JP2018500272A - 安定化アドレノメデュリン誘導体およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、新規で、生物学的に活性で、安定化したアドレノメデュリン（ＡＤＭ）化合物に関する。本発明はさらに、疾患の処置および／または防止のための方法において、とりわけ、心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または防止のための方法において使用されるための前記化合物、ならびに、心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または防止のための前記化合物を含む薬剤に関する。

Description

本発明は、新規で、生物学的に活性で、安定化したアドレノメデュリン（ＡＤＭ）ペプチド誘導体に関する。本発明の化合物は、分子内ジスルフィド結合の置換と、必要に応じて、アミノ酸を天然または非天然のアミノ酸によって置換すること、ペプチド誘導体を、ポリマー、Ｆｃ、ＦｃＲｎ結合リガンド、アルブミンおよびアルブミン結合リガンドからなる群から選択される異種部分に共有結合的に連結すること、ならびに、少なくとも１つのアミド結合をＮ−メチル化することから選択される１つまたは複数のさらなる修飾とによって安定化されている。本発明はさらに、疾患の処置および／または防止のための方法において、とりわけ、心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または防止のための方法において使用されるための前記化合物、ならびに、心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または防止のための前記化合物を含む薬剤に関する。
５２個のアミノ酸ペプチドホルモンであるアドレノメデュリン（ＡＤＭ）が、副腎、肺、腎臓、心筋および他の器官において産生される。ＡＤＭの血漿中レベルは、より低いピコモル濃度の範囲である。ＡＤＭはカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）ファミリーのペプチドの１つであり、そのようなものとして、ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ２またはＲＡＭＰ３（カルシトニン受容体様受容体および受容体活性調節ンパク質２または受容体活性調節タンパク質３）からなるヘテロ二量体のＧタンパク質共役受容体に結合する。ＡＤＭ受容体が活性化されることにより、受容体保有細胞におけるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）の細胞内上昇が引き起こされる。ＡＤＭ受容体が、内皮細胞を含むほとんどすべての器官において種々の細胞タイプに存在している。ＡＤＭは、中性エンドペプチダーゼによって代謝されると考えられており、ＡＤＭ受容体が高発現する肺において主に排出される［総説については、Ｇｉｂｂｏｎｓ Ｃ，Ｄａｃｋｏｒ Ｒ，Ｄｕｎｗｏｒｔｈ Ｗ，Ｆｒｉｔｚ−Ｓｉｘ Ｋ，Ｃａｒｏｎ ＫＭ，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２１（４），７８３−７９６（２００７）を参照のこと］。
文献からの実験データでは、ＡＤＭが、数ある中でも血圧調節、気管支拡張、腎機能、ホルモン分泌、細胞成長、分化、神経伝達および免疫応答調節を含む様々な機能的役割に関与することが示唆されている。そのうえ、ＡＤＭは、オートクリン因子としての非常に重要な役割を内皮細胞の増殖および再生の期間中に果たしている［総説については、Ｇａｒｃｉａ Ｍ．Ａ．，Ｍａｒｔｉｎ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ Ｓ．，ｄｅ Ｐａｓｃｕａｌ−Ｔｅｒｅｓａ Ｂ．，Ｒａｍｏｓ Ａ．，Ｊｕｌｉａｎ Ｍ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ａ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ，１０（２），３０３−３１７（２００６）を参照のこと］。
ＡＤＭが、完全な内皮バリア機能のために不可欠であること、そして、ＡＤＭを超生理学的レベルに投与することにより、強力な抗浮腫機能および抗炎症機能が、敗血症、急性肺傷害および腸の炎症を含めて、動物実験における様々な炎症性状態において発揮されることを示す文献からの広範な証拠が存在する［総説については、Ｔｅｍｍｅｓｆｅｌｄ−Ｗｏｌｌｂｒｕｃｋ Ｂ，Ｈｏｃｋｅ Ａ．，Ｓｕｔｔｏｒｐ Ｎ，Ｈｉｐｐｅｎｓｔｉｅｌ Ｓ，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ； ９８，９４４−９５１（２００７）を参照のこと］。
ＡＤＭの臨床試験が今までのところ、測定可能な血行力学的エンドポイントを伴う心臓血管適応症（例えば、肺高血圧症、高血圧、心不全および急性心筋梗塞など）において行われた。ＡＤＭは、血行力学的効果を、前述の状態に苦しむ患者におけるいくつかの研究において示した。しかしながら、効果はほんの短期間しか持続せず、投与終了後に直ちに次々となくなった。この発見は、ＡＤＭの知られている薬物動態学的プロフィルと良く相関した。薬力学的効果には、数ある中でも、全身および肺の動脈血圧を低下させること、ならびに、心拍出量の増大が含まれた［Ｔｒｏｕｇｈｔｏｎ ＲＷ，Ｌｅｗｉｓ ＬＫ，Ｙａｎｄｌｅ ＴＧ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＡＭ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ ＭＧ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，３６（４），５８８−９３（２０００）；Ｎａｇａｙａ Ｎ，Ｋａｎｇａｗａ Ｋ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，．２５（１１），２０１３−８（２００４）；Ｋａｔａｏｋａ Ｙ，Ｍｉｙａｚａｋｉ Ｓ，Ｙａｓｕｄａ Ｓ，Ｎａｇａｙａ Ｎ，Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｔ，Ｙａｍａｄａ Ｎ，Ｍｏｒｉｉ Ｉ．，Ｋａｗａｍｕｒａ Ａ，Ｄｏｉ Ｋ，Ｍｉｙａｔａｋｅ Ｋ，Ｔｏｍｏｉｋｅ Ｈ，Ｋａｎｇａｗａ Ｋ，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，５６（４），４１３−９（２０１０）］。
要約すれば、動物における多数の実験データおよびヒトにおける様々な最初の臨床試験から得られる証拠に基づくと、超生理学的レベルへのＡＤＭの上昇が、ヒトおよび動物における様々な疾患状態を処置するための標的機構であると見なされるかもしれない。しかしながら、ＡＤＭを治療剤として使用することの大きな制限が、連続注入治療を自由に適用することができず、それが、潜在的な適応症のほとんどに対してその使用を妨げ、そして、ＡＤＭのボーラス投与から生じることがある低血圧に関しての潜在的に限定された安全余裕を排除する。
Ｇｉｂｂｏｎｓ Ｃ，Ｄａｃｋｏｒ Ｒ，Ｄｕｎｗｏｒｔｈ Ｗ，Ｆｒｉｔｚ−Ｓｉｘ Ｋ，Ｃａｒｏｎ ＫＭ，Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２１（４），７８３−７９６（２００７） Ｇａｒｃｉａ Ｍ．Ａ．，Ｍａｒｔｉｎ−Ｓａｎｔａｍａｒｉａ Ｓ．，ｄｅ Ｐａｓｃｕａｌ−Ｔｅｒｅｓａ Ｂ．，Ｒａｍｏｓ Ａ．，Ｊｕｌｉａｎ Ｍ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ Ａ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ，１０（２），３０３−３１７（２００６） Ｔｅｍｍｅｓｆｅｌｄ−Ｗｏｌｌｂｒｕｃｋ Ｂ，Ｈｏｃｋｅ Ａ．，Ｓｕｔｔｏｒｐ Ｎ，Ｈｉｐｐｅｎｓｔｉｅｌ Ｓ，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ； ９８，９４４−９５１（２００７） Ｔｒｏｕｇｈｔｏｎ ＲＷ，Ｌｅｗｉｓ ＬＫ，Ｙａｎｄｌｅ ＴＧ，Ｒｉｃｈａｒｄｓ ＡＭ，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ ＭＧ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，３６（４），５８８−９３（２０００） Ｎａｇａｙａ Ｎ，Ｋａｎｇａｗａ Ｋ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，．２５（１１），２０１３−８（２００４） Ｋａｔａｏｋａ Ｙ，Ｍｉｙａｚａｋｉ Ｓ，Ｙａｓｕｄａ Ｓ，Ｎａｇａｙａ Ｎ，Ｎｏｇｕｃｈｉ Ｔ，Ｙａｍａｄａ Ｎ，Ｍｏｒｉｉ Ｉ．，Ｋａｗａｍｕｒａ Ａ，Ｄｏｉ Ｋ，Ｍｉｙａｔａｋｅ Ｋ，Ｔｏｍｏｉｋｅ Ｈ，Ｋａｎｇａｗａ Ｋ，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，５６（４），４１３−９（２０１０）
本発明の目的は、疾患の処置のために、具体的には心臓血管障害、浮腫性障害および炎症性障害の処置のために用いることができる新規で、生物学的に活性で、安定化したＡＤＭペプチド誘導体を提供することである。
多くの治療活性なペプチドまたはタンパク質が、インビボにおけるクリアランスが大きいことに悩まされている。治療活性なペプチドまたはタンパク質の安定性を増大させ、かつ、それらのクリアランスを低下させるためのいくつかの取り組みが存在しており、これらには、ジスルフィド結合の変更、アミド結合のＮ−メチル化、異種部分（例えば、ポリマーおよびタンパク質など）とのコンジュゲート化が含まれる。
ジスルフィド結合を含有するペプチド治療剤は、インビボにおけるその適用において問題となる場合がある。ジスルフィド架橋は、還元剤およびジスルフィドイソメラーゼに対して不安定である。ジスルフィド結合の還元により、構造的再編成および活性の喪失が生じる。プロテインジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）は小胞体の酵素である。タンパク質折り畳み経路では、非生来型のジスルフィド架橋を有する中間体が含まれる。ＰＤＩの必須な機能が、最終的な立体配座に達するようにこれらの中間体を再編成することである［Ｌａｂｏｉｓｓｉｅｒｅ ＭＣ，Ｓｔｕｒｌｅｙ ＳＬ，Ｒａｉｎｅｓ ＲＴ，Ｔｈｅ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｉｓｏｍｅｒａｓｅ ｉｓ ｔｏ ｕｎｓｃｒａｍｂｌｅ ｎｏｎ−ｎａｔｉｖｅ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄｓ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２７０（４７），２８００６−２８００９，１９９５］。グルタチオン（ＧＳＨ）がソマトスタチンと反応して、混合ジスルフィドを形成し、第２のＧＳＨ分子とのさらなる反応により、ソマトスタチンの還元されたジチオール形態と、ＧＳＳＧとがもたらされる。チオール／ジスルフィド交換が容易に生じる；しかしながら、形成された混合ジスルフィドは速やかに分子内ジスルフィド結合の再形成を受ける［Ｒａｂｅｎｓｔｅｉｎ ＤＬ，Ｗｅａｖｅｒ ＫＨ，Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｉｏｌ／ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ｗｉｔｈ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．，６１（２１），７３９１−７３９７，１９９６］。ペプチドの構造的安定性におけるジスルフィド結合の役割が、Ｇｅｈｒｍａｎｎ Ｊ，Ａｌｅｗｏｏｄ ＰＦ，Ｃｒａｉｋ ＤＪ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｒｅｅ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄ ｉｓｏｍｅｒｓ ｏｆ α−ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ ＧＩ：ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄｓ ｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．，２７８（２），４０１−４１５，１９９８に記載される。
シスタチオン系化合物はチオール還元に対して抵抗性である。したがって、ジスルフィドをチオエーテルにより置換することは、薬物発見において興味深いことである。これは、ジスルフィドをチオエーテルにより置換することにより、還元からの保護がもたらされ、その一方で、構造はほんの最小限に乱されるだけであるからである。補体阻害剤ペプチドのコンプスタチンの様々なチオエーテルアナログが合成された。阻害能はほとんどが保持され、これに対して、還元に対する安定性が改善された［Ｋｎｅｒｒ ＰＪ，Ｔｚｅｋｏｕ Ａ，Ｒｉｃｋｌｉｎ Ｄ，Ｑｕ Ｈ，Ｃｈｅｎ Ｈ，ｖａｎ ｄｅｒ Ｄｏｎｋ ＷＡ，Ｌａｍｂｒｉｓ ＪＤ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｉｏｅｔｈｅｒ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．，６（７），７５３−７６０，２０１１］。様々なジアミノ二酸（ｄｉａｍｉｎｏｄｉａｃｉｄｓ）に基づくペプチドジスルフィド結合模倣体が、例えば、Ｃｕｉ ＨＫ，Ｇｕｏ Ｙ，Ｈｅ Ｙ，Ｗａｎｇ ＦＬ，Ｃｈａｎｇ ＨＮ，Ｗａｎｇ ＹＪ，Ｗｕ ＦＭ，Ｔｉａｎ ＣＬ，Ｌｉｕ Ｌ，Ｄｉａｍｉｎｏｄｉａｃｉｄ−ｂａｓｅｄ ｓｏｌｉｄ−ｐｈａｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄ ｍｉｍｉｃｓ，Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ，１２５，９７３７−９７４１，２０１３に記載される。チオエーテルおよびビスカルバ（ｂｉｓｃａｒｂａ）ジアミノ二酸が、タキプレシンＩアナログのペプチドジスルフィド結合模倣体の合成において適用された。誘導体は、低下した抗菌活性を示したが、血清安定性が改善された。
Ｋｏｗａｌｃｚｙｋ Ｒ，Ｈａｒｒｉｓ ＰＷ，Ｂｒｉｍｂｌｅ ＭＡ，Ｃａｌｌｏｎ ＫＥ，Ｗａｔｓｏｎ Ｍ，Ｃｏｒｎｉｓｈ Ｊ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄ ｍｉｍｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｍｙｌｉｎ−（１−８）ａｓ ａｇｅｎｔｓ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，２０（８），２６６１−２６６８，２０１２は、オクタペプチドのアミリンに関する。生来型ペプチド（１−８）は、アルゴン雰囲気下において−８０℃でのみ、６ヶ月間安定である。このペプチドの様々なアナログが合成され、この場合、ジスルフィド架橋が、異なる性質のリンカーまたは架橋の挿入のどちらかによって改変された。すべてのアナログが実験室的に安定であり（ｂｅｎｃｈ ｓｔａｂｌｅ）、したがって、改善された安定性を示した。Ｍｕｔｔｅｎｔｈａｌｅｒ Ｍ，Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ Ａ，ｄｅ Ａｒａｕｊｏ ＡＤ，Ｄｅｋａｎ Ｚ，Ｌｅｗｉｓ ＲＪ，Ａｌｅｗｏｏｄ ＰＦ，Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｏｘｙｔｏｃｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｏｎｄ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，５３（２４），８５８５−８５９６，２０１０は、システイン含有ペプチドの代謝半減期を改善するためにジスルフィド結合置換（チオエーテル架橋、セレノスルフィド架橋、ジセレニド架橋およびジテルリド架橋）を伴うオキシトシンアナログの合成に関する。オキシトシンと比較した場合、いくつかのアナログは親和性および機能的効力を保持し、すべての模倣体が血漿安定性における増大（１．５倍〜３倍）を示した。Ｐａｋｋａｌａ Ｍ，Ｗｅｉｓｅｌｌ Ｊ，Ｈｅｋｉｍ Ｃ，Ｖｅｐｓａｌａｉｎｅｎ Ｊ，Ｗａｌｌｅｎ ＥＡ，Ｓｔｅｎｍａｎ ＵＨ，Ｋｏｉｓｔｉｎｅｎ Ｈ，Ｎａｒｖａｎｅｎ Ａ，Ｍｉｍｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ ｂｒｉｄｇｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ Ｎ− ａｎｄ Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｃｙｓｔｅｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ＫＬＫ３−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｂ−２，Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ．，３９（１），２３３−２４２，２０１０は、カリクレイン関連ペプチダーゼ３（ＫＬＫ３）に関する。カリクレイン関連ペプチダーゼ３（ＫＬＫ３）のタンパク質分解活性が、合成された環状のジスルフィド架橋ペプチドＢ−２によって促進される。ジスルフィドをγ−酪酸とアスパラギン酸との間においてラクタム架橋により置換することが行われた。得られたペプチドは、改善された安定性を血漿中において、また、ＫＬＫ３による分解に対して有し、同様にまた、Ｂ−２よりも大きい活性を高濃度において有した。Ｗａｔｋｉｎｓ ＨＡ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ ＤＬ，Ｂａｒｗｅｌｌ Ｊ，Ｈａｙ ＤＬ，Ｐｏｙｎｅｒ ＤＲ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｆｏｒ α−ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１７０（７），１３０８−１３２２，２０１３には、α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、すなわち、アドレノメデュリンの最も近いアナログに関して行われた様々なＳＡＲ研究がまとめられる。ラクタムを代替として有するジスルフィド模倣体（シクロ［Ａｓｐ２，Ｌｙｓ７］−ＣＧＲＰに言及される；この模倣体は最初、Ｄｅｎｎｉｓ Ｔ，Ｆｏｕｒｎｉｅｒ Ａ，Ｓｔ Ｐｉｅｒｒｅ Ｓ，Ｑｕｉｒｉｏｎ Ｒ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．，２５１（２），７１８−７２５，１９８９に記載される。このペプチドは、ラット脾臓膜における受容体に対する親和性において５０％の低下を示した。モルモットの心房における生物学的活性の測定では、アゴニスト機能の喪失が示される。
さらに、高分子の使用を伴う、そのような薬物の注入可能なデポー剤を形成するためのいくつかの取り組みが存在する。
薬物分子を非共有結合状態で含有する様々なポリマーマトリックスが広く知られている。これらはまた、ヒドロゲル、ミクロ粒子またはミセルとして注入できる可能性がある。そのような薬物製造物の放出速度論は、患者間の変動性が大きいことにより、事実上信頼できないものであり得る。そのようなポリマーの製造は悪影響を敏感な薬物物質に与える可能性があり、または、敏感な薬物物質はその分解時においてポリマーとの副反応を受ける可能性がある［Ｄ．Ｈ．Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒ．Ｒｅｌ．，９２，２９１−２９９，２００３］。
溶解性を高めるための、免疫原性を低下させるための、また、腎クリアランスを低下させることによって半減期を増大させるための、ペプチドまたはタンパク質の永続的なＰＥＧ化が、１９８０年代の初期以降における広く知られている概念である［Ｃａｌｉｃｅｔｉ Ｐ．，Ｖｅｒｏｎｅｓｅ Ｆ．Ｍ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，５５，１２６１−１２７７，２００３］。いくつかの薬物については、このことが成功とともに使用されており、しかし、多くの例に関して、ＰＥＧ化は、この概念がもはや好適でないほどに薬物物質の効力を低下させている［Ｔ．Ｐｅｌｅｇ−Ｓｈｕｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，４８９７−４９０４，２００４］。
好適な代替が、ポリマーに基づくプロドラッグである。ＩＵＰＡＣによるプロドラッグについての現在の定義では、下記の用語が述べられている［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＧＬＯＳＳＡＲＹ ＯＦ ＴＥＲＭＳ ＵＳＥＤ ＩＮ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９８）； ｉｎ Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ ７０，Ｎｏ．５，ｐ．１１２９−１１４３，１９９８］：
プロドラッグ：プロドラッグは、どのような化合物であれ、その薬理学的効果を示す前に生物変換を受ける化合物である。したがって、プロドラッグは、親分子における望ましくない性質を変化させるために、または除くために一時的な様式で使用される特殊化された非毒性の保護基を含有する薬物であると見なすことができる。
キャリア連結プロドラッグ（キャリアプロドラッグ）：キャリア連結プロドラッグは、改善された物理化学的性質または薬物動態学的性質をもたらし、かつ、通常の場合には加水分解による切断によって生体内で容易に除去され得る一過性のキャリア基との所与の活性物質の一時的な連結を含有するプロドラッグである。
カスケードプロドラッグ：カスケードプロドラッグは、そのキャリア基の切断が、活性化基が現れた後でのみ有効になるプロドラッグである。
ＰＥＧに基づくキャリアプロドラッグの例がいくつか存在しており、それらのほとんどが、ほとんどの場合には酵素による加水分解によって開始される活性な薬物とキャリアとの間におけるリンカーの酵素的活性化を必要としている。エステルは生体内では非常に容易かつ予測不能に切断されるので、キャリアプロドラッグのための直接的なエステルリンカーはその使用可能性が制限される［Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，７，２５５−２７０，２００８］。
一般に使用されている代替となる取り組みが、ペプチドまたはタンパク質においてアミン官能基に結合させられるカスケード型リンカーである。カスケード型リンカーでは、遮蔽基がカスケードにおける律速段階として除去されなければならない。これにより、リンカーが活性化されて、第２の位置で分解し、ペプチドまたはタンパク質が放出される。通例的には、遮蔽基は酵素的機構によって除くことができる［Ｒ．Ｂ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ他、国際公開第２００２／０８９７８９号；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３６５７−３６６７；Ｆ．Ｍ．Ｈ．ＤｅＧｒｏｏｔ他、国際公開第２００２／０８３１８０号および国際公開第２００４／０４３４９３号；ならびに、Ｄ．Ｓｈａｂａｔ他、国際公開第２００４／０１９９９３号］。
酵素による活性化に依拠しない代替が、国際公開第２００５／０９９７６８号におけるＵ．Ｈｅｒｓｅｌ他の概念である。Ｕ．Ｈｅｒｓｅｌ他の取り組みでは、フェノールにおける遮蔽基が内部の求核種の攻撃によって純粋にｐＨ依存的な様式で除かれる。これにより、リンカーが、さらなる分解のために活性化される。
Ｕ．Ｈｅｒｓｅｌ他によって国際公開第２００５／０９９７６８号において述べられるように、「Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ、ＤｅＧｒｏｏｔおよびＳｈａｂａｔによって記載される上述のプロドラッグ系の不都合な点が、一時的な連結の切断の後におけるキノンメチド類のような潜在的に毒性の芳香族小分子副産物が遊離することである。このような潜在的な毒性実体が薬物との１：１の化学量論で放出され、この潜在的毒性実体は、生体内濃度が大きいことが想定され得る」。同じ問題が、Ｈｅｒｓｅｌ他による系についても同様に当てはまる。
小さい有機分子については、非常に多数の異なるプロドラッグ取り組みが存在する［Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，７，２５５−２７０，２００８］。その遮蔽基のための放出機能としてＵ．Ｈｅｒｓｅｌ他によって使用される取り組みが、１９８０年代の後期以降は小分子のフェノール基のためのプロドラッグ取り組みとして使用されている［Ｗ．Ｓ．Ｓａａｒｉ、欧州特許出願公開第０２９６８１１号明細書、および、Ｗ．Ｓ．Ｓａａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ ３３，Ｎｏ １，ｐ ９７−１０１，１９９０］。
代替となるアミン型プロドラッグ系は、カスケード型プロドラッグとしてのビス−ヒドロキシエチルグリシンの遅い加水分解に基づいている。ビス−ヒドロキシエチルグリシンのヒドロキシ基が、エステラーゼによる加水分解を受けやすいエステルによって遮蔽される［Ｒ．Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７，７２６−７３４，２００４、および、Ｄ．Ｖｅｔｔｅｒ他、国際公開第２００６／１３６５８６号］。
リンカーの純粋にｐＨ依存的な切断は、生体系において異なり得る酵素濃度には依存しないので、リンカーの酵素的切断よりも確実である。
ｐＨ依存的に切断されるリンカーのための１つの概念が、Ｓａｎｔｉ他によって米国特許第８，６８０，３１５号明細書に記載されるような、調節可能な分解速度を伴うベータ脱離に基づくプロドラッグである。高分子をペプチドおよび小分子に可逆的に結合するためのこの記載されたリンカー技術は、放出された薬物におけるいくつかの官能基に対して適用可能である。アミン、アルコール、カルボン酸およびチオールが、ベータ脱離成分に対してアダプター系を介して結合可能である。ｐＨにより分解が誘発されると、ＣＯ２と、高分子に結合する不飽和なフラグメントとが放出されると同時に、薬物が放出される。
ペプチドにおけるフェノール（すなわち、チロシン）のために最適化される別の取り組みが、Ｆｌａｍｍｅ Ｉ．他によって国際公開第２０１３／０６４４５５号に記載されるような、フェノールの放出と、高分子に結合する環状ウレアの生成とのもとで求核性アミンによってｐＨ依存的に攻撃されるカルバマートに基づいている。
ペプチドの薬物動態学的性質を調節するために立証されるさらなる異種部分には、線状または枝分かれしたＣ３〜Ｃ１００カルボン酸（脂質付加）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）部分、ＰＡＳ部分（これは、アラニン残基およびセリン残基を主に含むアミノ酸配列、または、アラニン残基、セリン残基およびプロリン残基を主に含むアミノ酸配列であり、このアミノ酸配列はランダムコイル立体配座を生理学的条件のもとで形成する［米国特許出願公開第２０１０／０２９２１３０号明細書および国際公開第２００８／１５５１３４号］）、および、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）部分［国際公開第０２／０８０９７９号］、Ｆｃ、ＦｃＲｎ結合リガンド、アルブミンおよびアルブミン結合リガンドを含めて、様々なポリマーが含まれる。
ペプチドの薬物動態学的性質を脂質付加によって調節することは、十分に発達した方法論である。脂質付加をＮ末端に対して、または、ペプチド配列内のアミノ酸の側鎖官能基に対して生じさせることができる。脂質付加が、下記の総説において例示されるように非常に多数の刊行物および特許に記載される：Ｚｈａｎｇ Ｌ，Ｂｕｌａｊ Ｇ，Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎｔｏ ｄｒｕｇ ｌｅａｄｓ ｂｙ ｌｉｐｉｄａｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．；１９（１１）：１６０２−１８，２０１２、または、Ｍ．Ｇｅｒａｕｅｒ，Ｓ．Ｋｏｃｈ，Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ，Ｌ．Ｂｒｕｎｓｖｅｌｄ，Ｌｉｐｉｄａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｗｉｌｅｙ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２，５２０−５３０，２００９，（Ｈｒｓｇ．Ｂｅｇｌｅｙ，Ｔ．Ｐ．）．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ。短縮型ＡＤＭフラグメントへの脂質付加が国際公開第２０１２／１３８８６７号に記載される。
画像化剤および同様に治療剤として使用されるための様々な標識されたアドレノメデュリン誘導体が知られている［Ｊ．Ｄｅｐｕｉｓ他、カナダ国特許第２５６７４７８号明細書および国際公開第２００８／１３８１４１号］。これらのＡＤＭ誘導体において、放射性同位体と結合することができる複合体形成ケージ様分子構造体が、直接的な様式で、または、短いＰＥＧスペーサーもまた含む可能性があるスペーサーユニットを介してＡＤＭのＮ末端に結合させられた。これらの薬物の診断的または治療的な価値が放射性分子の標的化された送達から生じている。
上記で列挙されるプロドラッグ取り組み（これらはすべてが、アミン官能基を遮蔽することに基づいている）とは対照的に、国際公開第２０１３／０６４５０８号に記載される別の取り組みは、ＡＤＭにおけるチロシンのフェノール基を遮蔽することに基づいている。キャリア連結プロドラッグが使用され、これは、内部求核種により支援されたこのフェノール基におけるカルバマートの切断に基づいている。上記で述べられる他のプロドラッグクラスに対する重要な利点が、リンカー分解産物（キャリアに永続的に結合する環状ウレア）が毒物学的に無害であることである。そのうえ、プロドラッグの分解が、切断速度論の大きい患者間変動性を引き起こすかもしれない酵素機構に依存していない。切断機構は単にｐＨに依存するだけである。これは、酸性ｐＨでプロトン化される内部アミンが、より大きいｐＨ（中性ｐＨ）において活性化されて、チロシンに基づくフェノール性カルバマートを攻撃する求核種として作用するからである。
本発明の関連では、今回、安定化された生物活性なＡＤＭペプチド誘導体が記載され、ただし、この場合、ＡＤＭペプチド誘導体のジスルフィド架橋が置換された。必要に応じて、これらの改変されたＡＤＭペプチド誘導体はさらに、Ｎ−メチル化によって、または、ペプチド誘導体を、ポリマー、Ｆｃ、ＦｃＲｎ結合リガンド、アルブミンおよびアルブミン結合リガンドからなる群から選択される異種部分に共有結合により連結することによって修飾された。ペプチド誘導体に共有結合により連結されるポリマーが、置換されていてもよい飽和型またはモノ不飽和型もしくはジ不飽和型の線状または枝分かれしたＣ３〜Ｃ１００カルボン酸（好ましくはＣ４〜Ｃ３０カルボン酸）、ＰＥＧ部分、ＰＰＧ部分、ＰＡＳ部分およびＨＥＳ部分からなる群から選択される。アナログが活性および安定性によって調べられた。ＡＤＭ誘導体の活性が、ｗｔ型ＡＤＭと比較して保持されていることが示された。さらに、安定化されたＡＤＭペプチド誘導体により、血液および肝臓における増大した半減期が、血清および肝臓ホモジネートにおける安定性アッセイによって示され得るように示される。安定化されたＡＤＭペプチドは、ＡＤＭと比較して薬理学的作用の延長された持続期間を示し、また、この特異的な作用機構に基づいて、すなわち、経口投与後において、インビボでの持続した抗炎症効果および血行力学的効果、例えば、内皮バリア機能の安定化および血圧の低下をそれぞれ発揮する。
本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物を提供する：
Figure 2018500272
式中、Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ−＊（式中、ｍ２は０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３−＃（式中、ｍ３は１〜８である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ４−（ＣＨ２＝ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎ１−＃（式中、ｍ４は０〜６であり、ｎ１は０〜６であり、ただし、ｍ４＋ｎ１＝０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ５−（ＣＨ≡ＣＨ）−（ＣＨ２）ｎ２−＃（式中、ｍ５は０〜６であり、かつ、ｎ２は０〜６であり、ただし、ｍ５＋ｎ２＝０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ７−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は０〜４であり、かつ、ｎ４は０〜４であり、ただし、ｍ７＋ｎ４＝０〜６である）；
＊−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ８−＃（式中、ｍ８は０〜６である）；＃−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ９−＊（式中、ｍ９は０〜６である）；
＊−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ１０−＃（式中、ｍ１０は０〜６である）；＃−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ１１−＊（式中、ｍ１１は０〜６である）；
＊−５員〜６員のヘテロアリール−＃；
＊−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１２−＃（式中、ｍ１２は０〜６である）；＃−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１３−＊（式中、ｍ１３は０〜６である）；
＊−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ１４−＃（式中、ｍ１４は０〜６である）；＃−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ１５−＊（式中、ｍ１５は０〜６である）；
＊−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１６−＃（式中、ｍ１６は０〜６である）；＃−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１７−＊（式中、ｍ１７は０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ１８−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ５−＃（式中、ｍ１８は０〜３であり、かつ、ｎ５は０または１であり、ただし、ｍ１８＋ｎ５＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ１９−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ６−＊（式中、ｍ１９は０〜３であり、かつ、ｎ６は０または１であり、ただし、ｍ１９＋ｎ６＝０〜３である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ２０−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ７−＃（式中、ｍ２０は０〜３であり、かつ、ｎ７は０または１であり、ただし、ｍ２０＋ｎ７＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２１−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ８−＊（式中、ｍ２１は０〜３であり、かつ、ｎ８は０または１であり、ただし、ｍ２１＋ｎ８＝０〜３である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ２２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ９−＃（式中、ｍ２２は０〜３であり、かつ、ｎ９は０または１であり、ただし、ｍ２２＋ｎ９＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２３−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１０−＊（式中、ｍ２３は０〜３であり、かつ、ｎ１０は０または１であり、ただし、ｍ２３＋ｎ１０＝０〜３である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ２４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１１−＃（式中、ｍ２４は０〜３であり、かつ、ｎ１１は０または１であり、ただし、ｍ２４＋ｎ１１＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２５−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１２−＊（式中、ｍ２５は０〜３であり、かつ、ｎ１２は０または１であり、ただし、ｍ２５＋ｎ１２＝０〜３である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ２６−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−＃（式中、ｍ２６は０〜３であり、かつ、ｎ１３は０または１であり、ただし、ｍ２６＋ｎ１３＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２７−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１４−＊（式中、ｍ２７は０〜３であり、かつ、ｎ１４は０または１であり、ただし、ｍ２７＋ｎ１４＝０〜３である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ２８−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１５−＃（式中、ｍ２８は０または１であり、かつ、ｎ１５は０または１であり、ただし、ｍ２８＋ｎ１５＝０〜１である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２９−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１６−＊（式中、ｍ２９は０または１であり、かつ、ｎ１６は０または１であり、ただし、ｍ２９＋ｎ１６＝０〜１である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３０−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１７−＃（式中、ｍ３０は０〜５であり、かつ、ｎ１７は０〜５であり、ただし、ｍ３０＋ｎ１７＝０〜５である）；＃−（ＣＨ２）ｍ３１−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１８−＊（式中、ｍ３１は０〜５であり、かつ、ｎ１８は０〜５であり、ただし、ｍ３１＋ｎ１８＝０〜５である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１９−＃（式中、ｍ３２は０〜５であり、かつ、ｎ１９は０〜５であり、ただし、ｍ３２＋ｎ１９＝０〜５である）；＃−（ＣＨ２）ｍ３３−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２０−＊（式中、ｍ３３は０〜５であり、かつ、ｎ２０は０〜５であり、ただし、ｍ３３＋ｎ２０＝０〜５である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３４−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２１−＃（式中、ｍ３４は０〜５であり、かつ、ｎ２１は０〜５であり、ただし、ｍ３４＋ｎ２１＝０〜５である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３５−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ２２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ１−（式中、ｍ３５は０〜４であり、ｎ２２は０〜４であり、かつ、ｐ１は０〜４であり、ただし、ｍ３５＋ｎ２２＋ｐ１＝０〜４である）；および
