JPH11171896A - 新規ペプチド化合物およびその医薬組成物 - Google Patents

新規ペプチド化合物およびその医薬組成物

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JPH11171896A
JPH11171896A JP8210528A JP21052896A JPH11171896A JP H11171896 A JPH11171896 A JP H11171896A JP 8210528 A JP8210528 A JP 8210528A JP 21052896 A JP21052896 A JP 21052896A JP H11171896 A JPH11171896 A JP H11171896A
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Yukirou Kataoka
岡 之 郎 片
Takeshi Nishitoba
剛 西鳥羽
Motoo Takahashi
橋 基 夫 高
Eiji Sawa
英 治 澤
Masaru Kamimasahara
勝 上正原
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Kirin Brewery Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、細胞膜レセプターの細胞内カルボ
キシ末端配列をもとにデザインされた、レセプターの機
能を調節する活性を有する新規ペプチド化合物を提供す
ること、更に本発明は、該化合物を含有する医薬組成物
を提供すること。また該化合物を用いてレセプターある
いはレセプターのＣ末端の機能を解析する方法を提供す
ること。更にまた、細胞膜レセプターのシグナルを調節
する方法を提供すること、並びに細胞膜レセプターのシ
グナル伝達にかかわる疾病の治療方法を提供すること。 【解決手段】 細胞内カルボキシ末端のアミノ酸配列が
−Ａ１−Ａ２−Ａ３である細胞膜レセプターの機能を調
節する活性を有する、少なくとも３個のアミノ酸配列を
長さ方向に有し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘ＝Ａ１もしく
はＡ１と同一分類に属するアミノ酸；Ｙ＝Ｌ−アミノ酸
あるいはグリシン；Ｚ＝Ａ３もしくはＡ３と同一分類に
属するアミノ酸）のカルボキシ末端配列を有するペプチ
ド、その生物学的安定性、細胞膜透過性、あるいは上記
調節活性が向上された該ペプチドの誘導体、およびそれ
らの薬学的に容認される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は細胞膜レセプターの
細胞内カルボキシ末端配列をもとにデザインされた、該
細胞膜レセプターの機能を調節する活性を有する新規ペ
プチド化合物に関する。さらに本発明は、該本発明化合
物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞膜レセプターは細胞膜上に存在し、
リガンドから刺激を受けることによって細胞内にシグナ
ルを伝達する。細胞は細胞膜レセプターからのシグナル
により増殖、増殖停止、分化、細胞死、そして新たな細
胞膜レセプターやサイトカインの産生等、多様な変化を
引き起こす。それらの細胞レベルでの制御が集約されて
個体の恒常性は保たれている一方、細胞膜レセプターか
らのシグナルの異常は種々の疾病の原因となる。たとえ
ば癌においては癌遺伝子としてクローニングされた遺伝
子が細胞膜レセプターをコードしていた例が多数知られ
ているし（ｅｒｂ−Ｂ１，ｎｅｕ，ｆｍｓ，ｆｌｇ，ｋ
ｉｔ等）、実際、レセプター型チロシンキナーゼである
ＥＧＦレセプターの異常発現が、癌細胞の異常な増殖性
の一因となっているケースが報告されている（Ｓｈｃｍ
ｉｋｅ、Ｃｅｌｌ ３７巻、７０５−７１３ページ、１
９８４年； Ｚｏｕ他、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７
巻、６１２３−６１２５ページ、１９８７年）。種々の
アレルギー疾患においてはＩＬ−４やＩＬ−５などのサ
イトカインの産生亢進、すなわち、ＩＬ−４レセプタ
ー、ＩＬ−５レセプターからのシグナルの増強が原因と
なり得ると考えられている（Ｍｅｄｄｌｅｔｏｎ他
（編）Ａｌｌｅｒｇｙ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第４版、第１０章、Ｋａｙ他、２０
６−２１１ページ、１９９３年）。また、血液疾患、腎
疾患、循環器疾患、骨疾患、脳・神経疾患のなかにも細
胞膜レセプターからのシグナルの異常に起因するものが
存在する。したがって細胞膜レセプターからのシグナル
を制御できる薬剤は細胞の反応異常により引き起こされ
る種々の疾病の治療に応用され得る。
【０００３】遺伝子クローニング技術の進歩により多く
の細胞膜レセプターがクローニングされ、その発現が種
々の疾患と関係があることを示唆する知見が蓄積されつ
つある。しかし、癌に関与するレセプター型チロシンキ
ナーゼや、種々の病態に関与すると思われるＧプロテイ
ンカップルドレセプター（ＧＰＣＲ）の中にはまだリガ
ンドすら知られていないオーファンレセプターが多数存
在する。また、リガンドだけでなくほとんどの細胞膜レ
セプターの細胞内シグナル伝達経路はまだ明らかとなっ
ておらず、細胞膜レセプターの細胞内シグナル伝達をタ
ーゲットとした創薬研究は大きなポテンシャルを秘めな
がらもまだ始まったばかりといえる。現時点までの細胞
内シグナル伝達をターゲットとした創薬研究の成果とし
て蛋白質リン酸化酵素の阻害剤、蛋白質のファルネシル
化酵素の阻害剤が見出されつつある（Ｆｒｙ他、Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ２６５巻、１０９３−１０９５ページ、１９
９４年； Ｇｉｂｂｓ他、Ｃｅｌｌ ７７巻、１７５−
１７８ページ、１９９４年）。また、最近、蛋白と蛋白
の結合に関するドメイン（ＳＨ−２ドメイン、ロイシン
ジッパー等）に注目し、その結合阻害に関する研究も精
力的に行われている（Ｐａｗｓｏｎ他、Ｃｕｒｒ．Ｂｉ
ｏｌ．３巻、４３４−４４２ページ、１９９３年；Ｈｕ
ｂｅｒ他、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１巻、１３−
３４ページ、１９９４年）。
【０００４】レセプターの細胞内領域に蛋白が結合し、
レセプターからのシグナル伝達に影響を与えるといった
報告は多数あるが、厳密な意味でのレセプターのＣ末端
（ここでは単にＣ末付近の配列という意味ではなく厳密
にレセプターの最末端の配列を含む領域）が他の蛋白と
の結合に関与している例は殆ど知られていない。Ｆａｓ
においては、結合蛋白であるＰＴＰ−ＢＡＳがそのシグ
ナル伝達に与える影響が明らかにされ、Ｃ末付近の１５
アミノ酸領域が細胞死の調節に関わっていることが指摘
されているが、厳密にＣ末端のアミノ酸を含む領域であ
るかは調べられていない（Sato他、Science ２６８巻、
４１１−４１５ページ、１９９５年）。Ｋｏｒｎａｕ等
のグループがＮＭＤＡレセプターとＰＳＤ−９５が結合
することを見出し、その結合にはＮＭＤＡレセプターの
Ｃ末端の７アミノ酸残基が重要であることを報告した
（Ｋｏｒｎａｕ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６９巻、１７３
７−１７４０ページ、１９９５年）。報文中、数種のＮ
ＭＤＡレセプターのＣ末端に共通している配列をｔＳＸ
Ｖモチーフと名付け、他の類似の配列を有するレセプタ
ーについても公表した。Ｋｉｍ等のグループはＳｈａｋ
ｅｒ型のＫチャンネルのＣ末端にもＰＳＤ−９５が結合
することを報告した（Ｋｉｍ他、Ｎａｔｕｒｅ３７８
巻、８５−８８ページ、１９９５年）。これらの研究は
ＦａｓとＰＴＰ−ＢＡＳの結合以外にもレセプターのＣ
末端を介した結合が存在することを示している。しか
し、これらの研究ではその結合がシグナル伝達に及ぼす
影響については何ら示してはいない。また、結合の生理
的な役割や結合を阻害したときの細胞レベルあるいは組
織レベルでの変化についても何ら示していない。したが
って、レセプターのｔＳＸＶモチーフを介した結合の重
要性はまだ十分に知られていない。また、ｔＳＸＶモチ
ーフ以外にもレセプターＣ末端の結合に関与するモチー
フがあることは現在のところ知られていない。このよう
に、レセプターのＣ末端がそのレセプターの機能に影響
を与えることを示唆する知見は蓄積されつつあるが、ま
だ、明確にそれは証明されるに至っていない。後述にお
いて本発明における例として示したＶＩＰレセプター、
β２−アドレナジックレセプターあるいはＩＬ−８レセ
プターに関しては、これらのレセプターのＣ末端がその
機能調節に関与していることなどは全く知られていない
のが現状である。
【０００５】本発明は、細胞膜レセプターＣ末端の細胞
内シグナル調節に関与する領域（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｃ
−ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｒｅｇｉ
ｏｎの頭文字を取りＲＣＲ領域という）の配列をもとに
デザインした新規化合物、該化合物を含む医薬組成物及
び該化合物を用いてレセプターの機能を解析する方法に
関するが、細胞膜レセプターのＲＣＲ領域の機能を調節
する活性を有する化合物をそのレセプターＣ末端配列情
報に基づきデザインした化合物自体、また、該化合物を
用いてレセプターの機能を解析する方法などに関しては
本発明者らの知る限りにおいて全く知られていないのが
現状である。
【０００６】上記したように本発明はレセプターのＣ末
端の機能を解析する方法にも関するが、当分野の従来の
技術は、レセプターのＣ末端に欠失あるいは置換を導入
しその変異レセプターの遺伝子を細胞に導入するという
方法が一般的であった。本発明で示したように、レセプ
ターのＣ末端からデザインした化合物を用い、遺伝子操
作技術を用いず、レセプターのＣ末端の機能を解析する
方法は全く知られていない。本発明は、また、細胞膜レ
セプターＣ末端とその結合蛋白との結合を阻害すること
により細胞膜レセプターのシグナルを調節する方法にも
関する。この方法においては阻害剤として本発明の化合
物が効果的に用いうる。なお、細胞膜レセプターＣ末端
とその結合蛋白との結合を阻害することにより、細胞膜
レセプターのシグナルを調節する方法自体、本発明者ら
の知る限りにおいて全く知られていないのが現状であ
る。
【０００７】後述において本発明における例として用い
た個々のレセプターに関する従来の知見について以下説
明する。
【０００８】Ｆａｓ Ｆａｓは細胞表面上に存在するレセプターであり、ＴＮ
Ｆレセプタースーパーファミリーに属する（Smith 他、
Cell ７６巻、９５９−９６２ページ、１９９４年）。
Ｆａｓはその細胞外領域にＦａｓリガンドもしくは抗Ｆ
ａｓ抗体が結合したとき細胞内に細胞死のシグナルを伝
え細胞にアポトーシスを誘導する機能をもつことが知ら
れている（Itoh他、Cell ６６巻、２３３−２４３ペー
ジ、１９９１年；Suda他、Cell ７５巻、１１６９−１
１７８ページ、１９９３年）。Ｆａｓリガンドは細胞障
害性Ｔ細胞に発現しており、標的細胞を攻撃する際に、
Ｆａｓを介した系を使用することが知られている（Lowi
n 等、Nature ３７０巻、６５０−６５２ページ、１９
９４年）。Ｆａｓを発現する組織は広範に渡りＦａｓを
介した細胞死の系が幅広い組織で生理的意義を有するこ
とが示唆されている。
【０００９】これまでに、Ｆａｓに対する抗体等の刺激
で癌細胞にアポトーシスを誘導する技術は知られてい
る。インビボにおけるＦａｓを介した細胞死の癌細胞に
対する効果としては、Ｂ細胞リンパ腫を移植したヌード
マウスに抗Ｆａｓ抗体を投与し、Ｂ細胞リンパ腫を退縮
させたことが報告されている（Trauth他、Science ２４
５巻、３０１−３０５ページ、１９８９年）。
【００１０】Ｆａｓを有している細胞がかならずしもＦ
ａｓリガンドや抗Ｆａｓ抗体で細胞死を誘導するわけで
はなく、Ｆａｓを発現しているにもかかわらずアポトー
シスが誘導されない癌細胞も多数報告されており、それ
らの癌細胞に対してはＦａｓに対する抗体等の刺激は無
効である（Wong他、J.Immunol.１５２巻、１７５１−１
７５５ページ、１９９４年）。ＦａｓのＣ末端の１５ア
ミノ酸残基を欠失した変異型のＦａｓは正常型Ｆａｓよ
り細胞死を伝える能力が増強されておりＦａｓのＣ末端
の１５アミノ酸残基はＦａｓを介した細胞死の調節領域
であることが知られている（Itoh他、J.Biol.Chem.２６
８巻、１０９３２−１０９３７ページ、１９９３年）。
また、ＰＴＰ−ＢＡＳが細胞内でＦａｓのＣ末端の１５
アミノ酸を含む領域に結合しＦａｓを介した細胞死シグ
ナルを負に調節することが報告されている（Sato他、上
述）。ＰＴＰ−ＢＡＳはチロシン脱リン酸化酵素として
発見された（Maekawa 他、FEBS Lett.３３７巻、２００
−２０６ページ、１９９４年）。ＰＴＰ−ＢＡＳは、発
見者の違いでｈＰＴＰ１Ｅ、ＰＴＰＬ１とも呼ばれてい
る（Banville他、J.Biol.Chem.２６９巻、２２３２０−
２２３２７ページ、１９９４年；Saras 他、J.Biol.Che
m.２６９巻、２４０８２−２４０８９ページ、１９９４
年）。
【００１１】ＰＴＰ−ＢＡＳの発現はヒト成人の腎臓、
肺に最も強く認められ、脳、心臓、膵臓、胎盤等におい
ても発現している。しかし、大腸、末梢血、肝、骨格筋
には殆ど発現が認められていない（Maekawa 他、上述；
Banville他、上述；Saras 他、上述）。これら各組織に
おける発現の意義は明らかではない。ＰＴＰ−ＢＡＳを
標的とした化合物を用いて癌細胞を殺す方法は、本発明
者らの知る限りにおいてこれまで知られていない。ま
た、ＦａｓとＰＴＰ−ＢＡＳとの相互作用には、Ｆａｓ
のＣ末付近の１５アミノ酸配列が重要との報告がなされ
ているが（Sato他、上述；Cleveland 他、Cell ８１
巻、４７９−４８２ページ、１９９５年）、それらの相
互作用を阻害する化合物は、本発明者らの知る限りにお
いてこれまで知られていない。
【００１２】ＶＩＰレセプター Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅ （ＶＩＰ）は２８アミノ酸よりなるニューロ
ペプチドであり、Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ Ａｄｅｎｙｌｙ
ｌ Ｃｙｃｌａｓｅ−Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ （ＰＡＣＡＰ）、セクレチン、グルカゴン、カ
ルシトニン、パラサイロイドホルモンらとともにファミ
リーを形成している。ＶＩＰは平滑筋を弛緩させ血流を
増加させる機能を有する。また、肺、腸の上皮からの水
やイオンの流れ、ニューロンの増殖や生存を調節し、多
くの免疫機能にも影響を与える。
【００１３】ＶＩＰに選択的な高親和性レセプターは神
経系、呼吸器系、胃腸系、免疫系のあるサブセットの細
胞に発現している。ヒト高親和性タイプ１ＶＩＰレセプ
ター（ＨＶＲ１）遺伝子はひと大腸癌細胞ＨＴ−２９か
らクローニングされ、その染色体遺伝子も取得されてい
る（Ｃｏｕｖｉｎｅａｕ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９３巻、５４６−
５５３ページ、１９９３年；Ｓｒｅｅｄｈａｒａｎ他、
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２
巻、２９３９−２９４３ページ、１９９５年）。ＨＶＲ
１はＧＰＣＲファミリーに属し、７回膜貫通構造を有す
る。ＨＶＲ１の発現はヒトの肺に最も強く認められ、前
立腺、末梢血細胞、肝、脳、小腸等においても発現して
いる（Ｓｒｅｅｄｈａｒａｎ他、上述）。ＶＩＰのアン
タゴニストが非小細胞肺癌の増殖を抑制したこと（Ｍｏ
ｏｄｙ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ ９０巻、４３４５−４３４９ページ、１９９３
年）、ＨＲＶＲ１遺伝子が小細胞肺癌に関与しているヒ
ト染色体３番の短腕に存在していること（Ｓｒｅｅｄｈ
ａｒａｎ他、上述）からＨＶＲ１と肺癌との関係が注目
される。
【００１４】ＶＩＰレセプターのシグナル伝達機構につ
いてはＧ蛋白を通してアデニル酸シクラーゼ活性を刺激
することが知られている（Ｃｏｕｖｉｎｅａｕ他、Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１巻、１４４８２−１４４８
９ページ、１９８６年；Ｌａｂｕｒｔｈｅ他、Ａｎｎ．
Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５２７巻、２９６−３１３
ページ、１９８８年）。しかし、ＶＩＰレセプターの細
胞内Ｃ末端領域がその機能に影響を及ぼすことは、本発
明者らの知る限りにおいてこれまで知られていない。ま
た、ＶＩＰレセプターの細胞内シグナル伝達系に選択的
に作用する薬剤は本発明者らの知る限りにおいてこれま
で知られていない。
【００１５】β２−アドレナジックレセプター アドレナジックレセプターは従来、主として薬理学的基
準によりα１、α２及びβ１、β２受容体サブタイプに
分類されてきた。β−アドレナジックレセプターはサブ
タイプにより発現する組織およびその生理的役割が異な
りβ１は心臓、脂肪組織、大脳皮質に存在し、その活性
化は心拍増加、心収縮力増加、脂肪分解を誘導する。β
２は肺、肝臓、小脳、平滑筋、骨格筋、多核白血球に存
在し、気管支筋や脈管平滑筋の弛緩を引き起こす。それ
ぞれのレセプターの生理的機能が異なるのでそれぞれに
特異的な阻害剤が求められているが、既存のβ−アドレ
ナジックレセプター阻害剤は選択性が低い。特にβ２−
アドレナジックレセプターに対する特異的阻害剤はほと
んどなく、ある程度選択的な阻害剤としてブトキサミン
が知られているのみである。特異的β２−アドレナジッ
クレセプター阻害剤はβ２−アドレナジックレセプター
の異常亢進が見られる緑内障患者の治療に利用できる。
既存のβ２−アドレナジックレセプター阻害剤は選択性
が低いため、心臓等β１−アドレナジックレセプターが
多量に発現している組織への副作用が問題となってい
る。したがってもうひとつの特異的β２−アドレナジッ
クレセプター阻害剤の有用性として、非選択的β−アド
レナジックレセプター阻害剤の副作用の軽減に利用でき
る可能性が考えられる。
【００１６】β２−アドレナジックレセプターは１９８
７年にクローニングされたＧＰＣＲファミリーに属する
レセプターである（Ｋｏｂｉｌｋａ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．２６２巻、７３２１−７３２７ページ、１９
８７年）。β２−アドレナジックレセプターはＧ蛋白質
を介してアデニル酸シクラーゼを活性化することが知ら
れている。β２−アドレナジックレセプターの細胞内Ｃ
末領域付近は同種脱感作に関係があることが報告されて
いる。β２−アドレナジックレセプターの細胞内シグナ
ル伝達系に選択的に作用する薬剤は本発明者らの知る限
りにおいてこれまで知られていない。
【００１７】ＩＬ−８レセプター インターロイキン−８（ＩＬ−８）は分子量８ｋＤａの
７２アミノ酸からなるペプチドであり、インターロイキ
ン−１及び他の刺激性サイトカインによる活性化に伴い
多様な細胞型により産生される（Ｗｅｓｔｗｉｃｋ他、
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ １０巻、１４６ペ
ージ、１９８８年）。ＩＬ−８は、好中球の走化性及び
脱顆粒を促進する。ＩＬ−８はインビトロでは好中球の
潜在的な化学誘因剤であり、インビボでは強力な炎症効
果を有することが示されている。さらに、種々の炎症性
疾患患者の患部や血液中にはＩＬ−８の産生が見られ、
慢性関節リウマチ、痛風、好中球性皮膚炎、喘息、潰瘍
性大腸炎、敗血症、成人呼吸切迫症候群、白血病などの
疾患にはＩＬ−８が関与していることが明らかにされて
いる。このため、ＩＬ−８作用の阻害剤またはアンタゴ
ニストが有用な抗炎症剤であることが期待される。
【００１８】ＩＬ−８のレセプターはＧＰＣＲファミリ
ーに属する分子量約６０ｋＤａの糖蛋白であり、１９９
１年にクローニングされた（Ｈｏｌｍｅｓ他、Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２５３巻、１２７８−１２８０ページ、１９９
１年；Ｍｕｒｐｈｙ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３巻、１
２８０−１２８３ページ、１９９１年）。ＩＬ−８レセ
プターはタイプＡとタイプＢが知られており、タイプＡ
とタイプＢで発現する細胞が異なる。タイプＡはＰＨＡ
刺激Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、単球、滑膜細胞、好中球
など広い範囲に発現している。一方、タイプＢは主に好
中球に発現が見られる。疾病との関わりとして、白血球
浸潤を伴う好中球性皮膚炎においては、ＩＬ−８レセプ
ターの発現が著しく増加すること（Ｋｅｍｅｎｙ他、Ｉ
ｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１
０４巻、３１７−３２２ページ、１９９４年）、急性糸
球体腎炎モデルで抗ＩＬ−８抗体の投与によりたんぱく
尿を抑制し得ること等が報告されている（Ｗａｄａ他、
Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８０巻、１１３５−１１４０ペ
ージ、１９９４年）。
【００１９】ＩＬ−８レセプターの細胞内領域にはＧ蛋
白が結合しており、シグナル伝達に関与することが報告
されている（Ｋｕｐｐｅｒ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２
８２巻、４２９−４３４ページ、１９９２年）。しか
し、ＩＬ−８レセプターの細胞内Ｃ末端領域がその機能
に影響を及ぼすことは、本発明者らの知る限りにおいて
これまで知られていない。また、ＩＬ−８レセプターの
細胞内シグナル伝達系に選択的に作用する薬剤は本発明
者らの知る限りにおいてこれまで知られていない。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、細胞膜レセ
プターの細胞内カルボキシ末端配列をもとにデザインさ
れた、該細胞膜レセプターの機能を調節する活性を有す
る新規化合物を開発することを目的とする。また、本発
明は、該新規化合物を含む新規医薬組成物を開発するこ
とを目的とする。さらに、本発明は、該新規化合物を用
いて細胞膜レセプターのＣ末端の機能を解析する方法を
提供することを目的とする。更にまた、本発明は、細胞
膜レセプターのシグナルを調節する方法を提供するこ
と、並びに細胞膜レセプターのシグナル伝達にかかわ１
８病の治療方法を提供することを目的とする。
【００２１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的に即して鋭意研究を行った結果、まず、ＦａｓのＣ末
端配列を有するペプチド及びそれらの誘導体がＦａｓと
ＰＴＰ−ＢＡＳとの結合を阻害する活性を有することを
初めて見出すと共に、それらの化合物が細胞死シグナル
を正に調節することを見出した。すなわち、ＦａｓとＰ
ＴＰ−ＢＡＳとの結合を阻害するのに必須なペプチドの
単位を求め、その誘導体を癌細胞に作用させたところこ
のものがＦａｓによる細胞死シグナルを増強することを
見出した。次いで、本発明者らは、Ｆａｓとは全く異な
るレセプターファミリーに属するＶＩＰレセプターに関
して、このレセプターのＣ末端配列を有するペプチド誘
導体がＶＩＰレセプターの機能を抑制することを見出し
た。すなわち、該ペプチド誘導体が、マグヌスの系でＶ
ＩＰ依存的な気管支の弛緩を抑制することを見出した。
さらに、本発明者らはＦａｓ、ＶＩＰレセプターとはＣ
末端配列の異なるβ２−アドレナジックレセプターやＩ
Ｌ−８レセプターに関してもそれらのＣ末端配列をもと
にデザインされたペプチド誘導体がそれらレセプターの
機能に何らかの効果を示すことを見出した。すなわち、
β２−アドレナジックレセプターのＣ末端配列をもつペ
プチド誘導体が、β２−アドレナジックレセプターにア
ゴニスティックに作用するイソプロテレノールにより誘
導される気管支の弛緩を抑制すること、さらにＩＬ−８
レセプターのＣ末端配列をもつペプチド誘導体がＩＬ−
８により誘導されるカルシウムの細胞内取り込みを選択
的に抑制することを見出した。これらのことは、レセプ
ターの属するファミリー、あるいは該レセプターのＣ末
端のアミノ酸残基の種類によらず、広くレセプターのＣ
末端領域がそのシグナル伝達に何らかの関与をしてお
り、しかもレセプターのＣ末端に関するアミノ酸配列の
情報が得られるならば、それらに基づいてデザインされ
たペプチドあるいはその誘導体は、そのレセプターのリ
ガンドや、細胞内シグナル伝達経路の詳細がたとえわか
らなくても該レセプターのシグナル伝達を制御し得るこ
とを意味しているといえる。
【００２２】上記した４つのレセプターはＣ末端から３
番目のアミノ酸残基がセリンまたはスレオニンであると
いう共通した特徴を有している。本発明者らは、さら
に、該特徴を有しているレセプター群に関してＧＣＧソ
フトウェアパッケージ（ジェネティックスコンピュータ
ーグループ社製）を使用して、ＰＩＰ−Ｐｒｏｔｅｉｎ
データベースを検索し、そのＣ末端配列の特徴に基づい
て分類し、下表の結果を得た。その特徴を有するレセプ
ターを本発明においてｔＳＸＸモチーフを有するレセプ
ターと称す。ここでＳはセリン又はスレオニンを示し、
各Ｘは任意のアミノ酸を示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】 細胞膜レセプターのＲＣＲ領域において、Ｃ末端より３
番目のアミノ酸がセリンあるいはスレオニンである一連
の配列を、本発明において上記のようにｔＳＸＸモチー
フと称すが、それらの中で、例えばＣ末端のアミノ酸が
バリンであるものについてはｔＳＸＶモチーフ、またロ
イシンであるものについてはｔＳＸＬモチーフと称す。
以下、Ｃ末端のアミノ酸により同様に呼称する。
【００２６】以上、これら複数の新規知見を基に本発明
者らは本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は、細胞内カルボキシル末端のアミノ酸配列が−Ａ１−
Ａ２−Ａ３である細胞膜レセプターの機能を調節する活
性を有する、少なくとも３個のアミノ酸配列を長さ方向
に有し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘ＝Ａ１もしくはＡ１と
同一分類に属するアミノ酸；Ｙ＝Ｌ−アミノ酸あるいは
グリシン；Ｚ＝Ａ３もしくはＡ３と同一分類に属するア
ミノ酸）のカルボキシ末端配列を有するペプチド、その
生物学的安定性、細胞膜透過性、あるいは上記調節活性
が向上された該ペプチドの誘導体、およびそれらの薬学
的に容認される塩を提供するものである。また、本発明
はこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供するもの
である。更にまた、本発明はこれら化合物を用いて細胞
膜レセプターのＣ末端の機能を解析する方法を提供する
ものである。また更に、本発明は細胞膜レセプターＣ末
端とその結合蛋白との結合を阻害することにより細胞膜
レセプターのシグナルを調節する方法、及び、細胞膜レ
セプターのシグナル伝達にかかわる疾病の治療方法をも
提供するものである。
【００２７】本発明の化合物はそれぞれの対応する細胞
膜レセプターとは全く異なる分子であり、対応するレセ
プターのＣ末端と競合することにより該レセプターから
のシグナルを調節する活性を有する化合物である。ここ
において、「レセプターからのシグナルを調節する活性
を有する」とは「レセプターからのシグナルを阻害もし
くは増強する活性を有する」ということを意味する。ま
たここでいう「阻害」とはいかなる程度での阻害をも意
味し、必ずしも完全なる阻害に限定されるものではな
い。
【００２８】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、Ｃ末端領域に
シグナル調節領域（ＲＣＲ領域）を有する細胞膜レセプ
ターのＣ末端配列を基にデザインされており、レセプタ
ーのＣ末端に競合することにより、レセプターからのシ
グナルを調節する活性を有するペプチド、そのペプチド
誘導体およびそれらの塩である。より詳しくは、本発明
の化合物は、レセプターＣ末端結合蛋白への結合活性を
有するか、または、レセプターＣ末端結合蛋白が未知の
場合も含めて、細胞内カルボキシ末端のアミノ酸配列が
−Ａ１−Ａ２−Ａ３である細胞膜レセプターの機能を調
節する活性を有する、少なくとも３個のアミノ酸配列を
長さ方向に有し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘ＝Ａ１もしく
はＡ１と同一分類に属するアミノ酸；Ｙ＝Ｌ−アミノ酸
あるいはグリシン；Ｚ＝Ａ３もしくはＡ３と同一分類に
属するアミノ酸）のカルボキシ末端配列を有する化合物
である。
【００２９】この様な、本発明の化合物としては、具体
的には、例えば、Ｃ末端配列が−Ｓ−Ｌ−ＶであるＦａ
ｓとＰＴＰ−ＢＡＳとの結合を阻害する、少なくとも３
個のアミノ酸を長さ方向に有し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、
Ｘ＝Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、あるいはＬ−システ
イン；Ｙ＝Ｌ−アミノ酸あるいはグリシン；Ｚ＝Ｌ−バ
リン、あるいはＬ−イソロイシン）のカルボキシ末端配
列を有するペプチド、その誘導体、およびそれらの薬学
的に容認される塩をあげることができる。
【００３０】さらに、レセプターＣ末端結合蛋白が未知
の場合の例として、Ｃ末端配列が−Ｓ−Ｌ−ＶであるＶ
ＩＰレセプターの機能を阻害する、少なくとも３個のア
ミノ酸を長さ方向に有し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘ＝Ｌ
−セリン、Ｌ−スレオニン、あるいはＬ−システイン；
Ｙ＝Ｌ−アミノ酸あるいはグリシン；Ｚ＝Ｌ−バリン、
あるいはＬ−イソロイシン）のカルボキシ末端配列を有
するペプチド、その誘導体、およびそれらの薬学的に容
認される塩をあげることができる。
【００３１】また、レセプターＣ末端配列がｔＳＸＶモ
チーフを持たない場合の例として、Ｃ末端配列が−Ｓ−
Ｌ−Ｌであるβ２−アドレナジックレセプターのシグナ
ル伝達能を阻害する、少なくとも３個のアミノ酸を長さ
方向に有し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘ＝Ｌ−セリン、Ｌ
−スレオニン、あるいはＬ−システイン；Ｙ＝Ｌ−アミ
ノ酸あるいはグリシン；Ｚ＝Ｌ−ロイシン）のカルボキ
シ末端配列を有するペプチド、その誘導体、およびそれ
らの薬学的に容認される塩をあげることができる。
【００３２】他に、レセプターＣ末端配列が−Ｔ−Ｔ−
ＬであるＩＬ−８レセプターのシグナル伝達を阻害す
る、少なくとも３個のアミノ酸を長さ方向に有し、−Ｘ
−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘ＝Ｌ−セリン、Ｌ−スレオニン、あ
るいはＬ−システイン；Ｙ＝Ｌ−アミノ酸あるいはグリ
シン；Ｚ＝Ｌ−ロイシン）のカルボキシ末端配列を有す
るペプチド、それらの誘導体、および、その薬学的に容
認される塩も例としてあげることができる。
【００３３】本発明の化合物において、細胞膜レセプタ
ーの機能を調節する活性の観点から、長さ方向に３から
８個のアミノ酸を有するものが好ましいといえる。この
ような細胞膜レセプターＣ末端機能調節剤の具体的な例
として、Ｆａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害剤に関して
は、ペプチドが長さ方向に６個以上あれば１５個のペプ
チドと同程度の活性を有し、長さ方向に３個あれば４個
及び５個と同程度の活性を有することが確認されてい
る。一般的に、ペプチド鎖長が短くなるほど生物学的組
織内へのペプチドの取り込みが容易となり、その結果取
り込み数が増えるようになるため、活性発現以前にペプ
チドが破壊されたり、生物学的に無効になる見込みが少
なくなることから、本発明化合物のペプチド鎖長は３で
あることが好ましい。
【００３４】本発明化合物において、細胞膜レセプター
Ｃ末端機能調節剤のペプチド配列−Ｘ−Ｙ−Ｚで、Ｙ＝
Ｄ−アミノ酸の場合は殆ど機能調節活性を有さず、Ｙ＝
Ｌ−アミノ酸あるいはグリシンであることが好ましい
（ただし、そのアミノ酸残基の種類によってあまり該活
性は左右されない。例えば、Ｆａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結
合阻害剤においては、Ｙ＝Ｄ−ロイシンでは全く活性が
ないが、Ｙ＝全てのＬ−アミノ酸およびグリシンでは高
い活性を有する）。
【００３５】また、本発明は、細胞内で代謝的に安定で
（即ち、優れた生物学的安定性を有し）、より優れたレ
セプターシグナル調節活性を有するペプチド誘導体に関
する。本発明者らは、Ｆａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害
活性を有するペプチドの薬理学的性質の向上を目指し、
種々誘導体を合成してみたところ、驚くべきことに、Ｎ
末端のアミノ基を疎水性基で修飾した化合物に、疎水性
の向上に加え、上記活性の著しい増強が認められること
を見出した。このような化合物としては下式：
【化４】 ［式中、Ｒ１＝Ａ１もしくはＡ１と同一分類に属するア
ミノ酸の側鎖構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構造ある
いは水素；Ｒ３＝Ａ３もしくはＡ３と同一分類に属する
アミノ酸の側鎖構造を意味し、Ｒ４は任意のアミノ酸の
側鎖構造であり、Ｒ５は置換あるいは非置換であるＣ１
乃至Ｃ６の直鎖、分鎖、または環状のアルコキシ基であ
るか、または水酸基であり、各Ｒ６は個々に水素あるい
はメチル基であり、各Ｒ７は個々に水素あるいは酸素で
あり、Ｂはカルボニル基あるいは直接結合であり、Ｒ８
およびＲ９はそれぞれ水素、あるいは置換もしくは非置
換アルキル基、または置換もしくは非置換芳香族基であ
り、この場合アルキル基は直鎖、分鎖、または環状であ
り、ｍは０乃至１２であり、ｎは０あるいは１であり、
さらにｎが１の場合はＲ８とＲ９は一緒になって環を形
成してもよい；ただし、Ｒ６およびＲ９は同時に水素で
はない］で表されるものがあげられる。好ましいものと
しては、下式：
【化５】 ［式中、Ｒ１＝Ｌ−セリンもしくはＬ−スレオニンの側
鎖構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構造あるいは水素；
