳）。 然後將反應混合物擾摔18小時。經由加入段2〇 (400毫升) 將反應混合物稀釋，並經由加入NaOH水溶液(30.8毫升， 0.5 M)泮滅。將混合物經由石夕藻土柱過遽並在減壓下濃縮。 將殘留物在石夕膠上經由快速層析法純化（洗提液：Dcm/ MeOH(NH3)從100/0至97/3)。收集產物部份並在真空濃 縮，得到660毫克中間物80 (66 %)。 e)製備中間物81
在含中間物80 (550毫克，1.71毫莫耳)之DCE (55毫 升)溶液中加入Grubbs二代觸媒（145毫克，0.17毫莫耳）。 然後將反應混合物在60°C加熱2小時並在減壓下濃縮。將 殘留物在石夕膠上經由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH (NH3)從100/0至97/3)。收集產物部份並在真空濃縮，得到 185 201109316 350毫克中間物81 (69 %)。 f)製備中間物76 在含中間物81 (250毫克’ 0.85毫莫耳)之MeOH (55 毫升）溶液中加入硼氫化鈉(322毫克，8.50毫莫耳）。將反 應混合物在室溫授拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。 然後將殘留物溶解在DCM中，並用HC1水溶液(〇·5 M)清 洗’乾燥(MgS〇4)，並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經 由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3)從loo/ο至 97/3)。收集產物部份並在真空濃縮，得到220毫克中間物 76 (87 %) 〇 實例A34 a)製備中間物82
根據實例A32.a、A32.b及A32.C揭示的合成方法，從 2-(二氟曱基）苯基删酸及2-胺基-3-漠β比咬起始而製備中間 物82。 b)製備中間物83
在A氣壓下，將MeOH (150毫升)添加至pd/C 1〇 % (大 約2克）。隨後，加入中間物82(5.〇克，18毫莫耳)及HC1/ 186 201109316 異丙醇混合物(6 N) (3毫升，18毫莫耳）。將反應混合物在 50°C及H2氣壓下攪拌至吸收2當量H2。經由矽藻土過濾 將觸媒移除並將過滤液蒸發。將殘留物分配在DCM及 ΝΗβΗ水溶液之間。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，並在 真空濃縮。產量：3.5克中間物83 (69%)，其如此用在下一 個反應步驟。 c)製備中間物84
將含NaN〇2 (538毫克’ 7.8毫莫耳)之水(3〇毫升)溶液 於歷時45分鐘逐滴添加至含中間物83 (1.1克，3.9毫莫耳) 之40 % HBr水溶液(3〇毫升）冷卻至〇〇c的溶液令。使混合 物熱至至溫，攪拌15分鐘後冷卻至〇 。隨後，逐份加 ^ CuBr (1.13克’ 7.8毫莫耳），並將反應混合物在〇c>c攪 拌15分鐘，在室溫攪拌15分鐘，並在攪拌％分鐘。 將反應此合物用Et〇Ae稀釋後，帛ΝΗ4〇Η水溶液驗化。 ，有機層刀離’乾燥(MgS〇4) ’過遽並在真空濃縮。將殘留 =石夕膠H由’㈣層析法純化(洗提液：歧⑽we從 中物部㈣真蝴，得和克 187 201109316 實例A3 5 a)製備中間物85
根據貫例A32.a、A32.b及A32.c揭示的3-步驟製備， 從2-(三氟曱基）苯基硼酸及2_胺基氯吡畊製備中間物 85。 b)製備中間物86
將亞硝酸異戊酯(4.2克，35.8毫莫耳)及CuBr (5 14克， 35.8毫莫耳)在室溫添加至含中間物85 (5 〇g，17 9毫莫耳) 之CHsCN (120毫升）混合物中。將反應混合物在迴流下攪 拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將 殘留物分配在DCM及NH4〇H水溶液之間。將有機層分 離，乾燥(MgSCM ’過濾並在真空濃縮。將殘留物在矽膠上 經由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH從1 〇〇/〇至 99八）。收集產物部份並在真空濃縮，得到2.5克中間物86 (41 %)。 實例A3 6 a)製備中間物87
201109316 根據實例A32.b及A32.c揭示的合成方案 -3-溴吡啶起始而製備中間物87。 b)製備中間物88 從2-胺基
將4-氟-2-甲基-苯基硼酸〇74克，113毫莫耳）及
Pd(PPh3): (1.08克’ 0.94毫莫耳)添加至含中間物87 (2〇 克’9.4毫莫耳)之二啐烷(10毫升)溶液。在此混合物中加入
NaHC〇3飽和水溶液（1〇毫升），並將所得的混合物在i5〇QC 的微波照射下攪拌並加熱丨〇分鐘。將反應混合物冷卻至室 溫’經由石夕藻土柱過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠 上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3)從ι〇〇/〇 至97/3)。收集產物部份並在真空濃縮，得到ι 2克中間物 88 (53 %) 〇 c)製備中間物89
在A氣壓下，將MeOH (150毫升）添加至Pd/C 10 % (大 約1克）°隨後，加入中間物88 (1.10克，4.54毫莫耳)及 HC1/異丙醇混合物(6N)(1.51毫升，9.1毫莫耳）。將反應混 合物在5〇°C及H2氣壓下攪拌至吸收2當量H2。經由矽藻 土過;慮將觸媒移除並將過濾液蒸發.。將殘留物用DIPE研 製’得到900毫克中間物89 (80%)。 189 201109316 d)製備中間物90
將含NaN02 (919毫克，13 3毫莫耳)之水(5〇毫升)溶 液歷時45分鐘逐滴添加至含中間物89 (丨64克，6的毫莫 耳）之40 % HBr水溶液(50毫升）冷卻至〇〇c的溶液中。使 混合物溫熱至室溫，在室溫攪拌15分鐘後冷卻至逐 份加入CuBr(1.92克’ 13.3毫莫耳），並將反應混合物在〇〇c 攪拌60分鐘。將反應混合物用Et〇Ac稀釋後小心用 nH4〇h水溶液鹼化。將混合物用Et0Ac萃取，並將合 併的有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS04)，過濾並在真空濃 縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液： DCM/MeOH(NH3)從100/0至97/3)。收集產物部份並在真 空濃縮，得到1.45克中間物90 (70 %)。 實例A3 7 a)製備中間物91
在〇°C將NaH (60 %在礦物油中的分散液；2.0克，49 毫莫耳)添加至含2-氣苯基醋酸曱酯（8.3克，45毫莫耳)之 DMF (120毫升)溶液中。將反應混合物在〇 °c攪拌1〇分鐘 並在室溫攪拌30分鐘。然後將反應混合物再度冷卻至 0 C，並在撥掉下逐滴加入1_氯-3-硬丙烧(5.1毫升，48.1 190 201109316 毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌20小時。然後小心依 序加入氏〇及设2〇,並將液層分離。將有機層用h2〇及鹽 水清洗’乾燥(MgS〇4)，然後在減壓下蒸發後得到中間物 91 (8.75克，75 %)其如此用在下一個反應步驟。 b)製備中間物92
將胺基胍碳酸氫鹽（15.4克，113毫莫耳）添加至含中間 物91 (7.4克，28.3毫莫耳)之iPr〇H(13〇毫升)溶液中。將 反應混合物在密封容器内在145t：加熱48小時。然後將反 應混合物冷卻至室溫，將固體過濾並將過濾液在減壓下濃 縮。將殘留物溶解在DCM，用NaHC〇3水溶液及鹽水清先。 將有機層乾燥(M g S Q 4)並在真空雜。㈣留物&膠月^ 由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從1〇〇/〇至 > 經 收集產物部份並在真空濃縮，得到15克中 98/2)。 c)製備中間物％ (21%)°
93 根據實例A34.C揭示的方法，從中間物 92製備中間物 實例A3 8 a)製備中間物94 191 201109316
Br
)=N
Br Ό 將2-(2-溴乙氧基）四氫_2 及 DIPEA (4.00 毫升，24 24 °氏喃（5.07 克，24.24 毫莫耳) .1，2,4-三唾(5.00克，22〇4^莫耳）添加至含3,5-二漠 溶液中。將溶液在9G°C純3 ,莫耳)之CH3CN⑼毫升) 並用EtOAc (1〇〇毫升）鞴經’、時。隨後’將混合物冷卻， NaHC03水溶液及鹽水清。^後將所得的油賴和的 縮。將殘留物在石夕膠上經由快速層乾燥(琴〇4)並濃 Me〇H_3)從麵至層析法純化(洗提液：觀/ 縮，得到6.〇〇克中間物94(77 b)製備中間物95 *
將正丁基鐘(5.63毫升，141毫莫耳，25M在己烧中） 在-78°C添加至含中間物94 (5.00克，14]毫莫耳)之THF (250毫升)溶液中。將溶液在_78〇c攪拌2〇分鐘後加入含 2-(氟-5-三氟甲氧基·苯甲醛(2 93克，14j毫莫耳)之THF (5〇 毫升）溶液。然後將溶液在_7yc攪拌2〇分鐘，並經由加入 飽和的ΝΗβΙ水溶液(5毫升)淬滅。然後使反應溫熱至室 溫’用EtOAc (200毫升)稀釋並用h20 (2x 1〇〇毫升)清洗。 將有機層乾燥(MgSCXO，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在 矽膠上經由快速層析法純化（洗提液·· DCM/MeOH(NH3)從 192 201109316 中間物95 (44 %)。 c)製備中間物96 100/0至99/1)。收集產物部份並在真空濃縮，得到3⑼克
將對甲苯雜(213毫克，丨.24毫莫耳)在室溫添加至含 中間物95 (3.00克，6.19毫莫耳）之Me0H (15〇亳升)溶液 中。將所得的溶液攪拌2小時。然後將反應混合物在真空 濃縮，並將殘留物溶解在DCM (1〇〇毫升）中，用飽和 NaHC〇3水溶液清洗，乾燥(MgS〇4)並在減壓下濃縮。將殘 留物在石夕膠上經由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH (NH3)從100/0至97/3)。收集產物部份並在真空濃縮，得到 2.48克中間物96 (99 %)。 d)製備中間物97
將對甲苯磺酸(1.28克，6.75毫莫耳）添加至含中間物 96 (2.70克’ 6.75毫莫耳)之二甲苯(5〇〇毫升)溶液中。使用 Dean-Stark裝置將所得的溶液迴流25小時。然後將溶液用 1 MNaOH水溶液及鹽水清洗，乾燥(MgS04)，並在減壓下 濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液： DCM/MeOH(NH3)從100/0至90/10)。收集產物部份並在真 193 201109316 空濃縮，得到1.50克中間物97 (58 %)。 實例A39 製備中間物98
將DIPEA (2.23克，17.2毫莫耳)及雙(2-酮基-3-畤唑啶 基)次磷醯氯（1.65克，6.5毫莫耳)添加至含中間物6 (1.0 克’ 4.31毫莫耳)及ι_胺基_3-(2-氯苯基)六氮p比咬-2-嗣（1.4 克，6.03毫莫耳)之DMF (40毫升）的冷卻(0 0C)溶液中。將 反應混合物在室溫攪拌過夜，然後在真空濃縮。將殘留物 分配在DCM及水之間。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並蒸 發。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液： DCM/MeOH從100/0至97/3)。收集含產物的部份並在真空 濃縮。將殘留物再經由RP製備級HPLC純化[Vydac Denali C18-10微米，250克，5公分）；移動相：梯度之(0.25% NH4HC〇3水溶液)/MeOH/CH3CN]。收集產物部份並處理。 產量：544毫克間物98 (29%)。 實例A40 a)製備中間物99
將溴-乙醇（17.94克，143.6毫莫耳)添加至含2_(三氟曱 基)-苯甲醛(5.00克，28.7毫莫耳)之曱苯(1〇7毫升)溶液中。 194 201109316 將在Dean-Stark裝置中的此溶液在迴流下加熱12〇小時。 隨後，使溶液冷卻至室溫並在真空濃縮。將所得的殘留物 溶解在EtOAc(100毫升）中，並用飽和的NaHC〇3水溶液及 鹽水清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)並在減壓下濃縮。將殘 留物在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液：庚烷/DCM， 從loo/o至o/loo)。收集產物部份並在真空濃縮，得到81〇 克中間物99 (70 %)。 b)製備中間物100
將三曱基矽烷基氰化物(3.96克，39_9毫莫耳)及四氫基 乙稀(0.51克’ 3.99毫莫耳)添加至含中間物99 (8.10克， 19.95毫莫耳)之CHfN (100毫升）溶液中。將在密封試管 内的反應混合物在迴流下加熱4小時，冷卻至室溫並在真 空濃縮。將所得的殘留物溶解在EtOAc (1〇〇毫升）中，並用 飽和的NaHC〇3水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥 (MgSCM，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由快 速層析法純化（洗提液：100% DCM)。收集產物部份並在真 空濃縮，得到2.10克中間物1〇〇 (34 %)。 c)製備中間物1〇1
0^Br 將含中間物100 (2.10克，6.82毫莫耳)之hci水溶液(5 195 201109316 Μ 26毫升)各液在迴流溫度下加熱μ小時。隨後，將混 合物冷部至室溫’用Na0H(5N)驗化，並用Et2〇(2x25毫 清洗。然後將水溶液再度酸化，並用Et〇Ac(2x25毫升) 萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)，過滤並蒸發。產量：14〇克 中間物101 (63 %)。 d)製備中間物1〇2
將雙(2-酮基-3-十坐啶基)次磷醯氯（1.64克，6 42毫莫 耳)添加至含中間物1〇1 (1·40克，4 28毫莫耳)及胼基甲酸 第二丁酯（0.82克，5.99毫莫耳)之DCM (10毫升)溶液中。 隨後，加入DIPEA (2.95毫升，17.12毫莫耳）。將反應混合 物在至溫擾拌3小時，然後經由加入水（1〇毫升)稀釋，並 將混合物用DCM (2 X 10毫升）萃取。將有機層乾燥 (MgSCU)’過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由快 速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從100/0至90/10)。收 集產物部份並在真空濃縮’得到1.3〇克中間物1〇2 (69 %)。 實例A41 a)製備中間物103
將吡啶(2.24毫升)添加至含胺基吡畊（1.76克，18 6毫 莫耳)之DCM,(10毫升)溶液中。隨後，加入3_甲氧基_4_硝 196 201109316 基-苯甲I氮(4·40克’ 20·4毫莫耳）。然後將反應混合物授 拌2小時，經由加入DCM (10毫升）稀釋，並用飽和的 NaHC〇3水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾 並在減壓下濃縮。殘留物在石夕膠上經由快速層析法純化(= 提液：DCM/Me〇H(NH3)從100/0至97/3)。收集產物部份 並在真空濃縮，得到3.5克中間物103 (69 %)。 ^ b)製備中間物104 104
MeO 在含中間物103 (1.50克’ 5.47亳莫耳)之dce (1〇毫 升）溶液中加人PC15 (1.70克，8.20毫莫耳），並將所得的溶 液使用微波照射在150。(：加熱3G分鐘，然後將反應混合物 蒸發。將所得的殘留物溶解在THF (2毫升）中並在此溶液中 加入輕基雖7毫升’ 1G9.4毫莫耳）。將所得的溶液使用微 波照射在9GC加熱2分鐘。紐，將混合物分配在 及飽和的NaH〇)3水溶液之FsV將有機層乾燥(順〇4)，過 濾並在減壓下濃縮。將所得的殘留物溶解在CH3Cn (32毫 升）中並加入P0C13 (2.26克’ 14.5毫莫耳）。將所得的溶液 使用，波照射在l5Gt加熱1G分鐘，然後經由加入m〇Ac (50。毫升)稀釋並㈣和的NaHCQ3水溶液清洗。將有機層 乾燥(MgS〇4)’過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經 由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至 97/3)。收集產物部份並在真空濃縮，得到11〇克中間物刚 (76 %)= 197 201109316 C)製備中間物105
將溴(0.25毫升，4.87毫莫耳)添加至含中間物1〇4(11〇 ^，4.06毫莫耳）之Et〇H (55毫升）溶液中。將此溶液在室 f擾掉24小時後在減壓下濃縮。將殘留物溶解在Et〇Ac (2〇 笔升）中並用飽和的Na；2S2〇3水溶液清洗。將有機層乾燥 (MgS〇4) ’過渡並在減壓下濃縮。將殘留物在石夕膠上經由快 速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3)從1〇0/0至97/3)。 收集產物部份並在真空濃縮，得到0.41克中間物105 (29 %)。 d)製備中間物1〇6
將4-氟-2-曱基苯基硼酸(0.484克，3.14毫莫耳）及 Pd(PPh3)4 (0.33克，0.29毫莫耳)添加至含中間物1〇5 (l.oo 克，2.87毫莫耳)之二啐烧(4毫升)及飽和NaHC03水溶液(4 毫升)溶液中。將所得的溶液使用微波照射在150°C加熱10 分鐘，然後將反應混合物經由石夕藻土過渡並蒸發。將殘留 物在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH (NH3)從100/0至97/3)。收集產物部份並在真空濃縮，得到 0.5克中間物106 (52 %)。 e)製備中間物107 198 107 107201109316 將鐵屬（0.40克’7.45毫莫耳）添加至含中間物106 (0 55 克。’ 1.45毫莫耳)之醋酸(15毫升)溶液中。將所得的溶液在 80 C加熱15分鐘。隨後’將反應混合物經由矽藻土過遽， 並將固體肖EtOAc清洗。然後將有機層用水及鹽水清洗。 將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在 矽膠上經由快速層析法純化（洗提液：DCM)。收集產物部 份並在真空濃縮’得到0.45克中間物107 (89 %)。 實例A42 a)製備中間物108
將1,3-雙(二苯膦基）丙烧(〇 28克，〇 69毫莫耳）、k〇Ac (2.52 克，25.74 毫莫耳）及 Pd(0Ac)2 (0,078 克，0.34 毫莫耳) 添加至含中間物37 (4.60克’ 17.16毫莫耳)之THF (100毫 升)及MeOH (10毫升）溶液中。將混合物在1〇〇。匸及5〇大氣 壓之CO壓力下加熱10小時。隨後，將混合物在真空濃縮， 並將殘留物溶解在DCM (150毫升）中並用水清洗。將有機 層乾燥(MgS〇4)，過淚並在減壓下濃縮。使用dipe經由沈 澱將殘留物純化。經由過濾收集固體，得到2·34克中間物 108 (34 %)。 b)製備中間物109 199 109 201109316
將LiOH (0.27克，11.20毫莫耳)添加至含中間物108 (2.31克，9.35毫莫耳)之THF (9亳升)及h2〇 (3毫升）的溶 液中。將混合物在室溫攪拌16小時後蒸發將THF移除。 用1 N HC1水溶液將水層中和化，經由過濾收集沈澱物。 產量：2.10克中間物1〇9 (96 %)。 (c)製備中間物110
110 將胼基曱酸第三丁酯（0.10克，0.76毫莫耳)及1_(3_二 甲基胺基丙基)-3,乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(〇146克；〇 %毫 莫耳)添加至含中間物109 (0.17克，0.73毫莫耳)之DCM (1〇 毫升）溶液中。將所得的溶液在室溫攪拌3小時。然後加入 更多的胼基曱酸第三丁酯（0.05克）及i—p-二曱^胺基丙 基>3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.073克）。將混合物^室^授 拌20小時。隨後，將其用水(1〇毫升)清洗。將有機層 (MgS〇4) ’過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速屛析法 純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)99/l)。收集產物部^並疒 發，得到0.125克中間物11〇(5〇%)。 乃Ί (d)製備中間物111
—〇
•2HCI 200 111 201109316 將HC1水溶液(37%，0.7毫升)添加至含中間物11 〇 (〇. 13 克，0.36毫莫耳)之MeOH (0.7毫升）的溶液中。將所得的溶 液在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用DIPE稀釋且固體 沈澱，將其收集。產量：0.11克中間物111之HC1鹽(96 %； .2HC1) ° 實例A43 a)製備中間物112
將nBuLi在己烷中的2.5M溶液（14.9毫升，37.2毫莫 耳)添加至含中間物12 (10.0克，37.2毫莫耳）之THF (660 毫升）的冷卻(-78 °C)溶液中。將反應混合物在-78°C攪拌15 分鐘。隨後，逐滴加入3-三氟苯甲醛(6.47克，37.2毫莫耳) 在THF (132毫升）中的溶液。使反應混合物冷卻至室溫，然 後經由加入飽和的NH4C1水溶液淬滅。將混合物用EtOAc 萃取’並將有機層用飽和的NH4C1水溶液及鹽水清洗。將 有機層乾燥(MgS04)’過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽 膠上經由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從 100/0至97/3)。收集產物部份並在真空濃縮，得到5.0克中 間物 112 (36 %)。 (b)製備中間物113
201 201109316 將曱基-嗎福咁氧化物（1.6克，13.7亳莫耳)及四 丙基高釕酸銨(241毫克，0.69毫莫耳)添加至含中間物112 (5.0克，13.7毫莫耳）之DCM(103毫升）溶液中。將溶液在 至溫搜拌;3小時，然後經由賴土柱㈣。將過濾液濃縮。 將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液：dcm)。 收集所要的部份並蒸發。產量：3 3克中間物113(66% 實例A44 製備中間物114
將含2-氣酚(0.72克，5 6毫莫耳）、中間物12(1 5克， 5.6毫莫耳)及k：2C〇3 (1.54克，11毫莫耳)之DMF (20毫升) 混合物使用微波照射在16〇°c加熱45分鐘。將反應混合物 冷卻，倒入HW中並用DCM萃取。將合併的有機萃取液 乾燥(MgSCU) ’過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在DIpE/i 庚烷溶液中研製。將所得的固體過濾並在50°C的真空乾 燥’得到〇.995克中間物114 (56 %)。 實例A45 製備申間物115
將含中間物12 (3.34克，12.4毫莫耳）、3-苯基-六氫吼 咬(2.〇克’ 12·4毫莫耳)及K2c〇3 (3 a克，24.8毫莫耳)之 202 201109316 DMF (20毫升)混合物在微波爐中在i60°c加熱1小時。將 反應混合物冷卻並在真空濃縮。將殘留物分配在DCM及水 之間。將有機層分離’乾燥(MgS04)，過濾並在減壓下濃縮。 將殘留物在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液：正庚烷 /EtOAc從100/0至50/50)。收集產物部份並在真空濃縮， 得到1.4克中間物115 (32 %)。 實例A46 (a)製備中間物116
在A氣壓及室溫下，將NaH (2.59克，64.6毫莫耳） 添加至含3,5-二溴三唑(9.78克，43.1毫莫耳）之DMF (122 毫升）的攪拌溶液中。經30分鐘後，缓慢加入l-(i_溴-乙 基M-氟-苯〇5克’ 51.7毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪 拌30分鐘。將混合物在冰浴上冷卻並小心加入水。將混合 物用EtOAc萃取(3x)。將合併的有機萃取液清洗(鹽水)並乾 燥(NajO4)。過遽並在減壓下濃縮後得到黃色油，其在水中 固化。產量：7.8克中間物116 (52 %)。 (b)製備中間物117
117 將含中間物116 (3.0克，8.6毫莫耳）、曱基硼酸(669 毫克，11.7亳莫耳)及Pd(pph3)4(〇 99克，〇 86毫莫耳)之二 203 201109316 呤烷(4毫升)及飽和的NaHC〇3水溶液(4毫升)混合物中的 攪拌混合物在微波照射下在150°C加熱15分鐘。將冷卻的 混合物經由矽藻土過濾。將過濾液蒸發(減壓）。將粗物質在 石夕膠上經由管柱層析法純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從 100/0至97/3)。收集產物部份並蒸發。產量：1 〇克中間物 117 (41 %)。 實例A47 (a)製備中間物118
將2.5]^含沾111^之己烷（16.6毫升，41.5毫莫耳)溶液 添加至含中間物31 (10.0克’ 41.5毫莫耳)之THF (583毫升) 的冷卻(-78°C)溶液中。將反應混合物在擾拌μ分 鐘。隨後’逐滴加入含DMF (3.21毫升，41.5毫莫耳)之THF (117毫升)溶液。使反應混合物溫熱至室溫，然後經由加入 飽和NHfl水溶液淬滅。將混合物用EtOAc稀釋，並將有 機層用飽和NHUC1水溶液及鹽水清洗。將有機層乾燥 (MgSCU)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物如此使用丄下二 個反應步驟。產量：7.0克粗中間物us。 (b)製備中間物119
在0°C將3-三氟甲基苯胺（1.7克’ ι〇·5毫莫耳)添加至 含中間物118(2.0克’5.2毫莫耳)之THF (74毫升)溶液中， 204 201109316 =溶液，15分鐘。然後，逐滴加人獅學办 μ 莫耳），亚使反應混合物溫熱至室溫並㈣ :: 〇魟稀釋’並將有機層用飽和聯1 =清洗。將有機層乾燥(MgS0小過遽並在減塵 ^ 在㈣上㈣管柱層料祕(洗提液·· 職至99/1)。收集產物部份並蒸發。產量： .45克中間物119(如此用在下—個反應步 實例A48 (a)製備中間物12〇
在叫氣壓下，將含中間物们⑽克，a毫莫耳）、 Pd2(dba)3 (413 毫克 ’ 0.45 毫莫耳）、X-Phos (473 毫克，〇 99 毫莫耳)及邮〇3 (4.4克，13 5毫莫耳）添加至含3_三氟甲 基苯胺（1.09克，6.76毫莫耳)之2_m㈣(5毫升)溶液 中。將反應混合物在πκη：加熱4小時。然後使反應混合 物冷卻至室溫，加人水並將混合物經由㈣土過濾、，然後 用DCM萃取。將合併的有機層賴(MgS〇4)，職並在真 空濃縮。將殘留物切膠上經由管柱層析法純化(洗提液： DCM/MeOH_3)從丨〇〇/〇至98/2)，收集產物部份並基發。 殘留物從DIPE/iPr〇H固化。產量：〇·68克中間物12〇 (51%)。 (b)製備中間物121
121
S 205 201109316 根據實例A35.b之揭示，用CuBr代替Cul，從中間物 120 (0.68克，2.32毫莫耳)製備中間物12卜產量：0.301 克中間物121 (32%)。 實例A49 製備中間物122
將含中間物5之HC1鹽(4.38克，14.4毫莫耳）、4-[2-(三 氟甲基)苯基]-2-嘧啶胺(3.8克，15.9毫莫耳）、Et3N (2.92 克’ 28.9毫莫耳）、Xantphos (0.167克，0.29毫莫耳）及 Pd(OAc)2 (65毫克，0.29毫莫耳)之甲苯(4〇毫升)混合物在 20大氣墨之C〇氣壓下的不鏽鋼壓熱器内於11〇。〇加熱18 小^。使内容物冷卻並在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物在 矽膠上經由層析法純化（洗提液：DCM/MeOH從100/0至 ^5)/5)收集產物部份並蒸發。產量：克中間物I】！⑴ 實例A50 (a)製備中間物123
r 123 cf3
將含 Cu(〇/ -、----- 65.8毫莫耳)之i (9.95 克， (9.95 克，43.9 206 201109316 莫耳)及Να〇3 (6·98克’ Μ.8毫莫耳)之甲苯(1 〇毫升)混合 物中。將反應混合物在70。〇：攪拌16小時。使反 冷卻至室溫，並用飽和的ΝΗ4α水溶液及^二“ 機層乾燥(MgS04)，過遽並濃縮。將殘留物在㈣上經由層 析法純化(洗提液：庚烷/Et0AC從100/0至60/40)。收集產 物部份並蒸發。產量：4.32克粗中間物123 (27 %)。' (b)製備中間物124
將含中間物123(1.5克，4.〇毫莫耳）、甲胺⑽在卿 中’ 3宅升^毫莫耳)及K2C〇3⑽毫克，6毫莫耳)之 ch3cn(ig毫升)混合物在刚。c的微波爐内加熱2〇分鐘。 將反應混合物冷卻並在真空濃縮。將㈣物分配在dcm及 水之間。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過渡並在減壓下濃 縮。將殘留物抑膠上經由快速層析法純化(洗提液：正庚 院/EtOAe從麵至75/25)。收錢物部份並在真空濃縮， 得到0.88克中間物124 (68 %)。 實例A51 (a)製備中間物125
將2.5M含nBuLi之己燒(9 17毫升，22 9毫莫耳)溶液 添加至含中間物116 (8.G克’22.9毫莫耳)之 (357毫升) 207 201109316 的冷卻(-78°C)溶液中。將反應混合物在-78°C授拌15分 鐘。隨後，逐滴加入含乙酿（1.29毫升，22.9毫莫耳)之 (50毫开）的冷卻(_78°C)溶液。使反應混合物溫熱至室溫， 然後經由加入飽和NH4C1水溶液淬滅。將混合物用Et〇Ac 稀釋，並將有機層用飽和NH/l水溶液及鹽水清洗。將有 機層乾燥(MgS〇4)’過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在碎膠 上經由層析法純化（洗提液：DCM/MeOH從100/0至97/3)。 收集產物部份並蒸發。產量：4.6克中間物125 (64 %；)。 (b)製備中間物126
使用實例A43.b揭示的方法將中間物125 (4.6克，14.6 毫莫耳)氧化。產量：4.3克中間物126 (94 %)。 實例A52 製備中間物127
將2.5M含nBuLi之己烧(6.64毫升，16.6毫莫耳）溶液 添加至含中間物31 (4.0克，16.6毫莫耳)之THF (200毫升) 的冷卻(-70°C)溶液中。將反應混合物在_78。(^攪拌2分鐘後 加入2-氣喳咁(2.72克，16.6毫莫耳）。將反應混合物溫熱 至室溫。將混合物在減壓下濃縮，並將殘留物分配在dcm 及水之間。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並在減壓下濃縮。 208 201109316 將殘留物經由RP製備級HPLC純化[Vydac Denali Cl8—1〇 微米，250克，5公分）；移動相：梯度之(在水中的〇25% NH4HC〇3溶液νσΗ/Ν]。收集產物部份並將溶劑蒸發。產 量：0.19克中間物127 (4 %)。 實例Α53 (a)製備中間物128