＊−（ＣＨ２）ｍ３６−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２３−＃（式中、ｍ３６は０〜２であり、かつ、ｎ２３は０〜２であり、ただし、ｍ３６＋ｎ２３＝０〜２である）；
上記において、＊および＃は、Ｘ１が環構造の内部において結合しているところを示す；
Ｘ２は非存在であり、水素であり、あるいは、Ｇ１４、Ｋ１４、Ｆ１４、配列番号１［Ｙ１ＲＱＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号２［Ｒ２ＱＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号３［Ｑ３ＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号４［Ｓ４ＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号５［Ｍ５ＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号６［Ｎ６ＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号７［Ｎ７ＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号８［Ｆ８ＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号９［Ｑ９ＧＬＲＳＦ１４］、配列番号１０［Ｇ１０ＬＲＳＦ１４］、配列番号１１［Ｌ１１ＲＳＦ１４］、配列番号１２［Ｒ１２ＳＦ１４］および配列番号１３［Ｓ１３Ｆ１４］からなる群から選択されるアミノ酸またはアミノ酸配列であって、アミド結合によって式（Ｉ）のアミノ酸配列のＮ末端Ｇ１５に共有結合しているアミノ酸またはアミノ酸配列であり、ただし、Ｘ２のアミノ酸はどれも天然または非天然のアミノ酸によって置換されていてもよい場合がある；
上記において、ＡはＬ−アラニンであり、ＲはＬ−アルギニンであり、ＮはＬ−アスパラギンであり、ＤはＬ−アスパラギン酸であり、ＱはＬ−グルタミンであり、ＧはＬ−グリシンであり、ＨはＬ−ヒスチジンであり、ＩはＬ−イソロイシンであり、ＬはＬ−ロイシンであり、ＫはＬ−リシンであり、ＭはＬ−メチオニンであり、ＦはＬ−フェニルアラニンであり、ＰはＬ−プロリンであり、ＳはＬ−セリンであり、ＴはＬ−トレオニンであり、ＹはＬ−チロシンであり、ＶはＬ−バリンである；
上記において、式（Ｉ）におけるアミノ酸およびＸ２の定義におけるアミノ酸の番号付けは、対応するヒトＡＤＭ配列を指す；
Ｘ３は非存在であり、あるいは、Ｘ２のいずれかのアミノ酸のＮ末端に、もしくはＸ２のいずれかのアミノ酸の側鎖の官能基に、Ｇ１５のＮ末端に、またはＺに共有結合している異種部分である；
Ｚは非存在であり、あるいは、Ｘ２のいずれかのアミノ酸のＮ末端もしくはＧ１５のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｘ２のいずれかのアミノ酸の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合している切断可能なリンカーであり、
ここで、Ｘ３が非存在である場合、
Ｚもまた非存在であり、かつ、Ｘ２が水素であり、あるいは、上記で定義されるようなアミノ酸またはアミノ酸配列である；
ここで、Ｘ３が異種部分である場合、
Ｘ２が非存在であり、あるいは、上記で定義されるようなアミノ酸またはアミノ酸配列であり；Ｚが非存在であり、あるいは、Ｘ２のいずれかのアミノ酸のＮ末端もしくはＧ１５のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｘ２のいずれかのアミノ酸の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合している切断可能なリンカーである。
ジスルフィド結合をラクタム架橋により置換すること、同様にまた、Ｎ−メチル化およびパルミトイル化の導入は、生物学的活性を保持しながら、ペプチドの代謝安定性を増大させ得ることが報告されている。しかしながら、例えば、Ｗａｔｋｉｎｓ ＨＡ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ ＤＬ，Ｂａｒｗｅｌｌ Ｊ，Ｈａｙ ＤＬ，Ｐｏｙｎｅｒ ＤＲ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｆｏｒ α−ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，１７０（７），１３０８−１３２２、および、Ｄｅｎｎｉｓ Ｔ，Ｆｏｕｒｎｉｅｒ Ａ，Ｓｔ Ｐｉｅｒｒｅ Ｓ，Ｑｕｉｒｉｏｎ Ｒ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｇｅｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｎｄ ｂｒａｉｎ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９８９，２５１（２），７１８−７２５によって報告されるように、カルシトニンスーパーファミリーのペプチドのいくつかにおけるジスルフィド架橋の置換は、保持された活性との相関がなかった。また、ペプチド構造の様々なただ１つだけの変化が記載されているが、例えば、ジスルフィド結合模倣体、Ｎ−メチル化および／またはパルミトイル化の組合せは、構造活性相関に関して予測可能ではない。
ＡＤＭおよびカルシトニン関連ペプチドの他のメンバーは、ジスルフィド架橋の切断によって素早く不活性化されるとして知られている。しかしながら、活性を保持し、かつ、同時に半減期を延ばす、このジスルフィド架橋の置換は、分子内の環の大きさの変化を伴う場合でさえ、この技術分野では知られておらず、また、予想されていなかったであろう。
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物、式（Ｉ）によって包含され、かつ、下記で規定される式である化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物、そして、式（Ｉ）によって包含され、かつ、実施例として下記で規定される化合物ならびにその塩、その溶媒和物およびその塩の溶媒和物（ただし、式（Ｉ）によって包含され、かつ、下記で規定される化合物が既に、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合）である。
構造によって、本発明による化合物は立体異性形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在する場合がある。したがって、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの特定の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分をエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのそのような混合物から公知の方法で単離することができる。
本発明による化合物が互変異性形態で存在し得るとき、本発明はすべての互変異性形態を包含する。
本発明による式（Ｉ）の化合物の立体異性形態の例には、すべてのアミノ酸がＬ−立体配置を有する上記で定義されるような式（Ｉ）の化合物が挙げられる：
Figure 2018500272
本発明は、立体異性が何ら示されない場合でもまた、すべての可能な立体異性形態を含む。
本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物のすべての好適な同位体変化体を包含する。本発明による化合物の同位体変化体は、本発明による化合物の内部の少なくとも１つの原子が、同じ原子番号ではあるが、自然界に通常的に、または優勢に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換された化合物を意味することがこの場合には理解される。本発明による化合物に取り込まれ得る同位体の例が、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体であり、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどである。本発明による化合物の特定の同位体変化体、とりわけ、１つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた同位体変化体が、例えば、作用機構の試験または体内における活性化合物分布の試験のために有益である場合がある；調製および検出を比較的容易に行うことができるため、とりわけ、３Ｈ同位体または１４Ｃ同位体により標識される化合物がこの目的のために好適である。加えて、同位体の取り込み、例えば、重水素の取り込みは、化合物のより大きい代謝安定性の結果としての特定の治療的利益（例えば、体内における半減期の延長または要求される有効用量における減少など）をもたらすことができる；したがって、本発明による式（Ｉ）の化合物のそのような修飾はまた、場合により、本発明の好ましい実施形態を構成する場合がある。本発明による式（Ｉ）の化合物の同位体変化体は、当業者に知られている様々なプロセスによって、例えば、下記で記載される方法および実施例に記載される方法によって、それらにおける特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾体を使用することにより調製することができる。
本発明ではさらにまた、本発明による式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。用語「プロドラッグ」は本明細書では、それ自体は生物学的に活性または不活性であり得るが、体内においてその滞留時間の期間中に本発明による式（Ｉ）の化合物に（例えば、代謝または加水分解により）転換される化合物を示す。本発明の関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩である。同様に含まれるものが、それ自体は医薬用途のためには好適ではないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製のために使用することができる塩である。
本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明による化合物の生理学的に許容され得る塩にはまた、慣例的な塩基の塩が含まれ、例として、また、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、ならびに、アンモニアまたは１個〜１６個の炭素原子を有する有機アミン（例として、また、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）に由来するアンモニウム塩が含まれる。
本発明の関連において、溶媒和物は、固体状態または液体状態において溶媒分子との配位による複合体を形成している本発明による化合物のそのような形態を示す。水和物が溶媒和物の１つの具体的な形態であり、この場合、配位が水に関してである。本発明の関連での好ましい溶媒和物が水和物である。
基の特定の組合せまたは好ましい組合せで与えられる具体的な基の定義は、指定された基の特定の組合せにもかかわらず、他の組合せのどのような基の定義によってでもまた取って代わられる。
非常に特に好ましいものが、上述の好ましい範囲の２つ以上の組合せである。
本発明はさらに、式（Ｉ）および式（Ｉａ）の化合物、あるいはそれらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの塩の溶媒和物を調製するためのプロセスを提供する。ただし、この場合、式（ＩＩ）の化合物
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ−＊（式中、ｍ２は０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３−＃（式中、ｍ３は１〜８である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ４−（ＣＨ２＝ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎ１−＃（式中、ｍ４は０〜６であり、ｎ１は０〜６であり、ただし、ｍ４＋ｎ１＝０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ５−（ＣＨ≡ＣＨ）−（ＣＨ２）ｎ２−＃（式中、ｍ５は０〜６であり、かつ、ｎ２は０〜６であり、ただし、ｍ５＋ｎ２＝０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ７−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は０〜４であり、かつ、ｎ４は０〜４であり、ただし、ｍ７＋ｎ４＝０〜６である）；
＊−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ８−＃（式中、ｍ８は０〜６である）；＃−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ９−＊（式中、ｍ９は０〜６である）；
＊−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ１０−＃（式中、ｍ１０は０〜６である）；＃−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ１１−＊（式中、ｍ１１は０〜６である）；
Figure 2018500272
上記において、＊および＃は環の内部における結合方向をそれぞれ示す；かつ
Ｘ２、Ｘ３およびＺは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜４である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ−＊（式中、ｍ２は０〜４である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３−＃（式中、ｍ３は１〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ４−（ＣＨ２＝ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎ１−＃（式中、ｍ４は０〜４であり、ｎ１は０〜４であり、ただし、ｍ４＋ｎ１＝０〜４である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ５−（ＣＨ≡ＣＨ）−（ＣＨ２）ｎ２−＃（式中、ｍ５は０〜４であり、かつ、ｎ２は０〜４であり、ただし、ｍ５＋ｎ２＝０〜４である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜４である）；＃−（ＣＨ２）ｍ７−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は０〜４であり、かつ、ｎ４は０〜４であり、ただし、ｍ７＋ｎ４＝０〜４である）；
＊−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ８−＃（式中、ｍ８は０〜４である）；＃−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ９−＊（式中、ｍ９は０〜４である）；
＊−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ１０−＃（式中、ｍ１０は０〜４である）；＃−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ１１−＊（式中、ｍ１１は０〜４である）；
Figure 2018500272
上記において、＊および＃は環の内部における結合方向をそれぞれ示す；かつ
Ｘ２、Ｘ３およびＺは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ−＊（式中、ｍ２は０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３−＃（式中、ｍ３は１〜８である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜６である）；
＃−（ＣＨ２）ｍ７−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は０〜４であり、かつ、ｎ４は０〜４であり、ただし、ｍ７＋ｎ４＝０〜６である）；
Ｘ２はＧ１４またはＫ１４であり、ただし、これらは式（Ｉ）の化合物のＮ末端Ｇ１５にアミド結合によって共有結合により連結される；
Ｘ３は非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端に、またはＫ１４の側鎖の官能基に、またはＺに共有結合により連結される異種部分である；
Ｚは非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合により結合する切断可能なリンカーであり、
ただし、Ｘ３が非存在であるならば、Ｚもまた非存在である；
ただし、Ｘ３が異種部分であるならば、Ｚが非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合により結合する切断可能なリンカーである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−ＣＨ２−Ｓ−＃；＃−ＣＨ２−Ｓ−＊；＊−（ＣＨ２）２−＃；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０または１であり、かつ、ｎ３は、０、１、２、３から選択される）；
＃−（ＣＨ２）ｍ７−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は０または１であり、かつ、ｎ４は、０、１、２、３から選択される）；
上記において、＊および＃は環の内部における結合方向をそれぞれ示し、かつ、Ｘ２、Ｘ３およびＺは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−ＣＨ２−Ｓ−＃；＃−ＣＨ２−Ｓ−＊；＊−（ＣＨ２）２−＃；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は１であり、かつ、ｎ３は、０、１および３から選択され、または、ｍ６は０であり、かつ、ｎ３は、０、１および２から選択される）；
＃−（ＣＨ２）ｍ７−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は１であり、かつ、ｎ４は、０、１および３から選択され、または、ｍ７は０であり、かつ、ｎ４は、０、１および２から選択される）；
上記において、＊および＃は環の内部における結合方向をそれぞれ示し、かつ、Ｘ２、Ｘ３およびＺは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−ＣＨ２−Ｓ−＃；＃−ＣＨ２−Ｓ−＊；
＊−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−＃；＊−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−＃；＊−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）３−＃；＊−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−＃；
＃−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ＊；
上記において、＊および＃は環の内部における結合方向をそれぞれ示す；
Ｘ２は上記で定義される通りである；
Ｘ３は非存在であり、またはパルミチン酸である；かつ
Ｚは非存在である；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ−＊（式中、ｍ２は０〜６である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ３−＃（式中、ｍ３は１〜８である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜６である）；
＃−（ＣＨ２）ｍ７−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は０〜４であり、かつ、ｎ４は０〜４であり、ただし、ｍ７＋ｎ４＝０〜６である）；かつ
Ｘ２、Ｘ３およびＺは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜４である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ−＊（式中、ｍ２は０〜４である）；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜６である）；
Ｘ２はＧ１４またはＫ１４であり、ただし、これらは式（Ｉ）の化合物のＮ末端Ｇ１５にアミド結合によって共有結合により連結される；
Ｘ３は非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端に、またはＫ１４の側鎖の官能基に、またはＺに共有結合により連結される異種部分である；
Ｚは非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合により結合する切断可能なリンカーであり、
ただし、Ｘ３が非存在であるならば、Ｚもまた非存在である；
ただし、Ｘ３が異種部分であるならば、Ｚが非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合により結合する切断可能なリンカーである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−（ＣＨ２）−Ｓ−＃；＃−（ＣＨ２）−Ｓ−＊；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０または１であり、かつ、ｎ３は、１、２および３から選択される）；
Ｘ２はＧ１４またはＫ１４であり、ただし、これらは式（Ｉ）の化合物のＮ末端Ｇ１５にアミド結合によって共有結合により連結される；
Ｘ３は非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端に、またはＫ１４の側鎖の官能基に、またはＺに共有結合により連結される異種部分である；
Ｚは非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合により結合する切断可能なリンカーであり、
ただし、Ｘ３が非存在であるならば、Ｚもまた非存在である；
ただし、Ｘ３が異種部分であるならば、Ｚが非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合により結合する切断可能なリンカーである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は、下記のものからなる群から選択される：
＊−（ＣＨ２）−Ｓ−＃；＃−（ＣＨ２）−Ｓ−＊；
＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０または１であり、かつ、ｎ３は、１、２および３から選択される）；
Ｘ２はＧ１４またはＫ１４であり、ただし、これらは式（Ｉ）の化合物のＮ末端Ｇ１５にアミド結合によって共有結合により連結される；
Ｘ３は、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端に、またはＫ１４の側鎖の官能基に共有結合により連結されるパルミチン酸である；
Ｚは非存在である；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１は上記で定義される通りである；
Ｘ２はＧ１４またはＫ１４であり、ただし、これらは式（Ｉ）の化合物のＮ末端Ｇ１５にアミド結合によって共有結合により連結される；かつ
Ｘ３およびＺは上記のように定義される；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１およびＸ２は上記で定義される通りである；
Ｘ３はポリマーであり、かつ、前記ポリマーが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルファートまたはホスファートにより置換されていてもよく、かつ、飽和またはモノ不飽和もしくはジ不飽和であってもよい線状または分岐のＣ３〜Ｃ１００カルボン酸（好ましくはＣ４〜Ｃ３０カルボン酸）からなる群から選択される；かつ
Ｚは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１およびＸ２は上記で定義される通りである；
Ｘ３はポリマーであり、かつ、前記ポリマーはＰＥＧ成分である；かつ
Ｚは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ１およびＸ２は上記で定義される通りである；
Ｘ３は異種部分である；かつ
Ｚは、Ｘ２のいずれかのアミノ酸のＮ末端もしくはＧ１５のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｘ２のいずれかのアミノ酸の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合により結合する切断可能なリンカーである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ２のアミノ酸の少なくとも１つが、天然型アミノ酸によって、または非天然型アミノ酸によって置換されている；かつ
Ｘ１、Ｘ３およびＺは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の趣旨の範囲内において、天然型アミノ酸は、ペプチド形成性のアミノ酸として定義される。本発明の趣旨の範囲内において、非天然型アミノ酸は、本発明によるペプチドにおいて挿入されるペプチド非形成性のアミノ酸として定義され、下記のものを含む：
ジアミノ二酸、これは、本発明の趣旨の範囲内では、２つのアミノ基と、２つのカルボキシル基とを有するアミノ酸として定義される。ジアミノ二酸は、２つのさらなるアミノ酸とのアミド結合を形成することができる。ジアミノ二酸についての例として、シスタチオニンおよび２，７−ジアミノスベリン酸が挙げられる。
ジアミノ酸、これは、本発明の趣旨の範囲内では、もう１つのアミノ基を有するアミノ酸として定義される。ジアミノ酸についての例として、３−アミノアラニン（Ｄｐｒ）、２．４−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、アルファ，ガンマ−ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）および２，５ジアミノペンタン酸（Ｏｒｎ）が挙げられる；Ｄ−アミノ酸、フェニルアラニンに代わる置換としてたびたび使用される複素環式の置換アラニン、および、ハロゲン化アミノ酸。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ３は、ポリマー、Ｆｃ、ＦｃＲｎ結合リガンド、アルブミンおよびアルブミン結合リガンドからなる群から選択される異種部分である；
かつ、Ｘ１、Ｘ２およびＺは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の趣旨の範囲内において、用語「異種部分」には、ポリマー、Ｆｃ、ＦｃＲｎ結合リガンド、アルブミンおよびアルブミン結合リガンドが含まれる。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ３はポリマーであり、かつ、前記ポリマーが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルファートまたはホスファートにより置換されていてもよく、かつ、飽和またはモノ不飽和もしくはジ不飽和であってもよい線状または分岐のＣ３〜Ｃ１００カルボン酸（好ましくはＣ４〜Ｃ３０カルボン酸）、ＰＥＧ部分、ＰＰＧ部分、ＰＡＳ部分およびＨＥＳ部分からなる群から選択される；かつ
Ｘ１、Ｘ２およびＺは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｘ３は、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、セロプラスチン酸、セロチン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、エライジン酸、エナント酸、エルカ酸、ゲダ酸、ヘナトリアコンチル酸（ｈｅｎａｔｒｉａｃｏｎｔｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヘンエイコシル酸（ｈｅｎｅｉｃｏｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヘプタコシル酸（ｈｅｐｔａｃｏｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ヘキサトリアコンチル酸（ｈｅｘａｔｒｉａｃｏｎｔｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ラッセル酸、ラウリン酸、リグノセリン酸、リノエライジン酸、リノール酸、マルガリン酸、メリシン酸、モンタン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ノナコシル酸（ｎｏｎａｃｏｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ノナデシル酸、オレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パントテン酸、ペラルゴン酸、ペンタコシル酸（ｐｅｎｔａｃｏｓｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ペンタデシル酸、プシリン酸（ｐｓｙｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、サピエン酸、ステアリン酸、トリコシル酸、トリデシル酸、ウンデシル酸、バクセン酸、吉草酸、α−リノレン酸およびそれらの誘導体からなる群から選択されるカルボン酸である；かつ
Ｘ１、Ｘ２およびＺは上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明のさらなる実施形態によれば、異種部分は、この技術分野で知られているポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分またはポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）部分である。ポリマーはどのような分子量のものでも可能であり、また、分岐型または非分岐型が可能である。
ポリエチレングリコールについて、１つの実施形態において、分子量が、取り扱いおよび製造における容易さのためには約１ｋＤａ〜約１００ｋＤａの間である。他のサイズが、所望されるプロフィル（例えば、所望される持続放出の持続期間、生物学的活性に対する影響（存在する場合）、取り扱いにおける容易さ、抗原性の程度または喪失、および、ペプチドまたはアナログに対するポリエチレングリコールの他の知られている影響）に依存して使用される場合がある。例えば、ポリエチレングリコールは平均分子量が約２００ｋＤａ、５００ｋＤａ、１０００ｋＤａ、１５００ｋＤａ、２０００ｋＤａ、２５００ｋＤａ、３０００ｋＤａ、３５００ｋＤａ、４０００ｋＤａ、４５００ｋＤａ、５０００ｋＤａ、５５００ｋＤａ、６０００ｋＤａ、６５００ｋＤａ、７０００ｋＤａ、７５００ｋＤａ、８０００ｋＤａ、８５００ｋＤａ、９０００ｋＤａ、９５００ｋＤａ、１０，０００ｋＤａ、１０，５００ｋＤａ、１１，０００ｋＤａ、１１，５００ｋＤａ、１２，０００ｋＤａ、１２，５００ｋＤａ、１３，０００ｋＤａ、１３，５００ｋＤａ、１４，０００ｋＤａ、１４，５００ｋＤａ、１５，０００ｋＤａ、１５，５００ｋＤａ、１６，０００ｋＤａ、１６，５００ｋＤａ、１７，０００ｋＤａ、１７，５００ｋＤａ、１８，０００ｋＤａ、１８，５００ｋＤａ、１９，０００ｋＤａ、１９，５００ｋＤａ、２０，０００ｋＤａ、２５，０００ｋＤａ、３０，０００ｋＤａ、３５，０００ｋＤａ、４０，０００ｋＤａ、４５，０００ｋＤａ、５０，０００ｋＤａ、５５，０００ｋＤａ、６０，０００ｋＤａ、６５，０００ｋＤａ、７０，０００ｋＤａ、７５，０００ｋＤａ、８０，０００ｋＤａ、８５，０００ｋＤａ、９０，０００ｋＤａ、９５，０００ｋＤａまたは１００，０００ｋＤａである場合がある。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールは分岐構造を有する場合がある。分岐型のポリエチレングリコールが、例えば、下記において記載される：米国特許第５，６４３，５７５号明細書；Ｍｏｒｐｕｒｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．５６：５９−７２（１９９６）；Ｖｏｒｏｂｊｅｖ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １８：２７４５−２７５０（１９９９）；およびＣａｌｉｃｅｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１０：６３８−６４６（１９９９）。
他の実施形態において、異種部分はＰＡＳ配列である。ＰＡＳ成分は、本明細書中で使用される場合、アラニン残基およびセリン残基を主に含むアミノ酸配列、または、アラニン残基、セリン残基およびプロリン残基を主に含むアミノ酸配列であって、ランダムコイル立体配座を生理学的条件のもとで形成するアミノ酸配列を意味する。したがって、ＰＡＳ配列は、アラニン、セリンおよびプロリンを含む、または、アラニン、セリンおよびプロリンから本質的になる、または、アラニン、セリンおよびプロリンからなる構成単位、アミノ酸ポリマーまたは配列カセットであって、凝血促進化合物における異種部分の一部として使用することができるものである。それにもかかわらず、当業者は、アラニン、セリンおよびプロリンではない残基がＰＡＳ配列における微量構成成分として加えられるとき、アミノ酸ポリマーがまた、ランダムコイル立体配座を形成し得ることを承知している。用語「微量構成成分」は、本明細書中で使用される場合、アラニン、セリンおよびプロリンではないアミノ酸が、ＰＡＳ配列において、ある特定の程度に加えられ得ること、例えば、約１２％にまで、すなわち、ＰＡＳ配列の１００アミノ酸のうちの約１２個に至るまで、約１０％にまで、すなわち、ＰＡＳ配列の１００アミノ酸のうちの約１０個に至るまで、約９％＞にまで、すなわち、１００アミノ酸のうちの約９個に至るまで、また、約８％＞、すなわち、１００アミノ酸のうちの約８個、約６％＞、すなわち、１００アミノ酸のうちの約６個、約５％＞、すなわち、１００アミノ酸のうちの約５個、約４％＞、すなわち、１００アミノ酸のうちの約４個、約３％＞、すなわち、１００アミノ酸のうちの約３個、約２％＞、すなわち、１００アミノ酸のうちの約２個、約１％＞、すなわち、１００アミノ酸のうちの約１個に至るまで加えられ得ることを意味する。アラニン、セリンおよびプロリンとは異なるアミノ酸は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｉｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択される場合がある。生理学的条件のもとにおいて、ＰＡＳ配列領域はランダムコイル立体配座を形成し、それにより、凝血促進化合物に対する増大したインビボ安定性および／またはインビトロ安定性を媒介することができる。ランダムコイルドメインは安定な構造または機能を独力で取れないので、凝血促進化合物においてＰｅｐ１ポリペプチドおよび／またはＰｅｐ２ポリペプチドによって媒介される生物学的活性が本質的には保たれる。他の実施形態において、ランダムコイルドメインを形成するＰＡＳ配列は、血清中におけるタンパク質分解、免疫原性、等電点／静電挙動、細胞表面受容体への結合、または内在化に関してはとりわけ、生物学的に不活性であり、しかし、それでも依然として生分解性であり、このことから、合成ポリマー（例えば、ＰＥＧなど）を上回る明確な利点がもたらされる。
