CN112972684A - Iap抑制剂与parp或mek抑制剂或其他化学治疗剂的组合 - Google Patents

Abstract

本披露内容涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：a)有效量的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂，其中所述IAP抑制剂由式(I)表示：

或其药学上可接受的盐，本文提供了每个变量的定义；b)有效量的第二抑制剂，其中所述第二抑制剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂；以及药学上可接受的载体或稀释剂。

Description

IAP抑制剂与PARP或MEK抑制剂或其他化学治疗剂的组合

技术领域

本发明涉及凋亡抑制蛋白(IAP)的二价抑制剂和聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂或其他化学治疗剂的组合疗法。

背景技术

细胞凋亡或程序性细胞死亡是对稳态、正常发育、宿主防御和肿瘤发生抑制至关重要的细胞过程。细胞凋亡的错误调节已涉及许多人疾病，⁽¹⁾包括癌症，^(1),(3)并且现在已认识到，对细胞凋亡具有抗性是癌症的标志。⁽⁴⁾因此，关键细胞凋亡调节剂的靶向已经成为用于开发人癌症治疗的新方法的一个有吸引力的策略。⁽¹⁾

大部分目前的癌症疗法，包括化学治疗剂、放射和免疫疗法，间接诱导癌细胞中的细胞凋亡。因此，癌细胞由于正常细胞凋亡机制的缺陷而无法执行细胞凋亡程序通常与对化学疗法、放射或免疫疗法诱导的细胞凋亡的抗性增加相关。人癌症由于细胞凋亡缺陷而对当前疗法的这种原发性抗性或获得性抗性是目前癌症疗法中的主要问题。

为了改进癌症患者的存活和生活质量，目前和未来在设计和开发新分子靶-特异性抗癌疗法方面的努力包括特异性靶向对细胞凋亡具有抗性的癌细胞的策略。在这方面，靶向在直接抑制癌细胞中的细胞凋亡方面起核心作用的负调节剂代表了用于新抗癌药物设计的非常有希望的治疗策略。

一类细胞凋亡的中心负调节剂是凋亡抑制蛋白(IAP)。这一类别包括蛋白，例如XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、存活蛋白、生存蛋白、ILP-2、apollon、和BRUCE。IAP蛋白有效地抑制了由多种细胞凋亡刺激物(包括化学治疗剂、放射和免疫疗法)诱导的癌细胞的细胞凋亡。

尽管它们的作用不仅限于调节细胞凋亡，^(7),(8)IAP蛋白是一类关键的细胞凋亡调节剂，并且特征在于存在一个或多个BIR(杆状病毒IAP重复)结构域。^(5)-(6)在IAP中，细胞IAP1(cIAP1)和cIAP2在调节死亡受体介导的细胞凋亡中起关键作用，而X连锁的IAP(XIAP)通过结合和抑制半胱天冬酶-3/7和半胱天冬酶-9(对执行细胞凋亡至关重要的三种半胱氨酸蛋白酶)抑制死亡受体介导的细胞凋亡和线粒体介导的细胞凋亡两者。⁽⁵⁾这些IAP蛋白在癌细胞系重和人肿瘤组织中都高度表达，并且在正常细胞和组织中都具有低表达。⁽⁹⁾大量研究已经证明，IAP蛋白的过表达使癌细胞对多种抗癌药物诱导的细胞凋亡具有抗性。^(10)-(12)IAP蛋白及其作用的详细讨论是癌症，并且细胞凋亡阐述于美国专利号7,960,372中，将其通过引用并入本文。因此，靶向这些IAP蛋白中的一种或多种是用于治疗人癌症的有希望的治疗策略。^(10)-(12)

研究表明，基于肽的抑制剂是阐明IAP的抗细胞凋亡功能以及IAP在癌细胞对化学治疗剂响应中的作用的有用工具。但是，基于肽的抑制剂作为有用的治疗剂具有固有的局限性，包括细胞通透性差和体内稳定性差。在使用基于Smac的肽抑制剂的已发表研究中，所述肽必须与载体肽融合以使其具有相对的细胞渗透性。

IAP蛋白的小分子抑制剂也是已知的。例如，国际专利公开申请号WO2014/031487披露了二聚Smac模拟化合物。

尽管有许多针对癌症患者的治疗选择，但是仍然需要有效且安全的分子靶向抗癌剂。此类探索剂与现有疗法的组合有时会产生相对于这两种药剂中任一种单独而言的协同相互作用和增强的治疗益处。

发明内容

本发明基于以下发现：IAP抑制剂或其药学上可接受的盐与PARP抑制剂或MEK抑制剂或其他化学治疗剂的施用可协同治疗疾病(例如癌症)。特别地，如本文披露的生物学实例1和2所证明的，出人意料地发现，添加IAP抑制剂(例如，实例24的化合物)改进了PARP抑制剂(例如奥拉帕尼)、MEK抑制剂(例如曲美替尼)或其他化学治疗剂(例如白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane))和吉西他滨)的抗肿瘤活性。

因此，在一个方面，本披露内容提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：a)有效量的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂，其中所述IAP抑制剂由式(I)表示：

或其药学上可接受的盐，本文提供了每个变量的定义；b)有效量的第二抑制剂，其中所述第二抑制剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂；以及c)药学上可接受的载体或稀释剂。

在另一方面，本披露内容提供了一种治疗疾病(例如癌症)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：a)有效量的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂，其中所述IAP抑制剂由式(I)表示：

或其药学上可接受的盐，本文提供了每个变量的定义；b)有效量的第二抑制剂，其中所述第二抑制剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂。

可以通过本披露内容的方法治疗的疾病包括癌症、T和B细胞介导的自身免疫性疾病和炎性疾病；感染、过度增殖性疾病、AIDS、退行性病症或血管疾病。

在另一方面，本披露内容提供了由式(I)表示的IAP抑制剂(例如实例24的化合物)用于与PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼)或MEK抑制剂(例如曲美替尼)组合使用在制备治疗疾病(例如癌症)的药物中的用途。

在另一方面，本披露内容提供了由式(I)表示的IAP抑制剂(例如实例24的化合物)用于与PARP抑制剂(例如奥拉帕尼)或MEK抑制剂(例如曲美替尼)组合使用以治疗疾病(例如癌症)。

在仍另一方面，本披露内容提供了用于人药物用途的试剂盒，所述试剂盒包含(a)容器，(b1)包含由式(I)表示的IAP蛋白抑制剂的包装的组合物，和(b2)包含可用于治疗疾病的第二抑制剂(其选自PARP抑制剂(例如奥拉帕尼)或MEK抑制剂(例如曲美替尼)，和(c)含有在疾病的治疗中同时或顺序施用的一种或多种组合物的使用说明书的包装插页。

由式(I)表示的IAP蛋白抑制剂和第二抑制剂可以作为单一单位剂量一起施用或作为多个单位剂量分开施用，其中将具有结构式(I)的所述IAP抑制剂在所述第二抑制剂之前施用，或反之亦然。预期可以施用具有结构式(I)的IAP抑制剂的一个或多个剂量和/或第二抑制剂的一个或多个剂量。

在一些实施例中，同时施用具有结构式(I)的IAP蛋白抑制剂和第二抑制剂。在一些实施例中，从单一组合物或从分开的组合物施用具有结构式(I)的所述IAP蛋白抑制剂和所述第二抑制剂。在一些实施例中，顺序施用具有结构式(I)的IAP蛋白抑制剂和第二抑制剂。如本发明中使用的具有结构式(I)的IAP蛋白抑制剂能以每剂量约0.005至约500毫克、每剂量约0.05至约250毫克或每剂量约0.5至约100毫克的量施用。

附图说明

图1显示了生物学实例1中实例24的化合物与奥拉帕尼或曲美替尼组合在治疗胰腺癌患者衍生的异种移植(PDX)模型PA1170中的抗肿瘤活性(平均值±SEM)。

图2显示了生物学实例1中在用实例24的化合物、奥拉帕尼和曲美替尼治疗下，携带PA1170胰腺癌患者衍生的异种移植肿瘤的小鼠的体重变化(％)(平均值±SEM)。

图3显示了生物学实例1中实例24的化合物与奥拉帕尼或曲美替尼组合在治疗胰腺癌患者衍生的异种移植模型PA6265中的抗肿瘤活性(平均值±SEM)。

图4显示了生物学实例1中在用实例24的化合物、曲美替尼和奥拉帕尼治疗下，携带PA6265胰腺癌患者衍生的异种移植肿瘤的小鼠的体重变化(％)(平均值±SEM)。

图5显示了生物学实例1中实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨组合在治疗胰腺癌患者衍生的异种移植模型PA0787中的抗肿瘤活性(平均值±SEM)。

图6显示了生物学实例1中在用实例24的化合物和白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨治疗下，携带PA0787胰腺癌患者衍生的异种移植肿瘤的小鼠的体重变化(％)(平均值±SEM)。

图7显示了生物学实例1中实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨组合在治疗胰腺癌患者衍生的异种移植模型PA1194中的抗肿瘤活性(平均值±SEM)。

图8显示了生物学实例1中在用实例24的化合物和白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨治疗下，携带PA1194胰腺癌患者衍生的异种移植肿瘤的小鼠的体重变化(％)(平均值±SEM)。

图9显示了生物学实例2中实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨组合在治疗鼠胰腺癌异种移植模型mPA6115中的抗肿瘤活性(平均值±SEM)。

图10显示了生物学实例2中在用实例24的化合物和白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨治疗下，携带mPA6115鼠胰腺肿瘤的小鼠的体重变化(％)(平均值±SEM)。

图11显示实施例24的化合物与奥拉帕尼和曲美替尼的组合在治疗胰腺癌患者衍生的异种移植模型PA1170中的抗肿瘤活性(平均值±SEM)。

图12显示了用实施例24的化合物，奥拉帕尼和曲美替尼治疗的携带PA1170胰腺癌患者来源的异种移植肿瘤的小鼠的体重变化(％)。

图13显示了实施例24的化合物与注射用紫杉醇(白蛋白结合型)加吉西他滨组合在小鼠Panc-1人胰腺癌异种移植模型中的抗肿瘤活性。

图14显示了在用实施例24的化合物和注射用紫杉醇(白蛋白结合型)加吉西他滨治疗的情况下，携带Panc-1人胰腺癌异种移植肿瘤的小鼠的体重变化(％)(平均值±SEM)。

具体实施方式

定义

除非在下文中另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语旨在具有与本领域技术人员通常理解的相同含义。本文使用的技术的参考文献旨在参考本领域中通常理解的技术，包括对本领域的技术人员而言显而易见的那些技术的变型或等效技术的替换。虽然认为以下术语可以很好地为本领域的技术人员所理解，列出以下定义是为了更好地解释本披露内容。

如本文所用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其另外变型在本文中是包含性的或开放式的，并且不排除其他未列出的元素或方法步骤。

如本文所用，术语“烷基”是指直链和支链饱和C_1-10烃基团(其非限制性实例包括甲基、乙基)，以及直链和支链丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、和癸基基团。术语C_n意指具有“n”个碳原子的烷基基团。

术语“C_3-6亚环烷基”是指具有3至6个碳原子的二取代环烷烃，例如

所述“C_3-6亚环烷基”可以是未经取代的，或被1至3个基团取代的，例如，C_1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基、或氨基基团。

术语“烯基”与“烷基”定义相同，不同之处在于含有碳-碳双键，例如乙烯基、丙烯基和丁烯基。

如本文所用，术语“卤素”被定义为氟、氯、溴和碘。

术语“羟基”被定义为-OH。

术语“烷氧基”被定义为-OR，其中R是烷基。

术语“氨基”被定义为-NH₂，并且术语“烷基氨基”被定义为-NR₂，其中至少一个R是烷基且第二个R是烷基或氢。

术语“硝基”被定义为-NO₂。

术语“氰基”被定义为-CN。

术语“三氟甲基”被定义为-CF₃。

术语“三氟甲氧基”被定义为-OCF₃。

如本文所用，术语“芳基”是指单环或多环芳香族基团，优选单环或双环芳香族基团，例如苯基或萘基。除非另外说明，否则芳基基团可以是未经取代的，或可以被一个或多个(并且特别是一到四个)独立地选自以下的基团取代，例如卤素、烷基、烯基、-OCF₃、-NO₂、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO₂H、-CO₂烷基、炔基、环烷基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、磺酰胺、醛、杂环烷基、三氟甲基、芳基和杂芳基。

如本文所用，术语“杂芳基”是指单环或双环环系统，其含有一个或两个芳香族环并且在芳香族环中含有至少一个且至多四个氮原子。除非另外说明，否则杂芳基基团可以是未经取代的，或可以被一个或多个(并且特别是一到四个)选自以下的取代基取代，例如卤素、烷基、烯基、-OCF₃、-NO₂、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO₂H、-CO₂烷基、炔基、环烷基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、次膦酸酯、甲硅烷基、烷基硫基、磺酰基、磺酰胺、醛、杂环烷基、三氟甲基、芳基和杂芳基。