將含5->臭-2-氟本胺（1.5克，7.9毫莫耳）、環丙基曱醇 (6.4 毫升，79 耄莫耳）、K3P〇4(3.35 克，15.8 毫莫耳）、Cul (0-075克，0.4宅莫耳)及8-經基啥σ林(o.ii克，ο;毫莫耳) 之混合物用Ν2沖提5分鐘。將在密封容器内的反應混合物 在110°C加熱24小時。冷卻後，加入η2〇及Et〇Ac並將 兩個液層分離。將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並在減壓下蒸 發。將粗產物在;5夕膠上經由快速層析法純化（洗提液：庚烧 /EtOAc從100/0至85八5)。將產物部份合併並蒸發。產量： 0.55 克中間物 128 (38 %)。 中間物129及130是經由相同的方法分別從丨_羥基_2_ 甲氧基乙烷及(RS)-3-羥基四氫呋喃開始製備。
129 130 209 201109316 實例A54 (a)製備中間物131
在密封試管内，將含5-溴-2,3-二氟茴香醚(4.7克，21 毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (1.2克，1.05毫莫耳)及氰化鋅(2.5克， 21毫莫耳)之DMF (47毫升)混合物在l〇〇°c加熱2小時。 將DMF在減壓下蒸發。將殘留物用EtOAc稀釋並將有機 層用飽和NaHC〇3溶液清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)，過渡 並在減壓下蒸發。將粗產物在矽膠上經由快速層析法純化 (洗提液：庚烷/DCM從90/10至50/50)。收集產物部份並在 真空濃縮後變成白色固體。產量：3.0克中間物131 (84 %)。 ⑻製備中間物132
將含中間物131 (3克，17.7毫莫耳）、4·曱基。米唾(2.9 克，35.5毫莫耳)及K2C03 (4.9克，35.5毫莫耳)之DMSO (40 毫升)混合物在80。(：攪拌1小時。冷卻後，加入h2〇 (5毫 升)並將反應混合物用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥 (MgS〇4) ’過濾並在真空濃縮。將殘留物經由Rp製備級 HPLC 純化[Vydac Denali C18-10 微米，250 克，5 公分）； 移動相：梯度之(在水中的〇.25 0/〇>^411(：03溶液)/(^30^]。 收集產物部份並將溶劑蒸發。產量：1.55克中間物132 (37.8 210 201109316 %)。 實例A55 (a)製備中間物133
將2.5M含nBuLi之己烷(8·3毫升，20.8毫莫耳)溶液 添加至含中間物31 (5.0克，20.8毫莫耳)之THF (74毫升) 的冷卻(-78°C)溶液中。將反應混合物在_780C授拌20分 鐘’然後經由加入乾冰（固態C02)淬滅。使反應混合物溫熱 至室溫’並將混合物分配在水及EtOAc之間。經由加入in HC1水溶液將水層酸化，然後用DCM萃取。將有機層乾燥 (MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物如此使用在下一 個反應步驟。產量：3.5克中間物133 (82 %)。 (b)製備中間物134
Br
134 將雙(2-酮基-3-啐唑啶基)次磷醯氯(968毫克，3.8毫莫 耳)及DIPEA (1.75毫升，10.1毫莫耳）添加至含中間物133 之鋰鹽(2.36毫莫耳)及3-三氟曱基苯胺(530毫克，3.3毫莫 耳)之DCM (6毫升)溶液中。將反應混合物在室溫擾拌3小 時。將混合物用水清洗。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過 濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法純 化（洗提液：DCM/MeOH 100/0至90/10)。將產物部份八 並蒸發。將殘留物用庚烧研製並乾燥。產量：656赛*丄併 毛兄中間 211 201109316 物 134 (80%)。 實例A56 製備中間物135
開始製備中間物135。 B.製備化合物 實例B1 a)製備化合物1 根據實例A36.a-d揭示的合成方案，從2_胺基
將含中間物2 (585毫克，2.26毫莫耳）、 NH4OAc (5.22 克，67.7毫莫耳)及2_氣苯甲酸胼(397毫克，2 26毫莫耳）之 AcOH (15毫升）的攪拌混合物在15〇。匸加熱丨小時。將冷卻的 反應混合物在減壓下濃縮並將飽和的NaHC03水溶液添加 至殘留物中。然後將内容物用Et〇Ac萃取，並將合併的有機 萃取液用鹽水清洗並乾燥(MgS〇4)。過濾並濃縮後得到粗產 物其在石夕膠上經由快速層析法純化（洗提液：1〇〇:〇至9〇:1〇 DCM/MeOH ’梯度洗提）。將產物部份合併並蒸發。產量： 450毫克化合物1 (54.5 。 b)製備化合物2及23 212 201109316
在N2氣壓下’將NaH(60〇/〇在礦物油中，118毫克，2.94 毫莫耳）添加至含化合物1 (430毫克，1.18毫莫耳）之無水 DMF (15毫升）的冰冷攪拌溶液中。加入Mel (81μ1，1.29毫莫 耳）並將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應經由MeOH (10毫升)淬滅。在減壓下將溶劑移除。將所得的殘留物分配 在EtOAc/H2〇之間並將液層分離。將水層用EtOAc萃取，且 隨後將合併的有機萃取液用鹽水清洗並乾燥(MgS〇4)。過遽 並在減壓下濃縮後得到殘留物，其經由RP製備級HPLC純化 [Vydac Denali C18 - 10微米’ 250克，5公分）；移動相：梯 度之(在水中的0.25 %NH4HC〇3溶液)/Me〇H]。收集產物部 份並處理後得到82毫克化合物2 (18 %)及33毫克化合物23 (7 %) 〇 實例B2 製備化合物3
將含中間物14 (65毫克，241微莫耳)及4·氟峨苯(536毫 克，2.41¾莫耳)之脫氣DMF (5毫升）溶液在N2氣壓下反應。 (’ 2R) (_)-i，2-一胺基環己烧(8毫克，72微莫耳）、Cul 213 201109316 (7毫克’ 36微莫耳1)及Κ3Ρ〇4 (307毫克，1.45毫莫耳），並將 反應混合物在150°C加熱3天。隨後，將混合物冷卻並將溶 劑移除。將所得的殘留物分配在Et0Ac/H20之間並將液層分 離。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機萃取液用鹽水清洗 並乾燥(MgSCXO。過濾並在減壓下濃縮後得到殘留物，其經 由RP製備級HPLC純化[Vydac Denali C18 - 10微米，250 克’ 5公分）；移動相：梯度之(在水中的〇 25 % Nh4〇A(^ 液)/MeOH/MeCN]。收集產物部份並處理後得到丨2毫克化合 物3 (13.7 〇/〇)。 實例B3 a)製備化合物4
將含中間物1 (443毫克，2.08毫莫耳）、4-氟苯曱酸醯肼 (320毫克’ 2.08毫莫耳)及K：2C03 (143毫克，1.04毫莫耳)之 〜BuOH (15宅升）混合物在12〇它的微波爐内加熱12小時。 在減壓下將溶劑蒸發，並將所得的殘留物分配在Et〇Ac/H2〇 之間。將液層分離。將水層用Et〇Ac萃取，並將合併的有機 萃取液用鹽水清洗並乾燥(MgS〇4)。過濾並在減壓下濃縮後 得到粗產物，其在矽膠上經由管柱層析法純化（洗提液： 100.0to90:10DCM/MeOH，梯度洗提）。收集產物部份並蒸 發後得到450毫克化合物4 (62.0 %；)。 b)製備化合物5 214 201109316
在N2氣麗下，將NaH (60 %在礦物油中’ 86毫克，2.15 耄莫耳）添加至含化合物4 (250毫克，0.716毫莫耳）之無水 DMF (15毫升）的冰冷擾拌溶液中。加入2-鐵丙烧（1〇7 μΐ， 1.079毫莫耳)並將反應混合物在7〇ν攪拌8小時。然後將混 合物經由加入MeOH (10毫升）淬滅。在減壓下將溶劑移除\ 將所得的殘留物分配在EtOAc/H2〇之間並將液層分離。將水 層用DC1V[萃取，並將合併的有機萃取液用鹽水清洗並乾燥 (MgSCU)。過濾並在減壓下濃縮後得到殘留物其經由尺？製 備級HPLC純化[Vydac Denali C18 - 10微米，250克，5公 分），移動相.梯度之（在水中的0.25 % NH4HC03溶 液)/ M e C N ]。收集產物部份並處理後得到6 6毫克純的化合物 5 (24 %)。 實例B4 a)製備化合物6
、ch3 將含中間物8 (670毫克’ 2.72毫莫耳）、k2C03 (189毫 克’ 1.37宅莫耳)及3-三氟曱基+腈(559毫克，3.27毫莫耳) 之EtOH (20毫升）混合物在120°C的微波照射下加熱丨2小 215 201109316 時。使反應混合物冷卻後在減壓下將溶劑蒸發。將所得的 殘留物分配在EtOAc及Ηβ之間並將液層分離。將水層用 DCM清洗，並將合併的有機萃取液用鹽水清洗並乾燥 (MgS〇4)。過濾並在減壓下濃縮後得到殘留物，其在矽膠上 經由快速層析法純化（洗提液：1〇〇:〇至9〇:i〇 DCM/MeOH， 梯度洗提）。收集產物部份並蒸發。產量：398毫克化合物6 (50.0 %)。 b)製備化合物7及8
在A氣壓下，將NaH(60%在礦物油中，27亳克，〇 68 毫莫耳）添加至含化合物6 (180毫克，0.45毫莫耳）之無水 DMF (15¾升）的冰冷授拌溶液中。加入(35 μΐ，〇 56毫 莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應經由加入 MeOH (10毫升)泮滅，並在減壓下將溶劑移除。將所得的殘 留物分配在EtOAc及ΗζΟ之間並將液層分離。將水層用DCM 萃取，然後將合併的有機萃取液用鹽水清洗並乾燥 (MgS〇4)。過濾並在減壓下濃縮後得到殘留物，其經由卯 製備級HPLC純化[VydacDenaliCl8-10微米，250克，5公 分）；移動相：梯度之（在水中的0.25 % NH4HC03溶 液)/MeCN]。收集產物部份並處理後得到49毫克化合物7 (26 %)及74毫克化合物8 (40 %)。 216 201109316 實例B5 製備化合物9
將4-曱基咪毫克’ 2.32毫莫耳）、cui (44毫克， 232微莫耳)及CsAO3 (757毫克’ 2.32毫莫耳)添加至含中間 物11 (含中間物11a之混合物）（400毫克，1.16毫莫耳)之脫氣 DMF (25毫升）的搜拌溶液中。將N2氣泡通過反應混合物， 並將在密封試管内的混合物在120。(：加熱48小時。將 DCM/H2〇添加至冷卻的反應混合物並將液層分離。將水層 用DCM清洗，並將合併的有機萃取液用鹽水清洗並乾燥 (MgS〇4)。過濾'並在減壓下濃縮後得到粗產物，其經由製備 級SFC純化[ChiralpakDiacel(OD 20x250毫米）；移動相：等 強度89%(：〇2，含〇.2%異丙胺之11%]^^〇11，隨後第二次 操作使用等梯度75 % c〇2，含〇 2 %異丙胺之25 % Me〇H]。 收集產物部份並處理後得到9〇毫克化合物9 %)。 實例B6 製備化合物1 〇
…將含中間物2 (653毫克，2毫莫耳）、Na〇Ac (0.4克，6.1 亳莫耳）及ΛΜ-胺基-3-(2_三氟甲基苯基）六氫吡啶_2_酮 217 201109316 (CAS [imi93-83·8]，5〇7亳克，2毫莫耳)之二吟郎5毫 的㈣混合物在迴起度下加熱3天。將冷卻的反應現合物 在減壓下濃縮。將殘留物分配在DCM及氐〇之間。將有機 層乾燥(MgS〇4) ’過濾濃縮後得到殘留物其在矽膠上經由快 併並蒸發，並將殘留物用DIPE研製。產量：60毫克化二二 10 (5 %) 〇 ° 實例Β7 製備化合物11
速層析法純化(洗提液：99:1 DCM/Me0H)。將產物部份合 在微波容器内加入中間物15 (108毫克，0.5毫莫耳）、 苯基-丙烷-1，2-二酮(74毫克，0.5毫莫耳）、NH4(〇Ac) (385 毫克’ 5毫莫耳)及AcOH (4毫升）。將反應混合物在“^^；的 微波照射下授拌並加熱7分鐘。使反應混合物冷卻並倒入飽 和NafO3水溶液中。將混合物用EtOAc萃取。將有機層用 H^O、鹽水清洗並乾燥(MgS〇4)。過遽並濃縮後得到粗產物 其在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液：100: 〇至90:10 DCM/MeOH，梯度洗提）。收集產物部份並蒸發。產量：38 毫克化合物11 (22 %)。 實例B8 218 201109316 a)製備化合物12
在微波爐容器内加入中間物15 (1克，4.63毫莫耳）、 1_[3-(三氟甲基）苯基]-丙烷-1，2-二酮（1克，4.63毫莫耳）、 NH4(〇Ac) (3.57克，46.3毫莫耳）及Ac〇H (1〇毫升）。將反應 混合物在160t的微波照射下攪拌並加熱7分鐘。使反應混 合物冷卻並倒入飽和NasCO3水溶液中。將混合物用DCM萃 取。將有機層用Ηβ清洗並乾燥(MgS〇4)。過濾並在減壓下 濃縮後得到粗產物，其在矽膠上經由快速層析法純化(洗提 液：100:0至90:10 00\4/]\^011，梯度洗提）。收集產物部份 並蒸發。將殘留物經由製備級SFC再純化(Chiralpak Diacel AD 20毫米，移動相：等梯度80 % c〇2，含0.2 %異丙胺之 20 % MeOH)。收集產物部份並處理，用DIPE研製後得到463 毫克化合物12 (24 %)。 b)製備化合物13及14
將NaH (6〇 %在礦物油中，52毫克，丨3毫莫耳)添加至 DMF (5毫升）的冰冷攪拌溶液中，隨後在n2氣壓下加入化合 物12 (356毫克，0·86毫莫耳）。然後加入Mei (81微升’ 1.29 219 201109316 毫莫耳）並將反應混合物在室溫攪拌2小時。將混合物在減 壓下濃縮並將所得的殘留物分配在DCM及H20之間。將液 層分離並將有機層乾燥(MgS04)，過濾並在減壓下濃縮。將 殘留物經由RP製備級HPLC純化[Vydac Denali C18 - 10微 米，250克，5公分）；移動相：梯度之(〇 25%NH4HC〇3水溶 液)/MeCN]。收集產物部份並處理。從mpE結晶後得到純 的化合物13 (20毫克，5 %)及化合物14 (170毫克，46 %)。 實例B9 製備化合物15 and 16
將含中間物18 (0.86克’ 1.84毫莫耳）、iV-曱基-胼(ο ι7 克，3.7毫莫耳)之2-曱基-2-丙醇(20毫升）混合物在迴流溫度 下攪拌並加熱5小時。使反應混合物冷卻至室溫並將所得的 沈澱物過濾。將過濾液在減壓下濃縮，並將殘留物經由Rp 製備級HPLC純化[Vydac Denali C18 - 10微米，250克，5公 分）；移動相：梯度之(〇_25 %NH4HC〇3水溶液)/MeCN]。收 集產物部份並處理。產量：90毫克化合物w (11%)。將過濾 粗反應混合物所得的沈澱物在迴流的iPr〇H (2〇毫升）中加 熱7天。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物在梦膠上經 由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從98/2至96/4)。收 集所要的部份並將溶劑蒸發。將殘留物從EGO結晶。產量： 220 201109316 57毫克化合物15 (7 °/〇)。 實例B10 製備化合物17
將含中間物2 (268毫克’ 0.81毫莫耳）、NH4〇Ac (1.87 克’ 24.2宅莫耳)及中間物19 (237毫克’ 〇·54毫莫耳)之AcOH (5.8毫升）的攪拌混合物在120°C加熱2小時。將冷卻的反應 混合物濃縮，並將殘留物分配在DCM汲水之間。將混合物 用Na2C〇3中和並將有機層分離’乾燥(MgS04)，過遽並在 減壓下濃縮。將殘留物經由RP製備級HPLC純化[Vydac
Denali C18 - 10微米，25〇克’ 5公分）；移動相：梯度之(〇 25 % NH4HC〇3水溶液)/MeOH]。收集產物部份並處理。產量： 43毫克化合物17 (14 %)。 實例B11 製備化合物ΐδ
將中間物24 (570毫克，1.2毫莫耳)添加至三氣氧磷(2〇 毫升），並在120°C加熱1小時。將反應混合物在減壓下濃 縮’然後加入含NH4OAc (93毫克，1.2毫莫耳)之ac〇H (10 毫升)溶液。將所得的反應混合物在150°C加熱3小時。將冷 221 201109316 卻的反應混合物在減壓下濃縮，並將殘留物分配在dcm及 飽和的NaHC〇3水溶液之間。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)， 過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法 純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至91/9)收二所要 的部份並將溶劑蒸發。產量：162毫克化合物18 (3〇 %)。 實例B12 製備化合物19
將吡啶(0.282毫升，3.5毫莫耳）及乙醯氣(〇 〇78毫升， 1.1毫莫耳)添加至含中間物2 (332毫克，1毫莫耳)之DCM(4 亳升）懸浮液中。將反應混合物在室溫攪拌丨小時。將Et3N (0.5毫升’ 3.6毫莫耳)及更多的乙醯氣(〇 〇71毫升，1毫莫耳) 添加至反應混合物，並在6〇。(：繼續授拌1.5小時。將反應混 合物冷卻至室溫，並依序加入2_(三氟曱基)_苯基胼（587毫 克，3毫莫耳)及EtsN (0.42毫升，3毫莫耳）。將反應混合物 在50°C攪拌1小時，然後在65°C攪拌過夜。將反應混合物冷 卻並加入水。將有機層分離並將水層用DCM萃取。將合併 的有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS04)，過濾並在減壓下濃 縮。將殘留物矽膠上經由快速層析法純化（洗提液： DCM/MeOH從1 〇〇/〇至97/3)。收集所要的部份並將溶劑蒸 發。將殘留物溶解在DIPE及MeCN之混合物中並加入數滴 在iPrOH的6N HC1溶液。將所得的沈澱物過濾，用DIPE清 222 201109316 洗並乾燥。產量：190毫克化合物19 (39 %)。 實例B13 製備化合物20
將含中間物8 (415毫克，1.68毫莫耳）、NH4OAc (3.9克， 50.6毫莫耳)及中間物25 (371毫克，1.48毫莫耳）之八〇〇11(14 毫升）的攪拌混合物在150°C加熱2小時。將冷卻的反應混合 物在減壓下濃縮，並在殘留物中加入飽和的NaHC03水溶 液。然後將内容物用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取液用 鹽水清洗後乾燥(MgS04)。過濾並濃縮後得到粗產物其從 DIPE/MeOH結晶。產量：220毫克不純的化合物20 (37 %；)， 其以此用在下一個步驟。將母液濃縮並將殘留物經由RP製 備級HPLC純化[Vydac Denali C18 - 10微米，250克，5公 分）；移動相：梯度之(0.25 %NH4HCCVJc溶液/MeOH)。收 集產物部份並處理，並將殘留物經由RP製備級HPLC再純化 [Vydac Denali C18 - 10微米，250克，5公分）；移動相：梯 度之(0.25 %NH4HC〇3水溶液)/MeCN]。收集產物部份並處 理。產量：18毫克純的化合物20 (3 %)。 實例B14 製備化合物21 223 201109316
將含化合物22(根據實例B4製備）（5〇毫克，132微莫耳) 及氧化錳(1¥)(125毫克’1.4毫莫耳)之(：11(：13(4毫升）混合物 在5〇C攪拌並加熱過夜。將反應混合物冷卻並經由矽藻土 過濾。將過濾液在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由快 速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH從99/1至98/2)。收集所 要的部份並蒸發。產量：362毫克化合物21(69 %)。、 實例B15 製備化合物24
將含中間物28 (281毫克，732微莫耳）、4-曱基-咪唑（180 毫克’ 2.2宅莫耳)及Cs2C03 (715毫克，2.2毫莫耳)之DMA (10 毫升）混合物在150°C的微波照射下攪拌並加熱1小時。將反 應混合物冷卻並加入HzO。經由加入飽和NH4C1水溶液將混 合物中和，並將所得的混合物fflDCM萃取。將合併的有機 層用鹽水清洗’乾燥(MgS04)，過濾並在減壓下濃縮。將殘 留物經由RP製備級HPLC純化[Shandon Hyperprep C18 - 8 微米’ 250克’ 5公分）；移動相：梯度之(0.25% NH4HC03 水溶液)/MeOH]。收集所要的部份並處理。將殘留物溶解在 DIPE及iPrOH之1:1混合物中，並加入水(〇 5毫升）及含6N HC1之iPrOH(3毫升）溶液。將混合物在65°C加熱1小時後冷 224 201109316 卻’並將溶劑蒸發。將殘留物懸浮在iPrOH/DIPE中，將固 體過濾並乾燥。產量：28毫克化合物24 (8%; .2HC1)。 實例B16 製備化合物39
將含中間物13 (500毫克，1.5毫莫耳）、粗中間物29及30 (564¾克)及K2C〇3(414毫克，3毫莫耳)之氏〇 毫升)及二 °亏烷（12毫升）的攪拌混合物用N2沖提10分鐘。然後加入 Pd(PPh3)4 (86毫克，0.075毫莫耳）並將反應混合物密封，且 在100 C的彳放波照射下加熱25分鐘。使反應混合物冷卻至室 改並將混合物分配在EtOAc汲水之間。將有機層用鹽水清 洗’乾燥(MgS〇4)，過濾、並蒸發。將殘留物經由Rp製備級 動相：梯度之(在水中的0.25%丽41^〇3溶液)/]^〇印。收 集產物部份並處理。產量：118毫克化合物39(18%)。 實例Β17 製備化合物66
將Et3N (0.837¾升，6.0¾莫耳)添加至含中間物2 (5〇〇 225 201109316 毫克’ 1.5毫莫耳)及2_氯-苯曱醯氣(〇21毫升，165毫莫耳) 之曱苯(15毫升)溶液中。將反應混合物在迴流下攪拌並加熱 2小時。將額外的孓氯苯曱醯氯(0.19毫升，1.5毫莫耳)添加 至反應混合物中’並在迴流下繼續攪拌1小時。將異丙基-月井(0.66毫升’ 7.5毫莫耳)添加至混合物，並將反應混合物在 迴流下攪拌3小時。使反應混合物冷卻並在減壓下濃縮。將 殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH 從100/0至95/5)。收集所要的部份並將溶劑蒸發。將殘留物 用乙醚研製。產量：75毫克化合物66 (12 %)。 實例B18 製備化合物97
將含中間物29及30 (9克，大約28毫莫耳）、中間物33 (6.95克，26毫莫耳)及〇32(：03 (25.4克，78.1毫莫耳)之〇]^ (160毫升）及Ηβ (40毫升）混合物中的溶液用n2沖提5分 鐘。加入Pd(PPh3)4 (3克’ 2.6毫莫耳)並將反應混合物迴流16 小時。冷卻後’加入H20並將反應混合物用EtOAc及DCM萃 取。將合併的有機層在減壓下濃縮。加入EtOAc並將有機層 用1N H C1水溶液萃取。將不溶解的物質過濾。將水層用Et2 〇 清洗且隨後用50% NaOH水溶液鹼化。將懸浮液用EtOAc萃 取。將有機層乾燥(MgS04) ’過濾並在減壓下蒸發。將殘留 物在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液： 226 201109316 Ζ=^ΓΓ1()()_5/5)⑽產物部份並在減座 下將洛劑蒸發。產量：5.2克化合物9 實例 Β19 (53.3 /〇)。 a)製備化合物154
將含中間物 32(0.339h1€^)、f_38(〇245 克，0.78毫莫耳)及Cs2C〇3 (〇·77克，2 %毫莫耳)之〇鍾（3 毫升）及Η2〇 (1.5毫升）混合物中的溶液用Ν2沖提5分鐘。加 入Pd(m3)4 (0·085克，0.074毫莫耳）並將反應混合物用ν2 再冲長：5为麵。將反應混合物在9〇。〇授拌6小時。將反應混 合物冷卻至室溫，加入DCM並將有機層用Η2〇清洗，乾燥 (MgS〇4) ’過渡並在減壓下蒸發。將殘留物在石夕膠上經由快 速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至98/2)。 將產物從DIPE/iPrOH再結晶。將固體過濾，清洗並乾燥。 產量：0.17克化合物154 (38 %)。 b)製備化合物154 (替代情形） 將含中間物32 (47克，138.6毫莫耳)及Cs2C03 (104 克，320毫莫耳)之DME (200毫升）及H20 (200毫升）混合 物中的混合物用N2沖提5分鐘。加入PdCl2(dppf)(7_88克， 10.7毫莫耳)並將反應混合物用n2再沖提5分鐘。將混合 物加熱至80°C並逐滴加入含中間物38 (35克，107毫莫耳） 之DME (400毫升）溶液歷時4小時。添加後’將反應混合 227 201109316 物在80°C再攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並 將液層分離。將水層用DME (100毫升）萃取。將合:的有 機層濃縮至體積大約250毫升’且沈澱物形成。將沈殿物 過慮，用DME (50毫升)清洗並在真空乾燥。將固體溶解在 4NHC1水溶液(600毫升）中。將所得的溶液用dcM(100毫 升)及EtOAc (100毫升）清洗。然後將水層用冰冷卻並經由 加入50❶/〇NaOH水溶液而鹼化至pH 8-9。將所得的沈澱物 過遽’用水清洗並在真空乾餘。將產物從ipr〇H再結晶。 將固體過濾’用DIPE清洗並乾燥。產量：23克化合物154 (48 %)。 實例B20 製備化合物157
將曱基肼(0.58毫升，10.8毫莫耳）添加至含中間物39(5 克’ 10.8毫莫耳)之MeOH (116毫升)溶液中。將反應混合物 在50°C擾拌1小時。冷卻後，將反應混合物在真空濃縮。將 殘留物在矽膠上經由快速層析法純化(洗提液：DCM/MeOH 從100/0至98/2)。收集產物部份並在減壓下將溶劑蒸發。將 殘留物從DIPE結晶，過濾並在真空乾燥。產量：2.37克化 合物 157 (51.2 %；)。 實例B21 製備化合物223 228 201109316
將曱基胼(0.28毫升，5.3毫莫耳)添加至含中間物60 (2.4 克’ 5.3毫莫耳)之MeOH (82毫升）溶液中。將反應混合物在 50°C攪拌3小時。冷卻後，將反應混合物在真空濃縮。將殘 留物溶解在DCM且沈澱物形成並過濾。將此物質從CH3CN 再結晶，過渡並在真空乾燥。產量：0.97克化合物223 (43 %)。 實例B22 製備化合物175
在0oC將CH3MgBr(3 Μ在THF中；3.1毫升，9.3毫莫耳) 逐滴添加至含化合物223 (0.38克，0.92毫莫耳）之THF (5毫 升)溶液中。將反應混合物在室溫攪拌72小時。逐滴加入飽 和的NEUCL·^，谷液至反應混合物中，並將產物用萃 取將有#5層lt^(]vrgsc)4)，過遽並在減壓下蒸發。將粗物 貝在矽膠上經由官柱層析法純化（洗提液： DIPE/CHsCN再結晶後得到產物 100/0至95/5)。收集純的部份並在減壓下蒸發，將殘留物從 (10 0/〇)。 。產量：0.04克化合物175 229 201109316 實例B23 製備化合物200
將UA1H4 (1 ]y[在THF中，0.78毫升，0.78毫莫耳)在室 溫、A下添加至含中間物幻之丁册（5毫升）懸浮液中。將所 得的溶液在室溫攪拌16小時。在〇〇c用h2〇 (0.78毫升）、
NaQH15%(〇.78毫升)及水(2.4毫升)將反應淬滅，在室溫授 拌30分鐘’並經由矽藻土過濾。在減壓下將過濾液蒸發並 將所得的殘留物分配在水及DCM之間。將兩個液層分離。 將水層萃取(DCM)。將合併的有機層乾燥(MgS04)，過濾並 蒸發。將殘留物研製(CH3CN)，得到0.038克化合物200 (34.5 %)。 實例B24 製備化合物232
將含化合物120 (0.3克，0.57毫莫耳)之醋酸酐(147毫升) 溶液迴流90分鐘。使反應混合物冷卻至室溫並在減壓下將 溶劑蒸發。加入DCM並將有機層用飽和的NaHC〇3溶液清 洗。將有機層乾燥(MgS〇4) ’過遽並在減壓下蒸發。將殘留 230 201109316 物在矽膠上經由官柱層析法純化（洗提液：DcM/Me〇H& 100/0至98/2)。將產物部份蒸發。將殘留物研製(DipE)，過 濾並在真空乾燥。產量：〇 〇26克化合物232 (8〇丨％)。 實例B25 製備化合物71
將含中間物64 (0.4克’丨.2毫莫耳）、4-嗎福咁腈(0.72毫 升，7.05¾ 莫耳)及K2C〇3 (〇.〇81克，〇 6毫莫耳)2W_Bu〇H (4 毫升）混合物在150。(：的微波照射下加熱丨小時。將反應混合 物冷卻並在真空將溶劑移除。將殘留物分配在H2〇及DCM 之間。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)，過濾並蒸發。將殘留 物經由RP製備級HPLC純化[Vydac Denali C18-10微米，50 克，5公分）；移動相：梯度之(在水中的〇 25 %丽411(：〇3溶 液)/MeOH。收集產物部份並將溶劑蒸發。產量：〇.〇73克化 合物71 (14.3 %)。 實例B26 製備化合物130
將含中間物67 (0.17克，〇_59毫莫耳）、2-溴-5-氟甲苯 231 201109316 (0.18毫升 ’ 1.48毫莫耳）、Cs2C03 (0.48克，1.48毫莫耳）、 Cul (0.11克，0.59毫莫耳)及N，N’·二甲基-乙二胺(0.13毫升， 1.18毫莫耳)之DMF (1.7毫升)混合物在i7〇°C的微波照射下 加熱3小時。將反應混合物經由矽藻土過濾並用 洗。將有機層用1M NH4OH-溶液、鹽水清洗後乾燥 (MgS〇4) ’過濾並將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由管柱 層析法純化（洗提液：DCM/MeOH從100/0至96/4)。將產物 部份分離並在減壓下蒸發。將產物&CH3CN再結晶。產量： 0.048克化合物 130 (20.7 %)。 實例B27 製備化合物236
將含中間物67 (0.21克，0.74毫莫耳）、2-氯-6-(三氟甲 基)吼咬(0.54克，2.9毫莫耳)及Cs2C03 (0.60克’ 1.85毫莫耳) 之DMF混合物在i50〇C的微波照射下加熱丨5小時。冷卻 後，加入ha並將反應混合物用Et0Ac萃取。將有機層用鹽 水清洗’乾燥(MgS〇4) ’過濾並在減壓下蒸發。將殘留物在 石夕耀·上經由管柱層析法純化（洗提液：DCM/MeOH從100/0
至9 7 /3 )。將產物部份分離並在減壓下蒸發。將產物從C Η 3 C N 再結晶並經由過濾分離為白色固體。產量：0.077克化合物 236 (24.2 %)。 232 201109316 實例B28 製備化合物157及中間物136
h2c
將曱基胼（0.055¾升，1.02毫莫耳）添加至含中間物68 (0.46克’ 1.03¾莫耳)之MeOH (12.5毫升）溶液中。將反應混 合物在60°C攪拌1小時。冷卻後，將反應混合物在真空濃 縮。將所得的油在矽膠上經由快速層析法純化（洗提液： DCM/MeOH從1 〇〇/〇至97/3)。收集最純的部份並將溶劑蒸 發。將殘留物研製(CI^CN)並將固體過濾。產量：〇.04〇克 中間物136 (12.9%)。將過濾液蒸發並將殘留物在矽膠上經 由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH從100/0至98/2)。 收集產物部份並在減壓下將溶劑蒸發。將殘留物研製 (CH3CN)，過濾並乾燥。產量：0.079克化合物125 (18.6 %)。 實例B29 製備化合物249 /Ch3
+2HCI ·Η20 h3c 將含中間物136 (0.040克’ 0.136毫莫耳）、3-典基三氟 甲苯(0.038毫升，0.27毫莫耳）、Cs2C03(〇.〇65克，〇.20毫莫 耳)及Xantphos (0.030克，0.051 毫莫耳）之 1，4-二4烷（15毫升) 混合物用N2沖提5分鐘。加入Pd2(dba)3 (0.012克，〇_〇13毫莫 233 201109316 耳）並將反應混合物在85°C加熱2小時。冷卻後，在減壓下 將溶劑蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法純化(洗提液： DCM/MeOH從100/0至98/2)。收集產物部份並蒸發。產量： 0.020克化合物249 (28.5 %; .2HC1.H20)。 實例B30 製備化合物251
