CN114469913B - Tilorone用于预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及Tilorone用于预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的应用。泰洛龙及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。本发明的优点：(1)生物利用度高，半衰期长。(2)最大耐受剂量高、选择性系数高，安全性高。(3)预防/抗非洲猪瘟病毒感染的活性强。(4)给药方式多，应用范围广。(5)可联合应用，预防/治疗非洲猪瘟病毒感染效果好。

Description

Tilorone用于预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及Tilorone用于预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的应用。
背景技术
盐酸Tilorone是一个拥有几十年研究历史的药物，该药物在俄罗斯、格鲁吉亚等国家被批准用于成人病毒性甲/乙/丙型肝炎、疱疹和巨细胞病毒感染；作为传染性过敏和病毒性脑脊髓炎(多发性硬化症，白质脑炎，葡萄膜脑炎等)，泌尿生殖道和呼吸道衣原体综合疗法的一部分以及流感和SARS的治疗和预防；在7岁以上的儿童中用于流感和SARS的治疗和预防。
此外，Tilorone作为活性成分的新型兽药于2008年开始在乌克兰上市使用。现有技术中，公开了Tilorone具有口服抗病毒活性，对感染流感病毒A/B/A2、单纯疱疹病毒或者脑心肌炎病毒的小鼠具有很好的预防保护效果；在口服盐酸 Tilorone的小鼠体内发现了一种抗病毒血清成分，该活性成分根据生物学标准的定义，可归类为干扰素，是一个口服有效的干扰素诱导剂。
盐酸Tilorone是国外已上市的抗病毒免疫调节剂，且与抗病毒疫苗的联用可显著增强疫苗的预防/抗病毒效果。现有技术公开的Tilorone/盐酸Tilorone的作用/用途主要有：(1)盐酸Tilorone作为一种新型兽药对伪狂犬病病毒、特肖病毒性脑脊髓炎、经典猪瘟病毒、猪繁殖与呼吸综合征、第二型猪圆环病毒、猪和禽流感病毒等疾病的效果；(2)盐酸Tilorone具有抗埃博拉病毒的潜在活性；(3) 盐酸Tilorone单药还具备抗肿瘤活性以及增强抗肿瘤疫苗治疗效果的活性；(4) 盐酸Tilorone作为抗病毒免疫治疗的新剂型，治疗具有免疫缺陷症状药物的药物组合物，抗病毒和免疫调节口服制剂、治疗流感病毒和急性呼吸道病毒的联合制剂用途；(5)盐酸Tilorone作为药物组合物成分之一用于神经退行性疾病的用途；(6)作为低氧诱导因子1的增强剂；(7)作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂减少体内自由基的用途；(8)预防支气管哮喘(BA)和慢性阻塞性肺疾病(COPD) 恶化的用途；(9)诸多专利保护了盐酸Tilorone在皮肤炎症以及损伤愈合方面的用途。
另外，CN108714145A公开了盐酸Tilorone治疗出血性中风脑部水肿方面的潜在用途；RU2348402C2公开了盐酸Tilorone增强接种疫苗治疗效果的潜在用途。2018年2月7日FDA接受盐酸Tilorone作为治疗埃博拉病毒感染的孤儿药登记，2018年8月24日EMA接受盐酸Tilorone作为治疗特发性肺纤维化的孤儿药登记。
小鼠的药代动力学数据显示，剂量2mg/kg和10mg/kg药物快速吸收，血浆中游离药物的最大浓度呈现剂量依赖性的增加，无论是雄性小鼠还是雌性小鼠，半衰期大约为18h，但雄性小鼠的暴露量更大，是雌性小鼠的2.5倍。在pH7.4 的接近人体环境下，盐酸Tilorone的溶解度高达465mM，不会抑制P450，因此药物-药物相互作用要低很多，同时不是Pgp的底物。在人和小鼠的血浆中，分子都很稳定，且大多数以游离形式存在，Caco-2的透膜能力不错，说明吸收很好，适合于口服剂型。在安全性方面，腹腔注射的最大耐受剂量是100mg/kg(这时小鼠已出现各种不良反应，却没有小鼠死亡)，300mg/kg剂量下，小鼠全部死亡。