RS58111B1 - Amidni derivati aminokiselina n-supstituisanih ureom kao modulatori receptora formil peptidnom receptoru sličnog-1 (fprl-1) - Google Patents

Amidni derivati aminokiselina n-supstituisanih ureom kao modulatori receptora formil peptidnom receptoru sličnog-1 (fprl-1)

Info

Publication number
RS58111B1
RS58111B1 RS20181396A RSP20181396A RS58111B1 RS 58111 B1 RS58111 B1 RS 58111B1 RS 20181396 A RS20181396 A RS 20181396A RS P20181396 A RSP20181396 A RS P20181396A RS 58111 B1 RS58111 B1 RS 58111B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
carbamoyl
retinal
disease
acetic acid
Prior art date
Application number
RS20181396A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard L Beard
Tien T Duong
John E Donello
Veena Viswanath
Michael E Garst
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47116500&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58111(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of RS58111B1 publication Critical patent/RS58111B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/42—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C07K5/06052—Val-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nove amidne derivate aminokiselina N-supstituisanih ureom, postupke za njihovo dobijanje, farmaceutske smeše koje ih sadrže, i njihovu primenu kao lekova kao modulatora receptora N-formil peptidnom receptoru sličnog-1 (FPRL-1), kao što je definisano u patentnim zahtevima. Pronalazak se konkretno odnosi na primenu tih jedinjenja i njihovih farmaceutskih smeša za lečenje poremećaja povezanih sa modulacijom receptora N-formil peptidnom receptoru sličnog-1 (FPRL-1).
Osnova pronalaska
Receptor N-formil peptidnom receptoru sličnog-1 (FPRL-1) je receptor vezan za G-protein koji se eksprimira na inflamatornim ćelijama, kao što su monociti i neutrofili, kao i na T-ćelijama, i pokazalo se da igra ključnu ulogu kod transmigracije leukocita tokom inflamacije i humane patologije. FPRL-1 je veoma neselektivan receptor, koji odgovara širokom spektru egzogenih i endogenih liganada, uključujući serum amiloid A (SAA), hemokin varijantu sCKβ8-1, humani neuroprotektivni peptid, antiinflamatorni ikosanoid lipoksin A4 (LXA4) i glukokortikoidom modulisani protein aneksin A1. FPRL-1 prenosi antiinflamatorne efekte LXA4 u mnogim sistemima, ali takođe može posredovati u proinflamatornoj signalnoj kaskadi peptida, kao što je SAA. Pretpostavlja se da je sposobnost receptora da posreduje kod dva različita efekta rezultat različitih domena receptora koje koriste različiti agonisti (Parmentier, Marc et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 17 (2006) 501-519).
Pokazalo se da aktivacija FPRL-1 od strane LXA4 ili njegovih analoga, i od strane proteina aneksina I dovodi do antiinflamatorne aktivnosti putem podsticanja aktivnog rešavanja inflamacije, što uključuje inhibiciju polimorfonuklearnog neutrofila (PMN) i migraciju eozinofila, i takođe stimuliše migraciju monocita, omogućavajući uklanjanje apoptoznih ćelija sa mesta inflamacije na način nevezan sa inflamacijom. Pored toga, pokazalo se da FPRL-1 inhibira citotoksičnost prirodnih ćelija ubica (NK), i podstiče aktiviranje T ćelija, što dodatno doprinosi snižavanju inflamatornih signala koji oštećuju tkivo. Pokazalo se da je FPRL-1/ LXA4 interakcija od koristi u eksperimentalnim modelima ishemije reperfuzije, angiogeneze, inflamacije kože, alopecije izazvane hemioterapijom, inflamacije oka, kao što je uveitis indukovan endotoksinom, zarastanja rana na rožnjači, ponovne epitelizacije, itd. Tako FPRL-1 predstavlja važan novi molekulski cilj za razvoj novih terapeutskih agenasa kod bolesti sa prekomernim inflamatornim odgovorom.
JP 06172288 objavljuje dobijanje derivata fenilalanina opšte formule:
.
kao inhibitora derivata acil-koenzima A:holesterol aciltransferaze koji su korisni za lečenje različitih bolesti vezanih za arteriosklerozu, kao što je angina pektoris, infarkt srca, privremeni ishemijski spazam, periferna tromboza ili opstrukcija.
Journal of Combinatorial Chemistry (2007), 9(3), 370-385 prenosi biblioteku timidinil dipeptida uree, strukturno sličnih peptidnoj klasi
nukleozida antibiotika:
WO 9965932 objavljuje tetrapeptide ili analoge ili peptidomimetike, koji selektivno vezuju opioidne receptore sisara:
.
Helvetica Chimica Acta (1998), 81(7), 1254-1263 daje sintezu i spektroskopsku karakterizaciju adukata 4-hlorfenil izocijanat (1-hlor-4-izocijanatobenzena) sa aminokiselinama kao potencijalnih dozimetara za biomonitoring izloženosti izocijanatu:
.
EP 457195 objavljuje dobijanje peptida koji imaju aktivnost antagonista endotelina, i farmaceutske smeše koje ih sadrže:
Yingyong Huaxue (1990), 7(1), 1-9 prenosi odnose struktura-aktivnost di- i tripeptidnih zaslađivača, i derivata L-fenil alanina:
.
FR 2533210 objavljuje derivate L-fenil alanina kao sintetičke zaslađivače:
WO2005047899 objavljuje jedinjenja koja selektivno aktiviraju FPRL-1 receptor predstavljen sledećim strukturama:
US 5492 896 A opisuje derivate amida fenil uree kao nove pseudopeptide sa antivirusnim dejstvom.
WO 2005/047899 A1 se odnosi na primenu receptora lipoksina, FPRL1, kao alata za identifikaciju jedinjenja efikasnih u lečenju bola i inflamacije, i u tom pogledu opisuje derivate amida fenil uree.
Sažetak pronalaska
Otkrivena je grupa amidnih derivata aminokiselina N-supstituisanih ureom, koji su moćni i selektivni modulatori FPRL-1. Kao takva, ovde opisana jedinjenja iz patentnih zahteva su korisna za lečenje velikog broja poremećaja vezanih za modulaciju FPRL-1 receptora. Termin „modulator“, kao što se ovde koristi, uključuje bez ograničenja: agoniste, antagoniste, inverzne agoniste, inverzne antagoniste, delimične agoniste, i delimične antagoniste receptora.
U jednom aspektu, predmetno otkriće obezbeđuje jedinjenje predstavljeno Formulom II ili geometrijske izomere, enantiomere, dijastereoizomere, tautomere, cviterjone, hidrate, kristalne oblike, solvate ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
Formula II
naznačeno time što:
a je 1 i b je 0;
a je 0 i b je 1; ili
a je 1 i b je 1;
R<1>je opciono supstituisani C1-8 alkil, opciono supstituisani C3-8 cikloalkil, opciono supstituisani heterocikl, opciono supstituisani C3-8 cikloalkil, opciono supstituisani C6-10 aril, opciono supstituisani C3-8 cikloalkenil, -NR<11>R<12>ili -OR<13>;
R<2>je opciono supstituisani C1-8 alkil ili opciono supstituisani C6-10 aril; R<3>je vodonik, opciono supstituisani C1-8 alkil, halogen, -COOR<15>, - OR<13>, -NR<11>R<12>, NO2, opciono supstituisani heterocikl, opciono supstituisani C3-8 cikloalkil, opciono supstituisani C6-10 aril ili opciono supstituisani C3-8 cikloalkenil;
R<4>je vodonik, opciono supstituisani C1-8 alkil, halogen, -COOR<15>, - OR<13>, -NR<11>R<12>, NO2, opciono supstituisani heterocikl, opciono supstituisani C3-8 cikloalkil, opciono supstituisani C6-10 aril ili opciono supstituisani C3-8 cikloalkenil;
R<5>je halogen, -CF3 ili -S(O)nR<14>;
n je 0, 1 ili 2;
R<6>je vodonik, opciono supstituisani C1-8 alkil, halogen, -COOR<15>, - OR<13>, -NR<11>R<12>, NO2, opciono supstituisani heterocikl, opciono supstituisani C3-8 cikloalkil, opciono supstituisani C6-10 aril ili opciono supstituisani C3-8 cikloalkenil; R<7>je vodonik, opciono supstituisani C1-8 alkil, halogen, -COOR<15>, - OR<13>, -NR<11>R<12>, NO2, opciono supstituisani heterocikl, opciono supstituisani C3-8 cikloalkil, opciono supstituisani C6-10 aril ili opciono supstituisani C3-8 cikloalkenil;
R<8>je vodonik, opciono supstituisani C1-8 alkil ili opciono supstituisani C6-10 aril;
R<9>je vodonik, opciono supstituisani C1-8 alkil ili opciono supstituisani C6-10 aril;
R<10>je vodonik, opciono supstituisani C1-8 alkil ili opciono supstituisani C6-10 aril;
R<9a>je vodonik, opciono supstituisani C1-8 alkil ili opciono supstituisani C6-10 aril;
R<10a>je vodonik, opciono supstituisani C1-8 alkil ili opciono supstituisani C6-10 aril;
R<11>je vodonik ili opciono supstituisani C1-8 alkil;
R<12>je vodonik ili opciono supstituisani C1-8 alkil;
R<13>je vodonik ili opciono supstituisani C1-8 alkil;
R<14>je vodonik, CF3 ili opciono supstituisani C1-8 alkil;
R<15>je vodonik ili opciono supstituisani C1-8 alkil;
pod uslovom da:
a). kada je a = 1 i b=0, onda:
R<9>nije opciono supstituisani benzil; i
R<11>nije:
i
Jedinjenje Formule II nema strukturu:
ili
i
b). kada je a = 0 i b=1, onda:
R<1>je OR<13>; i
jedinjenje Formule II nema strukturu:
i
c). kada je a=1 i b=1, onda:
R<11>nije:
.
U drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja kao što je definisano u patentnim zahtevima.
Termin „alkil“, kao što se ovde koristi, odnosi se na zasićene, jednovalentne ili dvovalentne ugljovodonične grupe sa ravnim ili račvastim grupama, ili njihovim kombinacijama, i koje sadrže 1 do 8 atoma ugljenika. Jedna metilen (-CH2-) grupa alkil grupe može biti zamenjena kiseonikom, sumporom, sulfoksidom, azotom, karbonil, karboksil, sulfonil, sulfatnom, sulfonatnom, amidnom, sulfonamidnom, dvovalentnom C3-8 cikloalkil, dvovalentnom heterocikličnom, ili dvovalentnom aril grupom. Alkil grupa može imati jedan ili više hiralnih centara. Alkil grupe mogu biti nezavisno supstituisane atomima halogena, hidroksil grupama, cikloalkil grupama, amino grupama, heterocikličnim grupama, aril grupama, grupama karboksilne kiseline, grupama fosfonske kiseline, nitro grupama, amidnim grupama, sulfonamidnim grupama.
Termin „cikloalkil“, kao što se ovde koristi, odnosi se na jednovalentne ili dvovalentne grupe sa 3 do 8 atoma ugljenika dobijene od zasićenog cikličnog ugljovodonika. Cikloalkil grupe mogu biti monociklične ili policiklične. Cikloalkil može nezavisno biti supstituisan atomima halogena, sulfonil C1-8 alkil grupama, sulfoksid C1-8 alkil grupama, sulfonamid grupama, nitro grupama, cijano grupama, -OC1-8 alkil grupama, -SC1-8 alkil grupama, -C1-8 alkil grupama, -C2-6 alkenil grupama, -C2-6 alkinil grupama, keto grupama, alkilamino grupama, amino grupama, aril grupama, C3-8 cikloalkil grupama ili hidroksilnim grupama.
Termin „cikloalkenil“, kao što se ovde koristi, odnosi se na jednovalentne ili dvovalentne grupe sa 3 do 8 atoma ugljenika dobijene od zasićenog cikloalkila koji ima najmanje jednu dvostruku vezu. Cikloalkenil grupe mogu biti monociklične ili policiklične. Cikloalkenil grupe mogu nezavisno biti supstituisane atomima halogena, sulfonil grupama, sulfoksidnim grupama, nitro grupama, cijano grupama, -OC1-6 alkil grupama, -SC1-6 alkil grupama, -C1-6 alkil grupama, -C2-6 alkenil grupama, -C2-6 alkinil grupama, keto grupama, alkilamino grupama, amino grupama, aril grupama, C3-8 cikloalkil grupama ili hidroksilnim grupama.
Termin „halogen“, kao što se ovde koristi, odnosi se na atom hlora, broma, fluora, joda.
Termin „alkenil“, kao što se ovde koristi, odnosi se na jednovalentni ili dvovalentni ugljovodonični radikal sa 2 do 6 atoma ugljenika, dobijen od zasićenog alkila koji ima najmanje jednu dvostruku vezu. Jedna metilen (-CH2-) grupa alkenil grupe može biti zamenjena kiseonikom, sumporom, sulfoksidom, azotom, karbonil, karboksil, sulfonil, sulfatnom, sulfonatnom, amidnom, sulfonamidnom, dvovalentnom C3-8 cikloalkil, dvovalentnom heterocikličnom, ili dvovalentnom aril grupom. C2-6 alkenil može biti u E ili Z konfiguraciji. Alkenil grupe mogu biti supstituisane alkil grupama, kao što je definisano iznad, ili atomima halogena.
Termin „alkinil“, kao što se ovde koristi, odnosi se na jednovalentni ili dvovalentni ugljovodonični radikal sa 2 do 6 atoma ugljenika, dobijen od zasićenog alkila koji ima najmanje jednu trostruku vezu. Jedna metilen (-CH2-) grupa alkinil grupe može biti zamenjena kiseonikom, sumporom, sulfoksidom, azotom, karbonil, karboksil, sulfonil, sulfatnom, sulfonatnom, amidnom, sulfonamidnom, dvovalentnom C3-8 cikloalkil, dvovalentnom heterocikličnom, ili dvovalentnom aril grupom. Alkinil grupe mogu biti supstituisane alkil grupama, kao što je definisano iznad, ili atomima halogena.
Termin „heterocikl“, kao što se ovde koristi, odnosi se na prsten sa 3 do 10 članova, koji može biti aromatični ili nearomatični, zasićeni ili nezasićeni, i sadrži najmanje jedan heteroatom odabran od kiseonika, azota, sumpora, ili kombinacije najmanje dva od ovih atoma, koji prekidaju strukturu karbocikličnog prstena. Heterociklični prsten može biti prekinut sa C=O; heteroatomi S i N mogu biti oksidisani. Heterocikli mogu biti monociklični ili policiklični. Heterociklične grupe prstena mogu biti supstituisane atomima halogena, sulfonil grupama, sulfoksidnim grupama, nitro grupama, cijano grupama, -OC1-6 alkil
grupama, -SC1-6 alkil grupama, -C1-8 alkil grupama, -C2-6 alkenil grupama, - C2-6 alkinil grupama, keto grupama, alkilamino grupama, amino grupama, aril grupama, C3-8 cikloalkil grupama ili hidroksilnim grupama.
Termin „aril“, kao što se ovde koristi, odnosi se na organsku grupu dobijenu od aromatičnog ugljovodonika koji se sastoji od prstena koji sadrži 6 do 10 atoma ugljenika, uklanjanjem jednog atoma vodonika. Aril može biti supstitutisan atomima halogena, sulfonil C1-6 alkil grupama, sulfoksid C1-6 alkil grupama, sulfonamidnim grupama, grupama karbociklične kiseline, C1-6 alkil karboksilatnim (estarskim) grupama, amidnim grupama, nitro grupama, cijano grupama, -OC1-6 alkil grupama, -SC1-6 alkil grupama, -C1-6 alkil grupama, -C2-6 alkenil grupama, - C2-6 alkinil grupama, keto grupama, aldehidima, alkilamino grupama, amino grupama, aril grupama, C3-8 cikloalkil grupama ili hidroksilnim grupama. Arili mogu biti monociklični ili policiklični.
Termin „hidroksil“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-OH“.
Termin „karbonil“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu
formule „-C(O)-“.
Termin „keton“, kao što se ovde koristi, predstavlja organsko jedinjenje koje ima karbonilnu grupu vezanu za atom ugljenika, kao što je -(CO)R<x>, naznačeno time što R<x>može biti alkil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, kao što je gore definisano.
Termin „amin“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-NR<x>R<y>“, naznačeno time što R<x>i R<y>mogu biti isti, ili nezavisno H, alkil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, kao što je gore definisano.
Termin „karboksil“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-C(O)O-“. Termin „sulfonil“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-SO2-“. Termin „sulfat“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu
formule „-O-S(O)2-O-“.
Termin „sulfonat“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-S(O)2-O-“.
Termin „karboksilna kiselina“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-C(O)OH“.
Termin „nitro“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „- NO2“.
Termin „cijano“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-CN“.
Termin „amid“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-C(O)NR<x>R<y>“, naznačeno time što R<x>i R<y>mogu biti isti, ili nezavisno H, alkil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, kao što je gore definisano.
Termin „sulfonamid“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-S(O)2NR<x>R<y>“, naznačeno time što R<x>i R<y>mogu biti isti, ili nezavisno H, alkil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl, kao što je gore definisano.
Termin „sulfoksid“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-S(O)-“.
Termin „fosfonska kiselina“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-P(O)(OH)2“.
Termin „fosforna kiselina“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-OP(O)(OH)2“.
Termin „sulfonska kiselina“, kao što se ovde koristi, predstavlja grupu formule „-S(O)2OH“.
Formula „H“, kao što se ovde koristi, predstavlja atom vodonika.
Formula „O“, kao što se ovde koristi, predstavlja atom kiseonika.
Formula „N“, kao što se ovde koristi, predstavlja atom azota.
Formula „S“, kao što se ovde koristi, predstavlja atom sumpora.
Neka jedinjenja Formule II i neki od njihovih intermedijera imaju najmanje jedan asimetrični centar u svojoj strukturi. Ovaj asimetrični centar može biti prisutan u R ili S konfiguraciji, pomenuto označavanje sa R ili S se koristi tako da odgovara pravilima opisanim u Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na soli ili komplekse koji zadržavaju željenu biološku aktivnost gore identifikovanih jedinjenja, i pokazuju minimalne ili nikakve toksikološke efekte. „Farmaceutski prihvatljive soli“ prema pronalasku uključuju terapeutski aktivne, netoksične bazne ili kisele oblike soli, koje mogu da formiraju jedinjenja Formule II.
Oblik kisele adicione soli jedinjenja Formule II koje se javlja u svom slobodnom obliku kao baza može se dobiti tretiranjem slobodne baze odgovarajućom kiselinom, kao što je neorganska kiselina, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, azotna kiselina, i slično, ili organska kiselina, kao što je, na primer, sirćetna kiselina, hidroksisirćetna kiselina, propanska kiselina, mlečna kiselina, piruvinska kiselina, malonska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, sukcinska kiselina, jabučna kiselina, askorbinska kiselina, benzojeva kiselina, taninska kiselina, pamoinska kiselina, limunska kiselina, metilsulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, mravlja kiselina, i slično (Handbook of Pharmaceutical Salts (Priručnik za farmaceutske soli), P. Heinrich Stahl i Camille G. Wermuth (izdav.), Verlag Helvetica Chimica Acta- Zürich, 2002, 329-345).
