TW202133842A - Iap抑制劑與parp或mek抑制劑或其他化學治療劑的組合 - Google Patents

Iap抑制劑與parp或mek抑制劑或其他化學治療劑的組合 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種醫藥組合物，其包含：a) 有效量的凋亡抑制蛋白（IAP）抑制劑，其中該IAP抑制劑係由式 (I)所 表示：

Description

IAP抑制劑與PARP或MEK抑制劑或其他化學治療劑的組合
本發明係關於凋亡抑制蛋白（IAP）的二價抑制劑和聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑或絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑或其他化學治療劑的組合療法，該組合療法係用於治療癌症。
細胞凋亡或程式性細胞死亡是對穩態、正常發育、宿主防禦和腫瘤發生抑制至關重要的細胞過程。細胞凋亡的錯誤調節已涉及許多人類疾病，(1) 包括癌症，(1),(3) 並且現在已認識到，對細胞凋亡具有抗性是癌症的標誌。(4) 因此，關鍵細胞凋亡調節劑的靶向已經成為用於開發人類癌症治療的新方法的一個有吸引力的策略。(1)
大部分目前的癌症療法，包括化學治療劑、放射和免疫療法，間接誘導癌細胞中的細胞凋亡。因此，癌細胞因正常細胞凋亡機制的缺陷而無法執行細胞凋亡程式通常與對化學療法、放射或免疫療法誘導的細胞凋亡的抗性增加相關。人類癌症因細胞凋亡缺陷而對當前療法的這種原發性抗性或獲得性抗性是目前癌症療法中的主要問題。
為了改進癌症患者的存活和生活質量，目前和未來在設計和開發新分子標靶-特異性抗癌療法方面的努力包括特異性靶向對細胞凋亡具有抗性的癌細胞的策略。在這方面，靶向在直接抑制癌細胞中的細胞凋亡方面起核心作用的負調節劑，其表示用於新抗癌藥物設計的非常有希望的治療策略。
一類細胞凋亡的中心負調節劑是凋亡抑制蛋白（IAPs）。這一類包括蛋白，諸如：XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、存活蛋白、生存蛋白、ILP-2、apollon、及BRUCE。IAP蛋白有效地抑制了由多種細胞凋亡刺激物（包括化學治療劑、放射和免疫療法）誘導的癌細胞的細胞凋亡。
儘管它們的作用不僅限於調節細胞凋亡，(7),(8) IAP蛋白是一類關鍵的細胞凋亡調節劑，並且其特徵在於存在一個或多個BIR（桿狀病毒IAP重複）結構域。(5)-(6) 在IAP中，細胞IAP1（cIAP1）和cIAP2在調節死亡受體介導的細胞凋亡中起關鍵作用，而X連鎖的IAP（XIAP）藉由結合於半胱天冬酶-3/7和半胱天冬酶-9，並抑制半胱天冬酶-3/7和半胱天冬酶-9（對執行細胞凋亡至關重要的三種半胱氨酸蛋白酶）而抑制死亡受體介導的細胞凋亡和線粒體介導的細胞凋亡兩者。(5) 這些IAP蛋白在癌細胞株（cancer cell lines）及人類腫瘤組織中均有高度過度表現，並且在正常細胞和組織中均具有低表現。(9) 大量研究已經證明，IAP蛋白的過度表現使癌細胞對多種抗癌藥物誘導的細胞凋亡具有抗性。(10)-(12) IAP蛋白及其作用的詳細討論是癌症，並且細胞凋亡闡述於美國專利號7,960,372中，其藉由引用方式併入本文。因此，靶向這些IAP蛋白中的一種或多種是對於治療人類癌症的有希望的治療策略。(10)-(12)
研究表明，肽系（peptide-based）抑制劑是闡明癌細胞對化學治療劑的反應中，IAP的抗細胞凋亡功能以及IAP的作用的有用工具。但是，肽系抑制劑作為有用的治療劑係具有固有的局限性，包括細胞滲透性差和體內穩定性差。在使用Smac系的肽抑制劑的已發表研究中，所述肽必須與載體肽融合，以使其具有相對的細胞滲透性。
IAP蛋白的小分子抑制劑也是已知的。例如，國際專利公開申請號WO2014/031487揭露了二聚Smac模擬化合物。
儘管有許多針對癌症患者的治療選擇，但是仍然需要有效且安全的分子靶向抗癌劑。此類探索劑（exploratory agents）與現有療法的組合有時會產生相對於這兩種藥劑中任一種單獨而言的協同相互作用和增強的治療益處。
本發明基於以下發現：IAP抑制劑或其醫藥可接受的鹽與PARP抑制劑或MEK抑制劑或其他化學治療劑的施用可協同治療疾病（例如癌症）。特別地，如本文揭露的生物學實例1和2所證明的，出人意料地發現，添加IAP抑制劑（例如，實例24的化合物）改善了PARP抑制劑（例如奧拉帕尼）、MEK抑制劑（例如曲美替尼）或其他化學治療劑（例如白蛋白結合型紫杉醇（Abraxane）和吉西他濱）的抗腫瘤活性。
因此，在一方面，本揭露係提供一種醫藥組合物，其包含：a) 有效量的凋亡抑制蛋白（IAP）抑制劑，其中該IAP抑制劑係由式 (I) 表示：
Figure 02_image001
或其醫藥可接受的鹽，每個變量的定義係提供於本文中；b) 有效量的第二抑制劑，其中該第二抑制劑係聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑或絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑；以及 c) 醫藥可接受的載體或稀釋劑。
在另一方面，本揭露係提供一種治療疾病（例如癌症）的方法，其包含向有需要的受試者施用：a) 有效量的凋亡抑制蛋白（IAP）抑制劑，其中該IAP抑制劑係由式 (I) 表示：
Figure 02_image001
或其醫藥可接受的鹽，每個變量的定義提供於本文中；b) 有效量的第二抑制劑，其中該第二抑制劑係聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑或絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑。
本揭露的方法可治療的疾病包括癌症、T和B細胞介導的自身免疫性疾病和炎性疾病；感染、過度增殖性疾病、AIDS、退行性病症或血管疾病。
在另一方面，本揭露係提供一種由式 (I) 表示的IAP抑制劑（例如實例24的化合物）之用途，其係用於與PARP抑制劑（例如，奧拉帕尼）或MEK抑制劑（例如曲美替尼）組合使用在製備治療疾病（例如癌症）用的藥物之用途。
在另一方面，本揭露提供一種由式 (I) 表示的IAP抑制劑（例如實例24的化合物），其係用於與PARP抑制劑（例如奧拉帕尼）或MEK抑制劑（例如曲美替尼）組合使用，以治療疾病（例如癌症）。
在再一方面，本揭露係提供一種用於人類醫藥用途的套組，該套組包含 (a) 容器，(b1)經包裝的包含由式 (I)表示的IAP蛋白抑制劑的組合物，及 (b2)經包裝的包含可用於治療疾病的第二抑制劑的組合物，其中該第二抑制劑係選自PARP抑制劑（例如奧拉帕尼）或MEK抑制劑（例如曲美替尼），以及(c)包裝插頁（package insert），其含有在疾病的治療中同時或依序施用一種或多種組合物的使用說明。
由式 (I) 表示的IAP蛋白抑制劑和第二抑制劑可以作為單一單位劑量一起施用或作為多個單位劑量分開施用，其中該具有結構式 (I) 的IAP抑制劑係在該第二抑制劑之前施用，或反之亦然。預期可以施用一個或多個劑量之具有結構式 (I) 的IAP抑制劑及/或一個或多個劑量的第二抑制劑。
在一些實施態樣中，具有結構式 (I) 的IAP蛋白抑制劑及第二抑制劑係同時施用。在一些實施態樣中，該具有結構式 (I) 的IAP蛋白抑制劑及該第二抑制劑係自單一組合物或自分開的組合物施用。在一些實施態樣中，該具有結構式 (I) 的IAP蛋白抑制劑及第二抑制劑係依序施用。如本發明中使用的具有結構式 (I) 的IAP蛋白抑制劑係可以每劑量約0.005至約500毫克、每劑量約0.05至約250毫克或每劑量約0.5至約100毫克的量施用。
定義
除非在下文中另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語意指具有與本領域技術人員通常理解的相同含義。本文使用的技術的參考文獻意指參考本領域中通常理解的技術，包括對本領域的技術人員而言顯而易見的那些技術的變型或等效技術的替換。雖然認為以下術語可以很好地為本領域的技術人員所理解，列出以下定義是為了更好地解釋本揭露內容。。
如本文所用，術語“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其另外變型在本文中是包含性的或開放式的，並且不排除其他未列出的成分或方法步驟。
如本文所用，術語“烷基”是指直鏈和支鏈飽和C1-10 烴基團，其非限制性實例包括甲基、乙基、以及直鏈和支鏈丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、及癸基基團。術語Cn 意指具有“n”個碳原子的烷基基團。
術語“C3-6 伸環烷基”是指具有3至6個碳原子的二取代環烷，例如
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、及
Figure 02_image012
。該“C3-6 伸環烷基”可以是未經取代的，或經1至3個基團取代的，該基團例如：C1-4 烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基、或氨基基團。
術語“烯基”與“烷基”定義相同，不同之處在於含有碳-碳雙鍵，例如：乙烯基、丙烯基及丁烯基。
如本文所用，術語“鹵素”被定義為氟、氯、溴及碘。
術語“羥基”被定義為-OH。
術語“烷氧基”被定義為-OR，其中R係烷基。
術語“氨基”被定義為-NH2 ，並且術語“烷基氨基”被定義為-NR2 ，其中至少一個R是烷基且第二個R是烷基或氫。
術語“硝基”被定義為-NO2 。
術語“氰基”被定義為-CN。
術語“三氟甲基”被定義為-CF3 。
術語“三氟甲氧基”被定義為-OCF3 。
如本文所用，術語“芳基”是指單環或多環芳香族基團，較佳係單環或雙環芳香族基團，例如：苯基或萘基。除非另有說明，否則芳基基團可以是未經取代的，或可以經一個或多個（並且特別是一至四個）基團取代，該基團係獨立選自例如鹵素、烷基、烯基、-OCF3 、-NO2 、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO2 H、-CO2 烷基、炔基、環烷基、硝基、巰基（sulfhydryl）、亞氨基、醯胺基、膦酸酯（phosphonate）、次膦酸酯（phosphinate）、甲矽烷基（silyl）、烷基硫基、磺醯基、磺醯胺、醛、雜環烷基、三氟甲基、芳基及雜芳基。
如本文所用，術語“雜芳基”是指單環或雙環環系統，其含有一個或兩個芳香族環，並且在芳香族環中含有至少一個且至多四個氮原子。除非另有說明，否則雜芳基基團可以是未經取代的，或可以經一個或多個（並且特別是一至四個）取代基取代，該取代基係選自例如鹵素、烷基、烯基、-OCF3 、-NO2 、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO2 H、-CO2 烷基、炔基、環烷基、硝基、巰基、亞氨基、醯胺基、膦酸酯、次膦酸酯、甲矽烷基、烷基硫基、磺醯基、磺醯胺、醛、雜環烷基、三氟甲基、芳基及雜芳基。
術語“伸芳基”是指與兩個其他基團鍵結並用於連接這些基團的雙牙（bidentate）芳基基團，例如
Figure 02_image014
。術語“伸雜芳基（heteroarylene）”被類似定義。
芳基基團的非限制性實例是
Figure 02_image016
、
Figure 02_image018
、
Figure 02_image020
、及
Figure 02_image022
。
雜芳基基團的非限制性實例是
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、及
Figure 02_image072
如本文所用，術語“IAP蛋白”是指凋亡抑制蛋白家族的任何已知成員，包括但不限於XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP、HIAP、TSIAP、KIAP、NAIP、存活蛋白、生存蛋白、ILP-2、apollon、及BRUCE。
如本文所用，術語“IAPs的過度表現（overexpression）”是指細胞中與表現編碼IAP蛋白的mRNA基礎量（basal level）或具有IAP蛋白基礎量的類似相應非病理性細胞相比，編碼一個或多個IAP蛋白的mRNA量升高（例如異常量（aberrant level））及/或一個或多個IAP蛋白的量升高。用於檢測細胞中編碼IAP蛋白的mRNAs的量或IAP蛋白的量的之法包括但不限於：使用IAP蛋白抗體的西方墨點法（western blotting）、免疫組織化學方法（immunohistochemical methods）以及核酸擴增或直接RNA檢測的方法。與細胞中IAP蛋白的絕對量（absolute level）同樣重要的是，要確定它們過度表現IAP蛋白，還有此類細胞內IAP蛋白與其他促進細胞凋亡（pro-apoptotic）信號傳導分子（signaling molecules）（例如促進細胞凋亡Bcl-2家族蛋白）相比的相對量（relative level）。當這兩者的平衡使得如果其不是用於IAP蛋白的量，促進細胞凋亡信號傳導分子將足以引起細胞執行細胞凋亡程式並死亡時，所述細胞將依賴於IAP蛋白而存活。在此類細胞中，暴露於抑制有效量的IAP蛋白抑制劑將足以引起細胞執行細胞凋亡程式並死亡。因此，術語“IAP蛋白的過度表現”還指細胞由於促進細胞凋亡信號和抗細胞凋亡信號的相對量而因對抑制有效量的可抑制IAP蛋白功能的化合物作出反應而經受細胞凋亡。
術語“其中IAP蛋白的抑制提供益處的疾病或病症”涉及其中IAP蛋白、及/或IAP蛋白的作用對於例如所述疾病或病症的發作、進展、表現重要或必需的病症，或已知藉由IAP蛋白抑制劑治療的疾病或病症。此類病症的實例包括但不限於癌症。所屬技術具有通常知識者能夠容易地例如通過可方便地用於評估特定化合物活性的測定而確定化合物是否治療針對任何特定細胞類型的、由IAP蛋白介導的疾病或病症。
術語“疾病”或“病症”表示通常被認為是病理狀況或功能並且可以將它們自己表現為特定體症、症狀和/或功能障礙的形式的紊亂及/或異常。本文揭露的結構式 (I) 的化合物是IAP蛋白的有效抑制劑，並且可以用於治療其中IAP蛋白的抑制提供益處的疾病和病症。
如本文所用，術語“治療（treat、treating、treatment）”及其類似物係指消除、減少或改善疾病或病症及/或與其相關的症狀。儘管沒有排除，但是治療疾病或病症並不需要完全消除所述疾病、病症或與其相關的症狀。術語“治療”和同義詞考慮向需要這種治療的個體施用治療有效量的本發明化合物。
如本文所用，術語“致敏（sensitize和sensitizing）”是指通過施用第一藥劑（例如具有結構式I的化合物）使動物或動物內的細胞對第二藥劑的生物學作用（例如，促進或阻滯細胞功能的方面，包括但不限於細胞分裂、細胞生長、增殖、侵襲、血管生成或細胞凋亡）更敏感或更有反應。可以將第一藥劑對靶細胞的致敏作用作為在與和不與第一藥劑的施用一起施用第二藥劑後觀察到的指定生物學作用（例如，促進或阻滯細胞功能的方面，包括但不限於細胞生長、增殖、侵襲、血管生成或細胞凋亡）的差異來測量。致敏細胞的反應可以比在沒有第一藥劑存在下的反應增加至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少150%、至少200%、至少350%、至少300%、至少350%、至少400%、至少450%、或至少500%。
如本文所用，術語“過度增殖性疾病”是指動物中增殖細胞的局限化群體不受通常的正常生長限制所支配的任何病症。過度增殖性障礙的實例包括但不限於腫瘤、贅生物（neoplasm）、淋巴瘤等。如果贅生物未經歷侵襲或轉移，則認為贅生物是良性的，而如果這兩種情況中發生一種，則認為是惡性的。“轉移”細胞意指細胞可以侵入和破壞鄰近的身體結構。增生是細胞增殖的一種形式，涉及組織或器官中的細胞數目的增加，而結構或功能沒有顯著改變。化生是受控的細胞生長的一種形式，其中一種類型的完全分化的細胞取代另一種類型的分化的細胞。
活化的淋巴樣細胞的病理性生長經常導致自身免疫性障礙或慢性炎性病症。如本文所用，術語“自身免疫性障礙”是指其中生物體產生識別該生物自身分子、細胞或組織的抗體或免疫細胞的任何病症。自身免疫性障礙的非限制性實例包括自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、伯格氏病（Berger’s disease）或IgA腎病、口炎性腹瀉（celiac sprue）、慢性疲勞綜合症、克羅恩氏病、皮肌炎、纖維肌痛症、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、特發性血小板減少性紫斑、扁平苔癬、多發性硬化症、重症肌無力、乾癬、風濕熱、風濕性關節炎、硬皮病、乾燥症候群（Sjögren's syndrome）、系統性紅斑狼瘡、第1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、白斑症及其類似物。
如本文所用，術語“腫瘤性疾病”是指為良性（非癌性）或惡性（癌性）的任何異常細胞生長。
如本文所用，術語“細胞凋亡的失調”是指細胞經由細胞凋亡經歷細胞死亡（例如，易感性）的能力的任何異常。細胞凋亡的失調與多種病症相關或由多種病症誘導，該病症包括例如，自身免疫性障礙（例如，系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、移植物抗宿主疾病、重症肌無力、或乾燥症候群）、慢性炎性病症（例如，乾癬、哮喘或克羅恩氏病）、過度增殖性障礙（例如，腫瘤、B細胞淋巴瘤、或T細胞淋巴瘤）、病毒感染（例如，皰疹、乳頭狀瘤、或HIV）、以及其他病症如骨關節炎及動脈粥樣硬化。應註意，當失調係由病毒感染誘導或與病毒感染相關時，在發生或觀察到失調時，可檢測到病毒感染，或可檢測不到病毒感染。即病毒誘導的失調甚至可在病毒感染症狀消失後發生。