將含中間物76 (150毫克，0.51毫莫耳）、中間物29_3〇 (239毫克)及Pd(PPh3)4 (59毫克，0.051毫莫耳）混合物之二 σ寻焼(4笔升）及飽和NaHC〇3水溶液(4毫升）混合物在15〇°C 的微波照射下加熱15分鐘。冷卻後，將混合物經由矽藻土 過遽。在減壓下將過滤、液蒸發，並將粗產物在石夕膠上經由 管柱層析法純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至 97/3)。將產物部份蒸發。產量：〇 克化合物251 (59。/〇)。 實例B31 a)製備化合物258
將含中間物90 (570毫克，1.84毫莫耳）、中間物71 (763 毫克’ 2.21毫莫耳）、K2C〇3 (762毫克，5 5毫莫耳apd(pph3)4 (212毫克，〇·ι8毫莫耳)混合物之CH3CN (32毫升)&H2〇 (8 234 201109316
(59 %)。 b)製備化合物332、333、315及314
經由製備級SFC (Chiralpak Diacel OD 20 X 250毫米）將 化合物258 (130毫克）分離成其對映體。移動相（c〇2 , MeOH 含0.2 % 2-丙胺）。收集各產物部份並蒸發。將產物分離後 得到化合物332及化合物333。隨後’經由使用從事此項技 藝者已知的方法，將自由態驗轉化成其HC1鹽形式，得到化 合物314 (40毫克，對映體；.HC1)及化合物315 (40毫克， &對映體；.HC1)。 c)製備化合物269
將NaH (60 %在礦物油中’ 38毫克，0.96毫莫耳)添加至 含化合物258 (200毫克，〇·48毫莫耳）之DMF (8毫升）溶液 中。將氧氣氣泡通過混合物經24小時。將反應混合物用 EtOAc稀釋並清洗（鹽水）。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並 235 201109316 0.125克化合物269 (60 %)。 在真空濃縮。將殘留物在㈣上經由層析法純化(洗提液： DCM/Me〇H(NH3)從i 00/0至97/3)。將產物部份蒸發。產量： d)製備化合物334
將NaH (60 %在礦物油中，115亳克，2.87毫莫耳）添加 至含化合物258 (600毫克，1.44毫莫耳）及三聚曱醛(647毫 克，7.2¾莫耳)之DMF (24毫升)溶液中。將反應混合物在室 溫擾拌48小時’加入水並將混合物水溶液用Et〇Ac萃取。將 有機層乾燥(MgS〇4) ’過遽並在真空濃縮。將殘留物在石夕膠 上經由層析法純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至 97/3)。收集產物部份並蒸發。產量：45毫克化合物334 (7 %)。 實例B32 a)製備化合物373
將5-氣-2-(2-三氟曱基苯基）戊亞醯胺酸乙酯鹽酸鹽 (0.12克，0.34毫莫耳)及咪唑(0.28克，4.12毫莫耳)添加至含 中間物111 (0.11克，0.34毫莫耳)之MeOH (1.5毫升)溶液中。 將溶液在30°C攪拌40小時。將反應混合物濃縮並將殘留物 溶解在DCM (5毫升）中。將溶液用飽和的NaHC03水溶液清 236 201109316 洗。將有機層乾燥(MgS04)，過濾並濃縮。將殘留物在石夕朦 上經由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0 至99八）。收集產物部份並在真空濃縮，得到〇.〇6克化合物 373 (33 %)。 b)製備化合物262及263
f 化合物262: R-對映體 CF3化合物263: S-對映體 經由製備級SFC (Chiralpak Diacel AS 20 X 250毫米）將 化合物373 (200毫克)分離成其對映體。移動相（c〇2，Me0H 含0.2 % 2 -丙胺）。收集各產物部份並蒸發，得到化合物2 6 2 (50毫克’ A對映體)及化合物263 (50毫克，A對映體）。 實例B33 a)製備化合物281
將含中間物97 (250毫克’ 0.65毫莫耳）、中間物71 (231 毫克，0.79毫莫耳）、k2C03 (271毫克，1.96毫莫耳）及 Pd(PPh3)4 (76亳克，〇_〇65毫莫耳）之CH3CN (16毫升)及1120 (4毫升）混合物在150的微波照射加熱2〇分鐘。冷卻後， 將混合物在減壓下蒸發，並將殘留物分配在DCM及水中。 將有機層乾燥(MgS〇4)，過濾並濃縮。將殘留物在矽膠上經 由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至 237 201109316 97/3)。收集產物部份並蒸發。產量：120毫克化合物281(37 %)。 b)製備化合物165及128
化合物128: S-對映趙 化合物165:代-對映趙 經由製備級SFC (Chiralpak Diacel AD 20 X 250毫米）將 化合物281 (87毫克)分離成其對映體。移動相（C02，MeOH 含0.2 % 2-丙胺）。收集各產物部份並蒸發後得到化合物ι65 (20毫克，t對映體)及化合物128 (24毫克，51-對映體）。 實例B34 a)製備化合物294
將含中間物86 (412毫克’ 1.2毫莫耳）、中間物29-30 (566 毫克）、Cs2C03 (1.17克，3.6毫莫耳)及Pd(PPh3)4 (111毫克， 0.096毫莫耳）之DME (8毫升）及(4毫升）之混合物在9〇。(：加 熱5小時。冷卻後，將有機層分離並蒸發。將殘留物分配在 DCM及水之間。將有機層分離’乾燥(MgS〇4)，過濾並蒸 發。將殘留物在矽膠上經由層析法純化（洗提液： DCM/MeOH從100/0至99/1)。將產物部份蒸發。產量：325 毫克化合物294 (60 %)。 b)製備化合物278 238
201109316 在乂氣壓下，將1^011(30毫升）添加至？(1/(：10%(50毫 克）中。隨後，加入化合物294 (300毫克，〇·28毫莫耳)及HC1/ 異丙醇(6N) (0.33毫升’ 2毫莫耳）混合物。將反應混合物在 50 °C及Η〗氣壓下攪拌至吸收2當量h2。經由矽藻土過濾將 觸媒移除並將過濾液蒸發。將殘留物分配在DCM及NH4OH 水溶液之間。將分離的肴機層乾燥(MgS04)，過濾並蒸發。 將殘留物從DIPE/CH/N結晶。產量：185毫克化合物278 (61 %) 0 c)製備化合物276
將乙醯氯（13毫克，0.17毫莫耳)添加至含化合物278 (75宅克’ 0.17毫莫耳)及EhN (0.034毫升，0 25毫莫耳) 之DCM (3.1毫升)溶液中。將混合物在室溫攪拌2小時。 加入水（1毫升)及數滴NH4〇H水溶液。將混合物經由矽藻 土過濾。將有機層蒸發並將殘留物在矽膠上經由層析法純 化（洗提液：DCM/MeOH從100/0至99/1)。將產物部份蒸 發。產量：25毫克化合物276 (28 %)。 d)製備化合物275
239 201109316 將37 %甲醛水溶液(0.02毫升)添加至含化合物278 (80 宅克，0.18毫莫耳)之MeOH (2.2毫升)溶液中。將反應混合 物在室溫攪拌1小時，然後依序加入1滴AcOH及 NaBH；3CN(16毫克，0.25毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪 拌2小時。隨後，加入1滴水。將混合物濃縮並將殘留物 分配在DCM、水及數滴NH4OH水溶液之間。將混合物經 由矽藻土過濾。將有機層蒸發。將殘留物從DIPE固化。產 量：66毫克化合物275 (80 %)。 實例B35 製備化合物279
H3C-0 h3c 將HC1(4M在二噚烷中’ 14·6毫升，58.3毫莫耳)添加 至含中間物102 (1.30克，2.95毫莫耳)之Et0Ac (16 2毫升） 浴液中。將溶液攪拌1.5小時，隨後將其在真空濃縮。將 殘留物溶解在Et0H (8毫升)及Et3N (1.6毫升）中。加入含 中間物2a (0.92克，3.54毫莫耳)之Et0H (8毫升)及Et3N (1 6 鼋升)溶液。將反應混合物迴流24小時，然後冷卻至室溫， 並用飽和的NaHCCh水溶液清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)， 過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由快速層析法 純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至97/3)。收集產 物。P份並在真空濃縮，得到0.15克化合物279 (12 %)。 實例B36 240 201109316 製備化合物295
'3V h3c 根據在實例A14.b-d揭示用於中間物37之3個步驟序 列’從中間物107 (0.36克，1·03毫莫耳）製備化合物295, 得到0.20克化合物295。 實例B37 製備化合物79
將雙（頻那醇基）二硼（730毫克，2.86毫莫耳）、 PdCl2(dppf) (120 毫克 ’ 0.14 毫莫耳)及 KOAc (56〇 毫克，5 73 毫莫耳)添加至含中間物5 (560毫克，1.86毫莫耳)之DMF (20毫升)溶液中。將反應混合物在120。(：的微波照射下加 熱30分鐘後冷卻至室溫。隨後，加入k2C03 (593毫克， 4.29宅莫耳）、中間物115 (500毫克，1.43毫莫耳）、Pd(PPh3)4 (83毫克，0.072毫莫耳)及水(241毫升）’並將反應混合物 在150 °C的微波照射下加熱1小時。將反應混合物分配在 DCM及水之間。將有機層分離並將有機層乾燥(MgS〇4)， 過遽並蒸發。將殘留物在矽膠上經由層析法純化(洗提液： DCM/MeOH從100/0至95/5)。收集含產物的部份並蒸發。 241 201109316 將殘留物在石夕膠上經由層析法純化（洗提液：DCM/EtOAc 從100/0至50/50 to 0/100)。收集產物部份並蒸發。產量： 176毫克化合物79 (25 %)之HC1鹽。 實例B38 a)製備化合物91
將含:間物113 (615毫克，1.7毫莫耳)、中間物71 (5〇〇 毫克1.7毫莫耳)、k2C〇3 (705毫克，5.1毫莫耳)及pd(pph3)4 (196毫克，〇·17毫莫耳)之CH3CN(22毫升)及H2〇(6毫升) =合物溶液用N2沖提5分鐘。將反應混合物在15〇〇c的 微波照射下加熱2G分鐘。冷卻後，將溶劑移除並將殘留物 刀配在DCM及HzO之間。將有機層分離，乾燥(MgS〇4)， b)製備化合物89 過據並紐。將殘留物在鄉上經㈣析法純化(洗提液： 庚燒/EtOAc從50/50至咖〇)。收集產物部份並基發。將 殘留物用庚烧研製。產量：〇.3〇克化合物91 (38 %)。
在含化合物91 (90毫克，〇·ΐ9毫莫耳)之THF(13毫升) 溶液於0°C加入含MeMgBr之EkO溶液(3 M，〇 32毫升， 242 201109316 0·96毫莫耳）。將反應混合物在0°c攪拌1小時後逐滴添加 至飽和NH4C1水溶液中。將混合物用EtOA萃取。將分離 的有機層乾燥(MgS〇4) ’過渡並蒸發。將殘留物在石夕膠上經 由層析法純化（洗提液：DCM/MeOH從100/0至95/5)。將 產物部份蒸發。產量：49毫克化合物89 (53 %)。 實例B39 a)製備化合物290 and化合物291
根據在貫例A41.b揭示的方法，從中間物122 (500毫 克’ 1.1毫莫耳）開始’得到化合物29〇及291。產量·· 36 毫克化合物290 (6%)及96毫克化合物291 (17%)。 b)製備化合物274
DCM/MeOH從誦至95/5)。將產物部份合併並蒸發後得 到淡棕色固體。產量：35毫克化合物274 (71 %)。 243 201109316 實例B40 製備化合物93
NH .HCI ch3 將含中間物124 (380毫克，1.18毫莫耳）、中間物29-30 (412毫克)及Pd(PPh3)4(140毫克，0·12毫莫耳)混合物之二 0号烧(4毫升)及飽和NaHC〇3水溶液(4毫升）混合物在;[5〇°C 的微波照射下加熱15分鐘。冷卻後，將反應混合物經由矽 藻土過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在矽膠上經由層析法 純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至97/3)。收集產 物部份並蒸發。產量：210毫克化合物93之HC1鹽(38 %)。 實例B41 製備化合物84
將Et3N (4.18毫升，30.1毫莫耳)添加至含中間物2 (lg， 3.01毫莫耳)及3,4,5-三氟苯曱醯氣(761毫克，3.91毫莫耳） 之曱苯(q.s.)溶液中。將反應混合物在迴流下加熱2小時。 隨後再加入1當量的3,4,5-三氟苯曱醢氯，並將反應混合物 匯流1小時。隨後，加入異丙基胼（1.14克，15毫莫耳)並 將反應混合物迴流3小時。將混合物在減壓下濃縮，並將 殘留物在矽膠上經由層析法純化(洗提液：DCM/MeOH(NH3) 244 201109316 從誦至95/5)。收集產物部份並蒸發。產量：ι〇〇 化合物84 (8 %)。 實例B42 a)製備化合物362
將含中間物127 (140毫克，〇,48亳莫耳)、中間物71(171 毫克，0.58毫莫耳）、K2C03 (2〇1毫克，丨45毫莫耳）及
Pd(PPh3)4 (56毫克’ 0.048毫莫耳）混合物之ch3cn (4毫升) 及Ηβ (1宅升）混合物在15〇°C的微波照射下加熱2〇分 鐘。然後加入更多的中間物71 (171毫克，0 58毫莫耳)及 Pd(PPh3)4 (56毫克，0.048毫莫耳），並將反應混合物在15〇〇c 的微波照射下加熱30分鐘。冷卻後，將混合物蒸發並將殘 留物分配在DCM及水之間。將有機層分離，乾燥(MgS〇j， 過濾並在真空濃縮。將殘留物在矽膠上經由層析法純化(洗 提液：DCM/MeOH(NH3)從100/0至99/1)。收集產物部份 並蒸發。產量：106毫克化合物362 ¢55 %彡。 b)製備化合物365 and化合物366
化合物366 在N2氣壓下’將MeOH (40亳升）添加至pt/c 5。/。 毫克）中。加入化合物362 (100毫克，0.252毫莫耳）。將反 245 201109316
應混合物在50°C&H2氣壓下攪拌至吸收2當量H2。經由 石夕藻土過濾將觸媒移除並將過濾液蒸發。將殘留物經由RP 製備級 HPLC 純化[Vydac Denali C18-10 微米，250 克，5 公分）；移動相：梯度之(〇.25%NH4HC03水溶液)/Ch3CN]。 收集產物部份並蒸發。產量：3.6毫克化合物365 (3.6 %) 及4.6毫克化合物366 (4.4%)。 實例B43 a)製備化合物372
將含中間物135 (200毫克，0.56毫莫耳）、中間物38(171 毫克，0·54毫莫耳)及Pd(PPh3)4(64毫克，0.056毫莫耳)混 合物之二呤烷(4毫升)及飽和NaHC〇3水溶液(4毫升）混合 物在150°C的微波照射下加熱2〇分鐘。冷卻後，將混合物 在減壓下蒸發’並將殘留物分配在DCM及水之間。將有機 層乾燥(MgS〇4)，過濾並在減壓下濃縮。將殘留物在^夕膠上 經由快速層析法純化（洗提液：DCM/MeOH(NH3)從loo/ο 至97/3)。收集產物部份並蒸發。將殘留物經由製備級sfc 再純化(Chiralpak Diacel OD 20 X 250 毫米）。移動相（c〇2, Ct^CN)。將產物部份蒸發。產量：ο ι克化合物372 ¢37 。 b)製備化合物342及343 246 201109316
佴合物342: R-對映體 化合物343: S-對映體 經由製備級 SFC (Chiralpak Diacel AD 20 X 250 毫米） 將化合物372 (100毫克）分離成其對映體。移動相（C02, MeOH含0.2 % 2-丙胺）。收集各產物部份並蒸發後得到化 合物342 (35毫克，對映體)及化合物343 (40毫克，^對 映體）。 在表la、lb、lc、Id、le、If及lg中的化合物1至 379是經由類似於其中一個上述實例製備。如果沒有指出鹽 形式，該化合物是得到為自由態鹼。如果立體中心沒有指 出特定的立體化學，該化合物是得到為R及S對掌中異構 物之外消旋混合物。‘ P r. ’係指化合物根據此方案合成之實例 編號。‘Co. No.’係指化合物編號。 表la
Co· No. Pr. X A1 A2 R4c lc-r5c r6c 25 B8a CH COCH3 CH ch3 ch3 H 13 B8b CH COCH3 CH 从 ch3 ch3 26 B8a CH COCH3 CH ch3 H 11 B7 CH COCH3 CH ch3 .0 H 247 201109316
Co. No. Pr. X A1 A2 R4c lc-r5c r6c 27 B7 CH CH COCH 3 ch3 /0 H 28 B7 N COCH3 CH ch3 .0 H 29 B7 CH COCH3 CH .0 H 12 B8a CH COCH3 CH ch3 众F3 H 14 B8b CH COCH3 CH ch3 氣 ch3 表lb
Co· No. Pr. A1 A2 R4a La-R5a 立體化學 及鹽形式 63 B2 COCH 3 C H F3CX) H .2HC1 65 B2 cochs CH H 3 B2 c〇ch3 C H .〇rF ch3 19 B12 c〇ch3 CH F3CX) ch3 .2HC1 30 B12 cocHa CH ',δ ch3 • 2HC1 69 B40 cochs N -VF ch3 31 B12 cochs CH .aF 丫 .HC1 32 B12 cochs CH 丫 .HC1 248 201109316
Co. No· Pr. A1 A2 R4a La-RSa 立遨化學 及鹽形式 300 B38 b COCH3 CH H〇乂 F3Cy^ 70 B35 COCH3 CH H 33 Bla COCH3 CH H Ό 34 Bib COCH3 CH ch3 Ό 71 B25 COCH3 CH .aF O〇 35 B9 COCH3 CH ch3 CIS 301 338a COCH3 CH 人 、、〇 〇卜 .HC1.H2O 9 B5 COCH3 CH ch3 Ό 36 B2b COCH3 CH ch3 (7 37 B3b COCH3 CH 人 '、Cr°CH3 38 B4b COCH3 CH ch3 、、0 7 B4b COCH3 CH ch3 39 B16 COCH3 CH 人 68 B16 COCH3 N 人 、、〇" • 2HC1 72 Bib COCH3 CH ch3 73 B3b COCH3 CH 人 —i?...._—— 249 201109316
Co- No. Pr. A1 A2 R4a La-RSa .立體化學 及鹽形式 74 B37 COCH3 CH 人 • 2HC1.2.5H20 75 B37 COCH3 CH 人 O^3 1.8HC1 1·5Η20 76 B40 COCH3 CH F ΐ 、、O 77 B37 COCH3 CH ch3 78 B37 COCH3 CH ch3 O0 • 1.5HC1 ·2·5Η20 79 B37 COCH3 CH 人 .HC1 80 B37 COCH3 N 人 .HC1 365 B42 b COCH3 CH ch3 OD 366 B42 b COCH3 CH ch3 、、όο 81 B37 COCH3 CH ch3 ΌΟ 82 B37 COCH3 CH 人 、〇〇 .HC1 349 B18 COCH3 CH ch3 、、NC? • 2HC1.H20 325 B18 COCH3 CH ch3 • 2HC1.H20 250 201109316
Co. No. Pr. A1 A2 R4a La-RSa 立體化學 及鹽形式 327 B18 COCH3 CH ch3 &° 4 B3a COCH3 CH H 、、Clf 40 B4b COCH3 CH ch3 、、Clf 5 B3b COCH3 CH 人 、'tx 83 B3b COCH3 CH 人 、、a ,1.3HCl.H2〇 41 B3b COCH3 CH ''aF 42 B3a COCH3 N Η 、、aF 84 B41 COCH3 CH 人 F 2 85 Bib B3b COCH3 COCH3 CH CH ch3 Cl 、、0 CI 、、ύ • 2H20 .0.8HC1 86 B3b COCH3 CH /'CF3 Cl 、、0 ,i.6h2o .1.2HC1 87 B3b COCH3 CH ,,、/〇ch3 Cl 、、ύ 66 B17 COCH3 CH 人 CI 、、ύ 88 Bib COCH3 CH ch3 、、$ Cl 251 201109316
Co. No. Pr. A* ' A2 R4a La-RSa 立體化學 及鹽形式 67 B17 COCH3 CH 人 、、0 • 2HC1 43 B4b COCH3 CH ch3 、、cc 326 342a COCH3 CH ch3 、、00 44 B4a COCH3 CH H 22 B4b COCH3 CH ch3 、、xr 45 B4 COCH3 CH ch3 、m (E) 46 B4 COCH3 CH ch3 、、々F cf3 89 B38 b COCH3 CH 人 OH 47 B4 COCH3 CH ch3 90 B1 COCH3 CH ch3 ^ F 21 B14 COCH3 CH ch3 -A 91 338a COCH3 CH 人 92 B40 COCH3 N H .HC1 93 B40 COCH3 CH 、、〆 H .HC1 252 201109316
Co. No· Pr. A1 A2 R4a La-R5a 立體化學 及鹽形式 94 B18 COCH3 CH ch3 H 95 B18 COCH3 CH ch3 H CIS 96 B18 COCH3 CH ch3 -,3 H TRANS 335 B20 COCH3 CH ch3 -,X) —..............H..............................— .........— 97 B18 COCH3 CH ch3 、、N^0 98 B18 COCF3 CH ch3 、、:Ό H 99 B18 COCH3 CH ch3 H 100 319a COCH3 N ch3 Cl ·,ώ H 101 B18 COCH3 CH ch3 、:X) H 102 B20 COCH3 CH ch3 H ,2HC1.H20 103 B20 COCH3 CH ch3 Cl -,ώ H 104 B20 COCH3 CH ch3 H 253 201109316
Co. No· Pr· A1 A2 R4a La-RSa 立體化學 及鹽形式 105 B20 c〇ch3 CH ch3 Ά H F 106 B20 C0CH3 CH ch3 、、XTF H 107 B20 cochs N ch3 Ά H p 108 B20 cochs CH ch3 H 323 B18 C0CH3 CH ch3 350 B20 cochs CH ch3 352 B20 cochs CH ch3 109 B20 cochs CH ch3 ：xxF H 110 B20 cochs CH ch3 ca H 111 B18 cochs CH ch3 Cl H Cl 112 B18 cochs CH ch3 H 113 B20 cochs CH ch3 、:XX H 254 201109316
255 201109316
Co. No. Pr. A1 A2 R4a La-RSa 立逋化學 及鹽形式 123 B20 COCH3 CH ch3 H 48 B9 COCH3 CH ch3 H 124 B20 COCH3 CH ch3 H 125 B28 COCH3 CH ch3 、:9 H Cl 126 B20 COCH3 CH ch3 、、Xrcl H 127 B20 COCH3 CH ch3 318 B18 COCH3 CF ch3 CO H 129 B26 COCH3 CH ch3 Cl '力 H 130 B26 COCH3 CH ch3 'XT H 304 B18 COCH3 CH ch3 H 131 B20 COCH3 CH ch3 XX 、、n^^A:f3 H 132 319a COCH3 N ch3 ：X) H 256 201109316
Co. No. Pr· A1 A2 R4a La-RSa 立體化學 及鹽形式 133 B20 COCH3 CH 人 Xjl H 134 B20 COCH3 CH ch3 F\^\/CF3 、、以 H 135 B20 COCH3 CH ch2ch3 H 351 B20 COCH3 CH ch3 :众 H 319 320 B20 B18 C-CH3 COCH3 N CF ch3 ch3 ' n^^^cf3 —_— H一...........——— 、、n^^cf3 H --------------—---------------------------— 136 B20 COCH3 CH ,>!H 、、ν·^\τ3 Η 137 B20 COCH3 CH ''n^^cf3 Η 138 139 B20 B18 COCH3 COCF3 N CH ch3 ch3 ：：ώ ————Η^_—_一„——……—. ργχ 、、n^^cf3 Η ------------------------------------------- 140 B20 COCH3 CH ch3 、、N^^CF3 Η 141 B20 COCH3 CH ch3 、、ΝΧΧ Η 142 B20 COCH3 CH ch3 、χχ Η 257 201109316
Co. No. Pr. A1 A2 R4a La-RSa 立體化學Λ 及鹽形式 143 B20 COCH3 CH ch3 F3C)Ol H 144 145 B20 COCH3 CH ch3 'nA^xcf3 H B20 COCH3 CH CH2CF3 H 146 B20 COCH3 CH ch3 jQl 、、n^S:f3 H 147 B20 COCH3 CH CH2CH3 ：X) H 148 B18 COCH3 CH ch3 ''N-^V^CFa H ^ 149 B20 CH CH ch3 、、nxt H ——：----------------- 150 B20 COCH3 CH ch3 J& 、、N^A：F3 H 151 152 B20 COCH3 CH ch3 H B20 COCH3 CH ch3 '方 H 153 B19a COCH3 N ch3 ' n>^Cp3 H 154 319a B19 b COCH3 N ch3 'n^^Cf3 H 15 B9 COCH3 CH ch3 H cf3 258 201109316
Co. No. Pr. A1 A2 R4a La-RSa 立鱧化學 及鹽形式 49 B9 COCH3 CH 人 、、濘F H cf3 155 B20 COCH3 CH ch3 H cf3 156 B20 COCH3 CH ch3 H 157 B20 COCH3 CH ch3 Ά H cf3 158 319a COCH3 N ch3 H cf3 159 B20 COCH3 CH ch3 、A H 160 B19a COCH3 N ch3 、、N^^CF3 H 161 B20 COCH3 CH ch3 、冷 162 B20 COCH3 CH ch3 f3 H p 163 B20 COCH3 CH ch3 H Cl 164 B20 COCH3 CH ch3 357 B20 COCH3 CH ch3 358 B20 COCH3 CH ch3 H 259 201109316
Co· No. Pr. A1 A2 R4a La-RSa 立體化學 及鹽形式 321 B18 C-CN CH ch3 ：1X) H 322 B18 C-CN CH ch3 f3 167 319a COCH3 N ch3 H 168 B20 COCH3 CH ch3 ：XXF H 169 B20 COCH3 CH ch3 H 170 B20 CH N ch3 、、NXT H 171 319a COCH3 N ch3 '方 H 172 B20 COCH3 CH ch3 ' ρχχρ 'N-^^-CF3 H 173 B20 COCH3 CH ch3 、、:XX H • 2HC1 174 B20 COCH3 CH ch3 H 175 B22 COCH3 CH ch3 H ’ 176 B20 COCH3 CH 人 ΪΟ H 260 201109316
Co. No· Pr. A1 A2 R4a La-RSa 立體化學 及鹽形式 177 B18 COCH3 CH ch3 c,ri H 178 B20 COCH3 CH 人 H 179 B20 COCH3 CH 、、n^^cf3 H 180 B20 COCH3 CH ch3 、、N>^N/ Η 1 181 182 B20 B20 COCH3 COCH3 CH CH ch3 ch3 0CF3 ,ώ .........................H_____________—.................... 、、刀 H Γ2ΗδΓΤ.4Η2δ 183 B20 COCH3 CH ch3 F3C〇XX H 184 B20 COCH3 N ch3 、N^^\)CF3 H 185 B20 COCH3 CH ch3 'n^^Sdcf3 H 186 187 B20 B20 COCH3 COCH3 CH CH ch3 ch3 OCH3 ,ώ —.............H…..—.......................... 、、;〇 H ............................———--- 367 B18 COCH3 CH ch3 丫 、:X) Η 188 B20 COCH3 CH ch3 、、ΝΧΤ Η 261 201109316
Co· No. Pr. A1 A2 R4a 1~^a j^5a 立體化學 及鹽形式 189 B18 COCH3 CH ch3 ''N^^^OCHs H 190 B20 COCH3 CH ch3 H OCH3 191 192 B20 B20 COCH3 CH ch3 、、n^^Sdch3 H COCH3 CH ch3 Cl H OCH3 193 B20 COCH3 CH ch3 、j〇CF 'N^X^0CH3 H 194 B20 COCH3 CH ch3 Cl H 195 B20 COCH3 CH ch3 'Ν-^>^0(:Η3 Η 196 B20 COCH3 CH ch3 'n,^^v'och3 Η F 354 B20 COCH3 CH ch3 OCH2CH3 H F 355 B20 COCH3 CH ch3 h3co^^〇 356 B20 COCH3 CH ch3 H F 262 201109316
263 201109316
Co. No· Pr. A1 A2 R4a La-RSa 立體化學 及鹽形式 309 B20 c〇ch3 CH ch3 、為< H 0 \ 204 B20 cochs CH ch3 XX) H ,HC1.0.12H2O 205 B20 cocHa CH ch3 X°X) H 206 B20 CH CH ch3 H 207 B20 CH CH ch3 f3 208 B20 COCH3 CH ch3 209 B20 COCH3 CH (ch2)2och3 210 211 B20 B20 COCH3 CH ch3 H F COCH3 CH ch3 f3 H F 212 B20 COCH3 CH ch3 -A H F 213 B20 COCH3 CH ch3 、Λ H 264 201109316
Co. No. 214
Pr. A1 A2 R4a
La-RSa
H3CO 立體化學 及鹽形式 B20 COCH3
CH CH3
331 B18 COCH3
CH CH3
H3CO
215 B20 COCH,
CH ch3 H OCH, 216 B20 COCH3
CH CH3 n^^^och3 h3co 217 B18 COCH3
CH CH3
XX
F3C 218 B20 COCH3
CH ch3
H
N v OCH3 H 219 B20 COCHi
CH CH3
H3CO 、、N H
220 B20 COCH3
CH CH3
h3CO 、、N H
