CN112805027B - 一种抗新冠病毒感染的药物与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗新冠病毒感染的药物与应用，所述的药物含有溶菌酶或包含溶菌酶的组合；所述的溶菌酶或其组合可用于制备抗新冠病毒感染及预防或治疗新冠病毒相关的疾病或症状的药物中。本发明的溶菌酶或其组合可有效抑制新冠病毒导致的细胞损伤和炎症反应，缓解消化系统症状，改善气道阻塞、呼气量下降和肠道屏障功能，对于新冠病毒感染或其相关疾病或症状具有良好的预防、治疗效果；并且加速病毒在体内的清除，加快体内新冠病毒核酸检测转阴速度，缩短患者的病程，有效预防、降低新冠病毒的传播，具有重要的社会效益和良好的应用前景。

Description

一种抗新冠病毒感染的药物与应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种抗新冠病毒感染及防治新冠病毒相关疾病或症状的药物与应用。
背景技术
世界卫生组织于2020年3月宣布新冠病毒感染引起的新冠肺炎疫情已经构成全球性大流行，目前仍然是全球公共健康领域的巨大负担和威胁。直到目前，全球感染人数仍未到达拐点，部分地区通过各种措施成功控制住疫情蔓延后，又出现了第二轮、第三轮的疫情爆发，全球新冠疫情仍在持续蔓延。世界卫生组织数据显示，目前全球累积确诊病例已超过5100万，并已造成超过127万人死亡。
新冠病毒是属于冠状病毒科的一种新病毒，与SARS病毒有一定相似性，但也存在明显区别，特别是在病毒基因序列、无症状携带者、临床症状、组织病理学等方面。病理学观察表明，新冠肺炎患者肺部纤维化程度低于SARS非典型性肺炎，但肺部增生和阻塞情况则高于SARS非典型性肺炎。
与SARS病毒相比，新冠病毒的传染率更高、潜伏期更长、隐蔽性更强、连续间隔更短、病毒排毒时间更长。新冠病毒通过其刺突蛋白(S蛋白)与人血管紧张素转化酶2(ACE2)结合，介导病毒入侵宿主细胞。新冠病毒与ACE2的结合亲和力很高，是SARS病毒的10-20倍。虽然新冠病毒的死亡率低于SARS病毒，但由于疫情规模之大，新冠肺炎在全球造成的死亡病例数已比2003年非典疫情高出4个数量级。鉴于新冠肺炎疫情的复杂性，有学者认为全球经济可能需要5年以上才能恢复，甚至认为新冠病毒可能将与人类长期共存。
新冠肺炎以发热和呼吸道症状为主要表现，随着对新冠病毒的研究日渐深入，研究人员发现，除了肺部是新冠病毒的靶器官外，新冠病毒还攻击人体的免疫系统、泌尿系统、心血管系统、消化系统，甚至是神经系统。例如，研究人员对病例进行回顾研究发现，有12％～61％不等的患者出现了消化系统症状。部分新冠肺炎患者的症状首发于消化系统而非呼吸系统或发热，甚至有10％的患者在整个病程中仅表现出消化系统症状；部分儿童、新生儿的症状主要表现为呕吐、腹泻等。
虽然目前已经应急批准或推荐了一些抗病毒药物，例如干扰素、奥司他韦、洛匹那韦、利托那韦、法匹拉韦、利巴韦林、瑞德西韦、氯喹、阿比多尔等；但现有药物大多存在不同程度的不良反应，尤其对于无症状感染者或轻症患者，其临床收益风险比很低。此外，患者新冠病毒核酸检测转阴后又复阳的情况时有发生；部分患者呼吸道标本病毒核酸转阴后，较长时间内粪便标本仍然呈阳性亦有报道；表明目前的抗病毒药物并不能很好控制新冠病毒的消化系统感染。新冠病毒的持续感染是阻碍患者康复的重要因素，对于无症状感染者或者处于新冠肺炎康复期临床症状较轻的患者而言，如果病毒始终不能转阴，则需要持续的集中隔离和医学观察，严重影响正常的工作和生活。快速清除感染者体内的残留病毒是实现新冠病毒核酸检测转阴的关键。
如果能够提供一种对机体基本无害又能抑制新冠病毒复制与传播、提高体内病毒清除效率并缓解新冠病毒感染症状的药物，无疑具有巨大的社会效益。
发明内容
本发明的目的之一是提供一组溶菌酶在制备药物中的应用。为了实现该目的，本发明所采取的技术方案是：
溶菌酶或包含溶菌酶的组合在制备抗新冠病毒感染的药物中的应用。
溶菌酶或包含溶菌酶的组合在制备预防或治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状的药物中的应用。