ランダムコイル立体配座を形成するＰＡＳ配列の限定されない例には、ＡＳＰＡＡＰＡＰＡＳＰＡＡＰＡＰＳＡＰＡ、ＡＡＰＡＳＰＡＰＡＡＰＳＡＰＡＰＡＡＰＳ、ＡＰＳＳＰＳＰＳＡＰＳＳＰＳＰＡＳＰＳＳ、ＡＰＳＳＰＳＰＳＡＰＳＳＰＳＰＡＳＰＳ、ＳＳＰＳＡＰＳＰＳＳＰＡＳＰＳＰＳＳＰＡ、ＡＡＳＰＡＡＰＳＡＰＰＡＡＡＳＰＡＡＰＳＡＰＰＡおよびＡＳ ＡＡＡＰ ＡＡＡＳ ＡＡＡＳ ＡＰ Ｓ ＡＡＡ、または、どのような組合せであれ、それらの組合せからなる群から選択されるアミノ酸配列が含まれる。ＰＡＳ配列のさらなる例が、例えば、下記から知られている：米国特許出願公開第２０１０／０２９２１３０号明細書およびＰＣＴ出願公開番号国際公開第２００８／１５５１３４号。
ある特定の実施形態において、異種部分はヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）またはその誘導体である。ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）は、天然に存在するアミロペクチンの誘導体であり、体内ではアルファ−アミラーゼによって分解される。ＨＥＳは、９５重量％までの濃度でトウモロコシデンプンに存在する炭水化物ポリマーであるアミロペクチンの置換された誘導体である。ＨＥＳは好都合な生物学的特性を示し、臨床では代用血漿剤（ｂｌｏｏｄ ｖｏｌｕｍｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）として、また、血液希釈療法において使用される（Ｓｏｍｍｅｒｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｋｒａｎｋｅｎｈａｕｓｐｈａｒｍａｚｉｅ，８（８），２７１−２７８（１９８７）；およびＷｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，４１，４９４−４９８（１９９１））。
アミロペクチンはグルコース部分を含有しており、この場合、主鎖にはアルファ−１，４−グリコシド結合が存在し、分岐部位においてアルファ−１，６−グリコシド結合が見出される。この分子の物理化学的性質が主にグリコシド結合のタイプによって決定される。切れ目が入った（ｎｉｃｋｅｄ）アルファ−１，４−グリコシド結合のために、約６個のグルコースモノマーが１旋回あたり有するらせん構造が生じる。このポリマーの物理化学的性質ならびに生化学的性質を置換により改変することができる。ヒドロキシエチル基の導入をアルカリ性ヒドロキシエチル化により達成することができる。反応条件を適合化することによって、非置換グルコースモノマーにおけるそれぞれのヒドロキシ基の異なる反応性をヒドロキシエチル化に関して利用することが可能である。この事実のために、当業者は、限られた程度に置換パターンに影響を及ぼすことができる。
ＨＥＳは主に分子量分布および置換度によって特徴づけられる。置換度（これはＤＳとして示される）はモル置換に関連し、当業者には知られている。上記で引用されるように、Ｓｏｍｍｅｒｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｈ，Ｋｒａｎｋｅｎｈａｕｓｐｈａｒｍａｚｉｅ，８（８），２７１−２７８（１９８７）を参照のこと（特に、２７３頁）。
１つの実施形態において、ヒドロキシエチルデンプンは平均分子量（重量平均）が１ｋＤ〜３００ｋＤであり、２ｋＤ〜２００ｋＤであり、３ｋＤ〜１００ｋＤであり、または４ｋＤ〜７０ｋＤである。ヒドロキシエチルデンプンはさらに、０．１〜３のモル置換度、好ましくは０．１〜２のモル置換度、より好ましくは０．１〜０．９のモル置換度、好ましくは０．１〜０．８のモル置換度と、ヒドロキシ基に関して２〜２０の範囲におけるＣ２：Ｃ６置換比率とを示すことができる。平均分子量が約１３０ｋＤであるＨＥＳの限定されない一例が、置換度が０．２〜０．８（例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７または０．８など）である、好ましくは０．４〜０．７（例えば、０．４、０．５、０．６または０．７など）であるＨＥＳである。具体的な実施形態において、平均分子量が約１３０ｋＤであるＨＥＳが、Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓから得られるＶＯＬＵＶＥＮ（登録商標）である。ＶＯＬＵＶＥＮ（登録商標）は、例えば、血液量減少の治療および予防のための治療適応において使用される代用血漿のための用いられる人工コロイドである。ＶＯＬＵＶＥＮ（登録商標）の特徴が、平均分子量が１３０，０００＋／−２０，０００Ｄであり、モル置換が０．４であり、かつ、Ｃ２：Ｃ６比率が約９：１であることである。他の実施形態において、ヒドロキシエチルデンプンの平均分子量の範囲が、例えば、４ｋＤ〜７０ｋＤまたは１０ｋＤ〜７０ｋＤまたは１２ｋＤ〜７０ｋＤまたは１８ｋＤ〜７０ｋＤまたは５０ｋＤ〜７０ｋＤまたは４ｋＤ〜５０ｋＤまたは１０ｋＤ〜５０ｋＤまたは１２ｋＤ〜５０ｋＤまたは１８ｋＤ〜５０ｋＤまたは４ｋＤ〜１８ｋＤまたは１０ｋＤ〜１８ｋＤまたは１２ｋＤ〜１８ｋＤまたは４ｋＤ〜１２ｋＤまたは１０ｋＤ〜１２ｋＤまたは４ｋＤ〜１０ｋＤである。さらに別の実施形態において、用いられるヒドロキシエチルデンプンの平均分子量が、４ｋＤ超〜７０ｋＤ未満の範囲（例えば、約１０ｋＤなど）、あるいは９ｋＤ〜１０ｋＤの範囲または１０ｋＤ〜１１ｋＤの範囲または９ｋＤ〜１１ｋＤの範囲、あるいは約１２ｋＤ、あるいは１１ｋＤ〜１２ｋＤの範囲または１２ｋＤ〜１３ｋＤの範囲または１１ｋＤ〜１３ｋＤの範囲、あるいは約１８ｋＤ、あるいは１７ｋＤ〜１８ｋＤの範囲または１８ｋＤ〜１９ｋＤの範囲または１７ｋＤ〜１９ｋＤの範囲、あるいは約３０ｋＤ、あるいは２９ｋＤ〜３０ｋＤの範囲または３０ｋＤ〜３１ｋＤの範囲、あるいは約５１ｋＤ、あるいは４９ｋＤ〜５０ｋＤの範囲または５０ｋＤ〜５１ｋＤの範囲または４９ｋＤ〜５１ｋＤの範囲である。
ある特定の実施形態において、異種部分は、異なる平均分子量および／または異なる置換度および／または異なるＣ２：Ｃ６置換比率を有するヒドロキシエチルデンプンの混合物が可能である。したがって、下記のようなヒドロキシエチルデンプンの混合物が用いられる場合がある：異なる平均分子量および異なる置換度および異なるＣ２：Ｃ６置換比率を有するヒドロキシエチルデンプンの混合物、あるいは、異なる平均分子量および異なる置換度および同じまたはほぼ同じＣ２：Ｃ６置換比率を有するヒドロキシエチルデンプンの混合物、あるいは、異なる平均分子量および同じまたはほぼ同じ置換度および異なるＣ２：Ｃ６置換比率を有するヒドロキシエチルデンプンの混合物、あるいは、同じまたはほぼ同じ平均分子量および異なる置換度および異なるＣ２：Ｃ６置換比率を有するヒドロキシエチルデンプンの混合物、あるいは、異なる平均分子量および同じまたはほぼ同じ置換度および同じまたはほぼ同じＣ２：Ｃ６置換比率を有するヒドロキシエチルデンプンの混合物、あるいは、同じまたはほぼ同じ平均分子量および異なる置換度および同じまたはほぼ同じＣ２：Ｃ６置換比率を有するヒドロキシエチルデンプンの混合物、あるいは、同じまたはほぼ同じ平均分子量および同じまたはほぼ同じ置換度および異なるＣ２：Ｃ６置換比率を有するヒドロキシエチルデンプンの混合物、あるいは、ほぼ同じ平均分子量およびほぼ同じ置換度およびほぼ同じＣ２：Ｃ６置換比率を有するヒドロキシエチルデンプンの混合物。
ある特定の実施形態において、異種部分はポリシアル酸（ＰＳＡ）またはその誘導体である。ポリシアル酸（ＰＳＡ）は、ある種の細菌株によって、また、哺乳動物ではある種の細胞において産生される、シアル酸の天然に存在する分岐型ポリマーである（Ｒｏｔｈ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（１９９３）ｉｎ Ｐｏｌｙｓｉａｌｉｃ Ａｃｉｄ：Ｆｒｏｍ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ ｔｏ Ｍａｎ，ｅｄｓ Ｒｏｔｈ Ｊ．，Ｒｕｔｉｓｈａｕｓｅｒ Ｕ．，Ｔｒｏｙ Ｆ．Ａ．（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），ｐｐ ３３５−３４８）。ポリシアル酸を、限定された酸加水分解によって、またはノイラミニダーゼによる消化によって、あるいはポリマーの天然型の細菌由来形態の分画化によって、ｎ＝約８０以上のシアル酸残基から、ｎ＝２に至るまでの様々な重合度で製造することができる。種々のポリシアル酸の組成がまた、様々なホモポリマー形態が存在するように、すなわち、大腸菌ＫＩ株およびＢ群髄膜炎菌の莢膜多糖を構成するアルファ−２，８−連結したポリシアル酸（これは神経細胞接着分子（Ｎ−ＣＡＭ）の胚性形態においてもまた見出される）が存在するように変化する。ヘテロポリマー形態もまた存在する：例えば、大腸菌Ｋ９２株のアルファ−２，８／アルファ−２，９の交互ポリシアル酸および髄膜炎菌のＣ群多糖など。シアル酸はまた、シアル酸以外のモノマーとの交互コポリマーにおいて、例えば、髄膜炎菌のＷ１３５群またはＹ群などにおいて見出されることがある。ポリシアル酸は、病原性細菌による免疫系および補体系の回避、ならびに、胎児発達時における未成熟なニューロンのグリア細胞接着性の調節（この場合、ポリマーは抗接着機能を有する）を含む様々な重要な生物学的能を有しており（Ｃｈｏ ａｎｄ Ｔｒｏｙ，Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ．，ＵＳＡ，９１（１９９４）１１４２７−１１４３１）、だが、哺乳動物におけるポリシアル酸に対する受容体は知られていない。大腸菌ＫＩ株のアルファ−２，８−連結したポリシアル酸は「コロミン酸」としてもまた知られており、本発明を例示するために（様々な長さで）使用される。ポリシアル酸をペプチドまたはポリペプチドに結合する、またはコンジュゲート化する様々な方法が記載されている（例えば、米国特許第５，８４６，９５１号明細書；国際公開第０１８７９２２号および米国特許出願公開第２００７／０１９１５９７号明細書を参照のこと）。
ある特定の実施形態において、異種部分は、グリシンに富むホモアミノ酸ポリマー（ＨＡＰ）である。ＨＡＰ配列はグリシンの反復配列を含むことができ、長さにおいて少なくとも５０個のアミノ酸、少なくとも１００個のアミノ酸、１２０個のアミノ酸、１４０個のアミノ酸、１６０個のアミノ酸、１８０個のアミノ酸、２００個のアミノ酸、２５０個のアミノ酸、３００個のアミノ酸、３５０個のアミノ酸、４００個のアミノ酸、４５０個のアミノ酸または５００個のアミノ酸を有する。１つの実施形態において、ＨＡＰ配列は、ＨＡＰ配列に融合される、または連結される成分の半減期を延ばすことができる。ＨＡＰ配列の限定されない例には、（Ｇｌｙ）ｎ、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎまたはＳ（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である）が含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ｎは、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２６、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９または４０である。別の実施形態において、ｎは、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０または２００である。
ある特定の局面において、本発明の化合物は、ＸＴＥＮポリペプチドまたはそのフラグメント、変化体もしくは誘導体である少なくとも１つの異種部分に、あるいは、ＸＴＥＮポリペプチドまたはそのフラグメント、変化体もしくは誘導体を含む少なくとも１つの異種部分に共有結合により連結される。本明細書中で使用される場合、「ＸＴＥＮポリペプチド」は、小さい親水性アミノ酸から主に構成される天然には存在しない実質的に非反復性の配列を有する延長された長さのポリペプチドを示し、ただし、当該配列は、生理学的条件のもとでは二次構造または三次構造の程度が低いか、あるいは、二次構造または三次構造を有しない。異種部分として、ＸＴＥＮは半減期延長成分として働くことができる。加えて、ＸＴＥＮは、高まった薬物動態学パラメーターおよび溶解性特徴（これらに限定されない）を含む様々な望ましい特性を提供することができる。
ＸＴＥＮ配列を含む異種部分を本発明のコンジュゲートに取り込むことにより、下記の好都合な特性の１つまた複数を得られたコンジュゲートに与えることができる：立体配座柔軟性、高まった水溶性、大きな程度のプロテアーゼ抵抗性、低い免疫原性、哺乳動物の受容体への低い結合、または、増大した流体力学的（またはストークス）半径。
ある特定の局面において、ＸＴＥＮ部分は、薬物動態学的特性（例えば、より長いインビボ半減期または増大した曲線下面積（ＡＵＣ）など）を増大させることができ、その結果、本発明の化合物またはコンジュゲートは、ＸＴＥＮ異種成分を除いて同じである化合物またはコンジュゲートと比較して、増大した期間にわたって体内に留まり、凝血促進活性を有する。
本発明の凝血促進コンジュゲートにおいて異種部分として使用することができるＸＴＥＮ部分の様々な例が、例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２３９５５４号明細書、同第２０１０／０３２３９５６号明細書、同第２０１１／００４６０６０号明細書、同第２０１１／００４６０６１号明細書、同第２０１１／００７７１９９号明細書または同第２０１１／０１７２１４６号明細書、あるいは、国際公開第２０１００９１１２２号、国際公開第２０１０１４４５０２号、国際公開第２０１０１４４５０８号、国際公開第２０１１０２８２２８号、国際公開第２０１１０２８２２９号または国際公開第２０１１０２８３４４号において開示される。
本発明の趣旨の範囲内において、用語「Ｆｃ」は、免疫グロブリン定常領域またはその一部（例えば、Ｆｃ領域またはＦｃＲｎ結合パートナーなど）として理解されなければならない。ある特定の実施形態において、化合物またはコンジュゲートは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合特性をＦｃ領域に与えるためにそれでもなお十分である１つまたは複数の短縮化されたＦｃ領域に連結される。例えば、ＦｃＲｎに結合するＦｃ領域の一部（すなわち、ＦｃＲｎ結合部分）は、ＥＵ番号付けでＩｇＧ１のおよそアミノ酸２８２〜４３８を含む（一次接触部位（ｐｒｉｍａｒｙ ｃｏｎｔａｃｔ ｓｉｔｅｓ）が、ＣＨ２ドメインのアミノ酸２４８、アミノ酸２５０〜２５７、アミノ酸２７２、アミノ酸２８５、アミノ酸２８８、アミノ酸２９０〜２９１、アミノ酸３０８〜３１１およびアミノ酸３１４、ならびに、ＣＨ３ドメインのアミノ酸残基３８５〜３８７、アミノ酸残基４２８およびアミノ酸残基４３３〜４３６である）。したがって、本発明の生物活性なＡＤＭペプチド誘導体におけるＦｃ領域はＦｃＲｎ結合部分を含む場合があり、またはＦｃＲｎ結合部分からなる場合がある。ＦｃＲｎ結合部分が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含めて、どのようなイソタイプの重鎖からであっても由来する場合がある。１つの実施形態において、ヒトＩｇＧ１イソタイプの抗体からのＦｃＲｎ結合部分が使用される。別の実施形態において、ヒトＩｇＧ４イソタイプの抗体からのＦｃＲｎ結合部分が使用される。
ある特定の実施形態において、Ｆｃ領域は下記の少なくとも１つを含む：ヒンジドメイン（例えば、上部、中央および／または下部のヒンジ領域）（ＥＵ番号付けに従って抗体Ｆｃ領域のおよそアミノ酸２１６〜２３０）、ＣＨ２ドメイン（ＥＵ番号付けに従って抗体Ｆｃ領域のおよそアミノ酸２３１〜３４０）、ＣＨ３ドメイン（ＥＵ番号付けに従って抗体Ｆｃ領域のおよそアミノ酸３４１〜４３８）、ＣＨ４ドメインあるいはそれらの変化体、一部またはフラグメント。他の実施形態において、Ｆｃ領域は、完全なＦｃドメイン（すなわち、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメインおよびＣＨ３ドメイン）を含む。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＣＨ３ドメイン（またはその一部）に融合されるヒンジドメイン（またはその一部）、ＣＨ２ドメイン（またはその一部）に融合されるヒンジドメイン（またはその一部）、ＣＨ３ドメイン（またはその一部）に融合されるＣＨ２ドメイン（またはその一部）、ヒンジドメイン（またはその一部）およびＣＨ３ドメイン（またはその一部）の両方に融合されるＣＨ２ドメイン（またはその一部）を含み、あるいは、ＣＨ３ドメイン（またはその一部）に融合されるヒンジドメイン（またはその一部）、ＣＨ２ドメイン（またはその一部）に融合されるヒンジドメイン（またはその一部）、ＣＨ３ドメイン（またはその一部）に融合されるＣＨ２ドメイン（またはその一部）、ヒンジドメイン（またはその一部）およびＣＨ３ドメイン（またはその一部）の両方に融合されるＣＨ２ドメイン（またはその一部）から本質的になり、あるいは、ＣＨ３ドメイン（またはその一部）に融合されるヒンジドメイン（またはその一部）、ＣＨ２ドメイン（またはその一部）に融合されるヒンジドメイン（またはその一部）、ＣＨ３ドメイン（またはその一部）に融合されるＣＨ２ドメイン（またはその一部）、ヒンジドメイン（またはその一部）およびＣＨ３ドメイン（またはその一部）の両方に融合されるＣＨ２ドメイン（またはその一部）からなる。さらに別の実施形態において、Ｆｃ領域はＣＨ２ドメインの少なくとも一部分（例えば、ＣＨ２ドメインのすべてまたは一部）を欠いている。具体的な実施形態において、Ｆｃ領域は、ＥＵ番号２２１〜４４７に対応するアミノ酸を含み、あるいは、ＥＵ番号２２１〜４４７に対応するアミノ酸からなる。
本発明の生物活性なＡＤＭペプチド誘導体におけるＦｃは、例えば、下記において開示されるアミノ酸位置の１つまたは複数における変化（例えば、置換）を含むことができる：国際ＰＣＴ公報の国際公開第８８／０７０８９号、Ｗ０９６／１４３３９、国際公開第９８／０５７８７号、Ｗ０９８／２３２８９、Ｗ０９９／５１６４２、Ｗ０９９／５８５７２、国際公開第００／０９５６０号、国際公開第００／３２７６７号、国際公開第００／４２０７２号、国際公開第０２／４４２１５号、国際公開第０２／０６０９１９号、国際公開第０３／０７４５６９号、国際公開第０４／０１６７５０号、国際公開第０４／０２９２０７号，国際公開第０４／０３５７５２号、国際公開第０４／０６３３５１号、国際公開第０４／０７４４５５号、国際公開第０４／０９９２４９号、国際公開第０５／０４０２１７号、国際公開第０４／０４４８５９号、国際公開第０５／０７０９６３号、国際公開第０５／０７７９８１号、国際公開第０５／０９２９２５号、国際公開第０５／１２３７８０号、国際公開第０６／０１９４４７号、国際公開第０６／０４７３５０号および国際公開第０６／０８５９６７号；米国特許出願公開第２００７／０２３１３２９号明細書、同第２００７／０２３１３２９号明細書、同第２００７／０２３７７６５号明細書、同第２００７／０２３７７６６号明細書、同第２００７／０２３７７６７号明細書、同第２００７／０２４３１８８号明細書、同第２００７／０２４８６０３号明細書、同第２００７／０２８６８５９号明細書、同第２００８／００５７０５６号明細書；または米国特許第５，６４８，２６０号明細書、同第５，７３９，２７７号明細書、同第５，８３４，２５０号明細書、同第５，８６９，０４６号明細書、同第６，０９６，８７１号明細書、同第６，１２１，０２２号明細書、同第６，１９４，５５１号明細書、同第６，２４２，１９５号明細書、同第６，２７７，３７５号明細書、同第６，５２８，６２４号明細書、同第６，５３８，１２４号明細書、同第６，７３７，０５６号明細書、同第６，８２１，５０５号明細書、同第６，９９８，２５３号明細書、同第７，０８３，７８４号明細書、同第７，４０４，９５６号明細書および同第７，３１７，０９１号明細書。１つの実施形態において、具体的な変化（例えば、この技術分野において開示される１つまたは複数のアミノ酸の具体的な置換）が、開示されたアミノ酸位置の１つまたは複数において行われる場合がある。別の実施形態において、開示されたアミノ酸位置の１つまたは複数における異なる変化（例えば、この技術分野において開示される１つまたは複数のアミノ酸位置の異なる置換）が行われる場合がある。
本発明において使用されるＦｃ領域はまた、そのグリコシル化を変化させるこの技術分野で認識されているアミノ酸置換を含む場合がある。例えば、Ｆｃは、低下したグリコシル化（例えば、Ｎ結合型またはＯ結合型のグリコシル化）をもたらす変異を有しているか、または、野生型Ｆｃ成分の変化したグリコフォーム（例えば、低フコースグリカンまたはフコース非含有グリカン）を含む場合がある。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物またはコンジュゲートは、アルブミンまたはその機能的フラグメントを含む異種部分に連結される。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡまたはＨＡ）は、その全長形態において６０９個のアミノ酸からなるタンパク質であり、血清の浸透圧のかなりの割合を担っており、内因性リガンドおよび外因性リガンドのキャリアとしてもまた機能している。用語「アルブミン」は、本明細書中で使用される場合、全長型のアルブミンあるいはその機能的なフラグメント、変化体、誘導体またはアナログを包含する。アルブミンあるいはそのフラグメントまたは変化体の様々な例が下記において開示される：米国特許出願公開第２００８／０１９４４８１号明細書、同第２００８／０００４２０６号明細書、同第２００８／０１６１２４３号明細書、同第２００８／０２６１８７７号明細書または同第２００８／０１５３７５１号明細書、あるいは、ＰＣＴ出願公開第２００８／０３３４１３号、同第２００９／０５８３２２号または同第２００７／０２１４９４号。
１つの実施形態において、異種部分は、免疫グロブリン定常領域またはその一部（例えば、Ｆｃ領域）、ＰＡＳ配列、ＨＥＳおよびＰＥＧからなる群から選択される異種部分に対してさらに連結されるアルブミン、そのフラグメントまたは変化体である。
ある特定の実施形態において、異種部分は、アルブミン結合ペプチド、細菌のアルブミン結合ドメイン、アルブミン結合抗体フラグメントまたはそれらのどのような組合せでも含むアルブミン結合部分である。
例えば、アルブミン結合タンパク質は、細菌のアルブミン結合タンパク質、抗体または抗体フラグメント（ドメイン抗体を含む）であることが可能である（米国特許第６，６９６，２４５号明細書を参照のこと）。例えば、アルブミン結合タンパク質は細菌のアルブミン結合ドメインであることが可能であり、例えば、連鎖球菌のプロテインＧのアルブミン結合ドメイン（Ｋｏｎｉｇ，Ｔ．ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，Ａ．（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２１８，７３−８３）などが可能である。コンジュゲート化パートナーとして使用することができるアルブミン結合ペプチドの他の例が、例えば、米国特許出願公開第２００３／００６９３９５号明細書またはＤｅｎｎｉｓ他（Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３５０３５−３５０４３）に記載されるような、Ｃｙｓ−Ｘａａｉ−Ｘａａ２−Ｘａａ３−Ｘａａ４−Ｃｙｓのコンセンサス配列（式中、Ｘａａｉは、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｒｐである；Ｘａａ２は、Ａｓｎ、Ｇｉｎ、Ｈｉｓ、Ｈｅ、ＬｅｕまたはＬｙｓである；Ｘａａ３は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｙｒである；Ｘａａ４は、Ａｓｐ、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、ＳｅｒまたはＴｈｒである）を有するものである。連鎖球菌のプロテインＧからのドメイン３が、Ｋｒａｕｌｉｓ ｅｔ ａｌ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３７８：１９０−１９４（１９９６）、および、Ｌｉｎｈｕｌｔ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１１：２０６−２１３（２００２）によって開示されるように、細菌のアルブミン結合ドメインの一例である。アルブミン結合ペプチドの例には、コア配列ＤＩＣＬＰＲＷＧＣＬＷ（配列番号４５）を有する一連のペプチドが含まれる。例えば、Ｄｅｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７：３５０３５−３５０４３（２００２）を参照のこと。アルブミン結合抗体フラグメントの様々な例が下記において開示される：Ｍｕｌｌｅｒ ａｎｄ Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．９：３１９−３２６（２００７）；Ｒｏｏｖｅｒｓｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５６：３０３−３１７（２００７）、および、Ｈｏｌｔ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．Ｄｅｓｉｇｎ Ｓｃｉ．，２１：２８３−２８８（２００８）、これらはその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。そのようなアルブミン結合部分の一例が、Ｔｒｕｓｓｅｌｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２０：２２８６−２２９２（２００９）によって開示されるような２−（３−マレイミドプロパンアミド）−６−（４−（４−ヨードフェニル）ブタンアミド）ヘキサノアート（「Ａｌｂｕ」タグ）である。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される通りである：
Ｚは非存在であり、かつ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
この実施形態によれば、上記で定義されるような異種部分Ｘ３が、永続的な様式でＸ２に共有結合により連結される。本発明の趣旨の範囲内において、ある部分が「永続的な様式でペプチドに共有結合により連結される」という用語は、この成分が、リンカーＺを使用することなくペプチドに共有結合により連結されることが理解されなければならない。一例が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルファートまたはホスファートにより置換されていてもよく、かつ、飽和またはモノ不飽和もしくはジ不飽和であってもよい線状または枝分かれしたＣ３〜Ｃ１００カルボン酸（好ましくはＣ４〜Ｃ３０カルボン酸）による式（Ｉ）のペプチドのＮ末端の官能化または式（Ｉ）のペプチドの配列におけるいずれかのアミノ酸の好適な側鎖官能化である。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は下記のように定義される：
Ｚは、上記で定義されるような切断可能なリンカーであり、かつ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は上記で定義される通りである；
あるいはその生理学的に許容され得る塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
本発明の趣旨の範囲内において、用語「切断可能なリンカー」は、異種部分が酵素プロセスによって、またはｐＨ依存的な求核プロセスによって、または加水分解によって、またはそれらのどのような組合せによってでもＸ２から遊離することを可能にする、Ｘ２とＸ３との間におけるリンカーとして理解されなければならない。
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物はさらに、少なくとも１つのアミド結合のＮ−メチル化によって修飾される。
ペプチドの代謝安定性に対するＮ−メチル化の影響が様々なペプチドについて記載されている。例えば、シクロスポリンは、優れた薬物動態学的プロフィルを示す天然に存在する環状の多重にＮ−メチル化されたペプチドである。一般には、Ｎ−メチル化により、プロテアーゼによる酵素分解が阻止される。これは、プロテアーゼは、Ｎ−メチル化されたペプチド結合を切断することができないからである。多数のＮ−メチル化は、ペプチドの代謝安定性および腸透過性を改善することが示された［Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｊ，Ｇｉｌｏｎ Ｃ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ａ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｈ，Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ：ａ ｎｅｗ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ．，４１（１０），１３３１−１３４２，２００８］。Ｎ−メチル化と組み合わされる環化が、代謝安定性、膜透過性および経口生物学的利用能を含めて、ペプチドの様々な物理化学的性質を調節するために使用された［Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｊ，Ｌａｕｆｅｒ Ｂ，Ｋｅｓｓｌｅｒ Ｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｃｙｃｌｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ．，７（３），４３２−４４４，２０１２］。Ｄｏｎｇ ＱＧ，Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｗａｎｇ ＭＳ，Ｆｅｎｇ Ｊ，Ｚｈａｎｇ ＨＨ，Ｗｕ ＹＧ，Ｇｕ ＴＪ，Ｙｕ ＸＨ，Ｊｉａｎｇ ＣＬ，Ｃｈｅｎ Ｙ，Ｌｉ Ｗ，Ｋｏｎｇ Ｗ，Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｄｅｕｔｅｒｏｈｅｍｉｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｂｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｕｌｔｉ−ｓｉｔｅ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ．，４３（６），２４３１−２４４１，２０１２には、選択された部位におけるＮ−メチル化により、タンパク質分解に対する大きい抵抗性が示されたことが記載される。希釈血清および腸調製物において、５０倍〜１４０倍大きくなった半減期の値が認められた。しかしながら、Ｌｉｎｄｅ Ｙ，Ｏｖａｄｉａ Ｏ，Ｓａｆｒａｉ Ｅ，Ｘｉａｎｇ Ｚ，Ｐｏｒｔｉｌｌｏ ＦＰ，Ｓｈａｌｅｖ ＤＥ，Ｈａｓｋｅｌｌ−Ｌｕｅｖａｎｏ Ｃ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ａ，Ｇｉｌｏｎ Ｃ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｂａｃｋｂｏｎｅ ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ．，９０（５），６７１−６８２，２００８には、α−メラニン細胞刺激ホルモンの環状のＮ−メチル化アナログは元のペプチドよりも安定であったが、生物学的活性が元のペプチドよりも小さかったことが記載される。
本発明による化合物は、予測できない有用な一連の薬理学的活性を示す。
したがって、本発明による化合物は、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または防止のための薬剤としての使用に適している。
本発明はさらに、障害、とりわけ、心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または防止のための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明のために、用語「処置」または用語「処置する」には、疾患、障害、病状または状態、その発達および／または進行、ならびに／あるいはその症状を抑制すること、遅らせること、和らげる、緩和すること、停止させること、軽減すること、またはこれらの退行を生じさせることが含まれる。用語「防止」または用語「防止する」には、疾患、障害、病状または状態、その発達および／または進行、ならびに／あるいはその症状を有する危険性、招く危険性または経験する危険性を低下させることが含まれる。防止の用語には、予防が含まれる。疾患、障害、病状または状態の処置または防止は、部分的または完全である場合がある。
薬理学的性質に基づいて、本発明による化合物は、様々な心臓血管疾患、具体的には心不全（とりわけ、慢性心不全および急性心不全、悪化する心不全、拡張期心不全および収縮期（鬱血性）心不全、急性非代償性心不全、心機能不全）、冠動脈性心疾患、狭心症、心筋梗塞、虚血性再灌流障害、虚血性発作および出血性発作、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、高血圧症（とりわけ、本態性高血圧症、悪性本態性高血圧症、二次性高血圧症、腎血管性高血圧症、ならびに、腎障害および内分泌障害の二次的な高血圧症）、高血圧性心疾患、高血圧性腎疾患、肺高血圧症（とりわけ、二次性肺高血圧症、急性肺性心を伴う、および伴わない肺塞栓症の後における肺高血圧症、原発性肺高血圧症）、および、末梢動脈閉塞性疾患の処置および／または防止のために用いることができる。
本発明による化合物はそのうえ、高血圧症を伴う、および伴わない妊娠［妊娠誘発性］浮腫およびタンパク尿（子癇前症）の処置および／または防止のために好適である。
本発明による化合物はそのうえ、様々な肺障害の処置および／または防止のために、例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性肺水腫および慢性肺水腫、真菌、放線菌または他の起源に由来する、吸入した有機粉塵および粒子によるアレルギー性肺胞炎および肺臓炎、急性化学性気管支炎、急性および慢性の化学性肺水腫（例えば、ホスゲン、窒素酸化物を吸入した後における急性および慢性の化学性肺水腫）、神経原性肺水腫、放射線に起因する急性および慢性の肺症状発現、急性および慢性の間質性肺障害（例えば、限定されないが、薬物誘発の間質性肺障害（例えば、ブレオマイシン処置の二次的な間質性肺障害）など）、成人または小児（新生児を含む）における急性肺傷害／急性呼吸窮迫症候群（ＡＬＩ／ＡＲＤＳ）、肺炎および敗血症の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、誤嚥性肺炎および誤嚥の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ（例えば、限定されないが、逆流した胃内容物に起因する誤嚥性肺炎など）、喫煙ガス吸入の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、輸血関連急性肺傷害（ＴＲＡＬＩ）、手術、外傷または火傷の後におけるＡＬＩ／ＡＲＤＳまたは急性肺不全、人工呼吸器誘発肺傷害（ＶＩＬＩ）、胎便吸引後の肺傷害、肺線維症および高山病などの処置および／または防止のために好適である。
本発明による化合物はそのうえ、慢性腎疾患（１期〜５期）、腎機能不全、糖尿病性腎症、高血圧性慢性腎疾患、糸球体腎炎、急速進行性腎炎症候群および慢性腎炎症候群、分類不能な腎炎症候群、ネフローゼ症候群、遺伝性腎症、急性および慢性の尿細管間質性腎炎、急性腎傷害、急性腎不全、外傷後腎不全、外傷性腎傷害および処置後腎傷害、心腎症候群、ならびに、腎臓移植の保護および機能的改善の処置および／または防止のために好適である。
本化合物はさらに、糖尿病およびその続発症状（例えば、糖尿病性大血管障害および糖尿病性微小血管障害、糖尿病性腎症ならびに糖尿病性神経障害など）の処置および／または防止のために好適である。
本発明による化合物はさらに、中枢神経系および末梢神経系の障害の処置および／または防止のために、例えば、ウイルス性および細菌性の髄膜炎および脳炎（例えば、帯状疱疹性脳炎）、外傷性および中毒性の脳傷害、脳および脊髄の原発性悪性新生物または二次性［転移］悪性新生物、神経根炎および多発性神経根炎、ギラン・バレー症候群［急性感染（後）多発神経炎、ミラー・フィッシャー症候群］、筋萎縮性側索硬化症［進行性脊髄性筋萎縮症］、パーキンソン病、急性および慢性の多発性神経障害、疼痛、脳浮腫、アルツハイマー病、神経系の変性疾患および中枢神経系の脱髄性疾患（例えば、限定されないが、多発性硬化症など）の処置および／または防止のために使用することができる。
本発明による化合物はそのうえ、門脈圧亢進症および肝線維症［肝硬変］およびその続発症（例えば、食道静脈瘤および腹水症など）の処置および／または防止のために、悪性腫瘍または炎症の二次的な胸水の処置および／または防止のために、そして、リンパ水腫の処置および／または防止、ならびに、静脈瘤の二次的な水腫の処置および／または防止のために好適である。
本発明による化合物はそのうえ、胃腸管の炎症性障害の処置および／または防止のために、例えば、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、ならびに、腸の中毒性障害および脈管障害などの処置および／または防止のために好適である。
本発明による化合物はそのうえ、敗血症、敗血症性ショック、非感染性起源の全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、出血性ショック、臓器不全または多臓器不全（ＭＯＦ）を伴う敗血症またはＳＩＲＳ、外傷性ショック、中毒性ショック、アナフィラキシーショック、じんま疹、昆虫刺咬関連アレルギー、血管神経性浮腫［巨大じんま疹およびクインケ浮腫］、急性喉頭炎および急性気管炎、ならびに、急性閉塞性喉頭炎［クループ］および急性閉塞性喉頭蓋炎の処置および／または防止のために好適である。
本化合物はそのうえ、自己免疫疾患として数えられることになるリューマチタイプおよび他の疾患形態の疾患の処置および／または防止のために、例えば、限定されないが、多発性関節炎、エリテマトーデス、強皮症、紫斑病および血管炎などの処置および／または防止のために好適である。
本発明による化合物はそのうえ、浮腫性眼障害、または、乱れた脈管機能に伴う眼障害の処置のために好適であり、これらには、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症（特に糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ））、網膜下浮腫および網膜内浮腫が含まれるが、これらに限定されない。本発明の関連において、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の用語は、ＡＭＤのウェット型（または滲出性、血管新生）およびドライ型（または非滲出性、非血管新生）の両方の症状発現を包含する。
