CN103946225A - 用于制备和分离伐地那非与酸的盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备和分离式1的伐地那非的不溶于水的或部分可溶的盐，特别是其与酸以组分比率1∶1的盐(式2a，HA代表任何酸)，以及所述盐的结晶水合物的方法。这些固体形式，特别是式4的结晶伐地那非盐酸盐三水合物可以直接地在用于治疗勃起功能障碍的药物的制备中使用而无需额外纯化。本技术方案基于使用水作为合适的介质用于获得水溶性形式的伐地那非的萃取物，和用于分离和随后结晶伐地那非与酸(1∶1)的固体不溶于水的或部分可溶的盐两者。在借助于碱或酸的水溶液调整水溶液的pH后分离的盐发生结晶，其中对于结晶不需要任何有机溶剂或其与水的混合物。根据本发明的方法减少了有机溶剂的成本，增加了伐地那非与酸的盐的分离效率，并且有助于这些盐的稳定性差的水合物的制备。

Description

用于制备和分离伐地那非与酸的盐的方法
技术领域
本发明涉及一种新的、经济上有利的和工业上可适用的制备伐地那非的方法，伐地那非是一种在多种药物(LEVITRA、VIVANZA、NUVIVA)的制备中使用的药用物质。
背景技术
式1的伐地那非是一种治疗勃起功能障碍的口服活性物质，其中其疗效基于选择性抑制酶磷酸二酯酶5(PDE5)。伐地那非，化学名称为2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基苯基]-5-甲基-7-丙基-1H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，由化学式1表示。
对于由式1表示的伐地那非的游离碱已知有两种多晶形结构(记述于专利WO1999024433中的晶形I和记述于专利US2007197535中的晶形II)。伐地那非可以进一步形成盐，其由化学通式2表示，其中HA代表任何酸。在固体形式的伐地那非中占主要地位的是各种盐酸盐和它们的水合物(WO1999024433和US2007197535，Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)865-868)，由通式3表示。由化学式4表示的盐酸盐三水合物(WO1999024433，WO2002050076)是伐地那非的一种特别重要的形式，其用于制备多种剂型(WO2010130393，WO2008151811，WO2005110420，WO2004006894)。已经记述了在制备多种剂型中使用的伐地那非盐酸盐三水合物的非晶态形式(US2007197535)，以及热力学稳定的晶型，其公开在专利申请WO2004006894中。按照式4的结晶水合物是不稳定的，其原因可能是在使用此盐制备剂型中(WO2004006894)，以及在其制备期间利用此盐的任何不适宜的操作中丧失了结晶水。
在专利和科学文献中，到目前为止已经记载了四种不同的形成式1的伐地那非的化学合成方法。
由Bayer(WO1999024433，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12(6)865)开发的第一种方法按照方案1进行。也由Bayer(WO2002050076)开发的一种替代方法按照方案2进行，最终的合成步骤(在方案中的框内显示)与前一种方法相比是很重要的。对于两种程序，化学名称为2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮的式5化合物是关键的中间体，其可以由O-乙基水杨酰胺和丙氨酸通过几个步骤获得。两种方法在由式5的相同高级中间体开始进行最终的步骤方面是不同的。
第一种方法利用氯磺酸作为靶分子中的砜官能团的来源。首先，式5的中间体用氯磺酸氯磺化以产生式6的磺酰氯。在随后的步骤中，通过在合适的有机溶剂中用1-乙基哌嗪处理并随后分离制备式1的伐地那非的游离碱。最后，通过用盐酸水溶液处理式1的伐地那非游离碱在合适的有机溶剂中的溶液来制备式4的伐地那非的最终盐。