Ｒ３＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構造あるいは水素を意味し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前述と同義であ
る；ただし、Ｒ１がセリンの側鎖であり、かつＲ２がメ
チオニンの側鎖であり、かつＲ３がグルタミンの側鎖で
ある場合を除く］で表されるものをあげることができ
る。さらに好ましいものとしては下式：
【化６】 ［式中、Ｒ１＝Ｌ−セリンもしくはＬ−スレオニンの側
鎖構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構造あるいは水素；
Ｒ３＝Ｌ−バリン、Ｌ−イソロイシンあるいはＬ−ロイ
シンの側鎖構造を意味し、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は前述
と同義である］で表わされるものをあげることができ
る。上記〔化４〕、〔化５〕および〔化６〕においてＲ
８あるいはＲ９の一方が置換もしくは非置換アルキル基
または置換もしくは非置換芳香族基であるものが好まし
く、この場合アルキル基は直鎖、分鎖または環状であ
り、上記〔化４〕においては、さらに好ましくは、ｎが
１でありＢがカルボニル基である疎水性置換基を有する
ウレイドタイプの修飾基をあげることができる。これら
の化合物のＮ末端に位置する好ましい置換基の具体例と
してはアセチル基、より好ましい具体例としては、置換
もしくは非置換のシクロアルキルアミノカルボニル基、
置換もしくは非置換のフェニルアミノカルボニル基なら
びに置換もしくは非置換の環状アミノカルボニル基をあ
げることができる。ただし、ここで述べるシクロアルキ
ルおよび環状アミノは３〜８員の環状構造を意味する。
【００３６】一方、Ｃ末端のカルボキシル基のエステル
化は疎水性の増大により、それら誘導体の生物学的組織
内への取り込みを増大させうることが期待される。その
様な化合物としては、上記式中、Ｒ５が置換あるいは非
置換であるＣ１乃至Ｃ６の直鎖、分鎖、または環状のア
ルコキシ基である化合物をあげることができる。実際、
Ｆａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害剤においてＣ末端を修
飾したペプチド誘導体は、インビトロでのＦａｓ／ＰＴ
Ｐ−ＢＡＳ結合阻害活性は低下するがヒトのガン細胞へ
の作用を調べた試験において、該細胞への細胞死誘導能
の著しい向上が認められた。
【００３７】さらに、本発明の化合物としては、結合阻
害ペプチドの生物学的組織内における安定性を目指した
修飾体、例えば、Ｄ−アミノ酸による置換体、Ｎ−メチ
ルアミノ酸による置換、あるいはアミド結合の還元体な
ども含まれる。具体的には、上記式中においてＲ６の少
なくとも一つがメチル基である化合物、もしくは、Ｒ１
あるいはＲ４を側鎖に有する炭素の立体配置の少なくと
もひとつが、Ｓ配置あるいはＲ配置である化合物、ある
いは、Ｒ７の少なくとも一つが水素である化合物をあげ
ることができる。これらの修飾体はＦａｓとＰＴＰ−Ｂ
ＡＳとの結合を阻害する活性を有する。
【００３８】これらのＮ末端あるいはＣ末端の修飾は、
Ｆａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害系においてだけでな
く、他の細胞あるいは組織を用いたレセプターシグナル
の調節系においても有効である。具体的な例として、Ｖ
ＩＰレセプターのシグナル伝達阻害剤やβ２−アドレナ
ジックレセプターのシグナル伝達阻害系において、例え
ば、Ｎ末をフェニルアミノカルボニル化し、Ｃ末端をエ
ステル化している化合物が活性を示した。
【００３９】また、本発明は細胞膜レセプターＣ末端と
その結合蛋白との結合を阻害することにより細胞膜レセ
プターのシグナルを調節する方法、および細胞膜レセプ
ターのシグナル伝達にかかわる疾病の治療方法にも関す
るものであるが、その実施の態様として具体的には、例
えば、ＦａｓとＰＴＰ−ＢＡＳとの結合を阻害すること
により、癌細胞に細胞死を誘導する方法、および細胞死
を誘導する化合物の化学療法的利用を挙げることができ
る。
【００４０】後述の参考例において示したように、正常
大腸組織にはＰＴＰ−ＢＡＳの発現が認められないにも
かかわらず、大腸癌では８株中５株にＰＴＰ−ＢＡＳの
発現が認められるということが本発明者らにより初めて
発見された。この事実は、ある種の癌細胞はＰＴＰ−Ｂ
ＡＳを発現することにより該細胞自体の死を回避してい
る可能性があることを示している。本発明者らは、この
ような癌細胞においてＰＴＰ−ＢＡＳが過剰発現してい
るという知見に基づき、更に鋭意研究を重ねた結果、Ｐ
ＴＰ−ＢＡＳのＦａｓへの結合を阻害することにより、
ＰＴＰ−ＢＡＳによる癌細胞の細胞死の回避を抑制し、
癌細胞に死を誘導することが可能であることを更に発見
した。すなわち、本発明者らは、ある種の癌細胞におい
てＰＴＰ−ＢＡＳの発現が正常レベルより顕著に増加し
ていることから、本発明のＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合
阻害剤を添加することにより、癌細胞の抗Ｆａｓ抗体に
対する感受性を上昇させうることを見出した。これらの
発見は本発明のＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害剤が癌
化学療法に有効であることを示すものである。生体中に
Ｆａｓリガンドを発現している細胞傷害性Ｔ細胞は存在
しており、従って、本発明のＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結
合阻害剤により、細胞死シグナルの抑制を解除するだけ
で、癌細胞に死を誘導することが可能である。よって、
本発明は、癌患者に本発明の化合物を単独で投与するこ
とからなる癌細胞に細胞死を誘導する方法を含むが、そ
れに限定されるものではなく、本発明の化合物と共に抗
Ｆａｓ抗体やＦａｓリガンドとの併用による上記方法を
も含むものとする。その際用いる化合物の用量を調節す
ることにより、ＰＴＰ−ＢＡＳのＦａｓへの結合活性を
低減もしくは完全に阻害することが可能である。化合物
の用量を調節することによるＰＴＰ−ＢＡＳのＦａｓへ
の結合活性の低減は、起こりうる好ましくない副作用を
除去するのに有効である。
【００４１】このように本発明の化合物は、蛋白質脱リ
ン酸化酵素であるＰＴＰ−ＢＡＳのＦａｓへの結合阻害
剤として有効である。ＰＴＰ−ＢＡＳが認識するペプチ
ドは後述の参考例から明らかなように特異性が強く、そ
れ故、本発明の化合物は、一般的な蛋白質脱リン酸化酵
素阻害剤の場合よりも副作用が少ないであろうと推察さ
れる。
【００４２】本発明において、本文中に何ら記載のない
限り、以下に示すように慣用の１文字表記でアミノ酸を
示すものとする。アラニン（Ａ）、アルギニン（Ｒ）、
アスパラギン（Ｎ）、アスパラギン酸（Ｄ）、システイ
ン（Ｃ）、グルタミン（Ｑ）、グルタミン酸（Ｅ）、グ
リシン（Ｇ）、ヒスチジン（Ｈ）、イソロイシン
（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、リジン（Ｋ）、メチオニン
（Ｍ）、フェニルアラニン（Ｆ）、プロリン（Ｐ）、セ
リン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、トリプトファン
（Ｗ）、チロシン（Ｙ）、バリン（Ｖ）。ただし、いず
れかのアミノ酸あるいはアミノ酸残基を表す場合には記
号（Ｘ）を用いる。
【００４３】また、本発明において、アミノ酸の分類を
そのα炭素上の側鎖の疎水性、親水性、電荷、および水
素結合性により以下のように定めるが、側鎖の物理・化
学的性質によってひとつのアミノ酸が複数の分類に属す
ることが可能である。すなわち、本発明における「同一
分類に属するアミノ酸」は、複数の分類のアミノ酸を同
時にさす場合が包含される。なお、本発明における「ア
ミノ酸」としては、天然型のものに限定されることな
く、非天然型のものも含まれる。非天然型アミノ酸とし
ては、例えば、ホモセリン、β−ヒドロキシバリン、Ｏ
−４−ヒドロキシフェニルチロシン、α−ｔ−ブチルグ
リシン、２−アミノ酪酸、α−シクロヘキシルグリシ
ン、α−フェニルグリシンをあげることができる。 疎水性アミノ酸：Ａ、Ｒ、Ｎ、Ｑ、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｋ、
Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｗ、Ｙ、Ｖ 親水性アミノ酸：Ｒ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、
Ｓ、Ｔ、Ｙ 正電荷アミノ酸：Ｒ、Ｈ、Ｋ 負電荷アミノ酸：Ｄ、Ｅ 水素結合性アミノ酸：Ｒ、Ｎ、Ｄ、Ｃ、Ｑ、Ｅ、Ｈ、
Ｋ、Ｍ、Ｓ、Ｔ、Ｙ
【００４４】さらに、アミノ酸以外の置換基の略号につ
いては、アセチル基（Ａｃ）、メチル基（Ｍｅ）、エチ
ル基（Ｅｔ）、イソプロピル基（ｉＰｒ）、フェニル基
（Ｐｈ）、シクロヘキシル基（Ｃｙｈ）をもって表す。
【００４５】本発明の化合物の具体例としては以下に示
すものがあげられる：（１）ｔＳＸＸ ａ）Ｎ末アセチル、Ｃ末フリー体：Ａｃ−ＳＸＡ、Ａｃ
−ＳＸＣ、Ａｃ−ＳＸＤ、Ａｃ−ＳＸＥ、Ａｃ−ＳＸ
Ｆ、Ａｃ−ＳＸＧ、Ａｃ−ＳＸＨ、Ａｃ−ＳＸＩ、Ａｃ
−ＳＸＫ、Ａｃ−ＳＸＬ、Ａｃ−ＳＸＭ、Ａｃ−ＳＸ
Ｎ、Ａｃ−ＳＸＰ、Ａｃ−ＳＸＱ、Ａｃ−ＳＸＲ、Ａｃ
−ＳＸＳ、Ａｃ−ＳＸＴ、Ａｃ−ＳＸＶ、Ａｃ−ＳＸ
Ｗ、Ａｃ−ＳＸＹ。 Ａｃ−ＴＸＡ、Ａｃ−ＴＸＣ、Ａｃ−ＴＸＤ、Ａｃ−Ｔ
ＸＥ、Ａｃ−ＴＸＦ、Ａｃ−ＴＸＧ、Ａｃ−ＴＸＨ、Ａ
ｃ−ＴＸＩ、Ａｃ−ＴＸＫ、Ａｃ−ＴＸＬ、Ａｃ−ＴＸ
Ｍ、Ａｃ−ＴＸＮ、Ａｃ−ＴＸＰ、Ａｃ−ＴＸＱ、Ａｃ
−ＴＸＲ、Ａｃ−ＴＸＳ、Ａｃ−ＴＸＴ、Ａｃ−ＴＸ
Ｖ、Ａｃ−ＴＸＷ、Ａｃ−ＴＸＹ。 ｂ）Ｎ末アセチル、Ｃ末エステル体：Ａｃ−ＳＸＡ−Ｏ
Ｅｔ、Ａｃ−ＳＸＣ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＤ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＳＸＥ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＦ−ＯＥｔ、Ａｃ−
ＳＸＧ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＨ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＩ
−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＫ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＬ−ＯＥ
ｔ、Ａｃ−ＳＸＭ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＮ−ＯＥｔ、Ａ
ｃ−ＳＸＰ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＱ−ＯＥｔ、Ａｃ−Ｓ
ＸＲ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＳ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＴ−
ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＸＷ−ＯＥ
ｔ、Ａｃ−ＳＸＹ−ＯＥｔ。 Ａｃ−ＴＸＡ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＣ−ＯＥｔ、Ａｃ−
ＴＸＤ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＥ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＦ
−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＧ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＨ−ＯＥ
ｔ、Ａｃ−ＴＸＩ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＫ−ＯＥｔ、Ａ
ｃ−ＴＸＬ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＭ−ＯＥｔ、Ａｃ−Ｔ
ＸＮ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＰ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＱ−
ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＲ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＳ−ＯＥ
ｔ、Ａｃ−ＴＸＴ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＶ−ＯＥｔ、Ａ
ｃ−ＴＸＷ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＸＹ−ＯＥｔ。 ｃ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＡ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＣ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＸＤ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＥ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＸＦ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＧ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＸＨ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＩ、Ｐｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＳＸＫ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＬ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＸＭ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＮ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＸＰ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＱ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−
ＳＸＲ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＳ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＸＴ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸ
Ｗ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＹ。 Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＡ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＣ、Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＤ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＥ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＸＦ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＧ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＴＸＨ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＩ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＸＫ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＬ、Ｐｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＴＸＭ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＮ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＴＸＰ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＱ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＴＸＲ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＳ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−
ＴＸＴ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｔ
ＸＷ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＹ。 ｄ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末エステル体：
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＡ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＸＣ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＤ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＸＥ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＦ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＧ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＸＨ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＩ−Ｏ
Ｅｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＫ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＸＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＭ−ＯＥ
ｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＮ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＸＰ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＱ−ＯＥｔ、
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＲ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＸＳ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＴ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＸＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＷ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＹ−ＯＥｔ。 Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＡ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｔ
ＸＣ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＤ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＸＥ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＦ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＧ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＸＨ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＩ−Ｏ
Ｅｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＫ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＴＸＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＭ−ＯＥ
ｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＮ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＴＸＰ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＱ−ＯＥｔ、
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＲ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｔ
ＸＳ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＴ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＸＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＷ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＹ−ＯＥｔ。 ｅ）Ｎ末シクロヘキシルアミノカルボニル体：Ｃｙｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＸＶ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＶ、Ｃｙｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＸＩ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＩ、Ｃｙ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＬ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＬ、Ｃ
ｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＶ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−
ＴＸＶ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＸＩ−ＯＥｔ、
Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＩ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＸＬ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＸＬ−ＯＥ
ｔ。
【００４６】（２）ｔＳＬＶ ａ）Ｎ末フリー、Ｃ末フリー体：ＲＮＥＩＱＳＬＶ、Ｎ
ＥＩＱＳＬＶ、ＥＩＱＳＬＶ、ＩＱＳＬＶ、ＱＳＬＶ、
ＳＬＶ。 ｂ）Ｎ末アセチル、Ｃ末フリー体：Ａｃ−ＲＮＥＩＱＳ
ＬＶ、Ａｃ−ＮＥＩＱＳＬＶ、Ａｃ−ＥＩＱＳＬＶ、Ａ
ｃ−ＩＱＳＬＶ、Ａｃ−ＱＳＬＶ、Ａｃ−ＳＬＶ、Ａｃ
−ＣＬＶ、Ａｃ−ＴＬＶ。 ｃ）Ｎ末アセチル、Ｃ末エステル体：Ａｃ−ＥＩＱＳＬ
Ｖ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＩＱＳＬＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＬＶ
−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＬＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＬＶ−Ｏｉ
Ｐｒ、Ａｃ−ＣＬＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＬＶ−ＯＭｅ、
Ａｃ−ＴＬＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＬＶ−ＯｉＰｒ。 ｄ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＣＬＶ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ。ｅ）Ｎ末フェニルアミノカルボニ
ル、Ｃ末エステル体： Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｃ
ＬＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＣＬＶ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯｉＰｒ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＣＬＶ−
ＯｉＰｒ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ−ＯｉＰｒ。 ｆ）Ｎ末シクロヘキシルアミノカルボニル、Ｃ末フリー
体：Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−Ｃ
ＬＶ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ。 ｇ）Ｎ末シクロヘキシルアミノカルボニル、Ｃ末エステ
ル体：Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ、Ｃｙｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＣＬＶ−ＯＭｅ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ−
ＯＭｅ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−
ＮＨＣＯ−ＣＬＶ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ
−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯｉＰｒ、Ｃｙ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＣＬＶ−ＯｉＰｒ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−
ＴＬＶ−ＯｉＰｒ。 ｈ）Ｎ末フェニルカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐｈ−Ｃ
Ｏ−ＳＬＶ、Ｐｈ−ＣＯ−ＣＬＶ、Ｐｈ−ＣＯ−ＴＬ
Ｖ。 ｉ）Ｎ末フェニルカルボニル、Ｃ末エステル体：Ｐｈ−
ＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＣＯ−ＣＬＶ−ＯＭｅ、
Ｐｈ−ＣＯ−ＴＬＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＣＯ−ＳＬＶ−Ｏ
Ｅｔ、Ｐｈ−ＣＯ−ＣＬＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＣＯ−ＴＬ
Ｖ−ＯＥｔ。 ｊ）Ｎ末シクロヘキシルカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｃ
ｙｈ−ＣＯ−ＳＬＶ、Ｃｙｈ−ＣＯ−ＣＬＶ、Ｃｙｈ−
ＣＯ−ＴＬＶ。 ｋ）Ｎ末シクロヘキシルカルボニル、Ｃ末エステル体：
Ｃｙｈ−ＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ、Ｃｙｈ−ＣＯ−ＣＬＶ
−ＯＭｅ、Ｃｙｈ−ＣＯ−ＴＬＶ−ＯＭｅ、Ｃｙｈ−Ｃ
Ｏ−ＳＬＶ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＣＯ−ＣＬＶ−ＯＥｔ、
Ｃｙｈ−ＣＯ−ＴＬＶ−ＯＥｔ。 ｌ）還元体：Ａｃ−Ｓ−ψ−（ＣＨ２ＮＨ）−ＬＶ、Ａ
ｃ−ＳＬ−ψ−（ＣＨ２ＮＨ）−Ｖ、Ａｃ−Ｓ−ψ−
（ＣＨ２ＮＨ）−ＬＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＬ−ψ−（Ｃ
Ｈ２ＮＨ）−Ｖ−ＯＭｅ、Ａｃ−Ｓ−ψ−（ＣＨ２Ｎ
Ｈ）−ＬＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＬ−ψ−（ＣＨ２ＮＨ）
−Ｖ−ＯＥｔ。 ｍ）Ｎメチル体：Ａｃ−（ＮＭｅ）ＳＬＶ、Ａｃ−Ｓ−
（ＮＭｅ）ＬＶ、Ａｃ−（ＮＭｅ）ＳＬＶ−ＯＭｅ、Ａ
ｃ−Ｓ−（ＮＭｅ）ＬＶ−ＯＭｅ。 ｎ）Ｄ体：Ａｃ−（Ｄ）ＳＬＶ、Ａｃ−（Ｄ）ＳＬＶ−
ＯＭｅ。 ｏ）ＳＬＩ誘導体：Ａｃ−ＳＬＩ、Ａｃ−ＳＬＩ−ＯＭ
ｅ、Ａｃ−ＳＬＩ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＬＩ−ＯｉＰｒ、
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＩ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＩ−Ｏ
Ｍｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＩ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＬＩ−ＯｉＰｒ。 ｐ）ＳＬＡ誘導体：Ａｃ−ＳＬＡ、Ａｃ−ＳＬＡ−ＯＭ
ｅ、Ａｃ−ＳＬＡ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＡ、
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＡ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＬＡ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＡ−ＯｉＰｒ。
【００４７】（３）他のｔＳＸＶ ａ）Ｎ末アセチル、Ｃ末フリー体：Ａｃ−ＳＡＶ、Ａｃ
−ＳＣＶ、Ａｃ−ＳＤＶ、Ａｃ−ＳＥＶ、Ａｃ−ＳＦ
Ｖ、Ａｃ−ＳＧＶ、Ａｃ−ＳＨＶ、Ａｃ−ＳＩＶ、Ａｃ
−ＳＫＶ、Ａｃ−ＳＭＶ、Ａｃ−ＳＮＶ、Ａｃ−ＳＰ
Ｖ、Ａｃ−ＳＱＶ、Ａｃ−ＳＲＶ、Ａｃ−ＳＳＶ、Ａｃ
−ＳＴＶ、Ａｃ−ＳＶＶ、Ａｃ−ＳＷＶ、Ａｃ−ＳＹ
Ｖ、Ａｃ−ＴＡＶ、Ａｃ−ＴＣＶ、Ａｃ−ＴＤＶ、Ａｃ
−ＴＥＶ、Ａｃ−ＴＦＶ、Ａｃ−ＴＧＶ、Ａｃ−ＴＨ
Ｖ、Ａｃ−ＴＩＶ、Ａｃ−ＴＫＶ、Ａｃ−ＴＭＶ、Ａｃ
−ＴＮＶ、Ａｃ−ＴＰＶ、Ａｃ−ＴＱＶ、Ａｃ−ＴＲ
Ｖ、Ａｃ−ＴＳＶ、Ａｃ−ＴＴＶ、Ａｃ−ＴＶＶ、Ａｃ
−ＴＷＶ、Ａｃ−ＴＹＶ。 ｂ）Ｎ末アセチル、Ｃ末エステル体：Ａｃ−ＳＡＶ−Ｏ
Ｍｅ、Ａｃ−ＳＣＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＤＶ−ＯＭｅ、
Ａｃ−ＳＥＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＦＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−
ＳＧＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＨＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＩＶ
−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＫＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＭＶ−ＯＭ
ｅ、Ａｃ−ＳＮＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＰＶ−ＯＭｅ、Ａ
ｃ−ＳＱＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＲＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−Ｓ
ＳＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＴＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＶＶ−
ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＷＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＹＶ−ＯＭ
ｅ、Ａｃ−ＴＡＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＣＶ−ＯＭｅ、Ａ
ｃ−ＴＤＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＥＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−Ｔ
ＦＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＧＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＨＶ−
ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＩＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＫＶ−ＯＭ