在一些实例中，所述的新冠病毒感染包括呼吸系统、消化系统、泌尿系统、生殖系统、心血管系统中一个或多个系统的新冠病毒感染。例如肺部、上呼吸道、下呼吸道、胃、肠道、肝脏、肾脏、睾丸、胎盘、心脏等组织或器官。优选呼吸系统和/或消化系统的新冠病毒感染，例如肺部感染或/和肠道感染。
在一些实例中，所述的新冠病毒感染指新冠病毒核酸检测呈阳性。
在一些实例中，所述的新冠病毒核酸检测可以基于临床标本展开；所述的临床标本包括呼吸道标本和/或消化道标本。在一些实例中，所述的呼吸道标本可以是上呼吸道标本或下呼吸道标本。在一些实例中，所述的上呼吸道标本可以是口咽拭子、鼻咽拭子等；在一些实例中，所述的下呼吸道标本可以是呼吸道吸取物、支气管灌洗液、肺泡灌洗液、深咳痰液等。在一些实例中，所述的消化道标本可以采集自食管、胃、小肠(例如十二指肠、回肠)、大肠(例如结肠、直肠)、肛管或粪便；具体来说，例如肛拭子、直肠拭子等。在一些实例中，只有消化道标本的新冠病毒核酸检测呈阳性；在另一些实例中，消化道标本与呼吸道标本的新冠病毒核酸检测均呈阳性。
在一些实例中，所述的新冠病毒感染相关的疾病或症状是指在新冠病毒感染的基础上还合并有临床疾病或临床症状。在一些实例中，这些临床疾病或临床症状是由于新冠病毒感染所导致的。
在一些实例中，所述的新冠病毒感染相关的疾病或症状选自免疫系统疾病或症状、呼吸系统疾病或症状、消化系统疾病或症状、泌尿系统疾病或症状、生殖系统疾病或症状、心血管系统疾病或症状、神经系统疾病或症状中的一种或多种。在一些实例中，所述的新冠病毒感染相关的疾病或症状包括一种以上的疾病或症状，例如呼吸系统疾病或症状和消化系统疾病或症状。
在一些实例中，所述的免疫系统疾病或症状选自发热或细胞因子风暴综合征。
在一些实例中，所述的消化系统疾病或症状选自肠道屏障功能损伤或消化功能障碍。在一些实例中，所述的消化系统疾病或症状可以是腹泻、恶心、呕吐、厌食、腹痛、消化道出血、便秘和胀气中的一种或多种。
在一些实例中，所述的呼吸系统疾病或症状选自气道阻力增加、呼气量下降、肺炎或急性呼吸窘迫综合征。
在一些实例中，所述的呼吸系统疾病或症状为COVID-19新冠肺炎，所述的COVID-19新冠肺炎指经临床确诊患COVID-19新冠肺炎。
在一些实例中，所述包含溶菌酶的组合中还包括甘草酸或其盐。例如甘草酸单铵和/或甘草酸二钾。
在一些实例中，所述组合中溶菌酶和甘草酸或其盐的重量比为100：1至1：100，优选100：1至2：1，更优选100：1至5：1，进一步优选100：1至10：1。在一些优选方案中，二者可产生显著的协同作用。
本发明提供的溶菌酶或包含溶菌酶的组合还可以和其他可用于预防或治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状的成分联用或制成复方制剂，这些成分既可以是具有抗新冠病毒感染潜力的活性成分，也可以是能够对症治疗所述疾病或症状的活性成分。
在一些实例中，所述的其他可用于预防或治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状的成分可以包括其他可用于预防或治疗COVID-19新冠肺炎的成分，也可以包括其他可用于预防或治疗消化系统疾病或症状的成分。
在一些实例中，所述的其他可用于预防或治疗COVID-19新冠肺炎的成分选自干扰素、奥司他韦或其盐、洛匹那韦、利托那韦、法匹拉韦、利巴韦林、瑞德西韦、氯喹或其盐、羟基氯喹或其盐、阿比多尔或其盐、白介素抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂、两面神激酶抑制剂、糖皮质激素、蛋白酶抑制剂、肠道微生态调节剂中的一种或多种。在一些实例中，所述蛋白酶抑制剂可以选自乌司他丁、西维来司他、萘莫司他或氨甲环酸。在一些实例中，所述白介素抑制剂可以选自托珠单抗。在一些实例中，所述肿瘤坏死因子抑制剂可以选自阿达木单抗、英夫利昔单抗或依那西普。在一些实例中，所述两面神激酶抑制剂可以选择托法替尼或巴瑞克替尼。在一些实例中，所述肠道微生态调节剂可以选自益生元或益生菌。
在一些实例中，所述的其他可用于预防或治疗消化系统疾病或症状的成分选自肠道微生态调节剂、胃肠黏膜保护剂、止吐药、止泻药、促胃肠动力药、解痉药、抗消化性溃疡药和助消化药中的一种或多种。
