JP2015503588A

JP2015503588A - 心血管疾患のリスクを低減する方法

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Publication number: JP2015503588A
Application number: JP2014551345A
Authority: JP
Inventors: チャールズエル．ビズゲイール
Original assignee: MICHIGAN LIFE THERAPEUTICS LLC
Current assignee: MICHIGAN LIFE THERAPEUTICS LLC
Priority date: 2012-01-06
Filing date: 2013-01-04
Publication date: 2015-02-02
Anticipated expiration: 2033-01-04
Also published as: CN110025608A; EP2800564A1; US10709678B2; EP2800564B1; CA2861643A1; US20180303779A1; JP6295205B2; AU2013207423A1; HK1201452A1; AU2013207423B2; EP2800564A4; JP2018104452A; US20150005386A1; WO2013103842A1; MX367352B; US10028926B2; EP3735967A1; CN104136023A; MX2014008180A; CA2861643C

Abstract

安定用量のスタチンを使用中であり、ＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者の、血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法。安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者が、冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１２年１月６日に出願された米国特許仮出願第６１／５８４，００２号に対する優先権を主張するものである。米国特許仮出願第６１／５８４，００２号の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

ヒトのあらゆる医学的健康状態のうち、心血管疾患は単一かつ最大の罹病原因および死亡原因である。血液がリポタンパク質を含有することは周知である。リポタンパク質とは、非水溶性脂質を体中に運搬することを担う粒子であり、一般に、関連する一般作用に応じて以下の４つに大別されている。カイロミクロン：食餌性脂肪の吸収過程で腸が産生したリポタンパク質を含有する大型トリグリセリド。超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）：肝臓が産生する、トリグリセリドに富むリポタンパク質。エネルギーと貯蔵のため、トリグリセリドを筋肉および脂肪組織に運搬することを促進する。低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）：増殖、修復、胆汁酸産生のため、あるいはコレステロール貯蔵所としてコレステリルエステルの形で貯蔵しステロイドを産生するためにコレステロールを細胞に運搬する、コレステロールに富む粒子。高密度リポタンパク質：細胞から過剰コレステロールを除去するのを促進する、リン脂質に富むリポタンパク質。どのタイプのリポタンパク質も、極性脂質、非極性脂質、および両親媒性アポリタンパク質で構成される。

ヒト疫学研究およびヒト臨床研究により、心血管疾患の予防および治療には低レベルのＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）が重要であることが実証されている。さらに、疫学的証拠により、高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）が心血管疾患の予防で役割を果たすことも示されている。また、心血管疾患を予防する上で、超低密度リポタンパク質−コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）および血漿トリグリセリドが低レベルであることが重要であると考えられている。

心血管疾患の発症を予防し、または遅延させ、現在の心血管疾患を治療する上で、ＬＤＬ−Ｃを減少させることが医療処置の重要な側面であることはよく知られている。最近では、心血管疾患の追加的症状発現を遅延させ予防するには、ＬＤＬ−Ｃを積極的に低下させることが有益であると認識されている。臨床管理ではＬＤＬが主に注目されているが、心血管疾患リスクを決定する上で、他の要因、例えば総コレステロールレベル、ＨＤＬレベル、血圧、喫煙状態等の要因が重要な役割を果たすことを示す証拠が増えている。治療目標を決定する際は、これらの危険因子を考慮することが重要である。特に、既知の冠動脈心疾患（ＣＨＤ）を有する患者が、ＣＨＤ悪化の原因となる複数の危険因子を制御することは非常に重要である。

心血管疾患リスクの予測は、いくつかの予後指標を用いた様々な方法で行われる。フラミンガムリスクスコアは、フラミンガム心臓研究から得られたデータに基づくものであり、個人の１０年間の心血管リスクを予測するのに使われている。このフラミンガムリスクスコアは、致死性または非致死性の心血管イベントを発症する推定リスクを、既存の危険因子（年齢、性別、収縮期血圧レベル（治療有り／無し）、ＨＤＬコレステロールレベル、喫煙状態を含む）に基づく複合スコアに基づいて計算したものである。患者のリスクスコアは、予想される予防利益を示し、治療効果を判定するための有用な測定基準にもなり得る。

２００４年に更新された全米コレステロール教育プログラム成人治療委員会ＩＩＩ（２００４年更新ＮＣＥＰＡＴＰＩＩＩ）のガイドラインは、ＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、その他の遺伝的危険因子または環境危険因子が増加した患者向けの治療ガイドラインを提示している。手短に述べると、２００４年更新ＮＣＥＰＡＴＰＩＩＩ治療ガイドラインは、既存の状態に基づくＬＤＬ−Ｃの低下ガイダンスを推奨している。この最新のガイドラインでは、フラミンガムの１０年間ＣＨＤ絶対リスク予測を使用して、さらなる強化治療を受けるべき患者を特定することが追加された。危険因子がゼロまたは危険因子１個を有する被験者に対しては、１６０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃが推奨されている。２個以上の危険因子を有し、フラミンガム１０年間リスクが１０パーセント未満の被験者に対しては、１３０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃが推奨されている。２個以上の危険因子を有し、かつフラミンガム１０年間リスクが１０〜２０％であるか、または心臓血管疾患をすでに有しているか、または心臓血管疾患リスクと同等のリスクを有するか、またはフラミンガム１０年間リスクが２０％超の被験者に対しては、１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃが推奨されている。ＣＨＤリスクと同等のリスクには、他の臨床型の動脈硬化性疾患（末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤、および症候性頸動脈疾患）；糖尿病；ならびにＣＨＤフラミンガム１０年間リスクを２０％以上にする多危険因子の存在が含まれる。心血管疾患が樹立した被験者であって、糖尿病患者もしくは喫煙者であり、またはＨＤＬ−Ｃが低レベル、血中トリグリセリドが高レベルであり、またはメタボリック症候群も有し、または多危険因子も有する被験者に対しては、７０ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃが推奨されている。

既知のＣＨＤを有する患者のＬＤＬ−Ｃレベルを１００ｍｇ／ｄＬ以下に低下させることの難しさは、文書で十分に裏付けされている。非常に高リスクの患者が、最新ＮＣＥＰＡＴＰ−ＩＩＩガイドラインの勧告を達成してＬＤＬ−Ｃレベルを７０ｍｇ／ｄＬ未満に低下させることは、さらに難しい。

欧州では、第３ジョイント欧州タスクフォース（ＴＪＥＴＦ）がＬＤＬ−Ｃ低下のための勧告またはガイドラインを提供している。この勧告またはガイドラインは、現在のＬＤＬ−Ｃレベル、総コレステロールレベル、２型糖尿病、収縮期血圧、拡張期血圧、致死性心血管イベントの１０年間リスクスコア、または既存の動脈硬化性疾患に基づく。致死性心血管疾患の既知の１０年間リスクスコアに加えて、血漿中総コレステロールの増加やＬＤＬコレステロールレベルの増加など、複数の状態が複合している患者に対しても、勧告が出されている。具体的には、ＴＪＥＴＦは、被験者の心血管疾患１０年間リスクが５パーセント未満または５パーセント以上であり、かつ現在の総コレステロールが１９０ｍｇ／ｄＬ以上であるか現在のＬＤＬ−Ｃが１１５ｍｇ／ｄＬ以上である場合、１１５ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃに到達することを推奨している。被験者が動脈硬化性疾患もしくは２型糖尿病を有し、または総コレステロールが３２０ｍｇ／ｄＬ以上であり、またはＬＤＬ−Ｃが２４０ｍｇ／ｄＬ以上であり、または収縮期血圧が１８０ｍｍＨｇ以上であり、または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上であり、または心血管疾患１０年間リスクが５パーセント以上であり、かつ、総コレステロールが１９０ｍｇ／ｄＬ未満、ＬＤＬ−Ｃが１１５ｍｇ／ｄＬ未満の場合、ＴＪＥＴＦガイドラインは、１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬ−Ｃに到達することを推奨している。