本発明による化合物はそのうえ、高眼圧症（緑内障）の処置のために好適である。
本発明による化合物はさらに、外科的介入の後における虚血の手術関連状態およびその続発症状の処置および／または防止のために、付帯的には、人工心肺装置を使用する心臓に対する介入（例えば、バイパス手術、心臓弁移植）、頸動脈に対する介入、大動脈に対する介入、および、頭蓋冠の器械開放または貫通による介入の後における虚血の手術関連状態およびその続発症状の処置および／または防止のために好適である。
本化合物はそのうえ、創傷治癒を加速させ、回復時間を短縮することを目的として外科的介入の場合における全身的な処置および／または防止のために好適である。本化合物はさらに、創傷治癒を増進させるために好適である。
本化合物はそのうえ、骨密度および骨構造の障害の処置および／または防止のために、例えば、限定されないが、骨粗鬆症、骨軟化症および副甲状腺機能亢進関連骨障害などの処置および／または防止のために好適である。
本化合物はそのうえ、性機能不全の処置および／または防止のために、具体的には男性の勃起障害の処置および／または防止のために好適である。
好ましくは、本化合物は、心不全、慢性心不全、悪化する心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、拡張期心不全および収縮期（鬱血性）心不全、冠動脈性心疾患、虚血性発作および／または出血性発作、高血圧症、肺高血圧症、末梢動脈閉塞性疾患、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性および／または慢性の肺水腫、真菌、放線菌または他の起源に由来する、吸入した有機粉塵および粒子によるアレルギー性肺胞炎および／または肺臓炎、ならびに／あるいは、急性化学性気管支炎、急性および／または慢性の化学性肺水腫、神経原性肺水腫、放射線に起因する急性および／または慢性の肺症状発現、急性および／または慢性の間質性肺障害、成人または小児（新生児を含む）における急性肺傷害／急性呼吸窮迫症候群（ＡＬＩ／ＡＲＤＳ）、肺炎および敗血症の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、誤嚥性肺炎および誤嚥の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、喫煙ガス吸入の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、輸血関連急性肺傷害（ＴＲＡＬＩ）、手術、外傷および／または火傷の後におけるＡＬＩ／ＡＲＤＳおよび／または急性肺不全、ならびに／あるいは、人工呼吸器誘発肺傷害（ＶＩＬＩ）、胎便吸引後の肺傷害、肺線維症、高山病、慢性腎疾患、糸球体腎炎、急性腎傷害、心腎症候群、リンパ水腫、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、非感染性起源の全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アナフィラキシーショック、炎症性腸疾患および／またはじんま疹の処置および／または防止のために好適である。
より好ましくは、本化合物は、心不全、慢性心不全、悪化する心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、拡張期心不全および収縮期（鬱血性）心不全、高血圧症、肺高血圧症、喘息、急性および／または慢性の化学性肺水腫、成人または小児（新生児を含む）における急性肺傷害／急性呼吸窮迫症候群（ＡＬＩ／ＡＲＤＳ）、肺炎および敗血症の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、誤嚥性肺炎および誤嚥の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、喫煙ガス吸入の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、輸血関連急性肺傷害（ＴＲＡＬＩ）、手術、外傷および／または火傷の後におけるＡＬＩ／ＡＲＤＳおよび／または急性肺不全、ならびに／あるいは、人工呼吸器誘発肺傷害（ＶＩＬＩ）、胎便吸引後の肺傷害、敗血症、敗血症性ショック、非感染性起源の全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アナフィラキシーショック、炎症性腸疾患および／またはじんま疹の処置および／または防止のために好適である。
本発明はさらに、様々な障害の処置および／または防止、具体的には、上記で述べられる障害の処置および／または防止を行うための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、様々な障害の処置および／または防止、具体的には、上記で述べられる障害の処置および／または防止を行うための薬剤を調製するための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、様々な障害の処置および／または防止、具体的には、上記で述べられる障害の処置および／または防止を、有効な量の本発明による化合物を使用して行うための方法を提供する。
本発明はさらに、本発明による化合物と、１つまたは複数のさらなる有効成分とを含む薬剤であって、具体的には、上記で述べられる障害の処置および／または防止のための薬剤を提供する。例示的および好ましい有効成分組合せとして、下記のものが挙げられる：
ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、ベータ−２受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、利尿剤、あるいは、組換えアンギオテンシン変換酵素−２またはアセチルサリチル酸（アスピリン）。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物はＡＣＥ阻害剤との併用で投与され、例えば、例として、また、好ましくは、エナラプリル、キナプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、ペリンドプリル、シラザプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、モエキシプリル、スピラプリルまたはトランドプリルなどとの併用で投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物はアンギオテンシン受容体アンタゴニストとの併用で投与され、例えば、例として、また、好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンなどとの併用で投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物はベータ−２受容体アゴニストとの併用で投与され、例えば、例として、また、好ましくは、サルブタモール、ピルブテロール、サルメテロール、テルブタリン、フェノテロール、ツロブテロール、クレンブテロール、レプロテロールまたはホルモテロールなどとの併用で投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物はホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤との併用で投与され、例えば、例として、また、好ましくは、ミルリノン、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルなどとの併用で投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物はグルココルチコイド受容体アゴニストとの併用で投与され、例えば、例として、また、好ましくは、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチル−プレドニゾロン、プレドニリデン、デフラザコート、フルオコルトロン、トリアムシノロン、デキサメタゾンまたはベタメタゾンなどとの併用で投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は利尿剤との併用で投与され、例えば、例として、また、好ましくは、フロセミド、トラセミドおよびヒドロクロロチアジドなどとの併用で投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物はナトリウム利尿ペプチド（例えば、ヒトＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ｈＢＮＰ）およびカルペリチド（アルファ−ヒト心房性ナトリウム利尿ポリペプチド（ｈＡＮＰ））など）との併用で投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物はウロジラチン（急性心不全のための依然として開発途中にあるＡＮＰの誘導体）との併用で投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＬＣＺ６９６（Ｅｎｔｒｅｓｔｏ）、すなわち、（ＡＤＭの代謝にも関与する）ネプリライシン（エンケファリナーゼ、中性エンドペプチダーゼ、ＮＥＰ）の阻害剤との併用で投与される。
本発明はさらに、本発明による少なくとも１つの化合物を通常の場合には１つまたは複数の不活性な非毒性の医薬的に好適な賦形剤と一緒に含む医薬品、および、上記目的のためのその使用に関連する。
本発明による化合物は全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、本発明による化合物は、好適な方法で投与することができ、例えば、非経口経路、肺経路、鼻腔経路、舌下経路、舌経路、口内経路、皮膚経路、経皮経路、結膜経路、眼経路によって、あるいは、インプラントまたはステントとして投与することができる。
本発明による化合物は、これらの投与経路のために好適である投与形態で投与することができる。
非経口投与を、吸収工程を避けながら行うことができ（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含みながら行うことができる（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）。非経口投与のために好適である投与形態には、溶液、懸濁物、エマルション、凍結乾燥物または無菌粉末の形態での注射または注入を行うための調製物が含まれる。
それ以外の投与経路のために好適であるものが、例えば、（粉末吸入器、ネブライザーを含む）吸入のための医薬形態、点鼻剤、点眼剤、溶液または噴霧剤；フィルム／カシェ剤または水性懸濁物（ローション、振とう混合物）、親油性懸濁物、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳液、ペースト、フォーム、散布粉剤、インプラントまたはステントである。
非経口投与が好ましく、とりわけ、静脈内投与が好ましい。吸入投与もまた好ましく、例えば、粉末吸入器またはネブライザーを使用することによる吸入投与が好ましい。
本発明による化合物は、述べられた投与形態に転換することができる。このことを、不活性な非毒性の医薬的に好適な賦形剤と混合することによって、それ自体は知られている様式で行うことができる。これらの賦形剤には、キャリア（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液状ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成ポリマーおよび天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに遮蔽用の香料および／または臭気剤が含まれる。
一般に、非経口投与の場合、効果的な結果を達成するためには約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが好都合であることが見出されている。
それにもかかわらず、述べられた量から外れることが、場合により必要である場合がある；具体的には、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、調製物の性質、および、投与が行われる期間または間隔の関数として、述べられた量から外れることが必要である場合がある。例えば、上述の最小量よりも少ない量が場合により十分である場合があり、これに対して、他の場合には、述べられた上限を超えるにちがいない。より大きな量を投与する場合には、この量を１日にわたる複数の個々の用量に分割することが望ましい場合がある。
下記の実施例により、本発明が例示される。本発明は実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、別途述べられる場合を除き、重量百分率であり、部は重量部である。液／液溶液についての溶媒比、希釈比および濃度データはそれぞれが体積に基づく。
内皮細胞における経細胞電気抵抗アッセイ（１ｂ）。実施例１６による処理は、トロンビンによる刺激の後におけるＨＵＶＥＣ単層の電気抵抗の絶縁破壊を１ｎｍｏｌ／Ｌ以上の濃度では用量依存的かつ有意に低下させた。値が４つのデータ点の平均±ＳＥＭとしてプロットされた。 内皮細胞におけるインビトロ透過性アッセイ（１ｃ）。実施例１８による処理は、トロンビンによる刺激の後におけるＦＩＴＣ−デキストランについてのＨＵＶＥＣ単層の透過性を０．３ｎｍｏｌ／Ｌ以上の濃度では用量依存的かつ有意に低下させた。値が、少なくとも４つのデータ点の平均±ＳＥＭとしてプロットされた。 半減期を決定するための二相減衰（ｔｗｏ ｐｈａｓｅ ｄｅｃａｙ）分析（試験１ｅ）を使用するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）により計算される血清中のペプチドの安定性。Ｎ末端が６−カルボキシテトラメチルローダミン−（ＴＡＭ）で標識されたアナログ、コントロール：ＴＡＭ［Ｇ１４］ＡＤＭ（１４−５２）、実施例１８：ＴＡＭ［Ｋ１４（ＰＡＭ），（Ｄｐｒ１６，Ｅ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）、および、実施例２７：ＴＡＭ［Ｋ１４（ＰＡＭ），（Ｄｐｒ１６，Ｅ２１）ｌａｃ，Ｎα−Ｍｅ−Ｋ４６］ＡＤＭ（１４−５２） 顆粒球移行アッセイ（試験１ｆ）。実施例１８による処理は、ＴＮＦ−α刺激されたＨＵＶＥＣを通過するＰＭＮＳの移行を１≧ｎｍｏｌ／Ｌの濃度で有意に減少させた。値が７つの反復処理物の平均±ＳＥＭとしてプロットされた（ビヒクルコントロール、ｎ＝１２）。抗ＩＣＡＭ−１抗体が陽性コントロールとして役立った（ｎ＝６）。 遠隔測定された正常血圧性Ｗｉｓｔａｒラットにおける血圧および心拍数の測定。（試験２ａ）実施例１８またはビヒクルの示されるような用量での皮下投与（点線）の後における遠隔測定された正常血圧性メスＷｉｓｔａｒラットから記録される平均動脈血圧（ＭＡＢＰ）の２４時間プロフィル。データ点が、群あたり６匹の動物から得られる平均して３０分間隔の平均±ＳＥＭとしてプロットされた。実施例１８を１００μｇ／ｋｇの用量で投与することにより、ＭＡＢＰが投与後３．５時間までは約２０％〜２５％低下した（黒丸）。投与後４時間〜８時間の間に、ＭＡＢＰがベースライン値にまで徐々に戻り、最終的にはビヒクル処置動物のＭＡＢＰの範囲であった。
野生型アドレノメデュリン（Ｂａｃｈｅｍ、Ｈ−２９３２）は、３００μｇ／ｋｇ体重以下の用量で試験されるとき、血圧低下をこの試験において誘発し、持続期間が４時間以下である（参考文献、国際公開第２０１３／０６４５０８号、図１）。本発明による物質は、（ペプチド構成部分に言及して）２００μｇ／ｋｇ体重以下の用量で８時間までの血圧低下を誘発した。
［実施例］
Figure 2018500272
Figure 2018500272
アミノ酸およびペプチド配列の命名法は下記に従う：
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｓｙｍｂｏｌｉｓｍ ｆｏｒ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９８３）、Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．５６，Ｖｏｌ．５，１９８４，ｐ．５９５−６２４。
Figure 2018500272
Figure 2018500272
Figure 2018500272
方法
一般情報：
すべての反応および手順を室温で行った。それぞれのカップリング工程および脱保護工程の後、樹脂を溶媒により洗浄して、過剰な試薬を除いた。
ペプチド合成のための一般的方法：
ＡＤＭアナログを、自動ペプチド合成機（ＳＹＲＯ Ｉ、ＭｕｌｔｉＳｙｎＴｅｃｈ）を用いて、ＮｏｖａＳｙｎ（登録商標）ＴＧＲ Ｒ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）において段階的に合成した。反応容器に、１５μｍｏｌのＮｏｖａＳｙｎ（登録商標）ＴＧＲ Ｒ樹脂を負荷した。それぞれのアミノ酸と、試薬のＯｘｙｍａおよびＤＩＣとを８倍モル過剰で加えた（１２０μｍｏｌ）。別途示されないならば、アミノ酸はＮ−α−Ｆｍｏｃ保護された；下記で示される保護基を側鎖官能基のために使用した。すべての反応をＤＭＦ中で行った。それぞれのカップリング工程を４０分の反応時間により２回行った。Ｆｍｏｃ保護基の切断を、それぞれのカップリング工程の後、ＤＭＦにおける４０％のピペリジン（ｖ／ｖ）を３分間使用して、また、ＤＭＦにおける２０％のピペリジン（ｖ／ｖ）を１０分間使用して達成した。
ラクタム架橋されたアドレノメデュリンアナログ 実施例１および２
合成：
実施例１および実施例２を、上記で記載される一般的方法を使用して合成した。
カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
Figure 2018500272
配列ＡＤＭ（１５−５２）の自動化された合成の後、実施例１についてはＦｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＰｐ）（ＡＡ１６）およびＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ＡＡ１５）のアミノ酸を、同様にまた、実施例１および実施例２のためのＮ末端アミノ酸Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨを、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを５倍モル過剰で用いて手作業でカップリングした。反応を溶媒としてのＤＭＦにおいて２４時間行った。
ＯＰｐ保護基およびＭｍｔ保護基の除去を、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（１：５：９４、ｖ／ｖ／ｖ）からなる切断カクテルによる樹脂の処理（２０分、２回）によって達成した。続いて、樹脂をＤＭＦにおける５％のＤＩＰＥＡにより洗浄した（２分、５回）。
ラクタム架橋を、アミド結合をＡＡ１６およびＡＡ２１の側鎖の間で形成することにより導入した。反応を、溶媒としてのＤＭＦにおいて１０倍過剰（１５０μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間行った。
樹脂からのペプチドの切断および側鎖の同時での脱保護を、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ（９０：３．５：３．５、ｖ／ｖ／ｖ）を３時間用いて達成した。ペプチドを沈殿させ、氷冷のジエチルエーテルにより洗浄し、続いて凍結乾燥した。
粗ペプチドの精製を、Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ １０ｕ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å：２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、１０μｍ、９０Å）での調製用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行った。溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ）。流速が１０ｍＬ／分であり、ＵＶ検出を、λ＝２２０ｎｍで測定した。
分析論：
ペプチドの同一性を、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（ＵｌｔｒａｆｌｅｘＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ）およびＥＳＩ−ＭＳ（ＨＣＴ、Ｂｒｕｋｅｒ）により確認した。純度を、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して分析した。
［実施例１］
［Ｇ１４，（Ｅ１６，Ｋ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２３Ｓ）−２３−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，２０，２４−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１９−ヘキサアザシクロテトラコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９５Ｈ３０６Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３８８．２７８Ｄａ
分子量：４３９０．９４ｇ／ｍｏｌ
実施例１を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が６．０ｍｇであった（理論の９．０％）。
実施例１を、Ｊｕｐｉｔｅｒ ５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した。Ｒｔ＝３０．４分、純度≧９０％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜１００％の溶離液Ｂの６０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２１．７分、純度≧９０％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０９８．５［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７９．１［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７３２．８［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２８．４［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５５０．１［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、２１９５．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例２］
［Ｇ１４，（Ｋ１６，Ｅ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２３Ｓ）−２３−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１７，２４−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１８−ヘキサアザシクロテトラコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９５Ｈ３０６Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３８８．２７８Ｄａ
分子量：４３９０．９４ｇ／ｍｏｌ
実施例２を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が３．８ｍｇであった（理論の５．８％）。
実施例２を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｍ、３００Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；０．６ｍＬ／分の流速）。Ｒｔ＝３０．１分、純度≧９０％。
加えて、Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）５μｍ ＸＢ−Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、１００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝１．２５ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２３．０分、純度≧９０％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０９８．５［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７９．１［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７３２．８［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２８．４［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４７．９［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、２１９５．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４６４．０［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
ラクタム架橋されたアドレノメデュリンアナログ 実施例３〜１１、１９〜２２および２６
合成：
実施例３〜８、１０、１１および１９〜２２の合成を、一般的方法で記載されるような配列ＡＤＭ（２２−５２）の自動化されたペプチド合成を使用して合成した。続いて、２１位〜１４位を手作業で取り込んだ。実施例９の配列［Ｇ１４，Ｏｒｎ１６（ｉｖＤｄｅ），Ｄ２１（ＯＰｐ）］ＡＤＭ（１４−５２）および実施例２６の配列［Ｇ１４，Ｄ１６（ＯＰｐ），Ｄｐｒ２１（Ｍｔｔ）］ＡＤＭ（１４−５２）を、一般的方法で記載されるような自動化された様式で合成した。すべての化合物のＮ末端を、Ｂｏｃ Ｇｌｙ−ＯＨが末端アミノ酸として取り込まれた実施例９および実施例２６を除き、Ｆｍｏｃにより保護した。
ＡＤＭ（２２−５２）のカップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
Figure 2018500272
化合物９および化合物２６のカップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
Figure 2018500272
化合物３〜８、１０、１１および１９〜２２のアミノ酸２１（下記の表を参照のこと）を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間、手作業でカップリングした。その後のＦｍｏｃ脱保護を、ＤＭＦにおける２０％のピペリジン（ｖ／ｖ）による樹脂の処理を１０分間、２回行うことによって達成した。
Figure 2018500272
化合物３〜８、１０、１１および１９〜２２の下記の４つのアミノ酸を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間、手作業でカップリングした。最初の３回のカップリングの後におけるＦｍｏｃ脱保護を、ＤＭＦにおける２０％のピペリジン（ｖ／ｖ）による樹脂の処理を１０分間、２回行うことによって達成した。
カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
実施例３〜８、１０、１１および１９〜２２のアミノ酸１６（下記の表を参照のこと）を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間、手作業でカップリングした。その後のＦｍｏｃ脱保護を、ＤＭＦにおける２０％のピペリジン（ｖ／ｖ）による樹脂の処理を１０分間、２回行うことによって達成した。
Figure 2018500272
化合物３〜８、１０、１１および１９〜２２の下記の２つのアミノ酸を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間、手作業でカップリングした。最初のカップリングの後におけるＦｍｏｃ脱保護を、ＤＭＦにおける２０％のピペリジン（ｖ／ｖ）による樹脂の処理を５分間、２回行うことによって達成した。
カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
Ｄｄｅ／ｉｖＤｄｅ保護基を同時に除去するために、化合物４〜６および８〜１１、１９および２０の樹脂を、ＤＭＦにおける３％のヒドラジン一水和物（ｖ／ｖ）により処理した（１５分、１０回、１ｍＬ）。
下記の工程を、化合物３〜１１、１９〜２２および２６の調製のために適用した。
Ｍｍｔ／ＯＰｐ保護基を同時に除去するために、樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２：５：９３、ｖ／ｖ／ｖ）により処理した（１５分、２回、１ｍＬ）。続いて、樹脂をＤＭＦにおける２％のＤＩＰＥＡ（ｖ／ｖ）により１０分間、２回洗浄した（１ｍＬ）。
環化を、溶媒としてのＤＭＦにおいて６倍過剰のＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間行った。
樹脂からのペプチドの切断および側鎖の同時での脱保護を、ＴＦＡ／ＴＡ／ＥＤＴ（９０：７：３、ｖ／ｖ／ｖ）をおよそ３時間用いて達成した。ペプチドを沈殿させ、氷冷のジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン（４／１；ｖ／ｖ）により洗浄し、続いて凍結乾燥した。
化合物３〜１１、１９および２０の精製を、Ｃ１８カラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍ ＯＢＤ：２５０ｍｍ×１９ｍｍ、１０μｍ）での調製用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行った。溶離液Ａにおける１０％〜４５％の溶離液Ｂの３０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ）。流速が２０ｍＬ／分であり、ＵＶ検出を、λ＝２２０ｎｍで測定した。
化合物２１、２２および２６の精製を、Ｃ１８カラム（Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）５μｍ ＸＢ−Ｃ１８ １００Å：２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ）での調製用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行った。溶離液Ａにおける１０％〜４５％の溶離液Ｂの３０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ）。流速が２０ｍＬ／分であり、ＵＶ検出を、λ＝２２０ｎｍで測定した。
分析論：
ペプチドの同一性を、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（ＵｌｔｒａｆｌｅｘＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ）およびＥＳＩ−ＭＳ（ＨＣＴ、Ｂｒｕｋｅｒ）により確認した。純度を、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して分析した。
［実施例３］
［Ｇ１４，（Ｄｐｒ１６，Ｄ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１６，２０−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロイコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９１Ｈ２９８Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３３２．２１５Ｄａ
分子量：４３３４．８３ｇ／ｍｏｌ
実施例３を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．９ｍｇであった（理論の２．９％）。
実施例３を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２７．８分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝３１．３分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０８４．５［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８６７．８［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２３．５［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２０．３［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４２．８［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１６７．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例４］
［Ｇ１４，（Ｄ１６，Ｄａｂ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ）−２０−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１８，２１−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロヘンイコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９２Ｈ３００Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３４６．２３１Ｄａ
分子量：４３４８．８６ｇ／ｍｏｌ
実施例４を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．８ｍｇであった（理論の２．６％）。
実施例４を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２６．３分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２９．５分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０８８．３［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７０．７［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２５．９［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２２．２［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４４．５［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１７４．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例５］
［Ｇ１４，（Ｄａｂ１６，Ｄ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２０Ｓ）−２０−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１６，２１−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロヘンイコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９２Ｈ３００Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３４６．２３１Ｄａ
分子量：４３４８．８６ｇ／ｍｏｌ
実施例５を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．４ｍｇであった（理論の１．９％）。
実施例５を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２６．１分、純度≧９０％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２９．１分、純度≧９０％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０８８．１［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７０．７［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２５．８［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２２．２［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４４．５［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１７４．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例６］
［Ｇ１４，（Ｅ１６，Ｄｐｒ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１８−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−１２−ベンジル−１５−（３−グアニジノプロピル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，８，１１，１４，１７，２１−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロヘンイコサン−３−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９２Ｈ３００Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３４６．２３１Ｄａ
