KR20210158647A - 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물 - Google Patents

고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20210158647A
KR20210158647A KR1020200077270A KR20200077270A KR20210158647A KR 20210158647 A KR20210158647 A KR 20210158647A KR 1020200077270 A KR1020200077270 A KR 1020200077270A KR 20200077270 A KR20200077270 A KR 20200077270A KR 20210158647 A KR20210158647 A KR 20210158647A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
oxopyrrolidin
benzyl
oxo
carbamate
Prior art date
Application number
KR1020200077270A
Other languages
English (en)
Inventor
호성현
박수진
김도형
김석호
Original Assignee
주식회사 지앤피바이오사이언스
주식회사 노터스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 지앤피바이오사이언스, 주식회사 노터스 filed Critical 주식회사 지앤피바이오사이언스
Priority to KR1020200077270A priority Critical patent/KR20210158647A/ko
Publication of KR20210158647A publication Critical patent/KR20210158647A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
    • A23K50/40—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for carnivorous animals, e.g. cats or dogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Abstract

본 발명은 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 고양이 코로나바이러스에 대한 우수한 항바이러스 효과를 나타낸다:
[화학식 1]
Figure pat00131

상기 화학식 1에서,
R0는
Figure pat00132
,
Figure pat00133
,
Figure pat00134
및 -OH로 이루어진 군에서 선택되며;
A는 N에 융합된 4, 5, 6, 또는 7 카보사이클일 또는 헤테로사이클일 고리이며, 이는 하나 이상의 C1 내지 C3의 알킬기 또는 할로기로 치환되거나 비치환되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -OH, C1 내지 C3 알킬 -CH2CH2SO2NH2, -C(CH3)3 및
Figure pat00135
로 이루어진 군에서 선택됨.

Description

고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물 {ANTIVIRAL COMPOSITION FOR FELINE CORONAVIRUS}
본 발명은 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물에 관한 것이다.
코로나바이러스는 외피가 있는 단일가닥의 양성 RNA 바이러스로 외피에 곤봉모양의 돌기인 스파이크(spike) 단백질이 박혀 있어 화염 또는 왕관 모양의 특이적 구조를 가지고 있다. 코로나바이러스는 1937년 닭에서 처음으로 발견된 후 박쥐, 새, 고양이, 개, 소, 돼지, 쥐 등 다양한 조류와 동물에서 발견된 코로나바이러스는 4개의 그룹(Alpha-, Beta-, Gamma-, Deltacoronavirus)으로 분류된다. 알파코로나바이러스와 베타코로나바이러스 그룹은 포유류에 주로 감염되고 감마코로나바이러스와 델타코로나바이러스 그룹은 조류에 주로 감염된다. 코로나바이러스는 동물들에서 위장병 및 호흡기질환과 같은 다양한 질환을 일으킬 수 있다고 알려져 있다.
또한, 피코나바이러스(picornaviruses)는 인간과 다른 동물들을 감염시키는 비피막 양성-가닥 RNA 함유 바이러스(non-enveloped positive-stranded RNAcontaining viruses)이다. 피코나바이러스는 인간의 리노바이러스(rhinoviruses, HRV), 인간의 폴리오바이러스(polioviruses), 인간의 콕사키바이러스(coxackieviruses), 인간의 에코바이러스 (echoviruses) 및 소의 엔테로바이러스(enteroviruses), 뇌심근염 바이러스(encephalomyocarditis virus), 수막염 바이러스(meningitis virus), 구제역 바이러스(foot and mouth viruses), A형 간염 바이러스(hepatitis A viruses) 등을 포함한다.
한편, 바이러스는 숙주세포에 침입하여 숙주세포 안으로 RNA 게놈을 침투시키고, RNA게놈 정보와 숙주세포의 단백질 합성경로를 활용하여 바이러스 증식을 위해 필수적인 단백질인 프로테아제(예컨대, 3C-유사 프로테아제)를 생산한다. 따라서, 바이러스 치료제를 개발하기 위해 프로테아제를 표적으로 하여 그 기능을 억제할 수 있는 신규한 물질에 대한 연구가 활발하게 수행되고 있다.
한국공개특허 제2019-0122255호
본 발명은 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 고양이 코로나바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 고양이 코로나바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선을 위한 동물용 식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R0는
Figure pat00002
,
Figure pat00003
,
Figure pat00004
및 -OH로 이루어진 군에서 선택되며;
Figure pat00005
는 4원 내지 7원의 헤테로사이클일 고리이며, 이는 하나 이상의 C1 내지 C3의 알킬기 또는 할로기로 치환되거나 비치환되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -OH, C1 내지 C3 알킬 -CH2CH2SO2NH2, -C(CH3)3 및
Figure pat00006
로 이루어진 군에서 선택됨.
2. 위 1에 있어서, 상기
Figure pat00007
는
Figure pat00008
,
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
및
Figure pat00014
로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
3. 위 1에 있어서, 상기
Figure pat00015
은 -NHCH2CH2SO2NH2, -NHOH, -NHC(CH3)3 및
Figure pat00016
로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
4. 위 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 벤질(2S)-4-메틸-1-((2S)-1-모르폴리노-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2S)-4-메틸-1-((2S)-1-(N-메틸피페라진-1-일)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일 아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-4-메틸 -1-((2R)-1-모르폴리노-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피페리딘-1-일) 프로판-2-일아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
소듐(2R)-2-((R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트;
벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(1,2,4-싸이아다이아지네인1,1-다이옥사이드)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2-설파모일에틸아미노)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-1-((2R)-1-(하이드록시아미노)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-1-((2R)-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트;
벤질(2R)-1-((2R)-1-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R,2'R)-1,1'-((2R,5R)-3-하이드록시-4-옥소-1,6-비스(2-옥소피롤리딘-3-일)헥산-2,5-다이일)비스(아자네다이일)비스(4-메틸-1-옥소펜탄-2,1-다이일)다이카르바메이트; 및
벤질(2R)-4-메틸-1-((2R)-1-(메틸(3-(테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미도)프로필)아미노)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
5. 위 4에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물 내지 화학식 6의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물:
[화학식 2]
Figure pat00017
,
[화학식 3]
Figure pat00018
,
[화학식 4]
Figure pat00019
,
[화학식 5]
Figure pat00020
[화학식 6]
Figure pat00021
.
6. 하기 화학식 7의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물.
[화학식 7]
Figure pat00022
상기 화학식 7에서,
R3은 -CHSO3HOH,
Figure pat00023
, -CH2R4 및
Figure pat00024
로 이루어진 군에서 선택되며;
X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 C이고;
Figure pat00025
는 3원 내지 7원의 카보사이클일 또는 헤테로사이클일 고리이며, 이는 하나 이상의 C1 내지 C3의 알킬기로 치환되거나 비치환되고;
R4는 -SR5, -NR6R7 및
Figure pat00026
로 이루어진 군에서 선택되고;
R5는 C1 내지 C3의 알킬기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3 알킬, -CH2CH2SO2NH2,
Figure pat00027
및
Figure pat00028
로 이루어진 군에서 선택되고;
Figure pat00029
는 5 원 내지 9원의 헤테로사이클일 고리이고, 이는 하나 이상의 C1 내지 C3의 할로기로 치환되거나 비치환된 것임.