スタチンはＬＤＬ−Ｃを低下させる薬剤として一般に好まれているが、すべての患者がスタチンあるいは高用量のスタチンに忍容性を示すとは限らない。加えて、安定用量のスタチンを使用している全患者の約半数は、推奨されているＬＤＬ−Ｃ低下目標に到達していない（ＣｅｎｔｒａｌｉｚｅｄＰａｎ−ＥｕｒｏｐｅａｎＳｕｒｖｅｙｏｎｔｈｅＵｎｄｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａｉｎＰａｔｉｅｎｔＵｓｉｎｇＬｉｐｉｄＬｏｗｅｒｉｎｇＤｒｕｇｓ，ＴｈｅＣｅｐｈｅｕｓ−ＧｒｅｅｃｅＳｕｒｖｅｙ，Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ（２０１０），Ｖｏｌ．６１（５），ｐｐ４６５−４７４および２００４年更新ＮＣＥＰＡＴＰＩＩＩガイドラインを参照）。

さらに、すでにスタチンを使用中の患者のスタチン用量を二倍にした場合、高用量のスタチンに関連する安全性の問題が増えるが、さらなるＬＤＬ−Ｃ低下に対しては限定的効果しか得られないことがよく知られている。安定用量のスタチンで達成したレベルよりさらにコレステロールを低下させることが困難であることは、文献で教示されている。ＭｃＫｅｎｎｅｙの報告によれば、スタチンは非線形の用量反応相関を有するので、ある特定のスタチンの用量を二倍にしても、ＬＤＬ−Ｃがさらに低下する割合はわずか６％である（ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００４），Ｖｏｌ．１１，ｐｐ５５−５９）。他の治療でＬＤＬ−Ｃをさらに低下させることが可能であるが、こうした患者のＬＤＬ−Ｃレベルを目標まで低下させるには十分でないことが多い。例えば、スタチンとフィブラート系薬剤（例えばフェノフィブラート）を組み合わせた場合、スタチン単独を超えるＬＤＬ−Ｃに対しては、ほとんど効果がないか、負の効果を有する。スタチンと胆汁酸捕捉剤（例えばコレスチラミン）を組み合わせた場合、ＬＤＬ−Ｃが低下することがあるが、望まれるＬＤＬ−Ｃ目標に到達するには不十分であることが多く、胆汁酸捕捉剤に対する患者のコンプライアンスは低い。腸からのコレステロールの吸収を遮断する薬剤（例えばゼチーア）は、スタチンと共に投与するとＬＤＬ−Ｃ低下の改善を示すが、ＬＤＬ−Ｃレベルのさらなる低下が必要とされ得る。

現在のガイドラインに基づくＬＤＬ−Ｃレベル目標は、心臓血管疾患の発症リスクまたは心血管イベントの再発リスクを評価することにより導かれている。

したがって、患者の心臓血管疾患の発症リスクまたは心血管イベントの再発リスクを低減するための、追加の薬剤が必要とされている。

意外にも、我々は、スタチン治療単独ではＬＣＬ−Ｃレベルの推奨目標に到達できない患者において、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）を加えた結果、血漿ＬＤＬ−Ｃレベルがさらに有意に低下し、フラミンガムリスクスコアに基づくリスクが低下することを見出した。

本発明は、安定用量のスタチンを使用しているにもかかわらず、該当するＬＤＬコレステロール治療目標を達成できないか、または冠動脈心疾患を発症するリスクもしくは再発性心イベントを経験するリスクが高い患者群における、追加的な介入に関する。本発明に関して、この追加的介入は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物を、単独で、または他のコレステロール低下薬と併用して、投与することを含む。上記の化合物は、進行中のスタチン治療と併用して投与される。進行中のスタチン治療に本発明の化合物を加えることにより、ＬＤＬ−Ｃがさらに減少し、結果として、本発明の化合物の不存在下で達成されるレベルと比べて、心血管疾患が発症するリスクまたは再発性心血管イベントを有するリスクが低下する。

したがって、本発明の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者が、冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｙ_１、およびＹ_２は、本明細書に定義される通りである。）

別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い、これらの処置を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を投与することを含む。

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｙ_１、およびＹ_２は、本明細書に定義される通りである。）

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチン用量を使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者のＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

（式中、ｎ、ｍ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｙ_１、およびＹ_２は、本明細書に定義される通りである。）

さらなる実施形態は本明細書に記載されている。

スタチン単独を使用中であり治療目標に達していない患者において、ゲムカベンを追加した結果、ＬＤＬ−Ｃレベルがさらに低下したことを示す。グラフの棒Ａはスタチン治療単独を表し、棒Ｂはスタチン＋３００ｍｇゲムカベンを表し、棒Ｃはスタチン＋９００ｍｇゲムカベンを表す。

本明細書で使用する用語「カルボキシアルキルエーテル」には、その遊離酸、薬剤的に許容可能な塩、およびエステル、ならびに、そのプロドラッグであってその遊離酸、または塩、または水和物に変換されるプロドラッグが含まれる。このような化合物ならびにその合成および製剤化は、当業者において公知である。

用語「被験者」および「患者」は、区別なく使われる。

「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」等の他の形の語は、本明細書では、本発明の化合物を投与することにより、宿主における疾患もしくは障害が緩和され、かつ／または、障害に関連する特定の特徴もしくは事象が低減、阻害、もしくは排除されること（例えばステロイド産生の減少）を意味するように使われる。したがって、「治療」という用語には、特に、ある障害を罹患しやすい宿主において、障害の発症を防止すること；障害を阻害すること；および／または障害を軽減もしくは逆転させることが含まれる。本発明の方法が障害の予防を指向する限りにおいて、「予防」という用語は、疾患状態が完全に阻害されることを要しないものと理解される。そうではなく、本明細書で使用する「予防」という用語は、疾患にかかりやすい集団を特定して、疾患の発症より前に本発明の化合物を投与することのできる当業者の能力を指す。この用語は、疾患状態が完全に回避されることを暗示しない。

「ＨＤＬ−Ｃ」は、ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ（高密度リポタンパク質コレステロール）の略語である。

「ＬＤＬ−Ｃ」は、ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ（低密度リポタンパク質コレステロール）の略語である。

「ＬＤＬ−Ｃレベル」は、「血漿ＬＤＬ−Ｃレベル」と区別なく使われる。

「ＶＬＤＬ−Ｃ」は、ｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ（超低密度リポタンパク質コレステロール）の略語である。

本明細書の記述および特許請求範囲の全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」などの他の形の語は、「〜を含むが、これに限定されない」を意味し、例えば他の添加物、成分、整数、ステップ等を排除することは意図されていない。

本明細書において、文脈上明らかに別の指示をしている場合を除き、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数の指示対象を含む。

本明細書で使用する「〜（ｂｅｔｗｅｅｎ）」は、表示されている数値を含む。例えば「１ｍｇ〜５０００ｍｇ」は、１ｍｇと５０００ｍｇを含む。

数字と共に使用する「約」という語は、その数字自体を含む。例えば「約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ」は、「１ｍｇ〜５０００ｍｇ」という範囲を含む。

本明細書で使用する「〜（ｆｒｏｍ）」は、表示されている数値を含む。例えば「１ｍｇ〜５０００ｍｇ」は、１ｍｇと５０００ｍｇを含む。

「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する脂肪族飽和炭化水素を意味する。アルキルは直鎖状または分枝状であり得る。

「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素を意味する。アルキルと同様に、アルケニルは直鎖状または分枝状であり得る。