分子量：４３４８．８６ｇ／ｍｏｌ
実施例６を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．２ｍｇであった（理論の１．７％）。
実施例６を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２２．９分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２２．６分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０８８．３［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７０．６［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２５．７［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２２．２［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４４．５［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１７４．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例７］
［Ｇ１４，（Ｄｐｒ１６，Ｅ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（３Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ）−１５−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−９−ベンジル−１２−（３−グアニジノプロピル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２，５，８，１１，１４，１８−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロヘンイコサン−２１−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９２Ｈ３００Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３４６．２３１Ｄａ
分子量：４３４８．８６ｇ／ｍｏｌ
実施例７を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．８ｍｇであった（理論の２．７％）。
実施例７を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２３．４分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２３．２分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０８８．６［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７０．６［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２５．７［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２２．２［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４４．５［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１７４．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例８］
［Ｇ１４，（Ｄ１６，Ｏｒｎ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２１Ｓ）−２１−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１９，２２−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１８−ヘキサアザシクロドコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９３Ｈ３０２Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３６０．２４７Ｄａ
分子量：４３６２．８９ｇ／ｍｏｌ
実施例８を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が２．４ｍｇであった（理論の３．７％、純度≧９５％）。
実施例８を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２３．１分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２２．８分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０９１．５［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７３．８［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２８．１［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２４．３［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４６．３［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８１．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例９］
［Ｇ１４，（Ｏｒｎ１６，Ｄ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２１Ｓ）−２１−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１６，２２−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロドコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９３Ｈ３０２Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３６０．２４７Ｄａ
分子量：４３６２．８９ｇ／ｍｏｌ
実施例９を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が７．９ｍｇであった（理論の１２．１％）。
実施例９を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２３．１分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２２．９分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０９１．７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７３．５［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２８．１［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２４．３［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４６．３［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８１．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例１０］
［Ｇ１４，（Ｅ１６，Ｄａｂ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２１Ｓ）−２１−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１８，２２−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロドコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９３Ｈ３０２Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３６０．２４７ｕ
分子量：４３６２．８９ｇ／ｍｏｌ
実施例１０を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．９ｍｇであった（理論の３．０％）。
実施例１０を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２２．５分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２２．３分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０９１．７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７３．６［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２８．１［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２４．３［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４６．３［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８１．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例１１］
［Ｇ１４，（Ｄａｂ１６，Ｅ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２１Ｓ）−２１−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１７，２２−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１８−ヘキサアザシクロドコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９３Ｈ３０２Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３６０．２４７Ｄａ
分子量：４３６２．８９ｇ／ｍｏｌ
実施例１１を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．５ｍｇであった（理論の２．３％）。
実施例１１を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２２．８分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２２．６分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０９１．９［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７３．５［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２８．１［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２４．３［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４６．３［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８１．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例１９］
［Ｇ１４，（Ｅ１６，Ｏｒｎ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２２Ｓ）−２２−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１９，２３−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１８−ヘキサアザシクロトリコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９４Ｈ３０４Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３７４．２６Ｄａ
分子量：４３７６．９１ｇ／ｍｏｌ
実施例１９を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．６ｍｇであった（理論の２．４％）。
実施例１９を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２３．２分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２３．２分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０９５．４［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７６．４［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７３０．５［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２６．３［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４８．１［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８８．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例２０］
［Ｇ１４，（Ｏｒｎ１６，Ｅ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２２Ｓ）−２２−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１７，２３−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１８−ヘキサアザシクロトリコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９４Ｈ３０４Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３７４．２６Ｄａ
分子量：４３７６．９１ｇ／ｍｏｌ
実施例２０を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．７ｍｇであった（理論の２．６％）。
実施例２０を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２２．８分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２２．９分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０９５．４［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７６．３［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７３０．５［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２６．３［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４８．１［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８８．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例２１］
［Ｇ１４，（Ｋ１６，Ｄ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２２Ｓ）−２２−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１６，２３−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロトリコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９４Ｈ３０４Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３７４．２６Ｄａ
分子量：４３７６．９１ｇ／ｍｏｌ
実施例２１を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が０．３ｍｇであった（理論の０．５％）。
実施例２１を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２６．１分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２５．９分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０９５．５［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７６．３［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７３０．５［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２６．３［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４８．１［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８８．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４５９．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［実施例２２］
［Ｇ１４，（Ｄ１６，Ｋ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（３Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２３Ｓ）−１５−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−９−ベンジル−１２−（３−グアニジノプロピル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１８−ヘキサアザシクロトリコサン−２３−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９４Ｈ３０４Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３７４．２６Ｄａ
分子量：４３７６．９１ｇ／ｍｏｌ
実施例２２を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が０．８ｍｇであった（理論の１．２％）。
実施例２２を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２５．９分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２５．８分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０９５．０［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８７６．３［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７３０．５［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２６．３［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４８．１［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１８８．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋、１４５９．１［Ｍ＋３Ｈ］３＋。
［実施例２６］
［Ｇ１４，（Ｄ１６，Ｄｐｒ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（３Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１８−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−１２−ベンジル−１５−（３−グアニジノプロピル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，８，１１，１４，１７，２０−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアザシクロイコサン−３−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９１Ｈ２９８Ｎ５８Ｏ５８
正確な質量：４３３２．２１５Ｄａ
分子量：４３３４．８３ｇ／ｍｏｌ
実施例２６を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が３．８ｍｇであった（理論の５．８％）。
実施例２６を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２６．１分、純度≧９０％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２６．１分、純度≧９０％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０８４．５［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８６７．９［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２３．５［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６２０．３［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４２．９［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１６７．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
パルミトイル化され、ラクタム架橋されたアドレノメデュリンアナログ１２、１３および１８
合成：
実施例１２、実施例１３および実施例１８を、上記で記載される一般的方法を使用して合成した。
カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
Figure 2018500272
配列ＡＤＭ（１５−５２）の自動化された合成の後、実施例１２および実施例１３については、Ｎ末端アミノ酸Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを５倍モル過剰（７５μｍｏｌ）で用いて手作業でカップリングした。反応を溶媒としてのＤＭＦにおいて２４時間行った。
実施例１８については、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＰｐ）−ＯＨ（ＡＡ２１）を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間、手作業でカップリングした。Ｆｍｏｃ脱保護の後、ペプチド配列を、上記で記載される一般的方法を使用する自動化によって伸長させた。
カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
実施例１８については、その後で、Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒｕ（Ｍｔｔ）−ＯＨ（ＡＡ１６）を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間、手作業でカップリングした。
ＯＰｐ保護基、Ｍｍｔ保護基およびＭｔｔ保護基の除去を、実施例１２および実施例１３についてはＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（１：５：９４、ｖ／ｖ／ｖ）からなる切断カクテルによる樹脂の処理（２０分、２回）によって達成し、実施例１８についてはＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２：５：９３、ｖ／ｖ／ｖ）からなる切断カクテルによる樹脂の処理（２０分、２回）によって達成した。続いて、樹脂を、実施例１２および実施例１３についてはＤＭＦにおける５％のＤＩＰＥＡにより洗浄し（２分、５回）、実施例１６についてはＤＭＦにおける２％のＤＩＰＥＡにより洗浄した（２分、５回）。
ラクタム架橋を、アミド結合をＡＡ１６およびＡＡ２１の側鎖の間で形成することにより導入した。反応を、実施例１２および実施例１３については１０倍過剰（１５０μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用して、実施例１８については６倍過剰（９０μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用して溶媒としてのＤＭＦにおいておよそ２４時間、室温で行った。
実施例１８については、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ＡＡ１５）およびＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ（ＡＡ１４）のアミノ酸を、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを５倍モル過剰（７５μｍｏｌ）で用いて手作業でカップリングした。反応を溶媒としてのＤＭＦにおいて２４時間行った。
続いて、Ｆｍｏｃを、ＤＭＦにおける３０％のピペリジン（ｖ／ｖ）を１０分間、２回使用してＮ末端リシンから除いた。
無修飾リシン側鎖のパルミトイル化を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍過剰（７５μｍｏｌ）のパルミチン酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣをおよそ２４時間使用して達成した。
樹脂からのペプチドの切断および側鎖の同時での脱保護を３時間、実施例１２および実施例１３についてはＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ２Ｏ（９０：５：５、ｖ／ｖ／ｖ）を用いて達成し、実施例１８についてはＴＦＡ／ＴＡ／ＥＤＴ（９０：７：３、ｖ／ｖ／ｖ）を用いて達成した。ペプチドを沈殿させ、氷冷のジエチルエーテルにより洗浄し、続いて凍結乾燥した。
粗ペプチドの精製を、Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ １０ｕ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å：２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、１０μｍ、９０Å）での調製用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行った。実施例１２については、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用し、実施例１３については、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ）。流速が実施例１２については１０ｍＬ／分であり、実施例１３については１５ｍＬ／分であり、ＵＶ検出を、λ＝２２０ｎｍで測定した。
実施例１８の精製を、Ｃ１８カラム（Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）５μｍ ＸＢ−Ｃ１８ １００Å：２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ）での調製用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行った。溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ）。流速が２０ｍＬ／分であり、ＵＶ検出を、λ＝２２０ｎｍで測定した。
分析論：
ペプチドの同一性を、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（ＵｌｔｒａｆｌｅｘＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ）およびＥＳＩ−ＭＳ（ＨＣＴ、Ｂｒｕｋｅｒ）により確認した。純度を、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して分析した。
［実施例１２］
［Ｋ１４（ＰＡＭ），（Ｅ１６，Ｋ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２３Ｓ）−２３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−６−パルミトアミドヘキサンアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，２０，２４−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１９−ヘキサアザシクロテトラコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ２１５Ｈ３４５Ｎ５９Ｏ５９
正確な質量：４６９７．５８Ｄａ
分子量：４７００．４７ｇ／ｍｏｌ
実施例１２を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が５．３ｍｇであった（理論の７．６％）。
実施例１２を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した。Ｒｔ＝３９．７分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜１００％の溶離液Ｂの６０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝３０．７分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１１７５．９［Ｍ＋４Ｈ］４＋、９４１．０［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７８４．４［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６７２．６［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５８８．８［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４６９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋、２３４９．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例１３］
［Ｋ１４（ＰＡＭ），（Ｋ１６，Ｅ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２３Ｓ）−２３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−６−パルミトアミドヘキサンアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，１７，２４−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１８−ヘキサアザシクロテトラコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ２１５Ｈ３４５Ｎ５９Ｏ５９
正確な質量：４６９７．５８Ｄａ
分子量：４７００．４７ｇ／ｍｏｌ
実施例１３を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が３．５ｍｇであった（理論の５．０％）。
実施例１３を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した。Ｒｔ＝４１．２分、純度≧９５％。
また、溶離液Ａにおける１０％〜１００％の溶離液Ｂの６０分にわたる直線グラジエントも使用した。（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝３０．８分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１１７５．９［Ｍ＋４Ｈ］４＋、９４１．０［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７８４．４［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６７２．６［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５８８．８［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４６９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋、２３４９．７５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例１８］
［Ｋ１４（ＰＡＭ），（Ｄｐｒ１６，Ｅ２１）ｌａｃ］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（３Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ）−１５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−６−パルミトアミドヘキサンアミド）アセトアミド）−９−ベンジル−１２−（３−グアニジノプロピル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２，５，８，１１，１４，１８−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロヘンイコサン−２１−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ２１２Ｈ３３９Ｎ５９Ｏ５９
正確な質量：４６５５．５３Ｄａ
分子量：４６５８．４０ｇ／ｍｏｌ
実施例１８を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が２．４ｍｇであった（理論の３．４％）。
実施例１８を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した。Ｒｔ＝３４．１分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用し、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２９．４分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１１６５．５［Ｍ＋４Ｈ］４＋、９３２．７［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７７７．３［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６６６．５［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５８３．３［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４６５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋、２３２８．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
Ｎ−メチル化イソロイシン４７を有するアドレノメデュリンアナログ１４
合成：
配列ＡＤＭ（４８−５２）を、上記で記載される一般的方法を使用して合成した。カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
配列ＡＤＭ（４８−５２）の自動化された合成の後、Ｆｍｏｃ保護されたＮ−メチル化イソロイシンを、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを５倍モル過剰で用いて手作業でカップリングした。反応を溶媒としてのＤＭＦにおいて２４時間行った。
Ｆｍｏｃ保護基を除いた後、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨを、５倍モル過剰のアミノ酸と、１０倍モル（１５０μｍｏｌ）過剰のＨＯＢｔおよびＤＩＣとを用いてＤＭＦ／ＤＣＭ／ＮＭＰ（１：１：１：、ｖ／ｖ／ｖ）において手作業でカップリングした。反応を、１３００ｒｐｍによる振とう（Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を行いながら５０℃で２４時間行った。
続いて、ペプチド鎖の伸長を、上記で記載される一般的方法を使用して行った。カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
Figure 2018500272
伸長後、Ｎ末端アミノ酸のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを５倍モル過剰（７５μｍｏｌ）で用いて溶媒としてのＤＭＦにおいておよそ２４時間、手作業でカップリングした。
ＯＰｐ保護基およびＭｍｔ保護基の除去を、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２：５：９３、ｖ／ｖ／ｖ）からなる切断カクテルによる樹脂の処理（１５分、２回）によって達成した。続いて、樹脂をＤＭＦにおける５％のＤＩＰＥＡにより洗浄した（２分、５回）。