F CF, F、/F 310 B20 COCH3
CH CH3 、:X) 221 B20 COCH3
CH CH3 Λη
265 201109316
Co. No. Pr. A1 A2 R4a La-RSa 立體化學 及鹽形式 222 B20 c〇ch3 CH ch3 人H H 223 B21 cochs CH ch3 H F 224 B20 cochs CH ch3 CN H 225 B20 C0CH3 CH ch3 H 226 B20 C0CH3 CH ch3 CN H F 227 228 B20 cochs CH ch3 I H F B20 cochs CH ch3 H CN 229 B20 cochs CH ch3 H A 230 B20 cocHa CH ch3 H cf3 330 B20 cochs CH ch3 H p 231 B20 cocHa CH ch3 、、NXXX H 266 201109316
267 201109316
Co· No· Pr. A1 A2 R4a La-RSa __立趙化學’' _ _ 及鹽形式 240 B20 COCH3 CH ch3 H CF3 241 B20 COCH3 CH ch3 HaCO^N H 242 B20 COCH3 CH ch3 、、NX/ H 243 B20 COCH3 CH ch3 H 244 B20 COCH3 CH ch3 、、:獅 Η 245 B18 COCH3 CH ch3 311 338a COCH3 CH ch3 Η u 51 B9 COCH3 CH ch3 S-enantiomer S-對映體 329 338a COCH3 CH ch3 246 B37 COCH3 CH ch3 、、。XXCF3 247 B37 COCH3 CH 人 00 248 B37 COCH3 CH ch3 00 249 B29 COCH3 CH ch3 'S*^v^'CF3 ,2HC1.H20 表lc 268 201109316
Co· No. Pr. A2 /R4\ R5a 鹽形式/立體化學 /光學旋轉（OR) 250 B6 CH % 344 B30 CH i 251 B30 CH F 252 B30 CH 253 B30 N F 254 B31b CH FR-en3ntiomer CO R-對映體 OR: +61.64° (589 毫 微米；20 °C; 0.4656 w/v %; MeOH) 269 201109316
Co. No. Pr. A2 /R4\ R5a 摩形式/立體化學 /光學旋轉(OR) 255 B31b CH p S-enantiomer CO S-對映體 OR: -61.54。（589 毫 微米；20 °C; 0_4306 w/v %; MeOH) 256 Bll CH CO 257 B30 CH 312 B30 CH F 336 B30 CH .七 10 B6 CH 378 B31a CH 379 B31a N 270 201109316
Co. No. Pr. A2 /R4\ R5a 鹽形式/立逋化學 /光學旋轉（OR) 258 B31a CH V F 332 B31b CH R-對映體 OR: +74.19。（589 毫 微米；20 °C; 0.3464 w/v %; MeOH) F 、〆 R-enantiomer .HCl 314 B31b CH Λτ" R-對映體 v 333 B31b CH S-對映體 OR: -72.59。（589 毫 微米；20 °C; 0.3582 v . w/v %; MeOH) ΐ ''^S-enantiomer .HCl 315 B31b CH S-對映體 v F 9 313 B30 N Ύ F 360 B31b N 'Y^R-enantiomer V R-對映體 F 271 201109316
Co. No. Pr. A2', R4a: ，V」 鹽形式/ 杷學 /光學旋轉(OR) 361 B31b N 'y^S-enantiomer s-對映體 362 B30 N CIS 363 B30 CH F CIS 368 B30 N I F CIS 369 B30 CH ^ . CIS 259 B30 CH F 364 B30 CH HjCO^5^ 272 201109316
Co. No. Pr. A2 /R'\ R5a 鹽形式/立體化學 /光學旋轉（OR) 375 B34b CH f3c-^J R-對映體 、、J OR: +89.14。（589 毫 260 B32b CH Γ R-enantiomer 微米；20 °C; 0.1896 F3CyS w/v %; MeOH) s-對映體 、、J OR: -84.27。（589 毫 261 B32b CH T S-enantiomer 微米；20 °C; 0.089 F3CvA| w/v %; MeOH) R-對映體 OR: +79.31。（589 毫 262 B32b N t； ^ 1 R-enantiomer Vi 微米；20 °C; 0.3316 w/v %; MeOH) s-對映體 ~ 、、T^ OR: -79.81。（589 毫 263 B32b N r： n [ S-enantiomer Vi 微米；20 °C; 0.3546 w/v %; MeOH) 373 B32a N F3Cr^ ...........................................................y 264 B30 CH 9 以cf3 :) R-對映體 338 B31b CH ] R-enantiomer kACF3
S 273 201109316
Co· No· Pr· A2 ；^ 鹽形式乂立體化學 /光學旋4(〇ϊ〇 339 B31b CH 0 1 R-enantiomer R-對映體 .HC1 340 B31b CH I S-enantiomer S-對映體 341 B31b CH 0 1 S-enantiomer s-對映體 .HC1 342 B43b N 0 I R-enantiomer R-對映體 343 B43b N 1 S-enantiomer S-對映體 265 B30 CH 266 B34b CH -名 267 B34b CH f3co^ 274 201109316
Co. No. Pr. A2 R5a 鹽形式/立體化學 /光學旋轉(OR) 268 B30 CH cf3 372 B43a N 269 B31c CH 0^OH F 334 B31d CH 0^〇H Y 270 BIO CH 3 271 BIO CH .1.8 HC1.2.2 H20 18 Bll CH 0 0rCF3 274 B39b CH 275 B34d CH F3Ct) 275 201109316
Co. No. Pr· ' A2 . /R4av 鹽形式/立體化學 /光學旋轉(OR) 276 B34c CH aYcH3 F3O° 277 B34c CH aYc, 278 B34b CH F3O 345 B33a CH :另 347 B33a N 279 B35 CH iCF3 316 B33b CH 〇 R-ensmtiomer 〇rCF3 R-對映體 306 B33b CH v° S-enantiomer 1 σ S-對映體 276 201109316
Co. No. Pr· A2 R4a、 / \ R5a 鹽形式/立體化學 /光學旋轉（OR) 280 B33a CH F 370 B33a N 371 B33a CH 305 B33b CH [R-enantiomer F R-對映體 166 B33b CH Ο | S-enantiomer F S-對映體 346 B33a CH 348 B33a N FjCOi$ 374 B33a N 277 201109316
Co. No. Pr. A2 . 鹽形式7立k化學 /光f旋轉(OR) 281 B33a CH f3co^^ 165 B33b CH | R-enantiomer irF f3c〇·^^ R-對映體 128 B33b CH T S-enantiomer f>F S-對映體 282 B33a CH 376 B33a CH 283 B35 CH 284 B35 CH 9 Φ F 285 B35 CH Π & 278 201109316
Co. No. Pr. A2 /R4\ R5a -V 鹽形式/立體化學 /光學旋轉(OR) 17 BIO CH :3 286 B34a CH 287 B34a CH i 288 B34a CH 289 B34a CH P . 290 B39a CH ^CF3 、、: 291 B39a CH 292 B34a CH ό 279 201109316
Co· No· Pr· A2 . ' 严\. R5a 鹽形式/立體化學 /光學旋轉(OR) 293 B34a CH '丫N f3c·^ 294 B34a CH '丫N F3O F I Λ 295 B36 CH Λ '、夕N 表Id
Co. No. Pr. A1 Lb-Rsb R6b 鹽形式及立體化學 52 B4b COCH3 .aF ch3 6 B4a COCH3 H 54 B4b COCH3 F3：X) ch3 8 B4b COCH3 ch3 280 201109316
Go. No. Pr. A1 Lb-R5b R6b 鹽形式及立體化學 296 1 Bib B1 COCH3 COCH3 CX) ch3 H .........................—..........—--------------------------- 23 Bib COCH3 CX) ch3 55 B3a COCH3 .0 H 56 B4b COCH3 ch3 57 B4b COCH3 ch3 297 Bla COCH3 Cl H 298 Bib COCH3 Cl ch3 20 B13 COCH3 OCH3 ,.0rc， H 58 B4b COCH3 OCH3 ch3 281 201109316
Co. No. Pr. A1 Lb-RSb R6b a形式及立逋化學 59 B4b COCH3 ch3 (E) 60 B4b COCH3 ch3 24 B15 N Η H 2HC1 16 B9 COCH3 、义 Η ch3 61 B9 COCH3 Η ch3 ch3 62 B9 COCH3 s-對映體 53 B9 COCH3 F：rrF 1 ch3 64 B9 COCH3 ch3 CIS -R5c 表le n6^
Lc-
N R6c R4c
Co. No. Pr. X A1 . Lc-RSc r4c R6c 299 B7 N COCH3 .0 ch3 H 282 201109316 表if
Co. No· Pr. X A1 A3 La-RSa R4a 272 B16 N coch3 CH ch3 273 B18 N coch3 CH H ch3 377 B20 CH COCH3 CF ''片 ch3 表lg
分析部份 LCMS (液相層析/質譜法）
通用方法A LC測量是使用包括二元泵、樣本整理器、管柱加熱器 (設定在5 5 °C)、二極管陣列偵測器（D A D)及在下面各方法中 指定的管柱之 Acquity UPLC (Ultra Performance Liquid 283 201109316
Chromatography) (Waters)系統進行。從管柱之流量分流至 MS光譜儀。MS偵測器配置電子喷霧離子源。使用〇.〇2秒 之駐留時間經由在0.18秒從100掃描至1〇〇〇而擷取質譜。 毛細管針電壓是3.5 kV且源溫度是維持在14〇。(：。使用氮 氣作為務化氣體。使用Waters-Micromass MassLynx·* Openlynx資料系統進行數據擷取。
通用方法B HPLC測量是使用包括配備脫氣機之四元果、自動樣品 注射器、管柱烘箱（設定在4〇<t，除非另外指明）、DAD及 在下面各方法中指定的管柱之Alliance HT 2790 (Waters)系 統進行。從管柱之流量分流至MS光譜儀。MS偵測器配置 電子喷霧離子源。使用0.1秒之駐留時間經由在i秒從1〇〇 掃描至1000而擷取質譜。毛細管針電壓是3 kV且源溫度 是維持在140°C。使用氮氣作為霧化氣體。使用Waters_ Mietomass MassLynx-Openlynx資料系統進行數據擷取。
通用方法C 使用包含具有脫氣機之二元泵、自動樣品注射器、管 柱烘箱、UV偵測器及下列各別方法中所特定之管柱的 Agilent 1100系列液體層析系統進行HpLC測量，來自管柱 之流量分流至配置電子喷霧離子源之MS光譜儀。毛細管 之電壓為3 kV，四級溫度維持於1〇〇〇(：且去溶溫度為
300 C ’使用氮氣作為霧化氣體，以agilenT CHEMSTATION數據系統進行數據之擷取。 LCMS方法1 284 201109316 除了通用方法A之外：在橋接的乙基矽氧烷/雜化二氧 化石夕(BEH) C18管柱（1·7微米，Z1 x 5〇毫米；伽奶&㈣y) 使用^0.8毫升/分鐘之流速進行逆相upLC。使用兩種移動相 (25毫莫耳濃度含NH4〇Ac之H2〇/Ch3CN 95/5 ;移動相b : CH3CN)，操作於1.3分鐘内從95% A及5% B至5% A及 95% B，並保持ο』分鐘之梯度條件。使用〇 5微升之注射 體積。正游離模式之錐體電壓是10v且負游離模式是πν。 LCMS方法2 除了通用方法Α之外：在BEH C18管柱（1.7微米，2 j x50毫米；WatersAcquity)使用0.8毫升/分鐘之流速進行逆 相UPLC。使用兩種移動相（移動相A :含〇1%曱酸之 H20/Me0H95/5 ·’移動相b : Me0H)，操作於丨3分鐘=從 95〇/。A及5% B至5% a及95% B，並保持〇 2分鐘之梯度 條件。使用0.5微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓= 10V且負游離模式是2〇v。 LCMS方法3 除了通用方法B之外：管柱加熱器設定在45；^。在 Atlantis C18管柱(3.5微米，4·6 X 1〇〇毫米）使用16毫升/ 分鐘之流速進行逆相HPLC。使用兩種移動相（移動相A : 70% MeOH + 30〇/〇 h2〇 ;移動相 b :含 〇 1% 甲酸之 H20/MeOH 95/5) ’ 操作於 9 分鐘内從 1〇〇% B 至 5% A，並保持這些條件經3分鐘之梯度條件，们q微升之° 注射體積。正游離模式之錐體電壓是1〇v且負游離模式是 285 201109316 LCMS方法4 除了通用方法A之外：在BEHC18管柱（1.7微米，2.1 X 50笔米；Waters Acquity)使用0.8毫升/分鐘之流速進行逆 相 UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography)。使用 兩種移動相（25毫莫耳濃度Nh4〇Ac/CH3CN 95/5 ;移動相
B : CH3CN)，操作於1.3分鐘内，從95% A及5% B至5% A 及95% B，並保持〇 3分鐘之梯度條件。使用〇 5微升之注 射體積。正游離模式之錐體電壓是3〇v且負游離模式是 30V。 LCMS方法5 除了通用方法B之外：在Xterra MS C18管柱(3 5微 米，4.6 X 1〇〇毫米）使用16毫升/分鐘之流速進行逆相 HPLC。使用二種移動相（移動相a : 95% 25毫莫耳濃度 NH4OAc + 5% CH3CN ;移動相 B : CH3cN ;移動相 c :
MeOH) ’操作於6.5分鐘内從1〇〇% a至1% A、49% B及 50/〇C，於1分鐘内至1%八及99%b，及並保持這些條件 經1分知’並用100〇/〇A再平衡i 5分鐘之梯度條件。使用 ίο微升之庄射體積。正游離模式之錐體電壓是iQv且負游 離模式是20V。 LCMS方法6 除了通用方法C之外：在YMC_Pack ODS-AQ C18管 柱(4.6 X 50毫求）使用2.6毫升/分鐘之流速進行逆相 HPLC。使用在4.80分鐘内從95%H20及5%CH3cN至95% CH3CN ’並保持1.20分鐘之梯度進行。從1〇〇掃描至刚〇 286 201109316 。管柱溫度是3 5。匚。 而擷取質譜。注射體積是10微升 LCMS方法7 除了通用方法B之外：在沿咖 c 米，4.“爾毫米)使心毫升/分鐘之流迷進:逆:: HPLC。使用二種移動相（移動相a : 95% 25亳 NH4〇Ac + 5% CH3CN;移動相 B: CH3CN;移動相 c:⑽^又 操作在6.5分鐘内從1〇〇%Α至5〇%B及5〇%c，在^分鐘 内至100% B，並用1〇〇%Α再平衡丨5分鐘之梯度條件。 使用10微升之注射體積。正游離模式之錐體電壓 負游離模式是20V。 疋且 、溶點 除非另外指出’使用DSC823e (Mettler-Toledo)測定溶 點(m.p.)。使用30°C/分鐘之溫度梯度測量熔點。最高溫度 是400°C。列出的值是最高值。 化合物 108-110、113-115、118、119、126、135-137、 141、147、156、161、163、164、176、179、188、190、 192、194、209、215、219、225-227、229、230、234、237、 238、241-243、308、309、330、335、351、352、354-357 之熔點是在Mettler FP62裝置上的開口毛細管中測定。在 溫度範圍從50°C至30(TC，使用1〇ΐ/分鐘之梯度測量熔 點。溶點值是從數位顯示讀取。 分析測量之結果列在表2。 表2 :以分鐘表示之滯留時間（Rt)，[Μ+η]+峰（質子化的分 子）’ LCMS方法及m.p.(以。C表示之炼點）。（n.d.係指沒有 287 201109316 測定)
Co. No. Rt [M+H】+ LCMS方法 m.p. (°C) 1 1.00 366 2 n.d. 2 0.95 380 4 149.3 3 5.48 364 5 157.3 4 0.87 350 4 n.d. 5 1.08 392 4 n.d. 6 1.01 400 4 n.d. 7 1.05 414 4 n.d. 8 1.10 414 4 127.9 9 0.92 346 4 115.8 10 1.08 454 4 218.0 11 0.90 345 1 n.d. 12 1.11 413 1 n.d. 13 1.03 427 4 130.7 14 1.07 427 4 132.9 15 5.78 447 5 147.7 16 6.91 447 3 170.5 17 1.01 372 4 n.d. 18 0.97 455 4 211.6 19 0.97 414 4 n.d. 20 0.95 396 4 262.6 21 1.05 392 2 145.3 22 6.08 378 3 123.7 23 0.95 380 4 n.d. 24 0.93 386 1 n.d. 25 0.68 283 1 n.d. 26 0.91 325 1 n.d. 27 0.67 345 2 n.d. 28 0.84 346 4 159.1 29 5.14 373 3 205.0 30 1.05 414 4 230.4 31 1.09 392 4 n.d. 32 1.19 442 4 202.2 288 201109316
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS方法 m.p. (°C) 33 4.31 338 5 211.9 34 1.00 352 4 122.3 35 0.88 383 4 n.d. 36 0.93 376 4 n.d. 37 1.09 404 4 n.d. 38 1.17 414 2 n.d. 39 1.19 442 4 n.d. 40 0.93 364 4 156.8 41 1.16 418 2 n.d. 42 n.d. n.d. n.d. 267.1 43 1.01 410 4 n.d. 44 5.07 364 5 n.d. 45 1.02 390 4 190.7 46 1.05 446 4 n.d. 47 1.00 404 4 n.d. 48 7.14 415 3 n.d. 49 1.16 475 4 n.d. 50 1.10 461 4 128.2 51 0.95 407 4 n.d. 52 0.96 364 4 151.3 53 1.01 461 4 135.3 54 1.14 414 2 n.d. 55 1.07 362 2 n.d. 56 0.92 376 4 n.d. 57 1.03 446 4 n.d. 58 1.02 410 4 n.d. 59 0.99 390 4 172.9 60 1.00 404 4 n.d. 61 6.88 415 3 292.9 62 0.91 407 4 n.d. 63 0.97 400 4 150.3 64 0.96 383 4 193.8 65 1.08 400 4 n.d. 66 1.12 409 4 159.0 289 201109316
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS方法 m.p. (°C) 67 1.13 442 4 n.d. 68 6.17 443 5 n.d. 69 0.94 393 4 n.d. 70 1.18 504 4 n.d. 71 0.96 435 4 n.d. 72 1.09 428 4 136.1 73 1.25 456 4 n.d. 74 1.30 511 4 n.d. 75 6.51 449 5 n.d. 76 1.19 447 4 n.d. 77 1.15 429 4 170.3 78 1.17 429 4 n.d. 79 1.54 457 4 n.d. 80 6.66 458 5 n.d. 81 6.09 401 5 135.71 82 1.22 429 4 n.d. 83 1.08 392 4 n.d. 84 1.16 428 4 122.23 85 1.11 420 4 n.d. 86 1.08 448 4 n.d. 87 0.98 424 4 n.d. 88 0.99 394 2 135.7 89 1.19 486 4 n.d. 90 1.12 472 4 124.5 91 1.34 470 4 n.d. 92 0.95 430 4 218.4 93 0.93 429 2 n.d. 94 0.97 367 4 156.0 95 5.84 435 5 188.8 96 1.05 435 4 207.7 97 0.95 375 4 159.4 98 1.09 429 4 150.2 99 5.96 403 5 185.6 100 5.89 396 5 n.d. 290 201109316
Co. No. Rt [M+H】+ LCMS方法 m.p. (°C) 101 5.86 395 5 n.d. 102 1.03 439 4 n.d. 103 1.02 395 4 212.72 104 0.96 379 4 222.18 105 0.93 379 4 158.6 106 0.94 379 4 221.5 107 0.85 380 4 204.7 108 2.36 395 6 231.8 109 2.21 413 6 163.2 110 2.10 397 6 196.0 111 1.12 429 4 n.d. 112 0.98 397 4 n.d. 113 2.35 413 6 181.1 114 2.22 413 6 168.4 115 2.68 430 6 273.0 116 0.84 397 4 n.d. 117 5.74 414 5 210.7 118 2.27 413 6 201.5 119 2.42 430 6 159.3 120 1.09 523 4 231.6 121 1.07 431 4 193.6 122 0.95 431 4 224.4 123 6.07 413 5 221.9 124 0.95 397 4 194.7 125 0.90 413 4 n.d. 126 2.30 413 6 249.3 127 0.96 475 4 231.5 128 1.06 490 4 n.d. 129 1.04 409 4 190.9 130 0.95 393 4 189.7 131 1.09 443 4 189.3 132 0.96 430 4 171.6 133 6.41 457 7 224.1 134 1.10 447 4 224.0 291 201109316
Co. No. Rt [M+H1+ LCMS方法 m.p. (°C) 135 2.54 461 6 191.3 '136 2.61 505 6 235.7 137 2.37 486 6 221.0 138 0.96 448 4 183.6 139 1.21 501 2 n.d. 140 1.11 465 4 237.0 141 2.36 465 6 158.7 142 1.09 465 4 157.2 143 1.15 463 4 174.9 144 6.24 497 7 177.9 145 1.16 497 4 n.d. 146 1.26 429 4 n.d. 147 2.37 443 6 152.8 148 1.07 447 4 242.6 149 1.03 417 4 186.6 150 6.77 497 5 n.d. 151 6.22 429 5 232.9 152 6.30 447 5 238.7 153 1.01 430 4 238.1 154 1.02 448 4 230.1 155 0.92 447 2 171.4 156 2.52 463 6 141.1 157 1.03 429 4 159.3 158 0.96 448 4 164.3 159 6.49 447 5 253.0 160 1.08 464 4 199.5 161 2.19 393 6 154.0 162 1.07 447 4 198.3 163 2.52 463 6 174.7 164 2.42 443 6 176.7 165 1.06 490 4 n.d. 166 0.98 420 4 n.d. 167 1.01 448 4 245.3 168 5.95 447 7 159.8 292 201109316
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS方法 m.p. (°C) 169 1.08 463 4 n.d. 170 0.90 418 4 228.4 171 1.03 448 4 235.2 172 1.08 465 4 230.5 173 1.00 393 4 n.d. 174 1.05 409 4 164.7 175 0.85 437 4 193.8 176 2.54 457 6 134.4 177 1.16 463 4 173.1 178 2.67 475 6 n.d. 179 2.81 489 6 139.0 180 5.84 422 5 213.2 181 1.09 445 4 229.0 182 5.94 445 5 n.d. 183 6.39 479 5 214.0 184 6.01 464 5 229.6 185 6.38 463 5 211.4 186 0.92 391 4 n.d. 187 0.97 391 4 n.d. 188 2.42 425 6 123.7 189 0.93 425 2 n.d. 190 2.25 409 6 164.6 191 6.07 425 5 262.8 192 2.40 425 6 201.3 193 0.93 409 4 234.1 194 2.28 425 6 137.7 195 0.84 409 4 208.8 196 0.85 427 4 211.7 197 2.03 409 6 n.d. 198 1.01 389 4 182.6 199 0.96 405 4 157.4 200 0.84 421 4 235.2 201 1.04 460 4 225.6 202 1.11 477 4 n.d. 293 201109316
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS方法 m.p. (°C) 203 1.02 477 2 232.0 204 5.71 405 5 n.d. 205 2.31 405 6 n.d. 206 1.05 399 4 251.2 207 1.05 417 4 240.5 208 5.40 447 5 222.7 209 2.68 491 6 143.1 210 1.17 481 4 n.d. 211 0.98 465 4 212.53 212 1.15 481 4 275.1 213 6.37 459 5 234.7 214 0.86 409 4 184.6 215 2.12 409 6 180.1 216 0.89 427 4 211.6 217 1.10 459 4 210.6 218 1.07 459 4 n.d. 219 2.16 409 6 289.7 220 1.11 477 4 229.1 221 1.77 436 6 n.d. 222 1.76 418 6 n.d. 223 5.32 421 5 n.d. 224 0.90 386 4 n.d. 225 2.05 386 6 272.8 226 2.04 404 6 237.9 227 2.03 404 6 249.7 228 1.97 404 6 n.d. 229 2.03 404 6 251.5 230 2.20 454 6 174.5 231 1.06 441 4 n.d. 232 1.05 565 4 n.d. 233 0.87 430 4 209.5 234 1.89 396 6 257.9 235 0.91 430 4 254.4 236 1.02 430 4 240.0 294 201109316
Co. No. Rt [M+H】+ LCMS方法 m.p. (°C) 237 1.29 362 6 218.0 238 1.31 376 6 259.4 239 1.27 376 6 n.d. 240 1.04 430 4 n.d. 241 1.93 392 6 185.6 242 1.53 392 6 233.1 243 1.79 392 6 191.6 244 0.88 421 4 n.d. 245 0.90 375 4 196.0 246 1.12 430 4 105.3 247 1.24 424 4 163.1 248 1.06 396 4 134.7 249 1.14 446 4 78.4 250 1.02 406 4 n.d. 251 0.99 404 4 190.5 252 0.99 404 4 n.d. 253 5.35 404 5 191.0 254 1.05 420 4 n.d. 255 1.05 420 4 n.d. 256 1.05 420 4 n.d. 257 0.99 404 4 162.1 258 1.04 418 4 241.8 259 1.01 422 4 209.9 260 1.10 454 4 187.0 261 1.09 454 4 188.2 262 1.02 455 4 189.0 263 1.02 455 4 191.1 264 1.11 468 4 250.4 265 1.11 488 4 234.0 267 1.10 470 4 156.1 268 1.09 454 4 233.4 269 0.94 434 4 n.d. 270 1.08 378 4 142.9 271 6.05 378 5 n.d. 295 201109316
Co. No. Rt [M+H】+ LCMS方法 m.p. (°C) 272 1.05 397 4 n.d. 273 1.31 430 4 n.d. 274 0.99 455 4 n.d. 275 6.02 469 5 154.26 276 5.36 497 5 n.d. 277 5.59 497 5 193.8 278 0.92 455 4 183.0 279 1.02 456 4 n.d. 280 0.99 420 4 173,7 281 1.07 490 4 232.1 282 0.93 424 4 n.d. 283 1.19 468 4 n.d. 284 1.10 421 4 171.7 285 1.19 470 4 167.8 286 1.06 416 2 n.d. 287 1.27 466 4 140.7 288 1.15 466 4 n.d. 289 1.20 465 4 n.d. 290 1.09 451 4 191.0 291 1.11 451 4 193.4 292 1.26 383 4 184.1 293 1.25 451 4 184.2 294 1.03 451 4 176.9 295 1.04 415 4 210.7 296 1.19 428 4 111.9 297 1.03 380 4 235.2 298 1.05 394 2 132.8 299 0.80 346 4 252.1 300 5.89 436 5 191.5 301 0.84 438 4 n.d. 302 0.97 414 4 183.4 303 2.40 458 6 208.8 304 0.98 393 4 200.4 305 0.98 420 4 n.d. 296 201109316