盐酸Tilorone口服的LD50为1520mg/kg，皮下注射的LD50为111mg/kg。组织分布方面，以AKR小鼠为对象，腹腔注射20mg/kg的盐酸Tilorone，结果显示：药物半衰期为72h，主要通过肾脏排泄，24h之后，药物主要分布于肝脏(25％)、脾(2.5％)、肾(2.3％)、肺(1.5％)、胰腺(1.5％)、其它组织(<0.5％)。盐酸Tilorone的血浆清除很快，腹腔注射1h之后，血药浓度从4μg/mL(大约10mM) 降低到了1μg/mL(大约2.5mM)。以猪为研究对象的资料极其有限。
非洲猪瘟病毒是非洲猪瘟科非洲猪瘟病毒属成员，直径175～215nm，呈现 20面体，基因组为双链线状DNA，大小为170～190kb，主要在巨噬细胞以及单核细胞(如骨髓细胞)中复制。非洲猪瘟病毒的主要宿主为家猪、野猪以及寄生蜱虫。2018年8月，该病毒传入我国，给我国的养猪工业造成巨大的经济损失，继而猪肉价格的上涨也造成我国民众生活成本的上升，因此，开发有效的预防/抗非洲猪瘟病毒药物已经成为一件关系国计民生的大事。因为非洲猪瘟病毒可在体外长期存活，且可经野猪以及蜱虫传播，因此该病毒难以彻底杀灭，有效的抗病毒药物既可以封锁病毒疫区，为消杀争取宝贵时间，也可以显著提高患病猪的生存时间，提高患病猪的存活率，为激活猪自身的免疫系统争取时间，因此，开发抗非洲猪瘟病毒药物具有十分积极的现实意义。
现有技术中，没有Tilorone/盐酸Tilorone对非洲猪瘟病毒的抑制/治疗效果的研究和公开。
发明内容
本发明的目的在于提供一种利用度高，半衰期长，活性强，选择性系数高、安全性高，预防/治疗非洲猪瘟病毒感染效果好的Tilorone的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
泰洛龙及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。
泰洛龙或盐酸泰洛龙作为唯一活性成分在制备预防非洲猪瘟病毒药物的用途。
进一步的，所述药物以2,7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9-芴酮及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为药物活性成分制成的剂型。
进一步的，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂或注射剂。
本发明提供的Tilorone预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的用途，不仅可有效预防非洲猪瘟病毒的感染(在病毒感染前给药，降低了90％的病毒基因组拷贝)，且可显著抑制非洲猪瘟病毒增殖(IC50为0.3μM，对细胞毒性的CC50为40.2μM，选择性系数CC50/IC50高达133.8倍)，具备显著的抗病毒增殖能力和高度的安全性；小型巴马猪药代数据显示该药具有优异的绝对口服生物利用度(54.1％)，半衰期9.6～14.1h，适合一天一次给药，口服或者静脉给药均可。该药的最大耐受剂量高于550mg/kg。该药是极具前景的抗非洲猪瘟病毒药物，具体的应用场景包括封锁疫区，提高患病猪生存时间以及存活率，联合疫苗治疗，增强疫苗的抗病毒治疗效果等。
Tilorone作为活性成分用于非洲猪瘟病毒预防/治疗的方法，该药具备显著的预防/抗非洲猪瘟病毒感染的活性和极高的安全性，选择性系数高达133.8倍，小型巴马猪的药代数据支持其具体的给药途径为口服(绝对口服生物利用度约 54％)，剂型可为胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、饲料或者食物预混等多种口服给药方式，药物也可进行注射给药，半衰期为9～14h，可每天给药一次，是极具前景的预防/抗非洲猪瘟病毒药物。
Tilorone作为药物组合物有效成分之一用于预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的新方法，可与抗病毒疫苗联用，增强其预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的效果。