ラクタム架橋を、アミド結合をＡＡ１６およびＡＡ２１の側鎖の間で形成することにより導入した。反応を、溶媒としてのＤＭＦにおいて１０倍過剰（１５０μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間行った。
続いて、Ｆｍｏｃを、ＤＭＦにおける３０％のピペリジン（ｖ／ｖ）を１０分間、２回使用してＮ末端リシンから除いた。
無修飾リシン側鎖のパルミトイル化を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍過剰（７５μｍｏｌ）のパルミチン酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣをおよそ２４時間使用して達成した。
樹脂からのペプチドの切断および側鎖の同時での脱保護を、ＴＦＡ／ＴＡ／ＥＤＴ（９０：７：３、ｖ／ｖ／ｖ）をおよそ３時間用いて達成した。ペプチドを沈殿させ、氷冷のジエチルエーテルにより洗浄し、続いて凍結乾燥した。
粗ペプチドの精製を、Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ １０ｕ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å：２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、１０μｍ、９０Å）での調製用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行った。溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ）。流速が１０ｍＬ／分であり、ＵＶ検出を、λ＝２２０ｎｍで測定した。
分析論：
ペプチドの同一性を、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（ＵｌｔｒａｆｌｅｘＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ）およびＥＳＩ−ＭＳ（ＨＣＴ、Ｂｒｕｋｅｒ）により確認した。純度を、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して分析した。
［実施例１４］
［Ｋ１４（ＰＡＭ），（Ｅ１６，Ｋ２１）ｌａｃ，Ｎ−Ｍｅ−Ｉ４７］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，２３Ｓ）−２３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−６−パルミトアミドヘキサンアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，２０，２４−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１９−ヘキサアザシクロテトラコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−［Ｎ−Ｍｅ−Ｉ４７］ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ２１６Ｈ３４７Ｎ５９Ｏ５９
正確な質量：４７１１．６０Ｄａ
分子量：４７１４．４９ｇ／ｍｏｌ
実施例１４を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が０．６ｍｇであった（理論の０．９％）。
実施例１４を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝３４．３分、純度≧９０％。
加えて、Ｖｙｄａｃ ２１８ＴＰ Ｃ１８カラム（Ｇｒａｃｅ Ｖｙｄａｃ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用し、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝３０．９分、純度≧９０％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１１７９．６［Ｍ＋４Ｈ］４＋、９４３．８［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７８６．８［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６７４．５［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５９０．３［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４７１２．７４［Ｍ＋Ｈ］＋、２３５６．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
Ｎ−メチル化リシン４６を有するアドレノメデュリンアナログ２７
合成：
配列ＡＤＭ（４７−５２）を、上記で記載される一般的方法を使用して合成した。カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
配列ＡＤＭ（４７−５２）の自動化された合成の後、Ｆｍｏｃ保護されたＮ−メチル化リシンを、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを５倍モル過剰（７５μｍｏｌ）で用いて手作業でカップリングした。反応を溶媒としてのＤＭＦにおいて２４時間行った。
Ｆｍｏｃ保護基を除いた後、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨを、５倍モル過剰（７５μｍｏｌ）のアミノ酸と、１０倍モル過剰（１５０μｍｏｌ）過剰のＨＯＢｔおよびＤＩＣとを用いてＤＭＦ／ＤＣＭ／ＮＭＰ（１：１：１：、ｖ／ｖ／ｖ）において手作業でカップリングした。反応を、１３００ｒｐｍによる振とう（Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を行いながら５０℃で２４時間行った。
続いて、ペプチド鎖の伸長を、上記で記載される一般的方法を使用して行った。カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
Figure 2018500272
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＰｐ）−ＯＨを、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを５倍モル過剰（７５μｍｏｌ）で用いて手作業でカップリングした。反応を溶媒としてのＤＭＦにおいて２４時間行った。
ペプチド鎖を、上記で記載される一般的方法を使用する自動化によって伸長させた。カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｍｔｔ）−ＯＨを、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを５倍モル過剰（７５μｍｏｌ）で用いて手作業でカップリングした。反応を溶媒としてのＤＭＦにおいて２４時間行った。
ＯＰｐ保護基およびＭｔｔ保護基の除去を、ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（２：５：９３、ｖ／ｖ／ｖ）からなる切断カクテルによる樹脂の処理（１２分、２回）によって達成した。続いて、樹脂を、ＤＭＦにおける２％のＤＩＰＥＡにより洗浄した（２分、５回）。
ラクタム架橋を、アミド結合をＡＡ１６およびＡＡ２１の側鎖の間で形成することにより導入した。反応を、６倍過剰（９０μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよびＤＩＣを溶媒としてのＤＭＦにおいて使用しておよそ２４時間行った。
続いて、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨおよびＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨを、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを５倍モル過剰（７５μｍｏｌ）で用いてＤＭＦにおいておよそ２４時間、手作業でカップリングした。Ｆｍｏｃを、それぞれのカップリング工程に先立って、合成を終えた後、ＤＭＦにおける３０％のピペリジン（ｖ／ｖ）を１０分間、２回用いて除き、無修飾のリシン側鎖を得た。
無修飾リシン側鎖のパルミトイル化を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍過剰（７５μｍｏｌ）のパルミチン酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣをおよそ２４時間使用して達成した。
樹脂からのペプチドの切断および側鎖の同時での脱保護を、ＴＦＡ／ＴＡ／ＥＤＴ（９０：７：３、ｖ／ｖ／ｖ）をおよそ３時間用いて達成した。ペプチドを沈殿させ、氷冷のジエチルエーテルにより洗浄し、続いて凍結乾燥した。
粗ペプチドの精製を、Ｃ１８カラム（ＸＢｒｉｄｇｅＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍ ＯＢＤ：２５０ｍｍ×１９ｍｍ、１０μｍ）での調製用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行った。溶離液Ａにおける１０％〜７０％の溶離液Ｂの６０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ）。流速が２０ｍＬ／分であり、ＵＶ検出を、λ＝２２０ｎｍで測定した。
分析論：
ペプチドの同一性を、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（ＵｌｔｒａｆｌｅｘＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ）およびＥＳＩ−ＭＳ（ＨＣＴ、Ｂｒｕｋｅｒ）により確認した。純度を、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して分析した。
［実施例２７］
［Ｋ１４（ＰＡＭ），（Ｄｐｒ１６，Ｅ２１）ｌａｃ，Ｎ−Ｍｅ−Ｋ４６］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（３Ｓ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，２１Ｓ）−１５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−６−パルミトアミドヘキサンアミド）アセトアミド）−９−ベンジル−１２−（３−グアニジノプロピル）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−２，５，８，１１，１４，１８−ヘキサオキソ−１，４，７，１０，１３，１７−ヘキサアザシクロヘンイコサン−２１−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−［Ｎ−Ｍｅ−Ｋ４６］ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ２１３Ｈ３４１Ｎ５９Ｏ５９
正確な質量：４６６９．５５Ｄａ
分子量：４６７２．４３ｇ／ｍｏｌ
実施例２７を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が０．６ｍｇであった（理論の０．９％）。
実施例２７を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝３４．５分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用し、溶離液Ａにおける１０％〜１００％の溶離液Ｂの６０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２９．６分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１１６８．７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、９３５．５［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７７９．６［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６６８．５［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５８４．９［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４６７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋、２３３６．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
ジスルフィド結合模倣体を有するアドレノメデュリンアナログ１５〜１７
合成：
化合物１５〜１７の合成を、一般的方法で記載されるような配列ＡＤＭ（２２−５２）の自動化されたペプチド合成を使用して合成した。続いて、２１位〜１４位を手作業で取り込んだ。ＡＤＭ（２２−５２）のカップリング順序は、タンパク質非形成性アミノ酸によるラクタム架橋アナログ３〜１１に関して既に示された。
下記に示されるジスルフィド結合模倣体をジスルフィド結合模倣体として使用した。それらは、ＡＤＭ−Ｃ２１に取って代わる位置のＮ末端においてＦｍｏｃ保護され、かつ、ＡＤＭ−Ｃ１６に取って代わる位置のＮ末端およびＣ末端においてＮＡｌｌｏｃ保護され、ＯＡｌｌ保護された。
これらの模倣体を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間カップリングした。Ｆｍｏｃの切断を、ＤＭＦにおける２０％のピペリジン（ｖ／ｖ）を使用して５分間、２回行った。
Figure 2018500272
Ａ：Ｆｍｏｃ−［Ｃ１６→Ｕ２１］（ＮＡｌｌｏｃ，ＯＡｌｌ）−ＯＨ；Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｓ−［（２Ｒ）−３−オキソ−３−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−２−｛［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル］−Ｌ−ホモシステイン
この化合物を下記の文献の手順に従って調製した：Ｐ．Ｊ．Ｋｎｅｒｒ，Ａ．Ｔｚｅｋｏｕ，Ｄ．Ｒｉｃｋｌｉｎ，Ｈ．Ｑｕ，Ｈ．Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ａ．ｖａｎ ｄｅｒ Ｄｏｎｋ，Ｊ．Ｄ．Ｌａｍｂｒｉｓ，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１，６，７５３−７６０、および、Ｈ．−Ｋ．Ｃｕｉ，Ｙ．Ｇｕｏ，Ｙ．Ｈｅ，Ｆ．−Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｈ．−Ｎ．Ｃｈａｎｇ，Ｙ．−Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｆ．−Ｍ．Ｗｕ，Ｃ．−Ｌ．Ｔｉａｎ，Ｌ．Ｌｉｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１３，５２，９５５８−９５６２。
Ｂ：Ｆｍｏｃ−［Ｕ１６→Ｃ２１］（ＮＡｌｌｏｃ，ＯＡｌｌ）−ＯＨ；Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−３−｛［（３Ｓ）−４−オキソ−４−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−３−｛［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブチル］スルファニル｝−Ｌ−アラニン
この化合物を下記の文献の手順に従って調製した：Ｐ．Ｊ．Ｋｎｅｒｒ，Ａ．Ｔｚｅｋｏｕ，Ｄ．Ｒｉｃｋｌｉｎ，Ｈ．Ｑｕ，Ｈ．Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ａ．ｖａｎ ｄｅｒ Ｄｏｎｋ，Ｊ．Ｄ．Ｌａｍｂｒｉｓ，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１，６，７５３−７６０、および、Ｈ．−Ｋ．Ｃｕｉ，Ｙ．Ｇｕｏ，Ｙ．Ｈｅ，Ｆ．−Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｈ．−Ｎ．Ｃｈａｎｇ，Ｙ．−Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｆ．−Ｍ．Ｗｕ，Ｃ．−Ｌ．Ｔｉａｎ，Ｌ．Ｌｉｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１３，５２，９５５８−９５６２。
Ｃ：Ｆｍｏｃ−［Ｕ１６→Ｕ２１］（ＮＡｌｌｏｃ，ＯＡｌｌ）−ＯＨ；（２Ｓ，７Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−８−オキソ−８−（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）−７−｛［（プロパ−２−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝オクタン酸
この化合物を下記の文献の手順に従って調製した：Ｈ．−Ｋ．Ｃｕｉ，Ｙ．Ｇｕｏ，Ｙ．Ｈｅ，Ｆ．−Ｌ．Ｗａｎｇ，Ｈ．−Ｎ．Ｃｈａｎｇ，Ｙ．−Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｆ．−Ｍ．Ｗｕ，Ｃ．−Ｌ．Ｔｉａｎ，Ｌ．Ｌｉｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１３，５２，９５５８−９５６２。
化合物１５〜化合物１７の下記の４つのアミノ酸を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間、手作業でカップリングした。最初の３回のカップリングの後におけるＦｍｏｃ脱保護を、ＤＭＦにおける２０％のピペリジン（ｖ／ｖ）による樹脂の処理を５分間、２回行うことによって達成した。
カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
樹脂を真空下において４０℃で乾燥した後、アリル保護基およびＡｌｌｏｃ保護基を、ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＨ／ＮＭＭ（３７：２：１、ｖ／ｖ／ｖ、１．５ｍＬ）において１．５倍モル過剰のＴＰＰ−Ｐｄを使用して除いた。混合物をアルゴン雰囲気のもとで２時間撹拌した。樹脂を、２回それぞれ１０分間、ＤＭＦにおける０．５％のＤＩＰＥＡおよびＤＭＦにおける０．５％のＤＤＴＣ（ｖ／ｖ）により洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護を、ＤＭＦにおける２０％のピペリジン（ｖ／ｖ）による樹脂の処理を５分間、２回行うことによって達成した。
ラクタム化を、ＤＭＦを溶媒として使用して、５倍モル過剰のＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間行った。
化合物１５〜化合物１７の下記の２つのアミノ酸を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間、手作業でカップリングした。最初のカップリングの後におけるＦｍｏｃ脱保護を、ＤＭＦにおける２０％のピペリジン（ｖ／ｖ）による樹脂の処理を５分間、２回行うことによって達成した。
カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
樹脂からのペプチドの切断および側鎖の同時での脱保護を、ＴＦＡ／ＴＡ／ＥＤＴ（９０：７：３、ｖ／ｖ／ｖ）をおよそ３時間用いて達成した。ペプチドを沈殿させ、氷冷のジエチルエーテルにより洗浄し、続いて凍結乾燥した。
粗ペプチドの精製を、Ｃ１８カラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ１３０ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １０μｍ ＯＢＤ：２５０ｍｍ×１９ｍｍ、１０μｍ）での調製用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行った。溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの５０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ）。流速が１５ｍＬ／分であり、ＵＶ検出を、λ＝２２０ｎｍで測定した。
分析論：
ペプチドの同一性を、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（ＵｌｔｒａｆｌｅｘＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ）およびＥＳＩ−ＭＳ（ＨＣＴ、Ｂｒｕｋｅｒ）により確認した。純度を、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して分析した。
［実施例１５］
［Ｇ１４，Ｃ１６→Ｕ２１］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−１３−ベンジル−１６−（３−グアニジノプロピル）−７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキソ−１−チア−５，８，１１，１４，１７−ペンタアザシクロイコサン−４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９１Ｈ２９９Ｎ５７Ｏ５７Ｓ
正確な質量：４３３５．１９７Ｄａ
分子量：４３３７．９０ｇ／ｍｏｌ
実施例１５を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．６ｍｇであった（理論の２．５％）。
実施例１５を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した。Ｒｔ＝２５．３分、純度≧９０％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２６．０分、純度≧９０％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０８５．４［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８６８．５［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２３．９［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６０２．７［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４３．３［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、２１６８．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例１６］
［Ｇ１４，Ｕ１６→Ｃ２１］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（３Ｒ，６Ｓ，１２Ｓ，１５Ｓ，１８Ｓ）−１８−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−１２−ベンジル−１５−（３−グアニジノプロピル）−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキソ−１−チア−４，７，１０，１３，１６−ペンタアザシクロイコサン−３−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９１Ｈ２９９Ｎ５７Ｏ５７Ｓ
正確な質量：４３３５．１９７Ｄａ
分子量：４３３７．９０ｇ／ｍｏｌ
実施例１６を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が２．２ｍｇであった（理論の３．４％）。
実施例１６を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ ４ｕ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントおよび０．６ｍＬ／分の流速を適用して分析した。Ｒｔ＝２５．２分。
加えて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ ５ｕ Ｐｒｏｔｅｏ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントおよび０．６ｍＬ／分の流速を適用して。Ｒｔ＝２９．８分。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０８５．６［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８６８．５［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２３．９［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６０２．７［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４３．２［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、２１６８．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例１７］
［Ｇ１４，Ｕ１６→Ｕ２１］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（２Ｓ，５Ｓ，１１Ｓ，１４Ｓ，１９Ｓ）−１９−（２−（２−アミノアセトアミド）アセトアミド）−５−ベンジル−２−（３−グアニジノプロピル）−１１−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−３，６，９，１２，２０−ペンタオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロイコサン−１４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ１９２Ｈ３０１Ｎ５７Ｏ５７
正確な質量：４３１７．２４１Ｄａ
分子量：４３１９．８６ｇ／ｍｏｌ
実施例１７を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が２．６ｍｇであった（理論の４．０％）。
実施例１７を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した。Ｒｔ＝２３．２分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２３．４分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１０８０．９［Ｍ＋４Ｈ］４＋、８６４．９［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７２１．０［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６１８．２［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５４０．９［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４３１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、２１５９．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
ジスルフィド結合模倣体を有するパルミトイル化アドレノメデュリンアナログ２３〜２５
合成：
実施例２３〜実施例２５の合成を、一般的方法で記載されるような配列ＡＤＭ（２２−５２）の自動化されたペプチド合成を使用して合成した。続いて、２１位〜１４位およびパルミトイル化を手作業で取り込んだ。ＡＤＭ（２２−５２）のカップリング順序は、ラクタム架橋アナログ３〜１１、１９〜２２および２６に関して既に示された。
（上記で示される）化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物Ｃを、ジスルフィド結合模倣体として使用した。それらは、ＡＤＭ−Ｃ２１に取って代わる位置のＮ末端においてＦｍｏｃ保護され、かつ、ＡＤＭ−Ｃ１６に取って代わる位置のＮ末端およびＣ末端においてＮＡｌｌｏｃ保護され、ＯＡｌｌ保護された。
これらの模倣体を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間カップリングした。Ｆｍｏｃの切断を、ＤＭＦにおける２０％のピペリジン（ｖ／ｖ）を使用して５分間、２回行った。
続いて、アミノ酸１７〜２０の伸長を、上記で記載される一般的方法を使用して行った。カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
樹脂を真空下において４０℃で乾燥した後、アリル保護基およびＡｌｌｏｃ保護基を、ＣＨＣｌ３／ＡｃＯＨ／ＮＭＭ（３７：２：１、ｖ／ｖ／ｖ、１．５ｍＬ）において１．５倍モル過剰のＴＰＰ−Ｐｄを使用して除いた。混合物をアルゴン雰囲気のもとで２時間撹拌した。樹脂を、２回それぞれ１０分間、ＤＭＦにおける０．５％のＤＩＰＥＡ（ｖ／ｖ）、ＤＭＦにおける０．５％のＤＤＴＣ（ｖ／ｖ）により洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護を、ＤＭＦにおける３０％のピペリジン（ｖ／ｖ）による樹脂の処理を１０分間、２回行うことによって達成した。
ラクタム化を、溶媒としてのＤＭＦにおいて１５倍モル過剰のＨＯＢｔおよび１０倍モル過剰のＤＩＣを使用して６時間〜８時間行った。
実施例２３〜実施例２５の下記の２つのアミノ酸を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍モル過剰のアミノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣを使用しておよそ２４時間、手作業でカップリングした。最初のカップリングの後におけるＦｍｏｃ脱保護を、ＤＭＦにおける３０％のピペリジン（ｖ／ｖ）による樹脂の処理を１０分間、２回行うことによって達成した。
カップリング順序は下記の通りであった：
Figure 2018500272
続いて、Ｆｍｏｃを、ＤＭＦにおける３０％のピペリジン（ｖ／ｖ）を１０分間、２回使用してＮ末端アミノ酸から除いた。
Ｎ末端のパルミトイル化（実施例２３および実施例２４）または無修飾リシン側鎖のパルミトイル化（実施例２５）を、溶媒としてのＤＭＦにおいて５倍過剰（７５μｍｏｌ）のパルミチン酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣをおよそ２４時間使用して達成した。
樹脂からのペプチドの切断および側鎖の同時での脱保護を、ＴＦＡ／ＴＡ／ＥＤＴ（９０：７：３、ｖ／ｖ／ｖ）をおよそ３時間用いて達成した。ペプチドを沈殿させ、氷冷のジエチルエーテルにより洗浄し、続いて凍結乾燥した。
粗ペプチドの精製を、Ｃ１８カラム（Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）５μｍ ＸＢ−Ｃ１８ １００Å：２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ）での調製用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して行った。溶離液Ａにおける２０％〜６０％の溶離液Ｂの６０分にわたる直線グラジエントを適用した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ）。流速が２０ｍＬ／分であり、ＵＶ検出を、λ＝２２０ｎｍで測定した。
分析論：
ペプチドの同一性を、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ（ＵｌｔｒａｆｌｅｘＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ）およびＥＳＩ−ＭＳ（ＨＣＴ、Ｂｒｕｋｅｒ）により確認した。純度を、分析用ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して分析した。
［実施例２３］
ＰＡＭ［Ｇ１４，Ｃ１６→Ｕ２１］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｒ）−１３−ベンジル−１６−（３−グアニジノプロピル）−７−（ヒドロキシメチル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキソ−１９−（２−（２−パルミトアミドアセトアミド）アセトアミド）−１−チア−５，８，１１，１４，１７−ペンタアザシクロイコサン−４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ２０７Ｈ３２９Ｎ５７Ｏ５８Ｓ
正確な質量：４５７３．４３Ｄａ
分子量：４５７６．３１ｇ／ｍｏｌ
実施例２３を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が２．０ｍｇであった（理論の２．９％）。
実施例２３を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝３４．１分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を、溶離液Ａにおける１０％〜６０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝３４．１分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝９１６．４［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７６３．７［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６５４．８［Ｍ＋７Ｈ］７＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４５７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、２２８７．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例２４］
ＰＡＭ［Ｋ１４，Ｃ１６→Ｕ２１］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−（２−（６−アミノ−２−パルミトアミドヘキサンアミド）アセトアミド）−１３−ベンジル−１６−（３−グアニジノプロピル）−７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキソ−１−チア−５，８，１１，１４，１７−ペンタアザシクロイコサン−４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ２１１Ｈ３３８Ｎ５８Ｏ５８Ｓ
正確な質量：４６４４．５０Ｄａ
分子量：４６４７．４３ｇ／ｍｏｌ
実施例２４を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が１．３ｍｇであった（理論の１．９％）。
実施例２４を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２３．７分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝３１．０分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１１６３．０［Ｍ＋４Ｈ］４＋、９３０．３［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７７５．５［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６６４．８［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５８１．９［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４６４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、２３２３．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
［実施例２５］
［Ｋ１４（ＰＡＭ），Ｃ１６→Ｕ２１］ＡＤＭ（１４−５２）
Figure 2018500272
（（４Ｓ，７Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１９Ｒ）−１９−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−６−パルミトアミドヘキサンアミド）アセトアミド）−１３−ベンジル−１６−（３−グアニジノプロピル）−７−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキソ−１−チア−５，８，１１，１４，１７−ペンタアザシクロイコサン−４−カルボニル）−Ｌ−トレオニル−ＡＤＭ（２２−５２）
化学式：Ｃ２１１Ｈ３３８Ｎ５８Ｏ５８Ｓ
正確な質量：４６４４．５０Ｄａ
分子量：４６４７．４３ｇ／ｍｏｌ
実施例２５を１５μｍｏｌスケールで合成した。収量が２．０ｍｇであった（理論の２．９％）。
実施例２５を、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４μｍ、９０Å）を使用する分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して分析した（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝２４．４分、純度≧９５％。