7. 위 6에 있어서, 상기
Figure pat00030
는
Figure pat00031
,
Figure pat00032
및
Figure pat00033
로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
8. 위 6에 있어서, 상기 -CH2R4는
Figure pat00034
, -CH2SCH3,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
,
Figure pat00037
, -CH2NHCH2CH2SO2NH2 및 -CH2NH2로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
9. 위 6에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물은 포타슘(2R)-2-((R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설포네이트;
벤질(2R)-1-((1R)-1-(1,3-다이옥솔레인-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-1-((1R)-1-(1,3-다이옥세인-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-4-메틸-1-((1R)-1-(3-메틸옥시레인-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
(5R,8R,12S)-12-하이드록시-5-이소부틸-3,6,11-트라이옥소-8-((2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트라이아자테트라데칸-14-일바이카르바메이트;
벤질(2R)-4-메틸 -1-((2R)-1-(메틸싸이오)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-1-((1R)-1-((3aS,4S,5S,6aS)-4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-다이메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-5-일아미노)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-4-메틸-1-((2R)-1-(메틸(3-(테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미도)프로필)아미노)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트);
벤질(2R)-1-((2R)-1-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3 -(1,2,4-싸이아다이아지네인1,1-다이옥사이드)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2-설파모일에틸아미노)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트; 및
벤질(2R)-1-((2R)-1-아미노-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
10. 위 1 또는 위 6에 있어서, 상기 고양이 코로나바이러스는 고양이 장 코로나바이러스(FECV) 또는 고양이 감염성 복막염 바이러스(FIPV)인, 항바이러스용 조성물.
11. 위 1 내지 10 중 어느 한 항의 항바이러스용 조성물을 포함하는 고양이코로나바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
12. 위 11에 있어서, 상기 질환은 고양이 감염성 복막염(FIP)인, 약학 조성물.
13. 위 1 내지 10 중 어느 한 항의 항바이러스용 조성물을 포함하는 고양이 코로나바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선을 위한 동물용 식품.
14. 위 13에 있어서, 상기 질환은 고양이 감염성 복막염(FIP)인, 동물용 식품.
본 발명 항바이러스용 조성물은 고양이 코로나바이러스에 대한 우수한 항바이러스 효과를 나타낸다.
본 발명 항바이러스용 조성물은 고양이 코로나바이러스 감염에 의한 질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낸다.
도 1은 FIPV 바이러스 0.01 moi 감염에서 비교예 및 실시예 3, 4, 5의 바이러스 억제 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 FIPV 바이러스 0.1 moi 감염에서 비교예 및 실시예 4의 바이러스 억제 분석 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 4의 세포 독성효과를 확인한 MTT 분석 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00038
화학식 1에서 R0는
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
및 -OH로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이 때
Figure pat00042
는 4원 내지 7원의 헤테로사이클일 고리이며, 이는 하나 이상의 C1 내지 C3의 알킬기 또는 할로기로 치환되거나 비치환될 수 있고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -OH, C1 내지 C3 알킬 -CH2CH2SO2NH2, -C(CH3)3 및
Figure pat00043
로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
용어 “입체 이성질체”는 결합구조는 같지만 원자 또는 기의 공간적 배치가 상이한 화합물을 의미하며, 예컨대 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 등이 포함된다.
용어 “알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미하며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec 부틸, tert 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 트리데실, 펜타데실 및 헵타데실 등을 포함한다. C1 내지 C10의 알킬은 1개 내지 10개의 탄소수를 가지는 알킬을 의미한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" “헤테로사이클일”및 "헤테로시클릴"은 3원 내지 7원의 모노시클릭 헤테로시클릭 고리 또는 8원 내지 11원의 바이시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미하며, 이러한 고리는 포화되거나 부분 포화되거나 불포화되고 모노시클릭인 경우에는 벤조접합되거나 벤조접합되지 않을 수 있다.
헤테로사이클일은 예컨대 이미다졸릴, 이미다졸리노일, 이미다졸리디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 인다졸릴, 인다졸리놀릴, 퍼히드로피리다질, 피리다질, 피리딜, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 퀴녹솔릴, 피페리디닐, 피라닐, 피파졸리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 카르볼리닐, 테트라졸릴, 티아졸리디닐, 벤조푸라노일, 티아모르폴리닐 설폰, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 옥소아제피닐, 아제피닐, 이속소졸릴, 이소티아졸릴, 푸라자닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 디옥솔릴, 디옥시닐, 옥사티올릴, 벤조디옥솔릴, 디티올릴, 티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 설폴라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로푸로디히드로푸라닐, 테트라히드로피라노디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로푸로푸라닐 및 테트라히드로피라노푸라닐일 수 있다.
화학식 1에서 상기
Figure pat00044
는
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
및
Figure pat00051
로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
화학식 1에서 상기
Figure pat00052
은 -NHCH2CH2SO2NH2, -NHOH, -NHC(CH3)3 및
Figure pat00053
로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
화학식 1의 예시적 실시양태는 하기 화학식 2의 화합물 내지 화학식 6의 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00054
[화학식 3]
Figure pat00055
[화학식 4]
Figure pat00056
[화학식 5]
Figure pat00057
[화학식 6]
Figure pat00058
화학식 1의 예시적 실시양태는 벤질(2S)-4-메틸-1-((2S)-1-모르폴리노-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2S)-4-메틸-1-((2S)-1-(N-메틸피페라진-1-일)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일 아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
벤질(2R)-4-메틸 -1-((2R)-1-모르폴리노-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-4-methyl-1-((2R)-1-morpholino-1-oxo-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피페리딘-1-일) 프로판-2-일아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-4-methyl-1-oxo-1-((2R)-1-oxo-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)-1-(piperidin-1-yl)propan-2-ylamino)pentan-2-ylcarbamate);
소듐(2R)-2-((R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트(sodium(2R)-2-((R)-2-(benzyloxycarbonylamino)-4-methylpentanamido)-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoate);
벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(1,2,4-싸이아다이아지네인1,1-다이옥사이드)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-4-methyl-1-oxo-1-((2R)-1-oxo-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)-1-(1,2,4-thiadiazinane1,1-dioxide)propan-2-ylamino)pentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2-설파모일에틸아미노)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-4-methyl-1-oxo-1-((2R)-1-(2-oxopyrrolidin-3-yl)-3-(2-sulfamoylethylamino)propan-2-ylamino)pentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-1-((2R)-1-(하이드록시아미노)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-1-((2R)-1-(hydroxyamino)-1-oxo-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-ylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-1-((2R)-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트(benzyl(2R)-1-((2R)-1-(tert-butylamino)-1-oxo-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-ylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-1-((2R)-1-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-1-((2R)-1-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-1-oxo-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-ylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R,2'R)-1,1'-((2R,5R)-3-하이드록시-4-옥소-1,6-비스(2-옥소피롤리딘-3-일)헥산-2,5-다이일)비스(아자네다이일)비스(4-메틸-1-옥소펜탄-2,1-다이일)다이 카르바메이트(benzyl(2R,2'R)-1,1'-((2R,5R)-3-hydroxy-4-oxo-1,6-bis(2-oxopyrrolidin-3-yl)hexane-2,5-diyl)bis(azanediyl)bis(4-methyl-1-oxopentane-2,1-diyl)dicarbamate); 및
벤질(2R)-4-메틸-1-((2R)-1-(메틸(3-(테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미도)프로필)아미노)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl (2R)-4-methyl-1-((2R)-1-(methyl(3-(tetrahydrofuran-2-carboxamido)propyl)amino)-1-oxo-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate)를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 7의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 7]
Figure pat00059
화학식 7에서 R3은 -CHSO3HOH,
Figure pat00060
, -CH2R4 및
Figure pat00061
로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며,
이때 X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 C일 수 있고;
Figure pat00062
는 3원 내지 7원의 카보사이클일 또는 헤테로사이클일 고리이고, 이는 하나 이상의 C1 내지 C3의 알킬기로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
R4는 -SR5, -NR6R7 및
Figure pat00063
로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며;
R5는 C1 내지 C3의 알킬기일 수 있고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3 알킬, -CH2CH2SO2NH2,
Figure pat00064
및
Figure pat00065
로 이루어진 군에서 선택될 수 있고;
Figure pat00066
는 5원 내지 9원의 헤테로사이클일 고리이고, 이는 하나 이상의 C1 내지 C3의 할로기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있다.