术语“亚芳基”是指与两个其他基团结合并用于连接这些基团的二齿芳基基团，例如

术语“杂亚芳基”被类似定义。

芳基基团的非限制性实例是

杂芳基基团的非限制性实例是

如本文所用，术语“IAP蛋白”是指凋亡抑制蛋白家族的任何已知成员，包括但不限于XIAP、cIAP-1、cIAP-2、ML-IAP、HIAP、TSIAP、KIAP、NAIP、存活蛋白、生存蛋白、ILP-2、apollon、和BRUCE。

如本文所用，术语“IAP的过表达”是指细胞中与表达编码IAP蛋白的mRNA基础水平或具有IAP蛋白基础水平的类似相应非病理性细胞相比，编码一个或多个IAP蛋白的mRNA水平升高(例如异常水平)和/或一个或多个IAP蛋白的水平升高。用于检测细胞中编码IAP蛋白的mRNA水平或IAP蛋白水平的方法包括但不限于使用IAP蛋白抗体的蛋白质印迹法、免疫组化方法以及核酸扩增或直接RNA检测的方法。与细胞中IAP蛋白的绝对水平同样重要的是要确定它们过表达IAP蛋白，以及还有此类细胞内IAP蛋白与其他促细胞凋亡信号传导分子(例如促细胞凋亡Bcl-2家族蛋白)相比的相对水平。当这两者的平衡使得如果其不是用于IAP蛋白的水平，促细胞凋亡信号传导分子将足以引起细胞执行细胞凋亡程序并死亡时，所述细胞将依赖于IAP蛋白而存活。在此类细胞中，暴露于抑制有效量的IAP蛋白抑制剂将足以引起细胞执行细胞凋亡程序并死亡。因此，术语“IAP蛋白的过表达”还指由于促细胞凋亡信号和抗细胞凋亡信号的相对水平而导致细胞响应于抑制IAP蛋白功能的有效量的化合物而经受细胞凋亡。

术语“其中IAP蛋白的抑制提供益处的疾病或病症”涉及其中IAP蛋白、和/或IAP蛋白的作用对于例如所述疾病或病症的发作、进展、表达重要或必需的病症，或已知通过IAP蛋白抑制剂治疗的疾病或病症。此类病症的实例包括但不限于癌症。本领域普通技术人员能够容易地例如通过可方便地用于评估特定化合物活性的测定而确定化合物是否治疗针对任何特定细胞类型的、由IAP蛋白介导的疾病或病症。

术语“疾病”或“病症”表示通常被认为是病理状况或功能并且可以将它们自己表现为特定体征、症状和/或功能障碍的形式的紊乱和/或异常。本文披露的具有结构式(I)的化合物是IAP蛋白的有效抑制剂，并且可以用于治疗其中IAP蛋白的抑制提供益处的疾病和病症。

如本文所用，术语“治疗(treat、treating、treatment)”等是指消除、减少或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除所述疾病、病症或与其相关的症状。术语“治疗”和同义词考虑向需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本发明化合物。

如本文所用，术语“致敏(sensitize和sensitizing)”是指通过施用第一药剂(例如具有结构式I的化合物)使动物或动物内的细胞对第二药剂的生物学作用(例如，促进或阻滞细胞功能的方面，包括但不限于细胞分裂、细胞生长、增殖、侵袭、血管生成或细胞凋亡)更敏感或更响应。可以将第一药剂对靶细胞的致敏作用作为在与和不与第一药剂的施用一起施用第二药剂后观察到的指定生物学作用(例如，促进或阻滞细胞功能的方面，包括但不限于细胞生长、增殖、侵袭、血管生成或细胞凋亡)的差异来测量。致敏细胞的响应可以比在没有第一药剂存在下的响应增加至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少150％、至少200％、至少350％、至少300％、至少350％、至少400％、至少450％、或至少500％。

如本文所用，术语“过度增殖性疾病”是指动物中增殖细胞的局限化群体不受通常的正常生长限制所支配的任何病症。过度增殖性障碍的实例包括但不限于肿瘤、赘生物(neoplasm)、淋巴瘤等。如果赘生物未经历侵袭或转移，则认为赘生物是良性的，而如果这两种情况中发生一种，则认为是恶性的。“转移”细胞意指细胞可以侵入和破坏邻近的身体结构。增生是细胞增殖的一种形式，涉及组织或器官中的细胞数目的增加，而结构或功能没有显著改变。化生是受控的细胞生长的一种形式，其中一种类型的完全分化的细胞取代另一种类型的分化的细胞。

活化的淋巴样细胞的病理性生长经常导致自身免疫性障碍或慢性炎性病症。如本文所用，术语“自身免疫性障碍”是指其中生物体产生识别所述生物自身分子、细胞或组织的抗体或免疫细胞的任何病症。自身免疫性障碍的非限制性实例包括自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、伯格氏病(Berger’s disease)或IgA肾病、口炎性腹泻(celiacsprue)、慢性疲劳综合征、克罗恩氏病、皮肌炎、纤维肌痛症、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化症、重症肌无力、银屑病、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜风等。

如本文所用，术语“肿瘤性疾病”是指为良性(非癌性)或恶性(癌性)的任何异常细胞生长。

如本文所用，术语“细胞凋亡的失调”是指细胞经由细胞凋亡经历细胞死亡(例如，易感性)的能力的任何异常。细胞凋亡的失调与多种病症相关或由其诱导，所述病症包括例如，自身免疫性障碍(例如，系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、移植物抗宿主疾病、重症肌无力、或干燥综合征)、慢性炎性病症(例如，银屑病、哮喘或克罗恩氏病)、过度增殖性障碍(例如，肿瘤、B细胞淋巴瘤、或T细胞淋巴瘤)、病毒感染(例如，疱疹、乳头状瘤、或HIV)、以及其他病症如骨关节炎和动脉粥样硬化。应注意，当失调由病毒感染诱导或与其相关时，在发生或观察到失调时，可检测到病毒感染，或可检测不到病毒感染。即病毒诱导的失调甚至可在病毒感染症状消失后发生。

如本文所用，术语“治疗有效量”、“有效量”或“有效剂量”是指当通过本披露内容的方法施用时，足以将用于治疗感兴趣的病症或疾病的一种或多种活性成分有效地递送至有需要的个体的一种或多种活性成分的量。在癌症或其他增殖性障碍的情况下，治疗有效量的药剂可以减少(即，在一定程度上延迟并且优选终止)不需要的细胞增殖；减少癌细胞的数量；减少肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上延迟并且优选终止)癌细胞浸润到外周器官中；抑制(即，在一定程度上延迟并且优选终止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；减少IAP蛋白在靶细胞中的信号传导，增加存活时间；和/或在一定程度上将与癌症相关的一种或多种症状减轻至少5％、优选至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％。在施用的化合物或组合物防止存在的癌细胞的生长和/或杀死存在的癌细胞的程度上，它可以是细胞生长抑制性的和/或细胞毒性的。治疗有效量能以单位剂型给出(例如每天0.1mg至约50g，可替代地每天从1mg至约5g；以及另外可替代地每天从10mg至1g)。

术语“容器(container)”意指任何适用于储存、装运、分配和/或操作药物产品的任何容器(receptacle)和其封盖。

术语“插页”意指伴随药物产品的信息，所述信息提供了如何施用所述产品的说明，以及允许、药剂师和患者做出关于所述产品的使用方面的知情决定所需的安全性和有效性数据。包装插页通常被认为是药物产品的“标签”。

如本文所用，术语“施用(administer、administering、administration)”等是指可用于使组合物递送至生物作用的所需部位的方法。这些方法包括但不限于关节内(在关节中)、静脉内、肌肉内、瘤内、皮内、腹膜内、皮下、经口、局部、鞘内、吸入、经皮、直肠等。可以与本文所述的药剂和方法一起使用的施用技术可见于例如，Goodman和Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics[治疗学的药理学基础],当前版本；Pergamon[培格曼出版社]；和Remington’s,Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](当前版本),Mack Publishing Co.[马克出版公司],Easton[伊斯顿],宾夕法尼亚州。

“同步施用(concurrent administration)”、“组合施用(administered incombination)”、“同时施用(simultaneous administration)”和类似短语意指将两种或多种药剂同步施用于所治疗的受试者。“同步(concurrently)”意指每种药剂同时或在不同的时间点以任何次序顺序施用。然而，如果不是同时施用，则意指它们是按顺序并且在时间上足够接近地施用于个体，以提供所需的治疗效果并且可以协同地起作用。例如，具有结构式(I)的IAP蛋白抑制剂可以与第二抑制剂同时或在不同的时间点以任何次序顺序施用。具有结构式(I)的IAP蛋白抑制剂和第二抑制剂能以任何适合的形式和通过任何适合途径分开施用或顺序施用。当本发明的IAP蛋白抑制剂和第二抑制剂不是同步施用时，应理解它们能以任何次序施用于有需要的受试者。例如，本发明的IAP蛋白抑制剂可以在第二抑制剂的施用之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周)、与第二抑制剂的施用伴随性地，或在第二抑制剂的施用之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周)施用于有需要的个体。在各种实施例中，将具有结构式(I)的IAP蛋白抑制剂和第二抑制剂间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔不超过1小时、间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时施用。在一个实施例中，组合疗法的组分以间隔1分钟至24小时施用。

除非另外指示，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)，术语“一个/一种”、“所述”以及类似指示词的使用应解释为包括单数和复数两者。除非本文另外指示，否则本文对值的范围的陈述仅仅旨在用作单独提及落入所述范围内的每个单独值的快捷方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文中被单独描述一样。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如：“例如(such as)”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围的限制，除非另外要求保护。在说明书中没有任何语言应被理解为指示任何未要求保护的对本发明的实践必不可少的要素。

IAP抑制剂

本文披露的具有结构式(I)的化合物是Smac的模拟物，并作为IAP蛋白的抑制剂发挥作用。所述化合物使细胞对细胞凋亡诱导剂敏感，并且在某些情况下，它们本身通过抑制IAP蛋白诱导细胞凋亡。因此，本披露内容提供了使细胞对细胞凋亡诱导剂敏感的方法和诱导细胞中细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞与单独的或与细胞凋亡诱导剂(例如，选自PARP抑制剂或MEK抑制剂的第二抑制剂)组合的具有结构式(I)的化合物接触。本披露内容进一步提供了治疗或改善动物中响应于细胞凋亡的诱导的障碍的方法，所述方法包括向所述动物施用具有结构式(I)的化合物和细胞凋亡诱导剂(例如，选自PARP抑制或MEK抑制剂的第二抑制剂)。此类障碍包括以细胞凋亡失调为特征的障碍和以IAP蛋白过表达为特征的障碍。

在一些实施例中，本文披露的IAP蛋白抑制剂具有结构式(I)：

其中X选自由以下组成的组：

和-SO₂-；

Y选自由以下组成的组：-NH-、-O-、-S-、和无；

R是

其中环A是任选地取代的C_4-8环烷基(例如，任选地被1至3个选自以下的基团取代：C_1-4烷基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、烷基氨基或氨基基团)，R中表示的每个环B独立地是任选地取代的芳基或任选地取代的含氮原子的杂芳基；并且

R₁选自由以下组成的组：-(CH₂)_4-10-、

-(CH₂)_1-3CH＝CH-(CH₂)_1-3-、

其中Z是O、S、或NH；n是0、1、或2，且R₁中表示的每个环B独立地是任选地取代的芳基或任选地取代的含氮原子的杂芳基；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。

在一个实施例中，R中表示的每个环B独立地任选地被卤素、CF₃、或两者取代。

在一个实施例中，R₁中表示的每个环B独立地任选地被C_1-3烷基取代。

具有结构式(I)的化合物抑制IAP蛋白，并可用于治疗多种疾病和病症。特别地，具有结构式(I)的化合物用于治疗其中IAP蛋白的抑制提供益处的疾病或病症(例如癌症、自身免疫性疾病和慢性炎性病症)的方法。所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的具有结构式(I)的化合物。除了具有结构式(I)的化合物之外，本方法还涵盖向个体施用第二治疗剂。第二治疗剂选自已知可用于治疗使有需要的个体痛苦的疾病或病症的药物，例如已知可用于治疗特定癌症的化学治疗剂和/或放射。

在一些实施例中，每个环B独立地是任选地取代的苯基、任选地取代的萘基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的吡嗪基、或任选地取代的嘧啶基。

在一些实施例中，R是

或-(CH₂)_2-4-C₆H₅；

p是0至4，且q是0至2。

在一个实施例中，R是

-(CH₂)₂-C₆H₅、

在一些实施例中，R₁是-(CH₂)_4-8-、-(CH₂)_4-8-、

-(CH₂)_1-2-CH＝CH-(CH₂)_1-2-、

其中n是0或1。

在一个实施例中，R₁是-(CH₂)₄-、-(CH₂)₆-、-(CH₂)₈-、

-(CH₂)₂-CH＝CH-(CH)_1-2-、

在一些实施例中，X是

且Y是-NH-。

在一些实施例中，X是SO₂且Y是无。

在一些实施例中，X是

且Y是无。

在一些实施例中，X是

且Y是-NH-。

在一些实施例中，X是

且Y是-O-。

另外地，本文披露的化合物的盐、水合物、溶剂化物和前药也包括在内并可用于本发明的方法。本发明进一步包括具有结构式(I)的化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体。本发明包括外消旋化合物和光学活性异构体。当需要具有结构式(I)的化合物为单一对映异构体时，可以通过最终产物的拆分或通过从同分异构纯的起始材料或使用手性助剂进行的立体特异性合成来获得，例如参见Z Ma等人，Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称],8(6),第883-888页(1997)。最终产物、中间体或起始材料的拆分可通过本领域已知的任何适合方法来实现。另外地，在具有结构式(I)的化合物的互变异构体是可能的情况下，本发明旨在包括所述化合物的所有互变异构形式。