Tilorone的盐型、溶剂化物、水合物、同位素取代物用于预防/治疗洲猪瘟病毒感染的新方法；具体的盐型，优先为盐酸盐，即盐酸Tilorone。
与现有技术相比，本发明提供Tilorone预防/治疗非洲猪瘟病毒感染的用途的优点：
(1)生物利用度高，半衰期长。
(2)最大耐受剂量高、选择性系数高，安全性高。
(3)预防/抗非洲猪瘟病毒感染的活性强。
(4)给药方式多，应用范围广。
(5)可联合应用，预防/治疗非洲猪瘟病毒感染效果好。
附图说明
图1是Tilorone结构式。
图2是本发明实施例1病毒不同阶段加药示意图。
图3是本发明实施例1盐酸Tilorone在病毒复制不同阶段对病毒基因组拷贝数的影响结果。
图4是本发明实施例3小型猪静脉注射及灌胃给予盐酸Tilorone后的平均血药浓度-时间曲线(N＝3/时间点)。
具体实施方式
为使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，以下实施例对本发明的作进一步详细描述，以下实施例仅用于说明发明，但不用来限制本发明的范围。
泰洛龙及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。
泰洛龙或盐酸泰洛龙作为唯一活性成分在制备预防非洲猪瘟病毒药物的用途。
进一步的，所述药物以2,7-双[2-(二乙基氨基)乙氧基]-9-芴酮及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为药物活性成分制成的剂型。
进一步的，所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂或注射剂。
实施例1
盐酸Tilorone抑制非洲猪瘟病毒感染阶段的研究
以2×105个/孔的密度接种于赖氨酸包被的96孔板，细胞培养箱中孵育24h。以1MOI进行感染，并分别在感染前(-1h至0h)、感染中(0h至1h)，感染后 (1h至24h)加入泰洛隆(如图2所示)，浓度至10μM。同时为排除药物对病毒直接毒性作用，将病毒和泰洛隆药物混匀，药物终浓度为10μM，置37℃孵育 1h后，将混合液稀释100倍，并感染细胞，此时感染剂量为1MOI。24h收集样品，检测病毒滴度HAD50和基因组拷贝数。结果见图3。说明盐酸Tilorone对非洲猪瘟病毒具备明显的抑制。
实施例2
盐酸Tilorone体外抑制非洲猪瘟病毒复制的活性实验以及细胞毒性实验
通过测定CC50评价盐酸Tilorone对细胞的毒性：以4×105个/孔密度接种猪肺泡巨噬细胞(porcine alveolar macrophages,PAM)于96孔板中，孵育24h。
药物配置与稀释方法如下：将盐酸Tirolone以DMSO溶解，配置成1mM的溶液，随后用含10％FBS和2％双抗SP(青霉素和链霉素)的1640培养基稀释至0.2mM作为初始浓度，再依次进行2倍稀释成8个梯度，每个梯度重复3个复孔。
细胞培养24h后，弃细胞培养上清液，加入稀释好的药物100μL/孔，置细胞培养箱内处理72h，利用WST-1细胞毒性检测试剂(碧云天，货号：C0036L) 测定其细胞活性，计算盐酸Tilorone的半数细胞毒性浓度CC50。
通过测定IC50评价盐酸Tilorone抗病毒作用：以4×105个/孔密度接种猪肺泡巨噬细胞(porcine alveolar macrophages,PAM)于96孔板中，37℃ 5％CO2培养24h，将盐酸Tilorone稀释于含10％FBS和2％双抗SP(青霉素和链霉素)的 1640培养基，至终浓度分别为10μM、5μM、2.5μM、1μM、0.5μM、0.1μM，孵育1h，随后移除药物溶液，1640培养液洗3次，再以2MOI(Multiplicity Of Infection) 进行GFP-标记非洲猪瘟病毒(African swine virus,ASFV，插入表达报告基因GFP) 感染1h后，移除病毒液，并用1640培养液再洗3次，补加相应梯度的药物，继续分别培养48h后，把96孔板，放到-20℃至-80℃冰箱冻上，大概20min后，取出，室温融化，反复冻融样品3次，并测定HAD50(红细胞吸附半数感染剂量)，每个药物浓度处理重复3次。结果见表1。
