JP6875372B2 - 縮合環ピリミジン系化合物、中間体、その製造方法、組成物及び応用 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、縮合環ピリミジン系化合物、中間体、その製造方法、組成物及び応用に関する。
(背景技術)
Xは、CHまたはSから選ばれ、
Yは、NまたはCR5から選ばれ、
Uは、化学結合またはCHから選ばれ、
Vは、NまたはCHから選ばれ、
Wは、NまたはCR6から選ばれ、
R1、R2、R3及びR6は、独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン(halogen)、置換又は非置換のアルキル基(alkyl)
R4は、水素原子、重水素原子、置換又は非置換のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、または置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基であり、
R5は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、またはアルキル基であり、
前記R1、R2、R3及びR6において、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記「置換」は、一つまたは複数のハロゲン(好ましくは、フッ素)、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基(好ましくは、C1-10のアルキル基であり、より好ましくは、C1-4のアルキル基であり、例えばメチル)、アルコキシ基(好ましくは、C1-10のアルコキシ基であり、より好ましくは、C1-4のアルコキシ基であり、例えばメトキシ)
前記R7、R8、R9、R10及びR15において、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記「置換」は、一つまたは複数の重水素原子、ハロゲン(好ましくは、フッ素)、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基(好ましくは、C1-10のアルキル基であり、より好ましくは、C1-4のアルキル基であり、例えばメチル基)、アルコキシ基(好ましくは、C1-10のアルコキシ基であり、より好ましくは、C1-4のアルコキシ基であり)
前記R4において、「置換又は非置換のアルキル基」及び「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記「置換」は、一つまたは複数のヒドロキシ基、アルキル基(好ましくは、C1-4のアルキル基であり、より好ましくは、メチル基)
前記「置換又は非置換の5-7員の炭素複素環」における前記「置換」は、一つまたは複数のアルキル基(好ましくは、C1-4のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等)に置換されることである。
本発明において、式Iに示される縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬理学上許容される塩、その代謝産物、その代謝前駆体またはそのプロドラッグに含まれる原子の各同位体は、一つまたは複数を任意に置換されてもよく、例えば、1HはDに置換され、同位体置換された後の化合物は、置換前の化合物の製造方法を参照して調製することができ、置換前の化合物と同じ生物学的活性を有する。本発明において、交互に使用される同位体は、自然界に存在しても人工的に生成されてもよい。
方法1、有機溶剤(好ましくは、アセトン(acetone))において、塩基(好ましくは、炭酸カリウム(potassium carbonate))の存在の下で、化合物1-aとメチル化試薬とを置換反応させて、化合物1を獲得するステップを含み、置換反応の条件は、当該分野におけるこのタイプの反応において慣用されている条件であることができ
用語「アルキル基」(単独使用及び他のグループ中に含まれるときを含む場合)とは、1〜20個の炭素原子と直鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味し、好ましくは1〜10個の炭素原子を意味し、より好ましくは1〜8個の炭素原子を意味し、例えば、メチル基、エチル基、N−プロピル基(N−propyl)、イソプロピル基(isopropyl)、N−ブチル基(N−butyl)、t−ブチル基(tert−butyl)、イソプロピル基(isobutyl)、ペンチル基(pentyl)、ヘキシル基(hexyl)、ヘプチル基(heptyl)、オクチル基(octyl)、ノニル基(nonyl)、デシル基(decyl)、4,4−ジメルシルペンチル基(4,4−dimethylpentyl)、2,2,4−トリメチルペンチル基(2,2,4−trimethylpentyl)、ウンデシル基(undecyl)、ドデシル基(dodecyl)及びそれらの種々の異性体などである。
N-[7-(2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物1)
0℃時に、水素化ナトリウム(sodium hydride)(1.3g, 32.1mmol)を、4-ニトロピラゾール(4-Nitropyrazole)(3.3g, 29.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(tetrahydrofuran)(30mL)溶液に加え、1時間攪拌した後、緩やかにヨウ化メチル(methyl iodide)(2mL)を加え、室温の下で続いて2時間攪拌する。この混合物を氷水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(ethyl acetate)(50mL×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム(sodium sulfate)で乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、残留物を石油エーテル(petroleum ether)と酢酸エチル(20:1)との混合溶剤(20mL)に加え、攪拌し、固体が析出され、ろ過し、固体を8時間真空乾燥させて、白色の固体1-f(2.6g,収率:70%)を獲得する。製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。LC-MS (ESI):m/z =128 [M+H]+.
水素雰囲気(1atm)の下で、10%のパラジウム-炭素(0.2g)を、化合物1-f(1.0g,7.87mmol)のエタノール(ethanol)(15mL)溶液に加える。混合物は、25℃で18時間反応させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、赤色の油状物1-e(700mg,収率:92%)を獲得し、製品はさらに精製する必要がない。
7-ブロモ-2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン(7-Bromo-2,4-dichloro-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidine)(5.0 g,16.89 mmol)を、テトラヒドロフラン(50 mL)とエタノール(50 mL)に溶解させ、反応液を0℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム(sodium borohydride)(3.19 g,84.5 mmol)を加える。反応液を室温まで昇温させ、また3時間攪拌し続け、そして水(500 mL)を加え、またジクロロメタン(300 mL×3)で抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムでで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の液体1-d(4 g,収率:90%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS(ESI): m/z=265[M+H] +.
化合物1-d(4.0 g,15.15 mmol)を、ジクロロメタン(100 mL)に溶解させ、活性二酸化マンガン(manganese dioxide)(6.6 g,75.8 mmol)を加え、また室温の下で16時間攪拌する。反応液を珪藻土でろ過し、ろ過ケークをジクロロメタン(50 mL×5)で洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体1-c(3.8 g,収率:96%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS(ESI): m/z=263 [M+H] +.
化合物1-c(500mg,1.91mmol)、2-ヒドロキシベンゼンボロン酸(2-hydroxybenzeneboronic acid)(267mg,1.91mmol)及び炭酸ナトリウム(619mg,5.73mmol)を、ジオキサン(dioxane)/水(5mL/5mL)に懸濁させ[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(163mg,0.2mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、80℃まで過熱して、一晩反応させる。溶剤をスピンドライした後、ジクロロメタン(150mL)と水(150mL)で層状になるようにし、有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール(methanol)=100:1)、淡褐色の固体1-b(610mg)を獲得する。LC-MS(ESI): m/z=277 [M+H]+.
化合物1-b(610mg,2.21mmol)と1-メチル-4-アミノ基ピラゾール(643mg,6.63mmol)を、ブタノール(15mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.3g,6.63mmol)を加える。この混合物を、110℃まで一晩加熱し、濃縮乾固させた後、ジクロロメタン(150mL)と飽和炭酸ナトリウム(150mL)で液体分離し、有機相を分離した後、乾燥させ、ろ過し、濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール=50:1)、黄色の固体1-a(250mg,収率:39%)を獲得する。LC-MS (ESI: m/z =338[M+H]+.
化合物1-a(120mg,0.36mmol)をアセトン(2mL)に溶解させ、無水炭酸カリウム(74mg,0.54mmol)を加え、緩やかにヨウ化メチル(77mg,0.54mmol)を加え、室温で一晩攪拌する。ろ過し、アセトン(20mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮させた後、高性能液相製造(移動相:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液:アセトニトリル=30% - 62%)で精製して、淡黄色の固体1(40mg,収率:32%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =352 [M+H]+.
N-[7-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物2)
化合物7-ブロモベンゾジヒドロフラン(7-Bromobenzodihydrofuran)(0.4 g,2 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(bis(pinacolato)diboron)(0.78 g,3 mmol)及び無水酢酸カリウム(0.4 g,4 mmol)を、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide)(5 mL)に懸濁させ、そして[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(0.16 g,0. 2mmol)を添加する。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして80℃の下で8時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水(100 mL)で希釈し、また酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(50 mL×3)と飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、化合物2-b(0.29 g,収率:56%)を獲得する。
4-アミノ-1-メチルピラゾール(4-amino-1-methylpyrazole)1-e(0.9g,9mmol)、p-トルエンスルホン酸(2.26 g,12mmol)及び化合物1-c(1.5 g,6mmol)を、ブタノール(10mL)の溶液に加える。108℃まで加熱し、6時間攪拌する。反応液を濃縮させる。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)で消光反応させる。ジクロロメタン(100 mL×5)で抽出する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、黄色の固体2-a(1660mg,収率:86.7%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=324[M+H]+.
化合物2-a(180 mg, 0.75 mmol)、化合物2-b(164mg,0.5 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(36 mg,0.05 mmol)及び炭酸ナトリウム(106mg,1 mmol)を、1,4-ジオキサン(8 mL)と水(2 mL)に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして90℃の下で8時間加熱する。反応液を室温まで冷却させ、氷水(10 mL)で希釈し、またジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(20 mL×3)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色の固体2(41 mg,収率:22.6%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =364[M+H]+.
N-[7-[2-(2-メトキシエトキシ)フェニル]-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-l-methyl-lH-pyrazole-4-amine)(化合物3)
2-ブロモフェノール(2-bromophenol)(5g,29.07mmol)、チレングリコールモノメチルエーテル(ethylene glycol monomethyl ether)(3.3g,43.61mmol)及びトリフェニルホスフィン(triphenylphosphine)(11.4g,43.61mmol)を、無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解させ、混合液を0℃まで冷却させ、緩やかにアゾジカルボン酸ジイソプロピル(diisopropyl azodicarboxylate)(8.9g,43.61mmol)を滴下し入れる。滴下し入れた後、室温で3時間攪拌し、濃縮させて石油エーテルと酢酸エチル(10:1)との混合溶剤(100mL)を加え、30分間攪拌した後、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、淡黄色の油状物3-b(5g,収率:75%)を獲得する。
化合物3-b(1 g,4.44 mmol)とビス(ピナコラト)ジボロン(1.7g,6.67mmol)を、ジオキサン(10mL)に溶解させ、無水酢酸カリウム(1.1g,13.32mmol)と[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(370mg,0.45mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、80℃まで一晩加熱し、反応液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)、黄色の油状物3-a(630mg,収率:51%)を獲得する。
化合物3-a(51mg,0.06mmol)、化合物2-b(30mg,0.03mmol)及び炭酸ナトリウム(42mg,0.39mmol)を、ジオキサン(0.5mL)と水(0.5mL)との混合溶剤に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(13mg,0.016mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、マイクロ波で90℃まで加熱し、40分間反応させる。反応液を室温まで冷却させた後、溶媒を減圧留去して除去し、残留物をシリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(酢酸エチル)、黄色の固体3(10mg,収率:27%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=396 [M+H]+.
N-[7-(4-メチルスルファニル-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(4-Methylsulfanyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-4-amine)(化合物4)
2-メトキシ-4-フルオロニトロベンゼン(2-methoxy-4-fluoronitrobenzene)(5g,29.24mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(35mL)に溶解させ、50%のナトリウムチオメトキシド(sodium thiomethoxide)(6.1g,43.86mmol)を加え、室温で一晩攪拌する。混合液を水(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出し、分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、石油エーテルと酢酸エチルとの混合溶剤(10:1,50mL)で洗浄して、黄色の固体4-e(2.8g,収率:48%)を獲得する。
化合物4-e(3g,15.09mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、クロロ過安息香酸(chloroperbenzoic acid)(7.8g,37.74mmol)を加え、反応液を室温の下で16時間攪拌する。0℃まで冷却させた後、反応混合物をろ過し、ろ過ケークを冷たいジクロロメタンで洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)、黄色の固体4-d(1.7g,収率:49%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =232 [M+H]+.
化合物4-d(1.7g,7.36mmol)を、エタノール(20 mL)と水(20mL)に溶解させ、塩化アンモニウム(ammonium chloride)(2g,36.79mmol)と亜鉛粉末(2.4g,36.79mmol)を加える。混合物を80℃まで加熱して、2時間反応させ、室温まで冷却させた後、混合物を減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(200mL)と水(200mL)で層状になるようにし、有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させた後、茶色の油状物4-c(1g,収率:68%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z =202[M+H]+.