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS方法 m.p. (°C) 306 1.02 456 4 n.d. 307 6.03 437 5 193.8 308 1.82 450 6 197.2 309 1.84 457 6 219.7 310 0.99 427 4 n.d. 311 5.83 443 5 166.9 312 1.00 440 4 192.7 313 n.d. n.d. - 217.7 314 0.99 418 2 n.d. 315 0.98 418 2 n.d. 316 1.02 456 4 n.d. 317 0.98 441 2 223.77 318 5.42 393 5 195.86 319 0.94 432 4 201.0 320 1.06 465 4 195.9 321 1.03 424 4 n.d. 322 1.05 442 4 249.7 323 0.97 393 4 195.8 324 1.03 403 4 n.d. 325 0.96 403 4 155.9 326 1.15 397 4 197.9 327 5.75 417 5 153.2 328 1.18 461 4 157.1 329 1.16 457 4 177.1 330 1.78 441 6 187.4 331 0.92 423 4 157.2 332 1.02 418 4 n.d. 333 1.02 418 4 n.d. 334 0.93 448 4 n.d. 335 2.09 361 6 205.5 336 0.99 454 2 217.7 337 0.96 462 2 n.d. 338 1.10 468 4 n.d. 340 1.10 468 4 n.d. 297 201109316
Co. No. Rt [M+H]+ LCMS方法 m.p. (°C) 342 1.05 469 4 n.d. 343 1.05 469 4 n.d. 344 1.03 400 4 n.d. 345 1.00 420 4 n.d. 346 1.04 472 4 142.2 347 0.95 421 4 204.9 348 0.98 473 4 194.8 349 5.93 401 5 148.6 350 2.22 393 6 n.d. 351 2.43 443 6 140.8 352 2.21 393 6 240.9 353 5.84 478 5 220.3 354 2.31 423 6 191.0 355 2.13 453 6 180.4 356 2.45 449 6 159.2 357 2.76 435 6 205.5 358 2.18 465 6 n.d. 360 0.98 419 4 n.d. 361 0.98 419 4 n.d. 362 1.11 433 4 n.d. 363 1.10 432 4 197.3 364 1.00 434 4 179.3 365 5.62 401 5 n.d. 366 5.92 415 5 n.d. 367 1.11 419 4 141.4 368 0.97 419 4 203.3 369 1.04 418 4 222.8 370 1.03 471 4 223.8 371 1.09 470 4 235.9 373 0.96 455 2 n.d. 374 1.01 491 4 219.9 375 1.08 472 4 n.d. 376 1.04 428 4 n.d. 377 6.18 465 5 237.8 298 201109316
Co. No. Rt [Μ+Η]+ LCMS方法 m.p. (°〇 378 1.00 418 2 n.d. 379 Γ〇^96~ 419 4 n.d. 對於數個化合物，使用氣仿j (氘化氣仿，CDC13)或 DMSO-J6 (亂化DMSO ’二甲基-d6亞石風)作為溶劑，在配 備標準脈衝序列，並分別在360 MHz、400 MHz及600 MHz 操作之 Bruker DPX-360、Bruker DPX-400 或 Bruker Avance 600光譜儀上記錄4 NMR光譜。化學位移（(5)是以相對於 作為内標之四甲基矽烷(TMS)之每百萬組份(ppm)報導。
NMR 結果列在表2-b。
Co. No. — — NMR結果 3 (600 MHz, DMSO-J6) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 7.45 (t, 7=8.80 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.22 Hz, 1 H) 7.72 (dd, 7=7.92, 1.76 Hz, 1 H) 7.74 (dd，J=8.95, 4.84 Hz, 2 H) 7.78 (d，《7=1.47 Hz， 1 H) 7.84 (s，1 H). 4 (600 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.21 (s, 1 H), 7.38 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.54 (d, /=8.1 Hz，1 H)，7.76 (dd, «7=8.1，1.7 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.86 (d, J=\.l Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2H), 14.59 (br. s., 1 H). 299 201109316 5 (400 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.50 (d, /=6.5 Hz, 6 H), 2.17 (d, 7=1.0 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.67 (spt, 7=6.5 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=l.2 Hz, 1 H), 7.45 (t, /=8.8 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.73 (dd, /=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.75-7.80 (m, 3 H), 7.83 (d, 7=1.3 Hz, 1 H). 9 (600 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.17 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 7.19 (br. s., 1 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.58-7.63 (m, 3 H), 7.73 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.79 (d, 7=1.7 Hz, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.85-7.87 (m, 2 H). 10 (400 MHz, CDCl3)(5ppm 1.90-2.05 (m, 1 H) 2.10-2.21 (m, 1 H) 2.23-2.33 (m, 4 H) 2.41-2.53 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.32-4.41 (m, 2 H) 4.74 (dd, /=7.87, 6.26 Hz, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 7.00 (d, J=1.61 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.61 Hz, 1 H) 7.39 (t, 7=7.67 Hz, 1 H) 7.47 (t，《7=7.06 Hz, 1 H) 7.65-7.76 (m，4 H). 11 (360 MHz, CDC13) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.51 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 6.94 (s, 1 H) 7.20 (d, /=8.05 Hz, 1 H) 7.27-7.31 (m, 1 H) 7.41 (t, 7=7.68 Hz, 2 H) 7.53 (dd, /=8.05, 1.46 Hz, 1 H) 7.58-7.69 (m, 2 H) 7.70 (d, /=1.10 Hz, 1 H) 7.71 (d, /=1.46 Hz, 1 H). 300 201109316 12 (400 MHz, DMSO-ii6) δ ppm 2.18 (s, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.05-7.12 (m，1 H) 7.40 (d，《7=8.07 Hz, 1 H) 7.54 (d, /=7.67 Hz, 1 H) 7.58-7.69 (m, 2 H) 7.73 (d，J=l.21 Hz, 1 H) 7.78 (d，《7=1.61 Hz, 1 H) 7.97-8.10 (m, 2 H) 12.24 (br. s., 1 H). 13 (400 MHz, DMSO-J6) ά ppm 2.17 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.20 (s, 1 H) 7.39 (dd, /=8.28, 1.82 Hz, 1 H) 7.49-7.53 (m, 2 H) 7.76-7.83 (m，4 H) 7.84 (d，J=1.21 Hz，1 H). 18 (360 MHz, CDC13) 5 ppm 2.28 (s, 3 H) 2.39 (br. s., 2 H) 3.67 (br. s., 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.30 (br. s., 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.19 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.46-7.54 (m, 2 H) 7.55-7.61 (m, 2 H) 7.61-7.69 (m, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.79 (d, J=l.l Hz, 1 H). 19 (600 MHz, DMSO-J6) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 2.37 (d, /=1.0 Hz, 3 H)，3.95 (s，3 H)，7.70 (d，《7=8.2 Hz，1 H)， 7.77 (s, 1 H), 7.79 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, /=1.6 Hz, 1 H), 7.87 (d, 7=7.8 Hz, 1 H), 7.90 (t, /=7.7 Hz, 1 H), 7.97 (t, /=7.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, 7=7.9 Hz, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 15.23 (br. s., 1 H). 25 (360 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.01-2.23 (m, 9 H) 3.88 (s, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 7.38 (d, /=8.42 Hz, 1 H) 7.51 (d, /=8.05 Hz, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 12.18 (br. s., 1 H). 301 201109316 26 (360 MHz, DMSO-i/g) δ ppm 0.90 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.89 (spt, 7=6.6 Hz, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 2.37 (d, /=7.0 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 7.15 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.53 (dd, /=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=l.5 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=l.l Hz, 1 H), 12.12 (br· s” 1 H). 27 (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.19 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 7.23 (t, J=1A Hz, 1 H), 7.28 (dd, /=8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=2A Hz, 1 H), 7.41 (t, /=7.6 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.71 (d, 7=7.7 Hz, 2 H), 8.15 (d, 7=8.4 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=l.4 Hz, 1 H), 11.65 (br. s” 1 H). ' 30 (600 MHz, DMSO-i/6) 5 ppm 2.37 (d, 7=1.1 Hz, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.79 (t, J=\A Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.88 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 9.44 (d, 7=1.6 Hz, 1 H), 15.21 (br. s., 1 H). 31 (600 MHz, DMSO-i/6) δ ppm L27 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 2.37 (d, J=l.l Hz, 3 H), 3.11 (spt, /=6.8 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 7.47 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.71 (dd, J=8.8, 5.1 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=SA Hz, 1 H), 7.78 (t, 7=1.4 Hz, 1 H), 7.82 (dd, y=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, /=1.6 Hz, 1 H), 9.44 (d, /=1.6 Hz, 1 H). 302 201109316 34 (400 MHz, DMSO-i/6) (5 ppm 1.22-1.34 (m, 1 H), 1.35-1.47 (m, 7=12.6, 12.6, 12.4, 2.9, 2.9 Hz, 2 H), 1.52-1.63 (m, J=12.5, 12.3, 12.3, 3.1 Hz, 2 H), 1.72 (d, 7=12.2 Hz, 1 H), 1.81 (dt, J=12.7, 3.2 Hz, 2 H), 1.89 (d, J=\2.1 Hz, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.93 (tt, /=11.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 7.14-7.17 (m, J=1.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd, /=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=1.7 Hz, 1 g), 7.80 (d, «7=1.3 Hz, 1 H). 36 (360 MHz, DMSO-J6) δ ppm 2.16 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 7.17 (dd, J=7.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.45-7.56 (m，2 H)，7.73 (dd，*7=8.1，1.5 Hz,. 1 H), 7.78 (d, /=1.5 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H). 37 (600 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.50 (d, J=6A6 Hz, 6 H) 2.17 (d, J=0.88 Hz, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.71 (spt, /=6.46 Hz, 1 H) 7.15-7.20 (m, 2 H) 7.21-7.23 (m，1 H) 7.24-7.27 (m，J=7.63, 0.88, 0.73, 0.73 Hz, 1 H) 7.48 (d, /=8.22 Hz, 1 H) 7.52 (t, /=7.92 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=7.92, 1.76 Hz, 1 H) 7.78 (d, /=1.76 Hz, 1 H) 7.83 (d5 7=1.17 Hz, 1 H). 303 201109316 38 (360 MHz, DMSO-^6) δ ppm 2.16 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.19 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.76 (d, 7=1.5 Hz, 1 H), 7.81 (dd, /=6.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 (d, 7=1.1 Hz, 1 H), 7.86-7.94 (m, 2 H), 8.01 (dd, /=6.9, 1.5 Hz, 1 H). 39 (600 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.52 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 2.17 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.68 (spt, /=6.5 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.49 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=\J Hz, 1 H), 7.84 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.86 (t, 7=7.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, /=7.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, /=7.8 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H). 40 (600 MHz, DMSO-^6) δ ppm 2.17 (d, /=1.0 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 7.18 (t, /=1.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, 7=8.9 Hz, 2 H), 7.48 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=\.3 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H). 41 (400 MHz, DMSO-^6)(5ppm 1.60-1.71 (m, 2 H), 1.88-2.00 (m, 2 H), 2.00-2.15 (m, 4 H), 2.17 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.83 (quin, J=1.2 Hz, 1 H), 7.18 (t, /=1.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.48 (d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.72 (dd, 7=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H), 7.83 (d, 7=1.4 Hz, 1 H). 304 201109316 42 (360 MHz, DMSO-^6)5ppm2.18 (s, 3 H), 4.13 (s, 3 H), 7.27-7.43 (m, 3 H), 7.84 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.03 (d, J=7J Hz, 1 H), 8.15 (dd, /=8.8, 5.9 Hz, 2 H), 14.73 (br. s., 1 H). 48 (400 MHz, DMSO-^6) δ ppm 2.16 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 7.16 (s, 1 H), 7.47 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 7.60-7.68 (m, 3 H), 7.69 (d, J=\.l Hz, 1 H), 7.81 (d, 7=1.4 Hz, 1 H), 9.48 (s, 1 H). 51 (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.52 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.99 (qd, /=7.2, 7.1 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 7.14 (t, /=8.9 Hz, 2 H), 7.13 (br. s., 1 H), 7.37 (d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.46-7.54 (m, 3 H), 7.59 (d, J=\.6 Hz, 1 H), 7.78 (br. s., 1 H). 52 (600 MHz, DMSO-J6) (5 ppm 2.18 (d, J=l.2 Hz, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.23 (t, J=\.2 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=8.9 Hz, 2 H), 7.51 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 2 H). 54 (360 MHz, DMSO-i/g) 5 ppm 2.18 (d, /=0.73 Hz, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.11 (s, 3 H) 7.24 (t, J=1.10 Hz, 1 H) 7.52 (dd, *7=8.05, 1.83 Hz, 1 H) 7.60 (d，/=8.05 Hz, 1 H) 7.64 (d, 7=1.83 Hz, 1 H) 7.71 (t, 7=7.68 Hz, 1 H) 7.80 (t, /=7.32 Hz, 1 H) 7.87-7.95 (m, 3 H). 305 201109316 61 (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.17 (d, J=0.8 Hz, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 7.22 (t, J=1.2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=ll.l, 6.2 Hz, 2 H), 7.46 (dd, 7=8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, /=10.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, /=2.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, 7=1.4 Hz, 1 H), 9.80 (s, 1 H). 62 (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 1.40 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.65-4.76 (m, 1 H), 6.57 (d, 7=8.6 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.34 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.41-7.47 (m, 3 H), 7.50 (d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H). 65 (600 MHz, CDC13) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 7.37 (d, /=8.5 Hz, 1 H), 7.69 (d, 7=4.7 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.88-7.91 (m, 2 H), 7.95-7.99 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H). 66 (600 MHz, CDCI3) δ ppm 1.52 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.29 (spt, J=6.6 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.32 (d, /=8.4 Hz, 1 H), 7.43 (t, /=7.6 Hz, 1 H), 7.46-7.53 (m, 2 H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.82-7.88 (m, 2 H). 306 201109316 67 (600 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1.43 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.23 (spt, J=6.5 Hz, 1 H), 7.71 (d, 7=8.2 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.79 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.81 (dd, 7=8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=\.6 Hz, 1 H), 7.89 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 7.92 (t, /=7.3 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 9.44 (d, J=\.5 Hz, 1 H), 15.37 (br. s.，1 H). 97 (400 MHz, DMSO-i^6) δ ppm 2.15 (d, /=1.0 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 6.99 (td, /=7.4, 1.3 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=1.2 Hz, 1 H), 7.18 (td, 7=7.7, 1.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, /=8.1 Hz, 1 H), 7.40 (d, /=8.2 Hz, 1 H), 7.56 (dd, 7=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=\J Hz, 1 H), 7.79 (d, 7=1.3 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H). 98 (360 MHz, CDCls) δ ppm 2.31 (d, J=0.7 Hz, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.71 (s, 3 H) 5.95 (s, 1 H) 6.95 (t, 7=1.1 Hz, 1 H) 7.02 (td, J=13, 1.1 Hz, 1 H) 7.18-7.26 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=8.8, 1.1 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=S.4 Hz, 1 H) 7.69 (d, /=1.5 Hz, 1 H) 8.08 (dd, /=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 8.12 (quin, /=1.5 Hz, 1 H). 