本文披露的化合物可以作为盐存在。在本发明的方法中，通常优选本发明的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在靶动物(例如，哺乳动物)中生理上耐受的本发明的化合物的任何盐(例如，通过与酸或碱反应获得)。本发明的化合物的“盐”可以衍生自无机的或有机的酸和碱。术语“药学上可接受的盐”也指具有结构式(I)的化合物的两性离子形式。具有式(I)的化合物的盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者分别通过使化合物与具有适合阳离子的酸反应而制备。具有结构式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以是与药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸(例如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。本发明化合物的盐的非限制性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、乙二磺酸盐、苯磺酸盐、和对甲苯磺酸盐。碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨、以及具有式NW₄ ⁺的化合物，其中W是C₁₄烷基等。另外，本发明的化合物中存在的可用氨基基团可以与甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物、和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐；癸基、十二基、肉豆蔻基和甾基(steryl)的氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基的溴化物进行季铵化。

具有结构式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此可以作为立体异构体存在。本发明包括混合物和个别立体异构体两者。特别地，具有结构式(I)的化合物包括个别顺式和反式异构体，以及顺式和反式异构体的混合物，例如

具有一个或多个手性中心的化合物能以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在它们的空间排布方面不同的化合物。立体异构体包括所有非对映异构体的、对映异构体的、和差向异构体的形式以及外消旋体及其混合物。术语“几何异构体”是指具有至少一个双键的化合物，其中一个或多个双键能以顺式(也称为顺(syn)或异侧(entgegen，E))或反式(也称为反(anti)或同侧(zusammen，Z))形式及其混合物存在。当披露的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学时，应理解名称或结构涵盖一种或多种可能的立体异构体或几何异构体，或所涵盖的立体异构体或几何异构体的混合物。

当通过名称或结构描绘几何异构体时，应理解的是，所命名或描绘的异构体在比另一种异构体更大的程度上存在，也就是说，所命名或描绘的几何异构体的几何异构纯度按重量计大于50％，例如按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％、或99.9％的纯度。通过将混合物中所命名的或描绘的几何异构体的重量除以混合物中所有几何异构体的总重量而确定几何异构纯度。

外消旋混合物意指50％的一种对映异构体和50％的其相应的对映异构体。当命名或描绘具有一个手性中心的化合物而未指示所述手性中心的立体化学时，应理解名称或结构涵盖所述化合物的两种可能的对映异构形式(例如，对映异构纯的、对映异构富集的或外消旋的)。当命名或描绘具有两个或多个手性中心的化合物而未指示所述手性中心的立体化学时，应理解名称或结构涵盖所述化合物的所有可能的非对映异构形式(例如，非对映异构纯的、非对映异构富集的和一个或多个非对映异构体的等摩尔混合物(例如外消旋混合物)。

可以通过熟知的方法(例如手性相气相色谱法、手性相高效液相色谱法、使化合物结晶为手性盐复合物、或使化合物在手性溶剂中结晶)将对映异构体和非对映异构体混合物拆分为其组分对映异构体或立体异构体。还可以通过熟知的不对称合成方法从非对映异构纯的或对映异构纯的中间体、试剂以及催化剂获得对映异构体和非对映异构体。

当由指示单一对映异构体的名称或结构来指定化合物时，除非另外说明，否则所述化合物是至少为60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯的(也称为“对映异构纯的”)。光学纯度是混合物中所命名或描绘的对映异构体的重量除以所述混合物中两种对映异构体的总重量。

当通过结构来命名或描绘所披露的化合物的立体化学，并且所命名或描绘的结构涵盖多于一种立体异构体(例如，如在非对映异构体对中)时，应理解，所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物也包括在内。应当进一步理解的是，所命名或描述的立体异构体的立体异构纯度至少为按重量计60％、70％、80％、90％、99％、或99.9％。在这种情况下的立体异构纯度是通过将名称或结构所涵盖的立体异构体在混合物中的总重量除以所有立体异构体在混合物中的总重量而确定的。

如本文所用，术语“前药”是指需要在靶生理系统内发生生物转化(例如，自发地或酶促地)以将前药释放或转化(例如通过酶促、生理、机械、电磁方式)成活性药物的母体“药物”分子的药学上无活性的衍生物。设计前药以克服与稳定性、毒性、缺乏特异性或有限的生物利用度相关的问题。

前药通常提供在哺乳动物体中溶解度、组织相容性或延迟释放的优点。(参见，例如，Bundgard,"Design of Prodrugs"[前药的设计],第7-9页,第21-24页,Elsevier[爱思唯尔出版公司],阿姆斯特丹(1985)；和Silverman,"The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action"[药物设计与药物作用的有机化学],第352-401页,AcademicPress[学术出版社],圣地亚哥,加利福尼亚州(1992))。示例性前药包含活性药物分子本身和化学掩蔽基团(例如，可逆地抑制药物活性的基团)。一些优选的前药是具有在代谢条件下可裂解的基团的化合物的变型或衍生物。示例性前药当在生理条件下经历溶剂分解或进行酶促降解或其他生物化学转化(例如磷酸化、氢化、脱氢、糖基化)时，在体内或体外变得具有药学活性。常见的前药包括酸衍生物，例如通过使母体酸与适合的醇(例如低级烷醇)反应制备的酯，通过使母体酸化合物与胺反应制备的酰胺，或反应以形成酰化的碱衍生物的碱性基团(例如低级烷基酰胺)。

具有结构式(I)的具体化合物包括但不限于具有下述结构的化合物。

PARP抑制剂

核酶聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)是PARP酶家族的成员。这个不断发展的酶家族由PARP(例如像PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP)组成。

PARP在DNA链断裂的修复中发挥作用，因此抑制它是癌症治疗的既定方法。当与DNA损伤治疗时，例如用电离辐射或用DNA损伤剂(如甲基化试剂、拓扑异构酶I抑制剂和其他化学治疗剂(如顺铂和博来霉素))治疗后，PARP抑制可以是特别有效的。对PARP酶活性的抑制应导致肿瘤细胞对DNA损伤治疗的敏感性增强。据报道，PARP抑制剂对放射增敏(缺氧)肿瘤细胞有效，并有效预防肿瘤细胞在放射疗法后从DNA的潜在致死和亚致死性损伤中恢复，可能是因为它们能够防止DNA链断裂重新连接并影响几种DNA损伤信号传导途径。

PARP-2的抑制可提供针对氧化应激的保护(参见Szanto等人,Cell Mol.LifeSci.[细胞分子生命科学]69:4079(2012))。因此，PARP抑制剂可用于治疗以氧化应激为特征的疾病(例如，缺血-再灌注损伤、炎性疾病、烧伤、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病和毒性损伤)。

PARP-1和PARP-2是促炎性的(参见Rosado等人,Immunology[免疫学]139:428(2013))。因此，它们的抑制可用于治疗例如哮喘、关节炎、结肠炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、动脉粥样硬化、心肌梗死后的心脏重构、败血症、内毒素性休克、失血性休克、移植物抗宿主疾病、脑脊髓炎和自身免疫性肾炎。

PARP抑制还可以防止病毒感染(参见Atasheva等人,J.Virol.[病毒学杂志]88:2116(2014)以及Virag和Szabo Pharmacol.Rev.[药理学评论]54:375(2002))，例如，抗人免疫缺陷病毒1、委内瑞拉马脑炎病毒、单纯性疱疹病毒、人乙型肝炎病毒、和人巨细胞病毒感染(Virag和Szabo Pharmacol.Rev.[药理学评论]54:375(2002))。

PARP参与葡萄糖稳态的控制(参见Bai和Canto Cell Metab.[细胞代谢]16:290(2012),Riffel等人,Nat.Rev.Drug Discovery[自然评论药物发现]11:923(2012)和Yeh等人,Diabetes[糖尿病]58:2476(2009)。例如，PARP-1抑制改进了葡萄糖处置和胰岛素敏感性(参见Bai和Canto Cell Metab.[细胞代谢]16:290(2012)和Pirinen等人,Cell Metab.[细胞代谢]19:1034(2014))。因此，PARP抑制可用于治疗疾病和病症，例如代谢综合征和II型糖尿病及其随后的并发症，例如糖尿病性神经、肾和眼的并发症。

PARP参与多种细胞功能，包括DNA修复、线粒体稳态、抗氧化应激、炎症、代谢调节、昼夜节律、分化和衰老。参见，例如，Peter Bai,Molecular Cell[分子细胞学]58:947(2015)。因此，PARP抑制剂具有治疗多种疾病的潜力，并且许多PARP抑制剂已被批准用于治疗癌症。

本披露内容包括但不限于以下PARP抑制剂：他佐帕利、尼拉帕尼、卢卡帕尼、奥拉帕尼、帕米帕利(pamiparib)、氟唑帕利(fluazolepali)、维利帕利、阿米帕利(amelparib)、CK-102、2X-121、希明哌瑞(simmiparib)、SC-10914、IMP-4297、ABT-767、MP-124、RBN-2397、IDX-1197、JPI-547、HWH-340、ZYTP-1、NT-125、AST-6828、OX-401、HC-X014、CBX-11、OC-301、TSL-1502、STP06-1002、美呋哌瑞(mefuparib)、R-554、AZ-6102、BPI-7000、SRX-3128、JNJ-928、AZD-2461、艾尼帕利(iniparib)、ONO-2231、INO-1001、INO-1003、E-7016、LT-626、JPI-283、MK-2512、R-503、NMS-P914A、HYDAMTIQ、KR-33889、S-111、ANG-2864、PD-141703、PD-141076、PD-128763、BSI-401、A-620223、AAI-028、DR-2313、和BGP-15。

在一些实施例中，本发明中使用的PARP抑制剂是奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他佐帕利、维利帕利、帕米帕利、氟唑帕利、阿米帕利、希明哌瑞、美呋哌瑞、或艾尼帕利。在一个具体的实施例中，所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。

MEK抑制剂

丝裂原活化蛋白激酶激酶(也称为MAP2K、MEK、MAPKK)是一种磷酸化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激酶。

已知丝裂原活化蛋白(MAP)激酶级联的过度激活在细胞增殖和分化中起重要作用。该途径可以在生长因子与其受体酪氨酸激酶结合时活化。这种相互作用促进了RAS与RAF的缔合，并引发MEK(MAP激酶)到ERK的磷酸化级联。MEK磷酸化的唯一已知底物是MAP激酶，即ERK1和ERK2。MEK的磷酸化增加了其对ERK的亲和力和催化活性以及其对ATP的亲和力。已经在许多疾病(例如，黑色素瘤、胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌；特别是胰腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌和卵巢癌)中发现了MAPK途径的组成性激活。因此，已知抑制该途径(特别是抑制MEK活性)在治疗过度增殖性疾病中是有益的。

本披露内容包括但不限于以下MEK抑制剂：比美替尼(binimetinib)、考美替尼(cobimetinib)、曲美替尼、LNP-3794、HL-085、安卓奎诺尔(antroquinonol)、E-6201、瑞美替尼(refametinib)、米达美替尼(mirdametinib)、匹玛舍替(pimasertib)、舍美替尼(selumetinib)、SHR-7390、CKI-27、GS-4875、ATR-001、ATR-002、ATR-006、ATR-004、ATR-005、CS-3006、FCN-159、CIP-137401、EBI-1051、SC-1-151、SRX-2626、EDV-2209、WX-554、GDC-0623、TAK-733、E-6201、RG-7167、AZD-8330、PD-184352、GSK-2091976A、AS-703988、BI-847325、JTP-70902、CZ-775、RO4987655、RO5126766、RO-5068760、RDEA-436、MEK-300、AD-GL0001、SL-327、CI-1040、CInQ-03、G-573、PD184161、PD318088、PD98059、U0126、和SL327。

在一些实施例中，所述MEK抑制剂是曲美替尼。

药物组合物

本披露内容提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含：a)有效量的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述IAP抑制剂由如上所述的式(I)表示，b)有效量的第二抑制剂，其中所述第二抑制剂是如本文披露的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂(或其药学上可接受的盐)或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂(或其药学上可接受的盐)；以及c)药学上可接受的载体或稀释剂。