方案1
(a)HOS02Cl，(b)1-乙基哌嗪，CH2Cl2，(c)有机溶剂，HCl(aq)
第二种方法在引入砜官能团的方法方面是不同的。在此例中，这是一个两步法，其中首先进行使用硫酸的磺化，接着用亚硫酰氯进行氯化。此两步法使得有可能避免使用氯磺酸的危险工作，其可以是更优选的工业规模变化形式。然后在类似于前一技术方案的条件下进行式1的伐地那非游离碱的制备和分离，以及式4的最终盐的制备。在此例中，通过用盐酸水溶液处理游离碱在丙酮和水的混合物中的溶液来制备式4的伐地那非盐酸盐三水合物。
方案2
(a)H2SO4，(b)SOCl2，二甲苯，(c)1-乙基哌嗪，NaOH，(d)丙酮-水(12∶1)，HCl(aq)
由Topharma(WO2009030095)开发的式1的伐地那非的第三种合成按照方案3进行。此合成不使用式5的化合物，因为其基于与两种Bay方法不同的中间体。
方案3
也由Topharma(WO2009082845，Org.Process Res.Dev.2009，13，1206-1208)开发的第四种合成程序按照方案4进行。在原理上其非常类似于Bayer的方法。其基于相同的基本原料(O-乙基水杨酰胺和丙氨酸)和相同的反应。然而，其在各个步骤的次序上不同。按照此程序在合成的初始阶段中进行关键的氯磺化反应；以此方式，与原始方法相比实现了反应步骤的相反顺序。
方案4
在文献(WO1999024433，WO2002050076，US2007197535)中所记载的制备药学上可适用的式4的伐地那非盐酸盐三水合物的方法，从式1的伐地那非游离碱开始，该游离碱在其之前的合成制备后以固体形式从反应介质中分离。然后通过用盐酸水溶液处理游离碱在合适的溶剂中的溶液来将游离碱转变成所需的盐。合适的有机溶剂或有机溶剂与水的混合物可以充当溶剂。为此目的，在文献(WO2002050076，US2007197535)中记载了使用以组分比率12∶1的丙酮/水混合物。
伐地那非游离碱(WO1999024433，WO2002050076，US2007197535)通常从由式6的氯磺酰氯与1-乙基哌嗪在合适的有机溶剂(二氯甲烷或二甲苯)中的反应所获得的反应混合物中分离。在反应完成后，进行对使用的溶剂的蒸发并且从另一溶剂，例如从无水醚或与4％水混合的丙酮中结晶残余物。按照WO1999024433，此程序以66％的收率得到式1的伐地那非游离碱；按照US2007197535，相似的程序的收率为54％。还记载了这样的程序，其不需要蒸发用于化学反应的溶剂(WO2002050076)。在此例中，在二甲苯中进行反应，接着将产物萃取至盐酸水溶液中，分离水相，与丙酮混合，接着用氢氧化钠溶液中和获得的溶液。在此混合物冷却后，获得固体状态的游离碱。在此例中，在其冷却后通过从丙酮和水的溶液结晶获得式1的伐地那非游离碱。
本技术方案代表了一种新的、技术上简单的、高效的和工业上可适用的获得式2的伐地那非与酸以组分比率1∶1的化学纯的盐，以及这些盐的结晶水合物，特别是式4的伐地那非盐酸盐三水合物的方法。
发明内容
本发明提供了制备、分离和纯化式1的伐地那非与合适的酸以组分比率1∶1的盐形式的式1的伐地那非的方法，该方法利用伐地那非的酸碱形式在水性介质中依赖于这些介质的pH值而不同的溶解度。
具体实施方式
本发明涉及制备和分离由其中HA代表酸的式(2a)表示的伐地那非与酸以两种组分比率1∶1的盐，以及这些盐的结晶水合物的方法，其特征在于包括下列步骤的方法：
(a)制备伐地那非在有机溶剂，优选在与水不混溶或部分混溶的溶剂中的溶液；
(b)借助于酸的水溶液，或相反地，碱的水溶液，从所述在有机溶剂中的溶液中萃取伐地那非，从而获得水溶性酸碱形式的伐地那非的水溶液，其可以是伐地那非与酸(1∶2)的盐或伐地那非与金属的盐；
(c)在20-30℃的温度下通过向含有伐地那非与酸以(1∶2)的比率的盐的溶液添加碱，或通过向含有伐地那非与金属的盐的溶液添加酸，将根据步骤(a)和(b)获得的水性萃取物的pH调整至3.2-4.2的值，优选调整至3.7-3.8的值；