「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族炭素を意味する。アルキルと同様に、アルキニルは直鎖状または分枝状であり得る。

「炭素環」という用語は、シクロアルキル環とシクロアルケニル環を包含する。炭素環は、脂肪族基（例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル）等の１つ以上の置換基で随意に置換されてよい。

「有効量」とは、化合物またはその薬剤的に許容可能な組成物の量であって、血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させ、かつ／または患者のフラミンガムリスクスコアを減少させるのに効果的な量である。

「ＣＨＤ」は、ＣｏｒｏｎａｒｙＨｅａｒｔＤｉｓｅａｓｅ（冠動脈心疾患）の略語である。

「安定用量のスタチンを使用中の患者」に言及している場合、患者が所定用量のスタチンで安定したＬＤＬ−Ｃレベルに到達したと当業者が判断するのに十分な期間、患者がスタチンで治療されていることを意味する。

ＣＨＤまたは再発性心イベントのリスクが高い患者には、ＣＨＤ（心筋梗塞、不安定狭心症、安定狭心症、冠動脈手技（例えば、血管形成術もしくはバイパス手術、または臨床的に有意な心筋虚血の証拠）の経歴）を有する人、または、非冠動脈形態の動脈硬化性疾患の臨床症状を含む、ＣＨＤリスクと同等のリスク（例えば、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤、頸動脈疾患）、糖尿病、２つ以上の危険因子、およびフラミンガム１０年間ＣＨＤ発症リスクが２０％超である人が含まれるが、これらに限定されない。

ＣＨＤまたは再発性心イベントのリスクが非常に高い患者としては、最近心臓発作を起こした患者、または、心血管疾患と、いずれかの糖尿病、重度もしくは不十分に管理された危険因子（喫煙の継続など）、またはメタボリック症候群とを同時に有する患者が含まれる。

心血管疾患には、冠動脈疾患、脳血管疾患（例えば脳卒中）、末梢血管疾患、異常状態の心臓もしくは循環系に関連する任意の疾患が含まれるが、これらに限定されない。

「血漿ＬＤＬ−Ｃレベル」と「ＬＤＬ−Ｃレベル」は、本明細書では区別なく使われる。

スタチンとは、３−ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ）を阻害する薬剤である。

２００２年、全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）は、成人における高血中コレステロールの検出、評価、および治療に関する報告書（ＮＣＥＰＡＴＰＩＩＩ）（ＮＩＨ出版番号０２−５２１５）を刊行した。２００４年、ＮＣＥＰは、最新の勧告（最新の全米コレステロール教育プログラム成人治療委員会ＩＩＩ（２００４年更新ＮＣＥＰＡＴＰＩＩＩ）ガイドライン）を発行した。最新ガイドラインで定義されている治療目標は、患者のＣＨＤ発症予測リスクに基づく。手短に言えば、ＣＨＤまたはＣＨＤと同等のリスクを有する高リスク患者のＬＤＬ−Ｃレベルの目標は、１００ｍｇ／ｄＬ未満である。２つ以上の危険因子を有する患者のＬＤＬ−Ｃレベルの目標は、１３０ｍｇ／ｄＬ未満である。危険因子がゼロまたは危険因子１つを有する患者のＬＤＬ−Ｃレベルの目標は、１６０ｍｇ／ｄＬ未満である。非常にリスクが高い患者に対しては、ＬＤＬ−Ｃレベルの推奨目標を７０ｍｇ／ｄＬ未満とする治療選択肢が存在する。危険因子には、喫煙、高血圧（血圧≧１４０／９０ｍｍＨｇ、または降圧薬使用中）、低ＨＤＬコレステロール（<４０ｍｇ／ｄＬ）、早発性ＣＨＤの家族歴（男性第一度近親者のＣＨＤ<５５歳、女性第一度近親者のＣＨＤ<６５歳）、および年齢（男性≧４５歳、女性≧５５歳）が含まれる。非常に高リスクの患者とは、最近心臓発作を起こした患者、または、心血管疾患と、いずれかの糖尿病、重度もしくは不十分に管理された危険因子（喫煙の継続など）、またはメタボリック症候群とを同時に有する患者である。

患者のＬＤＬ−Ｃレベルが２００４年更新ＮＣＥＰＡＴＰＩＩＩガイドラインに定義されている推奨レベルを満足すれば、ＬＤＬコレステロール治療目標を達成したことになる。

本明細書で言及している１０年間リスクは、表１（男性）と表２（女性）に示すフラミンガム点数スコアを用いて計算される。

本発明は、安定用量のスタチンを使用中であるにもかかわらず、該当するＬＤＬコレステロール治療目標を達成できていない患者群における、追加的介入に関する。本発明に関して、この追加的介入は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物を、単独で、または他のコレステロール低下薬と併用して投与することを含む。本明細書および特許請求の範囲全体を通じて、上記の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物を「本発明の化合物」または「本発明において有用な化合物」と称する。

ＬＤＬ−Ｃに加えて、他の分子も、コレステロールの調節で何らかの役割を果たす。例えばＡＢＣＡ１は、ＨＤＬへのコレステロールの運搬に関与する細胞膜タンパク質であるため、ＨＤＬの構築で何らかの機能を果たす。ＡＢＣＡ１の欠損はタンジール病の代謝的基礎であり、このタンジール病は低レベルのＨＤＬコレステロール、臓器への脂質の蓄積、早発アテローム性動脈硬化症を特徴とする。ＡＢＣＡ１発現が増加すれば、ＨＤＬコレステロールが増加して、心血管疾患の進行が減退し得る。ＰＣＳＫ９は、エンドサイトーシス後のＬＤＬ受容体の分解を可能にするＬＤＬ受容体関連タンパク質である。ＰＣＳＫ９を特定のモノクローナル抗体と結合することにより、ＬＤＬ受容体の再利用が可能になり、ＬＤＬコレステロールの除去効率が上がる。ＤＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、または低分子阻害剤を用いてＰＣＳＫ９をターゲティングした場合も、ＬＤＬコレステロールレベルの低下をもたらすことができる。ＰＣＳＫ９阻害剤は当技術分野で公知であり、ＰＣＳＫ９阻害剤の例としてＡＭＧ１４５（アムジェン）、ＲＮ３１６（ファイザー／リナット）、ＲＧ７６５２（ロシェ／ジェネンテック）、ＲＥＧＮ７２７（サノフィ／リジェネロン）が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物をＰＣＳＫ９阻害剤と組み合わせて患者に投与することを含む。別の一実施形態は、患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物をＰＣＳＫ９阻害剤と組み合わせて患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、これらの処置を必要とする患者に、式（Ｉ）の有効量の化合物をＰＣＳＫ９阻害剤と組み合わせて投与することを含む。

加えて、ＡＢＣＡ１を増加させる化合物も公知である。例えば米国特許第７，５７９，５０４号を参照のこと（本明細書で参照することにより、この文献の全体が組み込まれる）。したがって、本発明の実施形態には、本開示の化合物と、ＡＢＣＡ１レベルを上昇させる薬剤とを組み合わせて投与する実施形態が含まれる。

コレステロールおよび脂肪酸代謝の調節でマイクロＲＮＡが重要な役割を果たしていることが、いくつかのグループにより開示されている。マイクロＲＮＡとは、転写後調節因子として機能する、短い非コードＲＮＡである。多くのマイクロＲＮＡが特定されており、特にｍｉＲ−３３は、ＡＢＣＡ１の発現を阻害することが示されている。マウスにおいてマイクロＲＮＡ−３３を標的化阻害すると、ＡＢＣＡ１の発現が増加し、ＨＤＬコレステロールが増加し、アテローム性動脈硬化症が阻害される（Ｒａｙｎｅｒｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅｖｏｌ．３２８，２０１０を参照）。非ヒト霊長類では、マイクロＲＮＡ−３３を標的化阻害すると、ＨＤＬ−Ｃが増加しＬＤＬ−Ｃが減少する。したがって、本発明の実施形態には、本開示の化合物と、ｍｉＲ−３３を阻害する薬剤とを組み合わせて投与する実施形態が含まれる。