如本文所用，術語“治療有效量”、“有效量”或“有效劑量”是指當藉由本揭露的方法施用時，足以將用於治療感興趣的病症或疾病的一種或多種活性成分有效地遞送至有需要的個體的一種或多種活性成分的量。在癌症或其他增殖性障礙的情況下，治療有效量的藥劑可以減少（即，在一定程度上延遲且較佳係終止）不需要的細胞增殖；減少癌細胞的數量；減少腫瘤大小；抑制（即，在一定程度上延遲且較佳係終止）癌細胞浸潤到外周器官中；抑制（即，在一定程度上延遲且較佳係終止）腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；減少IAP蛋白在靶細胞中的訊號傳遞，增加存活時間；及/或在一定程度上將與癌症相關的一種或多種症狀減輕至少5%、優選至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、或100%。在施用的化合物或組合物防止存在的癌細胞的生長和/或殺死存在的癌細胞的程度上，它可以是細胞生長抑制性的及/或細胞毒性的。治療有效量能以單位劑型給出（例如每天0.1 mg至約50 g，或者每天1 mg至約5 g；又或者每天10 mg至1 g）。
術語“容器（container）”意指任何適用於儲存、裝運、分配及/或操作醫藥產品的任何盛裝器具（receptacle）及其封蓋。
術語“插頁（insert）”意指伴隨醫藥產品的資訊，該資訊係提供如何施用該產品的說明，以及使醫師（physician）、藥劑師及患者做出關於該產品的使用方面的知情決定（informed decision）所需的安全性及有效性數據。包裝插頁通常被認為是醫藥產品的“標簽”。
如本文所用，術語“施用（administer、administering、administration）”及其類似術語是指可用於使組合物遞送至生物作用的所需部位的方法。這些方法包括但不限於關節內（在關節中）、靜脈內、肌肉內、瘤內、皮內、腹膜內、皮下、經口、局部、鞘內、吸入、經皮、直腸及其類似物。可與本文所述的藥劑和方法一起使用的施用技術可見於例如，Goodman和Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics [治療學的藥理學基礎], 當前版本；Pergamon [培格曼出版社]；和Remington’s, Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]（當前版本）, Mack Publishing Co.[馬克出版公司], Easton [伊斯頓], 賓夕法尼亞州（Pa.）。
“同步施用（concurrent administration）”、“組合施用（administered in combination）”、“同時施用（simultaneous administration）”及類似短語意指將兩種或多種藥劑（agent）同步施用於接受治療的受試者。“同步（concurrently）”意指每種藥劑同時或在不同的時間點以任何次序按順序施用。然而，如果不是同時施用，則意指它們是按順序並且在時間上足夠接近地施用於個體，以提供所需的治療效果並且可以協同地起作用。例如，具有結構式 (I) 的IAP蛋白抑制劑可以與第二抑制劑同時或在不同的時間點以任何次序按順序施用。具有結構式 (I) 的IAP蛋白抑制劑及第二抑制劑能以任何適合的形式及以任何適合途徑分開施用或按順序施用。當本發明的IAP蛋白抑制劑及第二抑制劑並非同步施用時，應理解它們能以任何次序施用於對其有需要的受試者。例如，本發明的IAP蛋白抑制劑可以在第二抑制劑的施用之前（例如，之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週）、與第二抑制劑的施用伴隨性地，或在第二抑制劑的施用之後（例如，之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週）施用於對其有需要的個體。在各種實施態樣中，結構式 (I) 的IAP蛋白抑制劑及第二抑制劑係以間隔1分鐘、間隔10分鐘、間隔30分鐘、間隔不超過1小時、間隔1小時、間隔1小時至2小時、間隔2小時至3小時、間隔3小時至4小時、間隔4小時至5小時、間隔5小時至6小時、間隔6小時至7小時、間隔7小時至8小時、間隔8小時至9小時、間隔9小時至10小時、間隔10小時至11小時、間隔11小時至12小時、間隔不超過24小時或間隔不超過48小時之方式施用。在一個實施態樣中，組合療法的組分係以間隔1分鐘至24小時之方式施用。
除非另有指示，否則在描述本發明的上下文中（尤其是在請求項的上下文中），術語“一（”a”及”an”）”、“該”及類似指示詞的使用應解釋為包括單數和複數兩者。除非本文另有指示，否則本文對數值的範圍的陳述僅僅旨在用作單獨提及落入該範圍內的每個單獨值的快捷方法，並且每個單獨值併入本說明書中，如同其在本文中被單獨描述一樣。除非另有請求，否則本文提供的任何及所有實例或示例性語言（如：“諸如（such as）”）的使用僅係為了更好地說明本發明，並非限制本發明的範圍。在說明書中沒有任何語言應被解釋為指示任何未請求的對本發明的實踐必不可少的要件。IAP 抑制劑
本文揭露的具有結構式 (I) 的化合物是Smac的模擬物，並作為IAP蛋白的抑制劑發揮作用。該化合物使細胞對細胞凋亡誘導劑敏感，並且在某些情況下，它們本身藉由抑制IAP蛋白誘導細胞凋亡。因此，本揭露內容係提供一種使細胞對細胞凋亡誘導劑敏感的方法和誘導細胞中細胞凋亡的方法，其包含使該細胞與單獨使用的結構式 (I) 的化合物接觸、或使該細胞與結構式 (I) 的化合物與細胞凋亡誘導劑（例如，第二抑制劑，其係選自PARP抑制劑或MEK抑制劑）之組合接觸。本揭露內容進一步提供一種治療或改善動物中對細胞凋亡的誘導有反應的障礙（disorder）的方法，其包含向該動物施用具有結構式 (I) 的化合物及細胞凋亡誘導劑（例如，第二抑制劑，其係選自PARP抑制劑或MEK抑制劑）。此類障礙包括以細胞凋亡失調為特徵的障礙和以IAP蛋白過度表現為特徵的障礙。
在一些實施態樣中，本文揭露的IAP蛋白抑制劑係具有結構式 (I)：
Figure 02_image001
，
其中X係自下列基團構成之群組中選出：
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、和-SO2 -；
Y係自下列基團構成之群組中選出：-NH-、-O-、-S-、及無（null）；
R為
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、或
Figure 02_image087
，其中環A為視需要經取代的C4-8 環烷基（例如，視需要經1至3個基團取代，其中該基團係選自：C1-4 烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基或氨基基團），R中所表示的每個環B係獨立視需要經取代的芳基或視需要經取代的含氮原子的雜芳基；並且
R1 係自下列基團構成之群組中選出：-(CH2 )4-10 -、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、及
Figure 02_image099
，其中Z為O、S、或NH；n為0、1、或2，且R1 中所表示的每個環B係獨立視需要經取代的芳基或視需要經取代的含氮原子的雜芳基；或其醫藥可接受的鹽、水合物、溶劑化物或前驅藥。
在一個實施態樣中，R中所表示的每個環B係獨立視需要經鹵素、CF3 、或兩者取代。
在一個實施態樣中，R1 中所表示的每個環B係獨立視需要經C1-3 烷基取代。
具有結構式 (I) 的化合物抑制IAP蛋白，並可用於治療多種疾病及病症。更特定而言，結構式 (I) 的化合物用於治療其中IAP蛋白的抑制提供益處的疾病或病症（例如癌症、自身免疫性疾病及慢性炎性病症）的方法。該方法包含將治療有效量的具有結構式 (I) 的化合物施用至對其有需要的個體。除了具有結構式 (I) 的化合物之外，本方法還涵蓋向該個體施用第二治療劑。該第二治療劑係選自已知可用於治療使有需要的個體痛苦的疾病或病症的藥物，例如已知可用於治療特定癌症的化學治療劑及/或放射。
在一些實施態樣中，每個環B係獨立視需要經取代的苯基、視需要經取代的萘基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的噠嗪基、視需要經取代的吡嗪基、或視需要經取代的嘧啶基。
在一些實施態樣中，R為
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、或-(CH2 )2-4 -C6 H5 ； p為0至4，且q為0至2。
在一個實施態樣中，R為
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image119
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、及
Figure 02_image139
。
在一些實施態樣中，R1 為
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、及
Figure 02_image099
，其中n為0或1。
在一個實施態樣中，R1 為
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、及
Figure 02_image177
。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image179
且Y為-NH-。
在一些實施態樣中，X為SO2 且Y為無。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image181
且Y為無。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image183
且Y為-NH-。
在一些實施態樣中，X為
Figure 02_image185
且Y為-O-。
另外地，本文揭露的化合物的鹽、水合物、溶劑化物及前驅藥也包括在內，且亦可用於本發明的方法。本發明進一步包括結構式 (I) 的化合物的所有可能的立體異構體和幾何異構體。本發明包括外消旋化合物及光學活性異構體。當需要結構式 (I) 的化合物為單一對映異構體時，可藉由最終產物的離析（resolution）或藉由自同分異構純的起始材料或使用手性助劑（chiral auxiliary reagent）進行的立體特異性合成來獲得，例如參見Z Ma等人，Tetrahedron: Asymmetry [四面體：不對稱], 8(6), 第883-888頁 (1997)。最終產物、中間體或起始材料的離析可藉由本領域已知的任何適合方法來實現。另外地，在結構式 (I) 的化合物的互變異構體是可能的情況下，本發明意圖包括該化合物的所有互變異構形式。
本文揭露的化合物可以作為鹽存在。在本發明的方法中，通常較佳係本發明的化合物的醫藥可接受的鹽。如本文所用，術語“醫藥可接受的鹽”是指在靶動物（例如，哺乳動物）中生理上耐受的本發明的化合物的任何鹽（例如，藉由與酸或鹼反應而得者）。本發明的化合物的“鹽”係可衍生自無機的或有機的酸及鹼。術語“醫藥可接受的鹽”也指具有結構式 (I) 的化合物的兩性離子形式。具有式 (I) 的化合物的鹽可以在化合物的最終分離及純化期間製備，或者個別地藉由使化合物與具有適合陽離子的酸反應而製備。具有結構式 (I) 的化合物的醫藥可接受的鹽可為與醫藥可接受的酸所形成的酸加成鹽。可用於形成醫藥可接受的鹽的酸之實例包括無機酸（諸如硝酸、硼酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸）以及有機酸（諸如草酸、馬來酸、琥珀酸及檸檬酸）。本發明化合物的鹽之非限制性實例包括但不限於：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽（bisulfate）、2-羥基乙磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、羥乙基磺酸鹽（isethionate）、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙二磺酸鹽、苯磺酸鹽、及對甲苯磺酸鹽。鹼的實例包括但不限於：鹼金屬（例如鈉）氫氧化物、鹼土金屬（例如鎂）氫氧化物、氨、以及具有式NW4 + 的化合物，其中W是C1-4 烷基及其類似物。另外，本發明的化合物中存在的可用氨基基團可與甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物、和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；癸基、十二基、肉豆蔻基和甾基（steryl）的氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基（benzyl）和苯乙基的溴化物進行季銨化。
具有結構式 (I) 的化合物可含有一個或多個不對稱中心，因此可以作為立體異構體存在。本發明包括混合物及個別立體異構體兩者。更特定而言，具有結構式 (I) 的化合物包括個別順式和反式異構體，以及順式和反式異構體的混合物，例如
Figure 02_image187
及
Figure 02_image189
。
具有一個或多個手性中心的化合物能以各種立體異構形式存在。立體異構體是僅在它們的空間排列方面不同的化合物。立體異構體包括所有非對映異構體的、對映異構體的、及差向異構體的（epimeric）形式以及外消旋體及其混合物。術語“幾何異構體”是指具有至少一個雙鍵的化合物，其中一個或多個雙鍵係可以順式（也稱為順（syn）或異側（entgegen，E））或反式（也稱為反（anti）或同側（zusammen，Z））形式及其混合物存在。當所揭露的化合物於未指示立體化學之情形下，以名稱呈現或藉由結構而描繪出時，應理解該名稱或該結構涵蓋一種或多種可能的立體異構體或幾何異構體，或所涵蓋的立體異構體或幾何異構體之混合物。
當幾何異構體係以名稱或結構描繪時，應理解的是，所命名或描繪的異構體係較另一種異構體以更大的量存在，亦即，所命名或描繪的幾何異構體的幾何異構純度按重量計係大於50%（諸如至少60%、70%、80%、90%、99%、或99.9%）的純度。幾何異構純度係藉由將混合物中所命名的或描繪的幾何異構體的重量除以混合物中所有幾何異構體的總重量來確定。
外消旋混合物意指50%的一種對映異構體及50%的其相應的對映異構體。當所命名或描繪之具有一個手性中心的化合物於未指示該手性中心的立體化學之情形下時，應理解該名稱或該結構涵蓋該化合物的兩種可能的對映異構形式（例如，兩種對映異構純的（both enantiomerically-pure）、富含其中一種對映異構的（enantiomerically-enriched）或外消旋的）。當所命名或描繪之具有兩個或多個手性中心的化合物於未指示該手性中心的立體化學之情形下時，應理解該名稱或結構涵蓋該化合物的所有可能的非對映異構形式（例如，非對映異構純的（diastereomerically pure）、富含其中一種非對映異構的（diastereomerically enriched）及一個或多個非對映異構體的等摩爾混合物（例如外消旋混合物）。
可藉由熟知的方法（諸如：手性相氣相色譜法、手性相高效液相色譜法、使化合物結晶為手性鹽複合物、或使化合物在手性溶劑中結晶）將對映異構體及非對映異構體混合物離析為其組成的對映異構體或立體異構體。該對映異構體和非對映異構體亦可藉由熟知的不對稱合成方法自非對映異構純的或對映異構純的中間體、試劑及催化劑獲得。
當藉由指示單一對映異構體的名稱或結構來指定化合物時，除非另外說明，否則該化合物係至少為60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純度（也稱為“對映異構純的”）。光學純度為混合物中所命名或描繪的對映異構體的重量除以該混合物中兩種對映異構體的總重量。
當所揭露的化合物的立體化學係以命名呈現或藉由結構描繪出，且所命名或所描繪的結構涵蓋多於一種立體異構體（例如，如在非對映異構體對中）時，應理解，所涵蓋的立體異構體中之一種或所涵蓋的立體異構體的任何混合物也包括在內。應當進一步理解的是，所命名或描述的立體異構體的立體異構純度按重量計至少為60%、70%、80%、90%、99%、或99.9%。在這種情況下的立體異構純度係藉由將名稱或結構所涵蓋的立體異構體在混合物中的總重量除以所有立體異構體在混合物中的總重量而確定。
如本文所用，術語“前驅藥”是指需要在靶生理系統內發生生物轉化（例如，自發地或酶促地）以將前驅藥釋放或轉化（例如藉由酶促、生理、機械、電磁方式）成活性藥物的母體“藥物”分子的藥學上無活性的衍生物。設計前驅藥以克服與穩定性、毒性、缺乏特異性或有限的生物利用度相關的問題。
前驅藥通常提供在哺乳動物體中溶解度、組織相容性或延遲釋放的優點。（參見，例如，Bundgard, "Design of Prodrugs" [前驅藥的設計], 第7-9頁, 第21-24頁, Elsevier [愛思唯爾出版公司], 阿姆斯特丹 (1985)；和Silverman, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action"[藥物設計與藥物作用的有機化學], 第352-401頁, Academic Press [學術出版社], 聖地亞哥, 加利福尼亞州(1992)）。示例性前驅藥包含活性藥物分子本身和化學掩蔽基團（例如，可逆地抑制藥物活性的基團）。一些較佳的前驅藥係具有在代謝條件下可裂解的基團的化合物的變型或衍生物。示例性的前驅藥當在生理條件下經歷溶劑分解或進行酶促降解或其他生物化學轉化（例如磷酸化、氫化、脫氫、糖基化）時，在體內或體外變得具有醫藥活性。常見的前驅藥包括酸衍生物，諸如藉由使母體酸與適合的醇（例如低級烷醇）反應製備的酯，藉由使母體酸化合物與胺反應製備的醯胺，或經反應而形成醯化的鹼衍生物的鹼性基團（例如低級烷基醯胺）。
具有結構式 (I) 的具體化合物包括但不限於具有下述結構的化合物。
結構
 