용어 "카보사이클", "카보사이클일", "카보사이클릭 고리" 및 "사이클로알킬"은 3원 내지 12원의 모노사이클릭 고리 또는 또는 바이사이클릭 고리를 의미하며, 포화되거나 부분 포화되거나 불포화된 것일 수 있다.
화학식 7에서 상기
Figure pat00067
는
Figure pat00068
,
Figure pat00069
및
Figure pat00070
로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
화학식 7에서 상기 -CH2R4는
Figure pat00071
, -CH2SCH3,
Figure pat00072
,
Figure pat00073
,
Figure pat00074
, -CH2NHCH2CH2SO2NH2 및 -CH2NH2로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
화학식 7의 예시적 실시양태는 포타슘(2R)-2-((R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설포네이트(potassium(2R)-2-((R)-2-(benzyloxycarbonylamino)-4-methylpentanamido)-1-hydroxy-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propane-1-sulfonate);
벤질(2R)-1-((1R)-1-(1,3-다이옥솔레인-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-1-((1R)-1-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-(2-oxopyrrolidin-3-yl)ethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-1-((1R)-1-(1,3-다이옥세인-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-1-((1R)-1-(1,3-dioxan-2-yl)-2-(2-oxopyrrolidin-3-yl)ethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-4-메틸-1-((1R)-1-(3-메틸옥시레인-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트 (benzyl(2R)-4-methyl-1-((1R)-1-(3-methyloxiran-2-yl)-2-(2-oxopyrrolidin-3-yl)ethylamino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
(5R,8R,12S)-12-하이드록시-5-이소부틸-3,6,11-트라이옥소-8-((2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트라이아자테트라데칸-14-일바이카르바메이트((5R,8R,12S)-12-hydroxy-5-isobutyl-3,6,11-trioxo-8-((2-oxopyrrolidin-3-yl)methyl)-1-phenyl-2-oxa-4,7,10-triazatetradecan-14-ylbicarbamate);
벤질(2R)-4-메틸 -1-((2R)-1-(메틸싸이오)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-4-methyl-1-((2R)-1-(methylthio)-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-1-((1R)-1-((3aS,4S,5S,6aS)-4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-다이메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-5-일아미노)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-1-((1R)-1-((3aS,4S,5S,6aS)-4-(2-hydroxyethoxy)-2,2-dimethyltetrahydro-3aHcyclopenta[d][1,3]dioxol-5-ylamino)-2-(2-oxopyrrolidin-3-yl)ethylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-4-메틸-1-((2R)-1-(메틸(3-(테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미도)프로필)아미노)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-4-methyl-1-((2R)-1-(methyl(3-(tetrahydrofuran-2-carboxamido)propyl)amino)-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-ylamino)-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-1-((2R)-1-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-1-((2R)-1-(4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-ylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3 -(1,2,4-싸이아다이아지네인1,1-다이옥사이드)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-4-methyl-1-oxo-1-((2R)-1-(2-oxopyrrolidin-3-yl)-3-(1,2,4-thiadiazinane1,1-dioxide)propan-2-ylamino)pentan-2-ylcarbamate);
벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2-설파모일에틸아미노)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-4-methyl-1-oxo-1-((2R)-1-(2-oxopyrrolidin-3-yl)-3-(2-sulfamoylethylamino)propan-2-ylamino)pentan-2-ylcarbamate); 및
벤질(2R)-1-((2R)-1-아미노-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(benzyl(2R)-1-((2R)-1-amino-3-(2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-ylamino)-4-methyl-1-oxopentan-2-ylcarbamate)를 포함할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 산 부가염 또는 금속염일 수 있다.
산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 형성될 수 있다. 이러한 약학적으로 무독한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피을레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴- 1,4-디오에이트, 핵산-1，6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 를투엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β_하이드톡시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1로 표시되는 화합물의 산 부가염은 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 염을 수화성 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜 수득할 수 있다.
금속염은 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염일 수 있다. 금속염은 염기를 사용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고 여액을 증발 및/또는 건조시켜 수득할 수 있다.
화학식 1 또는 화학식 7의 화합물, 이들의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 항바이러스 효과를 나타낼 수 있다.
화학식 1 또는 화학식 7의 화합물, 이들의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 RNA 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 나타낼 수 있다. 구체적으로, 양성 단일 가닥 센스 RNA 바이러스 또는 음성 단일 가닥 센스 RNA 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 나타낼 수 있다.
화학식 1 또는 화학식 7의 화합물, 이들의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 3C 프로테아제 또는 3C-유사 프로테아제를 발현시키는 바이러스에 대한 항바이러스 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물, 이들의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 3C 프로테아제 또는 3C-유사 프로테아제를 표적으로 하여 3C 프로테아제 또는 3C-유사 프로테아제의 기능을 억제함으로써 바이러스의 복제 및/또는 증식을 억제할 수 있다.
화학식 1 및 화학식 7의 화합물, 이들의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 코로나바이러스에 대한 항바이러스 활성을 가질 수 있다.
용어 "코로나바이러스"는 코로나바이러스과(Coronaviridae)의 바이러스로 외피가 있는 양성-극성, 외가닥 RNA 바이러스 과 중 하나이다. 코로나바이러스는 외피에 곤봉 모양의 돌기인 스파이크(spike) 단백질이 둘러져 있어서 왕관 형태의 모습을 띄기 때문에 왕관이란 뜻의 라틴어 ‘코로나(corona)’로 명명되었다. 코로나바이러스는 약 60-220nm 직경의 불규칙한 모양의 입자 형태이며, 게놈 크기는 26~32 kb 정도로 비교적 큰 바이러스이다.