(d)分离由其中HA代表酸的式(2a)表示的伐地那非与酸(1∶1)的结晶盐。
为了本发明的目的，酸HA是盐酸、氢溴酸、硝酸或三氟乙酸。
伐地那非与金属的盐由与碱金属的盐，特别是与Na、K和Li的盐表示。
用于制备伐地那非溶液的所述有机溶剂，优选与水不混溶或部分混溶的溶剂可以包括，例如，具有1-4个氯原子的C1-C6氯化溶剂，优选二氯甲烷。
本发明的另一个主题提供了一种制备粗伐地那非的方法，其中式5的物质2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮
用氯磺酸在具有1-4个氯原子的C1-C6有机氯化溶剂，优选在二氯甲烷中氯磺化，其中式6的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰氯以固体状态分离，
并且最终与1-乙基哌嗪反应，由此得到伐地那非在有机溶剂中的溶液，以此方式制备的溶液可以优选地用于制备伐地那非与酸(1∶1)的盐。
根据本发明的方法还包括制备结晶盐酸盐三水合物形式的伐地那非，所述方法包括下列步骤：
(a)包括下列步骤的化学合成：在第一步骤中，在二氯甲烷中进行的2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮与氯磺酸的反应，接着是第一步骤的产物与1-乙基哌嗪的反应，得到伐地那非在二氯甲烷中的溶液；
(b)利用盐酸水溶液从伐地那非在二氯甲烷中的溶液萃取伐地那非的水溶性形式；
(c)在20-30℃的温度下借助于添加氢氧化钠溶液将根据步骤(b)获得的水溶液的pH调整至3.2-4.2的pH值，优选调整至3.7-3.8的pH值；
(d)分开的结晶的伐地那非盐酸盐三水合物的结晶和分离。
本发明基于使用两个基本原理。第一个是伐地那非形成4种酸碱形式的能力。第二个原理是这4种酸碱形式在水中的不同溶解度。通过两个原理的协同应用，能够选择性地获得高质量的伐地那非的所需形式，并且在这些形式的结晶中不添加有机溶剂。
本发明涉及一种制备伐地那非、特别是其与酸(1∶1)的盐的晶型、和这些盐的结晶水合物的新方法。通过改变伐地那非的另一种更可溶形式的水溶液的pH来制备伐地那非与酸的结晶盐是根据本发明的方法的实质和优选特征，其与现有方法是截然不同的。要理解水溶液意指使用水作为溶剂并且不含有另一种非水性溶剂的有意添加的溶液。伐地那非的可溶形式的这种水溶液可以通过借助于酸的水溶液、或相反地、碱的水溶液萃取含有溶解在所使用的有机溶剂中的伐地那非的反应混合物来获得。对由此获得的含有伐地那非的可溶形式的酸性、或相反地、碱性水溶液的pH的适当调整可以优选地导致获得特征在于在水中的低溶解度的伐地那非的相应结晶盐。直接分离伐地那非的盐而不需要之前分离固体状态的游离碱是根据本发明的方法的优选特征。
因此，根据本发明的方法利用水作为优选的介质用于获得伐地那非的可溶于水的形式的水溶液使得能够容易地分开副产物和杂质，和用于制备难溶于水的最终固体形式的伐地那非两者。在方案5中举例说明了在用于制备伐地那非游离碱或伐地那非盐酸盐三水合物的具体实施方案中使用的方法。
方案5
根据方案5的分离伐地那非与酸(1∶1)的盐的实施方案使得能够从两种可能性中选择。第一种可能性是分离式1的伐地那非的游离碱以及在第二步骤中其随后转变成与酸(1∶1)的盐。第二种可能性是更为优选地从水性介质中分离伐地那非与酸的盐，即，不需要之前分离固体状态的游离碱。在根据方案5的实施方案中，式4的盐酸盐三水合物作为产物获得，但类似的技术方案也可以普遍地适用于其他盐。在本发明的优选实施方案中，其中来自合成伐地那非的反应混合物被直接加工，通过使用合适的酸例如盐酸的水溶液萃取开始从反应介质分离伐地那非。获得的水溶液在此例中含有良好溶解的两次质子化形式，即伐地那非二盐酸盐，然后借助于合适的碱，例如，氢氧化钠水溶液，部分中和所述水溶液。在该方法结束时分离的固体形式的伐地那非的组成通过水溶液，或形成的水性悬浮液的最终pH值来确定。所述程序也可以是反向的，其中借助于碱的溶液从反应混合物中萃取伐地那非，并且借助于添加合适的酸来将获得的水溶液的pH调整至所需的值。