在一些实例中，所述组合中溶菌酶可以与甘草酸或其盐、其他可用于预防或治疗COVID-19新冠肺炎的成分和其他可用于预防或治疗消化系统疾病或症状的成分中的至少一种通过各种方式进行组合。在一些实施例中，溶菌酶与甘草酸或其他成分可以以分别存在于不同药品中的方式进行组合(例如组合包装、联合用药)；在另一些实例中，溶菌酶与甘草酸或其他成分也可以以共同存在于同一药品中的方式进行组合(例如复方制剂)。
在一些实例中，所述药物的剂型为口服剂型、注射剂型、吸入剂型、腔道给药剂型。
在一些实例中，所述药物的释放形式为常释、延释、缓释或控释。
在一些实例中，所述药物中还包括药学上可接受的辅料。
本发明的目的之二是提供一组与新冠病毒感染有关的药物，为了实现该目的，本发明所采取的技术方案是：
一种药物，所述的药物中含有溶菌酶，所述的药物用于抗新冠病毒感染或预防/治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状。
在一些实例中，所述新冠病毒感染如本发明目的之一“溶菌酶在制备药物中的应用”部分中所述。
在一些实例中，所述新冠病毒感染相关的疾病或症状如本发明目的之一“溶菌酶在制备药物中的应用”部分中所述。
在一些实例中，所述药物中还含有甘草酸或其盐。例如甘草酸单铵和/或甘草酸二钾。
在一些实例中，所述药物中的溶菌酶和甘草酸或其盐的重量比可以是100:1至1:100，优选100:1至2:1，更优选100:1至5:1，进一步优选100:1至10:1。在一些优选方案中，二者可产生显著的协同作用。
在一些实例中，所述药物中还可以包括其他可用于预防或治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状的成分。具体的成分如本发明目的之一“溶菌酶在制备药物中的应用”部分中所述。
在一些实例中，所述药物中溶菌酶与甘草酸或其盐、或其他成分，均可以通过各种方式进行组合，具体的组合方式如本发明目的之一“溶菌酶在制备药物中的应用”部分中所述。
在一些实例中，所述药物的制剂形式可以是适于药用的各种剂型，例如可以是口服剂型、注射剂型、吸入剂型、腔道给药剂型等。
在一些实例中，所述药物可以是不同释放形式的制剂，例如常释制剂、延释制剂、缓释制剂或控释制剂等。
在一些实例中，所述药物为肠溶制剂，该制剂可以控制活性成分主要在肠道释放。肠溶制剂按物理形式可以分为，例如肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒、肠溶微丸等；按照活性成分释放的具体部位可以分为，例如十二指肠肠溶制剂、空肠肠溶制剂、回肠肠溶制剂、盲肠肠溶制剂、结肠肠溶制剂或者直肠肠溶制剂。
在一些实例中，所述药物中还可以含有药学上可接受的辅料。
本发明的目的之三是提供一组方法，包括抗新冠病毒感染的方法、辅助抗新冠病毒的方法、预防或治疗新冠病毒感染相关疾病或症状的方法、辅助预防或辅助治疗新冠病毒感染相关疾病或症状。
为了实现所述目的，本发明所采取的技术方案是：
一种抗新冠病毒感染或预防/治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状的方法，包括向所需要的对象给予药物，所述药物包括有效量的溶菌酶，或者所述药物包括有效量的含有溶菌酶的组合。
在一些实例中，所述新冠病毒感染如本发明目的之一“溶菌酶在制备药物中的应用”部分中所述。
在一些实例中，所述新冠病毒感染相关的疾病或症状如本发明目的之一“溶菌酶在制备药物中的应用”部分中所述。
在一些实例中，所述的药物中还含有甘草酸或其盐。例如甘草酸单铵和/或甘草酸二钾。
在一些实例中，所述药物中溶菌酶和甘草酸或其盐的重量比为100：1至1：100，优选100：1至2：1，更优选100：1至5：1，进一步优选100：1至10：1。在一些优选方案中，二者可产生显著的协同作用。
在一些实例中，所述药物中还可以包括其他可用于预防或治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状的成分。具体的成分如本发明目的之一“溶菌酶在制备药物中的应用”部分中所述。
在一些实施例中，所述对象经新冠病毒核酸检测呈阳性，或者经临床确诊患有COVID-19新冠肺炎。
在一些实例中，所述药物中溶菌酶与甘草酸或其盐、或其他成分，，均可以通过各种方式进行组合，具体的组合方式如本发明目的之一“溶菌酶在制备药物中的应用”部分中所述。