コレステロール代謝に関与する別のタンパク質の１つに、ミクロソーム輸送タンパク質−１（ＭＴＰ−１）がある。ＭＴＰ−１は、カイロミクロンとＶＬＤＬの構築時に、カイロミクロンとＶＬＤＬへのトリグリセリドの輸送を促進する細胞内タンパク質である。ＭＴＰ−１の遺伝的欠損は、無βリポタンパク血症の代謝的基礎である。単一遺伝子に由来するアポリポタンパク質Ｂ１００、アポリポタンパク質Ｂ−４８が、転写後処理を通じて産生され、それぞれ、ＶＬＤＬとカイロミクロンの構築に使用される。アポリポタンパク質Ｂ１００とアポリポタンパク質Ｂ−４８は構成的に産生され、余剰物として機能して、ＭＴＰ−１によるトリグリセリドの送達を受けてこれらの粒子を構築するために直ちに使用できる供給源として使われる。ＭＴＰ−１が欠如または減少していると、構築プロセスへのトリグリセリドの送達が著しく阻害され、アポリポタンパク質Ｂ−１００またはＢ−４８が強制的に分解されて、細胞内トリグリセリドの蓄積に至る。ＭＴＰ−１の活性は脂肪肝をもたらし、トリグリセリド高含有の脂肪滴を腸細胞に蓄積させる。ＬＤＬ産生の減少と、ホモ接合型の家族性高コレステロール血症におけるＬＤＬ−Ｃレベルの低下を目的とした、ＭＴＰ−１の薬理学的阻害の開発が進められている。したがって、本発明の実施形態には、本開示の化合物と、ＭＴＰ−１を阻害する薬剤とを組み合わせて投与する実施形態が含まれる。

安定用量のスタチンを使用中の患者に投与される本発明の化合物の用量に応じて、ＬＤＬ−Ｃレベルを、さらに、少なくとも１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、もしくは７０％、または、少なくとも約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％，約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、もしくは約７０％低下させることができる。

いくつかの実施形態では、安定用量のスタチンを使用中の患者に本発明の化合物を投与することにより、スタチンで低下するＬＤＬ−Ｃ量と比べて、ＬＤＬ−Ｃレベルがさらに、約１０％〜約２０％、または約１０％〜約３０％、または約２０％〜約４０％、または約２０％〜約５０％、または約２０％〜約６０％、または約２０％〜約７０％、または約３０％〜約７０％、または約３０％〜約８０％、または約３０％〜約９０％低下する。

一実施形態では、安定用量のスタチンを使用中の患者に本発明の化合物を投与することにより、ＬＤＬ−Ｃレベルが２４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。別の一実施形態では、ＬＤＬ−Ｃレベルは２００ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。さらに別の一実施形態では、ＬＤＬ−Ｃレベルは１５０ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。さらに別の一実施形態では、ＬＤＬ−Ｃレベルは１４０ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。別の一実施形態では、ＬＤＬ−Ｃレベルは１３０ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。さらに別の一実施形態では、ＬＤＬ−Ｃレベルは１１５ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。別の一実施形態では、ＬＤＬ−Ｃレベルは７０ｍｇ／ｄＬ以下に低下する。

当業者であれば、患者のＬＤＬ−Ｃレベルが目標に近づくように、ＬＤＬ−Ｃをさらに減少させることが望ましいことを理解するであろう。スタチンと本発明の化合物の組み合わせを有用にする目的で、この組み合わせがＬＤＬ−Ｃを治療目標まで低下させる必要はない。

本発明の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、本発明の有効量の化合物を患者に投与することを含む。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

本発明の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であって式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物にインビボで代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

（式中、ｎおよびｍは、独立して２〜９の整数であり；出現するそれぞれのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであり、または、Ｒ_１およびＲ_２は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し、または、Ｒ_３およびＲ_４は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し；Ｙ_１およびＹ_２は、独立して−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、テトラゾール、−ＣＯＯＲ_５であり；Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである。）

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者が、冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、本発明の有効量の化合物を患者に投与することを含む。特定の実施形態では、フラミンガムリスクスコア方程式を用いてリスクスコアにアクセス（ａｃｃｅｓｓ）する。一実施形態では、患者のフラミンガムリスクスコアは、スタチン単独の治療と比べて約１〜約２点減少する。別の一実施形態では、患者のフラミンガムリスクスコアは、スタチン単独の治療と比べて約２〜約３点減少する。別の一実施形態では、患者のフラミンガムリスクスコアは、スタチン単独の治療と比べて約３〜約４点減少する。さらに別の一実施形態では、患者のフラミンガムリスクスコアは１点以上減少する。さらに別の一実施形態では、患者のフラミンガムリスクスコアは２点以上減少する。さらに別の一実施形態では、患者のフラミンガムリスクスコアは３点以上減少する。さらに別の一実施形態では、患者のフラミンガムリスクスコアは４点以上減少する。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者が、冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であって式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物にインビボで代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

（式中、ｎおよびｍは、独立して２〜９の整数であり；出現するそれぞれのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであり、または、Ｒ_１およびＲ_２は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し、または、Ｒ_３およびＲ_４は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し；Ｙ_１およびＹ_２は、独立して−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、テトラゾール、−ＣＯＯＲ_５であり；Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである。）

別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い、これらの処置を必要とする患者に、本発明の有効量の化合物を投与することを含む。

別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を投与することを含む。

さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い、これらの処置を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であって式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物にインビボで代謝される前駆体の有効量を投与することを含む。

（式中、ｎおよびｍは、独立して２〜９の整数であり；出現するそれぞれのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであり、または、Ｒ_１およびＲ_２は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し、または、Ｒ_３およびＲ_４は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し；Ｙ_１およびＹ_２は、独立して−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、テトラゾール、−ＣＯＯＲ_５であり；Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである。）

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は遊離酸として投与される。他の実施形態では、投与する化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容可能な塩である。さらに別の実施形態では、投与する化合物は、式（Ｉ）の化合物のエステルである。いくつかの実施形態では、投与する化合物は、式（Ｉ）の前駆体（プロドラッグ）であって、式（Ｉ）の活性カルボキシアルキルエーテル酸または塩にインビボで代謝される前駆体（プロドラッグ）である。

いくつかの実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、ｎは２であり、またはｎは３であり、またはｎは４であり、またはｎは５であり、またはｎは６であり、またはｎは７であり、またはｎは８であり、またはｎは９である。いくつかの実施形態では、ｍは２であり、またはｍは３であり、またはｍは４であり、またはｍは５であり、またはｍは６であり、またはｍは７であり、またはｍは８であり、またはｍは９である。いくつかの実施形態では、ｎとｍの両方とも２であり、またはｎとｍの両方とも３であり、またはｎとｍの両方とも４であり、またはｎとｍの両方とも５であり、またはｎとｍの両方とも６であり、またはｎとｍの両方とも７であり、またはｎとｍの両方とも８であり、またはｎとｍの両方とも９である。

いくつかの実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４はすべてＣ_１−Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、独立してＣ_２−Ｃ_６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、独立してＣ_２−Ｃ_６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は−ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４はすべてＣ_２−Ｃ_６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４はすべてＣ_２−Ｃ_６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_１およびＲ_２は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成する。他の実施形態では、Ｒ_３およびＲ_４は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成する。