在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含选自实例1的化合物至实例50的化合物或其药学上可接受的盐的IAP抑制剂。在一个具体的实施例中，所述IAP抑制剂是实例24的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含第二抑制剂，其中所述第二抑制剂是选自以下的PARP抑制剂：他佐帕利、尼拉帕尼、卢卡帕尼、奥拉帕尼、他托司他(tazemetostat)、帕米帕利、氟唑帕利、维利帕利、otaplimastat、阿米帕利、CK-102、2X-121、希明哌瑞、SC-10914、IMP-4297、ABT-767、MP-124、RBN-2397、IDX-1197、JPI-547、HWH-340、ZYTP-1、NT-125、AST-6828、OX-401、HC-X014、CBX-11、OC-301、TSL-1502、STP06-1002、美呋哌瑞、R-554、AZ-6102、BPI-7000、SRX-3128、JNJ-928、AZD-2461、艾尼帕利、ONO-2231、INO-1001、INO-1003、E-7016、LT-626、JPI-283、和厚朴酚(honokiol)、MK-2512、R-503、NMS-P914A、HYDAMTIQ、KR-33889、S-111、ANG-2864、PD-141703、PD-141076、PD-128763、BSI-401、A-620223、AAI-028、DR-2313、胆骨化醇、和BGP-15，或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施例中，所述PARP抑制剂是奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他佐帕利、维利帕利、帕米帕利、氟唑帕利、阿米帕利、希明哌瑞、美呋哌瑞、或艾尼帕利，或其药学上可接受的盐。在另一个具体的实施例中，所述PARP抑制剂是奥拉帕尼或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，本文披露的药物组合物包含第二抑制剂，其中所述第二抑制剂是选自以下的MEK抑制剂：比美替尼、考美替尼、曲美替尼、LNP-3794、HL-085、安卓奎诺尔、E-6201、瑞美替尼、米达美替尼、匹玛舍替、舍美替尼、SHR-7390、CKI-27、GS-4875、ATR-001、ATR-002、ATR-006、ATR-004、ATR-005、CS-3006、FCN-159、CIP-137401、EBI-1051、SC-1-151、SRX-2626、EDV-2209、WX-554、GDC-0623、TAK-733、E-6201、RG-7167、AZD-8330、PD-184352、GSK-2091976A、AS-703988、BI-847325、JTP-70902、CZ-775、RO4987655、RO5126766、RO-5068760、RDEA-436、MEK-300、AD-GL0001、SL-327、CI-1040、CInQ-03、G-573、PD184161、PD318088、PD98059、U0126、和SL327，或其药学上可接受的盐。在一个具体的实施例中，所述MEK抑制剂是曲美替尼或其药学上可接受的盐。

“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”是指有助于将活性剂配制和/或向受试者施用和/或被受试者吸收，并且可包含在本披露内容的组合物中而不会对所述受试者产生显著的不良毒理作用的物质。药学上可接受的载体和/或稀释剂的非限制性实例包括水、NaCl、标准盐水溶液(normal saline solution)、乳酸林格氏液、标准蔗糖(normal sucrose)、标准葡萄糖(normal glucose)、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(例如乳糖、直链淀粉或淀粉)、羟甲基纤维素、脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷和颜料等。可以对此类制剂进行灭菌并且如果需要，与助剂(例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、和/或不与本文提供的化合物发生有害反应或不干扰其活性的芳香族物质等)混合。本领域普通技术人员将认识到其他药物赋形剂适合与所披露的化合物一起使用。

本文披露的药物组合物任选地包括一种或多种其药学上可接受的载体和/或稀释剂，例如乳糖、淀粉、纤维素和右旋糖。还包含其他赋形剂，例如调味剂、甜味剂和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。适合的赋形剂的更完整列表可以在Handbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册](第5版，Pharmaceutical Press[药物出版社](2005))中找到。本领域技术人员将知道如何制备适合各种类型的施用途径的配制品。用于选择和制备适合配制品的常规方法和成分描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿：药物科学与实践](2003-第20版)和1999年出版的The United States Pharmacopeia:The National Formulary[美国药典：国家处方集](USP 24NF19)中。载体、稀释剂和/或赋形剂在与药物组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。

治疗方法

本文提供了治疗疾病(例如，癌症)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：a)有效量的如上所述的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂或其药学上可接受的盐(例如实例24的化合物)，其中所述IAP抑制剂由式(I)表示，以及b)有效量的第二抑制剂，其中所述第二抑制剂是如本文披露的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂，使得所述疾病得以治疗。

在本披露内容中，将具有结构式(I)的化合物与第二抑制剂(即，PARP抑制剂或MEK抑制剂)联合施用，可用于治疗其中PARP或MEK的抑制提供益处的疾病或病症。具有结构式(I)的化合物和第二抑制剂可以同时或顺序施用以达到所需效果。另外，具有结构式(I)的化合物和第二抑制剂可以从单一组合物或两种分开的组合物施用。

将第二抑制剂以提供其所需治疗效果的量施用。每种第二抑制剂的有效剂量范围是本领域已知的，并且在此类确立范围内将第二抑制剂施用于有需要的个体。

在某些实施例中，与单独用具有结构式(I)的化合物或第二抑制剂的治疗相比，包括施用治疗有效量的具有结构式(I)的化合物和第二抑制剂的组合治疗产生更大的肿瘤响应和更大的临床益处。

具有结构式(I)的化合物也可用于实现施用更低、因此毒性更小且更耐受的剂量的第二抑制剂，以产生与常规剂量的第二抑制剂相同的肿瘤响应/临床益处。此外，因为具有结构式(I)的化合物至少部分地通过抑制IAP蛋白而起作用，所以使癌细胞和支持细胞暴露于治疗有效量的本发明IAP蛋白抑制剂可在时间上联系起来，以便与使细胞响应于第二抑制剂而执行细胞凋亡程序的尝试一致。因此，在一些实施例中，以某些时间关系与第二抑制剂结合施用具有结构式(I)的化合物尤其提供了有效的治疗结果。

具有结构式(I)的化合物及其第二抑制剂可以作为单一单位剂量一起施用或作为多个单位剂量分开施用，其中将具有结构式(I)的化合物在第二抑制剂之前施用，或反之亦然。可以施用一个或多个剂量的具有结构式(I)的化合物和/或一个或多个剂量的第二抑制剂。因此，具有结构式(I)的化合物可以与一种或多种第二抑制剂(即PARP抑制剂或MEK抑制剂)联合使用。

在本披露内容中可以治疗的疾病和病症包括例如癌症。可以治疗多种癌症，包括但不限于：癌，包括膀胱癌(包括加速性和转移性膀胱癌)、乳腺癌、结肠癌(包括结直肠癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、食道癌、胃癌、胆囊癌、宫颈癌、甲状腺癌、肾癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞性淋巴瘤、和伯基特淋巴瘤、髓系的造血肿瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、髓样白血病和早幼粒细胞性白血病；中枢和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间充质起源肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及其他肿瘤，包括黑色素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡状癌、畸胎癌、肾细胞癌(RCC)、胰腺癌、骨髓瘤、髓样和淋巴母细胞性白血病、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤。

可通过本披露内容的方法治疗的癌症的另外形式包括：例如，成人和儿童肿瘤、实体瘤/恶性肿瘤的生长、粘液细胞和圆细胞癌、局部晚期肿瘤、转移性癌、人软组织肉瘤(包括尤因肉瘤)、癌症转移瘤(包括淋巴转移瘤)、鳞状细胞癌(特别是头部和颈部鳞状细胞癌)、食道鳞状细胞癌、口腔癌、血细胞恶性肿瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病和毛细胞白血病)、积液性淋巴瘤(基于体腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤、肺癌(包括小细胞癌)、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产ACTH的肿瘤、非小细胞癌、乳腺癌(包括小细胞癌和导管癌)、胃肠道癌(包括胃癌、结肠癌、结直肠癌和与结直肠肿瘤相关的息肉)、胰腺癌、肝癌、泌尿系统癌(包括膀胱癌，例如原发性浅表膀胱肿瘤、膀胱浸润性移行细胞癌和肌肉浸润性膀胱癌)、前列腺癌、女性生殖道恶性肿瘤(包括卵巢癌、原发性腹膜上皮赘生物、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌和卵巢滤泡中的实体瘤)、男性生殖道恶性肿瘤(包括睾丸癌和阴茎癌)、肾癌(包括肾细胞癌、脑癌(包括内在性脑肿瘤、成神经细胞瘤、星形细胞脑肿瘤、神经胶质瘤和中枢神经系统中转移性肿瘤细胞侵袭)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮肤癌(包括恶性黑色素瘤、人皮肤角质细胞的肿瘤进展和鳞状细胞癌)、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜积液、恶性胸腔积液、间皮瘤、维尔姆斯瘤、胆囊癌、滋养细胞肿瘤、血管外皮细胞瘤和卡波西肉瘤。

在另一个实施例中，本文披露的方法可用于治疗T和B细胞介导的自身免疫性疾病；炎性疾病；感染；过度增殖性疾病；AIDS；退行性病症；血管疾病；等。在一些实施例中，适合用本披露内容的组合物和方法治疗的感染包括但不限于由病毒、细菌、真菌、支原体、朊病毒等引起的感染。

本发明的组合物和方法也可用于治疗自身免疫性障碍或慢性炎性病症。如本文所用，术语“自身免疫性障碍”是指其中生物体产生识别生物自身的分子、细胞或组织的抗体或免疫细胞的任何病症。自身免疫性障碍的非限制性实例包括自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、伯格氏病或IgA肾病、口炎性腹泻、慢性疲劳综合征、克罗恩氏病、皮肌炎、纤维肌痛症、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化症、重症肌无力、银屑病、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、白癜风等。

在一个实施里中，可以通过本披露内容的方法治疗的疾病是肌肉结构障碍、神经元激活障碍、肌肉疲劳障碍、肌肉质量障碍、β氧化疾病、代谢疾病、癌症、血管疾病、眼血管疾病、肌肉性眼疾病或肾脏疾病。

在该实施例的一个方面，所述肌肉结构障碍选自Bethlem肌病、中央轴空病、先天性肌纤维型失衡、远端肌营养不良症(MD)、Duchenne和Becker MD、Emery-Dreifuss MD、面肩胛肱型MD、均质小体肌病、肢带型MD、肌钠通道障碍、肌强直性软骨营养不良、肌强直性营养不良、肌管性肌病、杆状体疾病、眼咽型MD和压力性尿失禁。

在所述实施例的另一方面，所述神经元激活障碍选自肌萎缩性脊髓侧索硬化症、腓骨肌萎缩症、吉兰-巴雷综合征、兰伯特-伊顿综合征、多发性硬化症、重症肌无力、神经损伤、周围神经病、脊髓性肌萎缩、延迟性尺神经麻痹和中毒性肌神经障碍。

在该实施例的另一方面，所述肌肉疲劳障碍选自慢性疲劳综合征、糖尿病(I型或II型)、糖原贮积症、纤维肌痛症、弗里德赖希共济失调、间歇性跛行、脂质沉积性肌病、MELAS、黏多糖贮积症、庞贝氏症(Pompe disease)和甲状腺毒性肌病。

在该实施例的另一方面，所述肌肉质量障碍是恶病质、软骨退变、脑性瘫痪、间隔综合征、危重性肌病、包涵体肌炎、肌肉萎缩(停用)、肌肉减少症、类固醇肌病和系统性红斑狼疮。

在该实施例的另一方面，所述β氧化疾病选自系统性原发性肉碱转运蛋白、肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT)II缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD或VLCAD)缺乏症、三功能性酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)缺乏症、和核黄素反应性β-氧化反应障碍(RR-MADD)。

在该实施例的又另一个方面，所述代谢疾病选自高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、HDL低胆固醇血症、LDL高胆固醇血症和/或HLD非胆固醇血症、VLDL高蛋白血症、异常脂蛋白血症、载脂蛋白A-I低蛋白血症、动脉粥样硬化、动脉硬化病、心血管系统疾病、脑血管疾病、周围循环系统疾病、代谢综合征、X综合征、肥胖症、糖尿病(I型或II型)、高血糖症、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心功能不全、心肌梗塞、心肌病、高血压、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、血栓、阿尔茨海默病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮炎、银屑病、痤疮、皮肤老化、毛发病、炎症、关节炎、哮喘、超敏肠道综合症、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、和胰腺炎。

在该实施例的另一方面，所述血管疾病选自周围血管功能不全、周围血管疾病、间歇性跛行、周围血管疾病(PVD)、周围动脉疾病(PAD)、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)和周围闭塞性动脉病。

在该实施例的另一方面，所述眼血管疾病选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、斯特格病(stargardt disease)、高血压性视网膜病变、糖尿病视网膜病变、视网膜病变、黄斑变性、视网膜出血和青光眼。

在所述实施例的另一方面，所述肌肉性眼疾病选自斜视、进行性外部眼肌麻痹、内斜视、外斜视、屈光及调节异常、远视、近视、散光、屈光参差、老花眼、调节异常和眼内肌麻痹。

在所述实施例的另一方面，所述肾脏疾病选自肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化、急性肾炎、复发性血尿、持续性血尿、慢性肾炎、快速进行性肾炎、急性肾衰竭(也称为急性肾损伤)、慢性肾衰竭、糖尿病肾病和巴特综合征。

在另一个实施例中，可以通过本披露内容的方法改善的疾病包括遗传性脂肪营养不良、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肾缺血/再灌注损伤(IRI)、Duchenne和Becker肌营养不良、糖尿病(I型或II型)、肥胖症和肌肉减少症。