在一些实例中，所述药物的给药方式可以是多种方式，例如可以是口服、注射、吸入、腔道给药等。
在一些实例中，所述药物可以是不同释放形式的制剂，例如常释制剂、延释制剂、缓释制剂或控释制剂等。
在一些实例中，所述药物为肠溶制剂，该制剂可以控制活性成分主要在肠道释放。肠溶制剂按物理形式可以分为，例如肠溶片、肠溶胶囊、肠溶颗粒、肠溶微丸等；按照活性成分释放的具体部位可以分为，例如十二指肠肠溶制剂、空肠肠溶制剂、回肠肠溶制剂、盲肠肠溶制剂、结肠肠溶制剂或者直肠肠溶制剂。
在一些实例中，所述药物中还可以含有药学上可接受的辅料。
在一些实例中，所述溶菌酶的每日用量可以是0.5g至20g。
在一些实例中，所述药物的服用次数可以是在非睡眠时间的每1-24小时服用一次，例如每1小时、每2小时、每4小时、每6小时、每8小时、每12小时、每24小时服用一次。
本发明的有益效果是：
1.本发明的溶菌酶或其组合可以有效抑制新冠病毒导致的细胞损伤，抑制新冠病毒引起的炎症反应，加速新冠病毒在体内的清除，缩短排毒时间，加快体内新冠病毒核酸检测转阴速度(包括消化道标本)，有效预防、降低新冠病毒传播风险，并降低新冠病毒感染率和新冠肺炎重症率。
2.本发明的溶菌酶或其组合可以改善新冠病毒感染患者的肺部病变导致的气道阻塞和呼气量下降，对于新冠肺炎患者的高病毒载量、呼吸窘迫等具有良好的治疗作用。
3.有研究发现，出现消化系统症状的新冠病毒感染患者更易发展为重症，或病程延长；本发明的溶菌酶或其组合可以有效缓解患者的消化系统症状，改善肠道屏障功能，加速患者的消化道标本新冠病毒核酸检测转阴，缩短患者的病程，对于消化系统新冠病毒感染具有良好的治疗效果，降低出现消化系统症状患者的重症率。
4.本发明的溶菌酶或其组合安全性高，可作为预防用药，在新冠病毒潜伏期保护细胞与机体免受病毒攻击与损伤，遏制新冠病毒在体内的复制，降低新冠病毒感染率；有助于症状不典型的新冠肺炎患者(尤其是暂未被确诊的患者，如较为隐匿的新冠病毒消化系统感染患者)及时获得治疗，降低无症状感染者的病毒传播风险。
具体实施方式
下面用具体实施方式对本发明进行详述。应该理解，具体实施方式部分的内容是属于阐释性的，而非限制性的，即不是对本发明内容的任何限制。
定义：
“溶菌酶”：即lysozyme。本发明的溶菌酶，可以是来源于动物、植物、微生物的溶菌酶，或者是天然溶菌酶的重组物。例如可以是鸡蛋清溶菌酶、人溶菌酶、重组人溶菌酶、噬菌体溶菌酶等。本发明中的溶菌酶包括其药用盐，例如盐酸盐、氯化物、硫酸盐或氨基酸盐等。溶菌酶最早是由弗莱明发现的一种广泛存在于生物体内的内源性酶。溶菌酶已在世界范围内被批准作为食用或药用。在美国被认定为可以安全使用的物质。WHO、欧洲多国、日本和中国允许其作为食物添加剂使用。在中国、日本、新加坡等国被批准药用。目前已知溶菌酶对于疱疹病毒具有较强的抗病毒能力。
“新冠病毒”即2019新型冠状病毒，是在2019年发现的一种病毒，属于冠状病毒科中的一种新病毒，2020年2月世界卫生组织将该病毒命名为COVID-19。本发明中的COVID-19指代的是2019新型冠状病毒。
“COVID-19新冠肺炎”即因感染新冠病毒导致的肺炎。国家卫生和健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中对COVID-19新冠肺炎的病理特点、临床表现、诊断标准有详细的说明。COVID-19新冠肺炎的诸多特点与细菌性肺炎、病毒性肺炎、非典型性肺炎有明显区别。
肠溶制剂：肠溶制剂是指在胃中不释放或是几乎不释放药物，而进入肠中，在肠道的某些部位能大部分或全部释放药物的制剂。人体的肠道包括小肠和大肠，其中小肠又分为十二指肠、空肠、回肠，大肠又分为盲肠、结肠、直肠。消化道的不同部位具有不同的pH值，例如胃中pH值约1-3，小肠中pH值约4-7，大肠中pH值约7-8。通过选用pH依赖性降解材料作为制剂辅料，可以制备得到在消化道特定部位定向释放药物的制剂，例如小肠肠溶制剂或大肠肠溶制剂。具体可以包括十二指肠肠溶制剂、空肠肠溶制剂、回肠肠溶制剂、盲肠肠溶制剂、结肠肠溶制剂或者直肠肠溶制剂等。
下面用实施例对本发明进行进一步阐述，但并非限制本发明的方案和效果。
实施例1：溶菌酶在新冠肺炎患者和高危感染人群中的应用
在中国新冠肺炎疫情期间，我公司向湖北省捐赠两次，共200多万元的药品，其中包括溶菌酶含片、溶菌酶肠溶片等抗菌药物。这些药品在抗击新冠疫情中起到了积极作用。之后多名患者自愿服用我公司的溶菌酶产品。