加えて、Ｊｕｐｉｔｅｒ（登録商標）５μｍ Ｃ１８ ３００Åカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、３００Å）を、溶離液Ａにおける２０％〜７０％の溶離液Ｂの４０分にわたる直線グラジエントを適用して（溶離液Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水；溶離液Ｂ＝０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮ；流速＝０．６ｍＬ／分；λ＝２２０ｎｍ）。Ｒｔ＝３３．５分、純度≧９５％。
実測質量は計算質量と一致していた。ＥＳＩイオン−トラップ：ｍ／ｚ＝１１６２．７［Ｍ＋４Ｈ］４＋、９３０．４［Ｍ＋５Ｈ］５＋、７７５．６［Ｍ＋６Ｈ］６＋、６６４．９［Ｍ＋７Ｈ］７＋、５８１．９［Ｍ＋８Ｈ］８＋；ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ：ｍ／ｚ＝４６４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、２３２３．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
Ｂ．薬理学的活性の評価
下記の略号が使用される。
Figure 2018500272
本発明による化合物が様々な疾患の処置のために適していることを、下記のアッセイシステムを使用して実証することができる。
１）試験の説明（インビボ）
１ａ）組換えアドレノメデュリン受容体レポーター細胞での試験
本発明による化合物の活性を、ヒトアドレノメデュリン受容体を有する組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株の助けを借りて定量化した。リガンドによる受容体の活性化をエクオリンの発光によって測定した。細胞株および測定手法の構築が詳しく記載されている［Ｗｕｎｄｅｒ Ｆ．，Ｒｅｂｍａｎｎ Ａ．，Ｇｅｅｒｔｓ Ａ，ａｎｄ Ｋａｌｔｈｏｆ Ｂ．，Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，７３，１２３５−１２４３（２００８）］。簡単に記載すると、細胞を４０００細胞／ウエルの密度で不透明な３８４ウエルマイクロタイタープレートに播種し、２４時間にわたって成長させた。培養培地を除いた後、細胞に、０．２ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）が補充されるＣａ２＋非含有のタイロード溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）、１ｍＭ塩化マグネシウムおよび４．８ｍＭ炭酸水素ナトリウム、ｐＨ７．４）における０．６μｇ／ｍｌのセレンテラジンを３時間、細胞培養インキュベーターにおいて負荷した。実施例を、０．１％のウシ血清アルブミンを含有するカルシウム２＋非含有タイロード溶液において６分間加えた。カルシウム２＋を３ｍＭの最終濃度に加える直前に、エクオリン発光の測定を好適なルミノメーターの使用によって開始した。発光を６０秒間にわたって測定した。典型的な実験において、化合物が１×１０−１３Ｍ〜３×１０−６Ｍの濃度範囲で試験された。
実施形態の上記実施例についての代表的なＥＣ５０値が下記の表１に示される：
Figure 2018500272
ｗｔ型ＡＤＭのＥＣ５０はほとんどが０．５ｎＭ〜２．５ｎＭの範囲にある。
１ｂ）内皮細胞における経細胞電気抵抗アッセイ
本発明による化合物の活性が、ヒト臍静脈細胞（ＨＵＶＥＣ、Ｌｏｎｚａ）におけるインビトロ透過性アッセイで特徴づけられる。ＥＣＩＳ装置（ＥＣＩＳ：電気的な細胞・基質インピーダンスセンシング；Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ Ｉｎｃ；Ｔｒｏｙ、ＮＹ）の使用によって、内皮単層での経内皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）の変化を、細胞が播種されている小さい金電極の使用によって連続して測定する。ＨＵＶＥＣをコンフルエントな単層にまで９６ウエルのセンサー電極プレート（９６Ｗ１Ｅ、Ｉｂｉｄｉ ＧｍｂＨ、Ｍａｒｔｉｎｓｔｉｅｄ）において成長させ、透過性亢進を、炎症刺激剤（例えば、トロンビン、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＶＥＧＦ、ヒスタミンおよび過酸化水素など、これらはすべてが、内皮細胞接触の破壊およびＴＥＥＲの低下を引き起こすことが明らかにされている）によって誘導することができる。トロンビンを０．５Ｕ／ｍｌの最終濃度で使用する。試験化合物をトロンビンの添加前または添加後に加える。典型的な実験において、化合物が１×１０−１０Ｍ〜１×１０−６Ｍの濃度範囲で試験される。
本発明による物質は、トロンビンによる刺激の後におけるＨＵＶＥＣ単層の電気抵抗の絶縁破壊を１ｎｍｏｌ／Ｌ超の濃度で用量依存的に妨げる［図１］。
１ｃ）内皮細胞におけるインビトロ透過性アッセイ。
内皮の透過性亢進の別のインビトロモデルにおいて、本発明による化合物の活性が高分子透過性の調節に関して調べられる。ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を、上部の組織培養チャンバーを、上部チャンバーの底部で成長する内皮細胞とともに下部の組織培養チャンバーから隔てるフィブロネクチン被覆のＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）フィルターメンブラン（２４ウエルプレート、０．４μＭのポリカーボネートメンブランを伴う６．５ｍｍのインサート；Ｃｏｓｔａｒ ＃３４１３）の上でコンフルエンシーに達するまで成長させる。上部チャンバーの培地には、２５０μｇ／ｍｌの４０ｋＤａ ＦＩＴＣ−デキストラン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｄ１８４４）を補充する。単層の透過性亢進を、トロンビンを０．５Ｕ／ｍｌの最終濃度に加えることによって誘導する。培地サンプルを下部チャンバーから３０分毎に集め、経時的な高分子透過性の変化についてのパラメーターとしての相対的蛍光を好適な蛍光計で測定する。トロンビンの攻撃により、内皮単層を横断するほぼ２倍のＦＩＴＣ−デキストラン移行が誘発される。典型的な実験において、化合物が１×１０−１０Ｍ〜１×１０−６Ｍの濃度範囲で試験される。
本発明による物質は、トロンビンによる刺激の後における４０ｋＤａのＦＩＴＣ−デキストランについてのＨＵＶＥＣ単層の透過性を０．３ｎｍｏｌ／Ｌ以上の濃度で用量依存的に低下させる［図２］。
１ｄ）ｃＡＭＰアッセイ
Figure 2018500272
Figure 2018500272
細胞培養
ＨＥＫ−２９３細胞（ヒト胚性腎臓細胞）を、１５％のＦＣＳを含有するハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１、ｖ／ｖ）において加湿雰囲気のもと、３７℃および５％ＣＯ２で、７５ｃｍ２の細胞培養フラスコで培養した。
ＨＥＫ２９３細胞の一過性の共トランスフェクション
細胞を７０％〜８０％のコンフルエンシーに達するまで７５ｃｍ２のフラスコで培養した。４５μｌのＭｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（登録商標）Ｐｒｏを９００μｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）で希釈し、室温で２０分間インキュベーションした。ＥＹＦＰに融合されるＣＬＲのＤＮＡを含有する９０００ｎｇのプラスミドと、ＥＣＦＰに融合されるＲＡＭＰ２のＤＮＡを含有する３０００ｎｇのプラスミドとを、９００μｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）に溶解した。このプラスミド溶液をＭｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（登録商標）Ｐｒｏ溶液と混合し、室温で２５分間インキュベーションした。培地を細胞から除き、１５％のＦＣＳを含有する６ｍｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）によって置き換えた。トランスフェクション溶液を加えた後、細胞を加湿雰囲気のもと、３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベーションした。
２回目のトランスフェクションのために、４５μｌのＭｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（登録商標）Ｐｒｏを９００μｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）で希釈し、室温で２０分間インキュベーションした。（ＣＲＥプロモーター領域を伴う）ルシフェラーゼレポーター遺伝子ｌｕｃ２ＰについてのＤＮＡを含有する１２０００ｎｇのｐＧＬ４．２９［ｌｕｃ２Ｐ／ＣＲＥ／Ｈｙｇｒｏ］プラスミドを９００μｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）に溶解した。このプラスミド溶液をＭｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（登録商標）Ｐｒｏ溶液と混合し、室温で２５分間インキュベーションした。培地を細胞から除き、１５％のＦＣＳを含有する６ｍｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）によって置き換えた。トランスフェクション溶液を加えた後、細胞を加湿雰囲気のもと、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした。
ｃＡＭＰアッセイ
９６ウエルプレートにおける一過性トランスフェクション細胞の播種
９６ウエルプレートを被覆するために、５０μｌのポリ−Ｄ−リシン溶液（１０ｍｌのＤＰＢＳにおけるポリ−Ｄ−リシン臭化水素酸塩の１ｍｌのストック溶液）をそれぞれのウエルにピペットで分注し、４０分間インキュベーションした。ポリ−Ｄ−リシンを除いた後、それぞれのウエルを５０μｌのＤＰＢＳにより洗浄した。一過性トランスフェクションの細胞を、培地を除くことによって細胞培養フラスコから剥がし、５ｍｌのＤＰＢＳにより２回洗浄し、１５％のＦＣＳを含有する１３ｍｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）に再懸濁した。１５％のＦＣＳを含有する１５０μｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）における９００００個〜１２００００個の細胞をウエルあたり播種し、プレートを加湿雰囲気のもと、３７℃および５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした。
細胞刺激
それぞれのリガンドについて、８個の異なる濃度を与える連続希釈物を、ハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）を使用して調製した。刺激前に、細胞上の培地を１００μｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）によって置き換え、プレートを加湿雰囲気のもと、３７℃および５％ＣＯ２で１時間インキュベーションした。刺激のために、培地を再び除き、細胞を加湿雰囲気のもと、３７℃および５％ＣＯ２で、８０μｌのリガンド溶液において３時間インキュベーションした。加えて、８０μｌの５μＭフォルスコリン溶液（ハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）における）を陽性コントロールとして使用し、８０μｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）を陰性コントロールとして使用した。それぞれの濃度およびこれらのコントロールを三連物として試験した。
発光測定
３時間の刺激の後、溶液を除き、細胞をウエルあたり５０μｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）により洗浄した。３０μｌのハムＦ−１２／ＤＭＥＭ（１／１；ｖ／ｖ）における室温での１０分間のインキュベーションの後、３０μｌのルシフェラーゼ溶液（ＯＮＥ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステム）を加え、発光を直接、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００（Ｔｅｃａｎ）を使用して測定した。
データ分析
発光測定のデータ分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を用いて行った。したがって、それぞれのプレートの測定された発光値を最初、フォルスコリン刺激のそれぞれの平均に基づいて相関させた。その後、測定された発光値を、どのアッセイにおいても基準ペプチドとして使用される［Ｇ１４］ＡＤＭ（１４−５２）に対して正規化した。相関化および正規化の後、データを、それぞれの試験されたリガンドについての用量応答曲線を与える非線形回帰を使用して分析した。
Figure 2018500272
１ｅ）ヒト血漿における安定性
ペプチドの安定性を、Ｎ末端が６−カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭ）で標識されたアナログを使用して調べた。
蛍光標識されたＡＤＭアナログを、前記（ペプチド合成のための一般的方法）で記載されるような固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を使用することによって調製した。ペプチドのＮ末端への６−カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭ）の手作業によるカップリングを、近年記載されたように、樹脂を２４時間絶えず振とうしながら、３倍モル過剰の蛍光色素の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）とを用いてＤＭＦにおいて行った（Ｂｏｈｍｅ Ｄ．，Ｂｅｃｋ−Ｓｉｃｋｉｎｇｅｒ Ａ．Ｇ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１５，１０：８０４−１４）。ペプチドの同一性をＭＡＬＤＩ−ＭＳ（ＵｌｔｒａｆｌｅｘＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ）およびＥＳＩ−ＭＳ（ＨＣＴ、Ｂｒｕｋｅｒ）による質量分析法によって確認した。実測質量は計算質量と一致していた。すべてのアナログの純度が分析用ＲＰ−ＨＰＬＣによって明らかにされ、９０％以上であった。
ペプチドを１０Ｅ−５Ｍの濃度に１．５ｍｌのヒト血漿に溶解し、絶えず振とうしながら３７℃でインキュベーションした。１５０μｌのサンプルを別個の時点で３００μｌのエタノール／ＡＣＮ（１：１）により、少なくとも１時間、−２０℃で沈殿させた。遠心分離を１２０００ｒｐｍで３０秒間行った後、上清をＣｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｐｉｎ−Ｘ（登録商標）遠心分離チューブフィルター（０．２２μｍ）に移し、１２０００ｒｐｍで１時間遠心分離した。サンプルを、Ｖａｒｉａｎ ＶａｒｉＴｉｄｅ ＲＰＣカラム（粒径、６μｍ；細孔サイズ、２００Å；２５０×４．６ｍｍ）を０．１％ＴＦＡ／水および０．０８％ＴＦＡ／ＡＣＮの直線グラジエントとともに使用するＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した；蛍光放射を、λ＝５７３ｎｍにおいて検出した。無傷ペプチドの百分率をピーク積分によって求めた。さらなる切断フラグメントを含有するピークの値を、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ分析（ＵｌｔｒａｆｌｅｘＩＩＩ、Ｂｒｕｋｅｒ）を使用して切断フラグメントおよび無傷ペプチドの強度を比較することによって補正した。ペプチドの安定性を、緩速減衰段階半減期（ｌｎ（２）／Ｋｓｌｏｗ；Ｋｓｌｏｗ：指数関数的減衰の緩速部分の速度定数）を求めるために二相指数関数的減衰関数を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）により計算した（表３および図３）。
Figure 2018500272
１ｆ）顆粒球移行アッセイ
継代数２のヒト臍帯静脈内皮細胞を、内皮細胞培地（成長補充物（Ｌｏｎｚａ ＣＣ−４１７６）が補充されるＥＢＭ２、Ｌｏｎｚａ ＣＣ−３１５６）においてトレイあたり２×１０４細胞の密度でＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）フィルタートレイ（２４ウエルプレート、６５ｍｍのインサート、５μｍの細孔サイズ；Ｃｏｓｔａｒ ＃３４２１、フィブロネクチン（Ｓｉｇｍａ Ｆ−１１４１）で被覆される）に播種し、３７℃および５％ＣＯ２で３６時間インキュベーションする。培地を、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α、０．５ｎＭ）を含有する新鮮なＥＢＭ２培地で置き換え、細胞をさらに７時間インキュベーションする。続いて、細胞をＭＡＭ培地（２０％のＦＣＳおよび２５ｍＭのＨＥＰＥＳが補充される培地１９９）で洗浄し、試験化合物をトレイに加えた後、３０分間さらにインキュベーションする。その後、トレイを、ＭＡＭ培地をインターロイキン８（ＩＬ−８、５ｎｇ／ｍｌ）とともに含有する新しいプレートに移す。ヒト多形核顆粒球（ＰＭＮ、５０μｌにおける３．７×１０５細胞）をインサートに加える。３０分後、移行した細胞の数をＣＡＳＹ（登録商標）ＴＴ細胞カウンター（Ｒｏｃｈｅ Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ ＡＧ）の使用によってウエルからの５００μｌの培地において求める。１００μｇ／ｍｌの濃度での抗ＩＣＡＭ−１ ＩｇＧ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＢＢＡ４）が陽性コントロールとして役立つ。
ヒト顆粒球（ＰＭＮ）を、インフォームドコンセントが得られた後の健康な志願者から採血される１５ｍｌの末梢静脈ＥＤＴＡ血から新たに単離する。簡単に記載すると、血液をＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ（商標）１０７７／Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（商標）１１１９（それぞれ１２ｍｌ）のグラジエントの上部に載せ、ＰＭＮを２１００×ｒｃｆでの３０分間の遠心分離の後で回収する。ＰＭＮを最終的には、赤血球を溶解し、数回の洗浄工程を行った後でＭＡＭ緩衝液に再懸濁する。
典型的な実験において、化合物が１×１０−９Ｍ〜１×１０−６Ｍの濃度範囲で試験される。
本発明による物質は、ＰＭＮ、すなわち、ＴＮＦ−α刺激されたＨＵＶＥＣの移行を１ｎｍｏｌ／Ｌ以上の濃度で低下させた［図４］。
２．試験の説明（インビボ）
２ａ）遠隔測定された正常血圧性Ｗｉｓｔａｒラットにおける血圧および心拍数の測定
本発明による化合物によって誘発される心臓血管影響が、血圧および心拍数の無線遠隔測定によって、自由に運動する意識下のメスＷｉｓｔａｒラット（２００ｇ超の体重）において調べられる。簡単に記載すると、遠隔測定システム（ＤＳＩ Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＭＮ、米国）が下記の３つの基本的要素から構成される：埋め込み可能な送信機（ＴＡ１１ＰＡ−Ｃ４０）、受信機（ＲＡ１０１０）、および、コンピューターに基づく取得ソフトウエア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標）Ａ．Ｒ．Ｔ．４．１ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ）。ラットには、長期間使用のための圧力インプラントが実験の少なくとも１４日前に装着される。センサーカーテルを４−０縫合で数回結び、ストッパーをカテーテルの先端から０．５ｃｍのところに作成する。カテーテル埋め込みの期間中、ラットはペントバビタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、Ｓａｎｏｆｉ；５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）により麻酔される。腹部皮膚を剃毛した後、正中腹部切開を行い、液充満センサーカテーテルを腸骨分岐部と腎動脈との間で、露出した下行大動脈の中に流れに逆らって挿入する。カテーテルをストッパーのところで数回結ぶ。遠隔測定用カテーテルの先端を腎動脈のすぐ後端に配置し、組織接着剤によって固定する。送信機本体を腹部閉鎖の前に内側腹膜壁に取り付ける。腹部切開の二層閉鎖を使用し、これにより、腹膜および筋肉壁を個々に縫合し、その後、外皮を閉じる。感染および痛みからの術後保護のために、抗生物質（オキシテトラサイクリン１０％Ｒ、５．０ｍｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．、ｂｅｔａ−ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ、ドイツ）および鎮痛剤の単回投薬を注射により行う（Ｒｉｍａｄｙｌ Ｒ、５．０ｍｌ／ｋｇ ｓ．ｃ．、Ｐｆｉｚｅｒ、ドイツ）。このハードウエア構成が２４匹の動物について装着される。それぞれのラットケージを個々の受信機プラットホームの上部に置く。埋め込まれた送信機を起動させた後で、オンラインでのデータ取得システムにより、データがサンプリングされ、遠隔測定された圧力シグナルがｍｍＨｇに変換される。気圧計での気圧参照により、絶対圧（真空に対して相対的）を周囲大気圧に関連づけることが可能になる。データ取得ソフトウエアを、１０秒間隔にわたる血行力学的データを５分毎にサンプリングするために事前に定める。ファイルへのデータ収集が試験化合物の投与の２時間前から始まり、２４時間のサイクルが完了した後で終了する。典型的な実験において、試験化合物が、（ペプチド部分を参照して）０．１μｇ／ｋｇ体重〜１０００μｇ／ｋｇ体重の用量で、皮下または静脈内のどちらかでボーラスとして投与される。
野生型アドレノメデュリン（Ｂａｃｈｅｍ、Ｈ−２９３２）は、３００μｇ／ｋｇ体重以下の用量で試験されるとき、血圧低下をこの試験において誘発し、持続期間が４時間以下である［参考文献、国際公開第２０１３／０６４５０８号］。本発明による物質は、８時間までの血圧低下を（ペプチド部分を参照して）２００μｇ／ｋｇ体重以下の用量で誘発した［図５］。
２ｂ）Ｗｉｓｔａｒラットにおける皮膚血管漏出アッセイ
皮内ヒスタミン攻撃試験が、血管バリア機能に対する本発明による化合物の影響を健康な動物において評価するために用いられる。オスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２００ｇ超の体重）をイソフルラン（周囲空気において２％〜３％）で麻酔し、仰臥位にする。腹部を剃毛し、カテーテルを大腿静脈内に挿入する。ビヒクルのみ（０．５ｍｌのＰＢＳ＋０．１％のウシ血清アルブミン）または適切な用量での試験化合物をｉ．ｖ．ボーラス注入として投与する。１５分後、１００μｌ／ｋｇの２％エバンスブルー（Ｓｉｇｍａ）溶液の第２の注入を施し、その後直ちに、適切な濃度の１００μｌのヒスタミン溶液（例えば、０−２．５−５−１０−２０−４０μｇ／ｍｌ）を腹部皮膚内に皮内注入する。エバンスブルーは、血漿タンパク質と非常に結合する色素であり、したがって、富タンパク質液の血管外遊出および血管漏出のための指示薬として使用される。この手順の３０分後、ラットを過量のイソフルランおよびその後の頸部脱臼によって屠殺し、腹部皮膚を切除する。膨疹部を８ｍｍの生検パンチの使用によって切除し、組織サンプルを重量測定し、エバンスブルーを抽出するためにホルムアミドに４８時間移す。サンプルを好適な光度計において６２０ｎＭおよび７５０ｎＭの波長で測定し、サンプルのエバンスブルー含有量を、Ａ６２０（補正後）＝Ａ６２０−（１．４２６×Ａ７５０＋０．０３０）の式に従ってヘム色素について補正し、標準曲線に対して計算する。［これは、Ｗａｎｇ Ｌ．Ｆ．，Ｐａｔｅｌ Ｍ．，Ｒａｚａｖｉ Ｈ．Ｍ．，Ｗｅｉｃｋｅｒ Ｓ．，Ｊｏｓｅｐｈ Ｍ．Ｇ．，ＭｃＣｏｒｍａｃｋ Ｄ．Ｇ．，Ｍｅｈｔａ Ｓ．，Ａｍ ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１６５（１２），１６３４−９（２００２）から適合化される方法である］。
２ｃ）マウスにおけるＬＰＳの気管内注入
リポ多糖（ＬＰＳ）による気管内攻撃が、急性肺傷害に対する本発明による化合物の影響を調べるために用いられる。オスのＢＡＬＢ／ｃマウス（２０ｇ〜２３ｇの平均動物重量）をイソフルラン（７％）により麻酔し、大腸菌（例えば、血清型０５５：Ｂ５）から得られるＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）をマイクロピペットの使用によって１００μｌの生理的食塩水において滴下注入する。攻撃のために使用されるＬＰＳの典型的な用量が、１ｍｇ／ｋｇ体重〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。滴下注入前および滴下注入後における種々の時点で、試験化合物を皮下経路によって投与する。典型的な用量が、１μｇ／ｋｇ体重〜３００μｇ／ｋｇ体重の範囲である。この試験において、試験化合物の投与の典型的な時点がＬＰＳ攻撃の１５分前またはＬＰＳ攻撃の１時間後である。ＬＰＳ滴下注入の４８時間後に、マウスをイソフルランにより深く麻酔し、頸部脱臼によって屠殺する。気管へのカニューレ挿管の後、０．５ｍｌの氷冷した生理的食塩水による気管支肺胞空間の洗浄を行う。肺を調製し、重量測定する。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）における細胞を細胞カウンター（Ｃｅｌｌ Ｄｙｎ ３７００、Ａｂｂｏｔｔ）で計数する。この試験において、肺水腫のための尺度としての肺重量がＬＰＳ攻撃の４８時間後において模擬コントロールよりも約５０％以上増大することが再現性よく見出される。肺重量は群内におけるほんの非常に低い変動性を示すので、絶対値での肺重量がパラメーターとして使用される。白血球の含有量が、ＬＰＳ攻撃後のＢＡＬＦにおいてコントロールよりも有意に増大することが常に見出される。
２ｄ）ミニブタにおける急性肺傷害の誘発
急性肺傷害が、リポ多糖（ＬＰＳ）またはオレイン酸を攻撃剤として使用することによって麻酔下のミニブタにおいて誘発される。詳しく記載すると、体重が約３．５ｋｇ〜５．５ｋｇであるメスのＧｏｔｔｉｎｇｅｎミニブタ（Ｅｌｌｅｇａａｒｄ、デンマーク）を、Ｋｅｔａｖｅｔ（登録商標）／Ｓｔｒｅｓｎｉｌ（登録商標）の筋肉注射による前投与の後におけるＫｅｔａｖｅｔ（登録商標）、Ｄｏｒｍｉｃｕｍ（登録商標）およびＰａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ（登録商標）の連続ｉ．ｖ．注入によって麻酔下で保つ。気管内挿管の後、動物を、小児用レスピレーター（Ｓｕｌｌａ ８０８Ｖ；Ｄｒａｇｅｒ、ドイツ）を酸素空気混合物とともに使用して、３０ｍｌ〜５０ｍｌの一回換気量および２５ｍｉｎ−１の一定頻度で人工呼吸する。動脈ＰａＣＯ２を、吸入酸素濃度（ＦｉＯ２）を酸素空気混合物の比率により調節することによって約４０ｍｍＨｇに調節する。定法により、下記の心臓血管パラメーターおよび呼吸パラメーターを、適切な圧力変換器および記録装置に取り付けられる必要なプローブおよびカテーテルを設置した後で測定する：中心静脈圧（左頸静脈を介して）、動脈血圧および心拍数（ＢＰおよびＨＲ；左頸動脈を介して）、左心室圧（ＬＶＰ；右頸動脈を介して左心室に導入されるＭｉｌｌａｒカテーテル［ＦＭＩ、Ｍｏｄ．：ＳＰＣ−３４０Ｓ、ＲＥＦ：８００−２０１９−１、４Ｆ］を使用して）、肺動脈圧（ＰＡＰ；左頸静脈を介して肺動脈内に設置されるＡＲＲＯＷ Ｂｅｒｍａｎ血管造影用バルーンカテーテル［ＲＥＦ．：ＡＩ−０７１３４ ４Ｆｒ．５０ｃｍ］を使用して）、右大腿動脈内に設置されるＰｕｌｓｉｏｎ ４Ｆ Ｔｈｅｒｍｏｄｉｌｕｔｉｏｎカテーテル（ＰＶ２０１４Ｌ０８Ｎ）に接続されるＰｉＣＣＯシステム（Ｐｕｌｓｉｏｎ、ドイツ）の使用による心拍出量（ＣＯ）および血管外肺水分指数（ＥＶＷＬＩ）。ＣＶＰ、ＢＰ、ＨＲ、ＬＶＰおよびＰＡＰを測定するためのカテーテルをＰｏｎｅｍａｈ記録システムに取り付ける。動脈血ガス分析が、ＰａＯ２／ＦｉＯ２を求めるために行われる。ＡＲＤＳに関する米国・欧州コンセンサス会議によれば、３００ｍｍＨｇ未満のＰａＯ２／ＦｉＯ２が、急性肺傷害の存在について暗示すると見なされる。適用されたプロトコルに依存して、実験の継続期間が、肺傷害誘発攻撃を施した後の４時間〜５時間の間で変化した。実験が終了したとき、ブタを放血によって屠殺し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を肺から集める。ＢＡＬＦの細胞含有量を血球計数器（Ｃｅｌｌ ＤＹＮ ３７００）の使用によって求める。
典型的な設定において、急性肺傷害が、気管内チューブを介したそれぞれの肺への生理的食塩水におけるリポ多糖（ＬＰＳ；大腸菌０１１１：Ｂ４；Ｓｉｇｍａ Ｌ２６３０）の気管内滴下注入によって誘発される。ＰＡＰおよびＥＶＷＬＩが攻撃に応答して増大し、その一方で、ＰａＯ２／ＦｉＯ２が低下した。ＢＡＬＦの細胞含有量が有意に増大する。
別のプロトコルでは、エタノール（１：１）により希釈されるオレイン酸（ＯＡ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｏ１００８）が１００ｍｇ／ｋｇ体重の最終用量で１５分間にわたってｉ．ｖ．注入される。ＯＡによる攻撃はＰＡＰおよびＥＶＬＷＩの増大ならびにＰａＯ２／ＦｉＯ２の低下を引き起こした。
Ｃ．医薬組成物の例示的実施形態
本発明による化合物は下記の方法で医薬用調製物に転換することができる：
ｉ．ｖ．溶液：
本発明による化合物を、生理学的に許容され得る溶媒（例えば、ｐＨ４〜ｐＨ７の緩衝液、等張性塩化ナトリウム溶液、５％のグルコース溶液および／または３０％のＰＥＧ−４００溶液）において飽和溶解度未満の濃度で溶解する。この溶液をろ過によって無菌化し、無菌かつパイロジェン非含有の注射容器に充填する。
ｓ．ｃ．溶液：
本発明による化合物を、生理学的に許容され得る溶媒（例えば、例えば、ｐＨ４〜ｐＨ７の緩衝液、等張性塩化ナトリウム溶液、５％のグルコース溶液および／または３０％のＰＥＧ−４００溶液）において飽和溶解度未満の濃度で溶解する。この溶液をろ過によって無菌化し、無菌かつパイロジェン非含有の注射容器に充填する。

Claims (15)

  1. 下記の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物：
    Figure 2018500272
     式中、Ｘ１は、
    ＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ−＊（式中、ｍ２は０〜６である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ３−＃（式中、ｍ３は１〜８である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ４−（ＣＨ２＝ＣＨ２）−（ＣＨ２）ｎ１−＃（式中、ｍ４は０〜６であり、ｎ１は０〜６であり、ただし、ｍ４＋ｎ１＝０〜６である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ５−（ＣＨ≡ＣＨ）−（ＣＨ２）ｎ２−＃（式中、ｍ５は０〜６であり、かつ、ｎ２は０〜６であり、ただし、ｍ５＋ｎ２＝０〜６である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ７−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は０〜４であり、かつ、ｎ４は０〜４であり、ただし、ｍ７＋ｎ４＝０〜６である）；
    ＊−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ８−＃（式中、ｍ８は０〜６である）；＃−ＳＯ−（ＣＨ２）ｍ９−＊（式中、ｍ９は０〜６である）；
    ＊−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ１０−＃（式中、ｍ１０は０〜６である）；＃−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｍ１１−＊（式中、ｍ１１は０〜６である）；
    ＊−５員〜６員のヘテロアリール−＃；
    ＊−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１２−＃（式中、ｍ１２は０〜６である）；＃−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１３−＊（式中、ｍ１３は０〜６である）；
    ＊−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ１４−＃（式中、ｍ１４は０〜６である）；＃−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ１５−＊（式中、ｍ１５は０〜６である）；
    ＊−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１６−＃（式中、ｍ１６は０〜６である）；＃−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ１７−＊（式中、ｍ１７は０〜６である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ１８−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ５−＃（式中、ｍ１８は０〜３であり、かつ、ｎ５は０または１であり、ただし、ｍ１８＋ｎ５＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ１９−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ６−＊（式中、ｍ１９は０〜３であり、かつ、ｎ６は０または１であり、ただし、ｍ１９＋ｎ６＝０〜３である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ２０−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ７−＃（式中、ｍ２０は０〜３であり、かつ、ｎ７は０または１であり、ただし、ｍ２０＋ｎ７＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２１−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ８−＊（式中、ｍ２１は０〜３であり、かつ、ｎ８は０または１であり、ただし、ｍ２１＋ｎ８＝０〜３である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ２２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ９−＃（式中、ｍ２２は０〜３であり、かつ、ｎ９は０または１であり、ただし、ｍ２２＋ｎ９＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２３−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１０−＊（式中、ｍ２３は０〜３であり、かつ、ｎ１０は０または１であり、ただし、ｍ２３＋ｎ１０＝０〜３である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ２４−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１１−＃（式中、ｍ２４は０〜３であり、かつ、ｎ１１は０または１であり、ただし、ｍ２４＋ｎ１１＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２５−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５）−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１２−＊（式中、ｍ２５は０〜３であり、かつ、ｎ１２は０または１であり、ただし、ｍ２５＋ｎ１２＝０〜３である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ２６−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−＃（式中、ｍ２６は０〜３であり、かつ、ｎ１３は０または１であり、ただし、ｍ２６＋ｎ１３＝０〜３である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２７−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５））−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１４−＊（式中、ｍ２７は０〜３であり、かつ、ｎ１４は０または１であり、ただし、ｍ２７＋ｎ１４＝０〜３である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ２８−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１５−＃（式中、ｍ２８は０または１であり、かつ、ｎ１５は０または１であり、ただし、ｍ２８＋ｎ１５＝０〜１である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２９−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ１６−＊（式中、ｍ２９は０または１であり、かつ、ｎ１６は０または１であり、ただし、ｍ２９＋ｎ１６＝０〜１である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ３０−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１７−＃（式中、ｍ３０は０〜５であり、かつ、ｎ１７は０〜５であり、ただし、ｍ３０＋ｎ１７＝０〜５である）；＃−（ＣＨ２）ｍ３１−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１８−＊（式中、ｍ３１は０〜５であり、かつ、ｎ１８は０〜５であり、ただし、ｍ３１＋ｎ１８＝０〜５である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ３２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ１９−＃（式中、ｍ３２は０〜５であり、かつ、ｎ１９は０〜５であり、ただし、ｍ３２＋ｎ１９＝０〜５である）；＃−（ＣＨ２）ｍ３３−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２０−＊（式中、ｍ３３は０〜５であり、かつ、ｎ２０は０〜５であり、ただし、ｍ３３＋ｎ２０＝０〜５である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ３４−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ２１−＃（式中、ｍ３４は０〜５であり、かつ、ｎ２１は０〜５であり、ただし、ｍ３４＋ｎ２１＝０〜５である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ３５−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ２２−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ１−（式中、ｍ３５は０〜４であり、ｎ２２は０〜４であり、かつ、ｐ１は０〜４であり、ただし、ｍ３５＋ｎ２２＋ｐ１＝０〜４である）；および