在另一个实施例中，可以通过本披露内容的方法改善的疾病包括阿尔珀斯病、CPEO-慢性进行性外部眼肌麻痹、卡恩斯-塞尔综合征(KSS)、莱伯遗传性视神经病变(LeberHereditary Optic Neuropathy，LHON)、MELAS-线粒体肌病、脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作、MERRF肌阵挛性癫痫和破碎红纤维综合征、NARP-神经源性肌无力、共济失调和视网膜色素变性、皮尔逊综合征、铂基化疗诱发的耳毒性、科克因综合征、着色性干皮病A、沃勒变性和HIV诱导的脂肪营养不良。在又另一个实施例中，可以通过抑制PARP来改善的疾病是急性肾损伤。

在一些实施例中，可以通过本披露内容的方法治疗的疾病是选自黑色素瘤、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌或卵巢癌的癌症。在一个具体的实施例中，所述癌症是乳腺癌。在一个具体的实施例中，所述癌症是乳腺癌。在一个具体的实施例中，所述癌症是卵巢癌。在一个具体的实施例中，所述癌症是肺癌。在一个具体的实施例中，所述癌症是胰腺癌。在一个具体的实施例中，所述癌症是黑色素瘤(例如，转移性黑色素瘤)。

在另一方面，本文披露的方法可用于治疗患有携带BRCA1(1型乳腺癌)和/或BRCA2(2型乳腺癌)基因突变的癌症的患者。在一些实施例中，携带BRCA1(乳腺癌1型)和/或BRCA2(乳腺癌2型)基因突变的癌症是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、结肠癌或黑色素瘤。

BRCA1和BRCA2是两个肿瘤抑制基因。BRCA1和BRCA2肿瘤抑制基因已通过激活特定的DNA修复过程与细胞损伤响应中的基本作用联系在一起。经常发现BRCA1蛋白和BRCA2蛋白两者处于稳定的相互作用中，这表明这些蛋白在肿瘤抑制途径中共同作用。已经提出了这两种基因都在DNA修复中且作为转录调节剂起作用。BRCA1和BRCA2与Rad51(一种在同源重组中具有确定作用的蛋白质)形成复合物。Dziadkowiec等人,Menopause Rev[更年期综述]2016；15(4):215-219。

已经显示BRCA1也参与和p53的复合和激活。肿瘤抑制蛋白p53与多种人癌症有关；p53的正常功能是发信号通知DNA损伤的发生并暂时停止细胞周期以允许修复或触发细胞死亡。BRCA基因及其转录功能的影响的更详细的分析可能会导致对它们的组织特异性作用的更清楚的了解。

PARP是参与DNA修复的关键酶。当DNA中发生单链断裂(SSB)时，通常可经由各种PARP酶通过碱基切除修复对其进行补救。PARP-1通过SSB募集/活化，并将ADP核糖部分从细胞烟酰胺-腺嘌呤-二核苷酸(NAD⁺)转移到受体蛋白，这一过程称为PAR化。这最终可以恢复基因组完整性和正常的细胞功能。在没有PARP酶的情况下，仍然存在替代的DNA修复机制。SSB可以进展为双链断裂(DSB)，然后可以经由称为同源重组的精确过程进行修复。野生型BRCA1和BRCA2是允许同源重组的复合物的一部分。另一方面，如果不能经由同源重组修复DSB(例如由于BRCA缺陷突变)，则将有不可逆的DNA损伤和随后的细胞死亡。PARP抑制剂促进SSB进展为DSB，并在同源重组机制受损的细胞中诱导合成致死性。PARP-1的过度激活也会耗尽NAD⁺并导致细胞凋亡。

在另一方面，本文披露的方法可用于治疗患有携带KRAS基因突变的癌症的患者。在一些实施例中，携带KRAS基因突变的癌症是粘液性腺瘤、白血病、结直肠癌、胰腺癌或肺癌。

施用方法和剂型

在本披露内容的方法中，将治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的PARP抑制剂或MEK抑制剂(通常根据药学实践配制)施用于有需要的人。是否指示这种治疗取决于个体病例，并且经受考虑以下的医学评价(诊断)：存在的体征、症状和/或功能障碍，发展特定的体征、症状和/或功能障碍的风险，以及其他因素。

具有结构式(I)的化合物与第二种抑制剂一起可以通过任何适合的途径施用，例如通过口、颊、吸入、舌下、直肠、阴道、通过腰椎穿刺经脑池内或鞘内、经尿道、经鼻、经皮(即透皮)或肠胃外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定部位的外科植入)施用。肠胃外施用可以使用针和注射器或使用高压技术来完成。

药物组合物包括其中以有效量施用具有结构式(I)的化合物以实现其预期目的的那些。精确配置品、施用途径和剂量由个体医师根据诊断出的病症或疾病来确定。可以单独调节剂量数量和间隔以提供足以维持治疗效果的具有结构式(I)化合物的水平。

具有结构式(I)的化合物、PARP抑制剂和MEK抑制剂的毒性和治疗功效可以通过在细胞培养或实验动物中的例如用于确定化合物的最大耐受剂量(MTD)(定义为在动物中不引起毒性的最高剂量)的标准药学程序来确定。最大耐受剂量和治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。所述剂量可以取决于所采用的剂型以及使用的施用途径而在所述范围内变化。治疗有效量的确定，尤其是鉴于本文提供的详细披露内容，良好地在本领域技术人员的能力之内。

用于在疗法中使用的具有结构式(I)的化合物的治疗有效量随所治疗疾病的性质、所需活性的时间长度以及患者的年龄和病症而变化，且最终是由巡诊医师确定。剂量数量和间隔可以单独调节以提供足以维持所需治疗效果的IAP蛋白抑制剂、PARP抑制剂或MEK抑制剂的血浆水平。所需剂量可以方便地以单一剂量施用或作为多剂量以适当间隔施用，例如每天1、2、3、4或更多个亚剂量。通常期望或需要多剂量。例如，本发明的IAP蛋白抑制剂能以以下频率施用：四个剂量，每天一个剂量，以四天间隔(q4d x 4)；四个剂量，递送为每天一个剂量，以三天间隔(q3d x 4)；每天递送一个剂量，以五天间隔(qd x 5)；每周一个剂量，持续三周(qwk3)；五个日剂量，两天休息，以及另外的五个日剂量(5/2/5)；或被确定为针对情况适当的任何剂量方案。

用于本披露内容的方法的具有结构式(I)的化合物能以每剂量约0.005至约500毫克、每剂量约0.05至约250毫克或每剂量约0.5至约100毫克的量施用。例如，具有结构式(I)的化合物能以每剂量约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、350、400、450、或500毫克(包括在0.005和500毫克之间的所有剂量)的量施用。

含有具有结构式(I)的IAP蛋白抑制剂的组合物或含有其的组合物的剂量可以是从约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg、或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、10μg/kg、25μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、100μg/kg、125μg/kg、150μg/kg、175μg/kg、200μg/kg、225μg/kg、250μg/kg、275μg/kg、300μg/kg、325μg/kg、350μg/kg、375μg/kg、400μg/kg、425μg/kg、450μg/kg、475μg/kg、500μg/kg、525μg/kg、550μg/kg、575μg/kg、600μg/kg、625μg/kg、650μg/kg、675μg/kg、700μg/kg、725μg/kg、750μg/kg、775μg/kg、800μg/kg、825μg/kg、850μg/kg、875μg/kg、900μg/kg、925μg/kg、950μg/kg、975μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、或200mg/kg。上述剂量是平均情况的示例，但是存在其中需要更高或更低剂量的个别实例，并且这些是在本发明的范围内的。在实践中，医师确定最适合于个体患者的实际给药方案，其可以随特定患者的年龄、体重和响应而变化。

在某些实施例中，将所述IAP抑制剂以约0.005mg/天至约5000mg/天的量施用，例如以约0.005、0.05、0.5、5、9、10、20、30、40、50、60、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/天的量施用。在某些实施例中，将所述IAP抑制剂以约10mg/周至约200mg/周、或约20mg/周至约100mg/周、或约20mg/周至约80mg/周的量施用，例如以10、15、20、25、30、35、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、150、160、170、180、190、或200mg/周的量施用。

在某些实施例中，将所述IAP抑制剂以每单位剂量约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg、或约1mg/kg至约50mg/kg的量施用，例如以每单位剂量约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、和约200mg/kg的量施用，并且每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、或每周施用一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)单位剂量。

在某些实施例中，将所述PARP抑制剂和/或MEK抑制剂以每周、每2周、每3周、或每4周约0.005mg至约5000mg的量施用，例如以每周、每2周、每3周、或每4周约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg的量施用。

在某些实施例中，将所述PARP抑制剂和/或MEK抑制剂以每单位剂量约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg、或约1mg/kg至约50mg/kg的量施用，例如以每单位剂量约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、和约200mg/kg的量施用，并且每周、每2周、每3周或每4周施用一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、或20个)单位剂量。

在某些实施例中，将所述PARP抑制剂和/或MEK抑制剂以每单位剂量约1mg/m²至约200mg/m²、约1μg/m²至约100mg/m²、或约1mg/m²至约50mg/kg的量施用，例如以每单位剂量约m2的量施用，例如以每单位剂量约1μg/m²、约10μg/m²、约25μg/m²、约50μg/m²、约75μg/m²、约100μg/m²、约125μg/m²、约150μg/m²、约175μg/m²、约200μg/m²、约225μg/m²、约250μg/m²、约275μg/m²、约300μg/m²、约325μg/m²、约350μg/m²、约375μg/m²、约400μg/m²、约425μg/m²、约450μg/m²、约475μg/m²、约500μg/m²、约525μg/m²、约550μg/m²、约575μg/m²、约600μg/m²、约625μg/m²、约650μg/m²、约675μg/m²、约700μg/m²、约725μg/m²、约750μg/m²、约775μg/m²、约800μg/m²、约825μg/m²、约850μg/m²、约875μg/m²、约900μg/m²、约925μg/m²、约950μg/m²、约975μg/m²、约1mg/m²、约1mg/m²、约1.5mg/m²、约2.5mg/m²、约3mg/m²、约3.5mg/m²、约4mg/m²、约4.5mg/m²、约5mg/m²、约10mg/m²、约15mg/m²、约20mg/m²、约25mg/m²、约30mg/m²、约35mg/m²、约40mg/m²、约45mg/m²、约50mg/m²、约60mg/m²、约70mg/m²、约80mg/m²、约90mg/m²、约100mg/m²、约125mg/m²、约150mg/m²、约175mg/m²、约200mg/m²的量施用，并且每周施用一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、或20个)单位剂量。

在某些实施例中，一起、同步、顺序或交替施用所述IAP抑制剂和PARP抑制剂和/或MEK抑制剂。在某些实施例中，一起、同步、顺序或交替施用所述IAP抑制剂、PARP抑制剂和/或MEK抑制剂。

在某些实施例中，将所述IAP抑制剂每周施用1、2、3、4、5、6、或7次。在一些实施例中，将所述IAP连续施用至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、或至少8周。

在某些实施例中，将所述PARP抑制剂和/或MEK抑制剂每周施用1、2、3、4、5、6、或7次；每2周施用1、2、3、4、5、6、或7次；或每3周施用1、2、3、4、5、6、或7次。在一些实施例中，将所述PARP抑制剂和/或MEK抑制剂连续施用至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、或至少8周。

在某些实施例中，将所述IAP抑制剂、PARP抑制剂、或MEK抑制剂连续施用至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天、或至少50天、至少2周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、或至少12周。

在某些实施例中，将所述IAP抑制剂、PARP抑制剂、或MEK抑制剂施用一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)治疗过程，其中每个治疗过程持续至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少30天、至少35天、至少40天、至少45天或至少50天、至少2周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、或至少12周；其中对于每个治疗过程，进行1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次施用；且每两个治疗过程之间的间隔为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天，2周，3周，4周，1个月或2个月。

在一个优选的实施例中，当在多个治疗过程中施用时，针对每个治疗过程施用的IAP抑制剂、PARP抑制剂或MEK抑制剂的量是相同的或不同的。在一些实施例中，在先前的治疗过程中施用的IAP抑制剂、PARP抑制剂、或MEK抑制剂的量为在随后的治疗过程中施用的量的1-10倍、优选1-5倍、例如1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5或5倍。

在某些实施例中，将所述IAP抑制剂、PARP抑制剂、或MEK抑制剂通过相同或不同的施用途径施用，包括经口施用、静脉内注射或皮下注射。

本披露内容还提供了一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：

a)有效量的如本文披露的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂(例如，由以下结构式表示的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中所述IAP抑制剂的所述有效量在10mg和75mg之间；

b)有效量的白蛋白结合型紫杉醇；以及

c)有效量的吉西他滨。

在一些实施例中，本文披露的方法包括至少一个21天的治疗周期，其中将所述IAP抑制剂在所述治疗周期的连续3周的第1、8和15天施用。在一些实施例中，本文披露的方法包括至少一个28天的治疗周期，其中将所述IAP抑制剂在所述治疗周期的连续4周的第1、8、15和22天施用。