有9名新冠肺炎新确诊患者服用了所述的溶菌酶含片和/或溶菌酶肠溶片，服用剂量范围为每日0.5g-2g，每日基本坚持服用，结果仅有1名转化为重症，另外8名均为轻症且随后痊愈。经计算重症转化率为11.1％。
有3名人员，疫情期间在高风险的地区居住和出差，坚持每天服用溶菌酶含片和/或溶菌酶肠溶片，用量为每日1g-1.5g，返回复工期间经过核酸检测未发现感染新冠病毒，感染率0％。
根据《新型冠状病毒肺炎流行病学特征分析》的报道，新冠肺炎患者中的重症和危重症患者的比例高达18.5％，当转化为重症和危重症之后，死亡率更可接近50％。经过对比发现，服用溶菌酶制剂可大幅降低重症率，进而降低了死亡率，对于防治新冠疫情具有非常积极的作用。另外溶菌酶制剂对于新冠病毒高感染风险人群还起到了预防感染的作用。这对于控制疫情蔓延和疫情复发具有重要的价值。
实施例2：溶菌酶抗新冠病毒的体外试验
用非洲绿猴肾细胞研究了溶菌酶抗COVID-19新冠病毒的效果。
药物：溶菌酶、甘草酸单铵。
细胞：非洲绿猴肾细胞(Vero E6细胞)。
病毒：COVID-19，由广州海关技术中心保存，使用的滴度为100TCID50。
培养：无菌96孔培养板，每孔加入100μL浓度为2×105cells/mL的Vero E6细胞，37℃培养24小时。培养板按孔分为空白对照组、病毒对照组、溶菌酶低剂量组、溶菌酶中剂量组、溶菌酶高剂量组、甘草酸单铵低剂量组、甘草酸单铵高剂量组，每组3孔。除空白对照组之外，各组中均加入100TCID50病毒液100μL/孔，37℃下5％CO2培养箱吸附2小时后，弃去培养板中细胞培养液。
加药：按剂量将药物溶液加入到下列各组的孔中：溶菌酶低剂量组(500μg/mL)、溶菌酶中剂量组(1000μg/mL)、溶菌酶高剂量组(2000μg/mL)、甘草酸单铵低剂量组(1000μg/mL)、甘草酸单铵高剂量组(2000μg/mL)，每孔100μL。之后在37℃下孵育4天。
观测细胞病变：孵育完后在光学显微镜下观察细胞病变(CPE)。细胞出现的病变程度按以下6级标准记录：“-”无病变出现，“±”为细胞病变少于10％，“+”为细胞病变约25％，“++”为细胞病变约50％，“+++”为约75％的细胞出现病变，“++++”为75％以上病变。用CCK8试剂盒和酶标仪测定各孔OD值，计算各组药物对病毒导致的细胞病变的抑制率。抑制率＝(As-Av)/(Ac-Av)；其中：As为各药物组OD值；Av病毒对照组OD值；Ac空白对照组OD值。抑制率越高说明效果越好。
结果：试验的主要结果列于表1。试验结果表明溶菌酶可显著抑制新冠病毒所致细胞病变。甘草酸盐对新冠病毒抑制作用较弱。
表1：溶菌酶对新冠病毒所致细胞病变的抑制率
药物(浓度) 抑制率(％)
溶菌酶(500μg/mL) 15.00±8.66
溶菌酶(1000μg/mL) 46.67±15.28
溶菌酶(2000μg/mL) 78.33±2.89
甘草酸单铵(1000μg/mL) 23.35±5.43
甘草酸单铵(2000μg/mL) 29.42±7.16
实施例3：含溶菌酶的组合抗新冠病毒以及新冠病毒引起的炎症的体外试验
研究含溶菌酶的组合对新冠病毒引起的细胞病变的抑制作用，以及对新冠病毒引起的炎症的抑制效果。
药物、细胞、病毒等均与实施例2相同。
培养板分组和加药量为：空白对照组、病毒对照组、溶菌酶组(350μg/ml)、溶菌酶甘草酸单铵I组(100μg/ml+1μg/ml)、溶菌酶甘草酸单铵II组(100μg/ml+5μg/ml)、溶菌酶甘草酸单铵III组(100μg/ml+10μg/ml)、溶菌酶甘草酸单铵IV组(100μg/ml+50μg/ml)。
观测细胞病变方法与实施例2相同，试验结果见表2。另外，收集无病变细胞，提取RNA，用定量PCR法测定TNF-α、IL-6等炎性因子的相对表达水平，试验结果见表3。
表2：含溶菌酶的组合对新冠病毒所致细胞病变的抑制作用
药物(浓度) 抑制率(％)
溶菌酶(350μg/ml) 6.67±1.56
溶菌酶+甘草酸单铵(100μg/ml+1μg/ml) 38.20±8.11##
溶菌酶+甘草酸单铵(100μg/ml+5μg/ml) 49.32±9.45##