코로나바이러스는 알파 코로나바이러스 속(Alphacoronavirus), 베타 코로나바이러스 속(Betacoronavirus), 감마 코로나바이러스 속 (Gammacoronavirus) 또는 델타 코로나바이러스 속 (Deltacoronavirus)일 수 있다.
예컨대, 코로나바이러스는 감염성 기관지염 바이러스(IBV), 소과 코로나바이러스(BCoV), 개과 코로나바이러스(CCoV), 고양이과 코로나바이러스(FeCoV), 돼지 적혈구 응집 뇌척수염 바이러스(PEDV), 마우스 간염바이러스(MHV), 칠면조 코로나바이러스(TCoV), 전염성 위장병 바이러스(TGEV), 랫트 코로나바이러스(RCV), 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(NL), 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43), 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV) 및 사스 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
고양이과 코로나바이러스(FeCoV)는 고양이 장 코로나바이러스(FECV) 및 FECV의 돌연변이 형태인 고양이 감염성 복막염 바이러스(FIPV) 중 적어도 하나일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물, 이들의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 고양이 감염성 복막염 바이러스에 대한 항바이러스 효능을 나타낼 수 있다.
화학식 1 및 화학식 7의 화합물, 이들의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 피코나바이러스과(Picornaviridae)에 대한 항바이러스 활성을 가질 수 있다. 예컨대 피코나바이러스과는 리노바이러스(Rhinovirus), 구제역 바이러스(FMDV, Foot-and-mouth disease virus), 소아마비바이러스(Poliovirus) 및 A형 간염 바이러스(Hepatovirus)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
화학식 1 및 화학식 7의 화합물, 이들의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 필로바이러스과(Filoviridae)과에 대한 항바이러스 활성을 가질 수 있다. 예컨대 필로바이러스과(Filoviridae)과는 에볼라 바이러스(Ebola virus) 및 마르부르크 바이러스(Marburg virus)로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
화학식 1 및 화학식 7의 화합물, 이들의 이성질체 및/또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae)에 대한 항바이러스 활성을 가질 수 있다. 예컨대 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae)과는 홍역바이러스, 니파바이러스, 메타뉴모바이러스, 유행성이하선염바이러스 및 센다이바이러스로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
본 발명은 전술한 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공한다.
본 발명은 전술한 화학식 7의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공한다.
항바이러스용 조성물은 RNA 바이러스에 대한 항바이러스용 조성물일 수 있으며, 예컨대 양성 단일 가닥 센스 RNA 바이러스 또는 음성 단일 가닥 센스 RNA 바이러스에 대한 항바이러스용 조성물일 수 있다.
항바이러스용 조성물은 코로나바이러스과에 대한 항바이러스용 조성물일 수 있다. 코로나바이러스과에 대해서는 전술한 바 있어 구체적인 설명은 생략한다.
일 실시예에 따르면, 항바이러스용 조성물은 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물일 수 있으며, 구체적으로 고양이 감염성 복막염 바이러스에 대한 항바이러스용 조성물일 수 있다.
항바이러스용 조성물은 피코나바이러스과에 대한 항바이러스용 조성물일 수 있다.
항바이러스용 조성물은 필로바이러스과에 대한 항바이러스용 조성물일 수 있다.
항바이러스용 조성물은 파라믹소바이러스과에 대한 항바이러스용 조성물일 수 있다.
본 발명의 항바이러스용 조성물은 3C 프로테아제 또는 3C-유사 프로테아제를 표적으로하여 그 기능을 억제함으로써 바이러스의 복제 및/또는 증식을 억제하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 항바이러스용 조성물을 포함하는 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
바이러스는 RNA 바이러스, 예컨대 양성 단일 가닥 센스 RNA 바이러스 또는 음성 단일 가닥 센스 RNA 바이러스일 수 있다.
바이러스는 코로나바이러스과, 피코나바이러스과, 필로바이러스과 및 파라믹소바이러스과로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
코로나바이러스는 알파 코로나바이러스 속(Alphacoronavirus), 베타 코로나바이러스 속(Betacoronavirus), 감마 코로나바이러스 속 (Gammacoronavirus) 및 델타 코로나바이러스 속 (Deltacoronavirus)에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
코로나바이러스과는 감염성 기관지염 바이러스(IBV), 소과 코로나바이러스(BCoV), 개과 코로나바이러스(CCoV), 고양이과 코로나바이러스(FeCoV), 돼지 적혈구 응집 뇌척수염 바이러스(PEDV), 마우스 간염바이러스(MHV), 칠면조 코로나바이러스(TCoV), 전염성 위장병 바이러스(TGEV), 랫트 코로나바이러스(RCV), 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 NL63(NL), 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43), 사스 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-Cov) 및 사스 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 질환은 고양이 코로나바이러스 감염으로 인한 질환, 예컨대 고양이 감염성 복막염일 수 있다.
본 발명은 전술한 항바이러스용 조성물을 포함하는 고양이 코로나바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
고양이 코로나바이러스 감염으로 인한 질환은 고양이 감염성 복막염일 수 있다.
본 발명의 항바이러스용 조성물 또는 약학 조성물은 다른 종류의 항바이러스제와 함께 병용 투여될 수 있다.
본 발명의 항바이러스용 조성물 또는 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있다.
항바이러스용 조성물 또는 약학 조성물은 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
항바이러스용 조성물 또는 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등일 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
항바이러스용 조성물 또는 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조될 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있다. 또한, 항바이러스용 조성물의 제형은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제조될 수 있다.
제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.
항바이러스용 조성물 또는 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
항바이러스용 조성물 또는 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식이 선택될 수 있다.
항바이러스용 조성물 또는 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 항바이러스용 조성물 또는 약학 조성물은 1일 0.0001 mg 내지 1000mg/kg 또는 0.001mg 내지 500mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 발명 항바이러스용 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
아울러, 본 발명은 전술한 항바이러스용 조성물을 포함하는 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선을 위한 식품을 제공한다.
바이러스 및 바이러스 감염으로 인한 질환에 대해서는 전술한 바 있어 구체적인 설명은 생략한다.
화학식 1 또는 화학식 7의 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명은 전술한 항바이러스용 조성물을 포함하는 고양이 코로나바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 동물용 식품을 제공할 수 있다.
본 발명 동물용 식품은 정제, 캡슐제, 환제, 분말제 또는 액제일 수 있다. 본 발명 동물용 식품은 전체 중량 대비 전술한 항바이러스용 조성물이 0.01~100 중량%의 비율로 첨가된 것일 수 있다.
본 발명 동물용 식품은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조될 수 있다. 예컨대, 동물용 사료, 동물용 음료, 동물용 가공식품(예컨대, 통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드, 햄, 소시지 등), 동물용 간식(예컨대, 치즈, 쿠키, 껌 등), 동물용 영양제 등의 형태로 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 제조예 및 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
제조예: (2S)-2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타나미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산의 제조
아래 기재된 반응들을 거쳐 (2S)-2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타나미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산을 제조하였다. 각 단계에서의 합성 방법을 아래에서 구체적으로 설명한다.