在一些实施例中，所述IAP抑制剂的所述有效量在12mg-45mg之间。在某些实施例中，所述IAP抑制剂的所述有效量为20mg。在某些实施例中，所述IAP抑制剂的所述有效量为30mg。在某些实施例中，所述IAP抑制剂的所述有效量为45mg。在某些实施例中，所述IAP抑制剂的所述有效量为12mg。

在一些实施例中，将白蛋白结合型紫杉醇在治疗周期的连续3周的第1、8和15天施用。在一些实施例中，将白蛋白结合型紫杉醇在治疗周期的连续4周的第1、8和15天施用。

在一些实施例中，白蛋白结合型紫杉醇的所述有效量在75-200mg/m²之间。在一些实施例中，白蛋白结合型紫杉醇的所述有效量在100-150mg/m²之间。在某些实施例中，白蛋白结合型紫杉醇的所述有效量为125mg/m²。

在一些实施例中，将吉西他滨在治疗周期的连续3周的第1、8和15天施用。在一些实施例中，吉西他滨在治疗周期的连续4周的第1、8和15天施用。

在一些实施例中，吉西他滨的所述有效量在600-1500mg/m²之间。在一些实施例中，吉西他滨的所述有效量在750-1250mg/m²之间。在某些实施例中，吉西他滨的所述有效量为1000mg/m²。

在一些实施例中，将所述IAP抑制剂经由静脉输注施用。在一些实施例中，将白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨经由静脉输注独立施用。

在一些实施例中，首先施用白蛋白结合型紫杉醇，随后施用吉西他滨，然后施用IAP抑制剂。

在一些实施例中，所述胰腺癌是晚期胰腺癌。

通常将本发明的化合物与根据预期的施用途径和标准药物实践而选择的药物载体混合施用。使用一种或多种生理学上可接受的载体(包含促进具有结构式(I)的化合物加工的赋形剂和助剂)以常规方式配制用于根据本发明使用的药物组合物。

这些药物组合物可以例如通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣丸、乳化、包封、包埋、或冻干的方法生产。合适的配制品取决于所选择的施用途径。当经口施用治疗有效量的具有结构式(I)的化合物时，所述组合物通常呈片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，所述组合物可以另外地含有固体载体，例如明胶或佐剂。片剂、胶囊和粉末含有约0.01％至约95％，优选从约1％至约50％的具有结构式(I)的化合物。当以液体形式施用时，可以添加液体载体，例如水、石油或者动物或植物来源的油。组合物的液体形式可以进一步含有生理盐水溶液、右旋糖或其他糖溶液或二醇。当以液体形式施用时，所述组合物含有按重量计约0.1％至约90％、并且优选约1％至约50％的具有结构式(I)的化合物。

当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的具有结构式(I)的化合物时，所述组合物呈无热原、肠胃外可接受的水溶液形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等的此类肠胃外可接受溶液的制备在本领域技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常含有等渗媒介物。

可以将具有结构式(I)的化合物、PARP抑制剂或MEK抑制剂配制成用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用的形式。用于注射的配制品能以单位剂型而存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。组合物可以采取此类形式，如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，且可以含有配制剂如悬浮液、稳定剂和/或分散剂。

用于肠胃外施用的药物组合物包括呈水溶性形式的活性剂的水性溶液。另外地，可以将具有结构式(I)的化合物和PARP抑制剂或MEK抑制剂的悬浮液制备为合适的油性注射悬浮液。适合的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可以含有增加所述悬浮液的粘度的物质。任选地，所述悬浮液还可以含有适合的稳定剂或药剂，它们增加了化合物的溶解度并允许制备高度浓缩的溶液。可替代地，本发明的组合物可处于粉末形式，所述粉末形式用于在使用前与适合的媒介物(例如无菌无热原的水)组构。

具有结构式(I)的化合物以及PARP抑制剂或MEK抑制剂也可以配制成直肠组合物，如，例如含有常规栓剂基质的栓剂或保留灌肠剂。除了前述的配置品外，具有结构式(I)的化合物和PARP抑制剂或MEK抑制剂还可以配制为长效制剂(depot preparation)。此类长效配制品可通过植入(例如经皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用。因此，例如，具有结构式(I)的化合物和PARP抑制剂或MEK抑制剂可以与适合的聚合或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制。

特别地，具有结构式(I)的化合物、PARP抑制剂或MEK抑制剂能以含有赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂形式经口、颊或舌下施用，或以单独或与赋形剂混合的胶囊或软胚珠(ovules)，或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式施用。此类液体制剂可以用药学上可接受的添加剂(例如悬浮剂)制备。具有结构式(I)的化合物、PARP抑制剂或MEK抑制剂还能以肠胃外注射，例如静脉内、肌肉内、皮下或冠状动脉内注射。对于肠胃外施用，所述IAP蛋白抑制剂、PARP抑制剂或MEK抑制剂最好以无菌水溶液的形式使用，所述水溶液可以含有其他物质(例如盐或单糖，如甘露醇或葡萄糖)，从而使得溶液与血液等渗。

作为另外的实施例，本披露内容包括试剂盒，所述试剂盒包含以促进它们实践本发明的方法的用途的方式包装的一种或多种化合物或组合物。在一个简单的实施例中，所述试剂盒包括对于实践方法有用的本文所述的化合物或组合物(例如，包含具有结构式(I)的化合物和PARP抑制剂或MEK抑制剂的组合物)，将其包装在容器中(例如密封的瓶子或容器)，具有附着至容器或包括在试剂盒中的标签，所述标签描述了所述化合物或组合物实践本发明的方法的用途。优选地，化所述合物或组合物被包装为单位剂型。所述试剂盒可进一步包括适合用于根据预期的施用途径施用所述组合物的装置。

以向受试者提供“有效量”而施用的化合物的精确量取决于施用方式、癌症的类型和严重程度、以及受试者的特征，例如总体健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。熟练的技术人员将能够依据这些和其他因素确定适当的剂量。当与其他治疗剂组合施用时，例如，当与抗癌剂组合施用时，任何一种或多种另外的治疗剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。合适的剂量对于批准的治疗剂剂量是已知的，并且可以由技术人员根据受试者的病症、所治疗的一种或多种病症的类型、以及通过按照例如文献中报道的和Physician’s Desk Reference[医师药用指南](第57版,2003)中推荐的剂量使用的本发明的化合物的量来调节。

主治医生将根据病例的具体情况(例如，受试者、疾病、所涉及的疾病状态、特定的治疗方法)来选择特定的施用模式和给药方案。治疗可以在数天至数月或甚至数年的时间段内，每天一次或每天多次或少于每天一次(例如每周或每月一次等)的剂量。然而，看到用于使用所披露的组合物治疗的疾病的批准组合物的剂量进行指导，本领域普通技术人员将立即认识到适当的和/或等价的剂量。

本发明的药物组合物被配制成与其预期的施用途径相容。在实施例中，根据常规程序将所述组合物配制为适合于静脉内、皮下、肌肉内、经口、鼻内或局部施用于人的药物组合物。在优选的实施例中，将所述药物组合物配制成用于静脉内施用。

通常，对于经口治疗性施用，可将本教导的化合物与赋形剂结合并且以可摄入片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。

通常对于肠胃外施用，本教导的化合物的溶液通常可在适当地与例如羟丙基纤维素的表面活性剂混合的水中制备。还可以在有或没有醇的甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其与或不与醇的混合物，以及油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有用于防腐剂以防止微生物生长。

通常，对于可注射使用，本文针对临时制备无菌可注射溶液或分散体所描述的化合物的无菌水溶液或分散体和无菌粉末是合适的。

本申请中引用的所有参考(包括参考文献、授权专利、公布的专利申请和共同未决的专利申请)的内容特此通过引用以其全文明确地并入本文。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均与本领域普通技术人员通常已知的含义一致。

以下实例旨在是说明性的，并不旨在以任何方式限制本披露内容的范围。

实施例

缩写

化合物的合成

本发明的IAP抑制剂的制备披露于国际专利公开申请号WO2014/031487中，将其通过引用以其全文并入本文。

生物学实例1.

动物：

Balb/c裸鼠，雌性，4-6周，重约18-22g，购自集萃药康生物科技有限公司(GemPharmatech Co.,Ltd)(江苏南京)。

衍生自皮下胰腺癌患者的异种移植(PA1170、PA6265、PA0787和PA1194)模型的生 成：

所有PDX模型最初都是通过手术切除的临床样品(癌症类型：胰腺腺癌)建立的，并植入定义为第0代(P0)的裸鼠中。将从P0肿瘤植入的下一个传代定义为传代1(P1)，在小鼠连续植入期间依此类推。将冷冻的肿瘤片段在NOD SCID小鼠中复活，当肿瘤发展到适合的大小时，将其传代到Balb/c裸鼠。P4-P7肿瘤用于研究。完整的外显子组测序和RNA测序表明PA1170中存在BRCA2、CDKN2A和KRAS突变；PA6265中存在BRCA1、KRAS和TP53突变；PA0787中存在CDKN2A、KRAS、TP53突变；PA1194中存在KRAS和TP53突变。

肿瘤植入和动物分组：

从携带已建立的原发性人癌症组织的小鼠中收获新鲜肿瘤组织，并切成小块(直径约2-3mm)。将从供体小鼠收获的PA1170、PA6265、PA0787和PA1194 PDX肿瘤的肿瘤切片在右上后背侧皮下接种到相应的雌性BALB/c裸鼠中进行肿瘤发展。当平均肿瘤大小达到约150mm³时开始治疗。使用多任务方法(StudyDirector^TM软件，版本3.1.399.19)/随机块设计，基于“匹配分布”方法/“分层”方法进行随机化。每组由5只携带肿瘤的小鼠组成。根据如表1和表2所示的预定方案，将测试物品施用于小鼠。

表1 PA1170和PA6265的组和给药方案

备注：

a：剂量将根据个人体重进行调整。QW：每周；QD：每天；BID：每天两次；i.p.腹膜内i.v.,静脉注射；p.o.口服

b：对于联合用药，两药联合施用：实施例24的化合物将在0.5至1小时内首先给药，然后与奥拉帕尼/曲美替尼/吉西他滨给药；将首先施用吉西他滨，再施用白蛋白结合型紫杉醇，不要间隔。三药联合施用，将首先在0.5至1小时内给与的实施例24化合物，然后再施用白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨(各药之间无间隔)。

c：对于BID，间隔7小时。

表2 PA0787和PA1194的组和给药方案

注释：

a：根据个体体重调节给药量。

b：.对于组合，两种药物联合施用：首先给药实例24的化合物，然后在0.5至1小时内给药奥拉帕尼/曲美替尼/吉西他滨；首先给药白蛋白结合型紫杉醇，然后无间隔地给药吉西他滨；三种药物联合施用：首先给药实例24的化合物，然后在0.5到1小时内给药白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨(两者之间无间隔)。

c：对于BID，间隔7小时。

观察结果：

在执行前，所述方案以及涉及动物护理和使用的任何一种或多种修改或程序均已由中美冠科生物技术有限公司(CrownBio)的机构动物护理和使用委员会(IACUC)审查并批准。在研究期间，动物的护理和使用按照实验室动物护理评估与鉴定协会(AAALAC)的规定进行。接种肿瘤后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测期间，检查动物的肿瘤生长和治疗对行为的任何影响，所述行为例如活动性、食物和水的消耗、体重增加/减少、眼/毛发无光泽以及任何其他异常。详细记录个体动物的死亡率和观察到的临床体征。

肿瘤测量和终点：

随机化后，每周两次使用游标卡尺在两个维度上进行肿瘤测量肿瘤体积，并使用如下公式以mm³表示所述体积：

V＝(L x W x W)/2，

其中V是肿瘤体积，L是肿瘤长度(最长肿瘤尺寸)，W是肿瘤宽度(垂直于L)。每周两次测量体重。在层流柜(Laminar Flow Cabinet)中进行剂量以及肿瘤和体重的测量。使用StudyDirector^TM软件(版本3.1.399.19)测量体重和肿瘤体积。

使用以下公式计算相对肿瘤体积(RTV)：

RTV＝V_t/V₁，

其中，V₁和V_t是治疗第一天(第1天)的平均肿瘤体积和某个时间点(第t天)的平均肿瘤体积。

使用描述于Clarke R.Issues in experimental design and endpointanalysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breastcancer and other models[在乳腺癌和其他模型中体内实验性细胞毒性剂研究中的实验设计和终点分析问题][J].Breast Cancer Research&Treatment[乳腺癌研究与治疗],1997,46(2-3):255-278(将其通过引用以其全文并入)的以下公式计算协同得分：

协同得分＝((A/C)×(B/C))/(AB/C)，

其中A是药物A的RTV值；B是药物B的RTV值；C是媒介物对照的RTV值。AB是A和B组合治疗的RTV值。协同得分：>1表示协同作用，＝1表示加成作用，<1表示拮抗作用(请参考Gould SE等人.Translational value of mouse models in oncology drugdevelopment.[小鼠模型在肿瘤药物开发中的转化价值]Nature medicine.[自然医学]2015 21,431-439)。