化合物4-c(1g,4.98mmol)を、アセトニトリル(10mL)に溶解させ、臭化銅(copper bromide)(1.9g,7.50mmol)を加え、そして緩やかに亜硝酸t-ブチル(tert-butyl nitrite)(0.73mL)を加える。混合物を80℃まで加熱して、1時間反応させた後、室温まで冷却させ、そして減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(100mL)と水(50mL)で希釈し、珪藻土でろ過し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、淡黄色の固体4-b(540mg,収率:41%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =265[M+H]+.
化合物4-b(300mg,1.14mmol)とビス(ピナコラト)ジボロン(433mg,1.71mmol)を、ジオキサン(5mL)に溶解させ、無水酢酸カリウム(281mg,3.42mmol)と[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(98mg,0.15mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、混合物を85度まで加熱して16時間反応させる。室温まで冷却させた後、混合物を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を濃縮させた後、黒色の油状物4-a(350mg)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がなく、直接次の反応に入れる。
化合物4-a(72mg,0.23mmol)、化合物2-a(50mg,0.16mmol)及び炭酸ナトリウム(50mg,0.47mmol)を、ジオキサン(0.5mL)と水(0.5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(14mg,0.02mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、混合物を、マイクロ波で90℃まで加熱し、40分間反応させ。溶剤を減圧スピンドライした後、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(酢酸エチル)、淡黄色の固体4(15mg,収率:23%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =430 [M+H]+.
N-[7-(2,6-ジメトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2,6-dimethoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-4-amine)(化合物5)
N-[7-(4-クロロ-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(4-Chloro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-amine)(化合物6)
4-クロロ-2-メトキシフェニルボロン酸(4-Chloro-2-methoxyphenylboronic acid)(52mg,0.27 mmol)、化合物2-a(75 mg,0.23 mmol)及び炭酸ナトリウム(73 mg,0.69 mmol)を、ジオキサン(1.2 mL)及び水(0.3 mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(17 mg,0.02mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、混合物を90℃の下で、1時間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液に水(30mL)を加え、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(酢酸エチル)、淡黄色の固体6(30 mg,収率:23%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =385[M+H]+.
N-[7-(2,4-ジメトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amine) (化合物7)
2,4-ジメトキシベンゼンボロン酸(2,4-dimethoxybenzeneboronic acid)(43mg,0.23mmol)、化合物2-a(50mg,0.16mmol)及び炭酸ナトリウム(51mg,0.47mmol)を、ジオキサン(0.5mL)及び水(0.5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(13mg,0.02mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を90℃の下で、40分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、溶媒を減圧留去して除去し、残留物を、ジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(酢酸エチル)、淡黄色の固体7(15mg,収率:25%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =381 [M+H]+.
N-[7-(5-メチルスルファニル-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(5-Methylsulfanyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-lH-pyrazol-4-amine)(化合物8)
4-ヒドロキシフェニルスルホン(4-hydroxy phenyl sulfone)(4.5g,26.16mmol)を、ジクロロメタン(50 mL)及びメタノール(50mL)に溶解させ、室温の下で三臭化ピリジニウムpyridinium tribromide)(8.3g,26.16mmol)を加え、室温で2日間撹拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(100mL)及び水(100mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させて、残留物に石油エーテルと酢酸エチル(3:1)との混合溶剤(50mL)を加え、固体が析出され、濾過して、白色の固体8-c(1.2g,収率:19%)を獲得する。
化合物8-c(150mg,0.57mmol)及び炭酸カリウム(236mg,1.71mmol)を、アセトン(10mL)に懸濁させ、ヨウ化メチル(809mg,5.71mmol)を加える。反応混合物を、室温の下で16時間攪拌し、ろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル(10mL)で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、淡黄色の固体8-b(150mg,収率:95%)を獲得する。
化合物8-b(150mg,0.57mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(160mg,0.63mmol)を、ジオキサン(3mL)に溶解させ、無水酢酸カリウム(141mg,1.71mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(130mg,0.17mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、85℃まで加熱し、一晩経過し、反応液を、室温まで冷却させ、酢酸エチル(20mL)で希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を減圧濃縮させた後、黒色の油状物8-a(185mg)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がなく、直接次の反応に入れる。
化合物8-a(150mg,0.46mmol)、化合物2-a(100mg,0.31mmol)及び炭酸ナトリウム(100mg,0.93mmol)を、ジオキサン(0.5mL)及び水(0.5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(26mg,0.03mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を80℃まで加熱し、反応18時間反応させる。室温まで冷却させた後、溶剤をスピンドライし、残留物を、ジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(酢酸エチル)、白色の固体8(25mg,収率:19%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =430 [M+H]+.
2-{1-[(3-メトキシ-4-{6-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ基]チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル}フェニル)メチル]ピペリジン-4-イル}プロパン-22-オール(2-(1-[(3-methoxy-4-{6-methyl-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl}phenyl)methyl]piperidin-4-yl}propan-2-ol)(化合物9)
化合物3-メトキシベンジルアルコール(3-methoxybenzyl alcohol)(10 g, 72.4 mmol)を、アセトニトリル(250 mL)と水(250 mL)との混合溶液に溶解させ、そして臭素酸ナトリウム(sodium bromate)(19.1 g, 127 mmol)及び亜硫酸水素ナトリウム(sodium bisulfite)(13.2 g, 127 mmol)を、反応液に加え、反応液を、室温で1.5時間攪拌した後、チオ硫酸ナトリウム(sodium thiosulfate)の飽和水溶液(250 mL)で消光反応させ、そしてジクロロメタン(200 mL×3)で抽出する。合わせた有機相を、順次に水(200 mL×3)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)、黄色の固体9-e(1.39 g,収率:88%)を獲得する。
化合物9-e(2.16 g, 10 mmol)及びp-トルエンスルホン酸(1.72 g, 1 mmol)を、ジクロロメタン(50 mL)に加え、そして緩やかに3,4-ジヒドロピラン(3,4-dihydropyran)(1.64 g, 20 mmol)を滴下し入れ、室温で3時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させ、飽和重炭酸ナトリウム(sodium bicarbonate)水溶液(50 mL)で消光反応させ、混合物を、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウム乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、直接に、-78℃の無水テトラヒドロフラン(10 mL)溶液に加え、次にN-ブチルリチウム(N-butyl lithium)のN-ヘキサン(N-hexane)溶液(5 mL, 12.5 mmol)を滴下し入れる。2時間攪拌した後、反応液にホウ酸トリメチル(trimethyl borate)(1.3 g, 12.5 mmol)を加える。反応混合物を、緩やかに室温まで昇温させ、続いて2時間攪拌する。水(50 mL)及び水酸化ナトリウム(0.8 g, 20 mmol)を加え、消光反応させ、酢酸エチル(50 mL×3)で抽出する。水相を、1 Mの塩酸水溶液でpH=7に調整し、次に酢酸エチル(50 mL×3)で水相を抽出する。有機相を減圧濃縮させて、黄色の固体9-d(2.1 g,収率:72.7%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =289[M+H] +.
化合物9-d(486 mg,10 mmol)、化合物2-a(480 mg,15 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(36 mg,0.05 mmol)及び2 Mの炭酸ナトリウム水溶液(8 mL,16 mmol)を、1,4-ジオキサン(13 mL)に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして90℃の下で6時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水(100 mL)で希釈し、またジクロロメタン(100 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(50 mL×3)と飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、黄色の固体9-c(610mg,収率:87%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=466[M+H] +.
化合物9-c(468 mg,1 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)に溶解させる。反応液を0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、反応液を、室温の下で、2時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50 mL)で溶解させ、また飽和炭酸ナトリウム溶液(50 mL)で希釈する。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10 mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=40% - 50%)して、黄色の固体9-b(310 mg,収率:81%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=382 [M+H] +.
三臭化リン(phosphorus tribromide)(1 mL)を、緩やかに化合物9-b(310 mg, 0.81 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に滴下し入れ、室温で3時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10 mL)で消光反応させる。混合液を、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、化合物9-a(280 mg,収率:78%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=444 [M+H] +.
化合物9-a(140 mg, 0.316 mmol)、2-(4-ピペリジニル)-2-プロパノール(54 mg, 0.38 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.082 g, 0.632 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)に加え、反応液を、室温の下で3時間攪拌する。反応液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(ジクロロメタン:メタノール =10:1)、黄色の固体9(100 mg,収率:62.5%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =507[M+H]+.
N-{7-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-(7-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物10)
2-ブロモジフルオロメチルフェニルエーテル(2-bromodifluoromethylphenyl ether)(1 g,4.51 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.71 g,6.75 mmol)を、ジオキサン(10 mL)に溶解させ、無水酢酸カリウム(1.1 g,13.53 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(369 mg,0.45 mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を85℃まで加熱し、16時間攪拌し、室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、淡黄色の油状物10-a(1.1g,収率:90.2%)を獲得する。
化合物10-a(126mg,0.465mmol)、化合物2-a(100mg,0.31mmol)及び炭酸ナトリウム(99mg,0.93mmol)を、ジオキサン(0.5mL)及び水(0.5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(25mg,0.03mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃で50分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(酢酸エチル)、淡黄色の固体10(35mg,収率:30%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =389[M+H]+.
N-{7-[4-(3-メチルスルファニルプロポキシ)-2-メトキシフェニル]-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-(7-[4-(3-Methylsulfanylpropoxy)-2-methoxyphenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物11)
3-メチルチオプロパノール(3-methylthiopropanol)(830mg,7.83mmol)及び3-メトキシ-4-ブロモフェノール(3-methoxy-4-bromophenol)(1.44g,7.13mmol)を、無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(2.8g,10.68mmol)を加える。反応液を0℃まで冷却させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.24g,7.13mmol)を滴下し入れ、滴下し入れた後、室温まで昇温させ、続いて18時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色の油状物11-c(250mg,収率:12%)を獲得する。
化合物11-c(610mg,2.10mmol)を、ジクロロメタン(15mL)に溶解させ、クロロ過安息香酸(907mg,5.26mmol)を加え、室温の下で16時間攪拌する。反応混合物を、0℃まで冷却させ、ろ過し、ろ過ケークを、冷たいジクロロメタンで洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、白色の固体11-b(210mg,収率:31%)を獲得する。
化合物11-b(100mg,0.31mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(120mg,0.46mmol)を、ジオキサン(5mL)に溶解させ、無水酢酸カリウム(77mg,0.93mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(25mg,0.03mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を85℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、淡黄色の固体11-a(45mg,収率:39%)を獲得する。
化合物11-a(40mg,0.11mmol)、化合物2-a(35mg,0.11mmol)及び炭酸ナトリウム(35mg,0.33mmol)を、ジオキサン(0.5mL)及び水(0.5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(16mg,0.02mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃の下で40分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、溶剤を除去し、残留物を、ジクロロメタン(50mL)及び水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、淡黄色の固体11(15mg,収率:29%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =488[M+H]+.