いくつかの実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１とＹ_２は両方とも−ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ_１とＹ_２は両方とも−ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ_１とＹ_２は両方とも−テトラゾールである。いくつかの実施形態では、Ｙ_１とＹ_２は両方とも−ＣＨ_２（ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｙ_１とＹ_２は両方とも−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ_１とＹ_２は両方とも−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５はＣ_２−Ｃ_６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｙ_１とＹ_２は両方とも−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５はＣ_２−Ｃ_６アルキニルである。

別の一実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、ｎおよびｍは同一の整数であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルである。さらに別の一実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は同一であり、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯＲ_５であり、Ｒ_５はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。好適な一実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２はＣＯＯＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４はメチルであり、ｎおよびｍは同一であって、２、３、４、５から選ばれる整数であり、好ましくは、ｎおよびｍは同一であって、４または５である。最も好ましくは、ｎおよびｍは４である。さらに別の一実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は−ＣＯＯＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎおよびｍは４である。別の一実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は−ＣＯＯＨであり、ｎおよびｍは４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４はメチルである。別の一実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は−ＣＯＯＨであり、ｎおよびｍは５であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４はメチルである。さらに別の一実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は−ＣＨ_２ＯＨであり、ｎおよびｍは４である。別の一実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物であり、式中、Ｙ_１およびＹ_２は−ＣＨ_２ＯＨであり、ｎおよびｍは４であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４はメチルである。

式（Ｉ）の化合物を総称して、カルボキシアルキルエーテルと呼ぶことができる。カルボキシアルキルエーテルは、米国特許第５，６４８，３８７号におけるＢｉｓｇａｉｅｒｅｔａｌ．および米国特許第６，８６１，５５５号におけるＡｎｄｏｅｔａｌ．が記載している化合物群である（この両特許は参照により本発明に組み込まれる）。この化合物群は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルの上昇をはじめ、いくつかの生物活性を有するものと説明され、心血管障害、糖尿病、その他の病態の治療に有用であると言われている。例えば米国特許出願公開第２００２／０１０３２５２号（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）においてＢｉｓｇａｉｅｒｅｔａｌ．が記載しているように、この化合物群は単独で使用してもよく、スタチン等の他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。

本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、「ＣＩ−１０２７」、「ゲムカベン」、および「ＰＤ７２９５３」として知られる化合物である（Ｂａｙｓｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．（２００３）；Ｖｏｌ．９２，ｐｐ５３８− ５４３。この文献は参照により本明細書に組み込まれる）。この化合物の化学名は、６，６’−オキシビス−（２，２’−ジメチルヘキサン酸）、別名６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸である。

別の一実施形態では、ゲムカベンは薬剤用の塩として投与される。さらに別の一実施形態では、ゲムカベンはカルシウム塩として投与される。

別の一実施形態では、ゲムカベンは無水一カルシウム塩（ａｎｈｙｄｒｏｕｓｍｏｎｏｃａｌｃｉｕｍｓａｌｔ）として投与される。ゲムカベンの無水一カルシウム塩の構造は次の通りである。

一実施形態では、ゲムカベンは水和物として投与される。別の一実施形態では、ゲムカベンは、米国特許第６，８６１，５５５号に記載のように、一カルシウム塩の水和物として投与される。ゲムカベンの一カルシウム塩の水和物の構造は、次の通りである。

別の一実施形態では、ゲムカベンは結晶形態で投与される。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンを患者に投与することを含む。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者が、冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンを患者に投与することを含む。

さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い、これらの処置を必要とする患者に、有効量のゲムカベンを投与することを含む。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、ゲムカベンの有効量のカルシウム塩を患者に投与することを含む。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者が、冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、ゲムカベンの有効量のカルシウム塩を患者に投与することを含む。

さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い、これらの処置を必要とする患者に、ゲムカベンの有効量のカルシウム塩を投与することを含む。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベン一カルシウム塩を患者に投与することを含む。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者が、冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベン一カルシウム塩を患者に投与することを含む。

さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い、これらの処置を必要とする患者に、有効量のゲムカベン一カルシウム塩を投与することを含む。

したがって、本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、ゲムカベン、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボでゲムカベン、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者が、冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、ゲムカベン、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い、これらの処置を必要とする患者に、ゲムカベン、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を投与することを含む。

別の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

であるか、その塩である（ＭｕｅｌｌｅｒＲ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７（２１），ｐｐ５１８３−５１９７を参照）。

本発明の方法において有用な別の化合物は、ＥＳＰ５５０１６（別名ＥＴＣ１００２）として知られる化合物である。ＥＳＰ５５０１６はＣｒａｍｅｒ，Ｃ．Ｔ．，ｅｔａｌ．Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．２００４，４５：１２８９−１３０１に記載されている。ＥＳＰ５５０１６の構造は次の通りである。

ＥＳＰ５５０１６は、雌性肥満Ｚｕｃｋｅｒラットの非ＨＤＬ−Ｃを低下させ、ＨＤＬ−Ｃを上昇させ、トリグリセリドレベルを低下させる上で、効果があることが示されている。ＥＳＰ５５０１６の薬剤的に許容可能な塩またはエステルも、本発明において有用である。

したがって、本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、以下の化合物：

またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで上記化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

本発明の別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、以下の化合物：

またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが治療目標より高い、これらの処置を必要とする患者に、以下の化合物：

またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であってインビボで式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体の有効量を、患者に投与することを含む。

本発明の方法において有用な他の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩である。

（式中、ｎおよびｍは３〜５の整数であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４の各々は、独立してメチル、フェニル、４−メチル−フェニル、４−ブチル−フェニルであり；Ｙ_１およびＹ_２は、独立して−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、テトラゾール、−ＣＯＯＲ_５であり；Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである。）

式（ＩＩ）の化合物はすでに開示され、脂質低下薬として説明されている（ＭｕｅｌｌｅｒＲ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４），Ｖｏｌ．４７（２１），ｐｐ５１８３−５１９７を参照）。

本発明の方法において有用な他の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であって式（ＩＩＩ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物にインビボで代謝される前駆体である。

（式中、ｎおよびｍは、独立して４〜７の整数であり；出現するそれぞれのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであり、または、Ｒ_１およびＲ_２は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し、または、Ｒ_３およびＲ_４は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜５の炭素環を形成し；Ｒは、ＨもしくはＣ_１−Ｃ_６アルキルである。）

式（ＩＩＩ）の化合物の具体例としては、

およびこれらの塩もしくはエステル、またはこれらの前駆体であってインビボで式（ＩＩＩ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物に代謝される前駆体が挙げられる。

式（ＩＩＩ）の化合物はすでに開示され、脂質低下薬として説明されている（ＢｅｌｌＲ．Ｐ．Ｌ．ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００５），Ｖｏｌ．１３，ｐｐ２２３−２３６およびＯｎｉｃｉｕｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），Ｖｏｌ．４９，Ｎｏ．１，ｐｐ３３４−３４８を参照）。

本発明の方法において有用な化合物には、本開示の化合物の前駆体またはプロドラッグ、すなわち、被験者に投与されたときに代謝等によりインビボでその遊離酸、塩、または水和物に変換される化合物も含まれる。Ｇｏｅｌの米国特許第７，３４５，１９０号「Ｃａｒｎｉｔｉｎｅｃｏｎｊｕｇａｔｅｓａｓｄｕａｌｐｒｏｄｒｕｇｓａｎｄｕｓｅｓｔｈｅｒｅｏｆ」を参照のこと（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）。インサイツ（生体内原位置）で代謝される他の化合物として、米国特許第６，４１０，８０２号、第６，４５９，００３号、第６，６４５，１７０号、第６，７１３，５０７号、第６，７９０，９５３号、および第７，１９２，９４０号に記載されている化合物が挙げられる（これらの文献はすべて、参照により本明細書に組み込まれる）。