Figure 02_image191
實例1
 
Figure 02_image193
實例2
 
Figure 02_image195
實例3
 
Figure 02_image197
實例4
 
Figure 02_image199
實例5
 
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實例6
 
Figure 02_image203
實例7
 
Figure 02_image205
實例8
 
Figure 02_image207
實例9
 
Figure 02_image209
實例10
 
Figure 02_image211
實例11
 
Figure 02_image213
實例12
 
Figure 02_image215
實例13
 
Figure 02_image217
實例14
 
Figure 02_image219
實例15
 
Figure 02_image221
實例16
 
Figure 02_image223
實例17
 
Figure 02_image225
實例18
 
Figure 02_image227
實例19
 
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實例20
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實例21
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實例22
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實例23
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實例24
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實例25
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實例26
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實例27
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實例28
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實例29
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實例30
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實例31
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實例32
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實例33
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實例34
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實例35
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實例36
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實例37
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實例38
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實例39
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實例40
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實例41
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實例42
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實例43
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實例44
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實例45
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實例46
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實例47
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實例48
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實例49
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實例50
PARP 抑制劑
核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1（PARP-1）是PARP酶家族的成員。這個不斷發展的酶家族由PARP（諸如：例如PARP-1、PARP-2、PARP-3及Vault-PARP）組成。
PARP在DNA鏈斷裂的修復中發揮作用，因此抑制它是癌症治療的既定方法。當PARP抑制與DNA損傷治療併用時，諸如用電離輻射或用DNA損傷劑（如甲基化試劑、拓撲異構酶I抑制劑和其他化學治療劑（如順鉑和博來黴素））治療後，PARP抑制可以是特別有效的。對PARP酶活性的抑制應導致腫瘤細胞對DNA損傷治療的敏感性增強。據報導，PARP抑制劑對放射增敏（缺氧）腫瘤細胞有效，並有效預防腫瘤細胞在放射療法後從DNA的潛在致死和亞致死性損傷中恢復，可能是因為它們能夠防止DNA鏈斷裂重新連接並影響幾種DNA損傷信號傳導途徑。
PARP-2的抑制可對氧化壓力（oxidative stress）提供保護（參見Szanto等人, Cell Mol. Life Sci.[細胞分子生命科學] 69:4079 (2012)）。因此，PARP抑制劑可用於治療以氧化壓力為特徵的疾病（例如，缺血-再灌註損傷、炎性疾病、燒傷、帕金森病、亨廷頓病、阿茲海默症（Alzheimer’s disease）及毒性損傷）。
PARP-1及PARP-2是促炎性的（參見Rosado等人, Immunology [免疫學] 139:428 (2013)）。因此，它們的抑制可用於治療例如哮喘、關節炎、結腸炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）、動脈粥樣硬化、心肌梗死後的心臟重構、敗血症、內毒素性休克、失血性休克、移植物抗宿主疾病、腦脊髓炎及自身免疫性腎炎。
PARP抑制還可以防止病毒感染（參見Atasheva等人, J. Virol.[病毒學雜誌] 88:2116 (2014) 以及Virag和Szabo Pharmacol. Rev.[藥理學評論] 54:375 (2002)），例如，抗人免疫缺陷病毒1、委內瑞拉馬腦炎病毒、單純性皰疹病毒、人類乙型肝炎病毒、及人類巨細胞病毒感染（Virag和Szabo Pharmacol. Rev.[藥理學評論] 54:375 (2002)）。
PARP涉及葡萄糖穩態的控制（參見Bai和Canto Cell Metab.[細胞代謝] 16:290 (2012), Riffel等人, Nat. Rev. Drug Discovery [自然評論藥物發現] 11:923 (2012)和Yeh等人, Diabetes [糖尿病] 58:2476 (2009)。例如，PARP-1抑制改進了葡萄糖處置及胰島素敏感性（參見Bai和Canto Cell Metab.[細胞代謝] 16:290 (2012)和Pirinen等人, Cell Metab.[細胞代謝] 19:1034 (2014)）。因此，PARP抑制可用於治療疾病及病症，諸如代謝綜合症和第II型糖尿病及其隨後的併發症，諸如糖尿病性神經、腎和眼的併發症。
PARP涉及多種細胞功能，包括DNA修復、線粒體穩態、抗氧化壓力（protection against oxidative stress）、炎症、代謝調節、晝夜節律（circadian rhythms）、分化及衰老。參見，例如，Peter Bai, Molecular Cell [分子細胞學] 58:947 (2015)。因此，PARP抑制劑具有治療多種疾病的潛力，並且許多PARP抑制劑已被批准用於治療癌症。
本揭露包括但不限於以下PARP抑制劑：他佐帕利、尼拉帕尼、盧卡帕尼、奧拉帕尼、帕米帕利（pamiparib）、氟唑帕利（fluazolepali）、維利帕利、阿米帕利（amelparib）、CK-102、2X-121、希明呱瑞（simmiparib）、SC-10914、IMP-4297、ABT-767、MP-124、RBN-2397、IDX-1197、JPI-547、HWH-340、ZYTP-1、NT-125、AST-6828、OX-401、HC-X014、CBX-11、OC-301、TSL-1502、STP06-1002、美呋呱瑞（mefuparib）、R-554、AZ-6102、BPI-7000、SRX-3128、JNJ-928、AZD-2461、艾尼帕利（iniparib）、ONO-2231、INO-1001、INO-1003、E-7016、LT-626、JPI-283、MK-2512、R-503、NMS-P914A、HYDAMTIQ、KR-33889、S-111、ANG-2864、PD-141703、PD-141076、PD-128763、BSI-401、A-620223、AAI-028、DR-2313、及BGP-15。
在一些實施態樣中，本發明中使用的PARP抑制劑是奧拉帕尼、盧卡帕尼、尼拉帕尼、他佐帕利、維利帕利、帕米帕利、氟唑帕利、阿米帕利、希明呱瑞、美呋呱瑞、或艾尼帕利。在一個具體的實施態樣中，該PARP抑制劑是奧拉帕尼。MEK 抑制劑
絲裂原活化蛋白激酶激酶（也稱為MAP2K、MEK、MAPKK）是一種磷酸化絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激酶。
已知絲裂原活化蛋白（MAP）激酶級聯（mitogen-activated protein (map) kinase cascade）的過度活化在細胞增殖和分化中起重要作用。該途徑可以在生長因數與其受體酪氨酸激酶結合時活化。這種相互作用促進了RAS與RAF的締合，並引發MEK（MAP激酶）到ERK的磷酸化級聯。MEK磷酸化的唯一已知之受質（substrates）為MAP激酶，即ERK1及ERK2。MEK的磷酸化增加了其對ERK的親和力及催化活性以及其對ATP的親和力。已經在許多疾病（例如，黑色素瘤、胰腺癌、結腸癌、肺癌、腎癌和卵巢癌；特別是胰腺癌、結腸癌、肺癌、腎癌和卵巢癌）中發現了MAPK途徑的持續性活化（constitutive activation）。因此，已知抑制該途徑（特別是抑制MEK活性）在治療過度增殖性疾病中是有益的。
本揭露包括但不限於以下MEK抑制劑：比美替尼（binimetinib）、考美替尼（cobimetinib）、曲美替尼、LNP-3794、HL-085、安卓奎諾爾（antroquinonol）、E-6201、瑞美替尼（refametinib）、米達美替尼（mirdametinib）、匹瑪舍替（pimasertib）、舍美替尼（selumetinib）、SHR-7390、CKI-27、GS-4875、ATR-001、ATR-002、ATR-006、ATR-004、ATR-005、CS-3006、FCN-159、CIP-137401、EBI-1051、SC-1-151、SRX-2626、EDV-2209、WX-554、GDC-0623、TAK-733、E-6201、RG-7167、AZD-8330、PD-184352、GSK-2091976A、AS-703988、BI-847325、JTP-70902、CZ-775、RO4987655、RO5126766、RO-5068760、RDEA-436、MEK-300、AD-GL0001、SL-327、CI-1040、CInQ-03、G-573、PD184161、PD318088、PD98059、U0126、及SL327。
在一些實施態樣中，該MEK抑制劑為曲美替尼。醫藥組合物（ Pharmaceutical Compositions ）
本揭露係提供一種醫藥組合物，其包含：a) 有效量的凋亡抑制蛋白（IAP）抑制劑或其醫藥可接受的鹽，其中該IAP抑制劑係以如上述的式 (I)所表示，b) 有效量的第二抑制劑，其中該第二抑制劑係如本文中所揭露的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑（或其醫藥可接受的鹽）或絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑（或其醫藥可接受的鹽）；以及 c) 醫藥可接受的載體或稀釋劑。
在一些實施態樣中，本文揭露的醫藥組合物係包含一IAP抑制劑，其係選自實例1的化合物至實例50的化合物或其醫藥可接受的鹽。在一個具體的實施態樣中，該IAP抑制劑係實例24的化合物或其醫藥可接受的鹽。
在一些實施態樣中，本文揭露的醫藥組合物係包含一第二抑制劑，其中該第二抑制劑係PARP抑制劑，該PARP抑制劑係選自他佐帕利、尼拉帕尼、盧卡帕尼、奧拉帕尼、他托司他（tazemetostat）、帕米帕利、氟唑帕利、維利帕利、奥他匹司他（otaplimastat）、阿米帕利、CK-102、2X-121、希明呱瑞、SC-10914、IMP-4297、ABT-767、MP-124、RBN-2397、IDX-1197、JPI-547、HWH-340、ZYTP-1、NT-125、AST-6828、OX-401、HC-X014、CBX-11、OC-301、TSL-1502、STP06-1002、美呋呱瑞、R-554、AZ-6102、BPI-7000、SRX-3128、JNJ-928、AZD-2461、艾尼帕利、ONO-2231、INO-1001、INO-1003、E-7016、LT-626、JPI-283、和厚樸酚（honokiol）、MK-2512、R-503、NMS-P914A、HYDAMTIQ、KR-33889、S-111、ANG-2864、PD-141703、PD-141076、PD-128763、BSI-401、A-620223、AAI-028、DR-2313、膽骨化醇、及BGP-15，或其醫藥可接受的鹽。在一個具體的實施態樣中，該PARP抑制劑係奧拉帕尼、盧卡帕尼、尼拉帕尼、他佐帕利、維利帕利、帕米帕利、氟唑帕利、阿米帕利、希明呱瑞、美呋呱瑞、或艾尼帕利，或其醫藥可接受的鹽。在另一具體的實施態樣中，該PARP抑制劑係奧拉帕尼或其醫藥可接受的鹽。
在一些實施態樣中，本文揭露的醫藥組合物係包含一第二抑制劑，其中該第二抑制劑係MEK抑制劑，該MEK抑制劑係選自比美替尼、考美替尼、曲美替尼、LNP-3794、HL-085、安卓奎諾爾、E-6201、瑞美替尼、米達美替尼、匹瑪舍替、舍美替尼、SHR-7390、CKI-27、GS-4875、ATR-001、ATR-002、ATR-006、ATR-004、ATR-005、CS-3006、FCN-159、CIP-137401、EBI-1051、SC-1-151、SRX-2626、EDV-2209、WX-554、GDC-0623、TAK-733、E-6201、RG-7167、AZD-8330、PD-184352、GSK-2091976A、AS-703988、BI-847325、JTP-70902、CZ-775、RO4987655、RO5126766、RO-5068760、RDEA-436、MEK-300、AD-GL0001、SL-327、CI-1040、CInQ-03、G-573、PD184161、PD318088、PD98059、U0126、及SL327，或其醫藥可接受的鹽。在一個具體的實施態樣中，該MEK抑制劑係曲美替尼或其醫藥可接受的鹽。
“醫藥可接受的載體（pharmaceutically acceptable carrier）”和“醫藥可接受的稀釋劑（pharmaceutically acceptable diluent）”是指有助於將活性劑配製和/或向受試者施用和/或被受試者吸收，並且可包含在本揭露的組合物中而不會對所述受試者產生顯著的不良毒理作用的物質。醫藥可接受的載體及/或稀釋劑的非限制性實例包括水、NaCl、生理食鹽水溶液（normal saline solution）、乳酸林格氏液、標準蔗糖（normal sucrose）、標準葡萄糖（normal glucose）、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、調味劑、鹽溶液（諸如林格氏溶液）、醇、油、明膠、碳水化合物（諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉）、羥甲基纖維素、脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷及顏料及其類似物。可以對此類製劑進行滅菌，且如果需要，可與助劑（諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩衝劑、著色劑、及/或不與本文所提供的化合物發生有害反應或不干擾其活性的芳香族物質及其類似物）混合。所屬技術領域中具有通常知識者應承認其他醫藥賦形劑適合與本文揭露的化合物一起使用。