N-(7-{2-メトキシ-4-[(3R)-3-テトラヒドロフラノキシ]フェニル}-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-(7-{2-methoxy-4-[(3R)-3-tetrahydrofuranoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-Methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物12)
氷水浴の下で、化合物(S)-テトラヒドロフラン-3-メタノール(1 mL,12.48 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane)(4.76 g,42.43 mmol)及び塩化p-トルエンスルホニル(P-Toluenesulfonyl chloride)(3.09 g,16.2 mmol)をそれぞれ加える。加えた後、反応液を、室温まで昇温させ、1時間攪拌する。塩化p-トルエンスルホニル(1 g,5.25 mmol)をくわえ、反応液を28℃の下で、続いて16時間攪拌する。反応液を、ジクロロメタン(30 mL)で希釈し、水で(30 mL)洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、油状物12-c(2.1 g,収率:70%)を獲得する。
室温の下で、化合物12-c(0.57 g,2.36 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、3-メトキシ-4-ブロモフェノール(0.4 g,1.97 mmol)及び炭酸セシウム(cesium carbonate)(0.96 g,2.96 mmol)をそれぞれ加える。加えた後、反応液を75℃の下で、16時間攪拌する。反応液を、酢酸エチル(10 mL)で希釈し、順次に水(10 mL×3)と飽和食塩水(10 mL×3)で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、化合物12-b(0.55 mg,収率:86%)を獲得する。
化合物12-b(615 mg,2.25 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(860 mg,3.38 mmol)を、ジオキサン(10 mL)に溶解させ、無水酢酸カリウム(662 mg,6.75 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(183 mg,0.23 mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を100℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、化合物12-a(550 mg,収率:53%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =321[M+H]+.
化合物12-a(70 mg,0.22 mmol)、化合物2-a(72 mg,0.22 mmol)及び炭酸ナトリウム(70 mg,0.66 mmol)を、ジオキサン(3 mL)及び水(3 mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(20 mg,0.025 mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を80℃の下で、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、濾液を、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、化合物12(10 mg,収率:10%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =438[M+H]+.
N-[7-(2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-エチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-l-ethyl-lH-pyrazol-4-amine)(化合物13)
ブロモエタン(bromoethane)(1.1g,10mmol)及び炭酸カリウム(2.76g,20mmol)を、4-ニトロピラゾール(1.13g,10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)溶液にそれぞれ加え、90℃まで加熱し、12時間攪拌する。室温まで冷却させた後、水(60mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、化合物13-c(1.2g,収率:85%)を獲得する。LC-MS (ESI):m/z=142 [M+H]+.
水素雰囲気(1atm)の下で、10%のパラジウム-炭素(0.1g)を、化合物13-c(1.0g,7.1mmol)のメタノール(10mL)溶液に加える。混合物を、25℃で12時間反応させた後、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、化合物13-b(760mg,収率:96%)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。LC-MS (ESI):m/z=112 [M+H]+.
2-メトキシフェニルボロン酸(150 mg,1 mmol)、化合物1-c(380 mg,1.5 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(36 mg,0.05 mmol)及び2 Mの炭酸ナトリウム水溶液(2 mL,4 mmol)を、1,4-ジオキサン(8 mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして110℃のしたで、6時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水(100 mL)で希釈し、またジクロロメタン(100 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(50 mL×3)と飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色の固体13-a(239mg,収率:87%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=291[M+H] +.
化合物13-b(83mg,0.75mmol)、p-トルエンスルホン酸(150mg,0.75mmol)及び化合物13-a(145mg,0.5mmol)を、ブタノール(10mL)の溶液に加え、加熱至108℃まで加熱し、6時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を濃縮させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)に加え、またジクロロメタン(100 mL×3)で抽出する。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、黄色の固体13(67mg,収率:38%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=366[M+H] +.
N-[7-(2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物14)
2-ヨードプロパン(2-iodopropane)(2.3g,13.27mmol)及び炭酸カリウム(1.81g,13.27mmol)を、順次に4-ニトロピラゾール(1.0g,8.85mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に加え、60℃まで加熱し、3時間攪拌する。混合物を、氷水(100mL)に中,用酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の油状物14-b(1.1g,収率:81%)を獲得する。製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
水素雰囲気(1atm)の下で、10%のパラジウム-炭素(0.2g)を、化合物14-b(1.1g,8.8mmol)のエタノール(20mL)溶液に加える。混合物を、25℃で12時間反応させた後、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、化合物14-a(830mg,収率:94%)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。LC-MS (ESI): m/z=126 [M+H]+.
化合物14-a(94mg,0.75mmol)、p-トルエンスルホン酸(150mg,0.75mmol)及び13-a(145mg,0.5mmol)を、ブタノール(10mL)の溶液に加える。108℃まで加熱し、6時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を濃縮させ、残留物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(80mL)に加え、またジクロロメタン(100 mL×3)で抽出する。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、黄色の固体14(87mg,収率:46%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=380[M+H]+.
N-(7-{2-メトキシ-4-[(3S)-3-テトラヒドロフラノキシ]フェニル}-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-(7-{2-methoxy-4-[(3S)-3-tetrahydrofuranoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine(化合物15)
氷水浴の下で、化合物(R)-テトラヒドロフラン-3-メタノール(0.9 mL,11.24 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(2.52 g,22.47 mmol)及び塩化p-トルエンスルホニル(4.28 g,22.45 mmol)をそれぞれ加える。加えた後、反応液を、室温まで昇温させ、1時間攪拌する。反応液を、ジクロロメタン(30 mL)で希釈し、水(30 mL)で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=30:1)、化合物15-c(2.17 g,収率:80%)を獲得する。
室温の下で、化合物15-c(0.43 g,1.78 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)溶液に、3-メトキシ-4-ブロモフェノール(0.4 g,1.97 mmol)及び炭酸セシウム(0.96 g,2.96 mmol)をそれぞれ加える。加えた後、反応液を、80℃の下で、16時間攪拌する。反応液を、酢酸エチル(10 mL)で希釈し、順次に水(10 mL×3)と飽和食塩水(10 mL×3)で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、化合物15-b(0.31 mg,収率:64%)を獲得する。
化合物15-b(309 mg,1.13 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(430 mg,1.7 mmol)を、ジオキサン(10 mL)に溶解させ、無水酢酸カリウム(333 mg,3.39 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(90 mg,0.1 mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を100℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、酢酸エチル(20mL)で希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、化合物15-a(170 mg,収率:47%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =321[M+H]+.
化合物15-a(92 mg,0.28 mmol)、化合物2-a(100 mg,0.31 mmol)及び炭酸ナトリウム(92 mg,0.86 mmol)を、ジオキサン(2.5 mL)及び水(2.5 mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(15 mg,0.018 mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を80℃の下で、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル(20mL)で洗浄し、濾液を、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、化合物15(16 mg,収率:13%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =438[M+H]+.
N-(7-{4-[3-(1-アゼチジニル)プロポキシ]-2-メトキシフェニル}-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-(7-{4-[3-(1-Azetidinyl)propoxy]-2-methoxyphenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物16)
3-メトキシ-4-ブロモフェノール(350mg,1.73mmol)及び炭酸カリウム(716mg,5.19mmol)を、アセトニトリル(10mL)に懸濁させ、1,3-ジブロモプロパン(1,3-dibromopropane)(700mg,3.46mmol)を加える。反応液を、80℃まで加熱し、6時間反応させ、室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル(50mL)で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、無色の油状物16-c(310mg,収率:56%)を獲得する。
化合物16-c(150mg,0.47mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミド(N,N-dimethylacetamide)(1mL)に溶解させ、アゼチジン(0.5mL)を加え、反応液を、80℃まで加熱し、2時間反応させた後、水(20mL)で希釈し、次に酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、淡黄色の油状物16-b(310mg)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。LC-MS (ESI): m/z =300[M+H]+.
化合物16-b(310mg,1.03 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(177mg,0.69mmol)を、ジオキサン(5mL)に溶解させ、無水酢酸カリウム(114mg,1.39mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(41mg,0.05mmol)を加える。反応液を、窒素ガスの保護の下で、85℃まで加熱し、16時間攪拌し、室温まで冷却させた後、酢酸エチル(20mL)を加えて希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黒色の油状物16-a(190mg)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。LC-MS (ESI): m/z =348[M+H]+.
化合物16-a(190mg,0.54 mmol)、化合物2-a(90mg,0.28mmol)及び炭酸ナトリウム(88mg,0.84mmol)を、ジオキサン(0.5mL)及び水(0.5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(25mg,0.03mmol)を加える。システムを、窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃の下で、40分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、溶剤を除去し、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、合わせた有機相を、それぞれ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=35% - 45%)精製して、白色の固体16(12mg,収率:7%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =465[M+H]+.
N-(7-{2-メトキシ-4-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]フェニル}-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-(7-{2-methoxy-4-[3-(4-morpholinyl)propoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物17)
3-メトキシ-4-ブロモフェノール(5g,24.75mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(9.43g,37.13 mmol)を、ジオキサン(50mL)に溶解させ、無水酢酸カリウム(6.1g,74.25mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(2g,2.47mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を、80℃まで加熱し、16時間攪拌し、室温まで冷却させた後、酢酸エチル(50mL)を加えて希釈し、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、淡黄色の固体17-c(2.8g,収率:45%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =251[M+H]+.
化合物17-c(900mg,3.6mmol)、化合物2-a(969mg,3.0mmol)及び炭酸ナトリウム(980mg,9.0mmol)を、ジオキサン(5mL)及び水(5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(245mg,0.3mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃まで加熱し、40分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させて除去し、残留物を、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1)、淡黄色の固体17-b(350mg,収率:32%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =368[M+H]+.
化合物17-b(90mg,0.25mmol)及び炭酸カリウム(51mg,0.37mmol)を、アセトニトリル(10mL)に懸濁させ、1,3-ジブロモプロパン(72mg,0.36mmol)を加える。反応混合物を、60℃まで加熱し、3時間攪拌し、室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、酢酸エチル(50mL)で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)和水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、淡黄色の油17-a(120mg)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
化合物17-a(35mg,0.072mmol)及び炭酸カリウム(30mg,0.22mmol)を、アセトニトリル(2mL)に懸濁させ、モルホリン(19mg,0.22mmol)を加え、反応混合物を、80℃まで加熱し、3時間攪拌する。室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、アセトニトリル(10mL)で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:0.05%の重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=20% - 50%)精製して、淡黄色の固体17(20mg,収率:56%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =495[M+H]+.
N-(7-{2-メトキシ-4-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]フェニル}-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(化合物18)
化合物17-a(35mg,0.072mmol)及び炭酸カリウム(15mg,0.11mmol)を、アセトニトリル(2mL)に懸濁させ、ピロリジン(8mg,0.11mmol)を加え、反応混合物を、80℃まで加熱し、3時間攪拌する。室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、アセトニトリル(10mL)で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:0.05%の重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=45% - 75%)精製して、淡黄色の固体18(8mg,収率:28%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =408 [M+H]+.
N-(7-{2-メトキシ-4-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-(7-{2-methoxy-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物19)
化合物17-a(35mg,0.072mmol)及び炭酸カリウム(15mg,0.11mmol)を、アセトニトリル(2mL)に懸濁させ、N-メチルピペラジン(11mg,0.11mmol)を加え、反応混合物を、80℃まで加熱し、3時間攪拌する。室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、アセトニトリル(10mL)で洗浄し、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:0.05%の重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=20% - 50%)精製して、淡黄色の固体19(8mg,収率:28%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =508 [M+H]+.
2-(4-{[7-(4-メチルスルファニル-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ基}-1H-ピラゾール-1-イル)-1-エタノール(2-(4 -{[7-(4-methylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)-1-ethanol(化合物20)
4-ニトロピラゾール(1.6g,14.16mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、順次にブロモエタノール(bromoethanol)(1.9g,15.57mmol)及び炭酸カリウム(2.9g,21.12mmol)を加える。この懸濁液を、60℃の下で、16時間攪拌し、室温まで冷却させた後、ろ過し、ろ過ケークを、アセトニトリル(10mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の油状物20-c(1.1g,収率:49.5%)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
水素雰囲気(1atm)の下で、10%のパラジウム-炭素(0.2g)を、化合物20-c(1.1g,7 mmol)のエタノール(20mL)溶液に加える。混合物を、25℃で16時間反応させた後、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、赤色油状物20-b(740mg,収率:83%)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。LC-MS (ESI):m/z=128 [M+H]+.