107 (360 MHz, DMSO-i/6) 5 ppm 2.16 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 6.97-7.09 (m, 1 H) 7.13-7.22 (m, 1 H) 7.22-7.31 (m，2 H) 7.67 (d，戶8.1 Hz，1 H) 7.80-7.91 (m, 2 H) 7.94 (d, /=1.5 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H). 307 201109316 128 (360 MHz, CDC13) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.15-4.28 (m, 1 H) 4.31-4.56 (m, 3 H) 6.17 (s, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.13-7.32 (m, 4 H) 7.66-7.73 (m, 3 H). 129 (360 MHz, DMSO-i/6)5ppm 2.15 (s, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.10-7.23 (m, 3 H) 7.34 (dd, /=7.0, 2.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.55 (dd, 7=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=l.5 Hz, 1 H) 7.80 (d, 7=1.5 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H). 138 (360 MHz, CDCI3) δ ppm 2.31 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.18 (s, 3 H) 6.69-6.91 (m, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.47 (td, /=8.3, 5.7 Hz, 1 H) 7.53-7.58 (m, 1 H) 7.64 (d, 7=7.7 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.85 (d, 7=1.1 Hz, 1 P)· 154 (360 MHz, DMSO-4) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 7.28 (s, 1 H) 7.33-7.44 (m, 1 H) 7.53 (dd, 7=11.0, 8.8 Hz, 1 H) 7.65 (d, 7=7.7 Hz, 1 H) 7.87-8.00 (m, 2 H) 8.59 (dd, J=7.7, 2.2 Hz, 1 H) 9.21 (s，1 H). 155 (400 MHz, DMSO-4) δ ppm 2.15 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.11-7.18 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, 7=8.1, 1.6 Hz，1 H)，7.64 (td，《7=8.4, 6.1 Hz，1 H), 7.63 (d，《7=1.7 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=IA Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H). 308 201109316 157 (360 MHz，CDCl3)<5ppm 2.31 (s，3 Η) 3.77 (s，3 Η) 3.95 (s, 3 H) 6.50 (br. s., 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.13 (t, /=7.5 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.55 (t, J=1.9 Hz，1 H) 7.63 (d，^/=7.7 Hz, 1 H) 7.73-7.77 (m, 3 H) 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1 H). 162 (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 7.18 (s, 1 H) 7.34-7.43 (m, 1 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=l.l Hz, 1 H) 8.52 (dd, J=7.7, 2.2 Hz, 1 H) 9.20 (s, 1 H). 167 (360 MHz, DMSO-i/6) 5 ppm 2.17 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 7.28 (s, 1 H) 7.31-7.45 (m, 2 H) 7.69 (d, /=8.1 Hz, 1 H) 7.91 (d, /=8.1 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 8.13-8.28 (m, 1 H) 9.14 (s, 1 H). 173 (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 3.85 (s，3 H) 3.93 (s，3 H) 6.79 (td, «7=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 7.19-7.28 (m, 1 H) 7.43 (dd, 7=11.3, 2.8 Hz, 1 H) 7.65 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=l.2 Hz, 1 H) 7.75 (t, 7=1.2 Hz, 1 H) 8.43 (br. s., 1 H) 9.40 (d, J=l.6 Hz, 1 H) 15.35 (br. s., 1 H). 309 201109316 184 (360 MHz, OUSO-d6) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 7.01 (dt, /=8.7, 3.3 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.42 (dd, J=11.0, 9.1 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.91-7.98 (m, 2 H) 8.20 (dd, 7=7.0, 2.6 Hz, 1 H) 9.15 (s, 1 H). 198 (360 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 6.81 (d, /=7.3 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7J Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.41 (d, /=8.1 Hz, 1 H) 7.55 (dd, /=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.63 (d, /=1.5 Hz, 1 H) 7.80 (d, /=1.1 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H). 199 (360 MHz, CDC13) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 5.89 (s, 1 H) 6.55 (dd, 7=8.1, 2.6 Hz, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.05-7.14 (m, 2 H) 7.30 (d, /=8.4 Hz, 1 H) 7.71-7.76 (m, 3 H). 200 (400 MHz, CHLOROFORMS) δ ppm 2.30 (s, 3 H), 2.93 (br. s., 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.78 (s, 2 H), 6.50 (dd, /=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 7.71 (d, /=1.4 Hz, 1 H), 7.75 (dd, /=8.1, 1.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, /=1.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H). 310 201109316 203 (360 MHz, DMSO-i/6)(5ppm 2.16 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 7.14 (dd, 7=6.8, 1.6 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.58 (dd, /=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.82 (d, /=1.1 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=6.4, 1.3 Hz, 1 H) 9.15 (br. s·, 1 H). 211 (360 MHz, DMSO-i/6)^ppm 2.14 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 7.14 (s, 1 H) 7.38 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.40-7.49 (m, 2 H) 7.57 (d, /=1.5 Hz, 1 H) 7.61-7.73 (m, 1 H) 7.79 (d, 7=1.1 Hz, 1 H) 9.14 (s, 1 H). 258 (360 MHz, CDCl3)5ppm 1.89-2.15 (m, 2 H) 2.15-2.36 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.24-4.44 (m, 2 H) 4.54 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 6.69 (dd, /=8.6, 5.7 Hz, 1 H) 6.81 (td, J=8.4, 2.6 Hz, 1 H) 6.91-6.97 (m, 2 H) 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.71-7.76 (m, 3 H). 261 (360 MHz, CDC13) δ ppm 1.86-2.06 (m, 1 H) 2.08-2.23 (m, 1 H) 2.23-2.36 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.41-2.55 (m, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 4.36-4.43 (m, 2 H) 4.69-4.79 (m，1 H) 6.90-6.97 (m，1 H) 7.01 (d，J二8.1 Hz, 1 H) 7.23-7.28 (m, 1 H) 7.40 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 7.66-7.72 (m, 2 H) 7.72-7.77 (m, 2 H). 311 201109316 263 (360 MHz, CDCl3)(5ppm 1.89-2.05 (m, 1 H) 2.05-2.22 (m, 1 H) 2.23-2.37 (m, 4 H) 2.39-2.56 (m, 1 H) 4.16 (s，3 H) 4.40-4.48 (m，2 H) 4.76 (dd, *7=7.7， 6.6 Hz, 1 H) 6.94-7.01 (m, 2 H) 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1 H) 7.46 (t, /=7.1 Hz, 1 H) 7.56 (d, 7=7.7 Hz, 1 H) 7.69-7.76 (m, 2 H) 7.81 (d, J=\A Hz, 1 H). 264 (360 MHz, CDCl3)5ppm 1.90-2.06 (m, 1 H) 2.06-2.27 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.33-2.43 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.25-4.47 (m, 2 H) 4.59 (t, /=6.6 Hz, 1 H) 6.95 (d, 7=1.1 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.25-7.30 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.45 (d, /=8.1 Hz，1 H) 7.63-7.78 (m，3 H). 265 (360 MHz, CDC13) (5 ppm 1.97-2.12 (m, 1 H) 2.12-2.27 (m, 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.36-2.53 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.35 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 4.61 (t, 7=7.0 Hz, 1 H) 6.89 (dd, /=6.2, 2.2 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.06-7.20 (m, 2 H) 7.29 (d, /=8.4 Hz, 1 H) 7.67-7.78 (m, 3 H). 266 (360 MHz, CDC13) δ ppm 2.00-2.25 (m, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.33-2.43 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.35 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.68 (t, J=6.5 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.98 (d, J=13 Hz, 1 H), 7.18-7.24 (m, 1 H), 7.27-7.38 (m, 3 H), 7.68-7.76 (m, 3 H). 312 201109316 267 (360 MHz, DMSO-4) 5 ppm 1.87-2.13 (m, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.24-2.39 (m, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.19-4.42 (m, 2 H) 4.49 (t, J=7.0 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.23-7.33 (m, 3 H) 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.49 (t, 7=7.9 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.80 (d, /=1.5 Hz, 1 H). 269 (360 MHz, CDCl3)(5ppm 1.95 (s, 3 H) 2.01-2.15 (m, 1 H) 2.22-2.28 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.43-2.62 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.15-4.30 (m, 1 H) 4.44 (s, 1 H) 6.84 (dd, /=9.5, 2.6 Hz, 1 H) 6.88-6.97 (m, 2 H) 7.14 (d, 7=8.1 Hz, 1 H) 7.59-7.70 (m, 3 H) 7.76 (s, 1 H). 275 (360 MHz, DMSO-Jg) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.09 (td, J=11.8, 4.2 Hz, 1 H) 3.30-3.42 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.32-4.40 (m, 1 H) 4.41-4.51 (m, 1 H) 4.83 (s, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.37 (d, /=8.4 Hz, 1 H) 7.47 (dd, 7=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.53-7.61 (m, 3 H) 7.61-7.69 (m, 1 H) 7.78 (d, /=1.5 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=8.1 Hz, 1 H). 279 (360 MHz, CDC13) 5 ppm 2.30 (d, 7=0.7 Hz, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.15-4.27 (m, 1 H) 4.33-4.45 (m, 2 H) 4.47-4.59 (m, 1 H) 6.30 (s，1 H) 6.94 (t, «7=1.1 Hz，1 H) 7.27-7.33 (m, 2 H) 7.48-7.59 (m, 2 H) 7.66-7.76 (m，3 H) 7.77-7.83 (m，1 H). 313 201109316 280 (360 MHz, CDC13) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.07-4.18 (m, 1 H) 4.25-4.51 (m, 3 H) 6.10 (s, 1 H) 6.87 (td, /=8.4, 2.9 Hz, 1 H) 6.95 (t, /=1.1 Hz, 1 H) 6.98 (dd, 7=9.7, 2.4 Hz, 1 H) 7.07 (dd, /=8.6, 5.7 Hz, 1 H) 7.29 (d, /=8.4 Hz, 1 H) 7.67-7.78 (m, 3 H). 317 (360 MHz, DMSO-J6) (5 ppm 2.16 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.06 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.14-7.23 (m, 2 H) 7.43 (d, /=8.4 Hz, 1 H) 7.49 (dd, /=8.4, 0.7 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.66 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=l.5 Hz, 1 H) 9.36 (s, 1 H). 318 (360 MHz, DMSO-i/6) (5 ppm 2.17 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 3.79 (s, 6 H) 7.00 (td, 7=7.3, 1.1 Hz, 1 H) 7.14-7.25 (m, 3 H) 7.32 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.4, 7.7 Hz, 1 H) 7.89 (d,/=1.1 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H). 322 (360 MHz, CDCI3) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.57 (d, J=3.7 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.18-7.34 (m, 2 H) 7.50 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) 7.82 (d, /=1.1 Hz, 1 H) 8.37 (dd, 7=8.4, 1.8 Hz, 1 H) 8.49 (d, 7=1.8 Hz, 1 H) 8.65 (dd, J=1.9, 1.6 Hz, 1 H). 314 201109316 333 (360 MHz, CDCl3)5ppm 1.90-2.03 (m, 1 Η) 2.03-2.14 (m, 1 Η) 2.15-2.27 (m, 1 Η) 2.27-2.37 (m, 4 Η) 2.41 (s, 3 Η) 3.92 (s, 3 Η) 4.24 - 4.45 (m, 2 Η) 4.54 (t, /=6.0 Hz, 1 Η) 6.69 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 1 H) 6.75-6.86 (m, 1 H) 6.89-6.99 (m, 2 H) 7.27 (d, 7=7.7 Hz, 1 H) 7.64-7.79 (m, 3 H). 343 (360 MHz, CDC13) δ ppm 1.92-2.05 (m, 1 H) 2.06-2.29 (m, 2 H) 2.31 (s, 3 H) 2.32- 2.44 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 4.17 (s, 3 H) 4.33-4.53 (m, 2 H) 4.61 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.76 (d, 1=7.7 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H). 353 (360 MHz, DMSO-g?6) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 7.14 (dd, J=7.0, 1.8 Hz, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.64 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 7.83-8.01 (m, 2 H) 8.12 (dd, 7=6.4, 2.0 Hz, 1 H) 9.17 (s, 1 H). 藥理 A)檢視本發明化合物γ-分泌酶-調節活性 方法1 使用在經由Gibco (cat no. 31330-38)提供的含有補充1 %非必要胺基酸的5 %血清/Fe之Dulbecco's Modified Eagle’s Medium/Nutrient 混合物 F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM)中生長並帶有APP695-野生型的SKNBE細胞 進行檢視。細胞生長至接近匯合。 315 201109316 使用在 Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67 中揭示 的測試進行檢視。簡要地說’添加化合物的前一天，將細 胞以約105個細胞/毫升放入96-槽平板上。將化合物添加至 補充 1% 穀胺醯胺(Invitrogen，25030-024)的 Ultraculture (Lonza，BE12-725F)中的細胞經18小時。經由兩個三明 治ELISAs測試培養基之Αβ42及Afitotal。根據製造商的提 案，經由WST-1細胞增殖試劑(Roche，1 644 807)測試化合 物之毒性。 為了定量在細胞上清液中的Αβ42量，使用商業化供應 的 Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay (ELISA)試劑盒 (Innotest®P-Amyl〇id(i，42) J Innogenetics N.V.，Ghent， Belgium)。主要根據製造商的提案進行Αβ42 ELISA。簡要 地說’在聚丙婦内特勒(Eppendorf)中製備標準品(稀釋合成 的Αβ1-42)且最終濃度為8000下降至3.9皮克/毫升（1/2稀 釋步驟）。將樣本、標準品及空白（1〇〇微升)添加至隨著試劑 盒供應的抗-Αβ42_塗覆的平板(捕獲抗體選擇性地辨識抗原 之C-終端）。使平板在25〇c培養3小時以便容許形成抗體_ 殿粉樣蛋白複合物。經此培養及後續清洗步驟後，加入選 擇性的抗-Αβ·抗體共軛物（生物素化的3D6)，並培養至少1 小時’以便容許形成抗體_澱粉樣蛋白_抗體複合物。經培養 及適富的清洗步驟後，加入Streptavidine-Peroxidase-c〇njugate’3〇分鐘後加入3,3，，5,5，_四曱基聯苯胺(丁]^)/ 過氧化物混合物，導致將基質轉化成有顏色的產物。經由 加入硫酸(0.9N)使反應停止並藉由配備450毫微米過濾器 316 201109316 的ELISA-讀取機之光度計測量顏色強度。 為了定量在細胞上清液中的總Αβ量，將樣本及標準品 添加至6Ε10-塗覆的平板中。使平板在4°C培養過夜以便容 許形成抗體-殿粉樣蛋白複合物。經此培養及後續清洗步驟 後’加入選擇性的抗-Αβ-抗體共軛物（生物素化的4G8)並培 養至少1小時，以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白-抗體複合 物。經培養及適當的清洗步驟後，加入 Streptavidine-Peroxidase-Conjugate，30 分鐘後根據製造商 的說明加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用物(pierce c〇i*p.， Rockford，II)。 為了得到在表3a中報導的值’經由電腦化的曲線_擬合 分析S形劑量反應曲線，抑制作用的百分比相對於化合物 濃度繪圖。使用在XL/iY中的4-參數公式(模式2〇5)測定 ICm。將曲線之頂端及底部分別固定在1〇〇及〇，且坡度斜 率固定在l°IC5〇代表50%抑制生物效應所需的化合物之 濃度(在此’其係Αβ的量降低50%的濃度）。在表3a中報 導的值是平均IC5G值。 IC5〇值列在表3a :
Co. No. ic50 Αβ42 耳濃度） ic50 總Αβ (微莫耳濃度） 24 11 11 25 ~>1 26 ____0.76 ~>~3 ~~ 27 ~>Ίο ~ 12 —~-_〇·〇9 317 201109316
Co. No. IC50 Αβ42 (微莫耳濃度） IC5〇 總Αβ (微莫耳濃度） 28 > 3 >3 13 1.05 >3 14 0.50 >3 29 0.19 >3 3 0.49 > 3 9 0.79 >30 299 >3 > 3 15 0.25 11.48 使用在經由11^1；1：〇呂611(^111〇.10371-029)提供的含有 補充1%非必要胺基酸、1-榖胺醯胺2毫莫耳濃度、Hepes 15毫莫耳濃度、青黴素50 U/毫升(單位/毫升)及紅黴素50 微克/毫升的 5%血清/Fe 之 Dulbecco's Modified Eagle's Medium/Nutrient 混合物 F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM)中生長並帶有APP695-野生型的SKNBE2細胞進行 檢視。細胞生長至接近匯合。 使用在 Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67 中揭示 的測試進行檢視。簡要地說，在不同濃度的測試化合物存 在下，將細胞以104個細胞/槽放入384-槽平板之補充1% 穀胺醯胺（Invitrogen，25030-024)、1 %非必要胺基酸 (NEAA)、青黴素50 U/毫升及鏈黴素50微克/毫升的 Ultraculture (Lonza，BE12-725F)中。將細胞/化合物在 °〇及5% C〇2下培養過夜。第二天經由兩個三明治免疫-測試法測試培養基之Αβ42及總Αβ。 318 201109316 使用Aphalisa技術(Perkin Elmer)定量在細胞上清液中 的Αβ42及總Αβ濃度。Aphalisa是一種三明治測試法，使 用生物素化的抗體連接至鏈黴素塗覆的供體珠粒且抗體共 軛至受體珠粒。在抗原存在下，珠粒緊密接近。供體珠粒 之激發挑動釋出單態氧原子，其引發在受體珠粒之能量轉 移級聯而導致發光。為了定量在細胞上清液中的Αβ42量， 將Αβ42的C-端專一性單克隆抗體(jrf/cAP42/26)偶合至受 體珠粒’並使用Αβ的Ν-端專一性生物素化的抗體 (JRFMJ3N/25)與供體珠粒反應。為了定量在細胞上清液中的 總Αβ量’將Αβ的N-端專一性單克隆抗體(JRF/APN/25) 偶合至受體珠粒’並使用Αβ中間範圍專一性生物素化的抗 體（生物素化的4G8)與供體珠粒反應。 為了得到在表3c中報導的值，計算在沒有測試化合物 下測量的澱粉樣蛋白（342的最大量之百分比之數據。使用 非線性回歸分析，分析s形劑量反應曲線，以對照組的百 分比相對於化合物之對數濃度繪圖。使用4_參數公式測定 IC50。 IC50值歹1. (A0tot 係指總 Αβ)。 Co. No. 2 3 ic50 Αβ42 —耳濃度） IC50 Αβίοί _耳濃度） ___Α468 ___〇^417 ______>10 >10 4 —___0.646 >1 〇 5 __0.170 ------ 1 \J -__>10 6 ------- ___0.309 >ι η 7 -_0^117 -—_ - _____>!0 319 201109316