本文揭露的醫藥組合物視需要包括一種或多種用於其之醫藥可接受的載體及/或稀釋劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素及右旋糖。還包括其他賦形劑，諸如調味劑、甜味劑及防腐劑，諸如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯。適合的賦形劑的更完整列表可以在Handbook of Pharmaceutical Excipients [藥物賦形劑手冊]（第5版，Pharmaceutical Press [藥物出版社](2005)）中找到。所屬技術領域中具有通常知識者將知道如何製備適合各種類型施用途徑的配製品。用於選擇及製備適合配製品的常規方法及成分係描述於例如Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓：藥物科學與實踐]（2003-第20版）和1999年出版的The United States Pharmacopeia: The National Formulary [美國藥典：國家處方集](USP 24 NF19)中。載體、稀釋劑及/或賦形劑在與醫藥組合物的其他成分相容並且對其接受者無害的意義上是“可接受的”。治療方法
本文係提供一種治療疾病（例如，癌症）的方法，其包含向對其有需要的受試者施用：a) 有效量的凋亡抑制蛋白（IAP）抑制劑，其中該IAP抑制劑係如上述，為式 (I)所表示者或其醫藥可接受的鹽（例如實例24的化合物），以及b) 有效量的第二抑制劑，其中該第二抑制劑係如本文揭露的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑或絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑，以治療該疾病。
在本揭露中，將具有結構式 (I) 的化合物與第二抑制劑（即，PARP抑制劑或MEK抑制劑）聯合施用，可用於治療其中PARP或MEK的抑制提供益處的疾病或病症。結構式 (I) 的化合物及第二抑制劑係可同時或依序施用以達到所需效果。另外，該結構式 (I) 的化合物及第二抑制劑係可自單一組合物或兩種分開的組合物施用。
將第二抑制劑以提供其所需治療效果的量施用。每種第二抑制劑的有效劑量範圍是本領域已知的，並且在此類確立範圍內將第二抑制劑施用於對其有需要的個體。
在某些實施態樣中，與單獨使用結構式 (I) 的化合物或第二抑制劑的治療相比，包含施用治療有效量的結構式 (I) 的化合物及第二抑制劑的組合治療產生更大的腫瘤反應及更大的臨床益處。
結構式 (I) 的化合物也可用於實現施用更低、因此毒性更小且更耐受的劑量的第二抑制劑，以產生與常規劑量的第二抑制劑相同的腫瘤反應/臨床益處。此外，因為結構式 (I) 的化合物至少部分地藉由抑制IAP蛋白而起作用，所以使癌細胞及支持細胞暴露於治療有效量的本發明的IAP蛋白抑制劑可在時間上聯系起來，以便與使細胞對第二抑制劑作出反應而執行細胞凋亡程式的嘗試一致。因此，在一些實施態樣中，以某些時間關係將結構式 (I) 的化合物與第二抑制劑結合施用提供了特別有效的治療結果。
因此，結構式 (I) 的化合物與第二抑制劑係可作為單一單位劑量一起施用，或作為多個單位劑量分開施用，其中該結構式(I)的化合物係在該第二抑制劑之前施用，或反之亦然。可施用一個或多個劑量的該結構式 (I) 的化合物及/或一個或多個劑量的該第二抑制劑。因此，該結構式(I)的化合物係可與一種或多種第二抑制劑（即PARP抑制劑或MEK抑制劑）結合使用。
在本揭露中可被治療的疾病及病症包括例如癌症。多種癌症可被治療，包括但不限於：癌，包括膀胱癌（包括加速性和轉移性膀胱癌）、乳腺癌、結腸癌（包括結直腸癌）、腎癌、肝癌、肺癌（包括小細胞和非小細胞肺癌和肺腺癌）、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系統癌、直腸癌、喉癌、胰腺癌（包括外分泌性胰腺癌）、食道癌、胃癌、膽囊癌、宮頸癌、甲狀腺癌、腎癌和皮膚癌（包括鱗狀細胞癌）；淋巴系的造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、組織細胞性淋巴瘤、和伯基特淋巴瘤、髓系的造血腫瘤（包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合症、髓樣白血病和早幼粒細胞性白血病；中樞和周圍神經系統腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤和神經鞘瘤；間充質起源腫瘤，包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤和骨肉瘤；以及其他腫瘤，包括黑色素瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡狀癌、畸胎癌、腎細胞癌（RCC）、胰腺癌、骨髓瘤、髓樣和淋巴母細胞性白血病、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤。
可藉由本揭露的方法治療的癌症的另外形式包括：例如，成人和兒童腫瘤、實體瘤/惡性腫瘤的生長、黏液細胞和圓細胞癌、局部晚期腫瘤、轉移性癌、人軟組織肉瘤（包括尤因肉瘤）、癌症轉移瘤（包括淋巴轉移瘤）、鱗狀細胞癌（特別是頭部和頸部鱗狀細胞癌）、食道鱗狀細胞癌、口腔癌、血細胞惡性腫瘤（包括多發性骨髓瘤）、白血病（包括急性淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病和毛細胞白血病）、積液性淋巴瘤（基於體腔的淋巴瘤）、胸腺淋巴瘤、肺癌（包括小細胞癌）、皮膚T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、腎上腺皮質癌、產ACTH的腫瘤、非小細胞癌、乳腺癌（包括小細胞癌和導管癌）、胃腸道癌（包括胃癌、結腸癌、結直腸癌和與結直腸腫瘤相關的息肉）、胰腺癌、肝癌、泌尿系統癌（包括膀胱癌，例如原發性淺表膀胱腫瘤、膀胱浸潤性移行細胞癌和肌肉浸潤性膀胱癌）、前列腺癌、女性生殖道惡性腫瘤（包括卵巢癌、原發性腹膜上皮贅生物、宮頸癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌和卵巢濾泡中的實體瘤）、男性生殖道惡性腫瘤（包括睪丸癌和陰莖癌）、腎癌（包括腎細胞癌、腦癌（包括內在性腦腫瘤、成神經細胞瘤、星形細胞腦腫瘤、神經膠質瘤和中樞神經系統中轉移性腫瘤細胞侵襲）、骨癌（包括骨瘤和骨肉瘤）、皮膚癌（包括惡性黑色素瘤、人皮膚角質細胞的腫瘤進展和鱗狀細胞癌）、甲狀腺癌、視網膜母細胞瘤、成神經細胞瘤、腹膜積液、惡性胸腔積液、間皮瘤、維爾姆斯瘤、膽囊癌、滋養細胞腫瘤、血管外皮細胞瘤和卡波西肉瘤。
在另一個實施態樣中，本文揭露的方法係用於治療T和B細胞介導的自身免疫性疾病；炎性疾病；感染；過度增殖性疾病；AIDS；退行性病症；血管疾病；及其類似物。在一些實施態樣中，適合用本揭露的組合物及方法治療的感染包括但不限於由病毒、細菌、真菌、支原體、朊病毒及其類似物引起的感染。
本發明的組合物及方法也可用於治療自身免疫性障礙或慢性炎性病症。如本文所用，術語“自身免疫性障礙（autoimmune disorder）”是指其中生物體產生識別生物自身的分子、細胞或組織的抗體或免疫細胞的任何病症。自身免疫性障礙的非限制性實例包括自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、伯格氏病或IgA腎病、口炎性腹瀉、慢性疲勞綜合症、克羅恩氏病、皮肌炎、纖維肌痛症、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、特發性血小板減少性紫斑、扁平苔癬、多發性硬化症、重症肌無力、乾癬、風濕熱、風濕性關節炎、硬皮病、乾燥症候群、系統性紅斑狼瘡、第1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、白斑症等。
在一個實施態樣中，可藉由本揭露的方法治療的疾病係肌肉結構障礙、神經元啟動障礙、肌肉疲勞障礙、肌肉質量障礙、β氧化疾病、代謝疾病、癌症、血管疾病、眼血管疾病、肌肉性眼疾病或腎臟疾病。
在該實施態樣的一個方面，該肌肉結構障礙係選自貝特萊姆肌病（Bethlem myopathy）、中央軸空病（central core disease）、先天性肌纖維型失衡、遠端肌營養不良症（MD）、裘馨氏及貝克氏肌營養不良症（Duchenne&Becker MD）、埃默里-德賴富斯肌營養不良症（Emery-Dreifuss MD）、面肩胛肱型MD、均質小體肌病、肢帶型MD、肌鈉通道障礙、肌強直性軟骨營養不良、肌強直性營養不良、肌管性肌病、桿狀體疾病、眼咽型MD及壓力性尿失禁。
在該實施態樣的另一方面，該神經元啟動障礙係選自肌萎縮性脊髓側索硬化症、腓骨肌萎縮症、吉蘭-巴雷綜合症、蘭伯特-伊頓綜合症、多發性硬化症、重症肌無力、神經損傷、周圍神經病、脊髓性肌萎縮、延遲性尺神經麻痹及中毒性肌神經障礙。
在該實施態樣的另一方面，該肌肉疲勞障礙係選自慢性疲勞綜合症、糖尿病（第I型或第II型）、肝糖貯積症（glycogen storage disease）、纖維肌痛症、弗裏德賴希共濟失調（Friedreich’s ataxia）、間歇性跛行、脂質沈積性肌病、MELAS、黏多糖貯積症、龐貝氏症（Pompe disease）及甲狀腺毒性肌病。
在該實施態樣的另一方面，該肌肉質量障礙係惡病質、軟骨退變、腦性癱瘓、間隔綜合症、危重性肌病、包涵體肌炎、肌肉萎縮（停用）、肌肉減少症、類固醇肌病及系統性紅斑狼瘡。
在該實施態樣的另一方面，該β氧化疾病係選自系統性原發性肉鹼轉運蛋白、肉毒鹼棕櫚醯轉移酶（CPT）II缺乏症、極長鏈醯基輔酶A脫氫酶（LCHAD或VLCAD）缺乏症、三功能性酶缺乏症、中鏈醯基輔酶A脫氫酶（MCAD）缺乏症、短鏈醯基輔酶A脫氫酶（SCAD）缺乏症、及核黃素反應性β-氧化反應障礙（RR-MADD）。
在該實施態樣的再一方面，該代謝疾病係選自高血脂症、血脂異常、高膽固醇血症（hyperchlolesterolemia）、高甘油三酯血症、HDL低膽固醇血症、LDL高膽固醇血症及/或HLD非膽固醇血症、VLDL高蛋白血症、異常脂蛋白血症、載脂蛋白A-I低蛋白血症、動脈粥樣硬化、動脈硬化病、心血管系統疾病、腦血管疾病、周圍循環系統疾病、代謝綜合症、X綜合症、肥胖症、糖尿病（第I型或第II型）、高血糖症、胰島素抵抗、葡萄糖耐量受損、高胰島素血症、糖尿病併發症、心功能不全、心肌梗塞、心肌病、高血壓、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、血栓、阿茲海默症、神經退行性疾病、脫髓鞘疾病、多發性硬化症、腎上腺腦白質營養不良、皮炎、乾癬、痤瘡、皮膚老化、毛發病、炎症、關節炎、哮喘、超敏腸道綜合症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、及胰腺炎。
在該實施態樣的另一方面，該血管疾病係選自周圍血管功能不全、周圍血管疾病、間歇性跛行、周圍血管疾病（PVD）、周圍動脈疾病（PAD）、周圍動脈閉塞性疾病（PAOD）及周圍閉塞性動脈病。
在該實施態樣的另一方面，該眼血管疾病係選自年齡相關性黃斑變性（AMD）、斯特格病（stargardt disease）、高血壓性視網膜病變、糖尿病視網膜病變、視網膜病變、黃斑變性、視網膜出血及青光眼。
在該實施例的另一方面，該肌肉性眼疾病係選自斜視、進行性外部眼肌麻痹、內斜視、外斜視、屈光及調節異常、遠視、近視、散光、屈光參差、老花眼、調節異常及眼內肌麻痹。
在該實施態樣的又一方面，該腎臟疾病係選自腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎病綜合症、高血壓性腎硬化、急性腎炎、復發性血尿、持續性血尿、慢性腎炎、快速進行性腎炎、急性腎衰竭（也稱為急性腎損傷）、慢性腎衰竭、糖尿病腎病及巴特綜合症。
在另一實施態樣中，可藉由本揭露的方法改善的疾病包括遺傳性脂肪營養不良、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、腎缺血/再灌註損傷（IRI）、裘馨氏及貝克氏肌營養不良症、糖尿病（第I型或第II型）、肥胖症及肌肉減少症。
在另一實施態樣中，可藉由本揭露的方法改善的疾病包括阿爾珀斯病（Alpers’s Disease）、CPEO-慢性進行性外部眼肌麻痹、卡恩斯-塞爾綜合症（KSS）、萊伯遺傳性視神經病變（Leber Hereditary Optic Neuropathy，LHON）、MELAS-線粒體肌病、腦肌病、乳酸中毒和類中風發作（stroke-like episodes）、MERRF肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維綜合症、NARP-神經源性肌無力、共濟失調和視網膜色素變性、皮爾遜綜合症、鉑基化療誘發的耳毒性、科克因綜合症、著色性乾皮病A（xeroderma pigmentosum A）、沃勒變性及HIV誘導的脂肪營養不良。在再一實施態樣中，可藉由抑制PARP來改善的疾病為急性腎損傷。
在一些實施態樣中，可藉由本揭露的方法治療的疾病係選自黑色素瘤、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、子宮內膜癌或卵巢癌的癌症。在一個具體的實施態樣中，該癌症係乳腺癌。在一個具體的實施態樣中，該癌症係乳腺癌。在一個具體的實施態樣中，該癌症係卵巢癌。在一個具體的實施態樣中，該癌症係肺癌。在一個具體的實施態樣中，該癌症係胰腺癌。在一個具體的實施態樣中，該癌症係黑色素瘤（例如，轉移性黑色素瘤）。
在另一方面，本文揭露的方法可用於治療患有攜帶BRCA1（1型乳腺癌）及/或BRCA2（2型乳腺癌）基因突變的癌症的患者。在一些實施態樣中，攜帶BRCA1（乳腺癌1型）及/或BRCA2（乳腺癌2型）基因突變的癌症係乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、結腸癌或黑色素瘤。
BRCA1及BRCA2為兩個腫瘤抑制基因（tumor suppressor genes）。BRCA1及BRCA2腫瘤抑制基因已透過活化特定的DNA修復過程與細胞損傷反應的基本作用聯系在一起。經常發現BRCA1蛋白及BRCA2蛋白兩者處於穩定的相互作用中，其表明這些蛋白在腫瘤抑制途徑中共同作用。已經提出了這兩種基因都在DNA修復中且作為轉錄調節劑起作用。BRCA1和BRCA2與Rad51（一種在同源重組中具有確定作用的蛋白質）形成複合物。Dziadkowiec等人, Menopause Rev [更年期綜述] 2016; 15(4): 215-219。
已經顯示BRCA1也涉及與p53的複合及活化。腫瘤抑制蛋白p53與多種人類癌症有關；p53的正常功能是發信號通知DNA損傷的發生並暫時停止細胞週期，以允許修復或觸發細胞死亡。BRCA基因及其轉錄功能的影響的更詳細的分析可能會導致對它們的組織特異性作用的更清楚的瞭解。
PARP係涉及DNA修復的關鍵酶。當DNA中發生單鏈斷裂（SSB）時，通常可經由各種PARP酶透過鹼基切除修復對其進行補救。PARP-1係藉由SSB募集/活化，並將ADP核糖部分從細胞煙醯胺-腺嘌呤-二核苷酸（NAD+ ）轉移到受體蛋白，這一過程稱為PAR化（PAR-ylation ）。這最終可以恢復基因組完整性和正常的細胞功能。在沒有PARP酶的情況下，仍然存在替代的DNA修復機制。SSB可以進展為雙鏈斷裂（DSB），然後其可經由稱為同源重組（homologous recombination ）的精確過程進行修復。野生型BRCA1和BRCA2是允許同源重組的複合物的一部分。另一方面，如果不能經由同源重組修復DSB（例如因BRCA缺陷突變），則將有不可逆的DNA損傷及隨後的細胞死亡。PARP抑制劑促進SSB進展為DSB，並於細胞中藉由受損之同源重組機制誘導合成致死性。PARP-1的過度活化也會耗盡NAD+ 並導致細胞凋亡。
在另一方面，本文揭露的方法係用於治療患有攜帶KRAS基因突變的癌症的患者。在一些實施態樣中，攜帶KRAS基因突變的癌症係黏液性腺瘤、白血病、結直腸癌、胰腺癌或肺癌。施用方法及劑型
在本揭露的方法中，將治療有效量的式 (I) 的化合物及治療有效量的PARP抑制劑或MEK抑制劑（通常依據醫藥實踐配製）施用於對其有需要的人類。是否指示這種治療係取決於個體病例，並且係經醫學評價（診斷），其中該醫學評價（診斷）係將以下事項納入考量：存在的體症、症狀及/或功能障礙，發展特定的體症、症狀及/或功能障礙的風險、及其他因素。
可藉由任何適合的途徑將結構式 (I) 的化合物與第二抑制劑一起施用，該適合的途徑例如藉由口、頰、吸入、舌下、直腸、陰道、透過腰椎穿刺經腦池內或鞘內、經尿道、經鼻、經皮（即透皮）或腸胃外（包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射及/或在特定部位的外科植入）施用。腸胃外施用係可使用針及注射器或使用高壓技術來完成。
醫藥組合物包括其中以有效量施用結構式 (I) 的化合物以實現其預期目的的那些。精確配置品、施用途徑及劑量係由個體醫師根據診斷出的病症或疾病來確定。可單獨調節劑量數量及間隔，以提供足以維持治療效果的結構式(I)化合物的量。
結構式(I)的化合物、PARP抑制劑及MEK抑制劑的毒性及治療功效係可藉由在細胞培養或實驗動物中的標準醫藥程序（例如用於確定化合物的最大耐受劑量（MTD），其定義為在動物中不引起毒性的最高劑量）來確定。最大耐受劑量與治療效果（例如抑制腫瘤生長）之間的劑量比係治療指數。該劑量係可取決於所採用的劑型以及使用的施用途徑而在所述範圍內變化。治療有效量的確定完全係在所屬技術領域中具有通常知識者之能力範圍內，尤其是基於本文所提供的詳細揭露。