化合物1-c(1g,3.82mmol)と化合物20-b(1.45g,11.45mmol)を、ブタノール(15mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(2.17g,11.45mmol)を加える。この混合物を、110℃まで加熱し、16時間攪拌した後、0℃まで冷却させ、ろ過し、ろ過ケークを、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)で洗浄して、淡黄色の固体20-a(950mg,収率:71%)を獲得し、製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z =354[M+H]+.
化合物20-a(102mg,0.29mmol)、化合物4-a(136mg,0.43mmol)及び炭酸ナトリウム(93mg,0.86mmol)を、ジオキサン(2mL)及び水(2mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(25mg,0.03mmol)を加える。システムを、窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃まで加熱し、40分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(酢酸エチル)、淡黄色の固体20(10mg,収率:8%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =460 [M+H]+.
2-(4-{[7-(2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ基}-1H-ピラゾール-1-イル)-1-エタノール(2-(4-{[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)-1-ethanol)(化合物21)
化合物20-a(100mg,0.28mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(65mg,0.42mmol)及び炭酸ナトリウム(89mg,0.84mmol)を、ジオキサン(2mL)及び水(2mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(25mg,0.03mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃まで加熱し、40分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(酢酸エチル)、淡黄色の固体21(25 mg,収率:23%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =382[M+H]+.
4-[2-(4-{[7-(2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-1-アミン(4-[2-(4-{[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)ethyl]piperazin-1-amine)(化合物22)
4-ニトロピラゾール(2.81 g, 13.88 mmol)及び1-ヒドロキシエチル-4-メチルピペラジン(1-hydroxyethyl-4-methylpiperazine)(1.0g, 6.94mmol)を、無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、窒素ガスの保護の下で、トリフェニルホスフィン(3.64g, 13.88mmolとアゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.81 g, 13.88 mmol)の無水テトラヒドロフラン(6 mL)溶液を滴下し入れ、反応液を、室温の下で1時間攪拌する。1Nの塩酸(30 mL)と水(50 mL)を、反応液に加え、水相を、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール =10:1)、化合物22-c(1.0 g,収率:60.2%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=240.2 [M+H]+.
水素雰囲気(1atm)の下で、10%のパラジウム-炭素(0.2g)を、緩やかに化合物22-c(1.0 g, 4.18 mmol)のメタノール(20mL)溶液に加える。混合物を、25℃で16時間反応させた後、ジクロロメタン(50 mL)を反応液に加え、反応液を、珪藻土で濾過し、パラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮させて、化合物20-b(680mg,収率:77.8%)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
化合物1-c(200 mg, 0.76 mmol)及び化合物22-b(319 mg, 1.53 mmol)を、イソブタノール(isobutanol)(5mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(435 mg, 2.29 mmol)を加える。この混合物を、108℃まで加熱し、16時間攪拌した後、室温まで冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を、緩やかに加え、水相を、テトラヒドロフランと酢酸エチル(1:1)との混合溶剤(50 mL×2)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=64:8:1)、化合物22-a(150 mg,収率:45%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=436 [M+H]+.
化合物22-a(60mg,0.138mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(42mg,0.275mmol)及び炭酸ナトリウム(44mg, 0.414mmol)を、ジオキサン(1.6 mL)及び水(0.4 mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(10mg,0.0138mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃まで加熱し、40分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)で溶解させ、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10 mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=40% - 50%)精製して、淡黄色の固体22(38mg,収率:59.6%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =464[M+H]+.
1-(アゼチジニル)-2-(3-メトキシ-4-{6-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル}フェノキシ)-1-エタノール(1-(azetidinyl)-2-(3-methoxy-4-{6-methyl-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl}phenoxy)-1ethanol)(化合物23)
化合物17-b(120mg,0.33mmol)及びブロモ酢酸エチル(ethyl bromoacetate)(82mg,0.49mmol)を、アセトニトリル(2mL)に溶解させ、炭酸カリウム(69mg,0.49mmol)を加え、反応混合物を、室温の下で16時間攪拌する。ろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(50mL)で洗浄し、合わせた濾液を濃縮させた後、淡黄色のスラリー23-b(110mg,収率:74%)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。LC-MS (ESI): m/z =454[M+H]+.
化合物23-b(110mg,0.24mmol)を、テトラヒドロフラン(3 mL)及び水(0.5mL)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(20mg,0.49mmol)を加え、室温で一晩攪拌する。反応液を濃縮させ、残留物を、2Nの塩酸でpH=3に調整し、ろ過し、ろ過ケークを真空で乾燥させて、淡黄色の固体23-b(108mg)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
23-b(108mg,0.25 mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(7mg,0.05mmol)、アゼチジン(28mg,0.49mmol)及び1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(139mg,0.73mmol)を加える。反応液を、室温の下で16時間攪拌し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、順次に水(20mL)、0.1Nの塩酸(20mL)および水(20mL)で洗浄し、有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=35% - 45%)精製して、無色の固体23(25mg,収率:23%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =465[M+H]+.
2-[4-({7-[4-(3-メチルスルファニルプロポキシ)-2-メトキシフェニル]-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル]-1-エタノール(2-[4-({7-[4-(3-methylsulfanylpropoxy)-2-methoxyphenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl}amino)-1H-pyrazol-1-yl]-1-ethanol)(化合物24)
化合物20-a(100 mg,0.28mmol)、化合物11-a(125 mg,0.34 mmol)及び炭酸ナトリウム(89 mg, 0.84mmol)を、ジオキサン(10 mL)及び水(1 mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(41 mg,0.056 mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10 mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=35% - 45%)精製して、淡黄色の固体19(41 mg,収率:28%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =518[M+H]+.
N-[7-(2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(化合物25)
4-ニトロピラゾール(2g,17.69mmol)、トリフェニルホスフィン(6.95g,26.54mmol)及びN-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(N-methyl-4-hydroxypiperidine)(2.4g,21.23mmol)を、無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させる。0℃まで冷却させ、緩やかにアゾジカルボン酸ジイソプロピル(5.4g,26.54mmol)を滴下し入れ、滴下し入れた後、混合物を、室温まで昇温させ、16時間攪拌する。混合物を減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、また3Nの塩酸水溶液(50mL)を加える。水相を、飽和炭酸カリウム溶液でpH=9に調整し、そして酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色的油状物25-c(2.1g,収率:57%)を獲得する。
水素雰囲気(1atm)の下で、10%のパラジウム-炭素(0.1 g)を、緩やかに化合物25-c(1.0 g, 4.18 mmol)のエタノール(10mL)溶液に加える。混合物を、25℃で16時間反応させる。反応液を、珪藻土で濾過し、パラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮させて、赤茶色の油状物25-b(420mg,収率:98%)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。LC-MS (ESI): m/z =181[M+H]+.
化合物1-c(200mg,3.09mmol)及び化合物25-b(334mg,9.28mmol)を、ブタノール(2mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(P-toluenesulfonic acid monohydrate)(588mg,15.48mmol)を加える。反応液を、110℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(20mL)と飽和炭酸ナトリウム溶液(20mL)を、液体分離し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、淡黄色の固体25-a(50mg,収率:20%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =407[M+H]+.
化合物25-a(50mg,0.12mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(28mg,0.19mmol)及び炭酸ナトリウム(40mg,0.37mmol)を、ジオキサン(0.5mL)及び水(0.5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(11mg,0.02mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、80℃まで加熱し、40分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、溶剤を除去し、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、淡黄色の固体25(21mg,収率:40%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =435[M+H]+.
N-[7-(2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-1H-pyrazole-4-amine)(化合物26)
4-ニトロピラゾール(2.5 g, 22.12 mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、順次に1,3-ジブロモプロパン(8.92 g, 44.2 mmol)及び炭酸カリウム(6.10 g, 44.2 mmol)を加え、この懸濁液を、60℃の下で8時間攪拌する。室温まで冷却させた後、混合液にジクロロメタン(200 mL)を加え、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、石油エーテル(30 mL×2)で洗浄して、化合物26-c(3.6 g,収率:69.6%)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
化合物26-d(1.5 g, 6.41 mmol)のアセトニトリル(25 mL)溶液に、順次にピロリジン(910 mg, 12.82mmol)及び炭酸カリウム(1.77 g, 12.82 mmol)を加える。この懸濁液を、60℃の下で16時間攪拌し、室温まで冷却させた後、混合液にジクロロメタン(50 mL)を加え、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=10:1:0 - 80:8:1)、化合物26-c(750 mg,収率:52.2%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=225[M+H]+.
水素雰囲気(1atm)の下で、10%のパラジウム-炭素(0.2 g)を、緩やかに化合物26-c(750 mg, 3.35mmol)のメタノール(15 mL)溶液に加える。混合物を、25℃で16時間反応させた後、ジクロロメタン(50mL)を加える。反応液を、珪藻土で濾過し、パラジウム炭素を除去し、濾液を減圧濃縮させて、化合物26-b(609 mg,収率:93.8%)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。
化合物1-c(311mg,1.18mmol)及び化合物26-b(458mg, 2.36mmol)を、イソブタノール(10 mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(448mg, 2.36mmol)を加える。反応液を、108℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50 mL)を、緩やかに加え、水相を、ジクロロメタン(50 mL×2)で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=80:8:1)、化合物26-a(175 mg,収率:35.2%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=421 [M+H]+.
化合物26-a(60mg,0.142 mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(43 mg,0.285mmol)及び炭酸ナトリウム(45 mg, 0.427 mmol)を、ジオキサン(1.6 mL)及び水(0.4 mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(10mg,0.014 mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃まで加熱し、40分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(40mL)で溶解させ、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水= 80:8:1)、化合物26(25 mg,収率:39.2%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =449 [M+H]+.
N-[7-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-[3-(1-ピロリジニル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]1-[3-(1-pyrrolidinyl)propyl]-1H-pyrazol-4-amine)(化合物27)
1-ブロモ-4-フルオロ-3-メトキシベンゼン(1-bromo-4-fluoro-3-methoxybenzene)(773 mg, 3.77 mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(1.24 g, 4.90 mmol)を、ジオキサン(10mL)に溶解させ、無水酢酸カリウム(1.11 g, 11.31 mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(276 mg, 0.377 mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、反応液を、80℃まで加熱し、16時間攪拌し、室温まで冷却させた後、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、化合物27-a(600 mg,収率:63%)を獲得する。
化合物27-a(84mg,0.33mmol)、化合物26-a(70mg,0.16mmol)及び炭酸ナトリウム(53mg,0.5mmol)を、ジオキサン(1.6 mL)及び水(0.4 mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(12mg,0.016mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、80℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(40mL)で溶解させ、珪藻土でろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:0.05%の重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=40% - 70%)精製して、化合物27(15 mg,収率:19.3%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =467 [M+H]+.
N-メチル-N-(2-{2-[(1-メチル-1-H-ピラゾール-4-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル}フェニル)メタンスルホンアミド(N-methyl-N-(2- 2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl}phenyl)methanesulfonamide)(化合物28)
7-ブロモ-2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン(4.0 g,14.18 mmol)を、テトラヒドロフラン(60 mL)及びエタノール(60 mL)に溶解させ、反応液を0℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム(2.7 g,71.05 mmol)を加える。反応液を、室温まで昇温させ、続いて1時間攪拌し、そしてジクロロメタン(500 mL)及び水(500 mL)を加える。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体28-f(2.5 g,収率:71%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=251[M+H]+.
化合物28-f(500 mg,2.02 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、活性二酸化マンガン(270 mg,3.04 mmol)を加え、室温の下で3時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(5 mL×4)で洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させて、白色の固体28-e(430 mg,収率:86%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=249[M+H]+.
2-ブロモアニリン(2-bromoaniline)(10.0 g,58.5 mmol)を、ピリジン(pyridine)(50 mL)及びアセトニトリル(50 mL)に溶解させ、反応液を0℃まで冷却させ、塩化メタンスルホニル(methanesulfonyl chloride)(10.0 g,87.7 mmol)を滴下し入れる。反応液を、室温まで昇温させ、続いて30分間攪拌し、そして減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(250 mL)で溶解させ、また水(250 mL)で希釈する。分離した有機相を、1Mの塩酸水溶液でpH=7に調整する。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体28-d(14 g,収率:96%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=250[M+H]+.