溶菌酶+甘草酸单铵(100μg/ml+10μg/ml) 23.68±4.31##
溶菌酶+甘草酸单铵(100μg/ml+50μg/ml) 8.20±2.27
注：各药物组合组与溶菌酶组相比，p＜0.05(#)，p＜0.01(##)。
表3：含溶菌酶的组合对新冠病毒诱导的细胞炎性因子表达的影响
注：各药物组与病毒对照组相比，p＜0.05(*)，p＜0.01(**)。各药物组合组与溶菌酶组相比，p＜0.05(#)，p＜0.01(##)。
从表2和表3可以看出，溶菌酶和含溶菌酶的药物组合对新冠病毒所致细胞病变有较好的抑制作用，并且可使新冠病毒所致的细胞炎性因子升高得到显著降低。与单独的溶菌酶相比，药物组合的效果明显更好，表现为抑制率明显提高、炎性因子水平明显降低，以及用药剂量大幅减少。提示甘草酸盐对溶菌酶的强大增效作用，特别是甘草酸盐的用量较少时增效作用更好。
实施例4：溶菌酶及其组合物对吸入烟雾豚鼠的气道阻力和肺功能的影响
烟熏模型是慢性阻塞性肺病的经典动物造模方法。动物长期吸入烟雾后会出现黏液分泌增加、气道阻塞、肺功能下降等。本试验借用该造模方法评估溶菌酶对气道阻塞的影响。
1、试验药物
溶菌酶、甘草酸单铵、甘草酸单钾。
2、动物及分组
雄性Hartley豚鼠，体重400-500g，随机分组，空白组、模型组、溶菌酶口服组(200mg/kg)、溶菌酶吸入组(2mg/kg)、溶菌酶+甘草酸单铵吸入组(2mg/kg+0.1mg/kg)、溶菌酶+甘草酸单钾口服I组(200mg/kg+20mg/kg)、溶菌酶+甘草酸单钾口服II组(200mg/kg+40mg/kg)，每组8只动物。
3、造模
使用仅经口鼻吸入的烟雾暴露系统，将除空白组外的各组动物暴露于香烟烟雾中，使动物每天在40分钟内吸入5根香烟的烟雾，每周暴露5天，持续12周。
4、药物配制和给药
用于吸入给药的溶菌酶和甘草酸单铵分别粉碎成颗粒<10μm的粉末。用于口服给药的溶菌酶和甘草酸单钾分别溶于生理盐水中。
除空白组和模型组以外的各组动物从造模开始后的第8周开始给药，每天1次，持续给药4周。吸入给药组采用口鼻吸入暴露系统给药，口服给药组采用灌胃给药。空白组和模型组每日灌胃生理盐水。
5、测试
给药完成后进行气道阻力测量和100毫秒呼气容积测量。
将动物置于双室体积描记系统(double chamber plethysmography)中，等动物安静10分钟后，测定特殊气道阻力(specific airway resistance,sRaw)。动物肌内注射氯胺酮进行麻醉后，向气管中插入导管，使用肺功能检测系统测量动物的100毫秒呼气容积(force dexpiratory volume in 100ms,FEV100)。
6、试验结果和评价
动物气道阻力和100毫秒呼气容积的测量结果如表4所示。
表4：溶菌酶及其组合物对动物气道阻力和100毫秒呼气容积的影响
组别 气道阻力(cmH2O·s) 100毫秒呼气容积(mL)
空白组 1.43±0.24 11.86±1.24
模型组 4.72±0.38 4.18±1.26
溶菌酶口服组 3.79±0.30** 5.79±2.03
溶菌酶吸入组 3.10±0.14** 7.68±1.36**
溶菌酶+甘草酸单铵吸入组 2.52±0.22**&& 9.04±0.84**
溶菌酶+甘草酸单钾口服I组 2.78±0.17**## 8.05±1.56**#
溶菌酶+甘草酸单钾口服II组 3.47±0.28** 5.89±1.01
注：各给药组与模型组相比，p＜0.05(*)，p＜0.01(**)。口服组合组与溶菌酶口服组相比，p＜0.05(#)，p＜0.01(##)。吸入组合组与溶菌酶吸入组相比，p＜0.05(&)，p＜0.01(&&)。
本试验通过长期吸入烟雾造成动物肺部气道阻力显著增加以及肺功能显著下降(呼气容积减少)。从试验结果看出，给药各组不同程度地减少了动物肺部气道阻力、增加了呼气容积。通过将药物组合组与单独的溶菌酶组进行比较发现，甘草酸类物质增强了溶菌酶的效果，特别是当甘草酸类物质用量较少时，增效效果显著。
实施例5：溶菌酶及其组合对脂多糖诱导的小鼠肠道屏障功能障碍的保护作用
脂多糖可引发动物肠道功能受损。本实验研究了溶菌酶及其组合对脂多糖诱导的小鼠肠道屏障功能障碍的保护作用。
试验药物：溶菌酶、甘草酸单铵、甘草酸二钾。