发现对于将伐地那非作为游离碱分离的最适pH落在7-10的区间，发现对于分离伐地那非与酸以组分比率1∶1的盐的最适pH值在3.2-4.2的区间。在某种程度上所述pH值是参考值，因为它们取决于数种因素，例如，温度和各种组分的浓度。例如，在20-30℃的温度下，8.8-9.4的区间似乎是伐地那非游离碱结晶的最适pH并且3.7-3.8的区间似乎对于伐地那非盐酸盐三水合物的结晶是最适的。因此，对于每种具体情况，最适pH值应当实验性地借助于酸碱滴定来确定(参见图1)。最适pH值的发现增加了整个过程的效率，因为在最适pH值，所需形式以最大收率从水溶液中选择性地沉淀，而其他不合乎需要的组分仍然溶解在水溶液中。
式1的伐地那非游离碱含有两个碱性中心。因此其可以结合一个，或可能两个由合适的酸提供的质子，参见方案6。为此原因，伐地那非可以与一元酸以组分比率1∶1或1∶2形成盐。与一元强酸的此类盐的实例包括式3的伐地那非的一盐酸盐和二盐酸盐。式1的伐地那非的游离碱也进一步含有一个弱酸中心，该弱酸中心能够在与强碱的反应中释放质子。为此原因，伐地那非可以，例如，与合适的金属以组分比率1∶1形成盐。此类盐的实例包括通过用氢氧化钠处理伐地那非游离碱形成的式8的钠盐。在各种形式的伐地那非与盐酸，或相反地，与氢氧化钠的反应中的酸碱反应的实例描述在方案6中。这些反应对介质的pH的依赖性可以通过平衡常数pK1、pK2和pK3来表示。
方案6
所述酸碱形式在水中的不同溶解度是第二个重要特征，其使得能够选择性制备和分离所需固体形式。在水中良好可溶的伐地那非形式可以以水溶液的形式从反应混合物中分离，所述水溶液可以是酸性和碱性的两者。不合乎需要的化学杂质，例如，未反应的原料，则仍然溶解在分开的有机相中。对可溶形式的伐地那非的水溶液的pH的调整导致所述可溶形式转变成不溶于水的形式，或转变成部分可溶的形式。不溶形式的或部分可溶形式的伐地那非可以在水性介质中形成结晶的结构，优选伐地那非与酸(1∶1)的盐的结晶水合物；在伐地那非与盐酸的盐的情况下这是结晶三水合物。
在四种酸碱形式中，特别是伐地那非碱本身是难溶于水的。钠盐和二盐酸盐是良好可溶的，而一盐酸盐可以容易地以溶解性差的三水合物的形式从水中结晶。导致伐地那非的较易溶的酸碱形式至溶解性差的形式的所需转变的对pH的调整可以最简单地通过将酸或碱的水溶液添加至伐地那非的较易溶形式的溶液来进行，通常在搅拌下进行。在pH调整后已经从水溶液中结晶的溶解性差的固体形式的伐地那非通过合适的方法分离，例如，借助于过滤或离心；残余的化学杂质，例如，在pH调整过程中形成的不合乎需要的无机盐，仍然溶解在分离的水相中。获得的结晶物质可以通过用水洗涤最终不含残留的母液并在规定的条件(特别是压力、温度、干燥时间，或气体的流率)下在合适的技术设备中通过合适的干燥方法以符合所需的规格的质量回收。在伐地那非盐酸盐三水合物的情况下，已经借助于X-线粉末衍射证明，通过根据本发明的程序获得的产物的晶型与在制造用于治疗勃起功能障碍的药物剂型中使用的晶型(此晶型记述在专利申请WO2004006894中)是相同的。根据本发明的程序的有利特征还包括该方法的令人惊奇的纯化效果，其中，在改变含有可溶形式的伐地那非的水溶液的pH后，不溶形式的伐地那非发生沉淀，所述不溶形式的伐地那非的特征是满足对药用成分提出的各种要求的高质量。因此，在进行根据本发明的伐地那非与酸(1∶1)的盐的分离中，出人意料地获得了有利的状态，其中不需要额外的操作用于改变已分离的伐地那非形式的结晶形态学及其化学纯度。