使用标准的NCI程序来计算肿瘤参数。肿瘤生长抑制百分比(％T/C)计算为经治疗的肿瘤的平均RTV(T)除以对照肿瘤的平均RTV(C)×100％。T/C百分比值是抗肿瘤效果的指示：通过NCI的T/C的值<42％被认为具有显著的抗肿瘤活性。T/C值<10％被认为指示高度显著的抗肿瘤活性，并且如果满足毒性和某些其他要求，则T/C值<10％是NCI用来证明临床试验合理性的水平(称为DN-2水平活性)。大于20％的体重下降最低点(组的平均值)或大于20％的药物死亡被认为指示毒性剂量过大。

统计分析

绘制测试物品的抗肿瘤活性曲线，其中X轴是观察时间，而Y轴是相应的肿瘤体积(几何平均值)。采用双尾t检验来分析治疗组和对照组之间任何差异的统计学显著性。Prism版本6(GraphPad软件公司(GraphPad Software Inc.)，圣地亚哥，加利福尼亚)用于所有统计分析和图形展示。P<0.05被认为是统计上显著的。

结果

A：实例24的化合物改进了胰腺PDX模型中奥拉帕尼的抗肿瘤活性。

分别在衍生自存在BRCA1(PA6265)或BRCA2(PA1170)突变的胰腺癌患者的异种移植模型中测试实例24的化合物与奥拉帕尼组合。

如图1和表3所示，以50mg/kg p.o.BID持续4周给药奥拉帕尼显示出针对携带BRCA2突变的胰腺癌PDX模型PA1170的良好活性，其中在第28天的T/C值为32％(P<0.01)。实例24的化合物加奥拉帕尼证明具有更高的抗肿瘤活性，其T/C值为12％(P<0.01)。组合治疗后，每两只小鼠中有一只表现出部分缓解(PR)。如图2所示，所有治疗期间体重均无明显变化。

表3 PA1170中关键时间点的RTV、T/C(％)值和协同得分

实例24的化合物加奥拉帕尼在携带BRCA1突变的胰腺癌PDX模型PA6265中的抗肿瘤活性示于图3和表4，奥拉帕尼在50mg/kg时(p.o.BID，持续4周)对肿瘤生长具有中等活性，其中第28天的T/C值为72％(P<0.05)。然而，实例24的化合物(10mg/kg，i.v.QW，持续4周)加奥拉帕尼显示出更高的抗肿瘤活性，其中T/C值为20％(P<0.01)。同样，如图4所示，PA7265中所有治疗期间的体重均无明显变化。

表4 PA6265中关键时间点的RTV、RTV、T/C(％)值和协同得分

总的来说，这些结果表明实例24的化合物与奥拉帕尼的组合疗法达到协同作用并进一步增强了携带BRCA1或BRCA2突变肿瘤中的抗肿瘤作用。

B.实例24的化合物改进了胰腺PDX模型中曲美替尼的抗肿瘤活性。

分别在衍生自携带KRAS突变的胰腺癌患者的异种移植模型PA1170和PA6265中测试将实例24的化合物与曲美替尼组合。

如图1、图3、表3和表4所示，曲美替尼以0.3mg/kg p.o.QD持续4周显示出针对胰腺癌PDX模型PA1170和PA6265的中度活性，其中在第28天的T/C值分别为69％和76％(P<0.01)。而实例24的化合物(10mg/kg，i.v.QW，持续4周)加曲美替尼显示出更高的抗肿瘤活性，在PA1170和PA6265中的T/C值分别为43％和37％(P<0.01)。如图2和图4所示，所有治疗期间体重均无明显变化。

总体而言，这些结果表明实例24的化合物与曲美替尼的组合疗法在KRAS突变肿瘤中达到协同作用并增强了抗肿瘤作用。

C.实例24的化合物改进了胰腺PDX模型中白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨的抗肿瘤活性。

在衍生自胰腺癌患者的异种移植模型PA0787和PA1194中，用胰腺癌的护理标准(SOC)进一步测试了实例24的化合物、白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨。

如图5和表5所示，30mg/kg的白蛋白结合型紫杉醇(i.v.，QW x 4w)加120mg/kg的吉西他滨(i.p.，QW x 4w)对胰腺癌PDX模型PA0787的抗肿瘤活性有限，其中在第28天的T/C值为94％。用实例24的化合物(10mg/kg，i.v.，QW x 4w)和白蛋白结合型紫杉醇(30mg/kg，i.v.，QW x 4w)加吉西他滨(120mg/kg，i.p.，QW x 4w)的组合治疗明显抑制肿瘤生长，其中在第28天的T/C值为55％。如图6所示，在所有治疗期间均未观察到明显的体重变化。

表5 PA0787中关键时间点的RTV、T/C(％)值和协同得分

图7和表6显示了实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨组合在胰腺癌PDX模型PA1194中的抗肿瘤活性。尽管白蛋白结合型紫杉醇(30mg/kg，i.v.，QW x 4w)加吉西他滨(120mg/kg，i.p.，QW x 4w)表现出有效的抗肿瘤活性，其中在第33天的T/C值为10.3％(P<0.05)，但组没有出现部分缓解。然而，向组合中添加实例24的化合物(10mg/kg,i.v.QW，持续4周)显示出更高的抗肿瘤活性，其中T/C值为7.4％(P<0.01)，并且重要的是，在这种三种药物组合治疗组中出现两个部分缓解，而在白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨治疗组中只有1个PR。同样，如图8所示，在所有治疗期间均未在该模型中观察到明显的体重变化。

表6 PA1194中关键时间点的RTV、T/C(％)值和协同得分

总的来说，以上结果表明实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨的组合疗法在胰腺癌中达到了协同的抗肿瘤作用。

生物学实例2.

实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨组合在治疗雌性C57BL/6小鼠中鼠胰腺癌模型mPA6115中的抗肿瘤活性。

动物：

C57BL/6，雌性，6-8周，重约18-20g，购自上海凌昌生物科技有限公司(ShanghaiLingchang Biotechnology Co.,Ltd)(中国上海)。

模型：

mPA6115是一种鼠胰腺癌细胞系，其带有条件突变体KRAS(KrasLSL-G12D/WT)、TP53的组成型缺失(p53-/-)和由Pdx1基因启动子驱动的Cre。

肿瘤植入和动物分组：

从携带已建立的原发性癌症组织的小鼠中收获新鲜肿瘤组织，并切成小块(直径约2-3mm)。将从供体小鼠收获的肿瘤片段在右上后背侧皮下接种到相应的雌性C57BL/6裸鼠中进行肿瘤发展。当平均肿瘤大小达到约150mm³时开始治疗。使用多任务方法(StudyDirector^TM软件，版本3.1.399.19)/随机块设计，基于“匹配分布”方法/“分层”方法进行随机化。每组由6只携带肿瘤的小鼠组成。根据如表7所示的预定方案，将测试物品施用于小鼠。

表7 mPA6115模型的组和给药方案

注释：

a：根据个体体重调节给药量。

b：.对于组合，两种药物包装：首先给药白蛋白结合型紫杉醇，然后无间隔地给药吉西他滨。三种药物包装：首先给药实例24的化合物，然后在0.5到1小时内给药白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨(两者之间无间隔)。

观察结果、肿瘤测量和终点以及统计分析：

与生物学实例1中所述的那些相同。

结果

实例24的化合物改进了小鼠胰腺癌模型mPA6115中白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨的抗肿瘤活性。

为了证实协同的抗肿瘤作用，在鼠胰腺癌模型mPA6225中进一步检查了实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨组合的抗肿瘤活性。

如图9和表8所示，15mg/kg的白蛋白结合型紫杉醇(i.v.，QW x 3w)加120mg/kg的吉西他滨(i.p.，QW x 3w)对肿瘤生长表现出中等的抗肿瘤活性(其中T/C值为52.2％)，并且单一药剂实例24的化合物(0.2mg/kg，i.v.，BIW x 3w)在第21天没有显示出抗肿瘤作用，而用实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨的组合治疗显示出更大的抗肿瘤活性(其中第21天的T/C值为26.8％)。此外，协同分析表明，将0.2mg/kg的实例24化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨组合可以达到协同的抗肿瘤作用，其中协同比率为2.70。如图10所示，在所有治疗期间均未观察到明显的体重变化。在所有药物(实例24的化合物或白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨)治疗组中均观察到动物死亡(表8)，这可能是由于mPA6225模型发展出了极为严重的胰腺肿瘤，其对小鼠是致命的。

表8 mPA6115中关键时间点的RTV、T/C(％)值和协同得分

以上结果证实了实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨的组合疗法在胰腺癌中达到了协同的抗肿瘤作用。

生物实例3.实施例24的化合物改善了胰腺PDX模型中奥拉帕尼的抗肿瘤活性

实验证实，实施例24的化合物在PA1170胰腺癌患者来源的异种移植模型中与奥拉帕尼和曲美替尼组合显示出协同的抗肿瘤活性。

如图11和表9所示，在给药四周后，以10mg/kg的剂量IV注射实施例24的化合物，显示出适度的抗肿瘤活性，T/C值为50.4％(P<0.01)。口服奥拉帕尼，剂量为50mg/kg BID治疗4周，对PA1170模型表现出良好的活性，T/C值为22.3％(P<0.01)，而曲美替尼的p.o剂量为0.3mg/kg。QD持续4周显示第29天在PA1170中抗肿瘤活性有限，T/C值为86.3％。与先前的数据一致，实施例24化合物与奥拉帕尼的组合(T/C值为7.4％，P<0.01)或曲美替尼(T/C值为31.8％，P<0.01)表现出比单一药物更强的抗肿瘤活性，协同效应比分别为1.52和1.37。在实施例24的化合物加奥拉帕尼联合治疗后，五分之一的小鼠表现出完全应答(CR)。如图12所示，所有治疗期间体重均无明显变化。

表9：PA1170中关键时间点的RTV，T/C(％)值和协同得分

综上，以上结果证实了实施例24的化合物与奥拉帕尼或曲美替尼的联合治疗在携带BRCA1或BRCA2突变的肿瘤中实现了协同的抗肿瘤作用。

生物实例4

实施例24的化合物改善了白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨在Panc-1人胰腺癌异种移植小鼠模型中的抗肿瘤活性

在小鼠的Panc-1人胰腺癌异种移植模型中，用胰腺癌的护理标准(SOC)，即白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨，对实施例24的化合物进行了测试。

如图13和表10所示，实施例24的化合物在第27天的抗肿瘤活性有限，T/C值为66.1％(P>0.05)，用30mg/kg白蛋白结合型紫杉醇(iv，QW x 3w)加120mg/kg吉西他滨(ip，QW x 3w)对肿瘤生长有良好的疗效，T/C值为31.5％(P<0.05)。此外，用实施例24的化合物和白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨的联合治疗显着抑制了肿瘤的生长(在第27天的T/C值为12.9％)，并且在治疗结束时协同作用分数达到了1.61。如图14所示，在所有治疗过程中均未观察到明显的体重变化。以上结果表明，实施例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨的联合治疗在胰腺癌中达到了协同的抗肿瘤作用。

表10：PA1170中关键时间点的RTV，T/C(％)值和协同得分

生物学实例5.

标题：实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨组合在晚期胰腺癌患者中的1b/II期随机化的、开放标签研究。

主要目的

Ib期研究的主要目标是评估实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨组合在晚期胰腺癌患者中的安全性和耐受性。第二个目标是确定最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期剂量(RP2D)。

II期研究的主要目的是评估晚期胰腺癌患者的客观缓解率(ORR)，所述患者在用实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨组合治疗后对第一线5-FU化疗具有抗性或对其而言是难治的。

研究设计

这是一项多中心、开放标签、Ib期剂量和II期功效研究。

Ib期研究将评估实例24的化合物与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨以不同剂量组合的安全性和耐受性，以确定最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期剂量(RP2D)。

根据先前的一期研究的结果，基于紧急安全性和耐受性数据，本研究的起始剂量为20mg，可以调整为30mg、45mg或12mg。每四个星期是一个治疗周期。

试验产品(IP)、剂量、施用方法

实例24的化合物将经由静脉输注施用(10mg/瓶)；白蛋白结合型紫杉醇将经由静脉输注施用(100mg/小瓶)；以及吉西他滨将经由静脉输注施用(200mg/小瓶)。

白蛋白结合型紫杉醇：125mg/m²，IV/21天的周期中每周一次，在30至35分钟内静脉输注，最大输注时间不超过35min(第1天、第8天、第15天)，连续给药三周，然后休息一周，每四周(28天)一个周期，给药方式参考药物说明书；进行治疗直至进展或限制毒性。

吉西他滨：1000mg/m²，IV/21天的周期中每周一次，内静脉输注时间30min-40min，最大输注时间不超过40min(第1天、第8天、第15天)，连续给药三周，然后休息一周，每四周一个周期，给药方式参考药物说明书；进行治疗直至进展或限制毒性。

实例24的化合物：II期研究的剂量将基于Ib期研究中确定的RP2D；IV/28天的周期中每周一次，静脉输注时间30±3min(第1天、第8天、第15天、第22天)，连续给药四周。实例24的化合物为注射用冻干粉，每瓶10mg。使用前，将先用无菌注射用水溶解后再经0.9％氯化钠稀释，比例按照药剂手册。

首先给药白蛋白结合型紫杉醇，然后无间隔地给药吉西他滨，然后在30±5分钟内给药实例24的化合物(IV/30min)。每四周一个周期，进行治疗直至进展或限制毒性。

参考文献

(1)D.W.Nicholson,Nature 2000,407,810-816.