试验动物：雄性清洁级C57BL/6小鼠，体重20-25g。
动物分组和给药：动物随机分为：空白组、模型组、溶菌酶组(100mg/kg)、溶菌酶+甘草酸单铵A组(100mg/kg+2mg/kg)、溶菌酶+甘草酸单铵B组(100mg/kg+10mg/kg)、溶菌酶+甘草酸单铵C组(100mg/kg+20mg/kg)、溶菌酶+甘草酸二钾组(100mg/kg+2mg/kg)，每组8只动物。各药物组每日分别按剂量灌胃给药，空白组和模型组给与生理盐水。连续给药30天。
造模：完成给药后，除空白组外的各组动物腹腔注射脂多糖15mg/kg，空白组注射生理盐水。注射完成后动物禁食12小时。
肠道通透性测定：各组动物灌胃600mg/kg的FITC-葡聚糖(溶于磷酸盐缓冲液中)，4小时后眼球取血，用荧光光谱法(激发波长480nm，发射波长520nm)测定血清中FITC-葡聚糖的含量，结果见表5。
肠道组织紧密连接蛋白表达测定：动物处死后，取空肠组织样品，提取RNA，用定量PCR法检测组织中Occludin蛋白、Claudin-1蛋白的相对表达水平，结果见表6。
表5：溶菌酶及其组合对肠道通透性的影响
组别 FITC-葡聚糖含量(μg/mL)
空白组 9.40±1.45
模型组 35.06±5.75
溶菌酶组(100mg/kg) 27.53±3.21**
溶菌酶+甘草酸单铵A组(100mg/kg+2mg/kg) 15.31±2.08**##
溶菌酶+甘草酸单铵B组(100mg/kg+10mg/kg) 20.25±2.44**##
溶菌酶+甘草酸单铵C组(100mg/kg+20mg/kg) 23.89±2.52**
溶菌酶+甘草酸二钾(100mg/kg+2mg/kg) 13.17±1.14**##
注：各药物组与模型组相比，p＜0.05(*)，p＜0.01(**)。各药物组合组与溶菌酶组相比，p＜0.05(#)，p＜0.01(##)。
表6：溶菌酶及其组合对肠道组织紧密连接蛋白表达的影响
注：各药物组与模型组相比，p＜0.05(*)，p＜0.01(**)。各药物组合组与溶菌酶组相比，p＜0.05(#)，p＜0.01(##)。
本实验研究了溶菌酶及其组合物对脂多糖诱导的小鼠肠道屏障功能障碍的保护作用。模型组注射脂多糖后，发现与空白组相比血清葡聚糖含量显著升高，说明大量葡聚糖通过肠道入血，即肠道通透性增加；模型组肠道中两种紧密连接蛋白的表达下降，进一步说明肠道屏障功能受损。本实验发现溶菌酶及其组合物能显著降低脂多糖诱导的肠道通透性升高，显著增加肠道组织紧密连接蛋白的表达，对肠道屏障功能障碍具有明显的保护作用；还发现药物组合组的效果明显优于单独使用溶菌酶。
实施例6：溶菌酶在新冠病毒肠道感染人群中的应用
10例处于恢复期的新冠肺炎患者，呼吸道标本新冠病毒核酸检测呈阴性，无呼吸道临床症状，但粪便样本经新冠病毒核酸检测呈阳性，属于肠道感染者，接受医学隔离。其中7例伴有腹泻、腹痛、胀气等消化道症状，3例无明显消化道症状。每日服用实施例1所述的溶菌酶肠溶片4-6g，与同一批进行隔离的其他呼吸道标本经新冠病毒核酸检测呈阴性、但粪便样本经新冠病毒核酸检测呈阳性患者(其中包括出现消化道症状的患者)相比，观察到服用溶菌酶的患者消化道症状更快消失，并提前3天以上实现肠道标本新冠病毒核酸检测转阴。
经对比研究发现，溶菌酶制剂可以加速新冠病毒在患者体内的清除，缩短病毒排毒时间，改善新冠病毒肠道感染导致的消化道症状，加快患者的消化道标本病毒核酸检测转阴速度。
综上所述，本发明的溶菌酶及其组合可有效抑制新冠病毒导致的细胞损伤、抑制新冠病毒诱导的炎性因子表达，加速病毒在体内的清除，缩短排毒时间，加快新冠病毒核酸检测转阴速度；缓解消化道症状，改善肠道屏障功能障碍，改善肺部气道阻塞，增加呼气容积，可降低新冠病毒感染率和新冠肺炎重症转化率。根据目前临床认识表明，新冠病毒感染可能导致多种疾病，患者前期病毒载量很高，呼吸系统方面在中后期具有非常明显的呼吸窘迫症状，免疫系统方面可能引起严重的细胞因子风暴综合征，消化系统方面可导致肠道屏障功能障碍进而导致患者持续和继发感染、康复困难、传染性增加，重症患者死亡率高等，因此本发明的溶菌酶及其组合有望通过多种方式预防和治疗新冠病毒感染及其相关的疾病或症状；并且由于其安全性好，用量剂量可加大，有望成为一种预防或治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状的较好选择。同时，随着研究的深入，发现新冠病毒在消化道中的活跃与存在时间长，可早于临床症状出现，消化道标本甚至在呼吸道标本核酸检测转阴后仍为阳性；症状不典型的患者或无症状的感染者被不断发现进一步反映出新冠疫情的复杂程度，防控仍不能松懈。新冠病毒的传染率高、潜伏期长、隐蔽性强、连续间隔短、病毒排毒时间长，本发明的溶菌酶及其组合可有望为新冠病毒感染(包括消化系统感染)但临床症状不典型的患者及时提供治疗，缩短出现消化道症状患者的病程，并有效预防新冠病毒的传播，具有良好的应用前景。