ｅ、Ａｃ−ＴＭＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＮＶ−ＯＭｅ、Ａ
ｃ−ＴＰＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＱＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−Ｔ
ＲＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＳＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＴＶ−
ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＶＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＷＶ−ＯＭ
ｅ、Ａｃ−ＴＹＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＡＶ−ＯＥｔ、Ａ
ｃ−ＳＣＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＤＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−Ｓ
ＥＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＦＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＧＶ−
ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＨＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＩＶ−ＯＥ
ｔ、Ａｃ−ＳＫＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＭＶ−ＯＥｔ、Ａ
ｃ−ＳＮＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＰＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−Ｓ
ＱＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＲＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＳＶ−
ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＴＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＶＶ−ＯＥ
ｔ、Ａｃ−ＳＷＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＹＶ−ＯＥｔ、Ａ
ｃ−ＴＡＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＣＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−Ｔ
ＤＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＥＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＦＶ−
ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＧＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＨＶ−ＯＥ
ｔ、Ａｃ−ＴＩＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＫＶ−ＯＥｔ、Ａ
ｃ−ＴＭＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＮＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−Ｔ
ＰＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＱＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＲＶ−
ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＳＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＴＶ−ＯＥ
ｔ、Ａｃ−ＴＶＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＷＶ−ＯＥｔ、Ａ
ｃ−ＴＹＶ−ＯＥｔ。 ｃ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＡＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＣＶ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＤＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＥＶ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＦＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＧＶ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＨＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＩＶ、Ｐｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＳＫＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＭＶ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＮＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＰＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＱＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−
ＳＳＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＴＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＶＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＷＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＹ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＡＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＣ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＤＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＥ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＦＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＧ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＨＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＩ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＫＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＭ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＮＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＰ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＱＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＲ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＳＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＶＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＷ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＹＶ。 ｄ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末エステル体：
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＡＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＣＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＤＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＥＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＦＶ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＧＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＨＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＩＶ−Ｏ
Ｅｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＫＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＭＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＮＶ−ＯＥ
ｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＰＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＱＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＶ−ＯＥｔ、
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＳＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＴＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＶＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＷＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＹＶ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＡＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＣＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＤＶ−Ｏ
Ｅｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＥＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＴＦＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＧＶ−ＯＥ
ｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＨＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＴＩＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＫＶ−ＯＥｔ、
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＭＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｔ
ＮＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＰＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＱＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＲＶ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＳＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＴＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＶＶ−Ｏ
Ｅｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＷＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＴＹＶ−ＯＥｔ。
【００４８】（４）ｔＳＸＬ ａ）Ｎ末アセチル、Ｃ末フリー体：Ａｃ−ＳＣＬ、Ａｃ
−ＳＦＬ、Ａｃ−ＳＧＬ、Ａｃ−ＳＨＬ、Ａｃ−ＳＬ
Ｌ、Ａｃ−ＳＳＬ、Ａｃ−ＳＶＬ、Ａｃ−ＳＹＬ、Ａｃ
−ＴＧＬ、Ａｃ−ＴＬＬ、Ａｃ−ＴＴＬ、Ａｃ−ＴＶ
Ｌ。 ｂ）Ｎ末アセチル、Ｃ末エステル体：Ａｃ−ＳＣＬ−Ｏ
Ｅｔ、Ａｃ−ＳＦＬ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＧＬ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＳＨＬ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＬＬ−ＯＥｔ、Ａｃ−
ＳＳＬ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＶＬ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＹＬ
−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＧＬ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＬＬ−ＯＥ
ｔ、Ａｃ−ＴＴＬ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＶＬ−ＯＥｔ、Ａ
ｃ−ＳＬＬ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＬＬ−ＯｉＰｒ、Ａｃ−
ＴＴＬ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＴＬ−ＯｉＰｒ。 ｃ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＣＬ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＦＬ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＧＬ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＨＬ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＬ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＳＬ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＶＬ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＹＬ、Ｐｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＴＧＬ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＬ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＴＴＬ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＶＬ。 ｄ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末エステル体：
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＣＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＦＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＧＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＨＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＬ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＳＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＶＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＹＬ−Ｏ
Ｅｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＧＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＴＬＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ−ＯＥ
ｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＶＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＬＬ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＬ−ＯｉＰ
ｒ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＴＴＬ−ＯｉＰｒ。
【００４９】（５）ｔＳＸＡ ａ）Ｎ末アセチル、Ｃ末フリー体：Ａｃ−ＳＤＡ、Ａｃ
−ＳＳＡ、Ａｃ−ＳＴＡ、Ａｃ−ＳＶＡ、Ａｃ−ＴＥ
Ａ、Ａｃ−ＴＭＡ。 ｂ）Ｎ末アセチル、Ｃ末エステル体：Ａｃ−ＳＤＡ−Ｏ
Ｅｔ、Ａｃ−ＳＳＡ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＴＡ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＳＶＡ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＥＡ−ＯＥｔ、Ａｃ−
ＴＭＡ−ＯＥｔ。 ｃ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＤＡ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＳＡ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＴＡ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＶＡ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＴＥＡ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＭＡ。 ｄ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末エステル体：
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＤＡ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＳＡ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＴＡ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＶＡ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＥＡ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＭＡ−ＯＥｔ。
【００５０】（６）ｔＳＸＣ ａ）Ｎ末アセチル、Ｃ末フリー体：Ａｃ−ＳＤＣ、Ａｃ
−ＳＬＣ、Ａｃ−ＳＭＣ、Ａｃ−ＳＳＣ、Ａｃ−ＳＴ
Ｃ、Ａｃ−ＳＶＣ、Ａｃ−ＴＤＣ、Ａｃ−ＴＥＣ、Ａｃ
−ＴＧＣ。 ｂ）Ｎ末アセチル、Ｃ末エステル体：Ａｃ−ＳＤＣ−Ｏ
Ｅｔ、Ａｃ−ＳＬＣ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＭＣ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＳＳＣ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＴＣ−ＯＥｔ、Ａｃ−
ＳＶＣ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＤＣ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＥＣ
−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＧＣ−ＯＥｔ。 ｃ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＤＣ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＣ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＭＣ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＳＣ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＴＣ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＶＣ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＤＣ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＥＣ、Ｐｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＴＧＣ。 ｄ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末エステル体：
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＤＣ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＬＣ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＭＣ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＳＣ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＴＣ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＶＣ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＤＣ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＥＣ−Ｏ
Ｅｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＧＣ−ＯＥｔ。
【００５１】（７）ｔＳＸＤ Ａｃ−ＳＰＤ、Ａｃ−ＳＰＤ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＰＤ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＰＤ−ＯＥｔ。
【００５２】（８）ｔＳＸＥ Ａｃ−ＴＭＥ、Ａｃ−ＴＭＥ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＴＭＥ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＭＥ−ＯＥｔ。
【００５３】（９）ｔＳＸＦ ａ）Ｎ末アセチル、Ｃ末フリー体：Ａｃ−ＳＨＦ、Ａｃ
−ＳＶＦ、Ａｃ−ＴＣＦ、Ａｃ−ＴＴＦ、Ａｃ−ＴＹ
Ｆ。 ｂ）Ｎ末アセチル、Ｃ末エステル体：Ａｃ−ＳＨＦ−Ｏ
Ｅｔ、Ａｃ−ＳＶＦ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＣＦ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＴＴＦ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＹＦ−ＯＥｔ。 ｃ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＨＦ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＶＦ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＣＦ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＦ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＴＹＦ。 ｄ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末エステル体：
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＨＦ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＶＦ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＣＦ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＴＦ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＹＦ
−ＯＥｔ。
【００５４】（１０）ｔＳＸＧ Ａｃ−ＳＲＧ、Ａｃ−ＴＲＧ、Ａｃ−ＳＲＧ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＴＲＧ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＧ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＲＧ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＧ−ＯＥ
ｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＲＧ−ＯＥｔ。
【００５５】（１１）ｔＳＸＨ Ａｃ−ＳＦＨ、Ａｃ−ＳＮＨ、Ａｃ−ＳＲＨ、Ａｃ−Ｓ
ＦＨ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＮＨ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＲＨ−
ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＦＨ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＮＨ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＨ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＦ
Ｈ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＮＨ−ＯＥｔ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＲＨ−ＯＥｔ。
【００５６】（１２）ｔＳＸＩ ａ）Ｎ末アセチル、Ｃ末フリー体：Ａｃ−ＳＧＩ、Ａｃ
−ＳＭＩ、Ａｃ−ＳＰＩ、Ａｃ−ＳＶＩ、Ａｃ−ＴＤ
Ｉ、Ａｃ−ＴＫＩ、Ａｃ−ＴＮＩ。 ｂ）Ｎ末アセチル、Ｃ末エステル体：Ａｃ−ＳＧＩ−Ｏ
Ｅｔ、Ａｃ−ＳＭＩ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＰＩ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＳＶＩ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＤＩ−ＯＥｔ、Ａｃ−
ＴＫＩ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＮＩ−ＯＥｔ。 ｃ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＧＩ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＭＩ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＰＩ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＶＩ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＴＤＩ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＫＩ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＮＩ。 ｄ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末エステル体：
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＧＩ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＭＩ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＰＩ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＶＩ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＤＩ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＫＩ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＮＩ−ＯＥｔ。
【００５７】（１３）ｔＳＸＫ ａ）Ｎ末アセチル、Ｃ末フリー体：Ａｃ−ＳＥＫ、Ａｃ
−ＳＧＫ、Ａｃ−ＳＰＫ、Ａｃ−ＳＳＫ、Ａｃ−ＴＥ
Ｋ、Ａｃ−ＴＩＫ、Ａｃ−ＴＳＫ、Ａｃ−ＴＴＫ。 ｂ）Ｎ末アセチル、Ｃ末エステル体：Ａｃ−ＳＥＫ−Ｏ
Ｅｔ、Ａｃ−ＳＧＫ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＰＫ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＳＳＫ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＥＫ−ＯＥｔ、Ａｃ−
ＴＩＫ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＳＫ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＴＫ
−ＯＥｔ。 ｃ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＥＫ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＧＫ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＰＫ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＳＫ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＴＥＫ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＩＫ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＳＫ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＫ。 ｄ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末エステル体：
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＥＫ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＧＫ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＰＫ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＳＫ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＥＫ
−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＩＫ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＳＫ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＫ−Ｏ
Ｅｔ。
【００５８】（１４）ｔＳＸＭ Ａｃ−ＴＶＭ、Ａｃ−ＴＶＭ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＴＶＭ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＶＭ−ＯＥｔ。
【００５９】（１５）ｔＳＸＮ Ａｃ−ＳＭＮ、Ａｃ−ＳＮＮ、Ａｃ−ＳＳＮ、Ａｃ−Ｓ
ＭＮ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＮＮ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＳＮ−
ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＭＮ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＮＮ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＳＮ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＭ
Ｎ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＮＮ−ＯＥｔ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＳＮ−ＯＥｔ。
【００６０】（１６）ｔＳＸＰ Ａｃ−ＳＳＰ、Ａｃ−ＳＴＰ、Ａｃ−ＴＲＰ、Ａｃ−Ｓ
ＳＰ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＴＰ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＲＰ−
ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＳＰ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＴＰ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＲＰ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＳ
Ｐ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＴＰ−ＯＥｔ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＴＲＰ−ＯＥｔ。
【００６１】（１７）ｔＳＸＱ Ａｃ−ＳＤＱ、Ａｃ−ＳＲＱ、Ａｃ−ＴＡＱ、Ａｃ−Ｓ
ＤＱ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＲＱ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＡＱ−
ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＤＱ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＲＱ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＡＱ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＤ
Ｑ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＱ−ＯＥｔ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＴＡＱ−ＯＥｔ。
【００６２】（１８）ｔＳＸＲ Ａｃ−ＴＡＲ、Ａｃ−ＴＤＲ、Ａｃ−ＴＡＲ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＴＤＲ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＡＲ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＤＲ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＡＲ−ＯＥ
ｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＤＲ−ＯＥｔ。
【００６３】（１９）ｔＳＸＳ ａ）Ｎ末アセチル、Ｃ末フリー体：Ａｃ−ＳＣＳ、Ａｃ
−ＳＱＳ、Ａｃ−ＳＳＳ、Ａｃ−ＴＱＳ、Ａｃ−ＴＳ
Ｓ。 ｂ）Ｎ末アセチル、Ｃ末エステル体：Ａｃ−ＳＣＳ−Ｏ
Ｅｔ、Ａｃ−ＳＱＳ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＳＳ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＴＱＳ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＳＳ−ＯＥｔ。 ｃ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末フリー体：Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＣＳ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＱＳ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＳＳ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＱＳ、Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＴＳＳ。 ｄ）Ｎ末フェニルアミノカルボニル、Ｃ末エステル体：
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＣＳ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＱＳ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＳＳ−ＯＥｔ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＱＳ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＳＳ
−ＯＥｔ。
【００６４】（２０）ｔＳＸＴ Ａｃ−ＴＤＴ、Ａｃ−ＴＤＴ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＴＤＴ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＤＴ−ＯＥｔ。
【００６５】（２１）ｔＳＸＷ Ａｃ−ＴＡＷ、Ａｃ−ＴＡＷ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＴＡＷ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＡＷ−ＯＥｔ。
【００６６】（２２）ｔＳＸＹ Ａｃ−ＳＲＹ、Ａｃ−ＴＬＹ、Ａｃ−ＳＲＹ−ＯＥｔ、
Ａｃ−ＴＬＹ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＹ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＴＬＹ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＹ−ＯＥ
ｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＹ−ＯＥｔ。
【００６７】好ましい本発明の化合物としては、Ａｃ−
ＳＬＶ、Ａｃ−ＳＦＶ、Ａｃ−ＳＩＶ、Ａｃ−ＳＲＶ、
Ａｃ−ＳＶＶ、Ａｃ−ＴＬＶ、Ａｃ−ＳＬＬ、Ａｃ−Ｔ
ＴＬ、Ａｃ−ＳＬＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＦＶ−ＯＭｅ、
Ａｃ−ＳＩＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＲＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−
ＳＶＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＬＶ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＬＬ
−ＯＭｅ、Ａｃ−ＴＴＬ−ＯＭｅ、Ａｃ−ＳＬＶ−ＯＥ
ｔ、Ａｃ−ＳＦＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＩＶ−ＯＥｔ、Ａ
ｃ−ＳＲＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＶＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−Ｔ
ＬＶ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＳＬＬ−ＯＥｔ、Ａｃ−ＴＴＬ−
ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＦＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＩＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＶＶ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬ
Ｖ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＬ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴ
Ｌ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＦＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＩＶ−ＯＭｅ、
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＶＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＬＬ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ
−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＦＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＩＶ−Ｏ
Ｅｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＶＶ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ−ＯＥ
ｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＴＴＬ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ、Ｃｙｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＦＶ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＩＶ、Ｃｙ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＶ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＶＶ、Ｃ
ｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＬ、
Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ
−ＯＭｅ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＦＶ−ＯＭｅ、Ｃｙｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＩＶ−ＯＭｅ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲ
Ｖ−ＯＭｅ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＶＶ−ＯＭｅ、Ｃｙ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ−ＯＭｅ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＬＬ−ＯＭｅ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ−ＯＭｅ、Ｃ
ｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−
ＳＦＶ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＩＶ−ＯＥｔ、
Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＲＶ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＶＶ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＴＬＶ−ＯＥ
ｔ、Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＬ−ＯＥｔ、Ｃｙｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＴＴＬ−ＯＥｔ、Ｐｈ−ＣＯ−ＳＬＶ、Ｐｈ−Ｃ
Ｏ−ＳＬＶ−ＯＭｅ、Ｐｈ−ＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔ、Ｃ
ｙｈ−ＣＯ−ＳＬＶ、Ｃｙｈ−ＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ、
Ｃｙｈ−ＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔがあげられる。
【００６８】但し、上記化合物の略式表現において、Ａ
ｃ−、Ｐｈ−ＣＯ−、Ｃｙｈ−ＣＯ−、Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−、およびＣｙｈ−ＮＨＣＯ−はＮ末端の修飾基を表し
ており、それぞれアセチル基、フェニルカルボニル基、
シクロヘキシルカルボニル基、フェニルアミノカルボニ
ル基、およびシクロヘキシルアミノカルボニル基を意味
する。また、−ＯＭｅ、−ＯＥｔおよび−ＯｉＰｒはそ
れぞれＣ末端のカルボキシル基がメチルエステル化、エ
チルエステル化およびイソプロピルエステル化されてい
ることを意味する。配列中の−ψ−（ＣＨ２ＮＨ）−は
アミド結合のカルボニル基が還元されていること意味し
ており、−（ＮＭｅ）Ｘはアミノ酸のアミノ基がメチル
化されていることを意味する。尚、配列中のＤアミノ酸
については（Ｄ）Ｘの記号で表している。
【００６９】本発明におけるペプチドは、以下に例示す
る著書において記載されている従来の固相合成法、液相
法あるいは両者の組み合わせにより合成することができ
る：矢島治明（編）、「続医薬品の開発」、第１４巻、
廣川書店；軒原清史、有機合成化学協会誌、５２巻、３
４７ページ、１９９４年；あるいは、Gregory A. Grant
（編）、「Synthetic Peptides : A User's Guide 」、
W. H. Freeman and Company 社。固相上で合成されたペ
プチドは、最後の残基の脱保護の後、必要に応じてＮ末
端の修飾を行い、さらに固相（レジン）からの切り離し
を行って得ることができる。ペプチド、および、それら
の修飾体の純度ならびに構造確認は常法に従い、マスス
ペクトル（イオンスプレーＭＳ、ＦＡＢ−ＭＳ、ＦＤ−
ＭＳ）、ＨＰＬＣ、ならびに 1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨ
ｚ）スペクトルで行った。
【００７０】Ｎ末端の修飾体のうち、アセチル化はＤＭ
Ｆ（ジメチルホルムアミド）中、無水酢酸で処理するこ
とによって得られる。また、他のアシル化誘導体は、ペ
プチド合成と同様にカルボン酸化合物をＮ末端アミノ基
に縮合することによって得るか、あるいはアセチル化と
同様に酸無水物法によって得ることができる。さらに、
ウレイド型の修飾は、ＤＭＦ等の極性溶媒中、イソシア
ナート化合物と反応させることによって得ることができ
る。
【００７１】また、固相上で合成されたペプチドおよび
それらの誘導体は、固相から切り離した後、塩酸メタノ
ールあるいはジアゾメタン処理によってメチルエステル
体に導くことができる。他のエステル体については、塩
化水素等の適当な酸触媒の存在下、アルコール化合物と
縮合反応を行うことによって調製される。
【００７２】更にまた、本発明化合物のペプチド誘導体
中、そのアミド結合の一個あるいは複数個が還元された
ことを特徴とする化合物は、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．」，２８巻，１８７４頁（１９８５年）あるいは
「特開平５−２７１２７３号」公報記載の方法に従って
液層法で調製することができる。すなわち、当該化合物
は、文献記載の方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，６７巻，６９
頁，１９８８年）で調製したアルデヒド体を用いて、ア
ミンを還元的にアルキル化するか、あるいはアミド部分
をボラン還元することによって得ることができる。
【００７３】本発明の化合物の薬学的に容認される塩
は、例えばナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金
属、カルシウムあるいはマグネシウムなどのアルカリ土
類金属、あるいはジベンジルエチレンジアミン、トリエ
チルアミンおよびピペリジンのような有機の塩基、ある
いは水酸化アンモニウムの適当量で、酸性残基を含む本
発明の化合物を処理することによって調製される。ま
た、塩基性残基を有する本発明の化合物は、硫酸、硝
酸、塩酸、臭化水素酸、燐酸およびスルファミン酸など
の無機酸、ならびに、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバ
リン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン
酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、
クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、
イソニコチン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルフォン酸およびラウリル硫酸など
の有機酸と反応せしめることによって、その薬学的に容
認される塩に導くことができる。
【００７４】本発明の化合物はレセプターのＣ末端の機
能（ＲＣＲ領域の機能）を調節する活性を有する。これ
らの化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための医薬
として有用である。本発明の化合物はレセプターの異常
発現もしくはリガンドの異常発現により、レセプターか
らのシグナルが異常に伝達されることが原因となってい
る疾患、あるいは細胞内のレセプターのシグナルを伝達
する因子の異常が原因となっている疾患のための医薬と
して有用である。たとえば、レセプターがＦａｓである
場合、対応する本発明の化合物を癌の治療における用途
のために患者に投与することができる。この場合本発明
の化合物で治療できる癌の種類の例は、結腸直腸癌、胃
癌、肝癌、白血病、乳癌、卵巣癌を含むが、これらのも
のに限定されるものではない。レセプターがＶＩＰレセ
プターである場合も、対応する本発明の化合物を癌の治
療における用途のために患者に投与することができる。
この場合本発明の化合物で治療できる癌の種類の例は、
肺癌を含むが、これらのものに限定されるものではな
い。レセプターがβ２−アドレナジックレセプターであ
る場合、対応する本発明の化合物を緑内障の治療におけ
る用途のために患者に投与することができる。また、非
選択的β−アドレナジックレセプター阻害剤の副作用の
軽減における用途のために患者に投与することができ
る。レセプターがＩＬ−８レセプターである場合、対応
する本発明の化合物を慢性関節リウマチ、痛風、好中球
性皮膚炎、喘息、潰瘍性大腸炎、敗血症、成人呼吸切迫
症候群、などの炎症を伴う疾患の治療における用途のた
めに患者に投与することができる。ただし、この場合対
応する本発明の化合物で治療できる炎症の種類の例はこ
れらのものに限定されるものではない。
【００７５】Ｆａｓ、ＶＩＰレセプターの他に癌に関連
しているｔＳＸＸモチーフを有する細胞膜レセプターと
して、transforming growth factor beta receptor II
I,insulin-like growth factor I receptor,growth hor
mone-releasing hormone receptor,somatostatin recpt
or 4,CTLA-4 counter-receptor B7-2,prolactin recept
or long form, nerve growth factor receptor homolo
g,TGF-beta type II receptor,platelet-derived growt
h factor receptor beta ,somatostatin receptor I ,s
omatostatin receptor SSTR3,folate receptor type ga
mma,parathyroidhormone related peptide receptor,fi
broblast growth factor receptor 1 ,epidermal growt
h factor receptor HER4,nerve growth factor recepto
r あるいはtransforming protein masをあげることが
できる。これらのレセプターに対応する本発明の化合
物、およびそれらの薬学的に容認される塩は、化学療法
的利用が可能な抗腫瘍剤としての医薬組成物を提供し得
る。
【００７６】免疫・アレルギーに関連しているＳＸＸモ
チーフを有する細胞膜レセプターとして、Fas, luteini
zing hormone-choriogonadotropin receptror 1,T-cell
surface glycoprotein CD2,CTLA-4 counter-receptor
B7-2,interleukin-5 receptor,G protein-coupled rece
ptor BLR,leukocyte surface glycoprotein CD16, vaso
active intestinal peptide receptor,antigen CD97,ce
ll adhesion receptorCD36,IgG Fc receptor IIa,brady
kinin B2 receptorあるいはhistamine H2 receptor を
あげることができる。これらのレセプターに対応する本
発明の化合物、およびそれらの薬学的に容認される塩
は、免疫・アレルギー疾患治療剤としての医薬組成物を
提供し得る。
【００７７】造血系、血液凝固系に関連しているｔＳＸ
Ｘモチーフを有する細胞膜レセプターとして、fibronec
tin receptor alpha chain,insulin-like growth facto
r Ireceptor,antigen CD97,cell adhesion receptor CD
36,G-CSF receptor D7 あるいはu-plasminogen activat
or receptor form 2 をあげることができる。これらの
レセプターに対応する本発明の化合物、およびそれらの
薬学的に容認される塩は、血液疾患治療剤としての医薬
組成物を提供し得る。
【００７８】ＩＬ−８レセプターの他に炎症に関連して
いるｔＳＸＸモチーフを有する細胞膜レセプターとし
て、transforming growth factor beta receptor III,p
rostaglandin E receptor subtype EP3C,prostanoid IP
receptor,prostaglandin E receptor subtype EP1, G
protein-coupled receptor BLR,nerve growth factor r
eceptor homolog,TGF-beta typr II receptor,cell sur
face glycoprotein CDllc,secretory phospholipase A2
receptor bradykinin B2 receptor あるいはhistamin
e H2 receptor をあげることができる。これらのレセプ
ターに対応する本発明化合物、およびそれらの薬学的に
容認される塩は、腎炎を含む炎症性疾患治療剤としての
医薬組成物を提供し得る。
【００７９】循環器系に関連しているｔＳＸＸモチーフ
を有する細胞膜レセプターとして、transforming growt
h factor beta receptor III,natriuretic peptide rec
eptor C,prostaglandin E receptor subtype EP3C,pros
tanoid IP receptor,cannabinoid receptor CB2,natriu
retic peptide receptor A ,adrenergic receptor alph
a 1A,vasoactive intestinal peptide receptor, TGF-b
eta type II receptor,cell adhesion receptor CD36,n
icotinic acetylcholine receptor beta-2 chain,plate
let-derived growth factor receptor beta,beta-2-adr
energic receptor,endothelin receptor A subtype,glu
cagon-like peptide-1 receptor,endothelin receptor
B,antidiuretic hormone receptor,beta-1-adrenergic
receoptor,serotonin receptor 5HT-2,serotonin recep
tor 5HT-1C,serotonin 5-HT2B receptor protein, ある
いはalpha-2B-adrenergic receptorをあげることができ
る。これらのレセプターに対応する本発明の化合物、お
よびそれらの薬学的に容認される塩は、循環器系疾患治
療剤としての医薬組成物を提供し得る。
【００８０】脳・神経系に関連しているｔＳＸＸモチー
フを有する細胞膜レセプターとして、glutamate recept
or 6 kainate-preferring receptor ,oxytocin recepto
r,insulin-like growth factor I receptor,protein-ty
rosine kinase sky,somatostatin receptor 4,somatost
atin receptor I,somatostatin receptor SSTR3,glutam
ate receptor GluR1,metabotropic glutamate receptor
5 B,metabotropic glutamate 5 A,G protein-coupled
receptor GPR1,muscarinic acetylcholine receptor M
3,thyropin-releasing hormone receptor,nerve growth
factor receptor low affinity,VIP receptor,seroton
in receptor 5HT-2,serotonin receptor5HT-1C, NMDA r
eceptor chain 1,NMDA receptor modulatory chain hNR
2A,corticotropin-releasing hormone receptor,あるい
は melanocortin receptor 4をあげることができる。こ
れらのレセプターに対応する本発明の化合物、およびそ
れらの薬学的に容認される塩は、脳・神経系疾患治療剤
としての医薬組成物を提供し得る。
【００８１】骨疾患に関連しているｔＳＸＸモチーフを
有する細胞膜レセプターとして、calcitonin receptor,
parathyroid hormone related peptide receptorあるい
はinsulin-like growth factor I receptor をあげるこ
とができる。これらのレセプターに対応する本発明の化
合物、およびそれらの薬学的に容認される塩は、骨疾患
治療剤としての医薬組成物を提供し得る。
【００８２】本発明の化合物は、哺乳類、好ましくはヒ
トに対して、単独で、あるいは、好ましくは、標準的な
医薬慣行に従い薬学的に容認できる担体もしくは希釈剤
と、随意に、適当な補助剤と組み合わせて医薬組成物と
して投与することができる。この医薬組成物は、経口的
に、あるいは、静脈中、筋肉内、皮下、肛門内、および
局所投与など非経口的に投与することができる。本発明
の化合物の経口的利用に関しては、選択した化合物（活
性成分）を、例えば錠剤もしくはカプセルの形態とし
て、あるいは、水溶液もしくは水性懸濁液として供与す
ることができる。錠剤の場合には、通常使用されている
担体、例えば乳糖、トウモロコシ澱粉などが用い得、か
つ、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も所望に
応じて添加し得る。カプセル形態の場合には、有用な希
釈剤として乳糖、乾燥トウモロコシ澱粉などが用い得
る。水性懸濁液の場合には、活性成分を通常用いられて
いる乳化用あるいは懸濁化用試薬と配合させればよい。
いずれの場合とも所望に応じて特定の甘味用または香料
用試薬を添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下
および静脈内利用に関しては、活性成分の滅菌溶液を常
法に応じて調製する。活性成分を含む溶液はｐＨを適宜
調節し、かつ緩衝化すべきである。特に、静脈内利用に
関しては、溶質の総濃度を、最終調製物を等張にするよ
うに調節すべきである。
【００８３】本発明は、特に、薬学的に容認される担体
もしくは希釈剤と共に、もしくはこれらを含むことな
く、薬学的有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に
関する。このような組成物としては、本発明の化合物と
共に、例えば、ｐＨ７．４の生理食塩水のような薬学的
に容認される担体とを含む水溶液の形態のものも含む。
この溶液を局所的な全量一括（bolus)注射により、患者
の筋肉内の血流内へ導入することができる。
【００８４】本発明の化合物を活性成分としてヒト被験
者内に投与する場合、１日の用量は、一般的には、年
齢、体重、および、個々の患者の反応性、ならびに、患
者の症状の重篤度により変化するため、最終的には担当
の医師により決定される。具体的な例として、レセプタ
ーがＦａｓの場合には対応する化合物を癌の治療を受け
ているヒトの患者に投与するとして、１日当たり、約
０．００１mg／kg（ヒトの体重）から約２０mg／kg程
度、好ましくは、１日当たり、０．００５mg／kgから約
１０mg／kg程度で用いられるのが一般的である。
【００８５】本発明の化合物を用いて後述のたとえば実
施例３９〜４４および８４〜８５から明らかなように、
細胞膜レセプターのＣ末端の機能を解析することができ
る。このとき、細胞膜レセプターが発現している細胞あ
るいは組織に該レセプターのリガンドもしくはそのアゴ
ニストを併用して行うことができる。レセプターとして
は細胞膜レセプター全てが対象となり得るが前述のｔＳ
ＸＸモチーフを有するレセプターも含む。具体的にはレ
セプターがＦａｓの場合、レセプターを有するがアポト
ーシスを起こさない癌細胞に有効量の抗Ｆａｓ抗体ある
いはＦａｓリガンドと本発明の化合物、例えばＰｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔとを併用し、癌細胞にアポトー
シスを誘導できればＦａｓのＲＣＲ領域がシグナルの抑
制に働いていたことが明らかとなる。また、レセプター
がＶＩＰレセプターである場合、有効量のＶＩＰと本発
明の化合物、例えばＰｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔと
を併用し、ＶＩＰのシグナルが抑制されれば、ＶＩＰレ
セプターのＲＣＲ領域がシグナルの誘導に働いていたこ
とが明らかとなる。他にレセプターとしてβ２−アドレ
ナジックレセプターとＩＬ−８レセプターの場合を例と
して示したが、いずれの場合とも本発明の化合物でレセ
プターのＣ末端領域がシグナル伝達に関与しているこ
と、さらにＲＣＲ領域がそのレセプターのシグナルに対
して抑制的に働いているのか、誘導的に働いているのか
が明らかとなった。このように、本発明の化合物は、細
胞膜レセプターのＣ末端の機能を解析する方法において
極めて有用であることがわかる。本発明は細胞膜レセプ
ターのＣ末端とその結合蛋白との結合を阻害することに
より細胞膜レセプターのシグナル伝達を調節する方法を
含む。また、本発明は細胞膜レセプターのシグナル異常
が原因である疾病、もしくはシグナル異常が直接的な原
因ではなくても細胞膜レセプターのシグナル伝達にかか
わる疾病の治療に有効である。例えば、既述のように、
レセプターがＦａｓである場合、ＦａｓとＰＴＰ−ＢＡ
Ｓの結合を阻害することにより細胞死に関してＦａｓか
らのシグナルを正に調節することができる。よって、Ｆ
ａｓからのシグナルをこのように調節する方法は癌の治
療に適応できる。また、Ｆａｓシグナルの異常は自己免
疫疾患の原因になることが証明されており（Nagata,S.