1) 단계 1
[반응식 1]
Figure pat00075
N-Boc-L-글루탐산을 무수 디메틸포름아미드에 녹인 후, 중조(6eq), 요오드화메틸(4eq) 투입하여 상온 5일간 교반 반응하였다. 디메틸포름아미드는 진공으로 제거, 잔류물을 초산에틸(N-Boc-L-글루탐산의 10V)로 추출한다. 유기층을 Brine(N-Boc-L-글루탐산의 2V)으로 2회 세척한 후, 무수황산나트륨으로 탈수 여과하고 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 노란색 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 실시(초산에틸 : 헥산 = 1 : 7)하여 깨끗한 (S)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)팬탄디오에이트를 수득하였다(수율: 79%).
2) 단계 2
[반응식 2]
Figure pat00076
(S)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)팬탄디오에이트를 무수 테트라히드로푸란에 녹인 후, -78℃ 질소 하에서 테트라히드로푸란에 용해된 1.0M LiHMDS(2.16eq)를 적가하고 1 시간 교반 반응하였다. 1 시간 뒤 브로모아세토니트릴(1.07eq)을 1시간 동안 적가하고(-70℃ 이하를 유지) 5시간 -78℃ 교반 반응 하였다. 차가운 메탄올((S)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)팬탄디오에이트의 0.7V)를 주입한 후 30분 교반하였다. 테트라히드로푸란에 용해된 차가운 아세트산(메탄올 투입량과 동량)를 넣고 30분 교반하여 반응을 종료시키고, 상온으로 온도를 올려주었다. 초산에틸((S)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)팬탄디오에이트의 12V) : Brine((S)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)팬탄디오에이트의 18V)으로 추출한 후, 수층을 초산에틸(동량)로 한번 더 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수 여과하고 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 붉은색 오일을 염화메틸((S)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)팬탄디오에이트의 15V)에 녹인 후 실리카겔((S)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)팬탄디오에이트의 1.5V)과 활성탄(2~3스푼)으로 처리하였다. 고체를 여과하고, 여액을 감압증류 하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피를 실시(초산에틸 : 헥산 = 1 : 3)하여 노란색 오일인 (2S,4R)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(시아노메틸) 펜탄디오에이트를 수득하였다(수율: 51%).
3) 단계 3
[반응식 3]
Figure pat00077
(2S,4R)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(시아노메틸) 펜탄디오에이트과 코발트클로라이드(0.5eq)를 메탄올에 녹인 후 0℃에서 강하게 교반하였다. 30분에 걸쳐 소듐보로하이드라이드(5eq)를 서서히 투입하였다. 투입 완료 후 상온에서 5시간 교반 반응하였다. 메탄올을 감압 증류한 후, 초산에틸((2S,4R)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(시아노메틸)펜탄디오에이트의 25V) : Brine((2S,4R)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(시아노메틸)펜탄디오에이트의 12V)로 추출하였다. 분별깔때기에 5% 염산((2S,4R)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(시아노메틸)펜탄디오에이트의 10V)를 추가 투입하여 층을 분리하였다. 유기층을 분리 한 후 물((2S,4R)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(시아노메틸)펜탄디오에이트의 10V)로 추출하였다. 수층을 초산에틸((2S,4R)-디메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-(시아노메틸)펜탄디오에이트의 10V)로 한 번 더 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수 여과한 후 여액을 감압농축하여 크루드 초록색 오일의 화합물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피를 실시(초산에틸 : 헥산 = 1 : 1)하여 하얀색 고체의 (2S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일) 프로파노에이트를 수득하였다(수율: 58%).
4) 단계 4
[반응식 4]
Figure pat00078
(2S)-메틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일) 프로파노에이트를 다이옥산에 용해된 4M 염산(17V)에 녹이고, 상온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 완전히 제거 (2S)-메틸 2-아미노-3-(2-옥소피롤리-3-일) 프로파노에이트 염산염을 수득하였다(수율: ≥100%).
5) 단계 5
[반응식 5]
Figure pat00079
Leu-OMe 염산염을 디메틸포름아미드에 녹인 후, 디이소프로필 에틸아민(3eq)을 가하여 15분 교반한다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (1.5eq)를 투입하고 상온에서 15시간 교반 반응하였다. 용매를 진공으로 제거 빨간색 오일의 잔류물을 초산에틸(Leu-OMe 염산염의 10V), 5% 염산(Leu-OMe 염산염의 4V)로 추출한다. 유기층을 과포화 중조(Leu-OMe 염산염의 4V)로 2회 세척 Brine(Leu-OMe 염산염의 4V)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 탈수 여과하고 용매를 감압 증류하였다. 얻어진 노란색 고체를 헥산(3V)으로 세척하여 여과, 흰색 고체의 (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노에이트를 수득하였다(수율: 67%).
6) 단계 6
[반응식 6]
Figure pat00080
(S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노에이트와 (2S)-메틸 2-아미노-3-(2-옥소피롤리-3-일) 프로파노에이트 염산염(1.1eq)을 0℃에서 무수 디메틸설폭사이드에 녹인 후, 디이소프로필에틸아민(3eq), 하이드록시벤조티아졸(1.25eq), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디미드 (1.25eq)를 순서대로 투입하고 상온에서 15시간 교반 반응하였다. 반응물을 염화메틸((S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노에이트의 25V)을 주입하여 희석하고 10% 시트르산((S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노에이트의 10V)와 Brine((S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타노에이트의 10V)를 이용해 각각 1회씩 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수 여과하고 감압증류 하였다. 얻어진 노란색 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피를 실시(초산에틸 : 헥산 = 15 : 1)하여 흰색 고체의 (2S)-메틸 2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타나미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일) 프로파노에이트를 수득하였다(수율: 42%).
7) 단계 7
[반응식 7]
Figure pat00081
(2S)-메틸 2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타나미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일) 프로파노에이트을 테트라히드로 푸란에 용해한다. 물(2V)에 용해한 수산화리튬(2eq)을 첨가 후, 1시간 상온 교반 반응하고 TLC로 확인하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 초산에틸(10V)로 추출하여 불순물을 제거한다. 5% 염산(2V)으로 pH 2~3으로 조절, 초산에틸(10V)로 3회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 탈수 여과하여 노란색 오일의 (2S)-2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타나미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산을 수득하였다 (수율: ≥100%).
실시예 및 비교예 제조
실시예 1: 벤질 (2S)-4-메틸-1-((2S)-1-모르폴리노-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트의 제조
[반응식 8]
Figure pat00082
상기 제조예에서 합성한 (2S)-2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타나미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산과 몰포린 (morpholine)(1eq)을 염화메틸에 용해하여 0℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(3eq), 티오닐클로라이드(1.25eq)를 순서대로 첨가하였다. 상온으로 승온 후 TLC를 확인하였다. 반응 종료 후, 염화메틸을 감압 증류하였다. 염화메틸 ((2S)-2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜타나미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판산의 10V) : Brine(15V)로 추출한 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수 여과하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)를 실시하고, 벤질 (2S)-4-메틸-1-((2S)-1-모르폴리노-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트(화학식 2)를 수득하였다(수율: 48%).