Oblik bazne adicione soli jedinjenja Formule II koje se javlja u svom kiselom obliku može se dobiti tretiranjem kiseline odgovarajućom bazom, kao što je neorganska baza, na primer, natrijum hidroksid, magnezijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalcijum hidroksid, amonijak, i slično, ili organska baza, kao što je, na primer, L-arginin, etanolamin, betain, benzatin, morfolin, i slično. (Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl i Camille G. Wermuth (izdav.), Verlag Helvetica Chimica Acta- Zürich, 2002, 329-345).
Jedinjenja Formule II i njihove soli mogu biti u obliku solvata, koji je obuhvaćen obimom predmetnog pronalaska. Takvi solvati uključuju, na primer, hidrate, alkoholate, i slično.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu postojati u različitim polimorfnim oblicima. Mada to nije izričito naglašeno u gornjoj formuli, namera je da takvi oblici budu uključeni u obim predmetnog pronalaska. Jedinjenja prema pronalasku su indikovana za primenu u lečenju ili prevenciji stanja kod kojih verovatno postoji komponenta koja uključuje receptor N-formil peptidnom receptoru sličnog-1.
U drugom otelotvorenju, date su farmaceutske smeše, uključujući najmanje jedno jedinjenje iz pronalaska u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
U narednom otelotvorenju pronalaska, data su jedinjenja i farmaceutske smeše prema pronalasku za primenu u metodama za lečenje poremećaja vezanih za modulaciju receptora N-formil peptidnom receptoru sličnog-1.
Takve metode mogu se primeniti, na primer, davanjem ispitaniku kome je to potrebno farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedninjenja iz pronalaska.
Terapeutska primena modulatora receptora N-formil peptidnom receptoru sličnog-1 je kod očnih inflamatornih bolesti, uključujući, bez ograničenja, vlažnu i suvu starosnu degeneraciju makule (ARMD), uveitis, suvo oko, keratitis, alergijsku bolest oka i stanja koja pogađaju zadnji deo oka, kao što su makulopatije i degeneracija retine, uključujući neeksudativnu starosnu degeneraciju makule, eksudativnu starosnu degeneraciju makule, horoidnu neovaskularizaciju, dijabetičku retinopatiju (proliferativnu), retinopatiju novorođenčadi (ROP), akutnu makularnu neuroretinopatiju, centralnu seroznu horioretinopatiju, cistoidni edem makule, i dijabetički edem makule; infektivni keratitis, uveitis, herpesni keratitis, angiogenezu rožnjače, limfangiogenezu, uveitis, retinitis, i horoiditis, kao što je akutna multifokalna pigmentna plakoidna epiteliopatija, Behčetovu bolest, ptičju retinohoroidopatiju, infektivne bolesti (sifilis, lajmsku bolest, tuberkulozu, toksoplasmozu), intermedijerni uveitis (pars planitis), multifokalni horoiditis, sindrom višestrukih prolaznih belih tačkica u oku (mewds), očnu sarkoidozu, posteriorni skleritis, serpiginozni horoiditis, sindrom subretinalne fibroze i uveitisa, Vogt-Kojanagi-Harada sindrom; vaskularne bolesti/ eksudativne bolesti, kao što je bolest okluzije retinalne arterije, bolest okluzije centralne retinalne vene, cistoidni makularni edem, diseminovana intravaskularna koagulopatija, okluzija grane retinalne vene, hipertenzivne promene fundusa, sindrom ishemije oka, mikroaneurizme retinalne arterije, Koutsova bolest, parafovealna telangiektazija, hemi-retinalna okluzija vene, papiloflebitis, okluzija centralne retinalne arterije, okluzija grane retinalne arterije, bolest karotidne arterije (CAD), zapaljenje očne grane, retinopatija srpastih ćelija, i druge hemoglobinopatije, angioidne pruge, porodična eksudativna vitreoretinopatija, i Ilsova bolest; traumatska/ hirurška stanja, kao što je simpatetička oftalmija, uveitis retine, odvajanje retine, trauma, post-hirurško zarastanje rane na rožnjači, stanja izazvana laserom, stanja izazvana fotodinamičnom terapijom, fotokoagulacija, hipoperfuzija tokom operacije, radiaciona retinopatija, i retinopatija izazvana transplantacijom kostne srži; proliferativni poremećaji, kao što je proliferativna vitrealna retinopatija i epiretinalne membrane, i proliferativna dijabetička retinopatija; infektivni poremećaji, kao što je očna histoplazmoza, očna toksokarijaza, pretpostavljeni sindrom histoplazmoze oka (POHS), endoftalmitis, toksoplazmoza, bolesti retine vezane za infekciju HIV, horoidna bolest vezana za infekciju HIV, uveitisna bolest vezana za infekciju HIV, virusni retinitis, akutna nekroza retine, progresivna nekroza spoljne retine, gljivične bolesti retine, očni sifilis, tuberkuloza oka, difuzni unilateralni subakutni neuroretinitis, i mijaza; genetski poremećaji, kao što je retinitis pigmentosa, sistemski poremećaji sa povezanim distrofijama retine, kongenitalno stacionarno noćno slepilo, distrofije konusa, Stargardova bolest i fundus flavimaculatus, Bestova bolest, distrofija obrasca pigmentiranog epitela retine, X-vezana retinošiza, Sorsbijeva distrofija fundusa, benigna koncentrična makulopatija, Bietijeva kristalna distrofija, i pseudoxanthoma elasticum; retinalne pukotine/ šupljine, kao što je odvajanje retine, makularna šupljina, i velika pukotina retine; tumori, kao što je bolest retine povezana sa tumorima, kongenitalna hipertrofija pigmentiranog epitela retine, posteriorni uvealni melanom, horoidni hemangiom, horoidni osteom, horoidna metastaza, kombinovani hamartom retine i pigmentiranog epitela retine, retinoblastom, vazoproliferativni tumori očnog fundusa, retinalni astrocitom, i intraokularni limfoidni tumori; i druge različite bolesti koje pogađaju zadnji deo oka, kao što je tačkasta unutrašnja horoidopatija, akutna posteriorna multifokalna plakoidna pigmentna epiteliopatija, miopijska degeneracija retine, i akutni epiteliitis pigmenta retine, sistemske inflamatorne bolesti, kao što je moždani udar, koronarna bolest arterija, opstruktivne bolesti disajnih puteva, HIV-posredovane infekcije retrovirusima, kardiovaskularni poremećaji, uključujući koronarnu bolest arterija, neuroinflamaciju, neurološke poremećaje, bol i imunološke poremećaje, astmu, alergijske poremećaje, inflamaciju, sistemski eritemski lupus, psorijazu, poremećaje CNS, kao što je Alchajmerova bolest, artritis, sepsu, inflamatornu bolest creva, kaheksiju, anginu pektoris, post-hiruršku upalu rožnjače, blefaritis, MGD, zarastanje rana na koži, opekotine, rozaceu, atopijski dermatitis, akne, psorijazu, seboreični dermatitis, aktinične keratoze, virusne bradavice, fotostarenje, reumatoidni artritis i vezane inflamatorne poremećaje, alopeciju, glaukom, okluziju grane vene, Bestovu viteliformnu degeneraciju makule, retinitis pigmentosa, proliferativnu vitreoretinopatiju (PVR), i sve druge degenerativne bolesti, fotoreceptora ili RPE (Perretti, Mauro et al. Pharmacology & Therapeutics 127 (2010) 175-188.)
Ova jedinjenja su korisna za lečenje sisara, uključujući ljude, za spektar stanja i bolesti koje su olakšane modulacijom receptora N-formil peptidnom receptoru sličnog-1: uključujući, ali se ne ograničavajući na lečenje vlažne i suve starosne degeneracije makule (ARMD), dijabetičku retinopatiju (proliferativnu), retinopatiju nedonoščadi (ROP), dijabetički edem makule, uveitis, okluziju retinalne vene, cistoidni makularni edem, glaukom, okluziju grane vene, Bestovu viteliformnu degeneraciju makule, retinitis pigmentosa, proliferativnu vitreoretinopatiju (PVR), i sve druge degenerativne bolesti, fotoreceptora ili RPE.