在通过本发明的方法结晶伐地那非的固体形式中，不要求在与水的混合物中存在有机溶剂。为了获得伐地那非盐，这些可以通过在合成伐地那非后直接加工反应混合物来获得，不需要分离固体状态的游离碱。此技术方案带来了众多的优点。由于较少次的操作减少了产物的损失，并且与其中首先分离伐地那非的游离碱的过程相比提供了较高的收率。在制备盐的水合物中，本发明的方法使得能够更容易地达到规定的结晶水含量，即使在诸如式4的伐地那非盐酸盐三水合物的不稳定水合物的情况下。使用水作为结晶介质消除了在进行最终固体形式的结晶的其他方法中必不可少的有机溶剂的成本。此外，通过根据本发明的程序获得的伐地那非盐不含有原本在其用于剂型中之前不得不从药用物质中去除的有机溶剂残余物。事实上，特别是在由其他方法制备的伐地那非盐的水合物中，结晶水含量的减少可能在通过各种干燥方法移除残留溶剂的过程中发生，这对于药用物质的市场销售许可是不合乎需要的，对于药用物质，相关当局要求高的可重复性和确定的组成。本发明的方法的进一步优点在于能够直接地和以可重复的方式通过单次结晶，获得由符合药用物质要求的杂质谱表征的伐地那非的所需晶型，诸如一盐酸盐三水合物，不需要额外的纯化；由此允许直接使用由此获得的伐地那非晶型用于制备药用组合物。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法使得能够以高收率和纯度在两个步骤中从式5的起始化合物通过利用氯磺酸在二氯甲烷中的溶液进行式5的起始化合物的氯磺化反应，来获得固体形式的伐地那非，其中在将反应混合物与冰混合后，获得为固体物质的式6的磺酰氯。第一步骤的收率，根据期望的式6的磺酰氯的游离碱计算，将在110-115％的范围，这在理论上是不可能的。原因在于式6的磺酰氯与酸形成盐的能力；结果，第一个步骤的产物实际上是式6的游离碱和其与酸的盐的混合物，即与硫酸和盐酸的盐，参见方案7。此固体混合物可以优选地在无需任何处理的条件下在下一合成步骤中使用；然后该方法的收率应当对于两个合成步骤一起计算。
方案7
适当的溶剂能够使氯磺酸与式5的起始化合物的反应在技术上可控以及随后容易通过水(理想地以冰的形式，其液化潜热吸收反应所释放的热量)分解过多的氯磺酸、以及洗涤在分离的水相中形成的酸的发现已经是对从申请WO1999024433获知的方法的实质改进。具有1-4个Cl原子的氯化C1-C6烃，诸如二氯甲烷或氯仿，已经证明是适合于此反应的溶剂。以在二氯甲烷中难溶的形式的式6的结晶中间体的回收(与其中在通过氯磺酸本身中的反应以及其在水中的分解制备后用二氯甲烷萃取此中间体的现有技术相反)提供了进一步的可能性，已经证明该回收是由在溶剂中的氯磺化反应的精心性能和使用足够纯的式5的起始化合物的协同作用所产生的。
第一步骤的产物，即式6的物质的酸碱形式的混合物与1-乙基哌嗪的反应得到伐地那非的靶结构。该反应还可以在水或在众多极性或非极性溶剂，优选在水不混溶的溶剂中进行。能够使用分离的式6的盐的固体混合物或直接利用来自前一步骤的通过洗涤去掉大部分酸性组分的反应混合物进行。在第二种情况下，最优选在同一溶剂中进行两个反应步骤，即，该实施方案不要求添加第二溶剂(共溶剂)来进行第二步骤或移除第一步骤中使用的溶剂。二氯甲烷已经证明是用于来自第一步骤的反应混合物的这种直接加工的优选溶剂。现有技术的技术方案已经考虑蒸发合成中使用的溶剂并从另一有机溶剂中结晶伐地那非游离碱(WO1999024433、WO2002050076和US2007197535)。根据本发明的程序有利地借助于利用水性介质的萃取来分离伐地那非并且因此不涉及需能过程诸如蒸发溶剂和随后的游离碱结晶。
根据本发明的技术方案的优点也通过将伐地那非盐的直接分离与另外地包括分离固体状态的游离碱的程序相比较来证明，参见方案5。直接法在两个部分步骤中以69-86％的总收率(根据式5的起始物料计算)提供伐地那非盐酸盐三水合物，而多一个以分离游离碱为特征的步骤的方法提供较低的58％的总收率，参见方案5。此外，在用于结晶分离的盐的直接方法中不需要有机溶剂。根据本发明的技术方案的优点也通过在文献中找到的游离碱的分离收率来证明。对于此分离，公布的收率为54或66％(US2007197535和WO1999024433)，即，比使用本发明的方法获得的伐地那非与酸(1∶1)的盐的值显著更低的值，本发明的方法就技术而言更为简单。