(2)B.A.Ponder,Nature 2001,411,336-341.

(3)S.W.Lowe et al.,Carcinogenesis 2000,21,485-495.

(4)D.Hanahan et al.,Cell 2000,100,57-70.

(5)G.S.Salvesen et al.,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002,3,401-410.

(6)Q.L.Deveraux et al.,Genes Dev.1999,13,239-252.

(7)S.M.Srinivasula et al.,Mol.Cell 2008,30,123-135.

(8)M.Gyrd-Hansen et al.,Nat Rev Cancer,2010,10,561-574.

(9)I.Tamm et al.,Clin Cancer Res.2000,6,1796-1803.

(10)D.Vucic et al.,Clin Cancer Res.2007,13,5995-6000.

(11)A.M.Hunter et al.,Apoptosis 2007,12,1543-1568.

(12)E.C.LaCasse et al.,Oncogene 2008,27,6252-6275.

Claims (73)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含

a)有效量的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂，其中所述IAP抑制剂由式(I)表示：

或其药学上可接受的盐，其中

X选自由以下组成的组：

和-SO₂-；

Y选自由以下组成的组：-NH-、-O-、-S-、和无；

R是

其中环A是任选地取代的C_4-8环烷基，R中表示的每个环B独立地是任选地取代的芳基或任选地取代的含氮原子的杂芳基；并且

R₁选自由以下组成的组：-(CH₂)_4-10-、

-(CH₂)_1-3CH＝CH-(CH₂)_1-3-、

其中Z是O、S、或NH；n是0、1、或2，且R₁中表示的每个环B独立地是任选地取代的芳基或任选地取代的含氮原子的杂芳基；

b)有效量的第二抑制剂，其中所述第二抑制剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂，其中所述MEK抑制剂选自比美替尼、考美替尼、曲美替尼、LNP-3794、HL-085、安卓奎诺尔、E-6201、瑞美替尼、米达美替尼、匹玛舍替、舍美替尼、SHR-7390、CKI-27、GS-4875、ATR-001、ATR-002、ATR-006、ATR-004、ATR-005、CS-3006、FCN-159、CIP-137401、EBI-1051、SC-1-151、SRX-2626、EDV-2209、WX-554、GDC-0623、TAK-733、E-6201、RG-7167、AZD-8330、PD-184352、GSK-2091976A、AS-703988、BI-847325、JTP-70902、CZ-775、RO4987655、RO5126766、RO-5068760、RDEA-436、MEK-300、AD-GL0001、SL-327、CI-1040、CInQ-03、G-573、PD184161、PD318088、PD98059、U0126、和SL327；以及

c)药学上可接受的载体或稀释剂。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中每个环B独立地是任选地取代的苯基、任选地取代的萘基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的吡嗪基、或任选地取代的嘧啶基。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中

R是

或-(CH₂)_2-4-C₆H₅；

p是0至4，并且

q是0至2。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中R是

-(CH₂)₂-C₆H₅、

5.如权利要求1、3和4中任一项所述的药物组合物，其中R₁是-(CH₂)_4-8-、-(CH₂)_4-8-、

-(CH₂)_1-2-CH＝CH-(CH₂)_1-2-、

并且

n是0或1。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其中R₁是-(CH₂)₄-、-(CH₂)₆-、-(CH₂)₈-、

-(CH₂)₂-CH＝CH-(CH)_1-2-、

7.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中X是

并且Y是-NH-。

8.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中X是-SO₂-并且Y是无。

9.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中X是

并且Y是无。

10.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中X是

并且Y是-NH-。

11.如权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中X是

且Y是-O-。

12.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：

13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是

或其药学上可接受的盐。

14.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是

或其药学上可接受的盐。

15.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物是

或其药学上可接受的盐。

16.如权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中所述第二抑制剂是PARP抑制剂。

17.如权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他佐帕利、维利帕利、帕米帕利、氟唑帕利、阿米帕利、希明哌瑞、美呋哌瑞、或艾尼帕利。

18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。

19.如权利要求1-15中任一项所述的药物组合物，其中所述第二抑制剂是MEK抑制剂，并且所述MEK抑制剂是曲美替尼。

20.一种治疗疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：

a)有效量的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂，其中所述IAP抑制剂由式(I)表示：

或其药学上可接受的盐，其中

X选自由以下组成的组：

和-SO₂-；

Y选自由以下组成的组：-NH-、-O-、-S-、和无；

R是

其中环A是任选地取代的C_4-8环烷基，R中表示的每个环B独立地是任选地取代的芳基或任选地取代的含氮原子的杂芳基；并且

R₁选自由以下组成的组：-(CH₂)_4-10-、

-(CH₂)_1-3CH＝CH-(CH₂)_1-3-、

其中Z是O、S、或NH；n是0、1、或2，且R₁中表示的每个环B独立地是任选地取代的芳基或任选地取代的含氮原子的杂芳基；以及

b)有效量的第二抑制剂，其中所述第二抑制剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂或丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂，其中所述MEK抑制剂选自比美替尼、考美替尼、曲美替尼、LNP-3794、HL-085、安卓奎诺尔、E-6201、瑞美替尼、米达美替尼、匹玛舍替、舍美替尼、SHR-7390、CKI-27、GS-4875、ATR-001、ATR-002、ATR-006、ATR-004、ATR-005、CS-3006、FCN-159、CIP-137401、EBI-1051、SC-1-151、SRX-2626、EDV-2209、WX-554、GDC-0623、TAK-733、E-6201、RG-7167、AZD-8330、PD-184352、GSK-2091976A、AS-703988、BI-847325、JTP-70902、CZ-775、RO4987655、RO5126766、RO-5068760、RDEA-436、MEK-300、AD-GL0001、SL-327、CI-1040、CInQ-03、G-573、PD184161、PD318088、PD98059、U0126、和SL327。

21.如权利要求20所述的方法，其中每个环B独立地是任选地取代的苯基、任选地取代的萘基、任选地取代的吡啶基、任选地取代的哒嗪基、任选地取代的吡嗪基、或任选地取代的嘧啶基。

22.如权利要求20所述的方法，其中

R是

或-(CH₂)_2-4-C₆H₅；

p是0至4，并且

q是0至2。

23.如权利要求22所述的方法，其中R是

24.如权利要求20、22和23中任一项所述的方法，其中R₁是-(CH₂)_4-8-、-(CH₂)_4-8-、

-(CH₂)_1-2-CH＝CH-(CH₂)_1-2-、

并且

n是0或1。

25.如权利要求24所述的方法，其中R₁是-(CH₂)₄-、-(CH₂)₆-、-(CH₂)₈-、

-(CH₂)₂-CH＝CH-(CH)_1-2-、

26.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中X是

且Y是-NH-。

27.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中X是-SO₂-且Y是无。

28.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中X是

且Y是无。

29.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中X是

且Y是-NH-。

30.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中X是

且Y是-O-。

31.如权利要求20所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：

32.如权利要求20所述的方法，其中所述化合物是

或其药学上可接受的盐。

33.如权利要求20所述的方法，其中所述化合物是

或其药学上可接受的盐。

34.如权利要求20所述的方法，其中所述化合物是

或其药学上可接受的盐。

35.如权利要求20-34中任一项所述的方法，其中所述第二抑制剂是PARP抑制剂。

36.如权利要求20-35中任一项所述的方法，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他佐帕利、维利帕利、帕米帕利、CEP-9722、或E7016。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述PARP抑制剂是奥拉帕尼。

38.如权利要求20-34中任一项所述的方法，其中所述第二抑制剂是MEK抑制剂，并且所述MEK抑制剂是曲美替尼。

39.如权利要求20-38中任一项所述的方法，其中同步施用所述IAP抑制剂和所述第二抑制剂。

40.如权利要求20-38中任一项所述的方法，其中顺序施用所述IAP抑制剂和所述第二抑制剂。

41.如权利要求20-40中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症、T和B细胞介导的自身免疫性疾病和炎性疾病；感染、过度增殖性疾病、AIDS、退行性病症或血管疾病。

42.如权利要求41所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、伯格氏病或IgA肾病、口炎性腹泻、慢性疲劳综合征、克罗恩氏病、皮肌炎、纤维肌痛症、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、扁平苔癣、多发性硬化症、重症肌无力、银屑病、风湿热、风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、和白癜风。

43.如权利要求20-40中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症，并且所述癌症是黑色素瘤、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌或卵巢癌。

44.如权利要求20-40中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症，并且所述癌症是乳腺癌。

45.如权利要求20-40中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症，并且所述癌症是卵巢癌。

46.如权利要求20-40中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症，并且所述癌症是胰腺癌。

47.如权利要求20-40中任一项所述的方法，其中所述疾病是癌症，并且所述癌症是黑色素瘤。

48.如权利要求20-45中任一项所述的方法，其中将所述IAP抑制剂以约0.005mg/天至约5000mg/天的量施用，例如以约0.005、0.05、0.5、5、9、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/天的量施用。

49.如权利要求20-46中任一项所述的方法，其中将所述IAP抑制剂以每单位剂量约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg、或约1mg/kg至约50mg/kg的量施用，例如以每单位剂量约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg kg、约225μg/kg、约250μg kg、约275μg kg、约300μg/kg、约325μg kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg kg、约550μg/kg、约575μg kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、和约200mg/kg的量施用，并且每天或每周施用一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)单位剂量。

50.如权利要求20-47中任一项所述的方法，其中将所述第二抑制剂以约0.005mg/周至约5000mg/周的量施用，例如以约0.005、0.05、0.5、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500或5000mg/周的量施用。

51.如权利要求20-48中任一项所述的方法，其中将所述第二抑制剂以每单位剂量约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg、或约1mg/kg至约50mg/kg的量施用，例如以每单位剂量约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg kg、约225μg/kg、约250μg kg、约275μg kg、约300μg/kg、约325μg kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、和约200mg/kg的量施用，并且每天或每周施用一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15或20个)单位剂量。

52.一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用：

a)有效量的由以下结构式表示的凋亡抑制蛋白(IAP)抑制剂：

或其药学上可接受的盐；其中所述IAP抑制剂的所述有效量在10mg和75mg之间；

b)有效量的白蛋白结合型紫杉醇；以及

c)有效量的吉西他滨。

53.如权利要求52所述的方法，其中所述方法包括至少一个21天的治疗周期，其中将所述IAP抑制剂在所述治疗周期的连续3周的第1、8和15天施用。

54.如权利要求52或53所述的方法，其中所述方法包括至少一个28天的治疗周期，其中将所述IAP抑制剂在所述治疗周期的连续4周的第1、8、15和22天施用。

55.如权利要求52-54中任一项所述的方法，其中所述IAP抑制剂的所述有效量在12mg-45mg之间。

56.如权利要求52-54中任一项所述的方法，其中所述IAP抑制剂的所述有效量为20mg。

57.如权利要求52-54中任一项所述的方法，其中所述IAP抑制剂的所述有效量为30mg。

58.如权利要求52-54中任一项所述的方法，其中所述IAP抑制剂的所述有效量为45mg。

59.如权利要求52-54中任一项所述的方法，其中所述IAP抑制剂的所述有效量为12mg。

60.如权利要求52-59中任一项所述的方法，其中将所述IAP抑制剂经由静脉输注施用。

61.如权利要求52-60中任一项所述的方法，其中将白蛋白结合型紫杉醇在所述治疗周期的连续3周的第1、8和15天施用。

62.如权利要求52-61中任一项所述的方法，其中将白蛋白结合型紫杉醇在所述治疗周期的连续4周的第1、8和15天施用。

63.如权利要求52-62中任一项所述的方法，其中白蛋白结合型紫杉醇的所述有效量在75-200mg/m²之间。

64.如权利要求52-61中任一项所述的方法，其中白蛋白结合型紫杉醇的所述有效量在100-150mg/m²之间。

65.如权利要求52-61中任一项所述的方法，其中白蛋白结合型紫杉醇的所述有效量为125mg/m²。

66.如权利要求52-65中任一项所述的方法，其中将吉西他滨在所述治疗周期的连续3周的第1、8和15天施用。

67.如权利要求52-66中任一项所述的方法，其中将吉西他滨在所述治疗周期的连续4周的第1、8和15天施用。

68.如权利要求52-67中任一项所述的方法，其中吉西他滨的所述有效量在600-1500mg/m²之间。

69.如权利要求52-67中任一项所述的方法，其中吉西他滨的所述有效量在750-1250mg/m²之间。

70.如权利要求52-67中任一项所述的方法，其中吉西他滨的所述有效量为1000mg/m²。

71.如权利要求52-70中任一项所述的方法，其中将白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨经由静脉输注独立地施用。

72.如权利要求52-71中任一项所述的方法，其中首先施用白蛋白结合型紫杉醇，随后施用吉西他滨，然后施用所述IAP抑制剂。

73.如权利要求52-72中任一项所述的方法，其中所述胰腺癌是晚期胰腺癌。

Images