[화학식 2]
Figure pat00083
MS (ESI) m/z: base peak[M+1]+ (489)peak. 분자량 488
실시예 2: 벤질 (2S)-4-메틸-1-((2S)-1-(N-메틸피페라진-1-일)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일 아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트의 제조
[반응식 9]
Figure pat00084
상기 실시예 1에서 몰포린(morpholine) 대신 N-메틸피페라진(N-methylpiperazine)을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물(화학식 3)을 수득하였다.
[화학식 3]
Figure pat00085
MS (ESI) m/z: base peak[M+1]+ (502)peak. 분자량 501
실시예 3: 벤질 (2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트의 제조
[반응식 10]
Figure pat00086
실시예 1에서 몰포린(morpholine) 대신 피롤리딘(pyrrolidine)을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물(화학식 4)을 수득하였다.
[화학식 4]
Figure pat00087
MS (ESI) m/z: base peak[M+1]+ (473)peak. 분자량 472
실시예 4: 벤질 (2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트의 제조
[반응식 11]
Figure pat00088
실시예 1에서 몰포린(morpholine) 대신 1H-피라졸(1H-pyrazole)을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물(화학식 5)을 수득하였다.
[화학식 5]
Figure pat00089
MS (ESI) m/z: base peak[M+1]+ (470)peak. 분자량 469
실시예 5: 벤질 (2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트의 제조
[반응식 12]
Figure pat00090
실시예 1에서 몰포린(morpholine) 대신 피페리딘(piperidine)을 이용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 목적 화합물(화학식 6)을 수득하였다.
[화학식 6]
Figure pat00091
MS (ESI) m/z: base peak[M+1]+ (487)peak. 분자량 486
비교예: 벤질 (2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일 아미노)펜탄-2-일 카르바메이트의 제조
1) 단계 1
[반응식 13]
Figure pat00092
상기 제조예의 단계 6에서 수득한 ((2R)-메틸 2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜타나미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트)를 0℃에서 무수 테트라히드로푸란에 녹인 후, 소디움보로하이드리드를 투입하고 상온에서 3시간 교반하였다. 5% 암묘늄클로라이드 수용액(((2R)-메틸 2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜타나미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트)의 25V)로 반응 종결 한 후 용매를 감압 증류하였다. 증류액을 초산에틸((2R)-메틸 2-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸펜타나미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트)의 100V) : Brine(50V)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 탈수 여과하였다. 얻어진 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 15: 1)를 실시하고, 벤질 (2S)-1-((2S)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일 아미노)-4-메틸 1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트를 수득하였다.
2) 단계 2
[반응식 14]
Figure pat00093
벤질 (2S)-1-((2S)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일 아미노)-4-메틸 1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트를 질소 조건 하에 무수 염화메틸에 녹였다. Dess Martin Reagent를 투입하고 상온에서 1시간 교반 반응, 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 15: 1)를 실시하여 벤질 (2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일 아미노)펜탄-2-일 카르바메이트를 수득하였다. 수득한 산물에 클로로포름을 넣고 생성된 고체 불순물을 여과, 여액을 감압 농축하여 건조하였다.
실험예
상기 실시예 및 비교예에서 제조한 화합물들에 대해 다음과 같이 항바이러스 시험을 실시하였다.
고양이 전염성 복막염 바이러스(Feline Infectious Peritonitis Virus, FIPV)에 대한 항바이러스 효능 확인
1. 항바이러스 효능 확인
FIPV에 대한 항바이러스 효능을 확인하기 위해, CRFK 세포에 FIPV를 감염시켜서 증식 및 배양을 진행하였고, 이후 plaque assay를 통해 증식된 FIPV의 역가를 개수하였다. 개수된 FIPV의 세포 감염 농도를 0.01 moi(multiplicity of infection) 및 0.1 moi로 지정한 뒤, 각각의 농도에서 시험물질의 항바이러스 효능을 평가하였다. 구체적인 실험 방법 및 실험 결과는 아래와 같다.
(1) 실험 방법
96 well plate에 CRFK 세포(ATCC)를 7.5 X 103 cells/well의 농도로 seeding 한 후, 온도 37℃, 습도 95%, CO2 5%로 설정된 incubator에서 배양하였다. 하루 뒤 세포 배양액을 모두 제거한 뒤, 0.01 moi 또는 0.1 moi 농도의 바이러스로 세포를 감염시켰다. 감염 1 시간 뒤, 바이러스 액을 모두 제거한 뒤, 2 μM~0.03 μM까지 2 배수로 희석된 시험물질(실시예, 비교예)을 세포에 처리하고 3 일간 37 ℃ incubator에서 배양을 시작하였다. 바이러스 감염 농도가 0.01 moi, 0.1 moi인 경우의 시험군은 각각 아래 표 1 및 2와 같다.
구분 바이러스 감염농도(moi) 시험물질 처리농도
정상대조군 - - -
음성대조군 1 0.01 - -
비교군 1 0.01 비교예 2 μM~0.03 μM
실험군 1 0.01 실시예 3 2 μM~0.03 μM
실험군 2 0.01 실시예 4 2 μM~0.03 μM
실험군 3 0.01 실시예 5 2 μM~0.03 μM
구분 바이러스 감염농도(moi) 시험물질 처리농도
정상대조군 - - -
음성대조군 2 0.1 - -
비교군 2 0.1 비교예 2 μM~0.03 μM
실험군 4 0.1 실시예 4 2 μM~0.03 μM
시험물질 처리 3일 뒤, CPE를 확인하였다. 시험물질을 처리한 세포가 담긴 plate로부터 배양액을 모두 제거한 뒤, 4 % buffered formaldehyde를 이용하여 세포를 고정시켰다. 고정된 세포에 1 % crystal violet을 이용하여 세포 염색을 실시하였다. 염색된 세포를 3 D.W를 이용하여 2 회 washing하였다. 1 % SDS를 이용하여 세포에 염색된 crystal violet을 용해시켰다. 520 nm의 파장으로 crystal violet을 흡광을 측정하였다. 아래 수학식 1처럼, 음성대조군(Negative control)(Virus 감염 대조군)의 흡광도를 Blank 값으로 지정하고, 정상대조군(normal control)의 흡광도를 이용하여 값 시험물질의 흡광도를 normalization하여, 억제율(%)를 계산하였다. 정상대조군과 음성대조군은 8회 반복실험을 통해 하기 수학식 1로 각각의 억제율을 계산한 후 평균 억제율을 얻었고, 비교군과 실험군들은 4회 반복실험을 통해 각각의 억제율을 계산한 후 평균 억제율을 얻었다.[수학식 1]
(inhibition rate) = (시험물질 O.D value - Blank O.D value)/(Normal control O.D value - Blank O.D value) X 100
이후 상기 억제율로부터 FIPV에 대한 시험물질의 IC50(absolute)를 확인하였다.
(2) 실험 결과
아래 표 3에 바이러스 감염농도별 FIPV에 대한 항바이러스 효능 확인 결과를 IC50으로 나타내었다(도 1 및 2 참조).