一部の例では、患者は、スタチン療法に対して不寛容または抵抗性であるか、不寛容また抵抗性になる場合がある。一部の例では、患者は、例えば筋肉痛、筋症または横紋筋融解症、血清アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）レベルの上昇等の有害事象を経験する。このような場合、スタチンの使用は禁忌となり得る。このような患者に対しては、本発明の化合物を用いた単剤療法を与えることができ、ＬＤＬ−Ｃ低下を達成できることが企図されている。概して、スタチンに関連する有害事象の頻度および重症度は、スタチン用量が増加するほど上昇する。

一部の例では、スタチンを使用中の患者が目標を達成できない原因は、患者が耐性を有する最大用量で治療されており、その用量では目的の結果を得るのに不十分であるからである。このような患者に対して本発明の化合物を使用することが企図されている。当業者であれば、スタチンの最大許容用量より低用量であっても患者にとっては最大耐性用量で治療されている場合、スタチンと本発明の化合物の併用療法は、ＬＤＬ−Ｃをさらに低下させる上で有用であり得ることを理解するであろう。

上記方法のいずれも、患者の病態である冠動脈心疾患、冠動脈心疾患と同等のリスク、以前に発生した一次的心血管イベント、以前に発生した脳血管イベントの１つ以上を有する患者の治療に使用できることが企図されている。あるいは、本開示のいずれかの方法で治療される患者は、危険因子として、喫煙中であるか、高血圧を有するか、降圧薬物療法で治療中であるか、ＨＤＬコレステロールレベルが４０ｍｇ／ｄＬ未満であるか、早発性冠動脈心疾患の家族歴を有するか、４５歳以上の男性であるか、または５５歳以上の女性である。

一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中であり、冠動脈心疾患の１０年間リスクが≧１０％、または≧２０％、または≧２５％、または≧３０％の患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。別の一実施形態は、冠動脈疾患の１０年間リスクが≧１０％、または≧２０％、または≧２５％、または≧３０％の患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、冠動脈心疾患の１０年間リスクが≧１０％、または≧２０％、または≧２５％、または≧３０％の患者の二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。

一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが≧７０ｍｇ／ｄＬ、または≧１００ｍｇ／ｄＬ、または≧１１５ｍｇ／ｄＬ、または≧１３０ｍｇ／ｄＬ、または≧１６０ｍｇ／ｄＬ、または≧２４０ｍｇ／ｄＬの患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。別の一実施形態は、ＬＤＬ−Ｃレベルが≧７０ｍｇ／ｄＬ、または≧１００ｍｇ／ｄＬ、または≧１１５ｍｇ／ｄＬ、または≧１３０ｍｇ／ｄＬ、または≧１６０ｍｇ／ｄＬ、または≧２４０ｍｇ／ｄＬの患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、ＬＤＬ−Ｃレベルが≧７０ｍｇ／ｄＬ、または≧１００ｍｇ／ｄＬ、または≧１１５ｍｇ／ｄＬ、または≧１３０ｍｇ／ｄＬ、または≧１６０ｍｇ／ｄＬ、または≧２４０ｍｇ／ｄＬの患者の二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＬＤＬ−Ｃレベルが約７０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬ、または約７０ｍｇ／ｄＬ〜約１１５ｍｇ／ｄＬ、または約１１５ｍｇ／ｄＬ〜約１３０ｍｇ／ｄＬ、または約１３０ｍｇ／ｄＬ〜約１６０ｍｇ／ｄＬ、または約１６０ｍｇ／ｄＬ〜約２４０ｍｇ／ｄＬの患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。別の一実施形態は、ＬＤＬ−Ｃレベルが約７０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬ、または約７０ｍｇ／ｄＬ〜約１１５ｍｇ／ｄＬ、または約１１５ｍｇ／ｄＬ〜約１３０ｍｇ／ｄＬ、または約１３０ｍｇ／ｄＬ〜約１６０ｍｇ／ｄＬ、または約１６０ｍｇ／ｄＬ〜約２４０ｍｇ／ｄＬの患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、ＬＤＬ−Ｃレベルが約７０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬ、または約７０ｍｇ／ｄＬ〜約１１５ｍｇ／ｄＬ、または約１１５ｍｇ／ｄＬ〜約１３０ｍｇ／ｄＬ、または約１３０ｍｇ／ｄＬ〜約１６０ｍｇ／ｄＬ、または約１６０ｍｇ／ｄＬ〜約２４０ｍｇ／ｄＬの患者の二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中であり糖尿病である患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。別の一実施形態は、糖尿病の患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、糖尿病である患者の二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありＨＤＬコレステロールレベルが４０ｍｇ／ｄＬ未満、血中トリグリセリドレベルが≧１５０ｍｇ／ｄＬの患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。別の一実施形態は、ＨＤＬコレステロールレベルが４０ｍｇ／ｄＬ未満、血中トリグリセリドレベルが≧１５０ｍｇ／ｄＬの患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、ＨＤＬコレステロールレベルが４０ｍｇ／ｄＬ未満、血中トリグリセリドレベルが≧１５０ｍｇ／ｄＬの患者の二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中でありメタボリック症候群を有する患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。別の一実施形態は、メタボリック症候群を有する患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、メタボリック症候群を有する患者の二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中であり、かつコレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、ｍｉＲ−３３阻害剤、ＰＣＳＫ９阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、およびａｐｏＢ合成阻害剤から独立して選ばれる１つ以上の追加のコレステロール低下薬を投与されている患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。別の一実施形態は、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、ｍｉＲ−３３阻害剤、ＰＣＳＫ９阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、およびａｐｏＢ合成阻害剤から独立して選ばれる１つ以上の追加のコレステロール低下薬を投与されている患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。別の一実施形態は、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、ｍｉＲ−３３阻害剤、ＰＣＳＫ９阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、およびａｐｏＢ合成阻害剤から独立して選ばれる１つ以上の追加のコレステロール低下薬を投与されている患者の二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、式（Ｉ）の有効量の化合物を患者に投与することを含む。

いくつかの実施形態では、上記の追加のコレステロール低下薬はエゼチミブ、コレスチラミン、またはバイトリンである。

本発明の化合物の１日あたりの有効量は、典型的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。ヒト被験者への投与で典型的に利用される１日用量は、約２５〜約１２００ｍｇ、または約５０〜約１０００ｍｇ、または約５０〜約９００ｍｇ、または約１００〜約９００ｍｇ、または約１００〜約６００ｍｇ、または約１５０〜約６００ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または１０〜１５００ｍｇ、または２５〜１２００ｍｇ、または５０〜１０００ｍｇ、または５０〜９００ｍｇ、または１００〜９００ｍｇ、または１００〜６００ｍｇ、または１５０〜６００ｍｇ、または１５０ｍｇ、または３００ｍｇ、または６００ｍｇ、または９００ｍｇである。１日用量の非限定的な例として、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１２００ｍｇが挙げられる。ゲムカベンの場合、好ましい１日用量は、１５０ｍｇ、または３００ｍｇ、または６００ｍｇ、または９００ｍｇである。本開示の化合物は、１日１回、２回、３回、４回、または５回投与してよい。好ましくは、本発明の化合物を１日に１回または２回投与する。より好ましくは、本発明の化合物を１日に１回投与する。上記のいずれの実施形態においても、スタチンは、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、またはこれらの任意の組み合わせである。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中の患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンを患者に投与することを含む。別の一実施形態は、患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンを患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンを患者に投与することを含む。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中の患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンをカルシウム塩として患者に投与することを含む。別の一実施形態は、患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンをカルシウム塩として患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンをカルシウム塩として患者に投与することを含む。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中の患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンを一カルシウム塩（ｍｏｎｏｃａｌｃｉｕｍｓａｌｔ）として患者に投与することを含む。別の一実施形態は、患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンを一カルシウム塩として患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、有効量のゲムカベンを一カルシウム塩として患者に投与することを含む。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中の患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、１日用量が１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、または９００ｍｇの有効量のゲムカベンを患者に投与することを含む。別の一実施形態は、患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、１日用量が１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、または９００ｍｇの有効量のゲムカベンを患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、１日用量が１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、または９００ｍｇの有効量のゲムカベンを患者に投与することを含む。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中の患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、１日用量が１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、または９００ｍｇの有効量のゲムカベンを、カルシウム塩として患者に投与することを含む。別の一実施形態は、患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、１日用量が１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、または９００ｍｇの有効量のゲムカベンを、カルシウム塩として患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、１日用量が１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、または９００ｍｇの有効量のゲムカベンを、カルシウム塩として患者に投与することを含む。