Claims (14)

1.溶菌酶或包含溶菌酶的组合在制备抗新冠病毒感染的药物或者制备预防/治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状的药物中的应用；所述组合中还包括甘草酸或其盐；所述溶菌酶和甘草酸或其盐的重量比为100：1至10：1。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的新冠病毒感染为呼吸系统和/或消化系统的新冠病毒感染。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的新冠病毒感染相关的疾病或症状为呼吸系统疾病或症状、免疫系统疾病或症状和消化系统疾病或症状中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的免疫系统疾病或症状选自发热或细胞因子风暴综合征。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的消化系统疾病或症状选自肠道屏障功能损伤或消化功能障碍。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述的呼吸系统疾病或症状选自气道阻力增加、呼气量下降、肺炎或急性呼吸窘迫综合征。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的新冠病毒感染指新冠病毒核酸检测呈阳性。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述组合中还包括其他可用于预防或治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状的成分。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的其他可用于预防或治疗新冠病毒感染相关的疾病或症状的成分包括其他可用于预防或治疗COVID-19新冠肺炎的成分和/或其他可用于预防或治疗消化系统疾病或症状的成分。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的其他可用于预防或治疗COVID-19新冠肺炎的成分选自干扰素、奥司他韦或其盐、洛匹那韦、利托那韦、法匹拉韦、利巴韦林、瑞德西韦、氯喹或其盐、羟基氯喹或其盐、阿比多尔或其盐、白介素抑制剂、肿瘤坏死因子抑制剂、两面神激酶抑制剂、糖皮质激素或蛋白酶抑制剂、肠道微生态调节剂中的一种或多种；
所述的其他可用于预防或治疗消化系统疾病或症状的成分选自肠道微生态调节剂、胃肠黏膜保护剂、止吐药、止泻药、促胃肠动力药、解痉药、抗消化性溃疡药和助消化药中的一种或多种。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述组合中的溶菌酶与甘草酸或其盐、其他可用于预防或治疗COVID-19新冠肺炎的成分和其他可用于预防或治疗消化系统疾病或症状的成分中的至少一种分别存在于不同药品中，或者共同存在于同一药品中。
12.根据权利要求1或7所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型包括口服剂型、注射剂型、吸入剂型、腔道给药剂型。
13.根据权利要求1或7所述的应用，其特征在于：所述药物的释放形式为常释、延释、缓释或控释。
14.根据权利要求1或7所述的应用，其特征在于：所述药物中还包括药学上可接受的辅料。
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