我们进行的实验的条件和结果更详细地描述在实验部分中。这特别地涉及到对直到在有机溶剂中的溶液的阶段的伐地那非合成的描述，以及对伐地那非的可溶形式的水溶液的制备，它们的pH调整，以及随后水溶解性差的形式诸如伐地那非游离碱和伐地那非与盐酸(1∶1)的盐的结晶水合物的结晶的描述。还描述了证明伐地那非盐酸盐在水、丙酮以及两种溶剂的混合物中在25℃的温度下的溶解度的实验。最后，描述了表示利用氢氧化钠溶液对二盐酸盐二水合物的水溶液的酸碱滴定的实验，即确定用于分离伐地那非的不溶于水的或部分可溶的形式的最适pH的实施例。后面两个实验均模拟在通过本发明特征性的程序制备固体形式的伐地那非的方法中通常存在的条件。
附图说明
图1描绘了在用10％氢氧化钠水溶液滴定伐地那非二盐酸盐二水合物的水溶液中获得的滴定曲线；滴定在26℃的温度下进行。
图2描绘了伐地那非盐酸盐三水合物在丙酮/水混合物中在25℃的温度下的溶解度曲线。
图3描绘了对在各种条件下制备的式4的伐地那非盐酸盐三水合物测量的X-线粉末衍射图样的比较：
(a)来自丙酮和盐酸的混合物(根据实施例7)；
(b)来自pH改变后的水性提取物(根据实施例3)；
(c)通过从水重结晶粗产物(根据实施例4)。
实施例
通过下面的实施例更详细地解释本发明的主题，尽管如此，所述实施例并不影响在权利要求中限定的保护范围。
实施例1(用于制备4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯的程序)
在约90分钟的时间将溶解在500ml二氯甲烷中的50g2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮溶液逐滴加入至100ml氯磺酸和50ml二氯甲烷的溶液。所述混合物进一步在实验室温度(23℃)下搅拌过夜，总计24小时。第二天，将反应混合物倒入至800g冰中。在冰融化后，将混合物充分混合。将沉淀的固体物质滤出，用二氯甲烷(2x100ml)洗涤滤饼，并将分离的固体产物真空干燥(20℃，1-2kPa(10-20mbar))。以110-115％的收率(根据产物的非质子化形式计算)获得灰白色粉末形式的产物。
实施例2(制备伐地那非在有机溶剂中的溶液的程序)
将25g来自先前步骤的产物(实施例1)悬浮在200ml二氯甲烷中；将悬浮液充分混合。然后，缓慢地逐滴加入23ml1-乙基哌嗪。将浑浊的溶液进一步搅拌约30min；然后将此溶液用水(5x100ml)洗涤。获得伐地那非游离碱在二氯甲烷中的溶液。
实施例3(从游离碱在有机溶剂中的溶液分离伐地那非盐酸盐三水合物的程序)
根据实施例2获得的伐地那非游离碱的二氯甲烷溶液用50ml2M盐酸萃取。在24-28℃的温度下用2M氢氧化钠溶液将分离的含有伐地那非二盐酸盐溶液的水层(pH1.8-2.0)部分中和至pH值为3.75±0.05。将沉淀的悬浮液搅拌30分钟，然后进行过滤和用蒸馏水洗涤滤饼。获得结晶的产物(m.p.195-197℃)。重复程序产生的收率为63-75％；根据HPLC，化学纯度为99.75％-99.85％；含水量为9.20-9.30％(w/w)；氯离子含量为5.9-6.2％(w/w)；硫酸盐灰总是低于0.10％。产物的晶体形态学通过X-线粉末衍射检查；参见图3(b)。发现的结晶变型总是与专利申请WO2004/006894A1中记载的伐地那非盐酸盐三水合物的晶型相同(参见引述申请的图8和表8)。
实施例4(伐地那非盐酸盐三水合物从水的结晶)
150ml蒸馏水加入至20g根据实施例3的程序获得的伐地那非盐酸盐三水合物。将混合物搅拌并加热至约90℃。过滤仍然热的溶液。将滤液在缓慢的冷却下搅拌约2-3小时以达到实验室温度。过滤沉淀的产物；将滤饼用蒸馏水洗涤并冻干(free dried)。重复程序产生的收率为72-75％，m.p.193-196℃；含水量为9.2-9.3％。结晶变型与根据实施例3制备的产物相同；参见图3(c)。
实施例5(伐地那非盐酸盐三水合物从丙酮/水混合物的结晶)
10g根据实施例3的程序获得的伐地那非盐酸盐三水合物在约55℃溶解在丙酮(100ml)和水(10ml)的混合物中。将仍然温热的溶液过滤，向滤液中加入20ml丙酮，并将搅拌的混合物缓慢地冷却至实验室温度。将沉淀的产物过滤，并用5ml丙酮洗涤滤饼。结晶的收率为55％。结晶变型与根据实施例3和4制备的产物相同。