시험물질 IC50(μM)
FIPV (0.01 moi) FIPV (0.1 moi)
비교예 1 0.182 0.980
실시예 3 0.127 -
실시예 4 0.042 0.125
실험 결과, 실시예 3 내지 4의 IC50은 비교예 대비 낮으며, 이를 통해 본원 화합물이 FIPV 감염에 대한 우수한 항바이러스 효능을 가지는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 실시예 4의 경우 바이러스 감염 0.01moi. 0.1moi에서 각각 비교예 대비 뛰어난 항바이러스 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
보다 구체적으로, 아래 표 4 내지 7에 시험물질의 농도에 따른 바이러스 감염 억제율(%)을 나타내었다.
비교예의 경우, 바이러스 0.01 moi 감염에서는 1 μM 이상 처리될 때 약 100%의 감염 억제 효과를 나타냈으며, 바이러스 0.1 moi 감염에서는 2 μM 이상 처리될 때 약 80%의 감염 억제 효과를 나타냈다(표 4 참조).
억제율(%)
구분 FIPV (0.01 moi) FIPV (0.1 moi)
정상대조군 100 100
음성대조군 0 0
비교예 (2 μM) 125.081 81.093
비교예 (1 μM) 120.791 51.745
비교예 (0.5 μM) 75.658 27.997
비교예 (0.25 μM) 55.429 9.439
비교예 (0.13 μM) 42.552 4.067
비교예 (0.06 μM) 31.483 2.51
비교예 (0.03 μM) 34.15 0.173
한편, 실시예 4는 바이러스 0.01 moi 감염에서 비교예 대비 약 2배 내지 10배 낮은 농도인 0.1 내지 0.5 μM에서 바이러스를 100% 억제하였으며, 바이러스 0.1 moi 감염에서 비교예 대비 약 4배 낮은 농도인 0.25 μM에서 바이러스를 80% 억제하였다(표 5 참조).
억제율(%)
구분 FIPV (0.01 moi) FIPV (0.1 moi)
정상대조군 100 100
음성대조군 0 0
실시예 4 (2 μM) -13.448 -13.273
실시예 4 (1 μM) -9.275 -2.925
실시예 4 (0.5 μM) 112.116 60.483
실시예 4 (0.25 μM) 135.086 83.591
실시예 4 (0.13 μM) 101.293 56.13
실시예 4 (0.06 μM) 64.192 23.781
실시예 4 (0.03 μM) 37.098 6.396
또한, 실시예 3도 바이러스 0.01 moi 감염에서 비교예 대비 약 4배 낮은 농도인 0.25 μM에서 바이러스를 100% 억제하였으며(표 6 참조), 실시예 5도 바이러스 억제 효과를 보였다(표 7 참조).
구분 억제율
(%, FIPV 0.01moi)
정상대조군 100
음성대조군 0
실시예3 (2 μM) -18.167
실시예3 (1 μM) 9.746
실시예3 (0.5 μM) 72.639
실시예3 (0.25 μM) 118.559
실시예3 (0.13 μM) 52.012
실시예3 (0.06 μM) 29.363
실시예3 (0.03 μM) 18.237
구분 억제율
(%, FIPV 0.01moi)
정상대조군 100
음성대조군 0
실시예5 (2 μM) -13.15
실시예5 (1 μM) -13.41
실시예5 (0.5 μM) 47.51
실시예5 (0.25 μM) 35.4
실시예5 (0.13 μM) 9.52
실시예5 (0.06 μM) 22.23
실시예5 (0.03 μM) 11.81
실험 결과, 실시예 3 내지 5는 FIPV 감염에 대한 항바이러스 효능을 나타냈으며, 실시예 3 및 4는 비교예 대비 대략 2배 내지 10배 낮은 농도에서도 효과적으로 바이러스를 억제하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 실시예 4는 상대적으로 바이러스 역가가 높은 FIPV 감염 상태에서도 뛰어난 항바이러스 효과를 나타낼 수 있다.
2. MTT 분석
실시예의 세포 처리 농도가 세포 증식에 미치는 영향을 확인하기 위해 아래와 같은 실험을 수행하였다.
(1) 실험 방법
48 well plate에 배양된 세포를 37 ℃에서 24 시간 및 72 시간 동안 시험물질(실시예)이 희석된 배양 배지에 배양하여 MTT assay를 실시하였다. 구체적인 실험방법은 아래와 같다.
시험물질과 함께 처리한 세포 배양 배지를 모두 제거한 뒤, Serum free media을 이용하여 조심스럽게 washing 하였다. washing 후 serum free DMEM을 제거한 뒤, Serum Free Media + 10 % Thiazolyl Blue Tetrazolium Blue (5 mg/mL) 혼합액을 각 well에 동량으로 처리하였다(200 μL). 5 % CO2 37 ℃ incubator 안에서 120 분간 incubation을 진행하였다. 상층액을 조심스럽게 제거한 후, DMSO-ultra pure glade를 처리하였다. micro plate reader기의 550 nm의 파장을 이용하여 흡광도를 측정하였다(Biotek, Epoch2).
(2) 실험 결과
MTT 분석을 통해 실시예 4의 세포 처리 농도가 세포 증식에 미치는 영향을 확인한 결과, 시험물질 처리 24 시간 후에는 IC50이 1.599 μM로 확인되었고, 72 시간 뒤에는 IC50이 1.161 μM로 확인되었다(도 3 참조). 위 결과를 통해, 실시예를 고농도로 처리하는 경우 바이러스 억제율이 감소하는 경향을 보이나, 이는 세포독성에 의해 세포수가 감소하기 때문인 것으로 예상된다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00094

    상기 화학식 1에서,
    R0는
    Figure pat00095
    ,
    Figure pat00096
    ,
    Figure pat00097
    및 -OH로 이루어진 군에서 선택되며;
    Figure pat00098
    는 4원 내지 7원의 헤테로사이클일 고리이며, 이는 하나 이상의 C1 내지 C3의 알킬기 또는 할로기로 치환되거나 비치환되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -OH, C1 내지 C3 알킬 -CH2CH2SO2NH2, -C(CH3)3 및
    Figure pat00099
    로 이루어진 군에서 선택됨.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기
    Figure pat00100
    는
    Figure pat00101
    ,
    Figure pat00102
    ,
    Figure pat00103
    ,
    Figure pat00104
    ,
    Figure pat00105
    ,
    Figure pat00106
    및
    Figure pat00107
    로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기
    Figure pat00108
    은 -NHCH2CH2SO2NH2, -NHOH, -NHC(CH3)3 및
    Figure pat00109
    로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 벤질(2S)-4-메틸-1-((2S)-1-모르폴리노-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2S)-4-메틸-1-((2S)-1-(N-메틸피페라진-1-일)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일 아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(1H-피라졸-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2S)-4-메틸-1-옥소-1-((2S)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일 아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-4-메틸 -1-((2R)-1-모르폴리노-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(피페리딘-1-일) 프로판-2-일아미노) 펜탄-2-일 카르바메이트;
    소듐(2R)-2-((R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로파노에이트;
    벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)-1-(1,2,4-싸이아다이아지네인1,1-다이옥사이드)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2-설파모일에틸아미노)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-1-((2R)-1-(하이드록시아미노)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-1-((2R)-1-(tert-부틸아미노)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일카르바메이트;
    벤질(2R)-1-((2R)-1-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R,2'R)-1,1'-((2R,5R)-3-하이드록시-4-옥소-1,6-비스(2-옥소피롤리딘-3-일)헥산-2,5-다이일)비스(아자네다이일)비스(4-메틸-1-옥소펜탄-2,1-다이일)다이카르바메이트; 및
    벤질(2R)-4-메틸-1-((2R)-1-(메틸(3-(테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미도)프로필)아미노)-1-옥소-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물 내지 화학식 6의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00110
    ,
    [화학식 3]
    Figure pat00111
    ,
    [화학식 4]
    Figure pat00112
    ,
    [화학식 5]

    Figure pat00113

    [화학식 6]
    Figure pat00114
    .