and P.Golstein(1995),"The Fas deathfactor",Science
(Wash.DC),267:1449-1456) 、よって、上記の方法は免
疫・アレルギー疾患の治療法となりうる。結合の阻害に
関しては後述の実施例３１、３８、３９、４０、８４に
示すように、ＦａｓのＣ末端ペプチドＳＬＶの誘導体を
用いることができるが、これに限定されるものではな
い。また、レセプターがＶＩＰレセプターである場合、
実施例４１および４４からＶＩＰレセプターのＣ末端に
結合するタンパクの存在が示唆されるが、該タンパクと
の結合を阻害することにより、ＶＩＰの作用に関してＶ
ＩＰレセプターからのシグナルを負に調節することがで
きる。ＶＩＰのアンタゴニストが非小細胞肺癌の増殖を
抑制することから、ＶＩＰレセプターからのシグナルを
負に調節する方法は肺癌の治療に適応できる。その際、
結合の阻害にはＶＩＰレセプターのＣ末端ペプチドＳＬ
Ｖの誘導体を用いることができるが、これに限定される
ものではない。また、ＶＩＰレセプターの発現は肺以外
にも認められることから、シグナル伝達の調節による治
療法の適用範囲は、肺癌に限定されるものではない。β
２−アドレナジックレセプターおよびＩＬ−８レセプタ
ーについても、それぞれのＣ末端配列の一部を有するペ
プチド誘導体がその配列依存的にそれぞれのシグナルを
調節することから、それらに結合する蛋白の存在が考え
られる。よって、レセプターがβ２−アドレナジックレ
セプターおよびＩＬ−８レセプターの場合、これらと、
未同定であるそれらのＣ末端結合蛋白との結合を阻害す
ることによりシグナルを調節することができ、このよう
な調節方法がシグナル伝達の異常に起因する疾病の治療
に有効であろうことは容易に推量できる。なお、本発明
が対象とするレセプターは、細胞膜レセプター一般を指
し、よって、上記の例にあげたレセプターに限定される
ものではない。
【００８６】
【実施例】本発明を以下の実施例によって詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例によって何等限定される
ものではない。実施例１ Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（ＳＬＶ）の調
製 Ｆｍｏｃ−Ｌ−バリンのついたＷａｎｇレジン（４００
mg、０．２ミリモル相当）を出発原料として、Ｆｍｏｃ
基（フルオレニルメチルオキシカルボニル基）を脱保護
した後、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシン（０．５Ｍ溶液）との
カップリング反応を固相上で行った。Ｆｍｏｃ基の脱保
護は２０％ピペリジン（ＤＭＦ溶液）を用い、カップリ
ング反応はＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）な
らびにＨＢＴｕ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニュウムヘキサ
フルオロフォスフェート）を用いて行った。さらに、ロ
イシンのＮ末端のＦｍｏｃ基を同様に脱保護した後、Ｆ
ｍｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンとのカップリング
反応を同様に行った。固相上合成されたペプチドは、Ｎ
末端のＦｍｏｃ基を脱保護した後、ＴＦＡ（トリフルオ
ロ酢酸）で処理することによって、セリン側鎖上の保護
基（ｔ−ブチル基）の脱離とレジンからの切り離しを行
った。得られたペプチドは常法に従って精製し、３２．
１mgのＬ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（ＳＬ
Ｖ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６６（３Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、
３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９４（２Ｈ，ｍ）、４．２
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ）。
【００８７】実施例２ Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
（Ａｃ−ＳＬＶ）の調製 実施例１と同様にＷａｎｇレジン（９０mg）を用い固相
上で合成したペプチドのＮ末端に位置するＦｍｏｃ基を
ピペリジンで脱保護した後、３０％無水酢酸（ＤＭＦ溶
液）で処理することにより、Ｎ末端アミノ基のアセチル
化を行った。ＴＦＡ処理により、実施例１と同様に側鎖
上の脱保護とレジンからの切り離しを行い、３．７mgの
Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
（Ａｃ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６５（３Ｈ，ｍ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、
２．１５（１Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｍ）、４．２
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．９，１０．４Ｈｚ）。
【００８８】実施例３ Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
ン（Ｐｈ−ＣＯ−ＳＬＶ）の調製 実施例１と同様にＷａｎｇレジン（４００mg）を用い固
相上で合成したペプチドのＮ末端に位置するＦｍｏｃ基
をピペリジンで脱保護した後、安息香酸を用いて同様の
カップリング反応を行い、さらにＴＦＡで処理すること
により、３２．２mgのＮ−ベンゾイル−Ｌ−セリル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−バリン（Ｐｈ−ＣＯ−ＳＬＶ）を得
た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６５（２Ｈ，ｍ）、１．７５（１Ｈ，ｍ）、
２．１６（１Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．２
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｍ）、７．５３
（１Ｈ，ｍ）、７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）。
【００８９】実施例４ Ｎ−シクロヘキシルカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリン（Ｃｙｈ−ＣＯ−ＳＬＶ）の調製 実施例３の安息香酸の代わりにシクロヘキシルカルボン
酸を用いて実施例３と同様にカップリング反応を行った
後、ＴＦＡ処理を行い、２６．４mgのＮ−シクロヘキシ
ルカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
（Ｃｙｈ−ＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、
１．６６（４Ｈ，ｍ）１．７８（４Ｈ，ｍ）、２．１５
（１Ｈ，ｍ）、２．２４（１Ｈ，ｍ）、３．７３（２
Ｈ，ｍ）、４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、
４．４４（２Ｈ，ｍ）。
【００９０】実施例５ Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリン（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 実施例２と同様にＷａｎｇレジン（４００mg）を用い固
相上で合成したペプチドを無水酢酸溶液の代わりに、フ
ェニルイソシアナート（２ＭのＤＭＦ溶液）で処理した
後、ＴＦＡで側鎖上の脱保護とレジンからの切り離しを
行い、５１．２mgのＮ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ
−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６９（３Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、
３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ）、
３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈｚ）、
４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，４．９Ｈｚ）、４．５０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ）、６．９７（１
Ｈ，ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【００９１】実施例６ Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−バリン（Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）
の調製 実施例５のフェニルイソシアナートの代わりにシクロヘ
キシルイソシアナート（２ＭのＤＭＦ溶液）を用い、３
８．２mgのＮ−シクロヘキシルアミノカルボニル−Ｌ−
セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｍ）、
１．６０（２Ｈ，ｍ）１．７１（３Ｈ，ｍ）、１．８５
（２Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、３．４７（１
Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．２９（２Ｈ，
ｍ）、４．４８（１Ｈ，ｍ）。
【００９２】実施例７ Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
メチルエステル（Ａｃ−ＳＬＶ−ＯＭｅ）の調製 実施例２で得たＮ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−バリン（Ａｃ−ＳＬＶ）１４．９mgを適当量の
メタノールに溶解した後、ジアゾメタン（エーテル溶
液）で処理することにより６．４mgのＮ−アセチル−Ｌ
−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンメチルエステル
（Ａｃ−ＳＬＶ−ＯＭｅ）を得た。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．９２（１２Ｈ，
ｍ）、１．５６（１Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、
２．０３（３Ｈ，ｓ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、３．６
３（２Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．０４（１
Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，
ｍ）、４．５４（２Ｈ，ｍ）、６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【００９３】実施例８ Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリンメチルエステル（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＬＶ−ＯＭｅ）の調製 実施例５で得たＮ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＬＶ）１５．３mgを実施例７と同様にジアゾメタンで処
理し、８．２mgのＮ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−
セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンメチルエステル（Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．９０（１２Ｈ，
ｍ）、１．６９（３Ｈ，ｍ）、２．１４（１Ｈ，ｍ）、
３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．０
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．１Ｈｚ）、４．５４
（３Ｈ，ｍ）、６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｏ
ｖｅｒｌａｐｐｅｄ）。
【００９４】実施例９ Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−バリンメチルエステル（Ｃｙｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ）の調製 実施例６で得たＮ−シクロヘキシルアミノカルボニル−
Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（Ｃｙｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＳＬＶ）１５mgを実施例７と同様にジアゾメタン
で処理し、４．８mgのＮ−シクロヘキシルアミノカルボ
ニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンメチルエ
ステル（Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ）を得た。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．９１（１２Ｈ，
ｍ）、１．１２（３Ｈ，ｍ）、１．３４（２Ｈ，ｍ）、
１．５−１．７（６Ｈ）、１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．
１５（１Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈｚ）、３．７３
（３Ｈ，ｓ）、４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，
３．７Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｍ）、４．５３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．２Ｈｚ）、５．５５（１
Ｈ，ｂｒ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）。
【００９５】実施例１０ Ｎ−［４−メチル−２（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−Ｌ−セ
リル）アミノ−ペント−１−イル］−Ｌ−バリンメチル
エステル（Ａｃ−ＳＬ−ψ−（ＣＨ2 ＮＨ）− Ｖ−ＯＭ
ｅ）の調製 Ｎ−アセチル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリン（２１０m
g）とＮ−［４−メチル−２（Ｓ）−アミノ−ペント−
１−イル］−Ｌ−バリンメチルエステル（３４０mg）を
ジオキサン（１．０ｍｌ）に溶解した後、１−ヒドロキ
シベンズトリアゾール・１水和物（１４０mg）とジシク
ロヘキシルカルボジイミド（２１０mg）を添加し、反応
液を室温で１７時間撹拌した。不溶物を濾過で除去した
後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１８１mg
のＮ−［４−メチル−２（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−Ｏ−
ｔ−ブチル−Ｌ−セリル）アミノ−ペント−１−イル］
−Ｌ−バリンメチルエステルを主生成物として得た。さ
らに上記生成物１８１mgを９５％ＴＦＡ溶液で８時間処
理した後、調製用薄層クロマトグラフィーで精製し、６
９mgのＮ−［４−メチル−２（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−
Ｌ−セリル）アミノ−ペント−１−イル］−Ｌ−バリン
メチルエステル：（Ａｃ−ＳＬ−ψ−（ＣＨ２ＮＨ）−
Ｖ−ＯＭｅ）を得た。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．９１（１２Ｈ，
ｍ）、１．２８（１Ｈ，ｍ）、１．３７（１Ｈ，ｍ）、
１．６１（１Ｈ，ｍ）、１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．０
２（３Ｈ，ｓ）、２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
６，７．９Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
６，４．３Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｂｒ），３．０１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．６，７．３Ｈｚ）、３．７２（３Ｈ，
ｓ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．３Ｈ
ｚ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．４８（１Ｈ，ｍ）、
６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２）、６．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【００９６】実施例１１ Ｎ−［４−メチル−２（Ｓ）−（Ｎ−アセチル−Ｌ−セ
リル）アミノ−ペント−１−イル］−Ｌ−バリン（Ａｃ
−ＳＬ−ψ−（ＣＨ2 ＮＨ）−Ｖ）の調製 １０ｍｇのＮ−［４−メチル−２（Ｓ）−（Ｎ−アセチ
ル−Ｌ−セリル）アミノ−ペント−１−イル］−Ｌ−バ
リンメチルエステルを１．０ｍｌのメタノールに溶解し
た後、４等量の水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ）を
添加し、アルゴン雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。
反応液を中和した後、イオン交換クロマトグラフィーに
よって目的とするＮ−［４−メチル−２（Ｓ）−（Ｎ−
アセチル−Ｌ−セリル）アミノ−ペント−１−イル］−
Ｌ−バリン（Ａｃ−ＳＬ−ψ−（ＣＨ2 ＮＨ）−Ｖ）を
５．４ｍｇ得た。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ）、１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、
１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．３３（１
Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，
ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．２２（１Ｈ，ｍ）、
２．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．８Ｈ
ｚ）、３．２０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ）、３．３８（１Ｈ、ｂｒ）、３．７５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、３．８２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，
ｍ）、４．３２（１Ｈ，ｍ）。
【００９７】実施例１２ Ｎ−アセチル−Ｄ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
（Ａｃ−（Ｄ）ＳＬＶ）の調製 実施例１のＦｍｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンの代
わりに、Ｆｍｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｄ−セリンを用
い、Ｗａｎｇレジン（４００ｍｇ）上でペプチドを合成
した後、実施例２と同様に処理することによって１５．
４ｍｇのＮ−アセチル−Ｄ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−バリン（Ａｃ−（Ｄ）ＳＬＶ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ
（ｍ／ｚ）：３６０（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．６８（１Ｈ，ｍ）、
２．００（３Ｈ，ｓ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、３．７
６（２Ｈ，ｍ）、４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．５Ｈｚ）。
【００９８】実施例１３ Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−バリン（Ａｃ−（ＮＭｅ）ＳＬＶ）の調製 実施例１のＦｍｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンの代
わりに、Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セ
リンを用い、Ｗａｎｇレジン（４００ｍｇ）上でペプチ
ドを合成した後、実施例２と同様に処理することによっ
て９０．７ｍｇのＮ−アセチル−Ｎ−メチル−Ｏ−ベン
ジル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンを得た。
このうち２６．９ｍｇをエタノールに溶解し、水酸化パ
ラジウムを触媒とし、水素雰囲気下２．５時間攪拌し
た。触媒を濾過によって除いた後、濾液を濃縮すること
によって目的とするＮ−アセチル−Ｎ−メチル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（Ａｃ−（ＮＭｅ）Ｓ
ＬＶ）を０．６８ｍｇ得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ３ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６３（３Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）、
２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、３．８
８（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｍ）、４．２７（１
Ｈ，ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，
ｍ）。
【００９９】実施例１４ Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリ
ン（Ａｃ−ＳＥＶ）の調製 実施例１のＦｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりに、Ｆｍｏ
ｃ−Ｌ−グルタミン酸を用い、Ｗａｎｇレジン（４００
ｍｇ）上でペプチドを合成した後、実施例２と同様に処
理することによって５５．１ｍｇのＮ−アセチル−Ｌ−
セリル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリン（Ａｃ−ＳＥＶ）
を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９７（６Ｈ，
ｍ）、１．９３（１Ｈ，ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、
２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｍ）、３．７
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ）、３．８
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ）、４．２
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．１，４．４Ｈｚ）。
【０１００】実施例１５ Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリン
（Ａｃ−ＳＫＶ）の調製 実施例１のＦｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりに、Ｆｍｏ
ｃ−Ｌ−リジンを用い、Ｗａｎｇレジン（４００ｍｇ）
上でペプチドを合成した後、実施例２と同様に処理する
ことによって６３．６ｍｇのＮ−アセチル−Ｌ−セリル
−Ｌ−リジル−Ｌ−バリン（Ａｃ−ＳＫＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９６（６Ｈ，ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．４９（２Ｈ，ｍ）、
１．６８（３Ｈ，ｍ）、１．９３（１Ｈ，ｍ）、２．０
０（３Ｈ，ｓ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．９２（２
Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ，ｍ）、
４．３０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３６
（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ，ｂ
ｒ ｄｄ，Ｊ＝９，５Ｈｚ）。
【０１０１】実施例１６ Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−バリン（Ａｃ−ＳＦＶ）の調製 実施例１のＦｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりに、Ｆｍｏ
ｃ−Ｌ−フェニルアラニンを用い、Ｗａｎｇレジン（４
００ｍｇ）上でペプチドを合成した後、実施例２と同様
に処理することによって４３．３ｍｇのＮ−アセチル−
Ｌ−セリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−バリン（Ａｃ
−ＳＦＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（６Ｈ，
ｍ）、１．９６（３Ｈ，ｍ）、２．１４（１Ｈ，ｍ）、
２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．６
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，
ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｍ）、
７．２４（５Ｈ，ｍ）。
【０１０２】実施例１７ Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−バ
リン（Ａｃ−ＳＩＶ）の調製 実施例１のＦｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりに、Ｆｍｏ
ｃ−Ｌ−イソロイシンを用い、Ｗａｎｇレジン（４００
ｍｇ）上でペプチドを合成した後、実施例２と同様に処
理することによって１０．９ｍｇのＮ−アセチル−Ｌ−
セリル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−バリン（Ａｃ−ＳＩ
Ｖ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．１９（１Ｈ，ｍ）、１．５４（１Ｈ，ｍ）、
１．８９（１Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、２．１
５（１Ｈ，ｍ）、３．７４（２Ｈ，ｍ）、４．２９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）。
【０１０３】実施例１８ Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリン
（Ａｃ−ＳＶＶ）の調製 実施例１のＦｍｏｃ−Ｌ−ロイシンの代わりに、Ｆｍｏ
ｃ−Ｌ−バリンを用い、Ｗａｎｇレジン（４００ｍｇ）
上でペプチドを合成した後、実施例２と同様に処理する
ことによって３９．０ｍｇのＮ−アセチル−Ｌ−セリル
−Ｌ−バリル−Ｌ−バリン（Ａｃ−ＳＶＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（ＭＨ+ ）。1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９７（１２Ｈ，ｍ）、
２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．１４（２Ｈ，ｍ）、３．７
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈｚ）、３．７
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ）、４．３
０（２Ｈ，ｍ）、４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ）。
【０１０４】実施例１９ Ｎ−アセチル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バ
リン（Ａｃ−ＴＬＶ）の調製 実施例１のＦｍｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリンの代
わりに、Ｆｍｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−スレオニンを
用い、Ｗａｎｇレジン（４００ｍｇ）上でペプチドを合
成した後、実施例２と同様に処理することによって１
４．８ｍｇのＮ−アセチル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリン（Ａｃ−ＴＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９６（９Ｈ，ｍ）、１．１
７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６１（２Ｈ，
ｍ）、１．７１（１Ｈ，ｍ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、
２．１６（１Ｈ，ｍ）、４．１０（１Ｈ，ｍ）、４．２
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．５，５．８Ｈｚ）。
【０１０５】実施例２０ Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−イソロ
イシン（Ａｃ−ＳＬＩ）の調製 実施例１のＦｍｏｃ−Ｌ−バリンのついたＷａｎｇレジ
ンの代わりに、Ｆｍｏｃ−Ｌ−イソロイシンのついたＷ
ａｎｇレジン（１８０ｍｇ）を用いて固相上でペプチド
を合成を行った後、実施例２と同様に処理することによ
って３．６ｍｇのＮ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−イソロイシン（Ａｃ−ＳＬＩ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９１（１２Ｈ，
ｍ）、１．２１（１Ｈ，ｍ）、１．５１（１Ｈ，ｍ）、
１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．８
７（１Ｈ，ｍ）、２．００（３Ｈ，ｓ）、３．７５（２
Ｈ，ｍ）４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．
４５（２Ｈ，ｍ）。
【０１０６】実施例２１ Ｎ−アセチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アスパラギニル−
Ｌ−グルタミル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−グルタミニル
−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（Ａｃ−ＲＮ
ＥＩＱＳＬＶ）およびＮ−アセチル−Ｌ−グルタミニル
−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（Ａｃ−ＱＳ
ＬＶ）の調製 実施例２と同様にして、Ｎ−アセチル−Ｌ−アルギニル
−Ｌ−アスパラギニル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−イソロイ
シル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−バリン（Ａｃ−ＲＮＥＩＱＳＬＶ）およびＮ−アセ
チル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−バリン（Ａｃ−ＱＳＬＶ）を調製した。Ａｃ−ＲＮＥＩＱＳＬＶ Ｉｏｎｓｐｒａｙ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０００．１（Ｍ
Ｈ+ ）。Ａｃ−ＱＳＬＶ Ｉｏｎｓｐｒａｙ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７．５
（Ｍ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９６（１２Ｈ，
ｍ）、１．６５（５Ｈ，ｍ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、
２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．３１（２Ｈ，ｍ）、３．７
６（１Ｈ，ｍ）、３．８３（１Ｈ，ｍ）、４．３０（２
Ｈ，ｍ）４．４２（１Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，
ｍ）。
【０１０７】実施例２２ Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
エチルエステル（Ａｃ−ＳＬＶ−ＯＥｔ）の調製 Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンエチルエステル（１．８２
ｇ）とＮ−ｔ−ブトキシ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン
（２．０９ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ヒドロ
キシベンズトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ、０．９
６ｇ）の存在下、Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミド・１塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、
１．４０ｇ）を縮合剤として８５分間、室温で反応させ
た。反応液を酢酸エチルと水で振り分け、得られた有機
層を飽和食塩水、飽和重曹水で洗浄し、芒硝で乾燥した
後、減圧乾固した。乾燥生成物をＴＦＡ（６ｍｌ）と水
（０．３ｍｌ）の混合液に溶解し、室温で４０分間反応
させた後、減圧濃縮にてＴＦＡを除去した。反応生成物
を酢酸エチルと飽和重曹水で振り分け、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、芒硝で乾燥したのち濃縮し、Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンエチルエス
テル（３．０８ｇ）を得た。次に、Ｏ−ベンジル−Ｌ−
セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンエチルエステル
（０．３ｇ）をジクロロメタン（ＣＨ2 Ｃｌ2 、２ｍ
ｌ）に溶解し、無水酢酸（８０μｌ）とトリエチルアミ
ン（１２０μｌ）を加え、室温で１８時間反応させた。
反応液に水を加えクロロホルムで抽出した後、抽出物を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
を行い、Ｎ−アセチル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−バリンエチルエステル（０．３３ｇ）
を得た。さらに、Ｎ−アセチル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンエチルエステル（０．
３３ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化パ
ラジウム−炭素を触媒として、水素雰囲気下室温で１５
時間接触還元を行った。触媒を除去した後、濃縮乾固
し、目的物であるＮ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリンエチルエステル（Ａｃ−ＳＬＶ−ＯＥ
ｔ）を２１５ｍｇ得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．８８−０．９６
（１２Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、１．５５−１．７５（３Ｈ，ｍ）、２．０３（３
Ｈ，ｓ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、３．６１（１Ｈ，
ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｂｒ）、４．００（１Ｈ，
ｍ）、４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、
４．５３（１Ｈ，ｍ）、４．５９（１Ｈ，ｍ）、６．６
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ）。
【０１０８】実施例２３ Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリンエチルエステル（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＬＶ−ＯＥｔ）の調製 実施例２２で得られたＯ−ベンジル−Ｌ−セリル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−バリンエチルエステル（０．５ｇ）をＤ
ＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、フェニルイソシアナート
（０．１３ｍｌ）を加えて室温で１５時間反応させた。
実施例２２と同様に処理し、３９０ｍｇのＮ−フェニル
アミノカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−バリンエチルエステルを得た。次に、Ｎ−
フェニルアミノカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンエチルエステル（３５０ｍ
ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）とＤＭＦ（１０ｍｌ）の
混合溶媒に溶解し、実施例２２と同様に接触還元を行い
目的とするＮ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セリル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンエチルエステル（Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔ）を２４９ｍｇ得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．８８−０．９２
（１２Ｈ，ｍ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、１．５７（１Ｈ，ｍ）、１．６９（２Ｈ，ｍ）、
２．１５（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．０，７．３Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
１．０，４．９Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｍ）、４．４
８（３Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈ
ｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１０９】実施例２４ Ｎ−シクロヘキシルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−バリンエチルエステル（Ｃｙｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔ）の調製 実施例２３のフェニルイソシアナートの代わりにシクロ
ヘキシルイソシアナートを用い、以下同様に処理するこ
とによって、目的とするＮ−シクロヘキシルアミノカル
ボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリンエチル
エステル（Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔ）を２０
４ｍｇ得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．９０−０．９６
（１２Ｈ，ｍ）、１．１４（３Ｈ，ｍ）、１．２８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３４（２Ｈ，ｍ）、
１．５８（２Ｈ，ｍ）、１．６９（４Ｈ，ｍ）、１．８
７（２Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、３．４８（１