化合物28-d(5.0 g,20.08mmol)を、アセトン(100mL)に溶解させ、無水炭酸カリウム(4.2g,30.12mmol)を加え、緩やかにヨウ化メチル(4.3g,30.12mmol)を加え、室温で16時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ過ケークを、アセトン(100 mL)で洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮させる。残留物を、酢酸エチル(150 mL)で溶解させ、また水(100 mL)で希釈し、分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、淡黄色の固体28-c(3.1 g,収率:59%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=264 [M+H]+.
化合物28-c(4.0 g,15.21mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.6g,22.05mmol)及び無水酢酸カリウム(4.5g,45.9mmol)を、ジオキサン(60mL)に懸濁させ、そして[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(1.2g,1.52mmol)を加える。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして80℃の下で16時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水(100 mL)で希釈し、また酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(50 mL×3)と飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル =5:1)、淡黄色の油状物28-b(3.4 g,収率:72%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=312 [M+H]+.
化合物28-b(1.05 g, 3.38 mmol)、化合物28-e(840 mg, 3.38 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(316 mg, 0.38 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.05 g, 9.92 mmol)を、1,4-ジオキサン(11 mL)及び水(11 mL)に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして90℃の下で30分間加熱する。反応液を室温まで冷却させ、氷水(10 mL)で希釈し、またジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(20 mL×3)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール=100:1)、淡褐色の固体28-a(610 mg,収率:51%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =354[M+H]+.
化合物28-a(100mg,0.28mmol)及び化合物1-e(83mg,0.85mmol)を、ブタノール(2mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(161mg,0.85mmol)を加える。この混合物を、110℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応混合物を減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と飽和炭酸ナトリウム(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:0.05%トリフルオロ酢酸水溶液:アセトニトリル=25% - 50%)精製して、黄色の固体28(14mg,収率:12%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =415[M+H]+.
1-メチル-N-{6-メチル-7-[2-(イソプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1H-ピラゾール-4-アミン(1-methyl-N-{6-methyl-7-[2-(isopropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin -2-yl]-1H-pyrazol-4-amine(化合物29)
化合物2-a(50 mg, 0.15 mmol)、2-イソプロポキシベンゼンボロン酸(42 mg,0.23 mmol)(2-isopropoxybenzeneboronic acid)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(13 mg,0.12 mmol)及び炭酸ナトリウム(66 mg,0.62 mmol)を、1,4-ジオキサン(2 mL)及び水(0.2 mL)に溶解させる。反応液を、窒素ガスで置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして80℃の下で1時間マイクロ波反応させる。反応液を室温まで冷却させ、氷水(10 mL)で希釈し、またジクロロメタン(20 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(10 mL×3)と飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=50%- 80%)して、白色の固体29(14 mg,収率:24%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=380[M+H]+.
N-[7-(2H-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2H-1,3-benzodioxol-4-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物30)
3-ブロモカテコール(3-bromocatechol)(1.88 g, 10 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)と炭酸カリウム(2.76 mL,20 mmol)との反応液に加え、ジヨードメタン(diiodomethane)(5.4 g, 20 mmol)を、混合液に加え、60℃で3時間攪拌する。水(50 mL)で消光反応させ、酢酸エチル(100 mL×5)で抽出し、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル)、固体30-b(1460mg,収率:73%)を獲得する。
-78℃時に、化合物30-b(1 g, 5 mmol)を、無水テトラヒドロフラン(20 mL)に加え、そして緩やかにN-ブチルリチウム(3 mL, 7.5 mmol)を滴下し入れ、2時間攪拌し、ホウ酸トリメチル(1 g, 10 mmol)を反応液に加えて、2時間攪拌する。室温まで昇温させ、1Nの塩酸(10 mL, 10 mmol)を加えて消光反応させ、混合物を、ジクロロメタン(100 mL×5)で抽出し、有機相を減圧濃縮させて、化合物30-a(530 mg,収率:64%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。
化合物30-a(125 mg,0.75 mmol)、2-a(160 mg,0.5 mmol),[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(36 mg,0.05 mmol)及び2 Mの炭酸ナトリウム水溶液(2 mL,4 mmol)を、1,4-ジオキサン(13 mL)に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして90℃の下で6時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水(100 mL)で希釈し、またジクロロメタン(100 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(50 mL×3)と飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、黄色の固体30(71mg,収率:39%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=366[M+H]+.
N-[7-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(N-(7-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(化合物31)
2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン(10 g,45.6 mmol)を、テトラヒドロフラン(100 mL)及びエタノール(100 mL)に溶解させ、反応液を0℃まで冷却させ、バッチで水素化ホウ素ナトリウム(12.5 g,198 mmol)を加える。反応液を、室温まで昇温させ、続いて16時間攪拌し、水(500 mL)を加えて希釈し、そして1 Nの塩酸水溶液でpH=7に調整する。水相を、酢酸エチル(150 mL×3)で抽出する。有機相順次に水(100 mL×3)と飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、白色の固体31-e(7.5 g,収率:88%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=187[M+H] +.
0℃時に、化合物31-e(7.5 g,40 mmol)を、クロロホルム(chloroform)(300 mL)に溶解させ、活性二酸化マンガン(35 g,400 mmol)を加え、反応液を、室温まで昇温させ、続いて16時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、クロロホルム(100 mL×3)で洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させて、白色の固体31-d(6.6 g,収率:89%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=185 [M+H] +.
0℃時に、化合物31-d(3.1 g, 16.8 mmol)を、トリフルオロ酢酸(30 mL)に溶解させ、バッチでN-ヨードスクシンイミド(N-iodosuccinimide)(5.7 g, 25.3 mmol)を加え、反応液を、室温まで昇温させ、続いて1時間攪拌する。反応液に水(50 mL)を加えて消光反応させ、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出する。有機相を、順次に水(50 mL×3)と飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、白色の固体31-c(4.9 g,収率:94%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=311[M+H] +.
化合物31-c(615mg,1.98mmol)、2-メトキシ-4-フルオロベンゼンボロン酸(2-methoxy-4-fluorobenzeneboronic acid)(405mg,2.38mmol)及び炭酸ナトリウム(630mg,5.94mmol)を、ジオキサン(5mL)及び水(5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(163mg,0.2mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、80℃まで加熱し、16時間反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:ジクロロメタン=1:1)、白色の固体31-b(240mg,収率:39%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=309 [M+H]+.
化合物31-b(240mg,0.78mmol)及び化合物32-c(208mg,0.78mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、炭酸カリウム(323mg,2.34mmol),2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(2-dicyclohexylphosphino-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl)(112mg,0.24mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(134mg,0.24mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、110℃まで加熱し、16時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、黄色の粘性油状物31-a(190mg,収率:45%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=539 [M+H]+.
31-a(190mg,0.35mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)と1Nの塩酸水溶液(50mL)で層状になるようにし、水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH=10に調整し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空で乾燥させた後、淡黄色の固体31(22mg,収率:14%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=439 [M+H]+.
N-[7-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2,3-dihydro-l-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno [3,2-d]pyrimidin-2-yl]-l-(piperidine-4-yl)-lH-pyrazol-4-amine)(化合物32)
4-ニトロピラゾール(1.14 g, 10 mmol)、N-Boc-4-ヒドロキシ基ピペリジン(2.01 g, 10 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3g, 15 mmol)及びトリフェニルホスフィン(triphenylphosphine)(3.9 g, 15 mmol)を、テトラヒドロフラン(50 mL)に加え、反応液を、室温の下で6時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1-1:2)、黄色の固体32-d(1460mg,収率:50%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=241[M+H-t-Bu]+.
水素雰囲気(1 atm)の下で、化合物32-d(614 mg, 2 mmol)及びパラジウム-炭素(0.1 g)を、メタノール(10 mL)に加え、反応液を、40℃まで加熱し、3時間攪拌する。室温まで冷却させた後、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、紫色の固体32-c(500mg,収率:94%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=267[M+H]+.
化合物1-c(1.23 g, 5 mmol)、化合物2-b(1.5 g,5 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(36 mg,0.05 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.06 g,10 mmol)を、1,4-ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして90℃の下で8時間攪拌する。反応液を室温まで冷却させ、氷水(10 mL)で希釈し、またジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(20 mL×3)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色の固体32-b(860 mg,収率:57%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =303[M+H]+.
化合物32-b(1.35 g, 5 mmol)、化合物32-c(1.5 g, 5 mmol)、炭酸カリウム(1.38 g,10 mmol)、トリス(ジベンジリデンインデン)ジパラジウム(140 mg,0.1 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(150 mg,0. 2 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)に溶解させ、反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして110℃の下で16時間加熱する。室温まで反応冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール=40:1)、化合物32-a(1 g,収率:38%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=533[M+H]+.
化合物32-a(1.0 g, 1.9 mmol)を、ジクロロメタン(6 mL)に溶解させる。反応液を0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、反応液を、室温の下で1時間攪拌する。反応液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8-9に調整し、そしてジクロロメタン(15 mL×3)で抽出する。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=38% - 46%)して、化合物32(100 mg,収率:12.3%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=433 [M+H] +.
N-[7-(2-クロロフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2-chlorophenyl)6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物33)
2-クロロフェニルボロン酸(2-chlorophenylboronic acid)(100 mg, 0.31 mmol)、化合物2-a(59 mg, 0.37 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17 mg, 0.016 mmol)及び炭酸カリウム(86 mg, 0.62 mmol)を、1,4-ジオキサン(4 mL)及び水(1 mL)に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして80℃の下で、16時間攪拌する。反応を、室温までまで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物に水(10 mL)を加え、固体が析出され、ろ過し、固体を、石油エーテルと、酢酸エチルと、メタノール(1:1:1)との混合溶剤(20 mL)で洗浄して、白色の固体33(40mg,収率:37%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=356[M+H]+.
2-[4-(4-{[7-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル] -1-エタノール(2-[4-(4-{[7-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-ethanol)(化合物34)
化合物31(300 mg,,0.68 mmol)、ブロモエタノール(129 mg,1.03mmol)及び炭酸カリウム(282 mg, 2.04 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に加え、混合物を、70℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、水(30 mL)を加え、酢酸エチル(40 mL)で抽出し、有機相を、飽和食塩水(40 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール=20:1-15:1)、黄色の固体34 (125 mg,収率:38%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=483[M+H]+.
N-[7-(2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(化合物35)
化合物13-a(200mg,0.67mmol)及び化合物32-c(178mg,0.67mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(290mg,2.7mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(98mg,0.21mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(115mg,0.21mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、110℃まで加熱し、16時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、黄色の化合物35-a(190mg,収率:53%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=521 [M+H]+.
35-a(190mg,0.36mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)と1Nの塩酸水溶液(50mL)で層状になるようにし、水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH=10に調整し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空で乾燥させた後、淡黄色の固体35(102mg,収率:67%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=421 [M+H]+.
1-[4-(4-{[7-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド(1-[4-(4-{[7-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno][3,2-d]pyrimidin-2-yl] amino}-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl]-2-hydroxyacetamide)(化合物36)
化合物32(86 mg, 0.2 mmoL)を、ジクロロメタン(4 mL)及びジイソプロピルエチルアミン(0.4 mL)に加え、次に1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(54 mg, 0.4 mmoL)を加え、そしてそれぞれ1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(77 mg, 0.4 mmoL)及びヒドロキシ基酢酸(31 mg, 0.4 mmoL)を加え、混合物を、室温の下で2時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物に2Nの重炭酸ナトリウム水溶液(6 mL)を加え、またジクロロメタン(15 mL×3)で抽出し、有機相を、2Nの塩酸水溶液(15 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体36(51 mg,収率:52%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=491 [M+H] +.