Co. No. IC5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） IC5〇 Αβίοί (微莫耳濃度） 8 4.266 >10 9 0.603 >10 10 0.025 8.318 11 0.182 >10 12 0.033 3.631 13 0.724 >10 14 0.282 5.248 15 0.050 >10 16 0.309 >10 17 0.407 >10 18 0.076 >10 19 0.162 >10 20 0.257 >10 21 6.918 >10 22 0.479 >10 23 5.012 >10 24 1.047 6.607 25 6.457 >10 27 <3 >3 28 >3 >3 29 0.170 >10 30 0.295 >10 31 0.447 >10 32 0.191 6.761 33 0.269 >10 34 0.240 >10 35 0.776 >10 36 0.575 >10 37 0.085 11.22 38 0.158 >10 39 0.105 7.943 40 0.355 >10 41 0.407 >10 320 201109316
Co. No. ic5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） IC5〇 Αβίοί (微莫耳濃度） 42 0.380 >10 43 0.148 >10 45 0.085 >10 46 0.138 8.51 47 0.302 3.24 48 0.245 6.918 49 0.040 6.026 50 0.110 >10 51 0.324 >10 52 5.754 >10 53 >10 >10 54 4.169 >10 55 0.234 >10 56 >10 >10 57 0.851 >10 58 >10 >10 59 2.951 >10 60 8.511 >10 61 4.786 >10 62 3.236 >10 63 1.349 >10 64 >10 >10 65 2.239 >10 66 0.562 >10 67 0.200 9.550 68 0.135 >10 69 1.259 >10 70 0.309 >10 71 1.148 >10 72 0.288 >10 73 0.200 9.550 74 0.251 6.457 75 0.676 6.46 321 201109316
Co. No. IC5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） IC50 Aptot (微莫耳濃度） 76 0.851 12.59 77 0.145 8.32 78 0.050 8.51 79 0.036 6.61 80 0.056 10 81 0.224 >10 82 0.603 7.76 83 0.257 >10 84 0.316 >10 85 0.309 >10 86 0.195 >10 87 0.759 >10 88 0.209 >10 89 0.501 7.943 90 0.562 8.913 91 2.344 >10 92 0.933 >10 93 0.282 >10 94 0.871 >10 95 0.912 >10 96 0.339 >10 97 0.049 >10 98 0.288 >10 99 0.019 >10 100 0.028 >10 101 0.041 >10 102 0.056 >10 103 0.036 6.31 104 0.115 8.32 105 0.132 >10 106 0.132 >10 107 0.148 >10 108 0.151 7.762 322 201109316
Co. No. IC5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） IC50 Αβίοί (微莫耳濃度） 109 0.117 >10 110 0.091 >10 111 0.013 >10 112 0.129 9.12 113 0.060 >10 114 0.056 >10 115 0.102 >10 116 0.200 >10 117 0.060 >10 118 0.089 >10 119 0.054 >10 120 0.123 >10 121 0.123 >10 122 0.066 >15 123 0.058 >10 124 0.151 >10 125 0.085 >10 126 0.162 >10 127 0.066 >10 128 0.028 >10 129 0.025 >10 130 0.060 >10 131 0.008 6.310 132 0.135 >10 133 0.031 2.344 134 0.110 >10 135 0.026 >10 136 0.076 3.020 137 0.041 >10 138 0.050 >10 139 0.794 >10 140 0.020 >10 141 0.047 >10 323 201109316
Co. No. IC5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） IC50 Αβίοί (微莫耳濃度） 142 0.059 >10 143 0.030 >10 144 0.009 >10 145 0.038 2.239 146 0.015 4.074 147 0.041 >10 148 0.023 >10 149 1.698 >10 150 0.013 >10 151 0.027 4.074 152 0.019 >10 153 0.008 >10 154 0.017 >10 155 0.095 >10 156 0.033 >10 157 0.063 >15 158 0.040 >10 159 0.021 >10 160 0.006 >10 161 0.078 >10 162 0.011 3.63 163 0.062 >10 164 0.030 >10 165 0.138 >10 166 0.065 >10 167 0.038 >15 168 0.071 >10 169 0.041 >10 170 3.236 >10 171 0.042 >15 172 0.062 >10 173 0.060 >10 174 0.020 7.413 324 201109316
Co. No. IC5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） IC5〇 Aptot (微莫耳濃度） 175 0.089 >10 176 0.046 >10 177 0.010 >10 178 0.021 7.94 179 0.019 5.012 180 0.022 >10 181 0.025 5.754 182 0.035 8.511 183 0.013 >10 184 0.013 >15 185 0.017 >10 186 0.078 >10 187 0.178 >10 188 0.178 >10 189 0.019 >10 190 0.214 >10 191 0.028 >10 192 0.041 9.550 193 0.063 >10 194 0.065 >10 195 0.095 >10 196 0.129 >10 197 0.135 >10 198 0.013 >10 199 0.016 >10 200 0.158 >10 201 0.015 >15 202 0.025 >10 203 0.010 >10 204 0.110 >10 205 0.100 >10 206 0.166 8.128 207 0.123 >10 325 201109316
Co. No. ic5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） ic5〇 Aptot (微莫耳濃度） 208 0.178 >10 209 0.052 9.55 210 0.035 >10 211 0.025 >10 212 0.017 >10 213 0.005 8.91 214 0.170 >10 215 0.269 >10 216 0.076 >10 217 0.026 6.457 218 0.014 >10 219 0.091 >10 220 0.063 >10 221 0.708 >10 222 1.148 >10 223 0.126 >10 224 0.646 >10 225 1.445 >10 226 0.417 >10 227 0.676 0.891 228 4.467 >10 229 0.295 >10 230 0.302 >10 231 0.056 5.888 232 1.413 >10 233 0.603 >10 234 0.955 >10 235 0.132 >10 236 0.575 >10 237 3.162 >10 238 1.585 >10 239 4.467 >10 240 0.794 >10 326 201109316
Co. No. IC5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） IC50 Αβίοί (微莫耳濃度） 241 0.741 >10 242 >10 >10 243 8.318 >10 244 0.083 >10 245 0.646 >10 246 0.269 9.77 247 0.363 8.13 248 0.389 >10 249 0.646 >10 250 0.135 >10 251 0.245 >10 252 0.240 >10 253 0.170 >10 254 0.234 >10 255 0.032 9.33 256 0.021 >10 257 0.148 >10 258 0.062 >10 259 0.158 >10 260 0.457 >15 261 0.024 >15 262 0.324 >10 263 0.029 >10 264 0.015 >10 265 0.019 >10 266 0.074 >3 267 0.049 >10 268 0.141 >10 269 0.148 >10 270 0.170 >10 271 0.309 >10 272 7.586 >10 273 0.155 10.00 327 201109316
Co. No. IC5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） IC50 Αβίοί (微莫耳濃度） 274 0.155 8.71 275 0.269 >10 276 0.832 >10 111 0.661 >10 278 0.398 >10 279 0.062 >10 280 0.191 >10 281 0.076 >10 282 0.380 >10 283 0.078 7.943 284 0.229 >10 285 0.076 >10 286 0.145 10 287 0.355 >10 288 0.151 >10 289 0.708 >10 290 0.224 >10 291 0.045 9.772 292 2.344 >10 293 2.344 >10 294 0.537 >10 295 0.537 >10 296 1.514 6.03 297 0.263 >10 298 3.090 >10 299 8.128 >10 300 0.871 >10 301 >10 >10 302 0.071 >10 303 0.040 >10 304 0.042 >10 305 0.646 >10 306 0.071 >10 328 201109316
Co. No. IC5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） IC5〇 Αβίοί (微莫耳濃度） 307 0.008 >10 308 1.698 >10 309 1.072 >10 310 0.044 >10 311 0.186 7.41 312 0.123 >10 313 0.068 >10 314 0.288 >10 315 0.029 >10 316 0.661 >10 317 0.034 7.94 318 0.240 >10 319 0.490 >10 320 0.045 >10 321 0.182 >15 322 0.036 >15 323 0.051 >10 324 1.318 >10 325 0.182 >10 326 3.090 >10 327 1.175 >10 328 0.007 0.145 329 3.090 0.851 330 0.603 0.068 331 0.056 >10 332 0.234 >10 333 0.026 >10 334 0.263 >10 335 0.200 >10 336 0.129 >10 337 0.263 >10 339 0.155 >10 341 0.012 7.762 329 201109316
Co. No. ic5〇 Αβ42 (微莫耳濃度） IC50 Aptot (微莫耳濃度） 342 0.162 >10 343 0.015 >10 344 0.052 >10 345 0.107 >10 346 0.095 >10 347 0.126 >10 348 0.079 >10 349 0.257 >10 350 0.044 n.d. 351 0.028 n.d. 352 0.060 n.d. 353 0.017 >10 354 0.022 n.d. 355 0.135 n.d. 356 0.020 n.cL 357 0.007 n.d. 358 0.062 n.d. 359 0.095 >10 360 0.240 n.d. 361 0.042 n.d. 363 0.407 n.d. 364 0.083 n.d. 365 0.447 n.d. 366 0.513 n.d. 367 0.078 n.d. 368 0.066 n.d. 369 0.123 n.d. 370 0.036 n.d. 371 0.040 n.d. 374 0.062 n.d. B)活體内功效之證明 Βη方法1 330 201109316 本發明之Αβ42降低劑可以在例如人類之哺乳類動物 治療AD或者是在動物模式例如’但不限於小鼠、大鼠或 天竺鼠中證明功效。該哺乳類動物可能沒有診斷出患有 AD，或可能沒有遺傳傾向的AD，但是可轉殖基因使得過 度產生且最後沈積Αβ，而類似於在罹患AD的人之所見。 Αβ42降低劑可以使用任何標準方法在任何標準形式中 投藥。例如，但不限於Αβ42降低劑可以在口服或經由注射 而投藥之液體、錠劑或膠囊劑形式。Αβ42降低劑可以在足 以明顯降低血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或大腦中的Α|342 量之任何劑量投藥。 為了測定急性投藥Αβ42降低劑是否可以在活體内降 低Αβ42量’使用非轉殖基因的鼠類例如小鼠或大鼠。或者 是’可以使用含有「瑞典(Swedish)」變種的表現ΑΡΡ695 之'一至二月齡 Tg2576 小鼠或 Dr. Fred Van Leuven (K.U丄euven’ Belgium)與同事研發的轉殖基因小鼠模式， 具有神經元特異性表達人類澱粉樣前驅蛋白[Υ7ΠΙ]之臨床 突變（Moechars et al.，1999 J. Biol. Chem_ 274, 6483)。年幼 的轉殖基因小鼠在大腦内有高量的Αβ但是無可偵測到的 Αβ沈積。在約6-8個月大時，轉殖基因小鼠在大腦開始顯 現β-澱粉樣(Αβ)之自發、逐步累積，最終導致下腳、海馬 及科爾特(corte)内的澱粉樣蛋白斑。檢查使用Αβ42降低劑 治療的動物，並與未經治療或用媒劑治療者比較，經由標 準技術例如使用ELISA定量大腦内的可溶性Αβ42及總Αβ 量。治療期變化從幾小時至數天並根據所建立的Αβ42下降 331 201109316 效應調整。 舉出一種在活體内測量Αβ42下降的典型方案，但是其 只是許多可以用於最適化可偵測的Αβ量之變化的其中一 種。例如’ Αβ42降低的化合物調製成含20% Captisol® (— 種β-環糊精之磺醯基丁基醚)之水或20%羥基丙基β環糊 精。Αβ42降低劑是以單一口服劑量投藥或經由任何可以接 受的投藥途徑至隔夜禁食的動物。經4小時後，將動物犧 牲並分析Αβ42量。 經由切除頭部及放血將血液收集至經EDTA處理的收 集試管内。將血液在4°C及1900 g離心10分鐘，並將血漿 回收且快速冷凍供後續分析。從顱骨及後腦取出腦部，取 出小腦並將左及右半球分離。將左半球儲存在供定量 分析測試化合物的量。將右半球用磷酸鹽緩衝化的鹽水 (PBS)緩衝液清洗’並在乾冰上立即冷凍且儲存s_8(^c直到 均勻化用於生化測試法。 將小鼠大腦以每克組織再度懸浮在10倍體積的〇4% DEA(:乙胺)/50毫莫耳濃度NaClpH 10 (用於非轉殖基因 的動物）或含0.1°/。3-[(3_膽醯胺丙基)二曱胺基丙磺酸内 鹽（CHAPS)之含蛋白酶抑制劑（Roche-11873580001或 04693159001)的tris緩衝食鹽水(TBS)(用於轉殖基因的動物) 中，例如0.158克大腦加入i 58毫升的〇 4%DEA。全部樣 本在冰上及20%功率輪出（脈衝模式）下超音波處理3〇秒。 均勻物在221.300 xg離心5〇分鐘。然後將所得的高速上清 液轉移至新的試管内並隨意地在下一個步驟前進一步純 332 201109316 化。將一部份的上清液用l〇〇/0〇.5MTris-HCl中和化並用於 定量總Αβ。 在後續Αβ偵測前，將所得的上清液用Water Oasis HLB 逆相管柱(Waters Corp.，Milford，ΜΑ)純化，使非專一性 免疫反應性物質從大腦裂解液移除。使用真空歧管，將全 部溶液在約每分鐘1毫升之速率下通過管柱，所以據此在 整個步驟中調整真空壓力。將管柱用100% MeOH預先調 適’然後用1毫升的H2〇平衡化。將未經中和化的大腦裂 解液填在管柱上。然後將填入的樣本用1毫升的5% MeOH 進行第一次清洗重複清洗兩次’並用1毫升的30% MeOH 進行第二次清洗。最後’使用含有2% NH4OH的90% MeOH 將Αβ從管柱洗提至l〇〇x30毫米玻璃試管内。然後將洗提 液轉移至1.5毫升試管内’並在70°C的高溫下在速度-真空 濃縮器内濃縮約1.5-2小時。然後根據製造商的建議將濃縮 的 Αβ 再度懸浮在 UltraCULTURE General Purpose Serum-Free Medium (Cambrex Corp.，Walkersville，MD) ’ 並加入蛋白酶抑制劑。 為了定量在大腦均勻物可溶解部份中的Αβ量，使用商 業化供應的 Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay (ELISA) 藥盒（例如 Innotest® P-Amyloid(1_42)，inn〇genetics N.V·， Ghent，Belgium)。只使用伴隨藥盒提供的平板進行Αβ42 ELISA。簡要地說’在1.5宅升内特勒試管的ultraculture 中製備標準品(合成的Αβ1-42之稀釋），最終濃度範圍是從 25000至1.5皮克/毫升。將樣本、標準品及空白（6〇微升) 333 201109316 添加至抗-Αβ42-塗覆的平板(捕獲抗體選擇性地辨識抗原之 C-終端）。使平板在4。(：培養過夜，以便容許形成抗體-澱粉 樣蛋白複合物。經此培養及後續清洗步驟後，加入選擇性 的抗-Α β -抗體共輛物（生物素化的偵測抗體例如生物素化的 4G8) (Covance Research Products » Dedham，ΜΑ) ’ 並培 養至少1小時以便容許形成抗體-澱粉樣蛋白-抗體複合 物。經培養及適當的清洗步驟後，加入Streptavidine-Peroxidase-Conjugate，50分鐘後根據製造商的說明（pierce Corp. ’ Rockford ’ II)加入Quanta Blu螢光過氧化酶作用 物。每5分鐘進行動力學讀取歷經30分鐘(激發320毫微 米/放射420毫微米）。為了定量在大腦均勻物可溶解部份中 的總Αβ量，將樣本及標準品添加至jRF/rAp/2-塗覆的平板 中。使平板在4°C培養過夜以便容許形成抗體-殿粉樣蛋白 複合物。然後進行ELISA用於Αβ42偵測。 在此模式中，與未經處理的動物比較，至少2〇%Α(342 下降視為有利。 結果列，表4a (劑量30公斤口服給藥). 化合物 編號 Ap42 (%Ctrl) 平均值 總 Ap (%Ctrl) 平均值 11 4 ____ -4 9 24 一 0 15 42 3 39 17 _ 0 32 6 __2 68 29 -3 146 27 __14 334 201109316 Μ)方法2 本發明之Αβ42降低劑可以在例如人類之哺乳類動物 治療AD或者是在動物模式例如，但不限於小鼠、大鼠或 天竺鼠中證明功效。該哺乳類動物可能沒有診斷出患有 AD，或可能沒有遺傳傾向的AD，但是可能有轉殖基^使 得過度產生且最後沈積Αβ，而類似於在罹患AD的人之所 見。 Αβ42降低劑可以使用任何標準方法在任何標準形式中 投藥。例如但不限於Α β 4 2降低劑可以在口服或經由注射而 投藥之液體、錠劑或膠囊劑形式。Αβ42降低劑可以在足以 明顯降低血液、血漿、血清、腦脊液(CSF)或大腦中的Α(342 置之任何劑量投藥。 為了測定急性投藥Αβ42降低劑是否可以在活體内降 低Αβ42量，使用非轉殖基因的鼠類，例如小鼠或大鼠。檢 查使用Αβ42降低劑治療的動物，並與未經治療或用媒劑治 療者比較’經由標準技術，例如使用ELISA定量大腦内的 可/谷性Αβ42及總Αβ量。治療期變化從幾小時至數天並根 據所建立的Αβ42下降效應調整。 舉出一種在活體内測量Αβ42下降的典型方案，但是其 疋δ午多可以用於最適化可偵測的Αβ量之變化的其中一 種例如’Αβ42降低的化合物調製成含2〇% Captisol® ( — 種β-環糊精之磺醯基丁基醚)之水或2〇%羥基丙基β環糊 精。Αβ42降低劑是以單一口服劑量投藥或經由任何可以接 文的投藥途徑至隔夜禁食的動物。經4小時後，將動物犧 335 201109316 牲並分析Αβ42量。 經由切除頭部及放血將血液收集至經EDTA處理的收 集试管内。將血液在4。(：及1900 g離心1〇分鐘，並將血漿 回收且快速冷凍供後續分析。從顱骨及後腦取出腦部，取 出小腦並將左及右半球分離。將左半球儲存在_18<>c供定量 分析測試化合物的量。將右半球用磷酸鹽緩衝食鹽水(pBS) 緩衝液清洗，並在乾冰上立即冷凍且儲存在_8〇。(：直到均勻 化用於生化測試法。 將從非轉殖基因動物的小鼠大腦以每克組織再度懸浮 在含蛋白酶抑制劑(Roche-11873580001或04693159001)之 8倍體積的〇.4〇/0 DEA (二乙胺)/5〇毫莫耳濃度Naa，例如 0.158克大腦加入1 264毫升的0.4% DEA。全部樣本在
FastPrep-24 系統(MP Biomedicals)使用解;東基質 D (MPBio #6913-100)在6m/s均質化20秒。將均質物在221.300 X g 離心50分鐘。然後將所得的高速上清液轉移至新的試管 内’並思地在下一個步驟前進一步純化。將9組份的上 清液用1組份〇.5MTris_HClpH6.8中和，並用於定量總Αβ 及 Αβ42。 使用 Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assays ’ 定量在大 腦均勻物可溶解部份中的總Αβ及Αβ42量。簡要地說，在 1_5毫升内特勒試管的ultraculture中製備標準品（合成的 Αβ1-40及Αβ1-42，Bachem之稀釋），最終濃度範圍是從 10000至0.3皮克/毫升。將樣本及標準品與用於Αβ42價測 之HRPO標示的Ν-端抗體一起培養，及與用於總Αβ偵測 336 201109316 之生物素化的中段抗體偏-起培養。然後將5Q微升的共 輛物/樣本或共1¾物/標準^混合物添加至塗覆抗體的平板 (捕獲抗體選擇性地辨識AP42之末端，抗體JRF/c Αβ42/26，用於Αβ42偵測，及Αβ之沁端，抗體JRF/rAp/2， 用於總Αβ偵測）。使平板在4°C培養過夜以便使形成抗體_ 殿粉樣蛋白-抗體複合物。經此培養及後續清洗步驟後，根 據製造商的s尤明（Pierce Corp. ’ Rockf〇rd，II)，經由加入 Quanta Βΐιι螢光過氧化酶作用物，完成Αβ42定量之 ELISA。經10至15分鐘後進行讀取（激發320/放射420)。 對於總 Αβ <貞測，加入 Streptavidine-Peroxidase-Conjugate，60分鐘後經再清洗步驟，並根據製造商的說明 (Pierce Corp.，Rockford，II)，加入 Quanta Blu 榮光過氧化 酶作用物。經10至15分鐘後進行讀取(激發320/放射420)。 在此模式中，與未經處理的動物比較，至少20% Αβ42下降 視為有利。 結果列在表4b (劑量30毫斤口服給藥）：
Co. No. Αβ42 (%Ctrl) 平均值 Aptotal (%Ctrl) 平均值 12 22 -21 15 37 -5 18 5 -5 146 17 2 152 10 -9 279 26 9 158 44 3 80 20 -19 153 14 -6 150 -6 1 -8 337 201109316
Co. No. Αβ42 (%Ctrl) 平均值 Aptotal (%Ctrl) 平均值 213 9 7 162 35 2 100 12 -4 148 37 12 130 20 8 154 54 -5 199 39 5 157 39 3 105 24 -7 255 21 11 111 33 15 181 28 9 217 35 -4 129 56 9 123 36 31 180 51 10 177 51 11 132 39 -1 144 38 9 125 2 11 169 57 9 185 40 9 117 44 17 184 69 15 260 -1 -9 261 46 6 182 55 14 322 -5 -4 167 52 -1 214 -15 0 140 33 8 138 46 17 97 40 10 114 53 9 338 201109316
Co. No. Αβ42 (%Ctrl) 平均值 Aptotal (%Ctrl) 平均值 161 45 8 244 7 5 263 62 12 204 41 2 136 -14 1 264 49 8 198 55 6 265 55 22 203 54 6 99 58 -2 269 37 -5 211 32 -1 175 3 0 320 23 8 304 48 11 307 19 -2 306 22 -2 315 49 10 302 31 -3 303 33 23 310 45 20 128 47 24 330 -9 -2 337 30 3 343 64 18 353 63 2 361 32 -8 c.組成物實例 在這些實例中使用的「活性成份」（a.i.)係指式（I)化合 物，包括其任何立體化學異構物形式、其藥學上可接受的 鹽或其溶劑化物；特別是任何其中一種舉例的化合物。 339 201109316 本發明調製物之典型實例如下： 1.錠劑 活性成份 5至50毫克 磷酸二鈣 20毫克 乳糖 30毫克 滑石粉 10毫克 硬脂酸鎂 5毫克 馬铃兽殿粉 調至200毫克 2. 懸浮液 製備用於口服投藥之水性懸浮液使得各毫升含有1至 5毫克的活性成份、50毫克的羧曱基纖維素鈉、1毫克的苯 曱酸鈉、500毫克的山梨糖醇及水調至1毫升。 3. 注射液 經由在0.9% NaCl溶液或含10體積％丙二醇之水中攪 拌1.5% (重量/體積）的活性成份而製備不經腸道的組成物。 4. 軟膏 活性成份 5至1000毫克 硬脂醇 3克 羊毛脂 5克 白凡士林 10毫克 硬脂酸鎂 15克 水 調至100克 在此實例中，活性成份可以使用相同量根據本發明的 任何化合物代替，特別是相同量的任何其中一種舉例的化 340 201109316 合物。 合理的變化不能視為偏離本發明之範圍。據此揭示之 本發明明顯地可以經由從事此項技藝者在許多方式下進行 修改。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 341

Claims (1)

  1. 201109316 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物，
    及其立體異構物形式，其中 R1是氫或（^_4烷基； R2是氫或Cm烷基； X是CH或N ; A1是CR3a或N ;其中R3a是氫；鹵基；氰基；Cw烷基； 或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之（^_4烷氧基； A2是CR3b4 N ;其中R3b是氫；氟；或Cm烷氧基； A3及A4各獨立地是CH ; CF ;或N ; 先決條件是不超過兩個A1、A2、A3及A4是N ; Het1是式(a)、⑻或⑷之雜環