U još jednom otelotvorenju pronalaska, data su jedinjenja i farmaceutske smeše prema pronalasku za primenu u metodama za lečenje poremećaja vezanih za modulaciju receptora FPRL-1. Takve metode se mogu primeniti, na primer, davanjem ispitaniku kome je to potrebno terapeutski efikasne količine najmanje jednog jedinjenja iz pronalaska, ili bilo koje njihove kombinacije, ili farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, kristalnih oblika i pojedinačnih izomera, enantiomera, i njihovih dijastereomera.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na primenu jedinjenja Formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje inflamatornih bolesti oka, uključujući, ali se ne ograničavajući na vlažnu i suvu starosnu degeneraciju makule (ARMD), uveitis, suvo oko, keratitis, alergijsku bolest oka i stanja koja pogađaju zadnji deo oka, kao što su makulopatije i degeneracija retine, uključujući neeksudativnu starosnu degeneraciju makule, eksudativnu starosnu degeneraciju makule, horoidnu neovaskularizaciju, dijabetičku retinopatiju (proliferativnu), retinopatiju novorođenčadi (ROP), akutnu makularnu neuroretinopatiju, centralnu seroznu horioretinopatiju, cistoidni edem makule, i dijabetički edem makule; infektivni keratitis, uveitis, herpesni keratitis, angiogenezu rožnjače, limfangiogenezu, uveitis, retinitis, i horoiditis, kao što je akutna multifokalna pigmentna plakoidna epiteliopatija, Behčetovu bolest, ptičju retinohoroidopatiju, infektivne bolesti (sifilis, lajmsku bolest, tuberkulozu, toksoplasmozu), intermedijerni uveitis (pars planitis), multifokalni horoiditis, sindrom višestrukih prolaznih belih tačkica u oku (mewds), očnu sarkoidozu, posteriorni skleritis, serpiginozni horoiditis, sindrom subretinalne fibroze i uveitisa, Vogt-Kojanagi-Harada sindrom; vaskularne bolesti/ eksudativne bolesti, kao što je bolest okluzije retinalne arterije, bolest okluzije centralne retinalne vene, cistoidni makularni edem, diseminovana intravaskularna koagulopatija, okluzija grane retinalne vene, hipertenzivne promene fundusa, sindrom ishemije oka, mikroaneurizme retinalne arterije, Koutsova bolest, parafovealna telangiektazija, hemi-retinalna okluzija vene, papiloflebitis, okluzija centralne retinalne arterije, okluzija grane retinalne arterije, bolest karotidne arterije (CAD), zapaljenje očne grane, retinopatija srpastih ćelija, i druge hemoglobinopatije, angioidne pruge, porodična eksudativna vitreoretinopatija, i Ilsova bolest; traumatska/ hirurška stanja, kao što je simpatetička oftalmija, uveitis retine, odvajanje retine, trauma, post-hirurško zarastanje rane na rožnjači, stanja izazvana laserom, stanja izazvana fotodinamičnom terapijom, fotokoagulacija, hipoperfuzija tokom operacije, radiaciona retinopatija, i retinopatija izazvana transplantacijom kostne srži; proliferativni poremećaji, kao što je proliferativna vitrealna retinopatija i epiretinalne membrane, i proliferativna dijabetička retinopatija; infektivni poremećaji, kao što je očna histoplazmoza, očna toksokarijaza, pretpostavljeni sindrom histoplazmoze oka (POHS), endoftalmitis, toksoplazmoza, bolesti retine vezane za infekciju HIV, horoidna bolest vezana za infekciju HIV, uveitisna bolest vezana za infekciju HIV, virusni retinitis, akutna nekroza retine, progresivna nekroza spoljne retine, gljivične bolesti retine, očni sifilis, tuberkuloza oka, difuzni unilateralni subakutni neuroretinitis, i mijaza; genetski poremećaji, kao što je retinitis pigmentosa, sistemski poremećaji sa povezanim distrofijama retine, kongenitalno stacionarno noćno slepilo, distrofije konusa, Stargardova bolest i fundus flavimaculatus, Bestova bolest, distrofija obrasca pigmentiranog epitela retine, X-vezana retinošiza, Sorsbijeva distrofija fundusa, benigna koncentrična makulopatija, Bietijeva kristalna distrofija, i pseudoxanthoma elasticum; retinalne pukotine/ šupljine, kao što je odvajanje retine, makularna šupljina, i velika pukotina retine; tumori, kao što je bolest retine povezana sa tumorima, kongenitalna hipertrofija pigmentiranog epitela retine, posteriorni uvealni melanom, horoidni hemangiom, horoidni osteom, horoidna metastaza, kombinovani hamartom retine i pigmentiranog epitela retine, retinoblastom, vazoproliferativni tumori očnog fundusa, retinalni astrocitom, i intraokularni limfoidni tumori; i druge različite bolesti koje pogađaju zadnji deo oka, kao što je tačkasta unutrašnja horoidopatija, akutna posteriorna multifokalna plakoidna pigmentna epiteliopatija, miopijska degeneracija retine, i akutni epiteliitis pigmenta retine, sistemske inflamatorne bolesti, kao što je moždani udar, koronarna bolest arterija, opstruktivne bolesti disajnih puteva, HIV-posredovane infekcije retrovirusima, kardiovaskularni poremećaji, uključujući koronarnu bolest arterija, neuroinflamaciju, neurološke poremećaje, bol i imunološke poremećaje, astmu, alergijske poremećaje, inflamaciju, sistemski eritemski lupus, psorijazu, poremećaje CNS, kao što je Alchajmerova bolest, artritis, sepsu, inflamatornu bolest creva, kaheksiju, anginu pektoris, post-hiruršku upalu rožnjače, blefaritis, MGD, zarastanje rana na koži, opekotine, rozaceu, atopijski dermatitis, akne, psorijazu, seboreični dermatitis, aktinične keratoze, virusne bradavice, fotostarenje, reumatoidni artritis i vezane inflamatorne poremećaje, alopeciju, glaukom, okluziju grane vene, Bestovu viteliformnu degeneraciju makule, retinitis pigmentosa, proliferativnu vitreoretinopatiju (PVR), i sve druge degenerativne bolesti, fotoreceptora ili RPE.
Stvarnu količinu jedinjenja koje treba dati u svakom datom slučaju odrediće lekar, uzimajući u obzir bitne okolnosti, kao što su ozbiljnost stanja, starost i težina pacijenta, pacijentovo opšte fizičko stanje, uzrok stanja, i način primene.
Pacijentu će jedinjenje biti dato oralno, u bilo kom prihvatljivom obliku, kao što je tableta, tečnost, kapsula, prah i slično, ili drugi načini mogu biti poželjni ili potrebni, posebno ako pacijent pati od mučnine. Takvi ostali načini mogu da uključe, bez izuzetka, transdermalni, parenteralni, supkutani, intranazalni, putem implantiranog stenta, intratekalni, intravitrealni, topikalni u oko, pozadi u oko, intramuskularni, intravenski, i intrarektalni režim isporuke. Pored toga, formulacije mogu biti dizajnirane da odlože oslobađanje aktivnog jedinjenja tokom datog perioda, ili da pažljivo kontrolišu količinu leka oslobođenog u datom vremenu tokom trajanja terapije.
U drugom otelotvorenju pronalaska, date su farmaceutske smeše koje uključuju najmanje jedno jedinjenje iz pronalaska u farmaceutski prihvatljivom nosaču za njega. Fraza „farmaceutski prihvatljiv“ znači da nosač, razblaživač ili ekscipijens moraju biti kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije, i ne smeju biti štetni za primaoca.
Farmaceutske smeše iz predmetnog pronalaska se mogu koristiti u obliku čvrste supstance, rastvora, emulzije, disperzije, flastera, micele, lipozoma, i slično, pri čemu dobijena smeša sadrži jedno ili više jedinjenja iz predmetnog pronalaska, kao aktivni sastojak, u smeši sa organskim ili neorganskim nosačem ili ekscipijensom pogodnim za enteralnu ili parenteralnu primenu. Jedinjenja iz pronalaska se mogu kombinovati, na primer, sa uobičajenim, netoksičnim nosačima za tablete, pelete, kapsule, supozitorije, rastvore, emulzije, suspenzije, i sve druge oblike pogodne za primenu. Nosači koji mogu da se koriste uključuju glukozu, laktozu, gumi arabiku, želatin, manitol, skrobnu pastu, magnezijum trisilikat, talk, kukuruzni skrob, keratin, koloidni silicijum dioksid, krompirov skrob, ureu, trigliceride srednje dužine niza, dekstrane, i druge nosače pogodne za primenu u proizvodnji preparata u čvrstom, polučvrstom, ili tečnom obliku. Pored toga mogu da se koriste pomoćna sredstva za stabilizaciju, zgušnjavanje i bojenje, i mirisi. Jedinjenja iz pronalaska se u farmaceutskoj smeši nalaze u količini dovoljnoj da proizvede željeni efekat na proces ili stanje bolesti.
Farmaceutske smeše koje sadrže jedinjenja iz pronalaska mogu biti u obliku pogodnom za oralnu primenu, na primer, kao tablete, pastile, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, ili sirupi ili eliksiri. Smeše namenjene za oralnu primenu mogu se pripremiti prema svakoj metodi poznatoj u struci za proizvodnju farmaceutskih smeša, i takve smeše mogu sadržati jedan ili više agenasa odabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, kao što su saharoza, laktoza, ili saharin, arome, kao što su pepermint, ulje zimzelena ili trešnje, sredstava za bojenje i konzervanasa, kako bi se dobili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete koje sadrže jedinjenja iz pronalaska u smeši sa netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, takođe se mogu proizvesti poznatim metodama.
Upotrebljeni ekscipijensi mogu biti, na primer (1) inertni razblaživači, kao što je kalcijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; (2) agensi za granulaciju i dezintegraciju, kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob, ili algininska kiselina ; (3) sredstva za vezivanje, kao što je tragakant guma, kukuruzni skrob, želatin ili akacija, i (4) lubrikansi, kao što je magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene, ili mogu biti obložene poznatim tehnikama da bi se usporila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, i tako obezbedilo produženo dejstvo u dužem periodu. Na primer, može se upotrebiti supstanca za vremensko odlaganje, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat.
U nekim slučajevima, formulacije za oralnu primenu mogu biti u obliku tvrdih želatinskih kapsula, pri čemu su jedinjenja iz pronalaska pomešana sa inertnim čvrstim razblaživačem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom. Oni takođe mogu biti u obliku mekih želatinskih kapsula, pri čemu su jedinjenja iz pronalaska pomešana sa vodenim ili uljanim medijumom, na primer, uljem od kikirikija, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.
Farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku sterilne injektabilne suspenzije. Ova suspenzija može biti formulisana prema poznatim metodama korišćenjem pogodnih agenasa za dispergovanje ili kvašenje, i agenasa za suspendovanje. Sterilni injektabilni preparat može takođe biti sterilni injektabilni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Sterilna, neisparljiva ulja se standardno koriste kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu se može koristiti svako blago, neisparljivo ulje, uključujući sintetičke mono ili digliceride, masne kiseline (uključujući oleinsku kiselinu), prirodna biljna ulja, kao što je susamovo ulje, kokosovo ulje, ulje od kikirikija, ulje od pamučnog semena, itd., ili sintetički masni vehikulumi, kao što je etil oleat, i slično. Po potrebi mogu biti uključeni puferi, konzervansi, antioksidansi, i slično.
Jedinjenja iz pronalaska takođe mogu da se daju u obliku supozitorija za rektalnu primenu leka. Ove smeše se mogu dobiti mešanjem jedinjenja iz pronalaska sa pogodnim neiritirajućim ekscipijensom, kao što je kakao puter, sintetički estri glicerida polietilen glikola, koji su čvrsti na običnoj temperaturi, ali se utečnjavaju i/ili rastvaraju u rektalnoj šupljini da bi se oslobodio lek.
Pošto pojedinačni ispitanici mogu imati veoma različite varijacije ozbiljnosti simptoma, i svaki lek ima jedinstvene terapeutske karakteristike, precizan način primene i doza primenjena za svakog ispitanika ostavljeni su na volju lekara.
Ovde opisana i data u patentnim zahtevima jedinjenja i farmaceutske smeše su korisne kao lekovi kod sisara, uključujući ljude, za lečenje bolesti i/ili poboljšanje stanja koja reaguju na lečenje agonistima ili funkcionalnim antagonistima receptora N-formil peptidnom receptoru sličnog-1 (FPRL-1). Tako, u narednim otelotvorenjima pronalaska, data su jedinjenja i farmaceutske smeše za primenu u metodama za lečenje poremećaja povezanih sa modulacijom receptora N-formil peptidnom receptoru sličnog-1 (FPRL-1). Takve metode mogu se primeniti, na primer, davanjem ispitaniku kome je to potrebno farmaceutske smeše koja sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedninjenja iz pronalaska. Kao što se ovde koristi, termin „terapeutski efikasna količina“ označava količinu jedinjenja ili farmaceutske smeše koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor ispitanika kome je to potrebno, a koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi klinički lekar. U nekim otelotvorenjima, ispitanik kome je to potrebno je sisar. U nekim otelotvorenjima, sisar je čovek. Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke za pripremu jedinjenja Formule II. Jedinjenja prema pronalasku mogu se dobiti analogno klasičnim metodama, kao što će shvatiti stručnjak za oblast sintetičke organske hemije. Šema 2 sinteze predstavljena u nastavku ilustruje kako mogu da se naprave jedinjenja formule II i jedinjenja prema pronalasku.
Šema 2
Jedinjenja formule II dobijena su kako je prikazano na Šemi 2. Generalno, t-butil estar aminokiseline je reagovao sa supstituisanim fenilizocijanatom, dajući derivat feniluree. Zaštitna t-butil estarska grupa je onda uklonjena u kiselim uslovima, dajući ureu aminokiseline. Grupa karboksilne kiseline je onda prevedena u amid, tretiranjem jedinjenja reagensima za aktivaciju, kao što je 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid (EDCl) i hidroksibenzotriazol (HOBt) u prisustvu amina, ili drugim metodama poznatim stručnjacima za ovu oblast. U ovom stupnju, stručnjak će shvatiti da se može dobiti mnogo dodatnih jedinjenja koja spadaju u obim pronalaska, izvođenjem različitih uobičajenih hemijskih reakcija. Detalji pojedinih specifičnih hemijskih transformacija dati su u primerima.
Stručnjaci će moći rutinski da modifikuju i/ili prilagode sledeću šemu da bi sintetisali svako jedinjenje iz pronalaska.
Detaljni opis pronalaska
Podrazumeva se da su i prethodni opšti opis, i sledeći detaljni opis dati samo kao primer i objašnjenje, i ne ograničavaju patentne zahteve pronalaska.
Kao što se ovde koristi, primena jednine uključuje i množinu, ako nije izričito rečeno drugačije.
Stručnjacima će biti jasno da neka jedinjenja iz pronalaska mogu sadržati jedan ili više asimetričnih centara, tako da jedinjenja mogu postojati u enantiomernim, kao i u dijastereomernim oblicima. Ukoliko nije izričito naglašeno drugačije, obim predmetnog pronalaska uključuje sve enantiomere, dijastereomere i racemske smeše. Neka od jedinjenja iz pronalaska mogu da formiraju soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama ili bazama, i takve farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja takođe ulaze u obim pronalaska.
Predmetni pronalazak uključuje sva farmaceutski prihvatljiva jedinjenja obogaćena izotopima. Svako jedinjenje iz pronalaska može sadržati jedan ili više izotopskih atoma, obogaćenih ili različitih od prirodnog odnosa, kao što je deuterijum<2>H (ili D) umesto vodonika<1H>(ili H), ili primenu<13>C obogaćene supstance umesto<12>C, i slično. Slične supstitucije se mogu upotrebiti za N, O i S. Primena izotopa može pomoći u analitičkom i terapeutskom aspektu pronalaska. Na primer, primena deuterijuma može povećati poluživot in vivo promenom (brzine) metabolizma jedinjenja iz pronalaska. Ova jedinjenja se mogu dobiti prema opisanim preparatima, primenom izotopski obogaćenih reagenasa.
Kao što će biti očigledno stručnjacima, pojedinačni izomerni oblici mogu se dobiti razdvajanjem njihovih smeša na klasičan način. Na primer, u slučaju dijasteroizomernih izomera, može se koristiti hromatografsko razdvajanje.
Nazivi jedinjenja su generisani pomoću ACD verzije 12.5. Generalno, karakterizacija jedinjenja je izvršena prema sledećim metodama, snimljeni su NMR spektri na aparatu Varian, 300 ili 600 MHz, i dobijeni na sobnoj temperaturi. Hemijska pomeranja su data u ppm, u odnosu na interni TMS ili signal rastvarača.
Svi reagensi, rastvarači, katalizatori za koje sinteza nije opisana kupljeni su od dobavljača hemikalija, kao što je Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alfa, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd; međutim, neki poznati intermedijeri su pripremljeni prema objavljenim postupcima.
Obično su jedinjenja iz pronalaska prečišćavana tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom, ako nije drugačije naglašeno.
U primerima su korišćene sledeće skraćenice:
Et3N trietilamin
CH2Cl2 dihlormetan
CDCl3 deuterisani hloroform
MeOH metanol
CD3OD deuterisani metanol
Na2SO4 natrijum sulfat
DMF N,N-dimetilformamid
EDCl 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid HOBt Hidroksibenzotriazol
THF tetrahidrofuran
ClCO2Et etilhloroformat
NH3 amonijak
Sledeće šeme za sintezu ilustruju kako se mogu napraviti jedinjenja prema pronalasku. Stručnjaci će moći rutinski da modifikuju i/ili prilagode sledeće šeme da bi sintetisali svako jedinjenje iz pronalaska.
Primer 1
Intermedijer 1
tert-Butil (2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-3-fenilpropanoat
U rastvor L-fenilalanin tert-butil estra hidrohlorida (100 mg, 0,41 mmol) i 6 ml metilen hlorida na 25 °C dodat je 4-brom-fenil izocijanat (81 mg, 0,41 mmol) i trietilamin (62 mg, 0,62 mmol). Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom
30 minuta. Smeša je koncentrovana, i ostatak je prečišćen tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom, na silika gelu, koristeći etil acetat:heksan (20:80), dajući Intermedijer 1, kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,20 – 7,35 (m, 5H), 7,13 – 7,20 (m, 2H), 7,01 – 7,10 (m, 2H), 6,79 (br. s., NH), 5,52 (br. s., NH), 4,70 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 19,0 Hz, J = 6,0 Hz, 2H), 1,47 (m, 9H).
Intermedijeri 2, 3 i 4 su dobijeni iz odgovarajuće aminokiseline na način sličan postupku opisanom u Primeru 1 za Intermedijer 1, počinjući od odgovarajuće aminokiseline. Rezultati su opisani u Tabeli 1 u nastavku.
Tabela 1
Primer 2
Intermedijer 5
(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-3-fenilpropanska kiselina
Rastvor Intermedijera 1 (60 mg, 0,15 mmol) i 0,5 ml mravlje kiseline mešan je na 25 °C tokom 3 sata. Reakcija u dobijenoj smeši je prekinuta dodatkom vode (1 ml), pa je smeša ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom, zasićenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, filtriran, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je 4 puta ispran smešom metilen hlorid:heksan (1:1), dajući Intermedijer 5 kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (aceton-d6, 300 MHz) δ: 8,29 (s, NH), 7,40 – 7,50 (m, 2H), 7,32 – 7,40 (m, 2H), 7,18 -7,31 (m, 5H), 5,98 (d, J = 7,9 Hz, NH), 4,67 (m, 1H), 3,02 (ddd, J = 19,0 Hz, J = 6,0 Hz, 2H).
Intermedijeri 6, 7 i 8 i Jedinjenja 1 do 6 dobijena su iz odgovarajućeg derivata uree na način sličan postupku opisanom u Primeru 2 za Intermedijer 5. Rezultati su opisani u Tabeli 2 u nastavku.