表1盐酸Tilorone体外显著抑制非洲猪瘟病毒复制
药物名称 细胞毒性，CC50,μM 抗病毒能力，IC50,μM 选择系数，CC50/IC50
盐酸Tilorone 40.2 0.3 133.8
有表1可知，盐酸Tilorone体外抑制非洲猪瘟病毒增殖的半数抑制率IC50为0.3μM，对细胞毒性的CC50为40.2μM，选择性系数CC50/IC50高达133.8倍，说明盐酸Tilorone可显著抑制非洲猪瘟病毒增殖，具备显著的抗病毒增殖能力和高度的安全性。
实施例3
盐酸Tilorone在小型巴马猪体内的药代动力学实验
取健康小型巴马猪雄性、雌性各3只分别静脉注射和灌胃给予盐酸Tilorone，用液相色谱串联质谱法定量测定血浆中测试化合物盐酸Tilorone的血药浓度，计算药动学参数，考察该化合物在小型巴马猪体内的药代动力学特征。
3.1实验材料：
动物种属 Pig
动物品系 小型巴马猪
动物年龄 0.5-1years
动物性别及数量 6只，雄性/雌性各半
动物体重 11.0-14.0kg
动物来源 江苏朗月生物科技有限公司
合格证编号 3260374713
3.2动物饲养：
动物均单笼饲养于苏州莱奥生物技术有限公司实验动物中心，所有动物自由进食饮水，动物房设定室温18～26℃，湿度40～70％，光照12h明暗交替。每天一次笼具冲洗，每周一次房间、笼具消毒。实验组动物给药前禁食过夜，禁食时间不低于12h，给药后4小时重新恢复给食/自由饮水。
3.3药物配置方案：
第一周期研究药物配制：称取635.40mg盐酸Tilorone置洁净200mL玻璃瓶中，加入124.54mL生理盐水，涡旋2min，超声5min，即得到124.54mL，5mg/mL 淡黄色澄清溶液。
第二周期研究药物配制：称取638.10mg盐酸Tilorone置洁净200mL玻璃瓶中，加入125.07mL生理盐水，涡旋2min，超声5min，即得到125.07mL，5mg/mL 淡黄色澄清溶液。
3.4给药途径及剂量：
取健康雄性小型猪、雌性小型猪各3只，按照体重采用雌雄交叉随机分成2 组，第1组第一周期进行静脉(IV)给药，第2组进行口服(PO)给药，在给药后的指定时间点采集全血并分离血浆样品。动物清洗7天后，第1组动物进行第二周期的PO给药；第2组动物进行第二周期的IV给药，在给药后的指定时间点采集全血并分离血浆样品，试验设计见表2。
3.5血样采集与保存：
分别在给药后5min(仅静脉给药后)，15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h，16h，24h，48h，72h和96h通过左右颈静脉采集全血约0.5～1.0mL，用EDTA-K2 抗凝，放置于湿冰上，并于15min内将全血样品于5000rpm离心10min(4℃)，将分离得到的上层血浆保存于-80℃冰箱中，用于生物样品分析。
表2动物分组、给药剂量和采血时间
第一周期(Cycle 1)给药及采血
第二周期(Cycle 2)给药及采血
(所有动物清洗7天后再进行第二周期给药，动物采用交叉给药)
3.6样品分析方法：
血浆样品：向20μL血样中加入200μL内标溶液(含5ng/mL维拉帕米， 50ng/mL格列本脲，200ng/mL双氯芬酸以及200ng/mL甲苯磺脲乙腈溶液)进行蛋白沉淀，涡旋混合10min，于3700rpm离心10min，取30μL上清液加入150μL 水中涡旋10min，取15μL混合物进行LC-MS/MS分析。
给药溶液样品：用4:1的甲醇水(v/v)将给药溶液样品稀释至0.5μg/mL的浓度，取2.5μL稀释后的样品，加入到47.5μL空白基质混合均匀，稀释后的样品处理方法同上。
3.7色谱条件：
流动相组成：流动相A：H2O(10mM NH4Ac)
流动相B：ACN(0.1％Formic Acid)
梯度洗脱：
时间(min) 流动相B(％)
0.50 60
1.00 98
1.90 98
1.91 60
3.00 Stop
色谱柱：Agilent ZORBAX，XDB-C18，5μm，2.1×50mm