別の一実施形態は、安定用量のスタチンを使用中の患者の血漿ＬＤＬ−Ｃレベルを低下させる方法であり、この方法は、１日用量が１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、または９００ｍｇの有効量のゲムカベンを、一カルシウム塩として患者に投与することを含む。別の一実施形態は、患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であり、この方法は、１日用量が１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、または９００ｍｇの有効量のゲムカベンを、一カルシウム塩として患者に投与することを含む。さらに別の一実施形態は、二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であり、この方法は、１日用量が１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇ、または９００ｍｇの有効量のゲムカベンを、一カルシウム塩として患者に投与することを含む。

理解すべきことは、個々の患者の具体的な用量および治療計画は、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的健康、性別、食事、投与時間、排泄速度、併用薬剤、臨床医の判断、および治療対象である個々の疾患の重症度を含む種々の要因によって異なることである。投与する組成物の量も、組成物中の個々の化合物によって異なる。

上記実施形態のいずれに関しても、好適な実施形態として挙げられるのは、式（Ｉ）の化合物がゲムカベンであるか、式（Ｉ）の化合物がゲムカベンのカルシウム塩であるか、または式（Ｉ）の化合物がゲムカベンの一カルシウム塩である実施形態である。

本発明において有用な組成物は、医薬組成物として製剤化でき、選択された投与経路（すなわち経口、経皮、非経口、静脈内、筋肉内、または皮下の経路）に適した種々の形態でヒト被験者等の被験体に投与できる。このような組成物およびその調製方法は周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９５）に記載されている。例えば、ゲムカベンの代表的な製剤形態は米国特許第５，６４８，３８７号に記載されている。一実施形態では、いずれも簡便な経口投与のために、一般的な賦形剤、担体（デンプン等）、結合剤、希釈剤等を用いてゲムカベンを製剤化し、錠剤へと成形するかゼラチンカプセルで被包する。ゲムカベンは、シロップ剤、エリキシル剤、徐放性トローチ剤、その他の一般的な経口剤形に製剤化することのできる、優れた物理特性を有する。加えて、静脈内、腹腔内、および類似の非経口経路で投与するため、生理食塩水等の一般的な賦形剤を用いてゲムカベンを製剤化することもできる。医薬製剤分野の当業者に周知の一般的な製剤技術を利用することにより、結合剤または一般的なアジュバントを用いて経皮パッチを製造でき、薬剤的に許容可能なワックスを用いて直腸投与製剤を製造できる。

ＬＤＬ−Ｃの低下に関する参考文献は多数存在し、調査結果に現れるパラメーターは大きく異なることがある。下記文献の考察は、網羅的なものではなく、本願におけるデータの解釈に特に関連性のある２点について当技術を解説することを意図している。第１点は、ＬＤＬ−Ｃの低下が直線的なプロセスではないことである。ＬＤＬ−Ｃ低下薬の用量を倍にしても、ＬＤＬ−Ｃの低下が倍になるとは限らない。第２点は、スタチンはＬＤＬ−Ｃを低下させる上で非常に効果があるが、スタチンによる低下を超えて観察される追加的な低下は概して最小であり、下記の参考文献で論じられている通り、約１％〜約１７％にとどまることである。

ＭｃＫｅｎｎｅｙＪ．Ｍ．，Ａｍ．Ｊ．Ｔｈｅｒ．（２００４），Ｖｏｌ．１１，ｐｐ５５−５９では、「スタチンは非線形の用量反応相関を有するため、ある特定のスタチンの用量を二倍にした場合、ＬＤＬ−Ｃのさらなる低下は約６％となる」と注記している。Ｐａｕｃｉｕｌｌｏ，Ｐ．ｅｔａｌ．（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（２０００），Ｖｏｌ．１５０，ｐｐ４２９−４３６，４３２ページ目）では、フルバスタチンとベザフィブラートの併用によるコレステロール低下に関するデータを開示している。フルバスタチン（４０ｍｇ）単独のＬＤＬ−Ｃ低下は２２．５％、ベザフィブラート（４００ｍｇ）単独のＬＤＬ−Ｃ低下は９．６％であった。併用による低下はわずか２３．６％であり、漸進的変化はわずか１．１％（統計的に非有意）であった。ＩｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈとＢａｃｏｎ（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（１９８９）；Ｖｏｌ．７９，ｐｐ５９０−５９６，５９３ページ目）によれば、ロバスタチン（１日４０ｍｇ×２回）によるＬＤＬ−Ｃの低下は３５．５％、ロバスタチン＋ゲムフィブロジル（１日６００ｍｇ×２回）によるＬＤＬ−Ｃの低下は３９．６％であり、ＬＤＬ−Ｃの追加的低下はわずか４．１％（統計的に非有意）であった。Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．Ｈ．（Ｃｌｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（２００９），Ｖｏｌ．４（６），ｐｐ６９９−７１１）の報告によれば、低用量のスタチンに１３５ｍｇのフェノフィブラートを加えた結果、ＬＤＬ−Ｃレベルが−３９．９％（スタチン単独）から−３３．１％に上昇し、差異は０．８％（統計的に非有意）であった。同じＪｏｎｅｓの報告によれば、中等量のスタチンに１３５ｍｇのフェノフィブラートを加えた結果、ＬＤＬ−Ｃレベルが−４０．６％（スタチン単独）から−３４．６％に上昇し、差異は５．１％であった。エゼチミブとスタチンの組み合わせは、より大きな影響を示した。Ｓｔｅｉｎ，Ｅ．，Ｅｕｒ．ＨｅａｒｔＪ．Ｓｕｐｐｌ．（２００１）；Ｖｏｌ．３（ｓｕｐｐｌＥ），ｐｐＥ１１−１６の報告によれば、単剤療法としてのシンバスタチン１０ｍｇでＬＤＬ−Ｃが３５％低下し、エゼチミブ１０ｍｇでＬＤＬ−Ｃが１６％低下したのに対し、シンバスタチンとエゼチミブ（コレステロール吸収阻害剤）の組み合わせではＬＤＬ−Ｃが５２％低下し、差異は１７％であった。

実施例１
スタチン療法では目標に到達しない患者における、ゲムカベンによるＬＤＬ−Ｃのさらなる低下
安定用量のスタチンを使用中の高コレステロール血症患者（直前の少なくとも３ヶ月間スタチン療法を受けている患者）において、８週間、フェーズ２の二重盲検プラセボ対照多施設無作為試験を実施して、これらの患者のさらなるＬＤＬ−Ｃ低下に対するゲムカベンの効力を評価した。

本試験において、全部で６６名の高コレステロール血症患者のうち、無作為抽出された２２名をゲムカベン９００ｍｇ、無作為抽出された２０名をゲムカベン３００ｍｇ、無作為抽出された２４名をプラセボで処置した。