用於療法中所需的結構式(I)的化合物的治療有效量隨所治療病症的性質、所需活性的時間長度以及患者的年齡和病症而變化，且最終是由巡診醫師確定。劑量數量及間隔係可單獨調節，以提供足以維持所需治療效果的IAP蛋白抑制劑、PARP抑制劑或MEK抑制劑的血中濃度（plasma level）。所期望的劑量係可方便地以單一劑量施用或作為多劑量以適當間隔施用，例如每天1、2、3、4或更多個亞劑量。通常係期望或需要多劑量。例如，本發明的IAP蛋白抑制劑係可以以下頻率施用：四個劑量，每天給一個劑量，以四天間隔（q4d x 4）；四個劑量，每天給一個劑量，以三天間隔（q3d x 4）；每天給一個劑量，以五天間隔（qd x 5）；每週一個劑量，持續三週（qwk3）；五個日劑量，兩天休息，以及另外的五個日劑量（5/2/5）；或依據適合情況所決定的任何劑量方案。
用於本揭露的方法之結構式 (I) 的化合物係可以每劑量約0.005至約500毫克、每劑量約0.05至約250毫克或每劑量約0.5至約100毫克的量施用。例如，結構式 (I) 的化合物係可以每劑量約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、或500毫克（包括在0.005和500毫克之間的所有劑量）的量施用。
含有結構式 (I) 的IAP蛋白抑制劑的組合物或含有其的組合物的劑量可為約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg、或約1 mg/kg至約50 mg/kg。組合物的劑量可為任何劑量，包括但不限於約1 μg/kg。組合物的劑量可為任何劑量，包括但不限於約1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、75 μg/kg、100 μg/kg、125 μg/kg、150 μg/kg、175 μg/kg、200 μg/kg、225 μg/kg、250 μg/kg、275 μg/kg、300 μg/kg、325 μg/kg、350 μg/kg、375 μg/kg、400 μg/kg、425 μg/kg、450 μg/kg、475 μg/kg、500 μg/kg、525 μg/kg、550 μg/kg、575 μg/kg、600 μg/kg、625 μg/kg、650 μg/kg、675 μg/kg、700 μg/kg、725 μg/kg、750 μg/kg、775 μg/kg、800 μg/kg、825 μg/kg、850 μg/kg、875 μg/kg、900 μg/kg、925 μg/kg、950 μg/kg、975 μg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg、90 mg/kg、100 mg/kg、125 mg/kg、150 mg/kg、175 mg/kg、或200 mg/kg。上述劑量是平均情況的示例，但是存在其中需要更高或更低劑量的個別實例，並且這些是在本發明的範圍內的。在實踐上，醫師確定最適合於個體患者的實際給藥方案，其係可隨特定患者的年齡、體重及反應而變化。
在某些實施態樣中，將該IAP抑制劑以約0.005 mg/天至約5000 mg/天的量施用，諸如以約0.005、0.05、0.5、5、9、10、20、30、40、50、60、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000 mg/天的量施用。在某些實施態樣中，將該IAP抑制劑以約10 mg/週至約200 mg/週、或約20 mg/週至約100 mg/週、或約20 mg/週至約80 mg/週的量施用，諸如以10、15、20、25、30、35、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、150、160、170、180、190、或200 mg/週的量施用。
在某些實施態樣中，將該IAP抑制劑以每單位劑量約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg、或約1 mg/kg至約50 mg/kg的量施用，諸如以每單位劑量約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2.5mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、及約200 mg/kg的量施用，並且每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、或每週施用一個或多個（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個）單位劑量。
在某些實施態樣中，將該PARP抑制劑及/或MEK抑制劑以每週、每2週、每3週、或每4週約0.005 mg至約5000 mg的量施用，諸如以每週、每2週、每3週、或每4週約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000 mg的量施用。
在某些實施態樣中，將該PARP抑制劑及/或MEK抑制劑以每單位劑量約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg、或約1 mg/kg至約50 mg/kg的量施用，諸如以每單位劑量約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg/kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2.5mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、及約200 mg/kg的量施用，並且每週、每2週、每3週或每4週施用一個或多個（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、或20個）單位劑量。
在某些實施態樣中，將該PARP抑制劑及/或MEK抑制劑以每單位劑量約1 mg/m2 至約200 mg/m2 、約1 μg/m2 至約100 mg/ m2 、或約1 mg/ m2至約50 mg/kg的量施用，例如以每單位劑量約m2的量施用，例如以每單位劑量約1 μg/m2 、約10 μg/m2 、約25 μg/m2 、約50 μg/m2 、約75 μg/m2 、約100 μg/m2 、約125 μg/m2 、約150 μg/m2 、約175 μg/m2 、約200 μg/m2 、約225 μg/m2 、約250 μg/m2 、約275 μg/m2 、約300 μg/m2 、約325 μg/m2 、約350 μg/m2 、約375 μg/m2 、約400 μg/m2 、約425 μg/m2 、約450 μg/m2 、約475 μg/m2 、約500 μg/m2 、約525 μg/m2 、約550 μg/m2 、約575 μg/m2 、約600 μg/m2 、約625 μg/m2 、約650 μg/m2 、約675 μg/m2 、約700 μg/m2 、約725 μg/m2 、約750 μg/m2 、約775 μg/m2 、約800 μg/m2 、約825 μg/m2 、約850 μg/m2 、約875 μg/m2 、約900 μg/m2 、約925 μg/m2 、約950 μg/m2 、約975 μg/m2 、約1 mg/m2 、約1 mg/m2 、約1.5 mg/m2 、約2.5mg/m2 、約3 mg/m2 、約3.5 mg/m2 、約4 mg/m2 、約4.5 mg/m2 、約5 mg/m2 、約10 mg/m2 、約15 mg/m2 、約20 mg/m2 、約25 mg/m2 、約30 mg/m2 、約35 mg/m2 、約40 mg/m2 、約45 mg/m2 、約50 mg/m2 、約60 mg/m2 、約70 mg/m2 、約80 mg/m2 、約90 mg/m2 、約100 mg/m2 、約125 mg/m2 、約150 mg/m2 、約175 mg/m2 、約200 mg/m2 的量施用，並且每週施用一個或多個（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、或20個）單位劑量。
在某些實施態樣中，該IAP抑制劑及PARP抑制劑及/或MEK抑制劑係一起、同步、依序或交替施用。在某些實施態樣中，該IAP抑制劑、PARP抑制劑及/或MEK抑制劑係一起、同步、依序或交替施用。
在某些實施態樣中，將該IAP抑制劑每週施用1、2、3、4、5、6、或7次。在一些實施態樣中，將該IAP連續施用至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、或至少8週。
在某些實施態樣中，將該PARP抑制劑及/或MEK抑制劑每週施用1、2、3、4、5、6、或7次；每2週施用1、2、3、4、5、6、或7次；或每3週施用1、2、3、4、5、6、或7次。在一些實施態樣中，將該PARP抑制劑及/或MEK抑制劑連續施用至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、或至少8週。
在某些實施態樣中，將該IAP抑制劑、PARP抑制劑、或MEK抑制劑連續施用至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天、或至少50天、至少2週、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少10週、至少11週、或至少12週。
在某些實施態樣中，將該IAP抑制劑、PARP抑制劑、或MEK抑制劑施用一個或多個（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個）治療過程，其中每個治療過程持續至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天、至少2週、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少10週、至少11週、或至少12週；其中對於每個治療過程，進行1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次施用；且每兩個治療過程之間的間隔為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天；2週、3週、4週、1個月或2個月。
在一較佳實施態樣中，當在多個治療過程中施用時，針對每個治療過程施用的IAP抑制劑、PARP抑制劑或MEK抑制劑的量係相同的或不同的。在一些實施態樣中，在先前的治療過程中施用的IAP抑制劑、PARP抑制劑、或MEK抑制劑的量為在隨後的治療過程中施用的量的1-10倍、較佳係1-5倍、諸如1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5倍。
在某些實施態樣中，將該IAP抑制劑、PARP抑制劑、或MEK抑制劑藉由相同或不同的施用途徑施用，包括經口施用、靜脈內注射或皮下注射。
本揭露亦提供一種治療胰腺癌的方法，其包含向對其有需要的受試者施用： a) 有效量的如本文揭露的凋亡抑制蛋白（IAP）抑制劑（例如，以下述結構式表示的化合物：
Figure 02_image291
）， 或其醫藥可接受的鹽；其中該IAP抑制劑的該有效量係介於10 mg及75 mg之間； b) 有效量的白蛋白結合型紫杉醇；以及 c)  有效量的吉西他濱。
在一些實施態樣中，本文揭露的方法包括至少一個21天的治療週期，其中該IAP抑制劑係在連續3週的該治療週期的第1、8及15天施用。在一些實施態樣中，本文揭露的方法包括至少一個28天的治療週期，其中該IAP抑制劑係在連續4週的該治療週期的第1、8、15及22天施用。
在一些實施態樣中，該IAP抑制劑的該有效量係介於12 mg-45 mg之間。在某些實施態樣中，該IAP抑制劑的該有效量係20 mg。在某些實施態樣中，該IAP抑制劑的該有效量係30 mg。在某些實施態樣中，該IAP抑制劑的該有效量係45 mg。在某些實施態樣中，該IAP抑制劑的該有效量係12 mg。
在一些實施態樣中，白蛋白結合型紫杉醇係在連續3週的治療週期的第1、8及15天施用。在一些實施態樣中，白蛋白結合型紫杉醇係在連續4週的治療週期的第1、8及15天施用。
在一些實施態樣中，白蛋白結合型紫杉醇的該有效量係介於75-200 mg/m²之間。在一些實施態樣中，白蛋白結合型紫杉醇的該有效量係介於100-150 mg/m²之間。在某些實施態樣中，白蛋白結合型紫杉醇的該有效量係125 mg/m²。
在一些實施態樣中，吉西他濱係在連續3週的治療週期的第1、8及15天施用。在一些實施態樣中，吉西他濱係在連續4週的治療週期的第1、8及15天施用。
在一些實施態樣中，吉西他濱的該有效量係介於600-1500 mg/m²之間。在一些實施態樣中，吉西他濱的該有效量係介於750-1250 mg/m²之間。在某些實施態樣中，吉西他濱的該有效量係1000 mg/m²。
在一些實施態樣中，該IAP抑制劑係經由靜脈輸注施用。在一些實施態樣中，白蛋白結合型紫杉醇及吉西他濱係經由靜脈輸注獨立地施用。
在一些實施態樣中，係先施用白蛋白結合型紫杉醇，隨後施用吉西他濱，接著施用IAP抑制劑。
在一些實施態樣中，該胰腺癌係晚期胰腺癌。
通常係將本發明的化合物與根據預期的施用途徑及標準醫藥實踐（standard pharmaceutical practice）而選擇的藥物載體混合施用。使用一種或多種生理學上可接受的載體（包含促進結構式 (I) 的化合物加工的賦形劑及助劑）以常規方式配製用於根據本發明使用的醫藥組合物。
這些醫藥組合物係可例如藉由常規混合、溶解、製粒、製糖衣丸（dragee-making）、乳化、包封（encapsulating）、包埋（entrapping）、或凍乾的方法製造。合適的配製品係取決於所選之施用途徑。當治療有效量的結構式 (I) 的化合物係以口服方式施用時，該組合物通常係呈片劑、膠囊、粉末、溶液或酏劑的形式。當以片劑形式施用時，該組合物係可另外含有固體載體，諸如明膠或佐劑。片劑、膠囊及粉末係含有約0.01%至約95%，較佳係約1%至約50%的結構式 (I) 的化合物。當以液體形式施用時，係可添加液體載體，諸例水、油（oil）或者動物或植物來源的油。液體形式的組合物係可進一步含有生理鹽水溶液（physiological saline solution）、右旋糖或其他糖溶液或二醇。當以液體形式施用時，該組合物係含有按重量計約0.1%至約90%、且較佳係約1%至約50%的結構式 (I) 的化合物。
當治療有效量的結構式 (I) 的化合物係經由靜脈內、皮膚或皮下注射施用時，該組合物呈無熱原、腸胃外可接受的水溶液形式。適當考慮pH、等滲性、穩定性及其類似物的此類腸胃外可接受溶液的製備係在本領域技術範圍內。用於靜脈內、皮膚或皮下注射的較佳組合物通常含有等滲媒介物。
可將結構式 (I) 的化合物、PARP抑制劑或MEK抑制劑配製成用於藉由注射（例如藉由推注或連續輸注）進行腸胃外施用的形式。用於注射的配製品係可以單位劑型之形式存在，例如在添加有防腐劑的安瓿中或在多劑量容器中。組合物可以採取此類形式，如在油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液，且可以含有配製劑，諸如懸浮液、穩定劑及/或分散劑。
用於腸胃外施用的醫藥組合物包括呈水溶性形式的活性劑的水性溶液。另外，係可將結構式 (I) 的化合物及PARP抑制劑或MEK抑制劑的懸浮液製備為合適的油性注射懸浮液。適合的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射懸浮液係可含有增加該懸浮液的黏度的物質。視需要，該懸浮液亦可含有適合的穩定劑或藥劑，它們增加了化合物的溶解度並允許製備高度濃縮的溶液。或者，本發明的組合物可處於粉末形式，以使其在使用前與適合的媒介物（例如無菌無熱原的水）組構。
結構式 (I) 的化合物及PARP抑制劑或MEK抑制劑亦可配製成直腸組合物，諸如，例如含有常規栓劑基質的栓劑或保留灌腸劑。除了前述的配置品外，結構式 (I) 的化合物及PARP抑制劑或MEK抑制劑還可配製成長效製劑（depot preparation）。此類長效配製品可藉由植入（例如經皮下或肌肉內）或藉由肌肉內注射來施用。因此，例如，結構式 (I) 的化合物及PARP抑制劑或MEK抑制劑係可與適合的聚合或疏水材料（例如，作為在可接受的油中的乳液）或離子交換樹脂配製。
特別地，結構式 (I) 的化合物、PARP抑制劑或MEK抑制劑能以含有賦形劑（諸如澱粉或乳糖）的片劑形式經口、頰或舌下施用，或以單獨或與賦形劑混合的膠囊或軟胚珠（ovules），或以含有調味劑或著色劑的酏劑或懸浮液的形式施用。此類液體製劑係可用醫藥可接受的添加劑（例如懸浮劑）製備。結構式 (I) 的化合物、PARP抑制劑或MEK抑制劑亦可以腸胃外之方式（例如靜脈內、肌肉內、皮下或冠狀動脈內注射）注射。對於腸胃外施用，該IAP蛋白抑制劑、PARP抑制劑或MEK抑制劑最佳係以無菌水溶液的形式使用，該水溶液係可含有其他物質（例如鹽或單糖，諸如甘露醇或葡萄糖），從而使得溶液與血液等滲。
作為另外的實施態樣，本揭露包括套組，其包含一種或多種化合物或組合物，其係以促進它們用於實施本發明方法的方式包裝。在一個簡單的實施態樣中，該套組包括有助於實施方法之本文中所述的化合物或組合物（例如，包含結構式 (I) 的化合物及PARP抑制劑或MEK抑制劑的組合物），其係包裝在容器中（諸如密封的瓶子或容器），具有附著至容器或包括在套組中的標簽，該標簽係描述該化合物或組合物實施本發明方法的使用方式。較佳地，該化合物或組合物被包裝為單位劑型。該套組可進一步包括根據預期的施用途徑適合用於施用該組合物的裝置。