实施例6(从有机溶剂中的溶液分离伐地那非游离碱的程序)
根据实施例2获得的伐地那非游离碱的二氯甲烷溶液用50ml2M盐酸萃取。在24-28℃的温度将分离的含有伐地那非二盐酸盐溶液的水层(pH1.7)用2M氢氧化钠溶液碱化至9.0±0.2的目标pH值。沉淀的悬浮液搅拌约30分钟，过滤，用滤饼用蒸馏水洗涤并真空干燥。以69％的收率和m.p.183-185℃获得灰白色的结晶产物。
实施例7(从游离碱制备伐地那非盐酸盐三水合物)
伐地那非的游离碱(6.0g)悬浮在30ml丙酮和2ml水的混合物中。将此悬浮液加热至50℃。逐滴加入1.1ml浓盐酸。将悬浮液加热以获得溶液，过滤，并将搅拌的滤液缓慢地冷却至实验室温度。将沉淀的产物过滤并冻干(free-dried)。获得结晶产物，产率为77％，m.p.196-198℃和含水量9.1％(w/w)。结晶变型与根据实施例3、4和5制备的产物相同；参见图3(a)。
实施例8(从碱性水溶液制备伐地那非盐酸盐三水合物)
根据实施例2获得的伐地那非游离碱的二氯甲烷溶液用50ml2M氢氧化钠洗涤。在24-28℃的温度将分离的含有伐地那非钠盐的溶液的水层(pH约14)用2M盐酸酸化至目标pH值3.75±0.05。将沉淀的悬浮液搅拌60分钟，过滤，并将滤饼用蒸馏水洗涤。以66％的收率和m.p.194-196℃获得灰白色结晶产物。
实施例9(伐地那非盐酸盐二水合物在水、丙酮及其混合物中的溶解度)
将伐地那非盐酸盐三水合物(1-2g)在一系列体积为10.0ml的丙酮/水混合物(100％、95％、90％、75％、50％、25％、10％、5％和0％丙酮)在25℃搅拌1h；过滤未溶解的成分，并在干燥后称重。随后，从初始重量中减去未溶解部分的重量，并将获得的重量(mg)除以使用的溶剂的体积(ml)。结果得出伐地那非盐酸盐三水合物在丙酮/水混合物中在25℃的溶解度曲线(参见图2)。对于纯水以及丙酮与约7％水的混合物(v/v)发现最小溶解度。在含有40-50％水(v/v)的丙酮与水的混合物中发现最大溶解度。
实施例10(对伐地那非二盐酸盐二水合物溶液的碱量滴定)
8.0g伐地那非二盐酸盐二水合物(按照US2007197535A1中的实施例5的程序制备)溶解在25℃的水中，并且将此溶液用水稀释至25ml的最终体积。将获得的溶液用10％氢氧化钠溶液滴定，滴定期间监测含有各种形式的伐地那非的混合物的pH对加入的氢氧化钠的体积的依赖性。在获得的滴定曲线(图1)中，能够读出平衡常数pK1(约2.1)、pK2(约5.3)、pK3(约13.5)的实验值，和与将一种酸碱形式转变成另一种所需的试剂消耗相对应的三个当量点。在给定的实施方案中，发现约3.7-3.8的pH对应于伐地那非与强酸以组分比率1∶1的盐的当量点，并且约9.3-9.4的pH对应于伐地那非游离碱的当量点。

Claims (13)

1.一种制备和分离由其中HA代表酸的式(2a)表示的伐地那非与酸的以该两种组分比率1∶1的盐、以及所述盐的结晶水合物的方法，其特征在于所述方法包括下列步骤：
(a)制备伐地那非在有机溶剂、优选在与水不混溶或部分混溶的溶剂中的溶液；
(b)借助于酸的水溶液、或相反地、碱的水溶液，从所述在有机溶剂中的溶液中萃取伐地那非，从而获得水溶性酸碱形式的伐地那非的水溶液，所述水溶性酸碱形式的伐地那非可以是伐地那非与酸HA(1∶2)的盐或伐地那非与金属的盐；
(c)在20-30℃的温度下通过向含有伐地那非与酸以(1∶2)的比率的盐的溶液添加碱，或通过向含有伐地那非与金属的盐的溶液添加酸，将根据步骤(a)和(b)获得的水性萃取物的pH调整至3.2-4.2的值，优选调整至3.7-3.8的值；