本試験に参加した患者は、高コレステロール血症を有し、スクリーニング時のＬＤＬ−Ｃレベルが１３０ｍｇ／ｄＬ以上であり、安定した（３ヶ月間）用量のスタチンを使用中の１８歳以上６５歳以下の男女である。本試験の過程全体を通じて、患者にその時点のスタチン用量を維持することを要求した。

以下のいずれかの事由に該当する患者は除外した。妊娠している可能性がある女性；年齢が１８歳未満、６５歳超；トリグリセリドが４００ｍｇ／ｄＬ超；クレアチニンホスホキナーゼレベルが正常上限（ＵＬＮ）の３倍超；肥満度指数が３５超；本試験の登録から１ヶ月以内に心筋梗塞、重症狭心症または不安定狭心症、冠動脈形成術、冠動脈バイパスグラフト術、その他、入院する結果となる深刻な心血管イベントのいずれかが発生；コントロール不良の糖尿病（ＨｂＡ_１ｃ>１０％）、腎機能障害、肝機能障害、胆石症または胆嚢疾患の病歴；脂質変化薬剤に対する既知の過敏症；同時期またはスクリーニング訪問以前の３０日以内に別の臨床試験に参加；禁止薬剤／サプリメントの使用、患者の安全または本試験の成功裏の参加を脅かすと調査者が感じた異常。

本試験の８週間の二重盲検フェーズ中、錠剤形態の試験薬剤を経口摂取させた。患者を、３つの処置群：プラセボ＋スタチン併用、ゲムカベン３００ｍｇ（１日１回）＋スタチン併用、ゲムカベン９００ｍｇ（１日１回）＋スタチン併用のいずれか１つに無作為に割り当てた。併用するスタチンの用量は、試験全体を通じて一定に維持した。

ベースラインからの変化率を次のように計算した。
ベースラインからの変化率（％）＝［（最終値−ベースライン値）／ベースライン値］×１００％

ベースライン値とは、スクリーニング時と０週間目に取得した２つの脂質測定値の平均値と定義した。８週目に最終脂質値を取得した。

ＬＤＬ−Ｃ有効性結果：１日あたり３００ｍｇ、９００ｍｇのゲムカベンの摂取は、ベースラインからのＬＤＬ−Ｃの低下率が８週目の中央値でそれぞれ２４．８％、３１．０％であり、プラセボの７．９％低下と比べて有意にＬＤＬ−Ｃが低下した（両方ともｐ<０．０１）。結果を表３に示す。

以前に発表された試験は、アトルバスタチンとゲムカベン３００ｍｇ、６００ｍｇ、および９００ｍｇ（用量範囲１０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇのアトルバスタチンとの総計）の同時投与の結果、アトルバスタチン単剤療法のＬＤＬ−Ｃよりそれぞれ３．８％、６．１％、７．４％低下したことを示しているが（Ｍａｎｄｅｍａｅｔａｌ．，ＡＡＰＳＪｏｕｒｎａｌ２００５；７（３）Ａｒｔｉｃｌｅ５２（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａａｐｓｊ．ｏｒｇ）を参照）、これを考えると、上記は特に驚くべきデータである。

ベースライン時に患者のフラミンガムリスクスコアを計算した。フラミンガムリスクスコアの計算には、年齢、性別、収縮期血圧レベル（治療有り／無し）、ＨＤＬコレステロールレベル、および喫煙状態を考慮に入れる。８週間後にフラミンガムリスクスコアを再評価したところ、スタチン＋ゲムカベンの両グループは有意に改善していたが、スタチン＋プラセボのグループは有意な改善が見られなかった。対応のあるスチューデントｔ検定およびウィルコクソン符号順位検定からのｐ値を提供するＳＡＳＰｒｏｃＵｎｉｖａｒｉａｔｅを用いて、有意差を判定した。

フラミンガムスコア結果：表４に示す通り、スタチン処置単独と比較して、１日１回３００ｍｇ、９００ｍｇのゲムカベンで処置したグループはフラミンガムリスクスコアが有意に減少した。

Claims

安定用量のスタチンを使用中の患者が冠動脈心疾患を発症するか再発性心血管イベントを有するリスクを低下させる方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であって前記式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物にインビボで代謝される前駆体の有効量を、前記患者に投与することを含む、方法。

（式中、ｎおよびｍは、独立して２〜９の整数であり；出現するそれぞれのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであり、または、Ｒ_１およびＲ_２は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し、または、Ｒ_３およびＲ_４は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し；Ｙ_１およびＹ_２は、独立して−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、テトラゾール、−ＣＯＯＲ_５であり；Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである。）
二次的心血管イベントを予防し、またはその発生を遅延させ、またはその重症度を低下させる方法であって、安定用量のスタチンを使用中の、これらの処置を必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくは塩、またはその前駆体であって前記式（Ｉ）の化合物、またはその遊離酸、塩、もしくは水和物にインビボで代謝される前駆体の有効量を投与することを含む、方法。

（式中、ｎおよびｍは、独立して２〜９の整数であり；出現するそれぞれのＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルであり、または、Ｒ_１およびＲ_２は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し、または、Ｒ_３およびＲ_４は、これらと結合する炭素と一緒になって炭素数３〜６の炭素環を形成し；Ｙ_１およびＹ_２は、独立して−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、テトラゾール、−ＣＯＯＲ_５であり；Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニルである。）
前記患者は治療目標より高いＬＤＬ−Ｃレベルを有する、請求項１または２に記載の方法。
ｎおよびｍは、それぞれ独立して４または５である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
ｎおよびｍはそれぞれ５である、請求項４に記載の方法。
ｎおよびｍはそれぞれ４である、請求項４に記載の方法。
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立してＣ_１−Ｃ_６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
Ｙ_１およびＹ_２はそれぞれ−ＣＯＯＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
Ｙ_１およびＹ_２はそれぞれ−ＣＨ_２ＯＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
前記患者は、冠動脈心疾患を有し、または冠動脈性心臓病と同等のリスクを有し、または以前に一次的心血管イベントもしくは脳血管イベントを有したことがある、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
前記患者は、喫煙、高血圧、降圧薬物療法による治療、４０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬコレステロールレベル、早発性冠動脈心疾患の家族歴、４５歳以上の男性、および５５歳以上の女性からなる群より選ばれる１つ以上の危険因子を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
前記患者は、冠動脈心疾患の１０年間リスクが１０％以上である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
前記患者は、冠動脈心疾患の１０年間リスクが２０％以上である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
前記患者のフラミンガムリスクスコアが１点以上減少する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
前記患者は糖尿病を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
前記患者のＨＤＬコレステロールレベルは４０ｍｇ／ｄＬ未満であり、血中トリグリセリドレベルは１５０ｍｇ／ｄＬ以上である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
前記患者は、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害剤、ＰＣＳＫ９阻害剤、マイクロＲＮＡ−３３阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、およびａｐｏＢ合成阻害剤から独立して選ばれる１つ以上の追加のコレステロール低下薬を投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
前記追加のコレステロール低下薬は、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、およびコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤である、請求項１７に記載の方法。
前記追加のコレステロール低下薬はエゼチミブ、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｒｙａｍｉｎｅ）、またはバイトリンである、請求項１７に記載の方法。
前記スタチンはアトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、またはピタバスタチンである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物はゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）である、請求項１〜３または１０〜２０のいずれか一項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物はゲムカベンのカルシウム塩である、請求項１〜３または１０〜２０のいずれか一項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物はゲムカベンの一カルシウム塩である、請求項１〜３または１０〜２０のいずれか一項に記載の方法。