流速：0.4mL/min；
保留时间：TLL(Cycle 1)：0.36min；格列本脲(内标)：0.83min；
TLL(Cycle 2)：0.37min；格列本脲(内标)：0.95min
3.8质谱检测条件：
Cycle 1 Cycle 2
Positive Ion,ESI Positive Ion,ESI
MRM Detection MRM Detection
Analyte:m/z 411.5/100.2 Analyte:m/z 411.5/100.2
内标:m/z 494.2/369.1 内标:m/z 494.2/369.1
3.9药代动力学参数分析
根据药物浓度-时间数据，采用WinNonlin8.0软件按非房室模型计算TLL 的药动学参数，包括清除率CL，表观分布容积Vdss，达峰浓度Cmax、达峰时间Tmax、药-时曲线下面积AUC和消除半衰期t1/2等。低于80％定量下限(即<1.6ng/mL)的数据不参与药动学参数的计算。
整个试验过程中未观察到动物出现不良反应。两个周期小型猪静脉注射及灌胃给予TLL化合物后其体内的血药浓度-时间数据见表2至表6，平均血药浓度-时间曲线见图4。
表3小型猪静注给予5mg/kg盐酸Tilorone后的药动学参数
表4-1雌性小型猪静注给予5mg/kg盐酸Tilorone后的药动学参数
表4-2雄性小型猪静注给予5mg/kg盐酸Tilorone后的药动学参数
表5小型猪灌胃给予10mg/kg盐酸Tilorone后的药动学参数
表6-1雌性小型猪灌胃给予10mg/kg盐酸Tilorone后的药动学参数
表6-2.雄性小型猪灌胃给予10mg/kg Tilorone后的药动学参数
小型猪静注给予5mg/kg盐酸Tilorone后，其消除半衰期t1/2为14.1h，0点到末端时间点的平均滞留时间MRT0-t为7.8h，0点到末端时间点的血药浓度- 时间曲线下面积AUC0-t为211.0ng·h·mL-1，雌性与雄性小型猪AUC0-t分别为 177ng·h·mL-1和245ng·h·mL-1，清除率CL为444.0mL·kg-1·min-1，雌性与雄性小型猪清除率CL分别为411ng·h·mL-1和495ng·h·mL-1，表观分布容积Vdss为 409.0L·kg-1，各药代动力学参数均无显著性性别差异。
小型猪灌胃给予10mg/kg盐酸Tilorone后，其达峰时间为6.4h，达峰浓度 Cmax为17.0ng·mL-1，消除半衰期t1/2为9.6h，0点到末端时间点的平均滞留时间MRT0-t为11.0h。
0点到末端时间点的血药浓度-时间曲线下面积AUC0-t为218.0ng·h·mL-1，雌性与雄性小型猪AUC0-t分别为235ng·h·mL-1和200ng·h·mL-1，口服生物利用度F为54.1％，雌性与雄性小型猪口服生物利用度F分别为49.4％和58.8％，无显著性性别差异。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种变换，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征和步骤，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (4)

1.Tilorone及其盐型在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒的药物中的用途。
2.Tilorone及其盐型作为唯一活性成分在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒的药物中的用途。
3.根据利要求 1 或 2 所述的用途，其特征在于：所述Tilorone的分子式为 2,7-双[2-(二乙 基氨基)乙氧基]-9-芴酮。
4.根据利要求 1 或 2 所述的用途，其特征在于：所述药物为片剂、 胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂或注射剂。
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