  6. 하기 화학식 7의 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물:
    [화학식 7]
    Figure pat00115

    상기 화학식 7에서,
    R3은 -CHSO3HOH,
    Figure pat00116
    , -CH2R4 및
    Figure pat00117
    로 이루어진 군에서 선택되며;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 또는 C이고;
    Figure pat00118
    는 3원 내지 7원의 카보사이클일 또는 헤테로사이클일 고리이며, 이는 하나 이상의 C1 내지 C3의 알킬기로 치환되거나 비치환되고;
    R4는 -SR5, -NR6R7 및
    Figure pat00119
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5는 C1 내지 C3의 알킬기이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1 내지 C3 알킬, -CH2CH2SO2NH2,
    Figure pat00120
    및
    Figure pat00121
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    Figure pat00122
    는 5 원 내지 9원의 헤테로사이클일 고리이고, 이는 하나 이상의 C1 내지 C3의 할로기로 치환되거나 비치환된 것임.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기
    Figure pat00123
    는
    Figure pat00124
    ,
    Figure pat00125
    및
    Figure pat00126
    로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 -CH2R4는
    Figure pat00127
    , -CH2SCH3,
    Figure pat00128
    ,
    Figure pat00129
    ,
    Figure pat00130
    , -CH2NHCH2CH2SO2NH2 및 -CH2NH2로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
  9. 청구항 6에 있어서, 상기 화학식 7의 화합물은 포타슘(2R)-2-((R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도)-1-하이드록시-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-1-설포네이트;
    벤질(2R)-1-((1R)-1-(1,3-다이옥솔레인-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-1-((1R)-1-(1,3-다이옥세인-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-4-메틸-1-((1R)-1-(3-메틸옥시레인-2-일)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    (5R,8R,12S)-12-하이드록시-5-이소부틸-3,6,11-트라이옥소-8-((2-옥소피롤리딘-3-일)메틸)-1-페닐-2-옥사-4,7,10-트라이아자테트라데칸-14-일바이카르바메이트;
    벤질(2R)-4-메틸 -1-((2R)-1-(메틸싸이오)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-1-((1R)-1-((3aS,4S,5S,6aS)-4-(2-하이드록시에톡시)-2,2-다이메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-5-일아미노)-2-(2-옥소피롤리딘-3-일)에틸아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-4-메틸-1-((2R)-1-(메틸(3-(테트라하이드로퓨란-2-카르복스아미도)프로필)아미노)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트);
    벤질(2R)-1-((2R)-1-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3 -(1,2,4-싸이아다이아지네인1,1-다이옥사이드)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트;
    벤질(2R)-4-메틸-1-옥소-1-((2R)-1-(2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2-설파모일에틸아미노)프로판-2-일아미노)펜탄-2-일 카르바메이트; 및
    벤질(2R)-1-((2R)-1-아미노-3-(2-옥소피롤리딘-3-일)프로판-2-일아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일 카르바메이트로 이루어진 군에서 선택된 것인, 항바이러스용 조성물.
  10. 청구항 1 또는 청구항 6에 있어서, 상기 고양이 코로나바이러스는 고양이 장 코로나바이러스(FECV) 또는 고양이 감염성 복막염 바이러스(FIPV)인, 항바이러스용 조성물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항의 항바이러스용 조성물을 포함하는 고양이코로나바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 질환은 고양이 감염성 복막염(FIP)인, 약학 조성물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항의 항바이러스용 조성물을 포함하는 고양이 코로나바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선을 위한 동물용 식품.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 질환은 고양이 감염성 복막염(FIP)인, 동물용 식품.
KR1020200077270A 2020-06-24 2020-06-24 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물 KR20210158647A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200077270A KR20210158647A (ko) 2020-06-24 2020-06-24 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200077270A KR20210158647A (ko) 2020-06-24 2020-06-24 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210158647A true KR20210158647A (ko) 2021-12-31

Family

ID=79177825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200077270A KR20210158647A (ko) 2020-06-24 2020-06-24 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20210158647A (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190122255A (ko) 2017-03-14 2019-10-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190122255A (ko) 2017-03-14 2019-10-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법

Similar Documents

Publication Publication Date Title
McLaughlin et al. The chemistry and biology of febrifugine and halofuginone
KR100659651B1 (ko) 시클릭 아미드 유도체
Spasov et al. Synthesis, in vitro and in vivo evaluation of 2-aryl-4H-chromene and 3-aryl-1H-benzo [f] chromene derivatives as novel α-glucosidase inhibitors
JPH023646A (ja) アミノ酸誘導体
JPH064583B2 (ja) 新規なプロリナール誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤
CN110105348A (zh) 新型迈克尔受体类肠病毒71型抑制剂的制备及用途
KR20210158591A (ko) 신규한 카르바메이트 화합물
US6083985A (en) Medicinal composition
US20220008414A1 (en) Pharmaceutical composition comprising histone deacetylase 6 inhibitors
MXPA04011767A (es) COMPUESTOS UTILES EN EL TRATAMIENTO DE áNTRAX E INHIBIDORES DEL FACTOR LETAL.
AU2011360973A1 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
KR20210158647A (ko) 고양이 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물
US20040192707A1 (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
KR20090127071A (ko) 바이러스 억제제로서 유용한 디아릴헵타노이드계 화합물
KR20210158642A (ko) 인간코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물
WO2023014758A1 (en) Inhibitors for coronaviruses
MXPA02010843A (es) Inhibidores de peptido deformilasa.
SK160095A3 (en) Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl)methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl)methylamine derivatives
CN1431901A (zh) 用于治疗精神病和眼科疾病的s－甲基－二氢一齐拉昔酮
EP3050871B1 (en) Novel bis-amide derivative and use thereof
KR20200023034A (ko) 이속사졸 유도체 및 그의 제조방법
CA2808492A1 (en) Antifungal agents and uses thereof
KR102640789B1 (ko) 질소 함유 헤테로고리 화합물 및 그의 용도
EP4151216A1 (en) Compound for treating and/or preventing diseases caused by coronavirus and use thereof
WO2021216781A1 (en) Afmt analogs and their use in methods of treating parkinson's disease