Tabela 2
Uporedni primer 3
Referentno jedinjenje 7
tert-Butil {[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}acetat
U rastvor Intermedijera 5 (80 mg, 0,22 mmol) i 2 ml anhidrovanog DMF-a na 25 °C dodat je EDCl (64 mg, 0,33 mmol), HOBt (45 mg, 0,33 mmol), glicin tert-butil estar (44 mg, 0,33 mmol) i N-metilmorfolin (44 mg, 0,44 mmol). Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 12 sati. Reakcija u dobijenoj smeši je prekinuta dodatkom vode (1 ml), i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (20 ml). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je ispran vodom, zasićenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, filtriran, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom, na silika gelu, koristeći etil acetat:heksan (40:60), dajući Referentno jedinjenje 7, kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,18 – 7,35 (m, 7H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,85 (br. s., 1H), 4,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,74 – 3,96 (m, 2H), 2,98 – 3,19 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Referentna jedinjenja 8 do 27 i Intermedijer 9 dobijeni su iz odgovarajućeg derivata uree na način sličan postupku opisanom u Poredbenom primeru 3 za Referentno jedinjenje 7. Rezultati su opisani u Tabeli 3 u nastavku.
Tabela 3
Primer 4
Referentno jedinjenje 28
(2S,3S)-N-(2-amino-2-oksoetil)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-3-metilpentanamid
U rastvor Referentnog jedinjenja 11 (50 mg, 0,13 mmol) i 5 ml anhidrovanog tetrahidrofurana pod argonom na -78 °C dodat je trietilamin (24 mg, 0,17 mmol) i etil hloroformat (17 mg, 0,16 mmol). Smeša je mešana 30 minuta na -78 °C, a zatim je u reakcioni balon uvođen gasoviti amonijak tokom 1 minuta.
Dobijena smeša je mešana na 25 °C tokom 2 sati. Reakcija je prekinuta dodatkom vode (1 ml), i ostatak je ekstrahovan etil acetatom (20 ml). Slojevi su razdvojeni, i organski sloj je ispran vodom, zasićenim rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, filtriran, i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni proizvod je prečišćen tečnom hromatografijom pod srednjim pritiskom, na silika gelu, koristeći kao eluent metanol : dihlormetan (10:90), dajući Referentno jedinjenje 28, kao belu čvrstu supstancu.
<1>H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,33 – 7,40 (m, 2H), 7,26 – 7,33 (m, 2H), 4,05 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,85 (q, J = 17,0 Hz, 2H), 1,78 – 1,91 (m, 1H), 1,54 – 1,69 (m, 1H), 1,16 – 1,33 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 – 0,98 (m, 3H).
Jedinjenja i Referentna jedinjenja 29 do 85, kao i Intermedijeri 10 do 35 dobijeni su od odgovarajućeg derivata kiseline na sličan način kao onaj opisan u Primeru 4 za Referentno jedinjenje 28.
Tabela 4
Biološki podaci
Biološka aktivnost jedinjenja prema pronalasku i Formula II dati su u Tabeli 5 u nastavku. CHO-Gα16 ćelije koje stabilno eksprimiraju FPRL1 uzgajane su u (F12, 10% FBS, 1% PSA, 400 µg/ml geneticina i 50 µg/ml higromicina), a HEK-Gqi5 ćelije koje stabilno eksprimiraju FPR1 uzgajane su u (DMEM high glucose, 10% FBS, 1% PSA, 400 µg/ml geneticina i 50 µg/ml higromicina).
Generalno, dan pre eksperimenta, 18.000 ćelija po bunarčiću je stavljeno na ploču sa 384 bunarčića sa providnim dnom prevučenu poli-d-lizinom. Sledećeg dana, aktivnost kalcijuma izazvana ispitivanim jedinjenjem testirana je na FLIPR<Tetra>. Ploče sa lekom su pripremljene na mikropločama 384 bunarčića, koristeći EP3 i MultiPROBE robotizovane sisteme za rukovanje tečnostima. Jedinjenja su testirana u koncentracijama od 0,61 do 10.000 nM. Rezultati su izraženi kao EC50 (nM) i vrednosti efikasnosti.
Tabela 5

Claims (6)

  1. PATENTNI ZAHTEVI 1. Jedinjenje odabrano od sledećih: {[2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-3-(1H-indol-3-il)propanoil]amino}sirćetna kiselina; 2-{[(2R)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanska kiselina; {[2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-3-(1H-imidazol-4-il)propanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-(metilsulfonil)butanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-(metilsulfanil)butanoil]amino}sirćetna kiselina; 2-metil-2-{[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluormetil)fenil]karbamoil}amino)pentanoil]amino}propanska kiselina; {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfonil)fenil]karbamoil}amino)pentanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfinil)fenil]karbamoil}amino)pentanoil]amino}sirćetna kiselina; 2-{[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-2-metilpropanska kiselina; ({(2S)-4-metil-2-[({4-[(trifluormetil)sulfanil]fenil}karbamoil)amino]pentanoil}amino)sirćetna kiselina; {[(2S)-4-metil-2-({[4-(metilsulfanil)fenil]karbamoil}amino)pentanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2R)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2R,3R)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2S)-4-metil-2-({[4-(trifluormetil)fenil]karbamoil}amino)pentanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2R)-2-{[(4-brom-2-fluorfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}sirćetna kiselina; [(2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-2-metilpropanoil)amino]sirćetna kiselina; [(2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-2-etilbutanoil)amino]sirćetna kiselina; [(2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-2,4-dimetilpentanoil)amino]sirćetna kiselina; (2S)-{[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}(fenil)etanska kiselina; (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}pentanska kiselina; (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}-3-metilbutanska kiselina; (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}propanska kiselina; (2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-brom-2-fluorfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino} propanska kiselina; {[(2S)-2-{[(4-brom-2-fluorfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2S)-2-{[(4-brom-2-fluorfenil)karbamoil]amino}pentanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}pentanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2S,3S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}sirćetna kiselina; {[(2S,3S)-2-{[(4-brom-2-fluorfenil)karbamoil]amino}-3-metilpentanoil]amino}sirćetna kiselina; 3-{[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}propanska kiselina; i {[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-3-fenilpropanoil]amino}sirćetna kiselina; ili njihova farmaceutski prihvatljiva so.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1: {[(2S)-2-{[(4-bromfenil)karbamoil]amino}-4-metilpentanoil]amino}sirćetna kiselina koja ima sledeću strukturu:
    ili njena farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Farmaceutska smeša koja sadrži najmanje jedno jedinjenje ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so prema patentnim zahtevima 1 ili 2, u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
  4. 4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima 1 ili 2, ili farmaceutska smeša prema patentnom zahtevu 3, za primenu u metodi za lečenje bolesti.
  5. 5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnim zahtevima 1 il2, ili farmaceutska smeša prema patentnom zahtevu 3, za primenu u metodi za lečenje očne inflamatorne bolesti.
  6. 6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu prema patentnom zahtevu 4 ili farmaceutski sastav za primenu prema patentnom zahtevu 4, naznačeno time što je bolest odabrana od vlažne i suve starosne degeneracije makule (ARMD), uveitisa, suvog oka, keratitisa, alergijske bolesti oka i stanja koja pogađaju zadnji deo oka, kao što su makulopatije i degeneracija retine, uključujući neeksudativnu starosnu degeneraciju makule, eksudativnu starosnu degeneraciju makule, horoidnu neovaskularizaciju, dijabetičku retinopatiju (proliferativnu), retinopatiju novorođenčadi (ROP), akutnu makularnu neuroretinopatiju, centralnu seroznu horioretinopatiju, cistoidni edem makule, i dijabetički edem makule; infektivni keratitis, uveitis, herpesni keratitis, angiogenezu rožnjače, limfangiogenezu, uveitis, retinitis, i horoiditis, kao što je akutna multifokalna pigmentna plakoidna epiteliopatija, Behčetovu bolest, ptičju retinohoroidopatiju, infektivne bolesti (sifilis, lajmsku bolest, tuberkulozu, toksoplasmozu), intermedijerni uveitis (pars planitis), multifokalni horoiditis, sindrom višestrukih prolaznih belih tačkica u oku (mewds), očnu sarkoidozu, posteriorni skleritis, serpiginozni horoiditis, sindrom subretinalne fibroze i uveitisa, Vogt-Kojanagi-Harada sindrom; vaskularne bolesti/ eksudativne bolesti, kao što je bolest okluzije retinalne arterije, bolest okluzije centralne retinalne vene, cistoidni makularni edem, diseminovana intravaskularna koagulopatija, okluzija grane retinalne vene, hipertenzivne promene fundusa, sindrom ishemije oka, mikroaneurizme retinalne arterije, Koutsova bolest, parafovealna telangiektazija, hemi-retinalna okluzija vene, papiloflebitis, okluzija centralne retinalne arterije, okluzija grane retinalne arterije, bolest