(d)分离由其中HA代表酸的式(2a)表示的伐地那非与酸(1∶1)的结晶盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于HA代表选自包括盐酸、氢溴酸、硝酸和三氟乙酸的组的酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于伐地那非在具有1-4个氯原子的C1-C6氯化溶剂1中的溶液在步骤(a)中制备。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述氯化溶剂是二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(b)中用于萃取伐地那非的可溶形式的碱的水溶液是选自包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的组的碱金属氢氧化物的溶液。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(b)中获得伐地那非的酸碱形式的水溶液，所述伐地那非的酸碱形式是由化学式2b表示的伐地那非与酸(1∶2)的盐，其中HA代表选自包括盐酸、氢溴酸、硝酸和三氟乙酸的组的酸，或所述伐地那非的酸碱形式是由化学式8所表示的伐地那非与金属的盐，其中M代表选自Na、Li和K的组的碱金属。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(c)中，选自包括氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾的组的碱的水溶液用于pH的调整。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(c)中，选自包括盐酸、氢溴酸、硝酸和三氟乙酸的组的酸的水溶液用于pH的调整。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于在步骤(d)中分离伐地那非与盐酸的盐。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其特征在于分离结晶的式4的伐地那非盐酸盐三水合物。
11.根据权利要求3所述的方法，其特征在于伐地那非的所述溶液由粗伐地那非制备，所述粗伐地那非通过下述步骤制备：用氯磺酸在具有1-4个氯原子的C1-C6有机氯化溶剂、优选在二氯甲烷中氯磺化式5的2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，
分离固体状态的式6的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰氯，
并将式6的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并-[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰氯与1-乙基哌嗪反应。
12.一种根据权利要求1-11中任一项所述的用于制备结晶的盐酸盐三水合物形式的伐地那非的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(a)包括下列步骤的化学合成：在第一步骤中，在二氯甲烷中进行2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮与氯磺酸的反应，接着是所述第一步骤的产物与1-乙基哌嗪的反应，从而得到伐地那非在二氯甲烷中的溶液；
(b)利用盐酸水溶液从伐地那非在二氯甲烷中的溶液萃取伐地那非的水溶性形式；
(c)在20-30℃的温度下借助于添加氢氧化钠溶液将根据步骤(b)获得的水溶液的pH调整至3.2-4.2的pH值，优选调整至3.7-3.8的pH值；
(d)分开的结晶的伐地那非盐酸盐三水合物的结晶和分离。
13.根据权利要求1-12的方法制备的伐地那非与酸(1∶1)的盐在制备用于治疗勃起功能障碍的药用组合物中的用途。
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