N-{7-[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(N-{7-[2-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(化合物37)
化合物31-c(640mg,2.07mmol)、2-メトキシ-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(2-methoxy-4-trifluoromethylphenylboronic acid)(500mg,2.27mmol)及び炭酸ナトリウム(658mg,6.21mmol)を、ジオキサン(5 mL)及び水(5 mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(171mg,0.21mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、80℃加熱し、16時間反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液濃縮させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:ジクロロメタン=1:1)、白色の固体37-b(190 mg,収率:26%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=359 [M+H]+.
化合物37-b(200mg,0.67mmol)及び化合物32-c(113mg,0.42mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(173mg,1.25mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(98mg,0.21mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(58mg,0.13mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、110℃まで加熱し、16時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、黄色の化合物37-a(98 mg,収率:40%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=589 [M+H]+.
37-a(98mg,0.17mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)と1Nの塩酸水溶液(50mL)で層状になるようにし、水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH=10に調整し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(20mL×3)で洗浄し、固体を、真空で乾燥させた後、淡黄色の固体37(70 mg,収率:86%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=489 [M+H]+.
(2-{6-メチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]チエノ[3,2-d]ピリミジン-7-イル}フェニル)メタノール((2-{6-methyl-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]thieno[3,2-d]pyrimidin-7-yl}phenyl)methanol)(化合物38)
2-ヒドロキシメチルフェニルボロン酸(2-hydroxymethylphenylboronic acid)(213 mg, 1.395 mmol)、化合物2-a(300 mg, 0.93 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(108 mg, 0.093 mmol)及び炭酸カリウム(257 mg, 1.86 mmol)を、1,4-ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして80℃の下で2時間攪拌する。反応を、室温までまで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物に水(20 mL)を加え、固体が析出され、ろ過し、固体を、石油エーテルと酢酸エチル(1:1)との混合溶剤(20 mL)で洗浄し、灰白色の固体38(325mg,収率:100%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=352[M+H]+.
N-[7-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(テトラヒドロピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2,3-Dihydro-1-benzofuran-7-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(化合物39)
4-ニトロピラゾール(1.14 g, 10 mmol)、4-ヒドロキシ基テトラヒドロピラン(1.01 g, 10 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3g, 15 mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.9 g, 15 mmol)を、テトラヒドロフラン(50 mL)に加え、反応液を、室温の下で6時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1-1:2)、黄色の固体39-b(1460mg,収率:71%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=199[M+H]+.
水素雰囲気(1 atm)の下で、化合物39-b(1.0 g, 5 mmol)及びパラジウム-炭素(0.1 g)を、メタノール(10 mL)に加え、反応液を、40℃まで加熱し、3時間攪拌する。室温まで冷却させた後、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、紫色の固体39-a(830mg,収率:100%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=168[M+H]+.
化合物39-a(135 mg, 0.5 mmol)、化合物32-b(150mg, 0.5 mmol)、炭酸カリウム(138 mg,1 mmol)、トリス(ジベンジリデンインデン)ジパラジウム(14 mg,0.01 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(15 mg,0.02 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解させ、反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして110℃の下で6時間加熱する。室温まで反応冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(ジクロロメタン:メタノール=40:1)、化合物39(31mg,収率:14%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=533[M+H]+.
N-[7-{2-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-{2-[(Dimethylamino)methyl]phenyl}-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物40)
化合物38(302 mg, 0.86 mmol)を、ジクロロメタン(10 mL)に溶解させ、二酸化マンガン(225 mg, 2.58 mmol)を加え、反応混合物を、室温の下で16時間攪拌し、珪藻土でろ過し、濾液を減圧濃縮させて、溶剤を除去して、淡黄色の固体40-a(227 mg, 収率:76%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=350 [M+H]+.
化合物40-a(107 mg, 0.31 mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(76 mg, 0.93 mmol) を、ジクロロエタン(10 mL)に溶解させ、一滴の酢酸を加える。反応液を、室温の下で、2時間攪拌し、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (329 mg, 1.55 mmol)を加え、反応液を続いて16時間攪拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)を加えて消光反応させ、ジクロロメタン(20 mL×3)で抽出し、有機相を、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、黄色の固体40 (26 mg, 収率:23%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=379[M+H]+.
N-{7-[2-(ジメチルアミノ)フェニル]-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-{7-[2-(Dimethylamino)phenyl]-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl}-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物41)
-78℃時に、N,N-ジメチル-o-ブロモアニリン(N,N-dimethyl-o-bromoaniline)(4g, 20mmol)を、無水テトラヒドロフラン(100mL)に加え、そして緩やかに2.5 MのN-ブチルリチウムのN-ヘキサン溶液(10mL, 25mmol)を滴下し入れ、反応液を2時間攪拌した後、ホウ酸トリメチル(2.6g, 25mmol)を反応液に加え、続いて2時間攪拌する。反応液を、室温まで昇温させた後、0.1 Nの塩酸(200 mL)を加えて消光反応させ、混合物を、ジクロロメタン(150 mL×3)で抽出し、次に水(150 mL×3)で洗浄し、有機相を、減圧濃縮させて、化合物41-a(3.0 g,収率:91%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=166 [M+H] +.
化合物2-a(160 mg, 0.5 mmol)、化合物41-a(125 mg, 0.75 mmol)、酢酸パラジウム(112 mg, 0.5 mmol)を、トルエン(4 mL)及び水(1 mL)に溶解させ、そしてまた2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(24 mg, 0.05 mmol)及びリン酸カリウム(422 mg, 1 mmol)を加える。反応液を、窒素ガスの保護の下で、90℃で8時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、トルエンを除去し、残留物を、酢酸エチル(150 mL)に加え、珪藻土でろ過し、濾液を、水(150 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)、化合物41(80 mg,収率:44%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=382[M+H]+.
N-[7-(4-メトキシピリジン-3-イル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(4-methoxypyridin-3-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物42)
化合物2-a(100mg,0.31mmol)、4-メトキシピリジン-3-ボロン酸(4-methoxypyridine-3-boronic acid)(71mg,0.46mmol)及び炭酸ナトリウム(99mg,0.93mmol)を、ジオキサン(0.5mL)及び水(0.5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(26mg,0.03mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃まで加熱し、40分間マイクロ波反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=30% - 40%)精製して、白色の固体42(15mg,収率:14%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =353[M+H]+.
N-[7-(2-メトキシピリジン-3-イル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(2-methoxypyridin-3-yl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-methyl-1H-pyrazol-4-amine)(化合物43)
化合物2-a(180 mg, 0.75 mmol)、2-メトキシピリジン-3-ボロン酸(2-methoxypyridine-3-boronic acid)(153 mg,1 mmol)及び炭酸ナトリウム(106 mg,1 mmol)を、ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(36 mg,0.05 mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、90℃まで加熱し、8時間攪拌する。室温まで冷却させた後、氷水(10 mL)で希釈し、またジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(20 mL×3)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色の固体43(61 mg,収率:34%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =366[M+H]+.
8-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-N-[1-(4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-2-アミン(8-(2,3-Dihydro-l-benzofuran-7-yl)-N-[l-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine)(化合物44)
2-アミノ-3-ブロモ安息香酸(2-amino-3-bromobenzoic acid)(5.0 g, 23.26 mmol)及び尿素(7.0 g, 116.28 mmol)を混合し、前記混合物を、210℃で2時間加熱する。反応混合物を、90℃まで冷却させ、そして水(50 mL)を加えて30分間攪拌する。反応混合物を、室温まで冷却させ、ろ過し、ろ過ケークを、真空で乾燥させて、黄色の固体44-f(5.5 g,収率:98%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=241 [M+H] +.
化合物44-f(5.5 g, 22.9 mmol)を、オキシ塩化リン(phosphorus oxychloride)(30 mL)に溶解させ、N,N-ジメチルアニリン(N,N-Dimethylaniline)(5 mL)を加え、反応液を、110℃で18時間加熱する。室温まで冷却反応させた後、減圧濃縮させ、オキシ塩化リンを除去し、残留物を、濃縮させた後、残留物を、ジクロロメタン(500 mL)を溶解させ、水(500 mL)で洗浄する。分離した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:ジクロロメタン=3:1)、淡黄色の固体44-e(2.5 g,収率:40%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=277 [M+H] +.
化合物44-e(1.2g,4.35mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)に溶解させ、そして7Mのアンモニアのメタノール溶液(50 mL)を加え、反応液を、室温の下で16時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物に水(50 mL)を加えた後、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(50 mL)で洗浄し、真空で乾燥させた後、黄色の固体44-d(1.5 g,収率:100%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がなく、直接次の反応に入れる。
化合物44-d(1.5 g,5.84 mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、亜硝酸t-アミル(tert-amyl nitrite)(2.7 g,23.36 mmol)を加える。反応液を、70℃で18時間加熱し、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:ジクロロメタン=3:1)、淡黄色の固体44-c(0.79 g,収率:56%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=243 [M+H] +.
化合物44-c(1.2 g, 5 mmol)、化合物2-b(1.25 g,5 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(36 mg,0.05 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.06 g,10 mmol)を、1,4-ジオキサン(8 mL)及び水(2 mL)に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして90℃の下で8時間加熱する。反応液を室温まで冷却させ、氷水(10 mL)で希釈し、またジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(20 mL×3)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)、黄色の固体44-b(790 mg,収率:56%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =283[M+H]+.
化合物32-c(140 mg, 0.5 mmol)、化合物44-b(140 mg, 0.5 mmol)、炭酸カリウム(138 mg,1 mmol)、トリス(ジベンジリデンインデン)ジパラジウム(14 mg,0.01 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(15 mg,0. 02 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解させ、反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして110℃の下で12時間加熱する。室温まで反応冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル:石油エーテル=10:1)、化合物44-a(100 mg,収率:38%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=513[M+H]+.
化合物44-a(100 mg, 1.9 mmol)を、ジクロロメタン(6 mL)に溶解させる。反応液を0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、反応液を、室温の下で1時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8-9に調整し、固体が析出され、ろ過し、真空で乾燥させて、化合物44(69 mg,収率:88%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=413 [M+H] +.
8-(2-メトキシフェニル)-N-[1-(4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-2-アミン(8-(2-Methoxyphenyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine)(化合物45)
化合物44-c(600 mg, 2.48 mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(2-Methoxyphenylboronic acid pinacol ester)(415 mg, 2.73 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(204mg,0.25mmol)及び炭酸ナトリウム(804mg,7.44mmol)を、1,4-ジオキサン(5 mL)及び水(3 mL)に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして80℃の下で16時間加熱する。反応液を室温まで冷却させ、氷水(10 mL)で希釈し、またジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(20 mL×3)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:ジクロロメタン= 3:1)、白色の固体45-b(450 mg,収率:67%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =271[M+H]+.
化合物32-c(140 mg, 0.5 mmol)、化合物45-b(135 mg, 0.5 mmol)、炭酸カリウム(138 mg,1 mmol)、トリス(ジベンジリデンインデン)ジパラジウム(14 mg,0.01 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(15 mg,0. 02 mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解させ、反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして110℃の下で、12時間加熱する。室温まで反応冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル:石油エーテル=10:1)、化合物45-a(110 mg,収率:44%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=541[M+H]+.
化合物45-a(110 mg, 1.9 mmol)を、ジクロロメタン(6 mL)に溶解させる。反応液を0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、反応液を、室温の下で1時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=8-9に調整し、固体が析出され、ろ過し、真空で乾燥させ、化合物45(60 mg,収率:75%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=441 [M+H] +.
6-フルオロ-8-(2-メトキシフェニル)-N-[1-(4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-2-アミン(6-fluoro-8-(2-methoxyphenyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine)(化合物46)
0℃時に、2-アミノ-5-フルオロ安息香酸(2-amino-5-fluorobenzoic acid)(20 g,129 mmol)を、氷酢酸(250 mL)に溶解させ、そしてN-ブロモスクシンイミド(N-bromosuccinimide)(25 g,140 mmol)を、バッチで前記溶液に加える。混合物を、室温の下で16時間攪拌した後、ろ過し、ろ過ケークを、石油エーテル(100 mL×3)で洗浄する。ろ過ケークを、真空で乾燥させて、白色の固体46-g(18.8 g,収率:62%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=234[M+H]+.