    ＊−（ＣＨ２）ｍ３６−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ２３−＃（式中、ｍ３６は０〜２であり、かつ、ｎ２３は０〜２であり、ただし、ｍ３６＋ｎ２３＝０〜２である）
    からなる群から選択される；
    ここで、＊および＃は、Ｘ１が環構造の内部において結合しているところを示す；ならびに
    Ｘ２は非存在であり、水素であり、あるいは、Ｇ１４、Ｋ１４、Ｆ１４、配列番号１［Ｙ１ＲＱＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号２［Ｒ２ＱＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号３［Ｑ３ＳＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号４［Ｓ４ＭＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号５［Ｍ５ＮＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号６［Ｎ６ＮＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号７［Ｎ７ＦＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号８［Ｆ８ＱＧＬＲＳＦ１４］、配列番号９［Ｑ９ＧＬＲＳＦ１４］、配列番号１０［Ｇ１０ＬＲＳＦ１４］、配列番号１１［Ｌ１１ＲＳＦ１４］、配列番号１２［Ｒ１２ＳＦ１４］および配列番号１３［Ｓ１３Ｆ１４］からなる群から選択されるアミノ酸またはアミノ酸配列であって、アミド結合によって式（Ｉ）のアミノ酸配列のＮ末端Ｇ１５に共有結合しているアミノ酸またはアミノ酸配列であり、ここで、Ｘ２のいずれのアミノ酸も天然または非天然のアミノ酸によって置換されていてもよい；
    ここで、ＡはＬ−アラニンであり、ＲはＬ−アルギニンであり、ＮはＬ−アスパラギンであり、ＤはＬ−アスパラギン酸であり、ＱはＬ−グルタミンであり、ＧはＬ−グリシンであり、ＨはＬ−ヒスチジンであり、ＩはＬ−イソロイシンであり、ＬはＬ−ロイシンであり、ＫはＬ−リシンであり、ＭはＬ−メチオニンであり、ＦはＬ−フェニルアラニンであり、ＰはＬ−プロリンであり、ＳはＬ−セリンであり、ＴはＬ−トレオニンであり、ＹはＬ−チロシンであり、ＶはＬ−バリンである；
    ここで、式（Ｉ）におけるアミノ酸およびＸ２の定義におけるアミノ酸の番号付けは、対応するヒトＡＤＭ配列を指す；
    Ｘ３は非存在であり、あるいは、Ｘ２のいずれかのアミノ酸のＮ末端に、もしくはＸ２のいずれかのアミノ酸の側鎖の官能基に、Ｇ１５のＮ末端に、またはＺに共有結合している異種部分である；
    Ｚは非存在であり、あるいは、Ｘ２のいずれかのアミノ酸のＮ末端もしくはＧ１５のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｘ２のいずれかのアミノ酸の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合している切断可能なリンカーである
    ここで、Ｘ３が非存在である場合、
    Ｚもまた非存在であり、かつ、Ｘ２が水素であり、あるいは、上記で定義されるアミノ酸またはアミノ酸配列である；
    ここで、Ｘ３が異種部分である場合、
    Ｘ２が非存在であり、あるいは、上記で定義されるアミノ酸またはアミノ酸配列であり；Ｚが非存在であり、あるいは、Ｘ２のいずれかのアミノ酸のＮ末端もしくはＧ１５のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｘ２のいずれかのアミノ酸の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合している切断可能なリンカーである。
  2. Ｘ１が、
    ＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ−＊（式中、ｍ２は０〜６である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ３−＃（式中、ｍ３は１〜８である）；
    ＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜６である）；＃−（ＣＨ２）ｍ７−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ４−＊（式中、ｍ７は０〜４であり、かつ、ｎ４は０〜４であり、ただし、ｍ７＋ｎ４＝０〜６である）
    からなる群から選択される；
    Ｘ２が、式（Ｉ）の化合物のＮ末端Ｇ１５にアミド結合によって共有結合している、Ｇ１４またはＫ１４である；
    Ｘ３が非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端に、またはＫ１４の側鎖の官能基に、またはＺに共有結合している異種部分である；
    Ｚが非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合している切断可能なリンカーであり、
    ここで、Ｘ３が非存在である場合、Ｚもまた非存在である；
    ここで、Ｘ３が異種部分である場合、Ｚが非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合している切断可能なリンカーである、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  3. Ｘ３が、ポリマー、Ｆｃ、ＦｃＲｎ結合リガンド、アルブミンおよびアルブミン結合リガンドからなる群から選択される異種部分である；ならびに
    Ｘ１、Ｘ２およびＺが請求項１〜４のいずれかにおいて定義される通りである、
    請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  4. Ｘ３がポリマーであり、および、前記ポリマーが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルファートまたはホスファートにより置換されていてもよく、かつ、飽和またはモノ不飽和もしくはジ不飽和であってもよい線状または枝分かれしたＣ３〜Ｃ１００カルボン酸、好ましくはＣ４〜Ｃ３０カルボン酸、ＰＥＧ部分、ＰＰＧ部分、ＰＡＳ部分およびＨＥＳ部分からなる群から選択される；ならびに
    Ｘ１、Ｘ２およびＺが請求項１〜５のいずれかにおいて定義される通りである、
    請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  5. 前記カルボン酸が、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、セロプラスチン酸、セロチン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、エライジン酸、エナント酸、エルカ酸、ゲダ酸、ヘナトリアコンチル酸、ヘンエイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘキサトリアコンチル酸、ラッセル酸、ラウリン酸、リグノセリン酸、リノエライジン酸、リノール酸、マルガリン酸、メリシン酸、モンタン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ノナコシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パントテン酸、ペラルゴン酸、ペンタコシル酸、ペンタデシル酸、プシリン酸、サピエン酸、ステアリン酸、トリコシル酸、トリデシル酸、ウンデシル酸、バクセン酸、吉草酸、α−リノレン酸およびそれらの誘導体からなる群から選択される；ならびに
    Ｘ１、Ｘ２およびＺが請求項１〜６のいずれかにおいて定義される通りである、
    請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  6. Ｚが非存在であり、ならびに、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が請求項１〜７のいずれかにおいて定義される通りである、
    請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  7. Ｚが、請求項１〜８のいずれかにおいて定義される切断可能なリンカーであり；ならびに、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が請求項１〜８のいずれかにおいて定義される通りである、
    請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  8. 前記化合物が少なくとも１つのアミド結合のＮ−メチルによってさらに修飾される；ならびに
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＺが請求項１〜７のいずれかにおいて定義される通りである、
    請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  9. Ｘ１が、＊−（ＣＨ２）ｍ１−Ｓ−＃（式中、ｍ１は０〜４である）；＃−（ＣＨ２）ｍ２−Ｓ−＊（式中、ｍ２は０〜４である）；＊−（ＣＨ２）ｍ６−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ３−＃（式中、ｍ６は０〜４であり、かつ、ｎ３は０〜４であり、ただし、ｍ６＋ｎ３＝０〜６である）からなる群から選択される；
    Ｘ２が、式（Ｉ）の化合物のＮ末端Ｇ１５にアミド結合によって共有結合している、Ｇ１４またはＫ１４である；
    Ｘ３は非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端に、またはＫ１４の側鎖の官能基に、またはＺに共有結合している異種部分である；
    Ｚは非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合している切断可能なリンカーである；
    ここで、Ｘ３が非存在である場合、Ｚもまた非存在である；
    ここで、Ｘ３が異種部分である場合、Ｚが非存在であり、あるいは、Ｇ１４もしくはＫ１４のＮ末端と、Ｘ３との間に、または、Ｋ１４の側鎖の官能基と、Ｘ３との間に共有結合している切断可能なリンカーである、
    請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、あるいはその生理学的に許容できる塩、その溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
  10. 心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または防止のための方法において使用されるための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. 心不全、慢性心不全、悪化する心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、拡張期心不全および収縮期（鬱血性）心不全、冠動脈性心疾患、虚血性発作および／または出血性発作、高血圧症、肺高血圧症、末梢動脈閉塞性疾患、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、急性および／または慢性の肺水腫、真菌、放線菌または他の起源に由来する、吸入した有機粉塵および粒子によるアレルギー性肺胞炎および／または肺臓炎、ならびに／あるいは、急性化学性気管支炎、急性および／または慢性の化学性肺水腫、神経原性肺水腫、放射線に起因する急性および／または慢性の肺症状発現、急性および／または慢性の間質性肺障害、成人または小児（新生児を含む）における急性肺傷害／急性呼吸窮迫症候群（ＡＬＩ／ＡＲＤＳ）、肺炎および敗血症の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、誤嚥性肺炎および誤嚥の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、喫煙ガス吸入の二次的なＡＬＩ／ＡＲＤＳ、輸血関連急性肺傷害（ＴＲＡＬＩ）、手術、外傷および／または火傷の後におけるＡＬＩ／ＡＲＤＳおよび／または急性肺不全、ならびに／あるいは、人工呼吸器誘発肺傷害（ＶＩＬＩ）、胎便吸引後の肺傷害、肺線維症、高山病、慢性腎疾患、糸球体腎炎、急性腎傷害、心腎症候群、リンパ水腫、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、非感染性起源の全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、アナフィラキシーショック、炎症性腸疾患、じんま疹、ならびに／あるいは、浮腫性眼障害、または、乱れた脈管機能に伴う眼障害（加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、特に糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、網膜下浮腫および網膜内浮腫を含む）の処置および／または防止のための方法において使用されるための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  12. 請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を不活性な非毒性の医薬的に適した賦形剤と組み合わせて含む薬剤。
  13. ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、ベータ−２受容体アゴニスト、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、グルココルチコイド受容体アゴニスト、利尿剤、組換えアンギオテンシン変換酵素−２、アセチルサリチル酸、ナトリウム利尿ペプチドおよびその誘導体ならびにネプリライシン阻害剤からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物を含む薬剤。
  14. 心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または防止のための請求項１２または１３に記載の薬剤。
  15. 請求項１〜９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物または請求項１２〜１４のいずれかに記載の薬剤の有効量を使用する、ヒトまたは動物における心臓血管障害、浮腫性障害および／または炎症性障害の処置および／または予防のための方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022177018A1 (ja) * 2021-02-22 2022-08-25 国立大学法人宮崎大学 長時間作用型アドレノメデュリン誘導体の製造方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018181638A1 (ja) * 2017-03-29 2018-10-04 国立大学法人宮崎大学 長時間作用型アドレノメデュリン誘導体
NL2020518B1 (en) * 2018-03-02 2019-09-12 Mimetas B V Device and method for performing electrical measurements
EP3986918A1 (en) * 2019-06-18 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Adrenomedullin-analogues for long-term stabilization and their use
WO2021198327A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Bayer Aktiengesellschaft Liquid pharmaceutical formulations polyethylene glycol-based prodrugs of adrenomedullin and use

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07196693A (ja) * 1993-04-26 1995-08-01 Kenji Sagawa アドレノメデュリン
JPH11171896A (ja) * 1995-09-19 1999-06-29 Kirin Brewery Co Ltd 新規ペプチド化合物およびその医薬組成物
US20030033624A1 (en) * 2000-07-06 2003-02-13 Allen Keith D. Transgenic mice containing adrenomedullin receptor gene disruptions
JP2009280569A (ja) * 2008-04-18 2009-12-03 F Hoffmann La Roche Ag アミノ酸のα−Ｎ−メチル化
WO2013064508A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Polyethylene glycol based prodrug of adrenomedullin and use thereof
JP2014511862A (ja) * 2011-04-07 2014-05-19 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 持続性ペプチド類似体

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US4812590A (en) 1987-06-25 1989-03-14 Merck & Co., Inc. Carbamates of 4-hydroxyanisole as prodrugs for chemotherapy of melanoma
US6780613B1 (en) 1988-10-28 2004-08-24 Genentech, Inc. Growth hormone variants
US5846951A (en) 1991-06-06 1998-12-08 The School Of Pharmacy, University Of London Pharmaceutical compositions
US5643575A (en) 1993-10-27 1997-07-01 Enzon, Inc. Non-antigenic branched polymer conjugates
GB9422383D0 (en) 1994-11-05 1995-01-04 Wellcome Found Antibodies
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
US5739277A (en) 1995-04-14 1998-04-14 Genentech Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
AU3968897A (en) 1996-08-02 1998-02-25 Bristol-Myers Squibb Company A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis
WO1998023289A1 (en) 1996-11-27 1998-06-04 The General Hospital Corporation MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
GB9722131D0 (en) 1997-10-20 1997-12-17 Medical Res Council Method
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
US6242195B1 (en) 1998-04-02 2001-06-05 Genentech, Inc. Methods for determining binding of an analyte to a receptor
DK1068241T3 (da) 1998-04-02 2008-02-04 Genentech Inc Antistofvarianter og fragmenter deraf
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
GB9809951D0 (en) 1998-05-08 1998-07-08 Univ Cambridge Tech Binding molecules
CA2341029A1 (en) 1998-08-17 2000-02-24 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
MEP42108A (en) * 1998-10-23 2011-02-10 Kiren Amgen Inc Dimeric thrombopoietin peptide mimetics binding to mp1 receptor and having thrombopoietic activity
EP1006183A1 (en) 1998-12-03 2000-06-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Recombinant soluble Fc receptors
ES2694002T3 (es) 1999-01-15 2018-12-17 Genentech, Inc. Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
CA2405709A1 (en) 2000-04-12 2001-10-25 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
WO2001087922A2 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Lipoxen Technologies Limited Derivatisation of proteins in aqueous solution
BR0113637A (pt) * 2000-08-30 2004-02-25 Hoffmann La Roche Composto, processo para a preparação desse composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, utilização do composto, processo para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidade que estão associadas com a atividade de receptor melanocortin-4
GB0029407D0 (en) 2000-12-01 2001-01-17 Affitech As Product
ES2649037T3 (es) 2000-12-12 2018-01-09 Medimmune, Llc Moléculas con semividas prolongadas, composiciones y usos de las mismas
US6888319B2 (en) 2001-03-01 2005-05-03 Palomar Medical Technologies, Inc. Flashlamp drive circuit
EP1377306A1 (en) 2001-03-09 2004-01-07 Dyax Corp. Serum albumin binding moieties
DE10112825A1 (de) 2001-03-16 2002-10-02 Fresenius Kabi De Gmbh HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung
EP1243276A1 (en) 2001-03-23 2002-09-25 Franciscus Marinus Hendrikus De Groot Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs
US20040106794A1 (en) 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
KR101271635B1 (ko) 2001-12-21 2013-06-12 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 알부민 융합 단백질
CA2471363C (en) 2001-12-21 2014-02-11 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US20080194481A1 (en) 2001-12-21 2008-08-14 Human Genome Sciences, Inc. Albumin Fusion Proteins
US20040002587A1 (en) 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
US7317091B2 (en) 2002-03-01 2008-01-08 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
US20040018557A1 (en) 2002-03-01 2004-01-29 Immunomedics, Inc. Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
CA2495251C (en) 2002-08-14 2018-03-06 Macrogenics, Inc. Fc.gamma.riib-specific antibodies and methods of use thereof
AU2003256038A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Ramot At Tel Aviv University Ltd. Self-immolative dendrimers releasing many active moieties upon a single activating event
DK2345671T3 (en) 2002-09-27 2016-02-15 Xencor Inc Optimized Fc variants and methods for their formation
AU2003286467B2 (en) 2002-10-15 2009-10-01 Abbvie Biotherapeutics Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
AU2003282624A1 (en) 2002-11-14 2004-06-03 Syntarga B.V. Prodrugs built as multiple self-elimination-release spacers
GB2395337B (en) 2002-11-14 2005-12-28 Gary Michael Wilson Warning Unit
JP2006524039A (ja) 2003-01-09 2006-10-26 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 変異型Ｆｃ領域を含む抗体の同定および作製ならびにその利用法
US8388955B2 (en) 2003-03-03 2013-03-05 Xencor, Inc. Fc variants
US20090010920A1 (en) 2003-03-03 2009-01-08 Xencor, Inc. Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb
TWI353991B (en) 2003-05-06 2011-12-11 Syntonix Pharmaceuticals Inc Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids
US7807824B2 (en) 2003-08-12 2010-10-05 Lipoxen Technologies Limited Sialic acid derivatives for protein derivatisation and conjugation
GB0324368D0 (en) 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
EP1697520A2 (en) 2003-12-22 2006-09-06 Xencor, Inc. Fc polypeptides with novel fc ligand binding sites
US20080089892A1 (en) 2004-01-12 2008-04-17 Eli Lilly And Co. Fc Region Variants
CA2786794C (en) 2004-03-23 2017-09-12 Complex Biosystems Gmbh Aromatic polymeric cascade prodrug linker reagent
EP1737890A2 (en) 2004-03-24 2007-01-03 Xencor, Inc. Immunoglobulin variants outside the fc region
WO2005123780A2 (en) 2004-04-09 2005-12-29 Protein Design Labs, Inc. Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US8703098B2 (en) 2004-05-24 2014-04-22 Institut De Cardiologie De Montreal Labelled adrenomedullin derivatives and their use for imaging and therapy
WO2006085967A2 (en) 2004-07-09 2006-08-17 Xencor, Inc. OPTIMIZED ANTI-CD20 MONOCONAL ANTIBODIES HAVING Fc VARIANTS
EP2471813B1 (en) 2004-07-15 2014-12-31 Xencor, Inc. Optimized Fc variants
WO2006047350A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Xencor, Inc. IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
EP1997351A4 (en) 2006-03-13 2014-04-16 Koninkl Philips Nv ADAPTIVE CONTROL AND CONTROL PROCEDURE FOR A SOLID BODY LIGHTING SYSTEM
DK2155781T3 (da) 2007-05-11 2013-06-17 Inst Cardiologie Montreal Mærkede adrenomedullinderivater og deres anvendelse til visualisering og terapi
CN101970678B (zh) 2007-06-21 2014-08-20 慕尼黑科技大学 具有增加的体内和/或体外稳定性的生物学活性蛋白
JP6084770B2 (ja) 2008-06-26 2017-02-22 プロリンクス エルエルシー 制御された薬剤放出速度を有するプロドラッグ及び薬剤−高分子のコンジュゲート
US8716448B2 (en) 2009-02-03 2014-05-06 Amunix Operating Inc. Coagulation factor VII compositions and methods of making and using same
US8680050B2 (en) 2009-02-03 2014-03-25 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same
CN102348715B (zh) 2009-02-03 2017-12-08 阿穆尼克斯运营公司 延伸重组多肽和包含该延伸重组多肽的组合物
US8703717B2 (en) 2009-02-03 2014-04-22 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
PT2440228T (pt) 2009-06-08 2018-12-24 Amunix Operating Inc Polipéptidos de regulação da glicose e métodos de preparação e utilização dos mesmos
EP2440241B1 (en) 2009-06-08 2017-08-09 Amunix Operating Inc. Growth hormone polypeptides and methods of making and using same
WO2011028344A2 (en) 2009-08-25 2011-03-10 Amunix Operating Inc. Interleukin-1 receptor antagonist compositions and methods of making and using same
IN2014DN03213A (ja) 2011-11-03 2015-05-22 Bayer Ip Gmbh

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07196693A (ja) * 1993-04-26 1995-08-01 Kenji Sagawa アドレノメデュリン
JPH11171896A (ja) * 1995-09-19 1999-06-29 Kirin Brewery Co Ltd 新規ペプチド化合物およびその医薬組成物
US20030033624A1 (en) * 2000-07-06 2003-02-13 Allen Keith D. Transgenic mice containing adrenomedullin receptor gene disruptions
JP2009280569A (ja) * 2008-04-18 2009-12-03 F Hoffmann La Roche Ag アミノ酸のα−Ｎ−メチル化
JP2014511862A (ja) * 2011-04-07 2014-05-19 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 持続性ペプチド類似体
WO2013064508A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Polyethylene glycol based prodrug of adrenomedullin and use thereof

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS CHEM. BIOL. (2011) VOL.6, PP.753-760, JPN6019033045, ISSN: 0004458730 *
GALANDE A K; BRAMLETT K S; ET AL: "THIOETHER SIDE CHAIN CYCLIZATION FOR HELICAL PEPTIDE FORMATION: INHIBITORS OF ESTROGEN 以下備考", J. PEPTIDE RES., vol. 63, JPN5017008184, 2004, pages 297 - 302, XP002670830, ISSN: 0004458727, DOI: 10.1111/j.1399-3011.2004.00152.x *
J. MED. CHEM. (1997) VOL.40, PP.2876-2882, JPN6019033043, ISSN: 0004458729 *
J. MED. CHEM. (2010) VOL.53, PP.8588-8596, JPN6019033047, ISSN: 0004458731 *
LIMAL D; ET AL: "SOLID-PHASE SYNTHESIS AND ON-RESIN CYCLIZATION OF A DISULFIDE BOND PEPTIDE AND LACTAM 以下備考", JOURNAL OF PEPTIDE RESEARCH, vol. VOL:52, NR:2, JPN5017008185, August 1998 (1998-08-01), GB, pages 121 - 129, ISSN: 0004458728 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022177018A1 (ja) * 2021-02-22 2022-08-25 国立大学法人宮崎大学 長時間作用型アドレノメデュリン誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20180022780A1 (en) 2018-01-25
CR20170110A (es) 2017-05-08
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