karotidne arterije (CAD), zapaljenje očne grane, retinopatija srpastih ćelija, i druge hemoglobinopatije, angioidne pruge, porodična eksudativna vitreoretinopatija, i Ilsova bolest; traumatska/ hirurška stanja, kao što je simpatetička oftalmija, uveitis retine, odvajanje retine, trauma, post-hirurško zarastanje rane na rožnjači, stanja izazvana laserom, stanja izazvana fotodinamičnom terapijom, fotokoagulacija, hipoperfuzija tokom operacije, radijaciona retinopatija, i retinopatija izazvana transplantacijom kostne srži; proliferativni poremećaji, kao što je proliferativna vitrealna retinopatija i epiretinalne membrane, i proliferativna dijabetička retinopatija; infektivni poremećaji, kao što je očna histoplazmoza, očna toksokarijaza, pretpostavljeni sindrom histoplazmoze oka (POHS), endoftalmitis, toksoplazmoza, bolesti retine vezane za infekciju HIV, horoidna bolest vezana za infekciju HIV, uveitisna bolest vezana za infekciju HIV, virusni retinitis, akutna nekroza retine, progresivna nekroza spoljne retine, gljivične bolesti retine, očni sifilis, tuberkuloza oka, difuzni unilateralni subakutni neuroretinitis, i mijaza; genetski poremećaji, kao što je retinitis pigmentosa, sistemski poremećaji sa povezanim distrofijama retine, kongenitalno stacionarno noćno slepilo, distrofije konusa, Stargardova bolest i fundus flavimaculatus, Bestova bolest, distrofija obrasca pigmentiranog epitela retine, X-vezana retinošiza, Sorsbijeva distrofija fundusa, benigna koncentrična makulopatija, Bietijeva kristalna distrofija, i pseudoxanthoma elasticum; retinalne pukotine/ šupljine, kao što je odvajanje retine, makularna šupljina, i velika pukotina retine; tumori, kao što je bolest retine povezana sa tumorima, kongenitalna hipertrofija pigmentiranog epitela retine, posteriorni uvealni melanom, horoidni hemangiom, horoidni osteom, horoidna metastaza, kombinovani hamartom retine i pigmentiranog epitela retine, retinoblastom, vazoproliferativni tumori očnog fundusa, retinalni astrocitom, i intraokularni limfoidni tumori; i druge različite bolesti koje pogađaju zadnji deo oka, kao što je tačkasta unutrašnja horoidopatija, akutna posteriorna multifokalna plakoidna pigmentna epiteliopatija, miopijska degeneracija retine, i akutni epiteliitis pigmenta retine, sistemske inflamatorne bolesti, kao što je moždani udar, koronarna bolest arterija, opstruktivne bolesti disajnih puteva, HIV-posredovane infekcije retrovirusima, kardiovaskularni poremećaji, uključujući koronarnu bolest arterija, neuroinflamaciju, neurološke poremećaje, bol i imunološke poremećaje, astmu, alergijske poremećaje, inflamaciju, sistemski eritemski lupus, psorijazu, poremećaje CNS, kao što je Alchajmerova bolest, artritis, sepsu, inflamatornu bolest creva, kaheksiju, anginu pektoris, post-hiruršku upalu rožnjače, blefaritis, MGD, zarastanje rana na koži, opekotine, rozaceu, atopijski dermatitis, akne, psorijazu, seboreični dermatitis, aktinične keratoze, virusne bradavice, fotostarenje, reumatoidni artritis i vezane inflamatorne poremećaje, alopeciju, glaukom, okluziju grane vene, Bestovu viteliformnu degeneraciju makule, retinitis pigmentosa, proliferativnu vitreoretinopatiju (PVR), i sve druge degenerativne bolesti, fotoreceptora ili RPE. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20181396A 2011-10-26 2012-10-23 Amidni derivati aminokiselina n-supstituisanih ureom kao modulatori receptora formil peptidnom receptoru sličnog-1 (fprl-1) RS58111B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161551772P 2011-10-26 2011-10-26
PCT/US2012/061448 WO2013062947A1 (en) 2011-10-26 2012-10-23 Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
EP12781009.1A EP2770989B1 (en) 2011-10-26 2012-10-23 Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58111B1 true RS58111B1 (sr) 2019-02-28

Family

ID=47116500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181396A RS58111B1 (sr) 2011-10-26 2012-10-23 Amidni derivati aminokiselina n-supstituisanih ureom kao modulatori receptora formil peptidnom receptoru sličnog-1 (fprl-1)

Country Status (32)

Country Link
US (9) US8658803B2 (sr)
EP (2) EP2770989B1 (sr)
JP (3) JP5982001B2 (sr)
KR (1) KR102051687B1 (sr)
CN (2) CN104114164B (sr)
AR (2) AR088535A1 (sr)
AU (3) AU2012329098B2 (sr)
BR (2) BR112014010042B1 (sr)
CA (1) CA2853648C (sr)
CL (1) CL2014001080A1 (sr)
CO (1) CO6960509A2 (sr)
CY (1) CY1121604T1 (sr)
DK (1) DK2770989T3 (sr)
ES (2) ES2820714T3 (sr)
HR (1) HRP20181934T1 (sr)
HU (1) HUE040145T2 (sr)
IL (3) IL232204B (sr)
IN (1) IN2014DN03424A (sr)
LT (1) LT2770989T (sr)
MX (2) MX376348B (sr)
MY (1) MY172013A (sr)
PH (2) PH12019500171B1 (sr)
PL (1) PL2770989T3 (sr)
PT (1) PT2770989T (sr)
RS (1) RS58111B1 (sr)
RU (2) RU2744577C2 (sr)
SG (2) SG10201903266YA (sr)
SI (1) SI2770989T1 (sr)
TW (1) TWI631099B (sr)
UA (1) UA115043C2 (sr)
WO (1) WO2013062947A1 (sr)
ZA (1) ZA201403222B (sr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US12478503B2 (en) 2009-05-18 2025-11-25 Glaukos Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
JP5982001B2 (ja) 2011-10-26 2016-08-31 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体様１（ｆｐｒｌ−１）受容体モジュレーターとしてのｎ−尿素置換アミノ酸のアミド誘導体
US8541577B2 (en) * 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
WO2014138046A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
CA2898301C (en) * 2013-03-06 2021-11-16 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
WO2015009545A1 (en) * 2013-07-16 2015-01-22 Allergan, Inc. Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
AR097279A1 (es) 2013-08-09 2016-03-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de benzimidazolil-metil urea como agonistas del receptor de alx
TWI537251B (zh) 2013-10-09 2016-06-11 長庚大學 Ｆｐｒ１拮抗劑的衍生物及其用途
JP6496728B2 (ja) * 2013-11-21 2019-04-03 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体の調節因子としてのカルバミン酸フェニル誘導体
NZ720508A (en) 2013-11-28 2019-03-29 Kyorin Seiyaku Kk Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
US9663457B2 (en) 2014-04-09 2017-05-30 Allergan, Inc. Carbamoyl hydrazine derivatives as formyl peptide modulators
BR112016027133A8 (pt) * 2014-05-21 2021-06-29 Allergan Inc derivados de imidazol como moduladores do receptor de formil peptídeo, composição farmacêutica e uso
EP3303284B1 (en) 2015-05-27 2020-04-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
EA201792382A1 (ru) 2015-05-27 2018-04-30 Киорин Фармасютикал Ко., Лтд. Производное мочевины или его фармакологически приемлемая соль
JP6900365B2 (ja) * 2015-08-05 2021-07-07 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体１（ｆｐｒ１）選択的アゴニストとしてのフェニル尿素類似体
CN109715602A (zh) * 2016-03-28 2019-05-03 阿勒根公司 苯基脲衍生物作为n-甲酰肽受体调节剂
EP3442950A1 (en) * 2016-04-12 2019-02-20 Allergan, Inc. Phenyl urea derivatives as n-formyl peptide receptor modulators
RU2768587C2 (ru) * 2016-10-06 2022-03-24 Дайити Санкио Компани, Лимитед Производное мочевины
JP2020015664A (ja) * 2016-11-21 2020-01-30 宇部興産株式会社 含窒素多環式ヘテロ環誘導体
US10608869B2 (en) * 2017-03-20 2020-03-31 Nicira, Inc. Handling control-plane connectivity loss in virtualized computing environments
AU2019232704B2 (en) 2018-03-05 2024-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP4234014A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-30 Insusense ApS Amino acid based carbamates and/or ureas for the treatment of sortilin dependent diseases
TW202543603A (zh) * 2023-12-26 2025-11-16 財團法人生物技術開發中心 作為甲醯基肽受體調節劑的雜環化合物
WO2025233915A1 (en) 2024-05-10 2025-11-13 Allgenesis Biotherapeutics Inc. Use of an agonist of formyl peptide receptors 1 and 2 for treating ocular inflammatory diseases

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2533210A1 (fr) 1982-09-17 1984-03-23 Lyon I Universite Claude Edulcorants de synthese
US4521210A (en) 1982-12-27 1985-06-04 Wong Vernon G Eye implant for relieving glaucoma, and device and method for use therewith
US5284828A (en) 1990-05-14 1994-02-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Peptide compound and its preparation
JP3387948B2 (ja) 1992-12-04 2003-03-17 富山化学工業株式会社 新規なフェニルアラニン誘導体またはその塩
AU667995B2 (en) * 1993-02-15 1996-04-18 Bayer Aktiengesellschaft New pseudopeptides having an antiviral action
EP0730605A1 (en) * 1993-11-05 1996-09-11 Warner-Lambert Company Substituted di- and tripeptide inhibitors of protein:farnesyl transferase
JPH11171896A (ja) * 1995-09-19 1999-06-29 Kirin Brewery Co Ltd 新規ペプチド化合物およびその医薬組成物
US6423689B1 (en) * 1997-12-22 2002-07-23 Warner-Lambert Company Peptidyl calcium channel blockers
AU4572999A (en) * 1998-06-18 2000-01-05 Sepracor, Inc. Tetrapeptides, analogs and peptidomimetics which bind selectively mammalian opioid receptors
US6243689B1 (en) 1998-12-29 2001-06-05 Robert G. Norton System and method for authorizing electronic funds transfer at a point of sale
WO2001014328A2 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
EP1162194A1 (en) 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
DE10063008A1 (de) 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
WO2002068586A2 (en) * 2001-01-19 2002-09-06 The Scripps Research Institute Hiv/fiv protease inhibitors
ES2275937T3 (es) * 2001-12-12 2007-06-16 Wilex Ag Peptidos de arilguanidina selectivos como inhibidores de la urocinasa.