0℃時に、ボランテトラヒドロフラン(borane tetrahydrofuran)溶液(240 mL, 240 mmol)を、化合物21-g(18.8 g,80 mmol)のテトラヒドロフラン(160 mL)に滴下し入れ、反応液を室温で続いて16時間攪拌する。メタノール(10 mL)を、反応液に加えて消光反応させ、そして反応液を、減圧濃縮させ、有機溶剤を除去する。残留物を、酢酸エチル(200 mL)で溶解させ、この溶液を順次に水(50 mL×3)と飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、白色の固体46-f(17.2 g,収率:97%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=220 [M+H] +.
0℃時に、二酸化マンガン(34 g, 390 mmol)を、バッチで化合物21-f(17.2 g, 78 mmol)のクロロホルム(300 mL)溶液に加え、反応液を、室温の下で続いて16時間攪拌する。反応液をろ過し、濾液を減圧濃縮させた後、白色の固体46-e(16.5 g,収率:95%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z =218[M+H]+.
化合物46-f(16.5 g, 76 mmol)と尿素(64 g, 1070 mmol)とを混合し、前記混合物を、185℃で30分間加熱し、反応混合物を、室温まで冷却させ、そして水(200 mL)を加えて、30分間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを、真空で乾燥させて、白色の固体46-d(18 g,収率:97%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z =243[M+H]+.
0℃時に、化合物46-d(18 g, 74 mmol)を、オキシ塩化リン(120 mL, 860 mmol)に溶解させ、反応液を105℃で16時間加熱する。室温まで冷却反応させた後、減圧濃縮させ、オキシ塩化リンを除去し、残留物を水(100 mL)に加えて攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ過ケークを真空で乾燥させて、白色の固体46-c(5 g,収率:26%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z =261[M+H]+.
化合物46-c(1.03 g, 3.93 mmol)、O-メトキシベンゼンボロン酸(O-methoxybenzene boronic acid)(600 mg, 3.95 mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(150mg, 0.2 mmol)及び炭酸ナトリウム(1.2 g, 11.3 mmol)を、1,4-ジオキサン(30 mL)及び水(10 mL)に溶解させる。反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして120℃で16時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水(10 mL)で希釈し、またジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(20 mL×3)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、白色の固体46-b(0.49 g,収率:43%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z =599[M+H]+.
化合物46-b(140mg, 0.48 mmol)、化合物32-c(108 mg, 0.41 mmol)、炭酸カリウム(220mg, 1.6 mmol)、トリス(ジベンジリデンインデン)ジパラジウム(20 mg, 0.028 mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(20 mg, 0.042mmol)を于N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解させ、反応液を窒素ガスで三回置換させ、システム内の酸素ガスを除去し、そして130℃で16時間加熱する。反応を、室温までまで冷却させ、氷水(10 mL)で希釈し、またジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(20 mL×3)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、黄色の固体46-a(140 mg,収率:56%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=517[M+H] +.
化合物46-a(140mg, 0.27 mmol)を、ジクロロメタン(10 mL)に溶解させる。反応液を0℃まで冷却させ、トリフルオロ酢酸(8 mL,70 mmol)を加え、反応液を室温で30分間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、水(30 mL)で希釈し、炭酸カリウム溶液でpHを10に調整し、水相を、ジクロロメタン(50 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を、順次に水(20 mL×3)と飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)、黄色の固体46(27 mg,収率:24%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=417[M+H] +.
N-[8-(2-メトキシフェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル]-1-(4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[8-(2-methoxyphenyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl]-1-(4-piperidinyl)-1H-ピラゾール-4-アミン)(化合物47)
500mLの三つ口フラスコにオキシ塩化リン(150mL)を加え、室温で2-メチルチオ-5H-6H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-5-オン(2-methylthio-5H-6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-5-one)(25g,0.13mol)を加える。一晩還流加熱し、反応液を蒸留により大部分のオキシ塩化リンを除去する。室温まで冷却させ、残留液体を氷水(3L)に注ぎ、また固体炭酸カリウムでpH=7に調整する。水相を、ジクロロメタン(1L×2)で抽出し、合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させて、黄色の固体を獲得し、この固体を、石油エーテルと酢酸エチル(5:1)との混合溶剤(150mL)で洗浄し、そして真空で乾燥させて、化合物47-f(17g,収率:63%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z =212[M+H]+.
250mLの三つ口フラスコに、化合物47-f(10g,47.4mmol)、10%のパラジウム-炭素(含水50%,4.5g)及び無水エタノール(100mL)を加え、次に緩やかにギ酸アンモニウム(ammonium formate)(6.1g,94.8mmol)固体を加える。混合物を16時間加熱還流し、室温まで冷却させた後、反応混合物を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、無水エタノール(50mL×2)出洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(200 mL)と水(200 mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮させ、残留物を、石油エーテルと酢酸エチル(5:1)との混合溶剤(100mL)で洗浄し、固体真空で乾燥させて、化合物47-e(3.3g,収率:39%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z =178 [M+H]+.
化合物47-e(1.7g,9.6mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1.32g,11.52mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(2.37g,10.56mmol)を加え、得られた茶色溶液を50℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を氷水(150 mL)に注ぎ、ジクロロメタン(250 mL)で抽出し、有機相を、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、石油エーテルと酢酸エチル(3:1)との混合溶剤(20mL)で洗浄し、固体真空で乾燥させて、黄色の固体47-d(1.3g,収率:45%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z =304 [M+H]+.
化合物47-d(450mg,1.49mmol)を、アセトニトリル(10 mL)とジクロロメタン(10 mL)との混合溶液に溶解させ、反応液を0℃まで冷却させ、塩化スルホニル(sulfonyl chloride)(2g,14.9mmol)を加え、続いて3時間攪拌する。室温まで昇温させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、石油エーテルと酢酸エチル(1:1)との混合溶剤(10mL)で洗浄し、固体真空で乾燥させて、黄色の固体47-c(380mg,収率:78%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z =292[M+H]+.
化合物47-c(380mg,1.31mmol)及び化合物32-c(278mg,1.04mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、炭酸セシウム(426mg,1.31mmol)を加え、室温で16時間攪拌する。反応液を氷水(50mL)に注ぎ、酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)、黄色の固体47-b(150mg,収率:28%)を獲得する。
化合物47-b(150 mg,0.29mmol)、2-メトキシフェニルボロン酸(66mg,0.43mmol)及び炭酸ナトリウム(92mg,0.86mmol)を、ジオキサン(3mL)及び水(3mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(25mg,0.03mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、反応液を、80℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(酢酸エチル)、黄色の固体47-a(60mg,収率:42%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=502 [M+H]+.
化合物47-a(60mg,0.12mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、反応液を、室温の下で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、酢酸エチル(50mL)と1Nの塩酸水溶液(50mL)で層状になるようにし、水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH=10に調整し、固体が析出され、ろ過し、ろ過ケークを、水(20mL×3)で洗浄し、真空で乾燥させて、淡黄色の固体47(12mg,収率:25%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=402 [M+H]+.
N-[7-(4-メチルスルファニル-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(4-methylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-amine)(化合物48)
化合物31-c(598mg,1.92mmol)、化合物4-a(600mg,1.92mmol)及び炭酸ナトリウム(610mg,5.76mmol)を、ジオキサン(5mL)及び水(5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(473mg,0.58mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、80℃まで加熱し一晩反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:ジクロロメタン=1:1)、白色の固体48-b(250mg,収率:35%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=369 [M+H]+.
化合物48-b(250mg,0.68mmol)及び化合物32-c(181mg,0.68mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、炭酸カリウム(281mg,2.37mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(58mg,0.13mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(136mg,0.24mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、110℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させ、反応混合物を、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、淡黄色の固体48-a(75mg,収率:18%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=599 [M+H]+.
48-a(70mg,0.12mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(100mL)と飽和炭酸カリウム水溶液(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(ジクロロメタン:メタノール=10:1)、白色の固体48(18mg,収率:31%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=499 [M+H]+.
8-(4-メチルスルファニル-2-メトキシフェニル)-N-[1-(4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]キナゾリン-2-アミン(8-(4-methylsulfonyl-2-methoxyphenyl)-N-[1-(4-piperidinyl)-1H-pyrazol-4-yl]quinazolin-2-amine)(化合物49)
化合物44-c(930mg,3.84mmol)、化合物4-a(1.2g,3.84mmol)及び炭酸ナトリウム(1.2g,11.52mmol)を、ジオキサン(5mL)及び水(5mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(937 mg,1.15 mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、80℃まで加熱し一晩反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:ジクロロメタン=1:2)、白色の固体49-b(150mg,収率:12%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=349 [M+H]+.
化合物49-b(150mg,0.43mmol)及び化合物32-c(114mg,0.43mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、炭酸カリウム(178mg,1.29mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(61mg,0.13mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(75mg,0.13mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、110℃まで加熱し、16時間攪拌する。室温まで冷却させ、反応混合物を、酢酸エチル(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、淡黄色の固体49-a(130 mg,収率:52%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=579 [M+H]+.
49-a(130mg,0.23mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で3時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と飽和炭酸カリウム水溶液(50mL)で層状になるようにし、水相を、飽和炭酸カリウム水溶液でpH=10に調整し、固体が析出され、ろ過し、固体を、水(20 mL×3)で洗浄した後、真空で乾燥させて、白色の固体49(85 mg,収率:79%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=479 [M+H]+.
4-(4-{[7-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]アミノ}-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-1-カルボキシラート(4-(4-{[7-(4-fluoro-2-methoxyphenyl)-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]amino}-1H-pyrazol-1-yl)piperidin-1-yl)-1-carboxylate)(化合物50)
0℃時に、エチルクロロホルメート(163 mg,1.5 mmol)を、緩やかに化合物31(438 mg,1 mmol)とトリエチルアミン(304 mg,3 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に加え、1時間攪拌する。室温まで昇温させた後、反応液に水(20 mL)を加え、次にジクロロメタン(50 mL)で抽出し、有機相を、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10 mMの重炭酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル=45% - 60%)して、黄色の固体50(275 mg,収率:54%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=511[M+H]+.
N-[7-(4-フルオロ-2-トリデューテロメトキシフェニル)-3-デューテロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル]-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(N-[7-(4-fluoro-2-trideuteromethoxyphenyl)-3-deutero-6-methylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-amine)(化合物51)
化合物2-ブロモ-5-フルオロフェノール(2-bromo-5-fluorophenol)(2.56 g, 13.4 mmol)を、アセトン(80 mL)に溶解させ、溶液に順次に炭酸カリウム(3.70 g, 26.8 mmol)及び重水素化ヨウ化メチル(0.83 mL, 13.4 mmol)を加え、反応混合物を、室温の下で16時間攪拌する。反応が終了した後、反応液に20%の水酸化ナトリウム水溶液(80mL)を加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(酢酸エチル)、化合物51-g(1.22 g,収率:44%)を獲得する。
化合物51-g(1.22 g, 5.89 mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)に溶解させ、反応液を-78℃まで冷却させた後、反応液に緩やかに2.5 MのN-ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液(5.9mL,14.72 mmol)を滴下しいれる。反応液を、-78℃で1.5時間攪拌した後、反応液に緩やかにホウ酸トリイソプロピル(triisopropyl borate)(4.1 mL, 17.67 mmol)を加え、反応液を、-78℃で1時間攪拌した後、緩やかに室温まで昇温させ、また室温で続いて1.5時間攪拌する。反応終了後、反応液を、3 Mの塩酸(60 mL)で希釈し、酢酸エチル(80mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を減圧濃縮させ、残留物を、シリコーン薄層クロマトグラフィー調製プレートで精製して(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)、化合物51-f(220 mg,,収率:21.6%)を獲得する。
2,4-ジクロロ-6-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン(820 mg,3.76 mmol)を、テトラヒドロフラン(20 mL)及び重水素メタノール(2 mL)に溶解させ、反応液を0℃まで冷却させ、バッチで重水素水素化ホウ素ナトリウム(632 mg,15.04 mmol)を加える。反応液を、室温まで昇温させて、続いて16時間攪拌し、反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液(40 mL)で希釈し、水相を、酢酸エチル(80mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濾液を濃縮して、化合物51-e(660 mg,収率:93.4%)を獲得し、製品は精製せずに、次の反応に直接に使用する。LC-MS (ESI): m/z=189.1[M+H]+.