以向受試者提供“有效量”而施用的化合物的精確量係取決於施用方式、癌症的類型及嚴重程度、以及受試者的特徵，諸如總體健康狀況、年齡、性別、體重及對藥物的耐受性。所屬技術領域中具有通常知識者將能夠依據這些及其他因素確定適當的劑量。當與其他治療劑組合施用時，例如，當與抗癌劑組合施用時，任何一種或多種另外的治療劑的“有效量”將取決於所用藥物的類型。合適的劑量對於批準的治療劑 劑量是已知的，並且可以由所屬技術領域中具有通常知識者根據受試者的病症、待治療的一種或多種病症的類型、以及按照下列事項例如文獻中報道的和Physician’s Desk Reference [醫師藥用指南]（第57版, 2003）中推薦的劑量使用的本發明的化合物的量來調整。
主治醫生將根據病例的具體情況（例如，受試者、疾病、所涉及的疾病狀態、特定的治療方法）來選擇特定的施用模式和給藥方案。治療可以在數天至數月或甚至數年的時間段內，每天一次或每天多次或少於每天一次（例如每週或每月一次等）的劑量。然而，看到經批準的用於使用指導用所揭露的組合物治療疾病的組合物的劑量，所屬技術領域中具有通常知識者將立即認識到適當的和/或等價的劑量。
本發明的醫藥組合物係被配製成與其意圖施用的途徑相容。在實施態樣中，根據常規程序將該組合物配製為適合於靜脈內、皮下、肌肉內、經口、鼻內或局部施用於人的醫藥組合物。在較佳的實施態樣中，將該醫藥組合物配製成用於靜脈內施用。
通常，對於經口治療性施用，可將本教導的化合物與賦形劑結合，且以可攝入片劑、口含片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑及其類似物形式使用。
通常對於腸胃外施用，本教導的化合物的溶液通常可在水中適當地與諸如羥丙基纖維素的表面活性劑混合製備。亦可在甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其有醇或沒有醇的混合物，以及油中製備分散體。在普通儲存及使用條件下，這些製劑含有防腐劑，以防止微生物生長。
通常，本文所描述的化合物的無菌水溶液或分散體和無菌粉末係可用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體，而適合注射使用。
本申請全文中引用的所有參考資料（包括參考文獻、核准的專利、公開的專利申請案及共同未決的專利申請案）的內容特此以引用方式全文明確地併入本文中。除非另有定義，否則本文所用的所有技術及科學術語均與發明所屬技術領域中具有通常知識者通常已知的含義一致。
以下實例旨在說明，而非以任何方式限制本揭露的範圍。 實例 縮寫
BID 每天兩次
CR 完全（腫瘤）消退（即治療後感觸不到腫瘤）
FSC 前向散射
h, hr, hrs 小時
i.p. 腹膜內注射
i.v. 靜脈內注射
Mean ± SD 平均值 ± 標準偏差
Mean ± SEM 平均值 ± 標準誤差均值
mg/kg 毫克/公斤
N 數量
NOD 非肥胖糖尿病
SCID 嚴重的聯合免疫缺陷
PK 藥物動力學（Pharmacokinetic/Pharmacokinetics）
PO或p.o. 經口施用
PDX 患者衍生的異種移植
PR 部分（腫瘤）消退（即腫瘤體積與治療前體積相比變小）
QD 每天一次
QW 每週一次
反應率（response rate） 每個治療組中緩解的動物的百分比（包括CR、PR和SD）
RTV 相對腫瘤體積（RTV = Vt /V1 ；V1 及Vt 是治療第一天（第1天）的平均腫瘤體積及某個時間點（第T天）的平均腫瘤體積
SD 穩定疾病
SEM 標準平均誤差
協同得分/比率 協同得分 = ((A/C)×(B/C))/(AB/C)；A = 對治療A的反應；B = 對治療B的反應；C = 對媒介物對照的反應；AB = 治療A與B的組合
T/C（%） T/C（%）= (TRTV /CRTV )×100%；TRTV 是治療組的RTV，而CRTV 是對照組的RTV。
TV 腫瘤體積
μL/g 微升/克
Ws 週
化合物的合成
本發明的IAP抑制劑的製備係揭露於國際專利公開申請號WO 2014/031487中，其全文以引用方式併入本文。生物學實例 1. 動物：
Balb/c裸鼠，雌性，4-6週，重約18-22 g，係購自集萃藥康生物科技有限公司（GemPharmatech Co., Ltd）（江蘇南京）。 皮下胰腺癌患者衍生的異種移植（PA1170、PA6265、PA0787及PA1194）模型的生成：
所有PDX模型最初都是通過手術切除的臨床樣品（癌症類型：胰腺腺癌）建立的，並植入定義為第0代（P0）的裸鼠中。將從P0腫瘤植入的下一個傳代定義為傳代1（P1），在小鼠連續植入期間依此類推。將冷凍的腫瘤片段在NOD SCID小鼠中復活，當腫瘤發展到適合的大小時，將其傳代到Balb/c裸鼠。P4-P7腫瘤用於研究。完整的外顯子組測序和RNA測序表明PA1170中存在BRCA2、CDKN2A和KRAS突變；PA6265中存在BRCA1、KRAS和TP53突變；PA0787中存在CDKN2A、KRAS、TP53突變；PA1194中存在KRAS和TP53突變。 腫瘤植入和動物分組：
從攜帶已建立的原發性人類癌症組織的小鼠中收獲新鮮腫瘤組織，並切成小塊（直徑約2-3 mm）。將從供體小鼠收獲的PA1170、PA6265、PA0787和PA1194 PDX腫瘤的腫瘤切片在右上後背側皮下接種到相應的雌性BALB/c裸鼠中進行腫瘤發展。當平均腫瘤大小達到約150 mm3 時開始治療。使用多任務方法（StudyDirectorTM 軟件，版本3.1.399.19）/隨機塊設計，基於“匹配分佈”方法/“分層”方法進行隨機化。每組由5只攜帶腫瘤的小鼠組成。根據如表1和表2所示的預定方案，將測試物品施用於小鼠。 表1 針對PA1170的組及給藥方案
組 編號 治療 劑量（ mg/kg ） 劑量體積（ μL/g ） ROA 給藥頻率和持續時間
1 5 媒介物 -- 10 i.v. QW x 4ws
2 5 實例24的化合物 10 10 i.v. QW x 4ws
3 5 奧拉帕尼 50 10 p.o. BID x 4ws
4 5 曲美替尼 0.3 10 p.o. QD x 4ws
5 2 實例24的化合物 10 10 i.v. QW x 4ws
奧拉帕尼 50 p.o. BID x 4ws
6 2 實例24的化合物 10 10 i.v. QW x 4ws
曲美替尼 0.3 p.o. QD x 4ws
備註： a：劑量體積係根據個人體重進行調整。 QW：每週； QD：每天； BID：每天兩次； i.p.腹膜內；i.v.靜脈注射； p.o.口服 b： 對於聯合用藥，兩藥聯合施用：先給藥實例24的化合物，在0.5至1小時內，再給藥奧拉帕尼/曲美替尼/吉西他濱；先給藥白蛋白結合型紫杉醇吉西他濱，再無間隔地給藥吉西他濱。 三藥聯合施用，先給藥實例24的化合物，在0.5至1小時內，再給藥白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱（各藥之間無間隔）。 c：對於BID，間隔7小時。表 2 針對 PA0787 和 PA1194 的組和給藥方案
組 編號 治療 劑量（ mg/kg ） 劑量體積（ μL/g ） ROA 給藥頻率和持續時間
1 2 媒介物 -- 10 i.v. QW x 4ws
2 2 白蛋白結合型紫杉醇 30 10 i.v. QW x 4ws
吉西他濱 120 i.p. QW x 4ws
3 2 APG-3405 10 10 i.v. QW x 4ws
白蛋白結合型紫杉醇 30 i.v. QW x 4ws
吉西他濱 120 i.p. QW x 4ws
註釋： a：根據個體體重調節劑量體積。 b：對於組合，兩種藥物聯合施用：先給藥實例24的化合物，然後在0.5至1小時內給藥奧拉帕尼/曲美替尼/吉西他濱；先給藥白蛋白結合型紫杉醇，然後無間隔地給藥吉西他濱；三種藥物聯合施用：先給藥實例24的化合物，然後在0.5到1小時內給藥白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱（兩者之間無間隔）。 c：對於BID，間隔7小時。 觀察結果：
本研究中涉及動物護理和使用的協議及任何修正或程序已於執行前由中美冠科生物技術有限公司（CrownBio）的機構動物護理和使用委員會（IACUC）審查並批準。在研究期間，動物的護理和使用係按照實驗室動物護理評估與鑒定協會（AAALAC）的規定進行。接種腫瘤後，每天檢查動物的發病率和死亡率。在常規監測期間，檢查動物的腫瘤生長和治療對行為的任何影響，其中該行為諸如活動性、食物和水的消耗、體重增加/減少、眼/毛髮無光澤以及任何其他異常。詳細記錄個體動物的死亡率和觀察到的臨床體症。 腫瘤測量和終點：
隨機化後，每週兩次使用遊標卡尺在兩個維度上對腫瘤體積進行測量，並使用如下公式以mm3 表示所述體積： V = (L x W x W)/2， 其中V為腫瘤體積，L為腫瘤長度（最長腫瘤尺寸），W為腫瘤寬度（垂直於L）。每週兩次測量體重。在層流櫃（Laminar Flow Cabinet）中進行劑量以及腫瘤和體重的測量。使用StudyDirectorTM 軟件（版本3.1.399.19）測量體重和腫瘤體積。
使用以下公式計算相對腫瘤體積（RTV）： RTV = Vt /V1 ， 其中，V1 和Vt 為治療第一天（第1天）的平均腫瘤體積和某個時間點（第t天）的平均腫瘤體積。
使用描述於Clarke R. Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models[在乳腺癌和其他模型中體內實驗性細胞毒性劑研究中的實驗設計和終點分析問題] [J] . Breast Cancer Research & Treatment [乳腺癌研究與治療], 1997, 46(2-3):255-278（其全文係以引用方式併入）的以下公式計算協同得分： 協同得分 = ((A/C)×(B/C))/(AB/C)， 其中A為藥物A的RTV值；B為藥物B的RTV值；C為媒介物對照的RTV值。AB係使用A和B組合治療的RTV值。協同得分：＞ 1表示協同作用，= 1表示加成作用，＜ 1表示拮抗作用（請參考Gould SE等人. Translational value of mouse models in oncology drug development.[小鼠模型在腫瘤藥物開發中的轉化價值] Nature medicine.[自然醫學] 2015 21, 431-439）。
使用標準的NCI程序來計算腫瘤參數。腫瘤生長抑制百分比（%T/C）之計算方式為經治療的腫瘤的平均RTV（T）除以對照腫瘤的平均RTV（C）× 100%。T/C百分比的值為抗腫瘤效果的指示：T/C的值 ＜ 42%係被NCI認為具有顯著的抗腫瘤活性。T/C值 ＜ 10%被認為指示高度顯著的抗腫瘤活性，並且如果滿足毒性和某些其他要求，T/C值 ＜ 10%是NCI用來證明臨床試驗合理性的水準（稱為DN-2水準活性）。體重下降最低點（組的平均值）大於20%或藥物死亡大於20%被認為指示毒性劑量過大。 統計分析
繪製測試物品的抗腫瘤活性曲線，其中X軸為觀察時間，而Y軸為相應的腫瘤體積（幾何平均值）。採用雙尾t-檢驗來分析治療組及對照組之間任何差異的統計學意義。Prism版本6（GraphPad軟件公司（GraphPad Software Inc.），聖地亞哥，加利福尼亞）係用於所有統計分析及圖形展示。P ＜ 0.05被認為係具有統計學意義。 結果A ： 實例 24 的化合物改進了胰腺 PDX 模型中奧拉帕尼的抗腫瘤活性。
分別在存在BRCA1（PA6265）或BRCA2（PA1170）突變的胰腺癌患者衍生的異種移植模型中，測試實例24的化合物與奧拉帕尼之組合。
如圖1和表3所示，以50 mg/kg p.o. BID持續4週給藥奧拉帕尼，顯示出其對攜帶BRCA2突變的胰腺癌PDX模型PA1170係具良好活性，其在第28天的T/C值為32%（P ＜ 0.01）。實例24的化合物加奧拉帕尼呈現出更高的抗腫瘤活性，其T/C值為12%（P ＜ 0.01）。組合治療後，每兩只小鼠中有一隻表現出部分反應（partial response, PR）。如第二圖所示，所有治療期間體重均無明顯變化。 表3 PA1170中關鍵時間點的RTV、T/C（%）值和協同得分
組 RTV@D28 T/C （ % ） @D28 協同比率 @D28 反應 @D28
媒介物 9.61 ± 1.70 - - -
奧拉帕尼 3.09 ± 0.73 32.15    
實例24的化合物 + 奧拉帕尼 1.11 ± 1.27 11.55   1/2 PR
曲美替尼 6.59 ± 0.41 68.57 - -
實例24的化合物 + 曲美替尼 4.10 ± 0.99 42.66 - -
實例24的化合物加奧拉帕尼在攜帶BRCA1突變的胰腺癌PDX模型PA6265中的抗腫瘤活性係示於圖3和表4，奧拉帕尼在50 mg/kg時（p.o. BID，持續4週）對腫瘤生長具有中等活性（modest activity），其中第28天的T/C值為72%（P ＜ 0.05）。然而，實例24的化合物（10 mg/kg，i.v. QW，持續4週）加奧拉帕尼顯示出更高的抗腫瘤活性，其中T/C值為20%（P ＜ 0.01）。同樣，如圖4所示，PA7265中所有治療期間的體重均無明顯變化。 表4 PA6265中關鍵時間點的RTV、RTV、T/C（%）值和協同得分
組 RTV@D29 T/C （ % ） @D29 協同比率 @D29 反應 @D29
媒介物 5.67 ± 0.018 - - -
奧拉帕尼 4.07 ± 0.51 71.78    
實例24的化合物 + 奧拉帕尼 1.14 ± 0.41 20.10   -
曲美替尼 4.31 ± 0.98 76.01 - -
實例24的化合物 + 曲美替尼 2.08 ± 0.50 36.68 - -
總的來說，這些結果表明實例24的化合物與奧拉帕尼的組合療法達到協同作用，並進一步增強了攜帶BRCA1或BRCA2突變腫瘤中的抗腫瘤作用。 B. 實例24的化合物改進了胰腺PDX模型中曲美替尼的抗腫瘤活性。
分別在攜帶KRAS突變的胰腺癌患者衍生的異種移植模型PA1170和PA6265中測試實例24的化合物與曲美替尼之組合。
如圖1、圖3、表3和表4所示，0.3 mg/kg之曲美替尼p.o. QD持續4週，其結果顯示出對胰腺癌PDX模型PA1170和PA6265具有中度活性（modest activity），其在第28天的T/C值分別為69%和76%（P ＜ 0.01）。而實例24的化合物（10 mg/kg，i.v. QW，持續4週）加曲美替尼顯示出更高的抗腫瘤活性，在PA1170和PA6265中的T/C值分別為43%和37%（P ＜ 0.01）。如圖2和圖4所示，所有治療期間體重均無明顯變化。
總體而言，這些結果表明實例24的化合物與曲美替尼的組合療法在KRAS突變腫瘤中達到協同作用並增強了抗腫瘤作用。 C. 實例24的化合物改進了胰腺PDX模型中白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱的抗腫瘤活性。
在胰腺癌患者衍生的異種移植模型PA0787和PA1194中，用胰腺癌的護理標準（SOC）進一步測試實例24的化合物、白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱。
如圖5和表5所示，30 mg/kg的白蛋白結合型紫杉醇（i.v.，QW x 4w）加120 mg/kg的吉西他濱（i.p.，QW x 4w）對胰腺癌PDX模型PA0787，於腫瘤生長上的抗腫瘤活性有限，其在第28天的T/C值為94%（P ＞0.05）。使用實例24的化合物（10 mg/kg，i.v.，QW x 4w）與白蛋白結合型紫杉醇（30 mg/kg，i.v.，QW x 4w）加吉西他濱（120 mg/kg，i.p.，QW x 4w）的組合治療明顯抑制腫瘤生長，其在第28天的T/C值為55%。如圖6所示，在所有治療期間均未觀察到明顯的體重變化。表 5 PA0787 中關鍵時間點的 RTV 、 T/C （ % ）值和協同得分
組 RTV@D28 T/C （ % ） @D28 協同比率 @D28 反應 @D28
媒介物 11.68 ± 4.05 - - -
吉西他濱 + 白蛋白結合型紫杉醇 10.97 ± 8.58 93.92    
實例24的化合物 + 吉西他濱 + 白蛋白結合型紫杉醇 6.44 ± 2.07 55.14   -
圖7和表6顯示了實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合在胰腺癌PDX模型PA1194中的抗腫瘤活性。儘管白蛋白結合型紫杉醇（30 mg/kg，i.v.，QW x 4w）加吉西他濱（120 mg/kg，i.p.，QW x 4w）表現出有效的抗腫瘤活性，其在第33天的T/C值為10.3%（P ＜ 0.05），但於此組中，並無出現部分反應（partial response）。然而，實例24的化合物（10 mg/kg, i.v. QW，持續4週）添加至該組合中，顯示出更高的抗腫瘤活性，其T/C值為7.4%（P ＜ 0.01），並且重要的是，在這種三種藥物組合治療組中，出現兩個部分反應，相較之下，在白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱治療組中，只有1個PR。同樣，如圖8所示，在所有治療期間均未在該模型中觀察到明顯的體重變化。表 6 PA1194 中關鍵時間點的 RTV 、 T/C （ % ）值和協同得分
組 RTV@D33 T/C （ % ） @D33 協同比率 @D33     反應 @D33
媒介物 5.44 ± 0.66 - - -
吉西他濱 + 白蛋白結合型紫杉醇 0.56 ± 0.34 10.29   1/2 PR, 1/2 SD
實例24的化合物 + 吉西他濱 + 白蛋白結合型紫杉醇 0.40 ± 0.12 7.35   2/2 PR