EP1537075B1 (en) 2002-09-05 2009-07-01 Neurosearch A/S Diarylurea derivatives and their use as chloride channel blockers
WO2004039765A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Amersham Biosciences Ab Use of urea variants as affinity ligands
ATE447586T1 (de) 2002-11-07 2009-11-15 Takeda Pharmaceutical Fprl1-liganden und deren verwendung
KR100527361B1 (ko) * 2003-04-01 2005-11-09 주식회사 프로메디텍 데포르밀라제 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는조성물
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
KR20060130064A (ko) * 2003-11-07 2006-12-18 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 통증 및 염증 치료에 효과적인 화합물을 동정하기 위한도구로서의 리폭신 수용체, ｆｐｒｌ1의 용도
CN1894580A (zh) * 2003-11-07 2007-01-10 阿卡蒂亚药品公司 脂氧素受体fprl1作为一种用于鉴定能有效治疗疼痛和炎症化合物的工具
EP1695961A4 (en) 2003-12-17 2007-10-24 Takeda Pharmaceutical UREA DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THEIR USE
GB0417802D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
CN101048384A (zh) 2004-10-28 2007-10-03 默克公司 促代谢型谷氨酸盐受体的嘧啶和喹啉增效剂
US7678913B2 (en) 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
WO2006065755A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Glaxo Group Limited Quaternary ammonium salts of fused hetearomatic amines as novel muscarinic acetylcholine receptor antagonists
WO2007076055A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
AU2007357448B2 (en) 2006-09-18 2012-09-06 Compugen Ltd Bioactive peptides and method of using same
AR065093A1 (es) 2007-02-05 2009-05-13 Merck Frosst Canada Ltd Compuestos farmacéuticos inhibidores de la biosintesis de leucotrienos
KR20090121832A (ko) 2008-05-23 2009-11-26 인제대학교 산학협력단 2-(2-히드록시벤조일)히드라진카르복시아미드 유도체 또는이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 이를유효 성분으로 함유하는 선택적 면역 억제용 약학적 조성물
US20100035932A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Schepetkin Igor A Novel formyl peptide receptor like 1 agonists that induce macrophage tumor necrosis factor alpha and computational structure-activity relationship analysis of thereof
US8343912B2 (en) * 2008-12-23 2013-01-01 Biosource Pharm, Inc. Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections
CA2803920A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Richard Beard Derivatives of cycloalkyl- and cycloalkenyl-1,2-dicarboxylic acid compounds having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CA2819457A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 3,4-dihydroisoquinolin-2(1h)-yl-3-phenylurea derivatives having formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) agonist or antagonist activity
CA2827005A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Allergan, Inc. Novel 1-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)urea derivatives as n-formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
US8653299B2 (en) 2011-03-17 2014-02-18 Allergan, Inc. Dihydronaphthalene and naphthalene derivatives as N-formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
CA2839735A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Yong-xin LI D-serine for the treatment of visual system disorders
GB2494851A (en) * 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
US8440684B2 (en) 2011-07-11 2013-05-14 Allergan, Inc. Polycyclic pyrrolidine-2,5-dione derivatives as -formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
JP5982001B2 (ja) * 2011-10-26 2016-08-31 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体様１（ｆｐｒｌ−１）受容体モジュレーターとしてのｎ−尿素置換アミノ酸のアミド誘導体
US8492556B2 (en) 2011-11-10 2013-07-23 Allergan, Inc. 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl-3-phenylurea derivatives as formyl peptide receptor like-1 (FPRL-1) receptor modulators
US8541577B2 (en) 2011-11-10 2013-09-24 Allergan, Inc. Aryl urea derivatives as N-formyl peptide receptors like-1 (FPRL-1) receptor modulators
EP2814815A1 (en) 2012-02-16 2014-12-24 Allergan, Inc. Imidazolidine-2,4-dione derivatives as n-formyl peptide receptor 2 modulators
NZ700733A (en) 2012-04-16 2016-07-29 Allergan Inc (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
WO2014138046A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating dermatological diseases
CA2898301C (en) 2013-03-06 2021-11-16 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
WO2015009545A1 (en) 2013-07-16 2015-01-22 Allergan, Inc. Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
US20150080466A1 (en) 2013-09-19 2015-03-19 Allergan, Inc. Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators
GB2533536B (en) 2013-10-24 2021-05-19 Toyota Motor Co Ltd Cathode active material for sodium batteries, and sodium battery
JP6496728B2 (ja) 2013-11-21 2019-04-03 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ホルミルペプチド受容体の調節因子としてのカルバミン酸フェニル誘導体
BR112016027133A8 (pt) 2014-05-21 2021-06-29 Allergan Inc derivados de imidazol como moduladores do receptor de formil peptídeo, composição farmacêutica e uso

Also Published As

Publication number Publication date
CN106518742B (zh) 2020-01-21
US8658803B2 (en) 2014-02-25
PL2770989T3 (pl) 2019-01-31
JP5982001B2 (ja) 2016-08-31
US20220202777A1 (en) 2022-06-30
US20160235711A1 (en) 2016-08-18
RU2014120013A (ru) 2015-12-10
EP2770989A1 (en) 2014-09-03
JP6804580B2 (ja) 2020-12-23
US9579307B2 (en) 2017-02-28
CA2853648A1 (en) 2013-05-02
RU2017129434A (ru) 2019-02-04
MX2014005047A (es) 2015-09-04
CN106518742A (zh) 2017-03-22
PT2770989T (pt) 2018-12-04
IL232204A0 (en) 2014-06-30
BR122019025505B1 (pt) 2022-02-22
US20130109866A1 (en) 2013-05-02
TW201331168A (zh) 2013-08-01
CA2853648C (en) 2023-01-24
IL256555B (en) 2020-07-30
US20180228772A1 (en) 2018-08-16
PH12014500928B1 (en) 2021-03-26
AU2012329098B2 (en) 2017-08-03
IN2014DN03424A (sr) 2015-06-05
PH12019500171A1 (en) 2020-06-15
US20190343804A1 (en) 2019-11-14
TWI631099B (zh) 2018-08-01
WO2013062947A1 (en) 2013-05-02
US9974772B2 (en) 2018-05-22
MX376348B (es) 2025-03-07
US8993780B2 (en) 2015-03-31
AR119698A2 (es) 2022-01-05
EP2770989B1 (en) 2018-09-05
CN104114164B (zh) 2016-11-16
IL232204B (en) 2018-12-31
ES2820714T3 (es) 2021-04-22
AU2017251683B2 (en) 2019-08-15
SG10201903266YA (en) 2019-05-30
RU2017129434A3 (sr) 2020-10-09
JP2014534216A (ja) 2014-12-18
KR20140111646A (ko) 2014-09-19
AU2017251683A1 (en) 2017-11-09
SI2770989T1 (sl) 2018-12-31
DK2770989T3 (en) 2018-12-17
US9351948B2 (en) 2016-05-31
US10993931B2 (en) 2021-05-04
US20140094614A1 (en) 2014-04-03
BR112014010042B1 (pt) 2022-03-03
IL256555A (en) 2018-02-28
AU2012329098A1 (en) 2014-05-22
JP6496689B2 (ja) 2019-04-03
RU2629205C2 (ru) 2017-08-25
ES2708997T3 (es) 2019-04-12
SG11201401818RA (en) 2014-05-29
US20170119737A1 (en) 2017-05-04
MX357737B (es) 2018-07-23
ZA201403222B (en) 2015-07-29
UA115043C2 (uk) 2017-09-11
PH12014500928A1 (en) 2014-06-23
BR112014010042A8 (pt) 2017-06-20
CL2014001080A1 (es) 2014-11-14
MY172013A (en) 2019-11-12
AU2017251683C1 (en) 2019-11-14
AR088535A1 (es) 2014-06-18
JP2016216497A (ja) 2016-12-22
CY1121604T1 (el) 2020-05-29
BR112014010042A2 (pt) 2017-06-13
US10172832B2 (en) 2019-01-08
EP3078656B1 (en) 2020-07-01
HUE040145T2 (hu) 2019-02-28
NZ624635A (en) 2017-01-27
CN104114164A (zh) 2014-10-22
US20240285584A1 (en) 2024-08-29
IL267659A (en) 2019-08-29
PH12019500171B1 (en) 2022-08-12
AU2019264555B2 (en) 2020-12-17
AU2019264555A1 (en) 2019-12-05
KR102051687B1 (ko) 2019-12-17
EP3078656A1 (en) 2016-10-12
LT2770989T (lt) 2018-12-10
IL267659B (en) 2021-10-31
JP2019089849A (ja) 2019-06-13
CO6960509A2 (es) 2014-05-30
RU2744577C2 (ru) 2021-03-11
US20150148395A1 (en) 2015-05-28
HK1199622A1 (en) 2015-07-10
HRP20181934T1 (hr) 2019-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58111B1 (sr) Amidni derivati aminokiselina n-supstituisanih ureom kao modulatori receptora formil peptidnom receptoru sličnog-1 (fprl-1)
EP3022174B1 (en) Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
WO2013122953A1 (en) Imidazolidine-2,4-dione derivatives as n-formyl peptide receptor 2 modulators
WO2015042071A1 (en) Diphenyl urea derivatives as formyl peptide receptor modulators
HK1228885A (en) Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
HK1228885A1 (en) Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
HK1199622B (en) Amide derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor like-1 (fprl-1) receptor modulators
HK1225012B (en) Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators
HK1225012A1 (en) Derivatives of n-urea substituted amino acids as formyl peptide receptor modulators