    R4a是氫；四氫略喃基；四氫吱喃基；六氫°比°定基；嗎福咁 基；吡咯啶基；C3_7環烷基；Ar1 ;或Cu烷基，其隨 意地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代 基取代：鹵基、經基、氰基、Ar1、四氮旅喃基、四氫 342 201109316 呋喃基、六氫吡啶基、嗎福0林基、吡咯啶基、C3_7環烷 基、Ci.6烷氧基、CN6烷硫基及O-Ar1 ； R4c是氫；四氫旅喃基；四氫咬喃基；六氫11比咬基；嗎福啉 基；吡咯啶基；C3_7環烷基；Cw烷氧基；CK6烷硫基； Ar1 ;或Cw烷基，其隨意地經一或多個各獨立地選自 下列所組成群組之取代基取代·· _基、Ar1、四氫略〇南 基、四氫吱喃基、六氫α比咬基、嗎福η林基、吼0各咬基、 C3_7環烧基、Ck烧氧基、C】_6烧硫基及O-Ar1 ; 其中在R4a及R4c之定義中’六氫吡咬基、嗎福π林基及吡咯 啶基可以經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之 取代基取代.C2·6稀基、C〗·4醢基、j基、（^-4烧氧羰 基及隨意地經一或多個函基取代基取代之烷基； 其中在R4a及R4e2定義中，各Ari獨立地是笨基，其隨意 地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基 取代：函基、Cw烷氧基、氰基、nr7r8、嗎福咁基、 及隨意;地經-或多個減取代基取代之Cm燒基；或 各ΑΓ獨立地是選自包括吱°南基"塞吩基、吼唾基、 1嗤基、異㈣基、噻絲、異料基、喧二唾基、 畤二嗤f、吼°定基、•基、塔口井基及咖井基之5_或 6㈣方基’其中該5_或6·員雜芳基是隨意地經-或 ^固，獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：画 基、Cl·4炫*氧基、着其、ΛΤΙ>7·η8 ^ y 鼠基、NR R、嗎福啉基及隨意地經 ㈣基取代基取代之 其中在*R之定義中，各c”環烷基、四氫哌喃基或 343 201109316 四氫呋喃基可以經一或多個各獨立地選自下列所組成 群組之取代基取代：鹵基、(^_4烷氧基、氰基及隨意地 經一或多個鹵基取代基取代之（^_4烷基； R5a、R5b及R5e是氫；四氫娘喃基；四氫呋喃基；六氫吡咬 基；嗎福α林基；σ比p各咬基；六氫吼°井基；六氫-1//-1,4-二氮!呼_1_基，1，2,3,4-四鼠-2-0奎°林基，3,4-二氮-2(1//)-異喳咁基；3,4-二氫-1(2//)-喳啉基；3,4-二氫-1(2//)-喳 咁基；2,2-二氟-1，3-苯并二氧五環-5-基；2,2-二氟-1，3-苯并二氧五環-4-基；1，6-二氫-1-甲基-6-酮基-3-吡啶 基；1,2-二氫-1-曱基-2-酮基-3-口比啶基；2,3-二氫 -4//-1,4-苯并哼畊-4-基；3,4-二氫-1，5-苯并氮呼-5(2//)-基；C3_7環烷基；Ar2 ;或隨意地經一或多個各獨立地 .選自包括鹵基、Cm烷氧基、Cm醯基及Cm烷氧羰基 之取代基取代之Ci_6烷基； 其中在R5a、R5b及R5c之定義中，四氫痕喃基、四氫呋喃基、 六氫吼咬基、嗎福σ林基、σ比洛π定基、六氫°比D井基、六 氫-1//-1,4-二氮呼-1-基、1，2,3,4-四氫-2-喳啡基、3,4_ 二氫-2(1//)-異喳咁基、3,4-二氫-1(2//)-4啉基及 C3-7 環烷基可以經一或多個各獨立地選自下列所組成群組 之取代基取代：C2-6稀基、Ci-4酿基、_基、Ci_4烧氧 羰基、隨意地經一或多個_基取代基取代之Q_4烷基、 及隨意地經一或多個各獨立地選自包括Cm烷基及三 氟甲基之取代基取代之苯基； 其中在R5a、R5b及R5e之定義中， 344 201109316 Ar2是苯基，其隨意地經一或多個各獨立地選自下列所 組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、 (C=0)-NR7R8、嗎福U林基、c 1 ·4酸基、C1 ·4院基績酿基、 Ci-4烷基亞磺醯基、C3-7環烷基、C3-7環烷氧基、四氫 0辰喃氧基、四氫吱喃氧基、隨意地經一或多個各獨立 地選自包括鹵基、經基、Cm烧氧基及壤丙基之取代基 取代之CV4烷氧基、及隨意地經一或多個各獨立地選 自包括ii基、羥基及隨意地經一或多個鹵基取代基取 代之Cw烷氧基之取代基取代之Cm烷基； 或Ar2是選自包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、呤唑基、 異啐唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、哼二唑基、 吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5·或6-員雜芳基， 其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、CM燒氧 基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一或多個南 基取代基取代之Cw烷基； 或Ar2是4 σ林基； La、Lb及Le代表一個直接鍵；c2-6烯二基；羰基；〇; s; S(=〇)p ; NR9 ; NR9-Cm 烷二基；Cm 烷二基-NR9 ; NR12-(C=〇) ; (〇〇)-NR12 ;或隨意地經一或多個各獨 立地選自包括函基及羥基之取代基取代之Ci 6烷二 基，在δ亥Q·6烧一基中的兩個相伴氫原子可被6燒 二基取代； 疋 p代表1或2 ; 345 201109316 或--La-R5a& R4a ; *-Lc-R5c& R4e ;可一起形成下式之二 價基--La-R5a-R4a—或-Lc-R5c-R4c- -(CH2)m.„-Y-(CH2)n- (d-1)； -CH=CH-N=CH- (d-6); -(CH2)n-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7)； -1，2-苯二基-(CH2)r- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d-8); Y-(CH2)q.r- 或 -1，2-苯二基-(CH2)q-r- (d-4)； -CH=CH-CH=N- (d-9); Y-(CH2)r- -CH=CH-CH=CH- (d-5); 其中（d-1)、（d-2)、（d-3)或(d-4)可在一或多個CH2基上 經一或兩個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 代：經基、氰基、Ar3、Cw醯基、及隨意地經一或多 個鹵基及羥基取代基取代之Cm烷基； 其中在(d-Ι)或(d-2)中的兩個相伴氫原子可被c2_6烧二 基置換； 其中（d-3)或(d-4)在1，2-苯二基部分可經一或多個選自 下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Cl 4烧氧基、氰 基、NR7R8、嗎福咐基及、及隨意地經一或多個鹵基取 代基取代之Cm烷基； 其中（d-5)、（d-6)、（d-7)、（d-8)或(d-9)可經一或多個各 獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：Ar3、 、O-W、NR'Ar3、。烷基幾基、及隨意 地經一或多個_基取代基取代之cM燒基； Y代表〜個直接鍵、NR10或〇 ;其中Ri〇是^^^ 4 346 201109316 醯基，或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Cm烷 基， m 代表 3、4、5、6或 7; η代表0、1、2或3 ; q代表3、4、5或6; r代表0、1、2或3 ; 各Ar3彼此獨立地代表苯基，其隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：il基、氰基、 NR7R8、嗎福啉基、C3_7環烷基、隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之Cm烷氧基、及隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之CN4烷基； 或選自包括吱喃基、。塞吩基、咐α坐基、今α坐基、異啐 唾基、α塞唾基、異σ塞11坐基、σ塞二唾基、af二α坐基、°比 啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5-或6-員雜芳基， 其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Cm烷氧 基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之Ci_4烷基； 或1，6-二氫-1-曱基-6-酮基-3-咐啶基或1,2-二氫-1-曱基 -2-嗣基-3-吼11定基， R6b及R6e代表氫或曱基； 各R7獨立地是氫、Cm醯基或Cm烷基； 各R8獨立地是氫或Cm烷基； R9是氫、Q_4醯基、或隨意地經一或多個各獨立地選自包 347 201109316 括鹵基及c3_7環烷基之取代基取代之cN4烷基； R11是氫或Cm烷基； R12是氫或曱基； 及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物； 但是先決條件是該化合物不為2-[4-(1//-咪唑-1-基）苯 基]-4-(三氟曱基)-1//-咪唑。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形 式，其中 R1是氫或（^_4烷基； R2是氫或Cm烷基； X是CH或N ; A1是CR3a4N ;其中R3a是氫；鹵基；或Cm烷氧基； A2是CR3b或N ;其中R3b是氫或Cm烷氧基； A3及A4各獨立地是CH或N ; 先決條件是不超過兩個A1、A2、A3及A4是N ; Het1是式(a)、⑻或(c)之雜環
    R4a是氫；四氫旅喃基；四氫吱喃基；六氫3比α定基；嗎福口林 基；吡咯啶基；C3.7環烷基；Ar1 ;或Cw烷基，其隨 意地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代 348 2〇Π〇93]6 基取代：鹵基、Ar1、四氫哌喃基、四氫呋喃基、六氫 Ιϊ比啶基、嗎福啩基、吡咯啶基、CP環烷基、Cw烷氧 基、（^_6烷硫基及O-Ar1 ; R4C 曰 Λ* 疋氣；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；嗎福吨 基；咄咯啶基；Cp環烷基；C】_6烷氧基；（V6烷硫基； 八1";或Cu烧基’其隨意地經一或多個各獨立地選自 下歹1所組成群組之取代基取代：齒基、A!*】、四氫α辰喃 基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、嗎福啉基、吡咯咬基、 C3·7環烧基、Cu烧氧基、Ck炫硫基及O-Ar1之取代 基取代之； 其中在R4a及r4C之定義中，六氫吡啶基、嗎福唯基及吡咯 啶基可經一或多個各獨立地選自包括Cl_4烷基、c2_6 烯基、Cw醯基、鹵基及Cm烷氧羰基之取代基取代； 其中在R4a及R4e之定義中，各Ari獨立地是笨基，其隨意 地經一或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基 取代.鹵基、Cm烧氧基、氰基、NR7R8、嗎福σ林基、 及隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Cm烷基；或 各Ar1獨立地是選自包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、 呤唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 0可一唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5_或 6-員雜芳基，其中該5_或6項雜芳基是隨意地經一或 多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：函 基、CM烧氧基、氰基、Nr7r8、嗎福啡基、及隨意地 經一或多個鹵基取代基取代之Cm烷基； 349 201109316 其中在R4a&R4c2定義中，各CP環烷基、四氫哌喃基或 四氫呋喃基可經一或多個各獨立地選自下列所組成群 組之取代基取代：齒基、Gw烷氧基、氰基及隨意地經 一或多個齒基取代基取代之Cm烷基； R 、R及R疋氫，四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡啶 基；嗎福咐基；〇比略π定基；1，6-二氫-1-曱基-6,基-3_ 吡啶基2; 1，2-二氫-1-甲基·2_酮基_3_吡啶基；環烷 基；Ar2 ;或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵 基、C!.4燒氧基、Cl_4酿基及Ci·4 &氧獄基之取代基取 代之Cw烷基； 其中在R=、R5b及r5c之定義中，四氮旅喃基、四氮咬 南基氫吡啶基、嗎福咁基、吡咯啶基及C3 7環烧 基可經一或多個各獨立地選自包括C"烧基、（：2.6烯 基、CM醯基、鹵基及q 4烷氧羰基之取代基取代； ^ ^ R及R5c之定義中，Ar2是苯基，其隨意地經 、或多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 代 1立鹵基、Cl·4烧氧基、氰基、NR7R8、嗎福0林基、及 $思地經一或多個i基取代基取代之Cw烷基之取代 义取$之；或Ar2是選自包括呋喃基、噻吩基、吡唑 二二唑基、異咩唑基、噻唑基、異。塞唑基、噻二唑 5^式气t唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之 —員雜芳基，其中該5_或6_員雜芳基是隨意地經 :夕個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 •南基、CM烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福〇林基及隨 350 201109316 La ㈣絲代絲叙k烧基； r '個直接鍵；（：2_6烯二基；羰基；〇 ; s ; p ’ NR，NR七】·4烷二基；或隨意地經一或多個 2基取代基取代之C1•以二基；或在該&6烧二基中 的兩個相伴氫原子可被c就二基取代； p代表1或2 ; 可一起形成下式之二 或--La-R5a 及 R4a ;或—LC R5C 及 r4c ; 價基--La-R5a-R4a—或—lc-R5c_r4C— (CH2)m-n-Y-(CH2)n-- (d-1); -1，2-苯二基 _(cH2)r- (CH2)n-Y-(CH2)m-n— (d-2); Y-(CH2)q.r---1，2-笨二基 _(CH2)q (d-3);或 (d-4); Y-(CH2)r— 其中(d-1)、（d-2)、（d-3)或(d-4)可在-個ch2基上經- 或兩個各獨立地選自包括Ar3、Ci 4醯基及隨意地經一 或多個函基取代基取代之Ci·4烷基之取代基取代； Y代表一個直接鍵、NRl〇或〇;其中R10是氫、Ar3、Cl4 醯基、或隨意地經一或多個函基取代基取 其. ^1-4 % m 代表 3、4、5、6或 7; η代表0、1、2或3 ; q代表3、4、5或6; r代表0、1、2或3 ; 各Ar3彼此獨立地代表苯基，其隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：南基、C — /¾ 氣 351 201109316 基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之Ci_4烧基； 或選自包括呋喃基、α塞吩基、吡α坐基、畤唾基、異0寻 唾基、α塞β坐基、異α塞唾基、π塞二唾基、二吐基、0比 啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5-或6-員雜芳基， 其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Cm烷氧 基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之Ci_4烷基之取代基取代； 或1，6-二氫-1-曱基-6-酮基-3-吡啶基或1,2-二氫-1-曱基 -2-嗣基-3-α比α定基， R6b及^^代表氫或曱基； 各R7獨立地是氫或Cm烷基； 各R8獨立地是氫或（^_4烷基； R9是氫或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及C3_7 環烷基之取代基取代之Cm烷基； 及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物； 但是先決條件是該化合物不為2-[4-( 1丑-咪唑-1 -基）苯 基]-4-(三氟曱基)-1//-咪唑。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形 式，其中 R1是氫或Cm烷基； R2是氫或Cm烷基； X是CH或N ; 352 201109316 A1是CR31 N ;其令R3a是氫；鹵基；氰基；Ci_4烷基； 或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之c14烷氧基； A2是〇1^或N ·，其中R3b是氫；氟；或Ci-4烷氧基； A3及A4各獨立地是CH ; CF ;或N ; 先決條件是不超過兩個A1、A2、A3及A4是N ; Het1是式(a)、（b)或⑷之雜環 R4'3是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；嗎福咁 基；吡咯啶基，C：3·7環烷基；Ar1 ;或Ci 6烷基，其隨 意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、羥基、氰基、 Ar1、四氫哌喃基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、嗎福咁 基、吡咯啶基、Cy環烷基、Ci 6烷氧基、6烷硫基 及O-Ar1之取代基取代； R4c是氫；四氫哌喃基；四氫呋喃基；六氫吡啶基；嗎福咁 基1;吡咯啶基；Cp環烷基；Ci 6烷氧基；^_6烷硫基； Ar，或C〗_6烷基，其隨意地經一或多個各獨立地選自 包括鹵基、Ar、四氫派喃基、四氫吱喃基、六氮外卜定 基、嗎福喷基、料咬基、C3 7環烧基、c】6烧氧基、 C〗_6烧硫基及O-Ar1之取代基取代. 其中在R4lR4e之定義中’六氫。比絲、嗎福σ林基及〇比洛 变基可以經-或多個各獨立地選自下列所組成群組之 取代基取代：C2·6稀基、k醯基、錄、C〗.4烧氧羰 基、f隨意f經—或多個*基取代基取代之烧基； 其中在R4a及R4c之定義中，夂A丨 # 地經 蚤Ar獨立地是苯基，ά隨音 •，一一或多個各獨立地選白丄 八地思 &自下列所組成群組之取代 353 201109316 取代·鹵基、Cm烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、 及隨意地經一或多個4基取代基取代之Ci-4烷基；或 各Ar〗獨立地是選自包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、 °亏唑基、異呤唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、 °亏二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5-或 6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或 多個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：鹵 基、Cw烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地 經一或多個_基取代基取代之ci 4烷基； 其中在f及R4e之定義中’各C37環烧基、四氫旅喃基或 四氫呋喃基可經一或多個各獨立地選自包括鹵基、Cm 燒氧基、氰基、及隨意地經一或多個幽基取代基取代 之C]·4烷基之取代基取代； R 'R及四氫派喃基；四氫七南基；六氮吼。定 基；嗎福咁基；吡咯啶基；六氫吼畊基；六氮 二氮呼-1-基；1，2,3,4:四氫·2+林基；3冬二氫_2(叫 異喳唯基；3,4-二氫_1(2句+林基；2,2_ 二氧五環·5_基；2 2_ 1m —备亂·1，3·本开 一 2,2 一齓-1，3_本并一氧五環_4_基；if 一虱-1-甲基酮基_3_吡啶基；j，2_二氫 _3-吼咬基；2,3_二氯擺M -苯并井-4-基4二二 -1，5-苯并氮呼-5(卿基；C3 7環烧基’隨二 經一或多個各獨立地選自包括齒基、Ci禮氧Τ = 醯基及CM燒氣幾基之取 土· 1 4 其中在1153、尺外及5c γ “6坑基， R之疋義中，四虱呋喃基、四氣基、 354 201109316 六氫吡啶基、嗎福咁基、吡咯啶基、六氫吡畊基、六 氫-1//-1,4-二氮呼-1-基、1，2,3,4-四氫-2-喳咁基、3,4-二氫-2(1方)-異喳咁基、3,4-二氫-1(2//)-喳咁基及（：3_7 環烷基可以經一或多個各獨立地選自下列所組成群組 之取代基取代：C2_6烯基、Cm醯基、鹵基、Cm烷氧 羰基、隨意地經一或多個函基取代基取代之Cm烷基、 及隨意地經一或多個各獨立地選自包括Cm烷基及三 氟甲基之取代基取代之苯基； 其中在R5a、R5b&R5e之定義中， Ar2是苯基，其隨意地經一或多個各獨立地選自下列所 組成群組之取代基取代：鹵基、氰基、NR7R8、 (C=0)-NR7R8、嗎福咁基、Cm醯基、C!_4烷基磺醯基、 Cl·4院基亞續酿基、C3·7環烧基、C3_7環烧氧基、四氫 哌喃氧基、四氳呋喃氧基、隨意地經一或多個各獨立 地選自包括ιέ基、羥基、Cm烷氧基及環丙基之取代基 取代之Ci-4烧氧基、及隨意地經一或多個各獨立地選 自包括鹵基、羥基及隨意地經一或多個齒基取代基取 代之C】·4烷氧基之取代基取代之Cw烷基； 或Ar疋選自包括吱喃基、σ塞吩基、σ比哇基、号唾美、 異4唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、呤二唑^、 吡啶基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5_或6_員雜芳^， 其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：_基、 基、氰基、NRR8、嗎福咁基、及隨意地經—或多個鹵 355 201109316 基取代基取代之c〗.4烧基之取代基取代； 或Ar2是咳D林基； L、〇及Le代表一個直接鍵；c26烯二基；羰基；〇 ; s ; S(~=)P ; NR9 ; NR9-C〗-4 烷二基；Cl_4 烷二基-NR9; ; ;或隨意地經一或多個各獨 立地選自包括齒基及羥基之取代基取代之ci 6烷二 基，在該C!—6烷二基中的兩個相伴氫原子可被c2 6烷 二基取代； P代表1或2; R及R6c代表氫或曱基； 各^獨立地是氫、Cw醯基、或（:“烷基； 各9汉8獨立地是氫或Cw烷基； 是氫、CM醯基、或隨意地經一或多個各獨立地選自包 括lS基及C3_7環烷基之取代基取代之Cl_4烷基； R2是氫或曱基； 及其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物； 但是先決條件是該化合物不為2-[4-(1//-咪唑-1-基）苯 基]-4·(三氟甲基)·1βτ·咪唑。 .根據申睛專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形 式’其中 Rl是氫或CM烷基； R2是氫或CM烷基； x是CH或N ; 八1是CR\N;其中R3a是氫；鹵基；氰基；Ci_4烷基； 356 201109316 或隨意地經一或多個鹵基取代基取代之Ci 4烷氧基； A2是（:尺外或N ;其中R3b是氫；氟；或ci4烷氧基； A3及A4各獨立地是CH ; CF ;或N ; 先決條件是不超過兩個A1、A2、A3及A4是N ; Het1是式⑷或⑷之雜環 —La-R5a&R4a;或--Le-R5c及R4e;可一起形成下式之二價 «· T a T^5a T?4a__ Jr! T c 基·_!ΛκΆ 或-lc. -R5c-R4c- -(CH2)m.n-Y-(CH2)n- (d-1)； --CH=CH-N=CH-- (d-6); -(CH2)„-Y-(CH2)m-n- (d-2); -CH=N-CH=CH- (d-7); --1,2-苯二基-(ΟΗΑ- (d-3); -N=CH-CH=CH- (d，8); γ-βΗΟγ-- 或 --1，2-苯二基-(CH2)q-r- (d-4); -CH=CH-CH=N- (d-9); Y-(CH2)r- -CH=CH-CH=CH- (d-5); 其中（d-1)、（d-2)、（d-3)或(d-4)可在一或多個CH2基上 經一或兩個各獨立地選自下列所組成群組之取代基取 代：羥基、氰基、Ar3、Cm醯基、及隨意地經一或多 個各獨立地選自包括齒基及羥基之取代基取代之Cl_4 烧基； 其中在(d-Ι)或(d-2)中的兩個相伴氫原子可經c2_6烷二 基取代； 其中（d-3)或(d-4)在ι，2-苯二基-基團上可經一或多個各 獨立地選自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、Cl_4 烷氧基、氰基、NR7R8、嗎福咁基、及隨意地經一或多 357 201109316 個鹵基取代基取代之Cl_4烷基； 其中（d-5)、、（d_7)、（d_8)或(d_9)可經 獨立地選自下列所組成群組之取代基取代2 .夕1各 (O0)-Ar3、〇_Ar3、NRll_Ar3、Q 4 燒基幾基、及^ 专 地經一或多個_基取代基取代之CM烷基； 迎忍 Y代表一個直接鍵、NR10或0 ;其中Rl0是氫、Ar3、q 4 酿基或隨意地經一或多個齒基取代基取代之C14烷基； m 代表3、4、5、6或7; η代表0、1、2或3 ; q代表3、4、5或6; r代表0、1、2或3 ; 各A r3彼此獨立地代表苯基，其隨意地經一或多個各獨立地 選自下列所組成群組之取代基取代：_基、氰基、 NR R、嗎福啡基、C3-7環炫基、隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之Cw烷氧基、及隨意地經一或多個鹵 基取代基取代之Cm烷基； 或選自包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、畤唑基、異呤 唾基、噻唑基、異噻嗤基、噻二唑基、二吐基、吡 °定基、嘧啶基、嗒畊基及吡畊基之5-或6-員雜芳基， 其中該5-或6-員雜芳基隨意地經一或多個各獨立地選 自下列所組成群組之取代基取代：鹵基、C〗_4烷氧基、 氰基、Nr7r8、嗎福啉基、及隨意地經一或多個鹵基取 代基取代之C1_4烷基； 或1ί6·二氫-1-曱基-6-酮基-3-吡啶基或1，2-二氫-1-曱基 358 201109316 -2-綱基-3-。比唆基， R6b及R6e代表氫或甲基； 各R7獨立地是氫、Q_4醯基或Cm烷基； 各R8獨立地是氫或C!_4烷基； R"是氫或Cm烷基； 或其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，或其立體異構物形 式，其中 A1是CR3a或N ;其中R3a是氫；氰基；Cm烷基；或隨意 地經一或多個_基取代基取代之Cm烷氧基； A3 是 CH 或 CF ; A4 是 CH ; 先決條件是當A1是N，則A2是CR3b，且當A2是N，則 A1 是 CR3a ; R4a是氫；C3_7環烷基；Ar1 ;或隨意地經一或多個各獨立地 選自包括鹵基、羥基、氰基、Ar1、C3.7環烷基、Cw 烧氧基之取代基取代之Ci-6烧基； R4c是Ar1或Q-6烷基； 其中在尺43及尺4£之定義中，各Ar1獨立地是苯基，其隨意 地經一或多個各獨立地選自包括鹵基、及隨意地經一 或多個函基取代基取代之Cm烷基之取代基取代； R5a、11513及R5e是氫；六氫吡啶基；嗎福咁基；吡咯啶基； 六氫-1//-1,4-二氮呼-1-基；1,2,3,4-四氫-2-喳啉基；3,4-二氫-2(1//)-異喳咁基；3,4-二氫-1(2//)-4咁基；2,2-二 359 201109316 氟-1，3-本并二氧五環-5-基’ 2,2-二氟-i，3_苯并二氧五環 -4-基’ 1,6-二氮-1-曱基-6-酉同基-3-p比π定基；1 2 _气1 甲基-2-酮基-3-吼啶基；2,3-二氳-4^4,4·苯并〇等^_4_ 基，3,4-一氫-1，5-苯弁氮呼-5(277)-基；c3_7環烧基.A〆· 或C!-6烧基； 其中在R5a、R5b&R5c之定義中，各六氫咄啶基、嗎福唯基、 口比咯唆基、六氩-1/M，4-二氮呼-1-基及CP環烷基^以 獨立地經一或多個各獨立地選自下列所組成雜 代基取代：Cm醯基、隨意地經一或多個_基取代基取 代之Cm烷基、及隨意地經一或多個三氟甲基取二之 苯基； 其中在R5a、R5b&R5e之定義中， Ar2是苯基’其隨意地經一或多個各獨立地選自下列所組成 群組之取代基取代：鹵基、氰基、nr7r8、 (C=0)-NR7R8、Cm醯基、Ci.4烷基磺醯基、Ci 4烷美 亞磺醯基、四氫呋喃氧基、隨意地經一或多個各獨2 地選自包括函基、Cl·4烧氧基及環丙基之取代基取代之 Cm烷氧基、及隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵 基、經基及Ci·4烧氧基之取代基取代之q 4燒基. 或Ar2是選自包括吼啶基及吡唑基之5-或^員雜芳 基，其中該5-或6-員雜芳基是隨意地經一或多個各獨 立地選自下列所組成群組之取代基取代：4基、c 貌氧基、及隨意地經一或多個i基取代基取代之Ci 烧基； 360 201109316 或Ar2是喳啉基； La、Lb及Le代表一個直接鍵；C2_6烯二基；羰基；Ο ; S ; NR9 ; NR^Cw 烷二基；Cw 烷二基-NR9; (C=0)-NR12 ; 或隨意地經一或多個各獨立地選自包括鹵基及羥基之 取代基取代之C〗_6烷二基；在該Ck烷二基中的兩個 相伴氫原子可被C2_6烷二基取代； 或--L -R及R ，或--L -R及R4e ;可·起形成下式之二 價基--La_R5a-R4a--或-Lc-R5c-R4c-_ — (CH2)m-n_Y_(CH2)n-- (d-1)； -CH=CH-CH=CH- (d-5); -(CH2)„-Y-(CH2)m.„- (d-2); “CH=N-CH=CH-- (d-7);或 --1，2-苯二基-(CH2)r- Y-(CH2)q.r-- (d-3)； -N=CH-CH=CH- (d-8); (d-1)、（d-2)或（d-3)可在一或多個CH2基上經一或兩個各獨 立地選自下列所組成群組之取代基取代：羥基、Ar3、 及隨意地經一或多個羥基取代基取代之Cm烷基； (d-5)、（d-7)或（d-8)可經一或多個各獨立地選自包括Ar3及 NRU-Ar3之取代基取代； Y代表一個直接鍵、NR10或〇 ;其中Rio是氫、Ar3、Ci * 醯基或Cm院基； m代表3、4、5或6; η代表0、1或2 ; q代表3、4、5或6; r代表3 ; 各Ar彼此獨立地代表苯基，其隨意地經一或多個各獨立地 361 201109316 選自下列所組成群組之取代基取代：齒基、隨意地經 一或多個齒基取代基取代之cN4烷氧基、及隨意地經 一或多個南基取代基取代之Cl_4烷基； ^ R獨立地是CM醯基或Cl-4烷基； R9是氫、Ci-4醯基或Cw烷基； R11是氫； R12是氫； 或其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 1^、0及1^代表1^; 或—La_R5a& R4a;或—lc-r5c及R4。；可一起形成根據申請 專利範圍第1項定義之二價基。 7. ，據申請專利範圍第1項之化合物，其中 A 代表; A2代表CH或N。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Het是式(a)之雜環。 9. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其巾 R是Cl-4烷基； 1¾ 2 a 兰 K疋氫； X 是 CH; Α:是⑽’其中r3h4烧氧基； A是CH或N ; A3 及 A4 是 CH ; 362 201109316 Het1是式⑷之雜環；其中 R4a是Ck烧基； R是苯基’其經一、二或三個各獨立地選自下列所組成群 組之取代基取代：鹵基、隨意地經一或多個函基取代基 取代之cw燒基、及隨意地經一或多個函基取代基取代 之烷氧基之取代基取代之； La代表NH。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物是 Y-[2-氟-3-甲氧基_5_(三氟曱基）苯基]_3_[6_甲氧基_5_(4_曱 基米唾小基)-2-吼啶基]-1-曱基-l/f-l,2,4-三唑_5-胺， (8S)-5,6,7,8-四氫_2·[6-曱氧基-5-(4-曱基-1//-咪嗤基）_2_ 吡啶基]-8-[2-甲基_5-(三氟甲基）苯基]+,2,4]三唑并pj-a] 0比π定， (8S)-8-[2-氟-5·(三氟甲氧基）苯基]_5,6_二氫_2-[3-甲氧基 -4-(4-曱基-1仏咪唑]•基）苯基]_8別12 4]三唑并 [5，l-c][l，4]咩啡， (8S)-8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-0 甲氧基_4-(4· 甲基-1//-咪唑-1_基）苯基H1,2,4]三唑并[Ha]吡啶， (8S)-8-(4-氟-2-曱基苯基)-5,6,7,8-四氫-2-[3-甲氧基-4-(4-曱基-1/THl-基）苯基]_[1，2,4]三也并[1，5_小比咬hci， A42-氟-3-甲氧基_5_(三氟甲基）苯基]_3_[3_曱氧基_4_(4_曱 基咪唑小基）苯基H-曱基-1H-1,2,4-三唑_5_胺， (88)-5,6,7,8-四氫_2-[6-曱氧基-5-(4-甲基-1//_味唑小基)_2_ 0比咬基]-8-[2-(三氟曱基）苯基]_[1,2,4]三唑并[ι,5_α]σ比咬， 363 201109316 3-[3-曱氧基-4-(4-曱基嗤小基）苯基]小甲基 甲基苯基)-1//-1,2,4-三。坐-5-胺， #-[3-氟-2-(三氟甲基）苯基]_3_[6_甲氧基_5_(4_甲基-丨仏味 唑-1-基)_2-α比啶基]_ι_甲基]三唑_5_胺， #-[2-氟-3-(三氟曱基）苯基]_3_[6_甲氧基_5_(‘甲基^^咪 0坐-1-基)-2-吼啶基]-1-甲基·1/M，2,4-三唑_5_胺， #-[2-氟_5-(三氟甲氧基）苯基]_3_[6_甲氧基_5_(4_甲基―丨乐 米0坐-1-基定基]-1_甲基[乐ι，2,4_三哇_5_胺， 3-[3-曱氧基-4-(4-甲基_W_咪唑_丨_基）苯基]小甲美 二氟曱基）苯基]_i//_i，2,4-三唾_5_胺，或 #-[2-氣-5-(二氟甲基）苯基]_3_[6_甲氧基_5_(心甲基_1沒 唑-1-基;)-2-吡啶基]-i_甲基三唑_5_胺’ ’、 或其藥學上可接受的加成鹽與溶劑化物。 11.二種醫藥組成物，其含有藥學上可接受的载劑及作為活性 成伤之醫療有效量的申請專利範圍第 疋義之化合物。 、 12· 一種申請專利範圍第1至1 〇項中任一 其作為藥劑使用。 項所定義之化合物 13. 範圍第1至1〇項中任-項所定義之化合物， :、用於> 口療或預防選自阿兹海默氏症 輕度辨識損傷、衰老、癡呆、路易 “又傷、 血吕病、夕發梗塞性癡呆、唐氏徵候群、 : 關的癡呆及與β-澱粉樣蛋白相氏症相 14.根據申喑丨銘囹楚u 硬示之疾病或情形。 —第13項之化合物，其中該疾病是阿兹海 364 201109316 默氏症。 201109316 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R2
    R1
    Het1 (I) 3
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