總的來說，以上結果表明實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱的組合療法在胰腺癌中達到了協同的抗腫瘤作用。生物學實例 2. 實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合在治療雌性C57BL/6小鼠中鼠胰腺癌模型mPA6115中的抗腫瘤活性。 動物：
C57BL/6，雌性，6-8週，重約18-20 g，購自上海淩昌生物科技有限公司（Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd）（中國上海）。 模型：
mPA6115是一種鼠胰腺癌細胞系，其帶有條件突變體（conditional mutant）KRAS（KrasLSL-G12D/WT）、TP53的結構性缺失（constitutive deletion）（p53-/-）和由Pdx1基因啟動子驅動的Cre。 腫瘤植入和動物分組：
自攜帶已建立的原發性癌症組織的小鼠中取得新鮮腫瘤組織，並將其切成小塊（直徑約2-3 mm）。將從供體小鼠取得的腫瘤片段在右上後背側皮下接種到相應的雌性C57BL/6裸鼠中，以進行腫瘤發展。當平均腫瘤大小達到約150 mm3 時開始治療。使用多任務方法（StudyDirectorTM 軟體，版本3.1.399.19）/隨機塊設計，基於“匹配分佈”方法/“分層”方法進行隨機化。每組由6只攜帶腫瘤的小鼠組成。根據如表7所示的預定方案，將測試物品施用於小鼠。表 7 mPA6115 模型的組和給藥方案
組 編號 治療 劑量（ mg/kg ） 劑量體積（ μL/g ） ROA 給藥頻率和持續時間
1 6 媒介物 -- 10 i.v. BIW x 4ws
2 6 實例24的化合物 6 10 i.v. BIW x 4ws
3 6 白蛋白結合型紫杉醇 30 10 i.v. QW x4ws
吉西他濱 120 i.p. QW x 4ws
4 6 實例24的化合物 6 10 i.v. BIW x4ws
白蛋白結合型紫杉醇 30 i.v. QW x 4ws
  吉西他濱 120 i.p. QW x 4ws
註釋： a：根據個體體重調節劑量體積。 b：對於組合，兩種藥物包：首先給藥白蛋白結合型紫杉醇，然後無間隔地給藥吉西他濱。三種藥物包：首先給藥實例24的化合物，然後在0.5到1小時內給藥白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱（兩者之間無間隔）。 觀察結果、腫瘤測量和終點以及統計分析：
與生物學實例1中所述的那些相同。 結果實例 24 的化合物改進了小鼠胰腺癌模型 mPA6115 中白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱的抗腫瘤活性 。
為了證實協同的抗腫瘤作用，在鼠胰腺癌模型mPA6225中進一步檢查實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合的抗腫瘤活性。
如圖9和表8所示，15 mg/kg的白蛋白結合型紫杉醇（i.v.，QW x 3w）加120 mg/kg的吉西他濱（i.p.，QW x 3w）對腫瘤生長表現出中等的抗腫瘤活性（其T/C值為52.2%），並且單一藥劑實例24的化合物（0.2 mg/kg，i.v.，BIW x 3w）在第21天沒有顯示出抗腫瘤作用，而使用實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱的組合治療顯示出更大的抗腫瘤活性，其第21天的T/C值為26.8%。如圖10所示，在所有治療期間均未觀察到明顯的體重變化。在所有藥物（實例24的化合物或白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱）治療組中，均觀察到動物死亡（表8），這可能是由於mPA6225模型發展出了極為嚴重的胰腺腫瘤，其對小鼠是致命的。表 8 mPA6115 中關鍵時間點的 RTV 、 T/C （ % ）值和協同得分
組 RTV@D21 T/C （ % ） @D21 協同比率 @D21 反應 @D21
媒介物對照 22.71 ± 2.66 - - 6/6 PD
實例24的化合物（0.2 mg/kg） 32.77 ± 10.36 144.28 - 5/6 PD, 1/6 死亡
白蛋白結合型紫杉醇 + 吉西他濱 11.41 ± 5.56 50.23 - 2/6 PD，4/6死亡
實例24的化合物 + 白蛋白結合型紫杉醇 + 吉西他濱 6.10 ± 0.63 26.84 2.70 2/6 PD，4/6死亡
*P ＜ 0.05，對比媒介物對照組；#P ＜ 0.05，對比實例24的化合物組；協同：比率 ＞ 1，具有協同作用；比率 = 1，具有加成作用；比率 ＜ 1，具有拮抗作用。
以上結果證實了實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱的組合療法在胰腺癌中達到了協同的抗腫瘤作用。生物實例 3 實施例 24 的化合物改善了胰腺 PDX 模型中奧拉帕尼的抗腫瘤活性
實驗證實，實例24的化合物與奧拉帕尼和曲美替尼之組合，在PA1170胰腺癌患者衍生的異種移植模型中顯示出協同的抗腫瘤活性。
如圖11和表9所示，在給藥四週後，以10 mg / kg的劑量IV注射單一藥劑實施例24的化合物，顯示出適度的抗腫瘤活性，其T / C值為50.4%（P ＜0.01），並且施予50mg / kg之奧拉帕尼， p.o. ，BID，持續4週，對PA1170模型表現出良好的活性，且T / C值達到22.3%（P ＜0.01），而0.3 mg / kg之曲美替尼，p.o ，QD，持續4週，顯示第29天在PA1170中抗腫瘤活性有限，其T / C值為86.3%。與先前的數據一致，實施例24化合物與奧拉帕尼的組合（T / C值為7.4%，P ＜0.01 ）或與曲美替尼（T / C值為31.8%，P ＜0.01）之組合表現出比單一藥物更強的抗腫瘤活性，協同比率分別為1.52和1.37。在實施例24的化合物加奧拉帕尼的組合治療後，五分之一的小鼠表現出完全反應（completed response）（CR）。如圖12所示，所有治療期間體重均無明顯變化。
表9：PA1170中關鍵時間點的RTV、T / C（%）值和協同得分
分組      RTV @ D29 T/C (%) @ D29 協同比率 @ D29 反應 @ D28
媒介物 8.51±2.67 - -
實例24的化合物 4.29±1.83 50.41 1/5 SD
奧拉帕尼 1.90±1.13 22.33
曲美替尼 7.34±1.49 86.25
實例24的化合物+ 奧拉帕尼 0.63±0.65 7.40 1.52 1/5 CR, 2/5 SD
實例24的化合物+ 曲美替尼 2.71±0.47 31.84 1.37 3/5 SD
綜上，以上結果證實了，實施例24的化合物與奧拉帕尼或曲美替尼的組合治療在攜帶BRCA1或BRCA2突變的腫瘤中達到協同的抗腫瘤作用。生物實例 4 實施例 24 的化合物改善了白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱在 Panc-1 人類胰腺癌異種移植小鼠模型中的抗腫瘤活性
在小鼠的Panc-1人類胰腺癌異種移植模型中，用胰腺癌的護理標準（SOC）對實例24的化合物、白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱進行測試。
如圖13和表10所示，作為單一藥劑之實例24的化合物在第27天的抗腫瘤活性有限，其T / C值為66.1%（P＞ 0.05），用30 mg / kg白蛋白結合型紫杉醇（iv ，QW x 3w）加120mg / kg吉西他濱（ip，QW x 3w）對腫瘤生長有良好的療效，其T / C值為31.5%（P ＜0.05）。此外，用實施例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合治療顯著抑制了腫瘤的生長（在第27天的T / C值為12.9%），並且在治療結束時協同比率達到了1.61。如圖14所示，在所有治療過程中均未觀察到明顯的體重變化。以上結果表明，實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱的組合治療在胰腺癌中達到了協同的抗腫瘤作用。
表10：PA1170中關鍵時間點的RTV，T / C（％）值和協同得分
治療 RTV @ D27 T/C (%) @ D27 協同比率 @ D27
媒介物 3.98 ± 1.43 - -
實例24的化合物 2.63 ± 0.51 66.08 -
白蛋白結合型紫杉醇 + 吉西他濱 1.25 ± 0.41 31.45 -
實例24的化合物+白蛋白結合型紫杉醇 + 吉西他濱 0.52 ± 0.15 12.94 1.61
生物學實例 5. 標題：     實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合在晚期胰腺癌（advanced pancreatic carcinoma）患者中的1b/II期隨機化的、開放標記研究。 主要目的
第Ib期研究的主要目標是評估實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合在晚期胰腺癌患者中的安全性和耐受性。第二個目標是確定最大耐受劑量（MTD）和推薦的II期劑量（RP2D）。
第II期研究的主要目的是評估於使用實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合治療後，對第一線（first line）5-FU化療具有抗性或難治性（refractory）之晚期胰腺癌患者的客觀反應率（objective response rate, ORR）。 研究設計
這是一項多中心、開放標記、Ib期劑量和II期功效研究。
Ib期研究將評估實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱以不同劑量組合的安全性和耐受性，以確定最大耐受劑量（MTD）和推薦的II期劑量（RP2D）。
根據先前的I期研究的結果，基於緊急安全性和耐受性數據，本研究的起始劑量為20 mg，其係可調整為30 mg、45 mg或12 mg。每四個星期為一個治療週期。 試驗產品（IP）、劑量、施用方法
實例24的化合物係經由靜脈輸注施用（10 mg/小瓶）；白蛋白結合型紫杉醇係經由靜脈輸注施用（100 mg/小瓶）；以及吉西他濱係經由靜脈輸注施用（200 mg/小瓶）。
白蛋白結合型紫杉醇：125 mg/m²、IV/30分鐘-35分鐘，於21天的週期中，每週一次，最大輸注時間不超過35 min（第1天、第8天、第15天），然後休息一週，每四週的治療為一個週期，施用方式參考醫藥說明書（pharmaceutical instructions）；進行治療直至進展或限制毒性（limiting toxicity）。
吉西他濱：1000 mg/m²、IV/30分鐘-35分鐘，於21天的週期中，每週一次，最大輸注時間不超過40min（第1天、第8天、第15天），然後休息一週，施用方式參考醫藥說明書，每四週為一個週期，，進行治療直至進展或限制毒性。
實例24的化合物：II期研究的劑量係基於Ib期研究中所確定的RP2D；於28天的週期中每週一次，IV/30±3min（第1天、第8天、第15天、第22天）。實例24的化合物為注射用之凍乾粉，每瓶10mg。使用前，將之用注射用的無菌水溶解後，再使用0.9% 氯化鈉稀釋，比例係按照醫藥說明書。
首先給藥白蛋白結合型紫杉醇，然後無間隔地給藥吉西他濱，接著在30±5分鐘內給藥實例24的化合物（IV /30 min）。每四週為一個週期，進行治療直至進展或限制毒性。
白蛋白結合型紫杉醇：125 mg/m²，其係於28天的週期中的第1天、第8天及第15天，作為靜脈輸注液持續施用30 至40分鐘。施用方式係參考醫藥物說明書，進行治療直至進展或限制毒性。
吉西他濱：1000 mg/m²、IV/30分鐘-40分鐘，於28天週期中的第1天、第8天及第15天，最大輸注時間不超過40min，施用方式係參考醫藥說明書，進行治療直至進展或限制毒性。
實例24的化合物：II期研究的劑量係基於Ib期研究中所確定的RP2D；於28天的週期中每週一次，IV/30±3min（第1天、第8天、第15天、第22天） 。實例24的化合物為注射用之凍乾粉，每瓶10mg。使用前，將之用注射用的無菌水溶解後，再使用0.9% 無菌鹽水（sterile saline）或使用5%葡萄糖注射液（dextrose injection）稀釋。比例係按照醫藥說明書。
首先給藥白蛋白結合型紫杉醇，然後無間隔地給藥吉西他濱，接著在30±5分鐘內給藥實例24的化合物（IV /30 min）。每四週為一個週期，進行治療直至進展或限制毒性。參考文獻 (1)       D.W. Nicholson,Nature 2000,407 , 810-816. (2)       B.A.Ponder ,Nature 2001,411 , 336-341. (3)       S.W.Lowe et al .,Carcinogenesis 2000,21 , 485-495. (4)       D.Hanahan et al .,Cell 2000,100 , 57-70. (5)       G. S.Salvesen et al .,Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2002,3 , 401-410. (6)       Q. L.Deveraux et al .,Genes Dev. 1999,13 , 239-252. (7)       S.M. Srinivasulaet al .,Mol. Cell 2008,30 , 123-135. (8)       M. Gyrd-Hansenet al .,Nat Rev Cancer , 2010,10 , 561-574. (9)       I. Tammet al .,Clin Cancer Res. 2000,6 , 1796-1803. (10)    D. Vucicet al .,Clin Cancer Res. 2007,13 , 5995-6000. (11)    A. M. Hunteret al .,Apoptosis 2007,12 , 1543-1568. (12)    E. C. LaCasseet al .,Oncogene 2008,27 , 6252-6275.
圖1顯示了生物學實例1中，實例24的化合物與奧拉帕尼或曲美替尼之組合在治療胰腺癌患者衍生的異種移植（PDX）模型PA1170中的抗腫瘤活性（平均值 ± SEM）。
圖2顯示了生物學實例1中，在用實例24的化合物、奧拉帕尼和曲美替尼治療下，攜帶PA1170胰腺癌患者衍生的異種移植腫瘤的小鼠的體重變化（%）（平均值 ± SEM）。
圖3顯示了生物學實例1中，實例24的化合物與奧拉帕尼或曲美替尼組合在治療胰腺癌患者衍生的異種移植模型PA6265中的抗腫瘤活性（平均值 ± SEM）。
圖4顯示了生物學實例1中，在用實例24的化合物、曲美替尼和奧拉帕尼治療下，攜帶PA6265胰腺癌患者衍生的異種移植腫瘤的小鼠的體重變化（%）（平均值 ± SEM）。
圖5顯示了生物學實例1中，實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合，在治療胰腺癌患者衍生的異種移植模型PA0787中的抗腫瘤活性（平均值 ± SEM）。
圖6顯示了生物學實例1中，在用實例24的化合物和白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱治療下，攜帶PA0787胰腺癌患者衍生的異種移植腫瘤的小鼠的體重變化（%）（平均值 ± SEM）。
圖7顯示了生物學實例1中，實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合，在治療胰腺癌患者衍生的異種移植模型PA1194中的抗腫瘤活性（平均值 ± SEM）。
圖8顯示了生物學實例1中，在用實例24的化合物和白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱治療下，攜帶PA1194胰腺癌患者衍生的異種移植腫瘤的小鼠的體重變化（%）（平均值 ± SEM）。
圖9顯示了生物學實例2中，實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合，在治療鼠胰腺癌異種移植模型mPA6115中的抗腫瘤活性（平均值 ± SEM）。
圖10顯示了生物學實例2中，在用實例24的化合物和白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱治療下，攜帶mPA6115鼠胰腺腫瘤的小鼠的體重變化（%）（平均值 ± SEM）。
圖11顯示了於實施態樣1中，實例24的化合物與奧拉帕尼和曲美替尼之組合，在治療胰腺癌患者衍生的異種移植模型PA1170中的抗腫瘤活性（平均值±SEM）。
圖12顯示了於實施態樣1中，於用實例24的化合物，奧拉帕尼和曲美替尼治療下，攜帶PA1170胰腺癌患者衍生的異種移植腫瘤的小鼠的體重變化（%）（平均值±SEM）。
圖13顯示了實例24的化合物與白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱之組合，在小鼠Panc-1人類胰腺癌異種移植模型中的抗腫瘤活性。
圖14顯示了在用實例24的化合物和白蛋白結合型紫杉醇加吉西他濱治療下，攜帶Panc-1人胰腺癌異種移植腫瘤的小鼠的體重變化（%）（平均值±SEM）。
Figure 109142338-A0101-11-0002-2