Ｈ，ｍ）、３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．
７Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．
９Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、４．３１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．５，５．２Ｈｚ）、４．４３（２Ｈ，
ｍ）。
【０１１０】実施例２５ Ｎ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニ
ンエチルエステル（Ａｃ−ＳＬＡ−ＯＥｔ）の調製 Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエステル（０．５０
ｇ）とＮ−Ｆｍｏｃ−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリン
（０．８３ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロ
キシベンズトリアゾール・１水和物（ＨＯＢｔ、０．３
０ｇ）の存在下、Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミド・１塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、
０．４５ｇ）を縮合剤として３．５時間、室温で反応さ
せた。反応液を酢酸エチルと水で振り分け、得られた有
機層を飽和食塩水、飽和重曹水で洗浄し、芒硝で乾燥し
た後、減圧乾固した。乾燥生成物を２０％ピペリジン−
ＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で５０分間反応
させた後、酢酸エチルと飽和重曹水で振り分けた。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で乾燥したのち濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することに
より、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−アラニンエチルエステル（０．５９ｇ）を得た。次
に、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−
アラニンエチルエステル（１６３ｍｇ）をジクロロメタ
ン（ＣＨ2 Ｃｌ2 、１ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（４５
μｌ）とトリエチルアミン（７５μｌ）を加え、室温で
８時間反応させた。反応液に水を加えクロロホルムで抽
出した後、抽出物を濃縮し、Ｎ−アセチル−Ｏ−ｔ−ブ
チル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチル
エステル（１３０ｍｇ）を得た。さらに、Ｎ−アセチル
−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ア
ラニンエチルエステル（１３０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍ
ｌ）に溶解し、水（０．１ｍｌ）を加え室温で４５分間
攪拌した。酢酸エチルと水で振り分け、得られる有機層
を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥した。
濃縮乾固して得られる固体をエーテル／ヘキサンで洗浄
し、目的物であるＮ−アセチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−アラニンエチルエステル（Ａｃ−ＳＬＡ−Ｏ
Ｅｔ）を２５ｍｇ得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．９３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５５−
１．７５（３Ｈ，ｍ）、２．０４（３Ｈ，ｓ）、３．６
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ）、４．０
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．３Ｈｚ）、４．２
０（２Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｍ）、４．５２（２
Ｈ，ｍ）、６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１１１】実施例２６ Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−アラニンエチルエステル（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−
ＳＬＡ−ＯＥｔ）の調製 実施例２２で得られたＯ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエステル（０．４ｇ）
をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、フェニルイソシアナート
（０．１５ｍｌ）を加えて室温で８０分間反応させた。
実施例２３と同様に処理し、３９６ｍｇのＮ−フェニル
アミノカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエステルを得た。次に、
Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−
セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエステル
（３９０ｍｇ）をＴＦＡ（５ｍｌ）と水（０．２５ｍ
ｌ）の混合溶媒に溶解し、実施例２５と同様に処理し目
的とするＮ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエステル（Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＬＡ−ＯＥｔ）を３１８ｍｇ得た。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．８９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５−１．
７５（３Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
０，６．７Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
０，４．３Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、４．４９
（１Ｈ，ｍ）、４．６２（１Ｈ，ｍ）、４．８１（１
Ｈ，ｍ）、６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
６．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，overlapp
ed）、７．６１（２Ｈ，ｂｒ）。
【０１１２】実施例２７ Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−アラニン（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＡ）の調製 実施例２６で得られたＮ−フェニルアミノカルボニル−
Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニンエチルエステ
ル（５０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）と水（０．２５
ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム・１水和物
（２０ｍｇ）を加えて室温で４．５時間反応させた。反
応液を酢酸エチルと１Ｎ−ＨＣｌで振り分け、得られた
有機層を食塩水で洗浄、芒硝で乾燥後、減圧濃縮し白色
個体を得た。これをエーテルで洗浄することにより、目
的とするＮ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−アラニン（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬ
Ａ）を３３ｍｇ得た。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（ＭＨ+ ）1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ3 ）：０．９０−０．９５
（６Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．４０（３Ｈ，ｍ）、１．５５−１．７５（３
Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，
ｍ）、４．３５−４．４５（３Ｈ，ｍ）、４．６２（１
Ｈ，ｍ）、７．０（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．３６（２Ｈ，ｂｒ
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１１３】実施例２８ Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−ロイシンエチルエステル：（Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＬＬ−ＯＥｔ）の調製 実施例５と同様に、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンのついたＷ
ａｎｇレジン（６００ｍｇ）から１３９．２ｍｇのＮ−
フェニルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−ロイシン（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＬ）を得た。次
に、５１．３ｍｇのＮ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ
−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシン（Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＬＬ）を１．０ｍｌの塩酸エタノール溶液に溶解
し、室温で３．５時間攪拌した。反応液を中和後、水と
酢酸エチルで振り分け、得られた有機層を芒硝で乾燥
後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、２０．６ｍｇのＮ−フェニルアミノカルボ
ニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシンエチル
エステル（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＬ−ＯＥｔ）を得た。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９３（１２Ｈ，
ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．５
８−１．７２（６Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．４，６．１Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｍ）、
４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．５Ｈｚ）、
４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ）、
４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．３Ｈｚ）、
６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２４（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ）、７．３６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１１４】実施例２９ Ｎ−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−
スレオニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル：（Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＴＴＬ−ＯＥｔ）の調製 実施例２８と同様に、Ｆｍｏｃ−Ｌ−ロイシンのついた
Ｗａｎｇレジン（６００ｍｇ）から１３８．５ｍｇのＮ
−フェニルアミノカルボニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−ス
レオニル−Ｌ−ロイシン（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ）を
得た。次に、２９．５ｍｇのＮ−フェニルアミノカルボ
ニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−ロイシン
（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ）を１．０ｍｌの塩酸エタノ
ール溶液に溶解し、０℃で２時間攪拌した。実施例２８
と同様に処理し、１０．２ｍｇのＮ−フェニルアミノカ
ルボニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−スレオニル−Ｌ−ロイ
シンエチルエステル：（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ−ＯＥ
ｔ）を得た。 ＦＤ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．８９（６Ｈ，
ｍ），１．２５（９Ｈ，ｍ）、１．５９−１．６６（３
Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，
ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．４３（１Ｈ，
ｍ）、６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．２
４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ）、７．３８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１１５】参考例１ 大腸癌におけるＰＴＰ−ＢＡＳの発現 ヒト大腸癌細胞株ＨＴ−２９（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３
８），ＷｉＤｒ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２１８），ＤＬＤ
−１（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２２１），ＬＳ−１８０（Ａ
ＴＣＣ ＣＬ−１８７），ＬＳ−１７４Ｔ（ＡＴＣＣ
ＣＬ−１８８），ＣＯＬＯ２０５（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−
２２２），ＬｏＶｏ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２２９），Ｓ
Ｗ４８０（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−２２８）より Quick Pre
p TM MicromRNA Purification Kit （ファルマシアバイ
オテック社）を用いて、それぞれの細胞のｍＲＮＡを調
製した。つぎに、このｍＲＮＡより、 SuperScriptTM P
reamplification System for First Strand cDNA Synth
esis (Life Technologies 社）を用いたＲＴ−ＰＣＲ法
によりｃＤＮＡを調製した。このｃＤＮＡを用いてＰＣ
Ｒ法によりＰＴＰ−ＢＡＳの発現を調べた。すなわち、
１２．５ｎｇ／μｌから０．７８ｎｇ／μｌに調製した
ｃＤＮＡ ４μｌを、ＰＴＰ−ＢＡＳ特異的プライマー
（５’ｐｒｉｍｅｒ：５’−ＧＡＡＴＡＣＧＡＧＴＧＴ
ＣＡＧＡＣＡＴＧＧ−３’，３’ｐｒｉｍｅｒ：５’−
ＡＧＧＴＣＴＧＣＡＧＡＧＡＡＧＣＡＡＧＡＡＴＡＣ−
３’）１０μＭを含むＰＣＲ反応液（Recombinant Taq
DNA Polymerase，TaKaRa Taq、宝酒造社）２１μｌに加
え、３５サイクルでＰＣＲを実施した。ＰＣＲ反応産物
２５μｌをエチジウムブロマイド（０．３μｇ／ｍｌ）
を含むアガロースゲル（２％）中で電気泳動し、紫外線
照射下で写真撮影した。ＰＴＰ−ＢＡＳ プライマーに
よる６０７ｂｐのＰＣＲ反応産物が確認された細胞にお
いて、ＰＴＰ−ＢＡＳが発現していると判定した。表に
示すとおり、８株中５株にＰＴＰ−ＢＡＳの発現が認め
られた。 第１表 大腸癌におけるＰＴＰ−ＢＡＳの発現 大腸癌細胞 ＰＴＰ−ＢＡＳの発現 ＨＴ−２９ ＋ ＷｉＤｒ ＋ ＤＬＤ−１ ＋ ＬＳ−１８０ ＋ ＬＳ−１７４Ｔ − ＣＯＬＯ２０５ − ＬｏＶｏ ＋ ＳＷ４８０ −
【０１１６】実施例３０ インビトロでのＦａｓとＰＴＰ−ＢＡＳの結合阻害 Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ
とＦａｓとの融合蛋白は、ベクターｐＧＥＸ−２Ｔ（フ
ァルマシア社）にＦａｓ（Ito 他、1991年、前述）のア
ミノ酸１９１−３３５をコードする遺伝子をつなぎ、大
腸菌で発現させ調製した。固相化したＧＳＴ−Ｆａｓ融
合蛋白は、大腸菌で発現させたＧＳＴ−Ｆａｓ（アミノ
酸１９１−３３５）融合蛋白をＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ
Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ４Ｂ（ファルマシア社）と共にイ
ンキュベーションして作製した。ＰＴＰ−ＢＡＳフラグ
メント１遺伝子は、ＰＴＰ−ＢＡＳ（Maekawa 他、前
述）のＦａｓとの結合領域を含む領域（アミノ酸１２７
９−１８８３）をコードする遺伝子をＢｌｕｅｓｃｒｉ
ｐｔ ｐＳＫ−ＩＩ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）につな
いで作製した。［３５Ｓ］ＰＴＰ−ＢＡＳフラグメント
１は、ＰＴＰ−ＢＡＳフラグメント１遺伝子のＴＮＴ
Ｒｅｔｉｃｕｌｏｃｙｔｅ Ｌｙｓａｔｅ Ｓｙｓｔｅ
ｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を用いたインビトロトランスレ
ーションにより調製した。ＦａｓとＰＴＰ−ＢＡＳの結
合阻害実験は以下の方法で行った。反応溶液（５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０），５ｍＭ ＥＤＴ
Ａ，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，０．１％ ＮＰ−４０，プ
ロテアーゼインヒビターとして１ｍＭ ＰＭＳＦ，５０
μｇ／ｍｌ Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ ，１ｍＭ Ｂｅｎｚ
ａｍｉｄｉｎｅ ，７μｇ／ｍｌ Ｐｅｐｓｔａｔｉ
ｎ）５０μｌ中に固相化したＧＳＴ−Ｆａｓ（２〜６μ
Ｍ）または固相化していないＧＳＴ−Ｆａｓ（２〜６μ
Ｍ）、被検物質、および［３５Ｓ］ＰＴＰ−ＢＡＳフラ
グメント１を混合し、４℃で１２〜１６時間インキュベ
ーションした。固相化したＧＳＴ−Ｆａｓを用いた場
合、反応後遠心操作によりＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓ
ｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂを洗浄し、ＳＤＳサンプルバッ
ファーに懸濁してＳＤＳポリアクリルアミドゲル電気泳
動を行った。ゲルを乾燥後、オートラジオグラフをと
り、ＧＳＴ−Ｆａｓに結合していた［３５Ｓ］ＰＴＰ−
ＢＡＳフラグメント１のバンドの濃淡より被検物質によ
るＦａｓとＰＴＰ−ＢＡＳの結合阻害を測定した。固相
化していないＧＳＴ−Ｆａｓを用いた場合は、インキュ
ベーション後Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏ
ｓｅ ４Ｂを加え、さらに４℃で１時間インキュベーシ
ョンし、ＧＳＴ−Ｆａｓ−［３５Ｓ］ＰＴＰ−ＢＡＳフ
ラグメント１複合体とＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐ
ｈａｒｏｓｅ ４Ｂとを結合させた。遠心操作によりＧ
ｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂを洗
浄したあと液体シンチレーターを加え、液体シンチレー
ションカウンターで［３５Ｓ］ＰＴＰ−ＢＡＳフラグメ
ント１の放射活性を測定した。反応液中にＧＳＴ−Ｆａ
ｓを加えていないものをブランク値とし、測定値より差
し引いた。コントロール（被検物質非存在下）の放射活
性に対する被検物質存在下での放射活性を求め、結合阻
害曲線を描き、結合を５０％阻害する被検物質の濃度を
ＩＣ50とした。 第２表 インビトロでのFas と PTP-BASの結合阻害 被検物質 阻害活性（ＩＣ50） ＳＬＶ ２５０μＭ Ａｃ−ＲＮＥＩＱＳＬＶ ２３μＭ Ａｃ−ＱＳＬＶ １０２μＭ Ａｃ−ＳＬＶ ４７μＭ Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ ９μＭ Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ ３８μＭ Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ ＞１０００μＭ＊ Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅ ＞１０００μＭ＊＊ Ａｃ−ＳＥＶ ５００μＭ Ａｃ−ＴＬＶ ６２μＭ ＊１ｍＭで４０％阻害，＊＊１ｍＭで２０％阻害 上記結果により、本発明のペプチド及びペプチド誘導体
がインビトロでＦａｓとＰＴＰ−ＢＡＳの結合を阻害す
ることが示された。
【０１１７】実施例３１ 大腸癌株への細胞死の各種ペプチドによる誘導（その
１） ＰＴＰ−ＢＡＳの発現が確認されているヒト大腸癌ＨＴ
−２９細胞およびＤＬＤ−１細胞を用いた。９６穴平底
プレート（Ｎｕｎｃ社）を用いて、２×１０４個のＨＴ
−２９細胞もしくはＤＬＤ−１細胞を１００μｌの培養
液（１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ１６４０メディウム、
日水製薬社）中で２４時間、３７℃、５％炭酸ガス条件
下で培養し、各濃度の抗Ｆａｓ抗体（ＣＨ−１１、ＭＢ
Ｌ社）もしくは培養液（コントロール）１０μｌ、およ
び１０ｍＭに調製したＦａｓとＰＴＰ−ＢＡＳとの結合
阻害剤（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅのみ１ｍＭ）
もしくはその溶媒（コントロール）１０μｌを添加して
さらに２０時間培養した。培養上清を除去後、付着した
細胞をリン酸緩衝生理食塩水で数回洗浄し、上記培養液
９０μｌとＭＴＴ液（ケミコンインターナショナル社）
１０μｌを加え、４時間培養した。１００μｌの０．０
４Ｎ ＨＣｌを含むイソプロパノールを加えたのちに、
マイクロプレートリーダーにより５７０ｎｍの吸光度を
測定した。コントロール（ＣＨ−１１非存在下で培養し
たとき）の吸光度に対するＣＨ−１１存在下で培養した
ときの吸光度を求め、百分率で表示した。
【表４】 上記結果により、本発明のペプチド誘導体が抗Ｆａｓ抗
体に対する癌細胞の感受性を高め、癌細胞に細胞死を誘
導することが示された。
【０１１８】実施例３２ １５アミノ酸ペプチドによるＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結
合阻害 実施例３０の方法を用い、ＦａｓのＣ末端１５アミノ酸
ペプチドによるＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害を求め
た。ただし、ブランク値は、ＰＴＰ−ＢＡＳと結合しな
いことが知られているＧＳＴ−Ｆａｓ（アミノ酸１９１
−３２０）を用いたときの値とした。陰性対照として、
ヒト Ｐｒｏａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ Ｎ−Ｔｅ
ｒｍｉｎａｌ ２０ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ｈＰＡＭＰ）
（配列：ＡＲＬＤＶＡＳＥＦＲＫＫＷＮＫＷＡＬＳＲ−
ＮＨ２）を用いた。図１にＦａｓのＣ末端１５アミノ酸
ペプチドによるインビトロのＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結
合阻害を示す。オートラジオグラフのバンドが薄くなる
ほど、阻害活性が高いことを示している。ＦａｓのＣ末
端１５アミノ酸ペプチド（Ａｃ−ＤＳＥＮＳＮＦＲＮＥ
ＩＱＳＬＶ）は、インビトロのＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ
結合を濃度依存的に阻害した。陰性対照のｈＰＡＭＰ
は、１ｍＭにおいてもＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳの結合を
全く阻害しなかった。
【０１１９】実施例３３ ペプチド鎖長とＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害活性の
関係 実施例３２の方法を用い、ＦａｓのＣ末端から１，２，
３，４，５，６，７，８，１５個のアミノ酸残基からな
る、Ｎ末端をアセチル化したペプチドのＦａｓ／ＰＴＰ
−ＢＡＳ結合阻害活性を求めた。図２にＦａｓ／ＰＴＰ
−ＢＡＳの結合におよぼす長さの異なるＦａｓのＣ末端
ペプチドの影響を示す。グラフに示すとおり、１５〜６
個のアミノ酸鎖長ペプチドのＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結
合阻害活性は同程度であった。５〜３個のアミノ酸ペプ
チドは、１０，１００μＭにおいて１５〜６個のアミノ
酸ペプチドよりもＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害活性
は弱かった。２個のアミノ酸、１個のアミノ酸ペプチド
はＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合をほとんど阻害しなかっ
た。これらの結果から、Ｆａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳの結合
阻害には最短３個のアミノ酸ペプチド（Ａｃ−ＳＬＶ）
が必要であると考えられた。
【０１２０】実施例３４ トリペプチドスキャニングによるインビトロ結合阻害活
性の変化 実施例３２の方法に従い、Ａｃ−ＳＬＶのそれぞれのア
ミノ酸を他のＬ−アミノ酸に置き換え、スキャニングし
たトリペプチドのインビトロＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結
合阻害活性を検討した。図３に１ｍＭのペプチド存在
下、図４に０．１ｍＭペプチド存在下におけるＦａｓ／
ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害を示す。また、図５にＡｃ−Ｓ
ＬＶとＡｃ−ＴＬＶのＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害
の濃度依存性曲線を示す。図３（左）に示すとおり、Ｓ
に対してスキャニングした１ｍＭのペプチド存在下にお
いて、ＴはＳと同程度の強い阻害活性を示した。図３
（中央）に示すとおり、Ｌの位置は、１ｍＭペプチド存
在下においてほとんど全てのアミノ酸と置換してもＬと
同程度の強い阻害活性を示した。図３（右）に示すとお
り、Ｖの位置は、Ｉが強い阻害活性を持っていたが、そ
の他のアミノ酸に置換したものは概してほとんど阻害活
性を示さなかった。図４に示したように、Ｌをスキャニ
ングした０．１ｍＭペプチド存在下では、ＲがＬと同程
度の強さであった。図５に示したとおり、Ｆａｓ／ＰＴ
Ｐ−ＢＡＳ結合阻害の濃度依存性曲線は、ほぼ同じ形状
の曲線が描かれていることから、Ａｃ−ＳＬＶとＡｃ−
ＴＬＶとはＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳの結合を同程度に阻
害することがわかった。これら図３，４及び５の結果よ
り、Ａｃ−ＳＬＶのＳの位置はＳまたはＴが、Ｌの位置
はＬ−アミノ酸あるいはグリシン、特にＬまたはＲが、
Ｖの位置はＶまたはＩが、それぞれインビトロでのＦａ
ｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳの結合阻害に重要であることがわか
った。
【０１２１】実施例３５ Ｄ体、Ｎメチル体、還元体のインビトロ結合阻害活性 実施例３２の方法に従い、 1ｍＭのＡｃ−ＳＬＶのＤ
体、Ｎメチル体、還元体のインビトロＦａｓ／ＰＴＰ−
ＢＡＳ結合阻害活性を検討した。図６にＤ体、Ｎメチル
体、還元体のインビトロ結合阻害活性を示す。これらの
実験は、１ｍＭのペプチド存在下で行った。Ａｃ−ＳＬ
ＶのＳを（Ｄ）Ｓに置換しても、弱くはなるものの阻害
活性は保持していた。Ｎメチル体、還元体も、Ａｃ−Ｓ
ＬＶよりも阻害活性は弱くなるものの、活性は保持して
いた。
【０１２２】実施例３６ Ｎ末修飾によるインビトロ結合阻害活性の上昇 実施例３２の方法に従い、Ａｃ−ＳＬＶのＮ末端修飾体
のインビトロＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害活性を検
討した。図７にＮ末修飾によるインビトロ結合阻害活性
を示す。（Ｎ末端の修飾は、白丸がアセチル、黒三角が
フェニルウレイド、白三角がシクロヘキシルウレイド、
白四角が非修飾である）ＳＬＶのＮ末端修飾体はインビ
トロの結合阻害活性を上昇させた。その順番は、フェニ
ルウレイド体＞シクロヘキシルウレイド体＞アセチル体
であった。
【０１２３】実施例３７ インビトロ結合阻害活性へのＣ末修飾の影響 実施例３２の方法に従い、Ｃ末端修飾体のインビトロＦ
ａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害活性を検討した。結果を
図８に示した。１ｍＭのＰｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭ
ｅ，Ｃｙｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＭｅは、Ａｃ−ＳＬ
Ｖよりも活性は弱くなるものの、インビトロ結合阻害活
性を保持していた。
【０１２４】実施例３８ Ａｃ−ＳＬＶのマイクロインジェクションによる大腸癌
株への細胞死の誘導 直径３５ｍｍのプラスティックシャーレ中にマイクログ
リッドカバースリップ（セロケイト、エッペンドルフ
社）を固定し、このシャーレ中で２ｍｌの培養液（１０
％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ１６４０メディウム、日水製薬
社）を用いて４ｘ１０５個のヒト大腸癌細胞ＤＬＤ−１
を２４時間、３７℃、５％炭酸ガスの条件下で培養し
た。マイクログリッドカバースリップに接着した細胞
に、マイクロマニュピュレータ（エッペンドルフ社）、
マイクロインジェクター（エッペンドルフ社）、および
ガラス針（フェムトチップ、エッペンドルフ社）を用
い、注入圧力５０ｈＰａ、注入時間０．１秒の条件でＫ
−ＰＢＳ中で０．０１ｍＭに調製したＡｃ−ＳＬＶもし
くはコントロールとしてＫ−ＰＢＳのみをそれぞれ２０
から３０個の細胞に注入した。なお、抗Ｆａｓ抗体（Ｃ
Ｈ−１１）処理細胞では、マイクロインジェクション直
前に１００ｎｇ／ｍｌのＣＨ−１１をシャーレに添加し
た。マイクロインジェクションの３時間後に写真撮影し
た。図９に示すとおり、癌細胞内に注入されたＡｃ- Ｓ
ＬＶが抗Ｆａｓ抗体に対する癌細胞の感受性を高め、癌
細胞に細胞死を誘導することが示された。
【０１２５】実施例３９ 大腸癌株への細胞死の各種ペプチドによる誘導（その
２） 実施例３１の方法に従ってヒト大腸癌ＤＬＤ−１に対す
るＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害剤の細胞死誘導作用
を調べた。ただし一部の試験では前培養時間を７２時間
とし、また、添加するＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害
の濃度を２．５ｍＭから１０ｍＭとした。マイクロプレ
ートリーダーにより５７０ｎｍの吸光度を測定し、その
値をもって生細胞数の指標とした。図１０に示すとお
り、Ｃｙｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＭｅ、Ｃｙｈ- ＮＨ
ＣＯ- ＳＬＶ- ＯＥｔ、Ｐｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＭ
ｅ、Ｐｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＥｔが抗Ｆａｓ抗体に
対する癌細胞の感受性を高め、癌細胞に細胞死を誘導す
ることが示された。
【０１２６】実施例４０ 大腸癌株への細胞死の各種ペプチドによる誘導（その
３） 実施例３１の方法に従ってヒト大腸癌ＤＬＤ−１に対す
るＰｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＥｔの細胞死誘導作用を
調べた。ただし前培養時間を７２時間とした。また添加
するＰｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＥｔの濃度を２．５ｍ
Ｍとした。抗Ｆａｓ抗体（ＣＨ−１１）もしくは培養液
およびＰｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＥｔもしくはその溶
媒を添加し、２０時間後に、倒立顕微鏡下で写真撮影し
た。図１１に示すとおり、Ｐｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- Ｏ
ＥｔはＣＨ−１１存在下で、ＤＬＤ−１に顕著な細胞死
（アポトーシス）を誘導した。
【０１２７】実施例４１ ＳＬＶ誘導体によるＶＩＰ誘導気管支収縮の抑制（その
１） モルモット気管支標本の作製はＡｋεａｓｕの方法に準
じて行った（Ａｋεａｓｕ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．４巻，６７１ページ，１９５２年）。モ
ルモットの頸部および筋肉を正中線に沿って切開し、口
喉頭蓋軟骨下端より胸部に至るまでの頸部気管を取り出
して、Ｔｙｒｏｄｅ−Ｈｅｐｅｓ栄養液中に浸した。十
分に栄養液で濡らしたろ紙をシャーレ内にしき、その上
で外膜の疎性結合組織を取り除いた後、軟骨をつけたま
ま幅２〜３ｍｍのリングとし、それぞれ３個、互いに連
結した。筋の対側の軟骨をハサミで切り開き標本とし、
３７℃、ＣＯ２ ５％、Ｏ２ ９５％の条件下のＭａｇ
ｎｕｓ装置内につるした。ＶＩＰは累積法にて投与し
た。Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔなどの薬剤は１５
分間前処置後その存在下でＶＩＰを投与した。実験の間
隔は５分間とし、その間Ｔｙｒｏｄｅ−Ｈｅｐｅｓ液で
２〜３回洗浄を行った。図１２に示すとおり、ＶＩＰは
気管平滑筋を１０-8Ｍより濃度依存的に弛緩させ３Ｘ１
０-6で最大反応を示した。ヒトＶＩＰレセプターのＣ末
端配列−Ｓ−Ｌ−Ｖを基に合成されたペプチド誘導体で
あるＰｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔはＶＩＰによる気
管平滑筋の弛緩反応を１Ｘ１０-7Ｍ〜１Ｘ１０-4Ｍの範
囲で濃度に依存して抑制し、１Ｘ１０-5Ｍ以上で顕著な
抑制効果を示した。一方、図１３，１４に示すとおり、
Ｃ末端のＶをＡやＬに置換したペプチド誘導体Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＬＡ−ＯＥｔ（図１３）、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−
ＳＬＬ−ＯＥｔ（図１４）は１Ｘ１０-7Ｍ〜１Ｘ１０-4
Ｍの濃度でＶＩＰによる弛緩反応をわずかに抑制した。
また、図１５に示すとおり、細胞内に取り込ませるため
のＣ末端の修飾を施していないペプチド誘導体Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＨはＶＩＰの弛緩反応を殆ど抑制し
なかった。
【０１２８】実施例４２ ＳＬＬ誘導体によるイソプロテレノール誘導気管支収縮
の抑制 Ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ（Ｉｓｏ）はβ2 −アドレ
ナジックレセプターに作用して気管支の弛緩を誘導す
る。ＶＩＰの代わりにＩｓｏを用い実施例４１と同様の
方法で化合物の弛緩抑制効果を測定した。図１６に示す
とおり、Ｉｓｏは気管平滑筋を１０-8Ｍより濃度依存的
に弛緩させ３Ｘ１０-6で最大反応を示した。ヒトβ2 −
アドレナジックレセプターのＣ末端配列−Ｓ−Ｌ−Ｌを
基に合成されたペプチド誘導体であるＰｈ−ＮＨＣＯ−
ＳＬＬ−ＯＥｔはＩｓｏによる気管平滑筋の弛緩反応を
１Ｘ１０-7Ｍ〜１Ｘ１０-4Ｍの範囲で濃度に依存して抑
制し、１Ｘ１０-5Ｍ以上で顕著な抑制効果を示した。一
方、図１７，１８に示すとおり、Ｃ末端のＬをＡやＶに
置換したペプチド誘導体Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＡ−ＯＥ
ｔ（図１７）、Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−ＯＥｔ（図１
８）は１Ｘ１０-7Ｍ〜１Ｘ１０-4Ｍの濃度でＶＩＰによ
る弛緩反応をわずかに抑制した。
【０１２９】実施例４３ ＴＴＬ誘導体によるＩＬ−８誘導細胞内Ｃａ取り込みの
抑制 ＩＬ−８レセプターの機能に対する本発明化合物の影響
を調べるため、ヒトＩＬ−８レセプターの遺伝子を高発
現している細胞株を樹立した。具体的には、ＨＥＫ２９
３細胞にｈＩＬ−８Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｈＩＬ−８
ＢＲ）のｃＤＮＡをｐＥＦｎｅｏを用いて導入し、ｈＩ
Ｌ−８ＢＲが安定高発現する細胞を得た。この細胞はｈ
ＩＬ−８を適応すると細胞内Ｃａ2+の大きな上昇が観察
されたが、ｐＥＦｎｅｏのみを導入した細胞はｈＩＬ−
８を添加しても細胞内Ｃａ2+は極僅かな上昇がみられた
のみであった。次に細胞をＤＭＥＭ，１０％ ＦＣＳ，
１％ペニシリン−ストレプトマイシン（GIBCO-BRL 社
製），Ｇ４１８ ６００μg/ml中で２６０ml容のフラス
コ中で培養し、ほぼｃｏｎｆｌｕｅｎｔになったところ
で実験に供した。培地を吸引した後５mlＰＢＳで洗浄
し、５μM Ｆｕｒａ２−ＡＭ（ＨＥＰＥＳｂｕｆｆｅ
ｒ）にて３０分インキュベーションした。ＰＢＳ５mlで
洗浄し、トリプシン処理の後８．５mlのＨＥＰＥＳ ｂ
ｕｆｆｅｒを加えて遠心（１０００rpm ×３min)し、上
清を除いた。得られた細胞に５mlの５μMＦｕｒａ２−
ＡＭ（ＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒ）を加え再びサスペン
ジョンしエッペンチューブ（１．５ml）に１mlづつ分注
した。ここにＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒに溶解したサン
プル化合物（１％ ＤＭＳＯ) を添加（１０μl)し、３
７℃で更に３０分インキュベーションした。その後遠心
（１０００rpm ×３min)して上清を除きＨＥＰＥＳ ｂ
ｕｆｆｅｒ １mlを加え再びサスペンジョンした。ここ
に再びＨＥＰＥＳ ｂｕｆｆｅｒに溶解したサンプル化
合物（１％ ＤＭＳＯ）を添加（１０μl)し、５−１０
分室温に放置し、細胞内Ｃａ2+の測定を行った。細胞内
Ｃａ2+の測定には日本分光社ＣＡＦ−１００を用いた。
上記で調製した、細胞の浮遊液１mlを小型のスタラーバ
ーを入れたキュベットに入れ、液を撹拌しながら３７℃
に保温して測定を行った。３８０，３４０nmで励起した
ときの５１０nm蛍光を測定し、３４０nmで励起したとき
の値を、３８０nmで励起したときの値で割ったものを相
対的なＣａ2+の変化とした。細胞浮遊液を装置にセット
してからベースの値が落ち着くのを待ってｈＩＬ−８
（免疫生物研究所より購入）１００nMを１０μｌキュベ
ットないにマイクロシリンジを用いて添加して１分程度
観察した。観察終了後１０％ Ｔｒｉｔｏｎ×１００を
１０μl 添加し、そのときの値と更にその後３Ｍ ＥＧ
ＴＡを１５μl 加えた時の値を用いて細胞内Ｃａ2+の絶
対値を計算により求めた。得られた結果を次表に示す。 第４表 化合物濃度＊（Ｍ） 細胞内Ｃａ2+（ｎＭ） 阻害率（％） ０ １７７ − １０-8 １５５ １２．４ １０-7 ７９ ５５．４ ＊化合物はＰｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ−ＯＥｔを使用 ヒトＩＬ−８ＢレセプターのＣ末端配列をもとにデザイ
ンされたＰｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ−ＯＥｔは、ヒトＩＬ
−８Ｂレセプター遺伝子トランスフェクタントのＩＬ−
８による細胞内Ｃａ2+取込みを阻害した。
【０１３０】実施例４４ ＳＬＶ誘導体のＶＩＰ誘導気管支収縮の抑制（その２） モルモットの気管支の代わりにラット気管支を用い実施
例４１と同様の方法でＶＩＰ誘導気管支弛緩の化合物に
よる抑制効果を測定した。Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ−Ｏ
Ｅｔで１５分間前処置後その存在下でＶＩＰを投与し
た。実験の間隔は５分間とし、そのＴｙｒｏｄｅ−Ｈｅ