0℃時に、化合物51-e(660 mg,3.51 mmol)を、ジクロロメタン(20 mL)に溶解させ、活性二酸化マンガン(3.05 g,35.1 mmol)を加え、反応液を、室温まで昇温させて、続いて16時間攪拌する。反応液を、珪藻土でろ過し、ろ過ケークを、ジクロロメタン(10 mL×3)で洗浄する。合わせた濾液を減圧濃縮させて、白色の固体51-d(635mg,収率:97.8%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=186 [M+H] +.
0℃時に、化合物51-d(635 mg,3.43 mmol)を、トリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解させ、バッチでN-ヨードスクシンイミド(927 mg,4.12 mmol)を加え、反応液を、室温まで昇温させて、続いて16時間攪拌する。反応液を、減圧濃縮させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)を加えて30分間攪拌し、ろ過し、固体を、水(30 mL)で洗浄し、乾燥させた後、白色の固体51-c(320 mg,収率:30%)を獲得し、この製品はさらに精製する必要がない。LC-MS (ESI): m/z=312[M+H] +.
化合物51-c(235 mg,0.755 mmol)、化合物51-f(220 mg,1.06 mmol)及び炭酸ナトリウム(240 mg,2.265 mmol)を、ジオキサン(8 mL)及び水(4 mL)に懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(55 mg,0.076 mmol)を加える。窒素ガスで三回置換させ、80℃まで加熱し、16時間反応させる。室温まで冷却させた後、反応液を、減圧濃縮させ、残留物を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:ジクロロメタン=1:1)、黄色の固体51-b(150 mg,収率:63.8%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=313 [M+H]+.
化合物51-b(150 mg,0.48 mmol)及び化合物32-c(128 mg,0.48mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(198 mg,1.44 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(67 mg,0.144 mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(82 mg,0.144 mmol)を加える。窒素ガスの保護の下で、110℃まで加熱し、16時間反応させる。室温まで冷却させ、反応液を、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)で層状になるようにし、有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して(石油エーテル:ジクロロメタン:酢酸エチル=1:1:2)、黄色の固体51-a(170mg,収率:65.4%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=543 [M+H]+.
51-a(170mg,0.314mmol)を、ジクロロメタン(4 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、室温で1時間攪拌する。反応液に、緩やかに飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を加え、水相を、ジクロロメタン(30 mL×2)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を、減圧濃縮させ、残留物を、高性能液相製造(移動相:10mMの重炭酸アンモニウム+0.01%アンモニア水溶液:アセトニトリル=40% - 70%)精製して、化合物51(45 mg,収率:32.5%)を獲得する。LC-MS (ESI): m/z=443 [M+H]+.
Claims (18)
- 以下の式Iに示される縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又はその薬理学上許容される塩であって、
XはSであり、且つYはNまたはCR5であり、且つUは化学結合であるか、または、
XはCHであり、且つYはNまたはCR5であり、且つUはCHであり、
Vは、N及びCHから選ばれ、
Wは、N及びCR6から選ばれ、
R1、R2、R3及びR6は、独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン(halogen)、置換又は非置換のアルキル基(alkyl)、
R4は、水素原子、重水素原子、置換又は非置換のアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、または置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基であり、
R5は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、またはアルキル基であり、
前記R1、R2、R3及びR6において、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記「置換」は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、
前記R7、R8、R9、R10及びR15において、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記「置換」は、重水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、
前記R4において、「置換又は非置換のアルキル基」及び「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記「置換」は、ヒドロキシ基、アルキル基、
前記「置換又は非置換の5-7員の炭素複素環」における前記「置換」は、一つまたは複数のアルキル基に置換されることであることを特徴とする、式Iに示される縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又はその薬理学上許容される塩。 - 前記R1、R2、R3及びR6が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素または塩素であり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基はC1-4のアルキル基であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記置換はC 1-10 のアルキル基に置換されることであり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個である3-8個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的にハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、C1-10のアルキル基であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記置換はC 1-10 のアルキル基に置換されることであり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的にアルコキシ基である場合、前記アルコキシ基は、C1-10のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個である3-8個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に
及び/又は、前記R4が「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、C1-4のアルキル基であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記置換はC 1-4 のアルキル基に置換されることであり、
及び/又は、前記R4がアルコキシ基である場合、前記アルコキシ基は、C1-4のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記R4が「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個である3-8個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R5がハロゲンである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
及び/又は、前記R5がアルキル基である場合、前記アルキル基は、C1-4のアルキル基であり、
及び/又は、前記「置換又は非置換の5-7員の炭素複素環」における前記「5-7員の炭素複素環」は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個であり、2-6個の炭素原子を含む5-7員の炭素複素環」であり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がハロゲンに置換されることである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、C1-10のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個である3-8個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換は、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がハロゲンに置換されることである場合、前記ハロゲンは、フッ素であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、C1-10のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個である3-8個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換が
及び/又は、前記R4 が「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、C1-4のアルキル基であり、
及び/又は、前記R4が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記「ヘテロシクロアルキル基に置換されることである」における前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され、前記「ヘテロシクロアルキル基に置換されることである」における前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個であり、3-6個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R4が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換が
及び/又は、前記R4が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換が
及び/又は、前記「置換又は非置換の5-7員の炭素複素環」における前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記アルキル基は、C1-4のアルキル基であり、前記「置換又は非置換の5-7員の炭素複素環」は、1以上のヘテロ原子を含むものである、ことを特徴とする、請求項1に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又はその薬理学上許容される塩。 - 前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、メチル(methyl)基であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記置換はC 1-4 のアルキル基に置換されることであり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個である3-6個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、C1-4のアルキル基であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記置換はC 1-4 のアルキル基に置換されることであり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的にアルコキシ基である場合、前記アルコキシ基は、C1-4のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個である3-6個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に
及び/又は、前記R4が「置換又は非置換のアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、メチル、エチル(ethyl)、プロピル(propyl)またはイソプロピル(isopropyl)であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記置換はメチル基に置換されることであり、
及び/又は、前記R4が「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個であり、3-6個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R5がアルキル基である場合、前記アルキル基は、メチル基であり、
及び/又は、前記「置換又は非置換の5-7員の炭素複素環」における前記「5-7員の炭素複素環」は、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、C1-4のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個である3-6個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換が
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、C1-4のアルコキシ基であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、「ヘテロ原子が酸素及び/又は窒素であり、ヘテロ原子の数が1-4個である3-6個の炭素原子を含むヘテロシクロアルキル基」であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換が
及び/又は、前記R4 が「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、メチル基であり、
及び/又は、前記R4が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記「ヘテロシクロアルキル基に置換されることである」における前記ヘテロシクロアルキル基は、
及び/又は、前記R4が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換が
及び/又は、前記R 4 が「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であり、前記置換が
及び/又は、前記「置換又は非置換の5-7員の炭素複素環」における前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記アルキル基は、メチル基、エチル基またはプロピル基であり、前記「置換又は非置換の5-7員の炭素複素環」は、1以上のヘテロ原子を含むものである、ことを特徴とする、請求項2に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又はその薬理学上許容される塩。 - 前記R1、R2、R3及びR6が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」で場合、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基は、メチル基、トリデューテロメチル(trideuteromethyl)基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記置換はメチル基に置換されることであり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的にアルコキシ基である場合、前記アルコキシ基は、メトキシ(methoxy)基であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的にヘテロシクロアルキル基である場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、
及び/又は、前記R4が「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」である場合、前記「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」における前記ヘテロシクロアルキル基は、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記アルキル基がメチル(methyl)基であり、前記「置換又は非置換のアルキル基」における前記置換がアルキル基に置換されることである場合、前記「アルキル基に置換されることである」における前記アルキル基は、メチル基であり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、メトキシ基であり、
及び/又は、前記R1、R2、R3及びR6が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合、前記ヘテロシクロアルキル基は、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がアルコキシ基に置換されることである場合、前記アルコキシ基は、メトキシ基であり、
及び/又は、前記R7、R8、R9、R10及びR15が独立的に「置換又は非置換のアルキル基」であり、前記置換がヘテロシクロアルキル基に置換されることである場合は、前記ヘテロシクロアルキル基は、
- 前記式Iにおいて、前記Yは、CR5であり、
及び/又は、前記式Iにおいて、前記R5は、水素原子またはアルキル基であり、
及び/又は、前記式Iにおいて、前記Wは、CR6であり、
及び/又は、前記式Iにおいて、前記R6は、水素原子であり、
及び/又は、前記式Iにおいて、前記R6、R2及びそれらと隣接する環の2つの原子は、共同に「置換又は非置換の5-7員の炭素複素環」を形成し、前記「置換又は非置換の5-7員の炭素複素環」は、1以上のヘテロ原子を含むものであって、
及び/又は、前記式Iにおいて、前記R1とR2は、独立的に水素原子または
及び/又は、前記式Iにおいて、前記R1またはR2は、水素原子であり、
及び/又は、前記式Iにおいて、前記R3は、水素原子、
及び/又は、前記式Iにおいて、前記R4は「置換又は非置換のアルキル基」または「置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基」であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又はその薬理学上許容される塩。 - 以下の方法1〜13のいずれか一つの方法であって、
方法1は、有機溶剤において、塩基の存在の下で、化合物1-aとメチル化試薬とを置換反応させて、化合物1を獲得するステップを含み、
- 免疫系疾患、自己免疫疾患、細胞増殖性疾患、アレルギー性疾患及び心血管系疾患の中の一つまたは複数を予防、緩和または治療するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又はその薬理学上許容される塩。
- 前記免疫系疾患は、臓器移植の拒絶であり、
及び/又は、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、乾癬、クローン病及び多発性硬化症から選ばれる一つまたは複数であり、
及び/又は、前記細胞増殖性疾患は、骨髄線維症、血液腫瘍及び固形腫瘍から選ばれる一つまたは複数であり、
及び/又は、前記アレルギー性疾患は、気管支喘息であり、
及び/又は、前記心血管系疾患は、虚血性心筋症、心不全及び心筋梗塞から選ばれる一つまたは複数であることを特徴とする、請求項13に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又はその薬理学上許容される塩。 - 前記血液腫瘍は、白血病及び/又はリンパ腫であり、
及び/又は、前記固形腫瘍は、腎臓癌、肝臓癌、胃癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、卵巣癌、膠芽細胞腫、皮膚癌及び黒色腫から選ばれる一つまたは複数であることを特徴とする、請求項14に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又はその薬理学上許容される塩。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又はその薬理学上許容される塩及び薬理学上許容される一つまたは複数の担体及び/又は希釈剤を含む薬学的組成物。
- 前記縮合環ピリミジン系化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、又はその薬理学上許容される塩の投与量は、治療有効量であり、
及び/又は、前記薬学的組成物は、一つまたは複数の臨床的に使用される化学療法薬と組み合わせて使用されることを特徴とする、請求項16に記載の薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物が、一つまたは複数の臨床的に使用される化学療法薬と組み合わせて使用される場合、調製剤形は、リポソーム剤形であることを特徴とする、請求項17に記載の薬学的組成物。
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