Claims (73)

  1. 一種醫藥組合物，其包含： a)   有效量的凋亡抑制蛋白（IAP）抑制劑，其中該IAP抑制劑係由式 (I) 表示：
    Figure 03_image001
    或其醫藥可接受的鹽，其中X係自下列基團構成之群組中選出：
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、及-SO2 -； Y係自下列基團構成之群組中選出：-NH-、-O-、-S-、及無（null）； R為
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、或
    Figure 03_image087
    ，其中環A為視需要經取代（optionally substituted）的C4-8環烷基，R中所表示的每個環B係獨立視需要經取代的芳基或視需要經取代的含氮原子的雜芳基；並且R1 係自下列基團構成之群組中選出：-(CH2 )4-10 -、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、及
    Figure 03_image099
    ，其中Z為O、S、或NH；n為0、1、或2，且R1 中所表示的每個環B係獨立視需要經取代的芳基或視需要經取代的含氮原子的雜芳基； b)   有效量的第二抑制劑，其中該第二抑制劑係聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑或絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑，其中該MEK抑制劑係選自比美替尼（binimetinib）、考美替尼（cobimetinib）、曲美替尼（trametinib）、LNP-3794、HL-085、安卓奎諾爾（antroquinonol）、E-6201、瑞美替尼（refametinib）、米達美替尼（mirdametinib）、匹瑪舍替（pimasertib）、舍美替尼（selumetinib）、SHR-7390、CKI-27、GS-4875、ATR-001、ATR-002、ATR-006、ATR-004、ATR-005、CS-3006、FCN-159、CIP-137401、EBI-1051、SC-1-151、SRX-2626、EDV-2209、WX-554、GDC-0623、TAK-733、E-6201、RG-7167、AZD-8330、PD-184352、GSK-2091976A、AS-703988、BI-847325、JTP-70902、CZ-775、RO4987655、RO5126766、RO-5068760、RDEA-436、MEK-300、AD-GL0001、SL-327、CI-1040、CInQ-03、G-573、PD184161、PD318088、PD98059、U0126、及SL327；以及 c) 醫藥可接受的載體或稀釋劑。
  2. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中各環B係獨立視需要經取代的苯基、視需要經取代的萘基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的噠嗪基、視需要經取代的吡嗪基、或視需要經取代的嘧啶基。
  3. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中 R為
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、或-(CH2 )2-4 -C6 H5 ； p為0至4，並且 q為0至2。
  4. 如請求項3所述的醫藥組合物，其中R為
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、或
    Figure 03_image339
    。
  5. 3及4中任一項所述的醫藥組合物，其中R1 為
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、或
    Figure 03_image099
    ；並且 n為0或1。
  6. 如請求項5所述的醫藥組合物，其中R1 為
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、或
    Figure 03_image177
    。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的醫藥組合物，其中X為
    Figure 03_image179
    且Y為-NH-。
  8. 如請求項1-6中任一項所述的醫藥組合物，其中X為-SO2 -且Y為無。
  9. 如請求項1-6中任一項所述的醫藥組合物，其中X為
    Figure 03_image181
    且Y為無。
  10. 如請求項1-6中任一項所述的醫藥組合物，其中X為
    Figure 03_image183
    且Y為-NH-。
  11. 如請求項1-6中任一項所述的醫藥組合物，其中X為
    Figure 03_image185
    且Y為-O-。
  12. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中該化合物係由下列化合物構成之群組中選出：
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image408
    、
    Figure 03_image410
    、
    Figure 03_image412
    、
    Figure 03_image414
    、
    Figure 03_image416
    、
    Figure 03_image418
    、
    Figure 03_image420
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image424
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image430
    、
    Figure 03_image432
    、
    Figure 03_image434
    、
    Figure 03_image436
    、
    Figure 03_image438
    、
    Figure 03_image440
    、
    Figure 03_image442
    、
    Figure 03_image444
    、
    Figure 03_image446
    、
    Figure 03_image448
    、
    Figure 03_image450
    、
    Figure 03_image452
    、
    Figure 03_image454
    、
    Figure 03_image456
    、
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image460
    、及
    Figure 03_image462
    。
  13. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中該化合物為
    Figure 03_image464
    ， 或其醫藥可接受的鹽。
  14. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中該化合物為
    Figure 03_image291
    ， 或其醫藥可接受的鹽。
  15. 如請求項1所述的醫藥組合物，其中該化合物為
    Figure 03_image467
    ， 或其醫藥可接受的鹽。
  16. 如請求項1-15中任一項所述的醫藥組合物，其中該第二抑制劑係PARP抑制劑。
  17. 如請求項1-16中任一項所述的醫藥組合物，其中該PARP抑制劑係奧拉帕尼（olaparib）、盧卡帕尼（rucaparib）、尼拉帕尼（niraparib）、他佐帕利（talazoparib）、維利帕利（veliparib）、帕米帕利（pamiparib）、氟唑帕利（fluazolepali）、阿米帕利（amelparib）、希明呱瑞（simmiparib）、美呋呱瑞（mefuparib）、或艾尼帕利（iniparib）。
  18. 如請求項17所述的醫藥組合物，其中該PARP抑制劑是奧拉帕尼。
  19. 如請求項1-15中任一項所述的醫藥組合物，其中該第二抑制劑係MEK抑制劑，並且該MEK抑制劑係曲美替尼。
  20. 一種治療疾病的方法，其包含向有需要的受試者施用： a)   有效量的凋亡抑制蛋白（IAP）抑制劑，其中該IAP抑制劑係由式 (I) 表示：
    Figure 03_image001
    或其醫藥可接受的鹽，其中 X係自下列基團構成之群組中選出：
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、及-SO2 -； Y係自下列基團構成之群組中選出：-NH-、-O-、-S-、及無； R為
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、或
    Figure 03_image087
    ，其中環A為視需要經取代的C4-8 環烷基，R中所表示的每個環B係獨立視需要經取代的芳基或視需要經取代的含氮原子的雜芳基；並且R1 係自下列基團構成之群組中選出：-(CH2 )4-10 -、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、及
    Figure 03_image099
    ，其中Z為O、S、或NH；n為0、1、或2，且R1 中所表示的每個環B係獨立視需要經取代的芳基或視需要經取代的含氮原子的雜芳基；以及 b)   有效量的第二抑制劑，其中該第二抑制劑係聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑或絲裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制劑，其中該MEK抑制劑係選自比美替尼、考美替尼、曲美替尼、LNP-3794、HL-085、安卓奎諾爾、E-6201、瑞美替尼、米達美替尼、匹瑪舍替、舍美替尼、SHR-7390、CKI-27、GS-4875、ATR-001、ATR-002、ATR-006、ATR-004、ATR-005、CS-3006、FCN-159、CIP-137401、EBI-1051、SC-1-151、SRX-2626、EDV-2209、WX-554、GDC-0623、TAK-733、E-6201、RG-7167、AZD-8330、PD-184352、GSK-2091976A、AS-703988、BI-847325、JTP-70902、CZ-775、RO4987655、RO5126766、RO-5068760、RDEA-436、MEK-300、AD-GL0001、SL-327、CI-1040、CInQ-03、G-573、PD184161、PD318088、PD98059、U0126、及SL327。
  21. 如請求項20所述的方法，其中每個環B係獨立視需要經取代的苯基、視需要經取代的萘基、視需要經取代的吡啶基、視需要經取代的噠嗪基、視需要經取代的吡嗪基、或視需要經取代的嘧啶基。
  22. 如請求項20所述的方法，其中R為
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、或-(CH2 )2-4 -C6 H5 ； p為0至4，並且 q為0至2。
  23. 如請求項22所述的方法，其中R為
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image327
    、
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image331
    、
    Figure 03_image333
    、
    Figure 03_image335
    、
    Figure 03_image337
    、或
    Figure 03_image339
    。
  24. 如請求項20、22及23中任一項所述的方法，其中R1 為
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、或
    Figure 03_image099
    ；並且 n為0或1。
  25. 如請求項24所述的方法，其中R1 為
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、或
    Figure 03_image177
    。
  26. 如請求項20-25中任一項所述的方法，其中X為
    Figure 03_image179
    且Y為-NH-。
  27. 如請求項20-25中任一項所述的方法，其中X為-SO2 -且Y為無。
  28. 如請求項20-25中任一項所述的方法，其中X為
    Figure 03_image181
    且Y為無。
  29. 如請求項20-25中任一項所述的方法，其中X為
    Figure 03_image183
    且Y為-NH-。
  30. 如請求項20-25中任一項所述的方法，其中X為
    Figure 03_image185
    且Y為-O-。
  31. 如請求項20所述的方法，其中該化合物係自下列化合物構成之群組中選出：
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image408
    、
    Figure 03_image410
    、
    Figure 03_image412
    、
    Figure 03_image414
    、
    Figure 03_image416
    、
    Figure 03_image418
    、
    Figure 03_image420
    、
    Figure 03_image422
    、
    Figure 03_image424
    、
    Figure 03_image426
    、
    Figure 03_image428
    、
    Figure 03_image430
    、
    Figure 03_image432
    、
    Figure 03_image434
    、
    Figure 03_image436
    、
    Figure 03_image438
    、
    Figure 03_image440
    、
    Figure 03_image442
    、
    Figure 03_image444
    、
    Figure 03_image446
    、
    Figure 03_image448
    、
    Figure 03_image450
    、
    Figure 03_image452
    、
    Figure 03_image454
    、
    Figure 03_image456
    、
    Figure 03_image458
    、
    Figure 03_image460
    、及
    Figure 03_image462
    。
  32. 如請求項20所述的方法，其中該化合物為
    Figure 03_image464
    ， 或其醫藥可接受的鹽。
  33. 如請求項20所述的方法，其中該化合物為
    Figure 03_image291
    ， 或其醫藥可接受的鹽。
  34. 如請求項20所述的方法，其中該化合物是
    Figure 03_image467
    ， 或其醫藥可接受的鹽。
  35. 如請求項20-34中任一項所述的方法，其中該第二抑制劑係PARP抑制劑。
  36. 如請求項20-35中任一項所述的方法，其中該PARP抑制劑係奧拉帕尼、盧卡帕尼、尼拉帕尼、他佐帕利、維利帕利、帕米帕利、CEP-9722、或E7016。
  37. 如請求項36所述的方法，其中該PARP抑制劑係奧拉帕尼。
  38. 如請求項20-34中任一項所述的方法，其中該第二抑制劑係MEK抑制劑，並且該MEK抑制劑係曲美替尼。
  39. 如請求項20-38中任一項所述的方法，其中該IAP抑制劑及該第二抑制劑係同步施用。
  40. 如請求項20-38中任一項所述的方法，其中順序施用該IAP抑制劑及該第二抑制劑係按順序施用。
  41. 如請求項20-40中任一項所述的方法，其中該疾病係癌症、T和B細胞介導的自身免疫性疾病及炎性疾病；感染、過度增殖性疾病、AIDS、退行性病症或血管疾病。
  42. 如請求項41所述的方法，其中該疾病係自下列疾病構成之群組中選出：自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、伯格氏病或IgA腎病、口炎性腹瀉、慢性疲勞綜合症、克羅恩氏病（Crohn‘s disease）、皮肌炎、纖維肌痛症、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、特發性血小板減少性紫斑、扁平苔癬、多發性硬化症、重症肌無力、乾癬、風濕熱、風濕性關節炎、硬皮病、乾燥症候群（Sjögren's syndrome）、系統性紅斑狼瘡、第1型糖尿病、潰瘍性結腸炎、及白斑症。
  43. 如請求項20-40中任一項所述的方法，其中該疾病是癌症，並且該癌症係黑色素瘤、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、子宮內膜癌或卵巢癌。
  44. 如請求項20-40中任一項所述的方法，其中該疾病係癌症，並且該癌症係乳腺癌。
  45. 如請求項20-40中任一項所述的方法，其中該疾病係癌症，並且該癌症係卵巢癌。
  46. 如請求項20-40中任一項所述的方法，其中該疾病係癌症，並且該癌症係胰腺癌。
  47. 如請求項20-40中任一項所述的方法，其中該疾病係癌症，並且該癌症係黑色素瘤。
  48. 如請求項20-45中任一項所述的方法，其中該IAP抑制劑係以約0.005 mg/天至約5000 mg/天的量施用，例如以約0.005、0.05、0.5、5、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000 mg/天的量施用。
  49. 如請求項20-46中任一項所述的方法，其中該IAP抑制劑係以每單位劑量約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg、或約1 mg/kg至約50 mg/kg的量施用，例如以每單位劑量約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg kg、約225 μg/kg、約250 μg kg、約275 μg kg、約300 μg/kg、約325 μg kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg kg、約550 μg/kg、約575 μg kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2.5mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、及約200 mg/kg的量施用，並且每天或每週施用一個或多個（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個）單位劑量。
  50. 如請求項20-47中任一項所述的方法，其中該第二抑制劑係以約0.005 mg/週至約5000 mg/週的量施用，例如以約0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000 mg/週的量施用。
  51. 如請求項20-48中任一項所述的方法，其中該第二抑制劑係以每單位劑量約1 ng/kg至約200 mg/kg、約1 μg/kg至約100 mg/kg、或約1 mg/kg至約50 mg/kg的量施用，例如以每單位劑量約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg kg、約225 μg/kg、約250 μg kg、約275 μg kg、約300 μg/kg、約325 μg kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約1.5 mg/kg、約2.5mg/kg、約3 mg/kg、約3.5 mg/kg、約4 mg/kg、約4.5 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、和約200 mg/kg的量施用，並且每天或每週施用一個或多個（例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20個）單位劑量。
  52. 一種治療胰腺癌的方法，其包含向有需要的受試者施用： a)   有效量的由以下結構式表示的凋亡抑制蛋白（IAP）抑制劑：
    Figure 03_image291
    ， 或醫藥可接受的鹽；其中該IAP抑制劑的該有效量係介於10 mg及75 mg之間； b)   有效量的白蛋白結合型紫杉醇（Abraxane）；以及 c)   有效量的吉西他濱（Gemcitabine）。
  53. 如請求項52所述的方法，其中該方法包含至少一個21天的治療週期，其中該IAP抑制劑係在連續3週的該治療週期的第1、8及15天施用。
  54. 如請求項52或53所述的方法，其中該方法包含至少一個28天的治療週期，其中該IAP抑制劑係在連續4週的該治療週期的第1、8、15和22天施用。
  55. 如請求項52-54中任一項所述的方法，其中該IAP抑制劑的該有效量係介於12 mg-45 mg之間。
  56. 如請求項52-54中任一項所述的方法，其中該IAP抑制劑的該有效量為20 mg。
  57. 如請求項52-54中任一項所述的方法，其中該IAP抑制劑的該有效量為30 mg。
  58. 如請求項52-54中任壹項所述的方法，其中該IAP抑制劑的該有效量為45 mg。
  59. 如請求項52-54中任一項所述的方法，其中該IAP抑制劑的該有效量為12 mg。
  60. 如請求項52-59中任一項所述的方法，其中該IAP抑制劑係經由靜脈輸注施用。
  61. 如請求項52-60中任一項所述的方法，其中白蛋白結合型紫杉醇係在連續3週的該治療週期的第1、8及15天施用。
  62. 如請求項52-61中任一項所述的方法，其中白蛋白結合型紫杉醇係在連續4週的該治療週期的第1、8及15天施用。
  63. 如請求項52-62中任一項所述的方法，其中白蛋白結合型紫杉醇的該有效量係介於75-200 mg/m²之間。
  64. 如請求項52-61中任一項所述的方法，其中白蛋白結合型紫杉醇的該有效量係介於100-150 mg/m²之間。
  65. 如請求項52-61中任一項所述的方法，其中白蛋白結合型紫杉醇的該有效量為125 mg/m²。
  66. 如請求項52-65中任一項所述的方法，其中吉西他濱係在連續3週的該治療週期的第1、8及15天施用。
  67. 如請求項52-66中任一項所述的方法，其中吉西他濱係在連續4週的該治療週期的第1、8及15天施用。
  68. 如請求項52-67中任一項所述的方法，其中吉西他濱的該有效量係介於600-1500 mg/m²之間。
  69. 如請求項52-67中任一項所述的方法，其中吉西他濱的該有效量係介於750-1250 mg/m²之間。
  70. 如請求項52-67中任一項所述的方法，其中吉西他濱的該有效量為1000 mg/m²。
  71. 如請求項52-70中任一項所述的方法，其中白蛋白結合型紫杉醇及吉西他濱係經由靜脈輸注獨立地施用。
  72. 如請求項52-71中任一項所述的方法，其係先施用白蛋白結合型紫杉醇，隨後施用吉西他濱，接著施用該IAP抑制劑。
  73. 如請求項52-72中任一項所述的方法，其中該胰腺癌係晚期胰腺癌。
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