ｐｅｓ液で２〜３回洗浄を行った。結果を次表に示す。 第５表 化合物濃度（Ｍ） 弛緩（％） ０ １００ １０-6 ６２ １０-5 １２ １０-4 １４ ＶＩＰは１０-6Ｍの濃度でラット気管平滑筋を弛緩させ
た。ラットＶＩＰレセプターのＣ末端配列−Ｓ−Ｌ−Ｖ
を基に合成されたペプチド誘導体であるＰｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＬＶ−ＯＥｔはＶＩＰによるラット気管平滑筋の弛
緩反応を１×１０-6Ｍ〜１Ｘ１０-4Ｍの範囲で顕著に抑
制した。
【０１３１】実施例４５ Ｎ−（２−アミノフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（２−ＮＨ2 ）Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 実施例２３と同様にして、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリル
−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン- ｔ−ブチルエステルと２
−ニトロフェニルイソシアネートを反応させＮ−（２−
ニトロフェニル）アミノカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−
Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエ
ステルを得た。これを、エタノール中、水酸化パラジウ
ムの存在下接触還元し、Ｎ−（２−アミノフェニル）ア
ミノカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルにした後、さ
らにＴＦＡで処理することによって目的とするＮ−（２
−アミノフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ
−ロイシル−Ｌ−バリン（（２−ＮＨ2 ）Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＬＶ））を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９３（１２Ｈ，
ｍ）、１．６５（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、
３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．７Ｈｚ）、
３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．５Ｈｚ）、
４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｍ）、４．５
３（１Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３（４Ｈ，ｍ）。
【０１３２】実施例４６ Ｎ−（３−アミノフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３−ＮＨ2 ）Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 実施例４５の２−ニトロフェニルイソシアネートの代わ
りに、３−ニトロフェニルイソシアネートを用い、同様
に処理することによって目的とするＮ−（３−アミノフ
ェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−バリン（（３−ＮＨ2 ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬ
Ｖ））を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６５（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、
３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈｚ）、
３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ）、
４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．５Ｈｚ）、
４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５２（１
Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０１３３】実施例４７ Ｎ−（４−アミノフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（４−ＮＨ2 ）Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 実施例４５の２−ニトロフェニルイソシアネートとの代
わりに、４−ニトロフェニルイソシアネートを用い、同
様に処理することによって目的とするＮ−（４−アミノ
フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−バリン（（４−ＮＨ2 ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬ
Ｖ））を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６５（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、
３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ）、
３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、
４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．５Ｈｚ）、
４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５２（１
Ｈ，ｍ）、７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、
７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１３４】実施例４８ Ｎ−（２−（Ｌ−グルタミルアミノ）フェニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
（２−（Ｇｌｕ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調
製 実施例４５で得られたＮ−（２−アミノフェニル）アミ
ノカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルとＮ−Ｂｏｃ−
Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔ−ブチルエステルを実施例２
２と同様に縮合した後、ＴＦＡで処理することにより目
的とするＮ−（２−（Ｌ−グルタミルアミノ）フェニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−バリン（２−（Ｇｌｕ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬ
Ｖ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９３（１２Ｈ，
ｍ）、１．６５（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、
２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｍ）、３．７
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ）、３．８
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．１
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，５Ｈｚ）、
７．２２（２Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．６
１（１Ｈ，ｍ）。
【０１３５】実施例４９ Ｎ−（３−（Ｌ−グルタミルアミノ）フェニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
（３−（Ｇｌｕ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調
製 実施例４６で中間体として得られたＮ−（３−アミノフ
ェニル）アミノカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルを
実施例４８と同様にＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸−γ
−ｔ−ブチルエステルと反応させ、目的とするＮ−（３
−（Ｌ−グルタミルアミノ）フェニル）アミノカルボニ
ル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（３−（Ｇ
ｌｕ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．６５（３Ｈ，ｍ）、２．１８（３Ｈ，ｍ）、
２．５２（２Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．４，６．１Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．４，５．５Ｈｚ）、４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，５
Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３
（２Ｈ，ｍ）、７．７８（１Ｈ，ｓ）。
【０１３６】実施例５０ Ｎ−（４−（Ｌ−グルタミルアミノ）フェニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
（４−（Ｇｌｕ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調
製 実施例４７で中間体として得られたＮ−（４−アミノフ
ェニル）アミノカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルを
実施例４８と同様に処理することにより目的とするＮ−
（４−（Ｌ−グルタミルアミノ）フェニル）アミノカル
ボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（４−
（Ｇｌｕ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．５５−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．２０（３
Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ）、４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、
４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ）、
７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１３７】実施例５１ Ｎ−（２−（Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミルアミノ）フ
ェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−バリン（２−（ＡｃＧｌｕ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＬＶ）の調製 実施例４８のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔ−
ブチルエステルの代わりにＮ−Ａｃ−Ｌ−グルタミン酸
−γ−ｔ−ブチルエステルを用い、同様に処理すること
により目的とするＮ−（２−（Ｎ−アセチル−Ｌ−グル
タミルアミノ）フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（２−（ＡｃＧｌｕ−Ｎ
Ｈ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９２（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．０７（３Ｈ，
ｓ）、２．０５−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．５１（２
Ｈ，ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．
５Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．
５Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、
４．３５（２Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．４，４．９Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．７，７．９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．７，７．３Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１３８】実施例５２ Ｎ−（３−（Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミルアミノ）フ
ェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−バリン（３−（ＡｃＧｌｕ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＬＶ）の調製 実施例４９のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔ−
ブチルエステルの代わりにＮ−Ａｃ−Ｌ−グルタミン酸
−γ−ｔ−ブチルエステルを用い、同様に処理すること
により目的とするＮ−（３−（Ｎ−アセチル−Ｌ−グル
タミルアミノ）フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（３−（ＡｃＧｌｕ−Ｎ
Ｈ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．０（１Ｈ，
ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、
２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、３．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．２８（１
Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、
４．５０（２Ｈ，ｍ）、７．１８（３Ｈ，ｍ）、７．６
４（１Ｈ，ｓ）。
【０１３９】実施例５３ Ｎ−（４−（Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミルアミノ）フ
ェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−バリン（４−（ＡｃＧｌｕ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＬＶ）の調製 実施例５０のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔ−
ブチルエステルの代わりにＮ−Ａｃ−Ｌ−グルタミン酸
−γ−ｔ−ブチルエステルを用い、同様に処理すること
により目的とするＮ−（４−（Ｎ−アセチル−Ｌ−グル
タミルアミノ）フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（４−（ＡｃＧｌｕ−Ｎ
Ｈ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２３（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．０（１Ｈ，
ｍ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、
２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ）、３．８５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ）、４．２７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，
５．５Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，
５．５Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ）、７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【０１４０】実施例５４ Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−
セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（４−ＭｅＯ）Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 実施例１と同様に固相上合成したペプチドを４−メトキ
シフェニルイソシアネートを用い、実施例５と同様に処
理し、目的とするＮ−（４−メトキシフェニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
（（４−ＭｅＯ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，
ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈ
ｚ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ）、４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈ
ｚ）、６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１４１】実施例５５ Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリン（Ｂｎ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ベンジルイソシアネートを用い、実施例５４と同様に反
応を行ない、Ｎ−ベンジルアミノカルボニル−Ｌ−セリ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（Ｂｎ−ＮＨＣＯ−ＳＬ
Ｖ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，
ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈ
ｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈ
ｚ）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３
１（２Ｈ，ｓ）、４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈ
ｚ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２８（４Ｈ，ｍ）。
【０１４２】実施例５６ Ｎ−（４−アセチルフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−
セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（４−Ａｃ）Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ４−アセチルフェニルイソシアネートを用い、実施例５
４と同様に反応を行ない、Ｎ−（４−アセチルフェニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−バリン（（４−Ａｃ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得
た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，
ｍ）、２．５４（３Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、４．５２（１Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）。
【０１４３】実施例５７ Ｎ−（４−フェノキシフェニル）アミノカルボニル−Ｌ
−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（４−ＰｈＯ）
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ４−フェノキシフェニルイソシアネートを用い、実施例
５４と同様に反応を行ない、Ｎ−（４−フェノキシフェ
ニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−
Ｌ−バリン（（４−ＰｈＯ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）
を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，
ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈ
ｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈ
ｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．４，４．９Ｈｚ）、６．９２（４Ｈ，
ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【０１４４】実施例５８ Ｎ−（５−エトキシカルボニルペンチル）アミノカルボ
ニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（ＥｔＯ
ＣＯ（ＣＨ2 ）5 −ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ４−アセチルフェニルイソシアネートを用い、実施例５
４と同様に反応を行ない、Ｎ−（５−エトキシカルボニ
ルペンチル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリン（ＥｔＯＣＯ（ＣＨ2 ）5 −ＮＨＣＯ
−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３
５（２Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）、１．５５−
１．７５（５Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．３
１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．４，６．１Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．４，５．５Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｑ）、４．３
０（２Ｈ，ｍ）、４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，
４．９Ｈｚ）。
【０１４５】実施例５９ Ｎ−ベンゾイルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−バリン（ＰｈＣＯ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の
調製 ベンゾイルイソシアネートを用い、実施例５４と同様に
反応を行ない、Ｎ−ベンゾイルアミノカルボニル−Ｌ−
セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（ＰｈＣＯ−ＮＨＣ
Ｏ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，
ｍ）、３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈ
ｚ）、３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈ
ｚ）、４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５
２（２Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
【０１４６】実施例６０ Ｎ−（３−ニトロフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３−ＮＯ2 ）Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ３−ニトロフェニルイソシアネートを用い、実施例５４
と同様に反応を行ない、Ｎ−（３−ニトロフェニル）ア
ミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
ン（（３−ＮＯ2 ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，
ｍ）、３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈ
ｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．５Ｈ
ｚ）、４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
９，１．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．
９，１．８Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ）。
【０１４７】実施例６１ Ｎ−（２−ニトロフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（２−ＮＯ2 ）Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ２−ニトロフェニルイソシアネートを用い、実施例５４
と同様に反応を行ない、Ｎ−（２−ニトロフェニル）ア
ミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
ン（（２−ＮＯ2 ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，
ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈ
ｚ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈ
ｚ）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．５，１．２，１．２Ｈｚ）、７．６０（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２，１．２Ｈｚ）、８．
１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ）、８．３
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ）。
【０１４８】実施例６２ Ｎ−（４−ブロモフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（４−Ｂｒ）Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ４−ブロモフェニルイソシアネートを用い、実施例５４
と同様に反応を行ない、Ｎ−（４−ブロモフェニル）ア
ミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
ン（（４−Ｂｒ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，
ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈ
ｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈ
ｚ）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．３
７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）。
【０１４９】実施例６３ Ｎ−（４−エトキシカルボニルフェニル）アミノカルボ
ニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（４−
ＥｔＯＣＯ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ４−エトキシカルボニルフェニルイソシアネートを用
い、実施例５４と同様に反応を行ない、Ｎ−（４−エト
キシカルボニルフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（４−ＥｔＯＣＯ）Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．３７（３Ｈ，ｔ，６．７Ｈｚ）、１．６−
１．７５（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、３．７
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、３．８
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．３
０（３Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．５２（１
Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、
７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【０１５０】実施例６４ Ｎ−（３−フルオロフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−
セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３−Ｆ）Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ３−フルオロフェニルイソシアネートを用い、実施例５
４と同様に反応を行ない、Ｎ−（３−フルオロフェニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−バリン（（３−Ｆ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得
た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，
ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈ
ｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈ
ｚ）、４．２７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、
４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ）、６．６７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．７Ｈｚ）、７．００（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１１．６，６．７Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１１．６Ｈｚ）。
【０１５１】実施例６５ Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−
セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３−ＭｅＯ）Ｐ
ｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ３−メトキシフェニルイソシアネートを用い、実施例５
４と同様に反応を行ない、Ｎ−（３−メトキシフェニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−バリン（（３−ＭｅＯ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を
得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，
ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈ
ｚ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｂ
ｒ）、４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ）、６．５５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ）、６．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，
ｍ）。
【０１５２】実施例６６ Ｎ−（３−メチルフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３−Ｍｅ）Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ３−メチルフェニルイソシアネートを用い、実施例５４
と同様に反応を行ない、Ｎ−（３−メチルフェニル）ア
ミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
ン（（３−Ｍｅ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，
ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｂ
ｒ）、４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５Ｈｚ）、６．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ，
ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０１５３】実施例６７ Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（４−Ｅｔ）Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ４−エチルフェニルイソシアネートを用い、実施例５４
と同様に反応を行ない、Ｎ−（４−エチルフェニル）ア
ミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
ン（（４−Ｅｔ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．６
−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、３．７
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈｚ）、３．８
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．９Ｈｚ）、４．２
７（１Ｈ，ｂｒ）、４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈ
ｚ）、７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１５４】実施例６８ Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）アミノカルボニル−
Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（２−ｉＰ
ｒ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ２−イソプロピルフェニルイソシアネートを用い、実施
例５４と同様に反応を行い、Ｎ−（２−イソプロピルフ
ェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−バリン（（２−ｉＰｒ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬ
Ｖ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６
−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、３．１
８（１Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
０，６．１Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
０，５．５Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．３９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，
ｍ）、７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）、
７．４０（１Ｈ，ｍ）。
【０１５５】実施例６９ Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）アミノカルボニル
−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（２，５−
（ＭｅＯ）2 ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ２，５−ジメトキシフェニルイソシアネートを用い、実
施例５４と同様に反応を行ない、Ｎ−（２，５−ジメト
キシフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−バリン（（２、５−（ＭｅＯ）2 ）Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋Ｎａ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９３（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，
ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．７５（１Ｈ，ｍ）、
３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．２
７（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈ
ｚ）、６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１Ｈ
ｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。
【０１５６】実施例７０ Ｎ−（３−シアノフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３−ＣＮ）Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ３−シアノフェニルイソシアネートを用い、実施例５４
と同様に反応を行ない、Ｎ−（３−シアノフェニル）ア
ミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
ン（（３−ＣＮ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋Ｎａ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，
ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈ
ｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈ
ｚ）、４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．３
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．２，１．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．９０
（１Ｈ，ｍ）。
【０１５７】実施例７１ Ｎ−（３−メトキシカルボニルアミノフェニル）アミノ
カルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン
（（３−ＭｅＯＣＯＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の
調製 ３−メトキシカルボニルアミノフェニルイソシアネート
を用い、実施例５４と同様に反応を行ない、Ｎ−（３−
メトキシカルボニルアミノフェニル）アミノカルボニル
−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３−Ｍｅ
ＯＣＯＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋Ｎａ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，
ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｂ
ｒ）、４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．４
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ）、７．０８
（２Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、７．５０（１Ｈ，ｓ）。
【０１５８】実施例７２ Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノカルボ
ニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３−
ＣＦ3 ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを用
い、実施例５４と同様に反応を行ない、Ｎ−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３−ＣＦ3 ）Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋Ｎａ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，
ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈ
ｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈ
ｚ）、４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３
９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１５９】実施例７３ Ｎ−１−ナフチルアミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−バリン（１−Ｎａｐ−ＮＨＣＯ−ＳＬ
Ｖ）の調製 １−ナフチルイソシアネートを用い、実施例５４と同様
に反応を行ない、Ｎ−１−ナフチルアミノカルボニル−
Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（１−Ｎａｐ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋Ｎａ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，
ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈ
ｚ）、３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈ
ｚ）、４．２８（１Ｈ，ｂｒ）、４．４５（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．
８，５．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
５，７．３Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．６６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０１６０】実施例７４ Ｎ−（３，５−ジニトロフェニル）アミノカルボニル−
Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３，５−
（ＮＯ2 ）2 ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ３，５−ジニトロフェニルイソシアネートを用い、実施
例５４と同様に反応を行ない、Ｎ−（３，５−ジニトロ
フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−バリン（（３，５−（ＮＯ2 ）2 ）Ｐｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９（Ｍ＋Ｎａ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，
ｍ）、３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．１Ｈ
ｚ）、３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈ
ｚ）、４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ，ｍ）、８．５４（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ）。
【０１６１】実施例７５ Ｎ−（３−アセチルフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−
セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（３−Ａｃ）Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ３−アセチルフェニルイソシアネートを用い、実施例５
４と同様に反応を行ない、Ｎ−（３−アセチルフェニ
ル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−バリン（（３−Ａｃ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得
た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋Ｎａ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．６−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，
ｍ）、２．５８（３Ｈ，ｓ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈ
ｚ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６
０（２Ｈ，overlapped）、８．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０１６２】実施例７６ Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）アミノカルボニル−
Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（４−ｉＰｒ）
Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 ４−イソプロピルフェニルイソシアネートを用い、実施
例５４と同様に反応を行ない、Ｎ−（４−イソプロピル
フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−バリン（（４−ｉＰｒ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬ
Ｖ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋Ｎａ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９５（１２Ｈ，
ｍ）、１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６
−１．８（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．８
４（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
４，６．１Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
４，５．５Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ）、４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５Ｈｚ）、７．１１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１６３】実施例７７ Ｎ−（３−（２−カルボキシベンズアミド）フェニル）
アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バ
リン（３−（Ｐｈｔ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）
の調製 実施例４６の中間体として得られるＮ−（３−アミノフ
ェニル）アミノカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−セリ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン−ｔ−ブチルエステルと
フタル酸モノｔ−ブチルエステルとを実施例２２と同様
の方法により縮合した後、ＴＦＡで処理することによ
り、目的とするＮ−（３−（２−カルボキシベンズアミ
ド）フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−バリン（３−（Ｐｈｔ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨ
ＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：０．８８（１２
Ｈ，ｍ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．６４（１Ｈ，
ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｍ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｍ）、
４．２７（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．５−７．７（３Ｈ，ｍ）、７．７１（１
Ｈ，ｓ）、７．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．８４（１
Ｈ，ｓ）、１０．２４（１Ｈ，ｓ）。
【０１６４】実施例７８ Ｎ−（３−フタルイミドフェニル）アミノカルボニル−
Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（（３−Ｐｈ
Ｎ）−Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 実施例７７の反応は、Ｎ−（３−（２−カルボキシベン
ズアミド）フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（３−（Ｐｈｔ−ＮＨ）Ｐｈ
−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）以外に、Ｎ−（３−フタルイミド
フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−バリン（（３−ＰｈＮ）−Ｐｈ−ＮＨＣＯ−Ｓ
ＬＶ）を生成物として与えた。。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．６５−１．７５（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１
Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．
５Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．
５Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、
４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．５Ｈｚ）、７．０５（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．０Ｈｚ）、７．４０（２
Ｈ，ｍ）、７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、
７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ）、
７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ）。
【０１６５】実施例７９ Ｎ−（３−（３−カルボキシベンズアミド）フェニル）
アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バ
リン（３−（Ｉｐｈｔ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬ
Ｖ）の調製 実施例７７のフタル酸モノｔ−ブチルエステルの代わり
にイソフタル酸モノメチルエステルを用い、同様に縮合
した後、アルカリ加水分解、続いてＴＦＡ処理すること
によってＮ−（３−（３−カルボキシベンズアミド）フ
ェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル
−Ｌ−バリン（３−（Ｉｐｈｔ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ
−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：０．８６（１２
Ｈ，ｍ）、１．５２（２Ｈ，ｍ）、１．６３（１Ｈ，
ｍ）、２．０３（１Ｈ，ｍ）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、
４．４０（１Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、７．８４（２Ｈ，overlapped）、８．１１（２
Ｈ，overlapped）、８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、
１０．３５（１Ｈ，ｓ）。
【０１６６】実施例８０ Ｎ−（３−（４−カルボキシベンズアミド）フェニル）
アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バ
リン（３−（Ｔｐｈｔ−ＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬ
Ｖ）の調製 テレフタル酸モノメチルエステルを用い、実施例７９と
同様に反応を行いＮ−（３−（４−カルボキシベンズア
ミド）フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−バリン（３−（Ｔｐｈｔ−ＮＨ）Ｐｈ−
ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．５５−１．７０（３Ｈ，ｍ）、２．１５（１
Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．
１Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．
５Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）、７．２
４（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．７９（１
Ｈ，ｓ）、７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
【０１６７】実施例８１ Ｎ−（３−（４−カルボキシブタナミド）フェニル）ア
ミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリ
ン（３−（ＨＯＣＯ（ＣＨ2 ）3 −ＣＯＮＨ）Ｐｈ−Ｎ
ＨＣＯ−ＳＬＶ）の調製 グルタル酸モノエチルエステルを用い、実施例７９と同
様に反応を行いＮ−（３−（４−カルボキシブタナミ
ド）フェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−バリン（３−（ＨＯＣＯ（ＣＨ2 ）3 −Ｃ
ＯＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．９４（１２Ｈ，
ｍ）、１．６０−１．７５（３Ｈ，ｍ）、１．９６（２
Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．４０（４Ｈ，
ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈ
ｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈ
ｚ）、４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．５Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，
４．９Ｈｚ）、７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．６１（１
Ｈ，ｓ）。
【０１６８】実施例８２ Ｎ−（３−テトラデカナミドフェニル）アミノカルボニ
ル−Ｌ−セリル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（３−ＣＨ
3 （ＣＨ2 ）12−ＣＯＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ）
の調製 実施例７７のフタル酸モノｔ−ブチルエステルの代わり
に、ミリスチン酸を用いて同様の反応を行いＮ−（３−
テトラデカナミドフェニル）アミノカルボニル−Ｌ−セ
リル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン（３−（ＣＨ3 （ＣＨ
2 ）12−ＣＯＮＨ）Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６２（ＭＨ+ ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤ3 ＯＤ）：０．８９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９５（１２Ｈ，ｍ）、１．
２５−１．４０（２０Ｈ，ｍ）、１．６０−１．７５
（５Ｈ，ｍ）、２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．３４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．４，６．１Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１０．４，５．５Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ）、４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ）、４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈ
ｚ）、７．１６（３Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）。
【１６９】実施例８３ インビトロでのFas と PTP-BASの結合阻害 実施例３２の方法に従い、 ＳＬＶのＮ末端修飾体（１０
μＭ）のインビトロＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳの結合阻害
活性を測定した。第６表にＮ末端修飾体によるインビト
ロ結合阻害活性を示す。第６表 インビトロでのFas と PTP-BASの結合阻害 被検物質 阻害率（％） 実施例４５ ４８．７ 実施例４６ ６１．１ 実施例４７ ５５．９ 実施例４８ ４７．８ 実施例４９ ７６．８ 実施例５０ ６６．６ 実施例５１ ５５．９ 実施例５２ ７５．６ 実施例５３ ６０．８ 実施例５４ ４６．８ 実施例５５ ３０．５ 実施例５６ ４１．１ 実施例５７ ３９．９ 実施例５８ ４３．４ 実施例５９ ２５．８ 実施例６０ ２６．９ 実施例６１ ４９．１ 実施例６２ １８．６ 実施例６３ ３０．６ 実施例６４ ３７．６ 実施例６５ ３２．９ 実施例６６ ３９．３ 実施例６７ ４８．８ 実施例６８ ２１．７ 実施例６９ ２３．０ 実施例７０ ２１．９ 実施例７１ ４９．４ 実施例７２ ２８．７ 実施例７３ ２８．４ 実施例７４ １８．３ 実施例７５ ３０．４ 実施例７６ ２８．１ 実施例７７ ６３．２ 実施例７８ ６７．２ 実施例７９ ６８．３ 実施例８０ ７４．７ 実施例８１ ６７．５ 実施例８２ ３６．０ Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＳＬＶ ４５．９
【０１７０】実施例８４ Ａｃ−ＳＬＶのマイクロインジェクションによる大腸癌
株への細胞死の誘導（その２） 直径３５ｍｍのプラスティックシャーレ中にマイクログ
リッドカバースリップ（セロケイト、エッペンドルフ
社）を固定し、このシャーレ中で２ｍｌの培養液（１０
％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ１６４０メディウム、日水製薬
社）を用いて１ｘ１０5 個のヒト大腸癌細胞ＤＬＤ−１
を２４時間、３７℃、５％炭酸ガスの条件下で培養し
た。マイクログリッドカバースリップに接着した細胞
に、マイクロマニュピュレータ（エッペンドルフ社）、
マイクロインジェクター（エッペンドルフ社）、および
ガラス針（フェムトチップ、エッペンドルフ社）を用
い、注入圧力５０ｈＰａ、注入時間０．４秒の条件で
０．１％ＦＩＴＣ−デキストランを含むＫ−ＰＢＳ中で
１００ｍＭに調製したＡｃ−ＳＬＶ、Ａｃ−ＳＬＹもし
くはコントロールとしてＫ−ＰＢＳのみをそれぞれ５０
から１００個の細胞に注入した。なお、抗Ｆａｓ抗体
（ＣＨ−１１）処理細胞では、マイクロインジェクショ
ン直前に５００ｎｇ／ｍｌのＣＨ−１１をシャーレに添
加した。マイクロインジェクションの１６から２０時間
後に１％Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２を含むＰＢＳで核を
染色し、写真撮影した。ＦＩＴＣで染色された細胞の
内、位相差顕微鏡像およびＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２染
色による核の形態変化によりアポトーシスを起こしてい
る細胞を判定し、細胞数を数えた。第７表に示すとお
り、癌細胞内に注入されたＡｃ- ＳＬＶが抗Ｆａｓ抗体
に対する癌細胞の感受性を高め、癌細胞に細胞死を誘導
することが示された。 第７表 アポトーシスを起こした細胞（％）抗Ｆａｓ抗体(CH-11） Ａｃ−ＳＬＶ Ａｃ−ＳＬＹ Ｋ−ＰＢＳのみ ０ ｎｇ／ｍｌ ２１．７ ２１．３ ２３．０ ５００ ｎｇ／ｍｌ ４９．８ ２４．８ ２３．４
【０１７１】実施例８５ ＩＬ−８で誘導される好中球遊走の抑制 ＩＬ−８によるヒト好中球の遊走に対する本発明化合物
（Ｐｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ−ＯＥｔ）の影響を、ケモタ
キシスチャンバーを用いて、下室へ移動してきた好中球
をカウントすることで評価した。ケモタキシスチャンバ
ーのフィルターはＮｅｕｒｏ ｐｒｏｂｅ社製（ポアサ
イズ３μm ）を用いた。好中球、ＩＬ−８、サンプルの
希釈等には０．１％ＢＳＡを含むＲＰＭＩ培地を用い
た。下室に１０-8ＭのＩＬ−８を１６２μl 加え、上室
に好中球浮遊液１００μl （１０６個）を入れた。３７
℃で30分インキュベートし下室に移動した好中球をコー
ルターカウンターにてカウントした。サンプル無添加を
１００％としたときの遊走率（％）を求めた。得られた
結果を次表に示す。 第８表 化合物濃度＊（Ｍ） 遊走（％） 阻害率（％） ０ １００ − １０-7 １１３．７ ０ １０-6 ７５．９ ２４．１ １０-5 ２６．１ ７３．９ １０-4 １９．４ ８０．６ ＊化合物はＰｈ−ＮＨＣＯ−ＴＴＬ−ＯＥｔを使用
【図面の簡単な説明】
【図１】ＦａｓのＣ末端１５アミノ酸ペプチドによるイ
ンビトロのＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害を示すオー
トラジオグラムである。
【図２】インビトロのＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳの結合に
およぼす長さの異なるＦａｓのＣ末端ペプチドの影響を
示すグラフである。
【図３】Ａｃ−ＳＬＶの各アミノ酸を他のＬ−アミノ酸
あるいはグリシンに置き換え、スキャンしたペプチド１
ｍＭ存在下におけるインビトロのＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡ
Ｓ結合阻害を示すグラフである。
【図４】Ａｃ−ＳＬＶのＬを他のＬ−アミノ酸あるいは
グリシンに置き換え、スキャンしたペプチド０．１ｍＭ
の存在下におけるインビトロのＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ
結合阻害を示すグラフである。
【図５】Ａｃ−ＳＬＶとＡｃ−ＴＬＶのインビトロＦａ
ｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害の濃度依存性曲線を示すグ
ラフである。
【図６】Ｄ体、Ｎメチル体、還元体ペプチドのインビト
ロＦａｓ／ＰＴＰ−ＢＡＳ結合阻害活性を示すグラフで
ある。
【図７】Ｎ末端修飾体のインビトロＦａｓ／ＰＴＰ−Ｂ
ＡＳ結合阻害の濃度依存性曲線を示すグラフである。
【図８】Ｃ末端修飾体のインビトロＦａｓ／ＰＴＰ−Ｂ
ＡＳ結合阻害活性を示すグラフである。
【図９】マイクロインジェクションによりヒト大腸癌Ｄ
ＬＤ−１細胞内に注入されたＡｃ- ＳＬＶの細胞死誘導
作用を示す生物の形態の写真である。矢印は典型的なア
ポトーシス像を示す。
【図１０】Ｃｙｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＭｅ、Ｃｙｈ
- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＥｔ、Ｐｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ
- ＯＭｅ、Ｐｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＥｔのヒト大腸
癌細胞ＤＬＤ−１に対する細胞死誘導作用を示すグラフ
である。
【図１１】Ｐｈ- ＮＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＥｔのヒト大腸
癌細胞ＤＬＤ−１に対する細胞死誘導作用を示す生物の
形態の写真である。
【図１２】ＶＩＰ依存的気管支の弛緩に対するＰｈ- Ｎ
ＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＥｔの作用を示すグラフである。
【図１３】ＶＩＰ依存的気管支の弛緩に対するＰｈ- Ｎ
ＨＣＯ- ＳＬＡ- ＯＥｔの作用を示すグラフである。
【図１４】ＶＩＰ依存的気管支の弛緩に対するＰｈ- Ｎ
ＨＣＯ- ＳＬＬ- ＯＥｔの作用を示すグラフである。
【図１５】ＶＩＰ依存的気管支の弛緩に対するＰｈ- Ｎ
ＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＨの作用を示すグラフである。
【図１６】ＩＳＯ依存的気管支の弛緩に対するＰｈ- Ｎ
ＨＣＯ- ＳＬＬ- ＯＥｔの作用を示すグラフである。
【図１７】ＩＳＯ依存的気管支の弛緩に対するＰｈ- Ｎ
ＨＣＯ- ＳＬＡ- ＯＥｔの作用を示すグラフである。
【図１８】ＩＳＯ依存的気管支の弛緩に対するＰｈ- Ｎ
ＨＣＯ- ＳＬＶ- ＯＥｔの作用を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 澤 英 治 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株式 会社医薬探索研究所内 (72)発明者 上正原 勝 群馬県高崎市宮原町３番地 麒麟麦酒株式 会社医薬探索研究所内

Claims (41)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】細胞内カルボキシ末端のアミノ酸配列が−
    Ａ１−Ａ２−Ａ３である細胞膜レセプターの機能を調節
    する活性を有する、少なくとも３個のアミノ酸配列を長
    さ方向に有し、−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｘ＝Ａ１もしくは
    Ａ１と同一分類に属するアミノ酸；Ｙ＝Ｌ−アミノ酸あ
    るいはグリシン；Ｚ＝Ａ３もしくはＡ３と同一分類に属
    するアミノ酸）のカルボキシ末端配列を有するペプチ
    ド、その生物学的安定性、細胞膜透過性、あるいは上記
    調節活性が向上された該ペプチドの誘導体、およびそれ
    らの薬学的に容認される塩。
  2. 【請求項２】−Ｘ−Ｙ−Ｚの式中、Ａ１がＬ−セリンあ
    るいはＬ−スレオニンのとき、Ｘ＝β位に水酸基あるい
    はチオール基を有するアミノ酸、Ａ１がＬ−セリンある
    いはＬ−スレオニン以外のアミノ酸のとき、Ｘ＝Ａ１；
    Ｙ＝Ｌ−アミノ酸あるいはグリシン；Ｚ＝Ａ３もしくは
    Ａ３と同一分類に属するアミノ酸のカルボキシ末端配列
    を有する、請求項１のペプチド、その誘導体、およびそ
    れらの薬学的に容認される塩。
  3. 【請求項３】−Ｘ−Ｙ−Ｚの式中、Ａ１がＬ−セリンあ
    るいはＬ−スレオニンであるとき、Ｘ＝β位に水酸基あ
    るいはチオール基を有するアミノ酸；Ｙ＝Ｌ−アミノ酸
    あるいはグリシン；Ｚ＝Ａ３もしくはＡ３と同一分類に
    属するアミノ酸のカルボキシ末端配列を有する、請求項
    １のペプチド、その誘導体、およびそれらの薬学的に容
    認される塩。
  4. 【請求項４】−Ｘ−Ｙ−Ｚの式中、Ｘ＝Ａ１もしくはＡ
    １と同一分類に属するアミノ酸；Ｙ＝Ｌ−アミノ酸ある
    いはグリシン；Ｚ＝Ａ３のカルボキシ末端配列を有す
    る、請求項１のペプチド、その誘導体、およびそれらの
    薬学的に容認される塩。
  5. 【請求項５】−Ｘ−Ｙ−Ｚの式中、Ａ１がＬ−セリンあ
    るいはＬ−スレオニンのとき、Ｘ＝β位に水酸基あるい
    はチオール基を有するアミノ酸，Ａ１がＬ−セリンある
    いはＬ−スレオニン以外のアミノ酸のとき、Ｘ＝Ａ１；
    Ｙ＝Ｌ−アミノ酸あるいはグリシン；Ｚ＝Ａ３のカルボ
    キシ末端配列を有する、請求項１のペプチド、その誘導
    体、およびそれらの薬学的に容認される塩。
  6. 【請求項６】−Ｘ−Ｙ−Ｚの式中、Ａ１がＬ−セリンあ
    るいはＬ−スレオニンであるとき、Ｘ＝β位に水酸基あ
    るいはチオール基を有するアミノ酸；Ｙ＝Ｌ−アミノ酸
    あるいはグリシン；Ｚ＝Ａ３のカルボキシ末端配列を有
    する、請求項１のペプチド、その誘導体、およびそれら
    の薬学的に容認される塩。
  7. 【請求項７】−Ｘ−Ｙ−Ｚの式中、Ｘ＝Ａ１；Ｙ＝Ｌ−
    アミノ酸あるいはグリシン；Ｚ＝Ａ３のカルボキシ末端
    配列を有する、請求項１のペプチド、その誘導体、およ
    びそれらの薬学的に容認される塩。
  8. 【請求項８】−Ｘ−Ｙ−Ｚの式中、Ｘ＝Ａ１；Ｙ＝
    Ａ２；Ｚ＝Ａ３のカルボキシ末端配列を有する、請求項
    １のペプチド、その誘導体、およびそれらの薬学的に容
    認される塩。
  9. 【請求項９】細胞内カルボキシ末端のアミノ酸配列が−
    Ａ１−Ａ２−Ａ３である細胞膜レセプターの機能を調節
    する活性を有する、式１： 【化１】 ［式中、Ｒ１＝Ａ１もしくはＡ１と同一分類に属するア
    ミノ酸の側鎖構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構造ある
    いは水素；Ｒ３＝Ａ３もしくはＡ３と同一分類に属する
    アミノ酸の側鎖構造を意味し、Ｒ４は任意のアミノ酸の
    側鎖構造であり、Ｒ５は置換あるいは非置換であるＣ１
    乃至Ｃ６の直鎖、分鎖、または環状のアルコキシ基であ
    るか、または水酸基であり、各Ｒ６は個々に水素あるい
    はメチル基であり、各Ｒ７は個々に水素あるいは酸素で
    あり、Ｂはカルボニル基あるいは直接結合であり、Ｒ８
    およびＲ９はそれぞれ水素、あるいは置換もしくは非置
    換アルキル基、または置換もしくは非置換芳香族基であ
    り、この場合アルキル基は直鎖、分鎖、または環状であ
    り、ｍは０乃至１２であり、ｎは０あるいは１であり、
    さらにｎが１の場合はＲ８とＲ９は一緒になって環を形
    成してもよい；ただし、Ｒ６およびＲ９は同時に水素で
    はない］で表される、請求項１のペプチド、その誘導
    体、およびそれらの薬学的に容認される塩。
  10. 【請求項１０】Ａ１がＬ−セリンあるいはＬ−スレオニ
    ンのとき、Ｒ１＝β位に水酸基あるいはチオール基を有
    するアミノ酸の側鎖構造、Ａ１がＬ−セリンあるいはＬ
    −スレオニン以外のアミノ酸のとき、Ｒ１＝Ａ１の側鎖
    構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構造あるいは水素；Ｒ
    ３＝Ａ３もしくはＡ３と同一分類に属するアミノ酸の側
    鎖構造である、請求項９のペプチド、その誘導体、およ
    びそれらの薬学的に容認される塩。
  11. 【請求項１１】Ａ１がＬ−セリンあるいはＬ−スレオニ
    ンのとき、Ｒ１＝β位に水酸基あるいはチオール基を有
    するアミノ酸の側鎖構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構
    造あるいは水素；Ｒ３＝Ａ３もしくはＡ３と同一分類に
    属するアミノ酸の側鎖構造である、請求項９のペプチ
    ド、その誘導体、およびそれらの薬学的に容認される
    塩。
  12. 【請求項１２】Ｒ１＝Ａ１もしくはＡ１と同一分類に属
    するアミノ酸の側鎖構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構
    造あるいは水素；Ｒ３＝Ａ３の側鎖構造である、請求項
    ９のペプチド、その誘導体、およびそれらの薬学的に容
    認される塩。
  13. 【請求項１３】Ａ１がＬ−セリンあるいはＬ−スレオニ
    ンのとき、Ｒ１＝β位に水酸基あるいはチオール基を有
    するアミノ酸の側鎖構造、Ａ１がＬ−セリンあるいはＬ
    −スレオニン以外のアミノ酸のとき、Ｒ１＝Ａ１の側鎖
    構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構造あるいは水素；Ｒ
    ３＝Ａ３の側鎖構造である、請求項９のペプチド、その
    誘導体、およびそれらの薬学的に容認される塩。
  14. 【請求項１４】Ａ１がＬ−セリンあるいはＬ−スレオニ
    ンのとき、Ｒ１＝β位に水酸基あるいはチオール基を有
    するアミノ酸の側鎖構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構
    造あるいは水素；Ｒ３＝Ａ３の側鎖構造である、請求項
    ９のペプチド、その誘導体、およびそれらの薬学的に容
    認される塩。
  15. 【請求項１５】Ｒ１＝Ａ１の側鎖構造；Ｒ２＝Ｌ−アミ
    ノ酸の側鎖構造あるいは水素；Ｒ３＝Ａ３の側鎖構造で
    ある、請求項９のペプチド、その誘導体、およびそれら
    の薬学的に容認される塩。
  16. 【請求項１６】Ｒ１＝Ａ１の側鎖構造；Ｒ２＝Ａ２の側
    鎖構造；Ｒ３＝Ａ３の側鎖構造である、請求項９のペプ
    チド、その誘導体、およびそれらの薬学的に容認される
    塩。
  17. 【請求項１７】ｍ＝０乃至５である、請求項９乃至１６
    のいずれか一項に記載のペプチド、その誘導体、および
    それらの薬学的に容認される塩。
  18. 【請求項１８】ｍ＝０乃至３である、請求項９乃至１６
    のいずれか一項に記載のペプチド、その誘導体、および
    それらの薬学的に容認される塩。
  19. 【請求項１９】ｍ＝０である、請求項９乃至１６のいず
    れか一項に記載のペプチド、その誘導体、およびそれら
    の薬学的に容認される塩。
  20. 【請求項２０】ｎが０でありＢがカルボニル基であり、
    かつＲ９がメチル基であるか；あるいはＲ５が置換また
    は非置換であるＣ１乃至Ｃ６の直鎖、分鎖、または環状
    のアルコキシ基であるか；あるいは、ｎが０でありＢが
    カルボニル基であり、かつＲ９がメチル基であり、かつ
    Ｒ５が置換あるいは非置換であるＣ１乃至Ｃ６の直鎖、
    分鎖、または環状のアルコキシ基である、請求項９乃至
    １９のいずれか一項に記載のペプチド誘導体、およびそ
    れらの薬学的に容認される塩。
  21. 【請求項２１】Ｂがカルボニル基であり、Ｒ９が置換も
    しくは非置換アルキル基、または置換もしくは非置換芳
    香族基である、請求項９乃至１９のいずれか一項に記載
    のペプチド誘導体、およびそれらの薬学的に容認される
    塩。
  22. 【請求項２２】Ｒ５が置換または非置換であるＣ１乃至
    Ｃ６の直鎖、分鎖、または環状のアルコキシ基である、
    請求項２１のペプチド誘導体、およびそれらの薬学的に
    容認される塩。
  23. 【請求項２３】Ｒ７の少なくとも一つが水素である、請
    求項９乃至２２のいずれか一項に記載のペプチド誘導
    体、およびそれらの薬学的に容認される塩。
  24. 【請求項２４】Ｒ１あるいはＲ４を側鎖に有する炭素の
    立体配置の少なくとも一つが、Ｓ配置あるいはＲ配置で
    ある、請求項９乃至２２のいずれか一項に記載のペプチ
    ド、その誘導体、およびそれらの薬学的に容認される
    塩。
  25. 【請求項２５】Ｒ６の少なくとも一つがメチル基であ
    る、請求項９乃至２２のいずれか一項に記載のペプチド
    誘導体、およびそれらの薬学的に容認される塩。
  26. 【請求項２６】式２： 【化２】 ［式中、Ｒ１＝Ｌ−セリンもしくはＬ−スレオニンの側
    鎖構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構造あるいは水素；
    Ｒ３＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構造あるいは水素を意味し、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前述と同義であ
    る；ただし、Ｒ１がセリンの側鎖であり、かつＲ２がメ
    チオニンの側鎖であり、かつＲ３がグルタミンの側鎖で
    ある場合を除く］で表される、請求項９のペプチド、そ
    の誘導体、およびそれらの薬学的に容認される塩。
  27. 【請求項２７】式３： 【化３】 ［式中、Ｒ１＝Ｌ−セリンもしくはＬ−スレオニンの側
    鎖構造；Ｒ２＝Ｌ−アミノ酸の側鎖構造あるいは水素；
    Ｒ３＝Ｌ−バリン、Ｌ−イソロイシンあるいはＬ−ロイ
    シンの側鎖構造を意味し、Ｒ５、Ｒ８およびＲ９は前述
    と同義である］で表される、請求項９のペプチド、その
    誘導体、およびそれらの薬学的に容認される塩。
  28. 【請求項２８】細胞膜レセプターの細胞内カルボキシ末
    端がｔＳＸＸモチーフである、請求項１乃至２７のいず
    れか一項に記載のペプチド、その誘導体、およびそれら
    の薬学的に容認される塩。
  29. 【請求項２９】細胞膜レセプターの細胞内カルボキシ末
    端がｔＳＸＶモチーフである、請求項１乃至２７のいず
    れか一項に記載のペプチド、その誘導体、およびそれら
    の薬学的に容認される塩。
  30. 【請求項３０】細胞膜レセプターの細胞内カルボキシ末
    端がｔＳＸＬモチーフである、請求項１乃至２７のいず
    れか一項に記載のペプチド、その誘導体、およびそれら
    の薬学的に容認される塩。
  31. 【請求項３１】細胞膜レセプターがＦａｓである、請求
    項１乃至２７のいずれか一項に記載のペプチド、その誘
    導体、およびそれらの薬学的に容認される塩。
  32. 【請求項３２】Ｆａｓのカルボキシ末端とＰＴＰ−ＢＡ
    Ｓとの結合を阻害する活性を有する、請求項１乃至２７
    のいずれか一項に記載のペプチド、その誘導体、および
    それらの薬学的に容認される塩。
  33. 【請求項３３】細胞膜レセプターがＶＩＰレセプターで
    ある、請求項１乃至２７のいずれか一項に記載のペプチ
    ド、その誘導体、およびそれらの薬学的に容認される
    塩。
  34. 【請求項３４】細胞膜レセプターがβ２−アドレナジッ
    クレセプターである、請求項１乃至２７のいずれか一項
    に記載のペプチド、その誘導体、およびそれらの薬学的
    に容認される塩。
  35. 【請求項３５】細胞膜レセプターがＩＬ−８レセプター
    である、請求項１乃至２７のいずれか一項に記載のペプ
    チド、その誘導体、およびそれらの薬学的に容認される
    塩。
  36. 【請求項３６】薬学上容認される担体、及び、請求項１
    乃至３５のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を
    含む医薬組成物。
  37. 【請求項３７】細胞膜レセプターがＦａｓあるいはＶＩ
    Ｐレセプターであり、抗腫瘍剤である、請求項３６の医
    薬組成物。
  38. 【請求項３８】細胞膜レセプターがＩＬ−８レセプター
    であり、炎症性疾患の治療剤である、請求項３６の医薬
    組成物。
  39. 【請求項３９】細胞膜レセプターがβ２−アドレナジッ
    クレセプターであり、循環器系疾患の治療剤である、請
    求項３６の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】請求項１乃至２７のいずれか一項に記載
    の化合物を用いて細胞膜レセプターのカルボキシ末端の
    機能を解析する方法。
  41. 【請求項４１】細胞膜レセプターが発現している細胞あ
    るいは組織に該レセプターのリガンドもしくはそのアゴ
    ニストを併用する、請求項４０の方法。
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