JP7109360B2 - バルベナジン塩およびその多形体 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年10月30日に出願された米国仮特許出願第62/249,074号の利益を主張し、この出願の開示はその全体が本明細書において参照として援用される。
非晶質形態および結晶性形態の(S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,l-a]イソキノリン-2-イルエステルの塩、それらの調製プロセスおよびそれらの医薬組成物が本明細書で提供される。運動過剰障害または疾患を含む神経学的障害および疾患の1つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するためのそれらの使用方法も提供される。
多動性障害は、過度の異常な不随意運動を特徴とする。これらの神経学的障害としては、振戦、ジストニア、バリスムス、チック、アカシジア、常同症、舞踏病、ミオクローヌスおよびアテトーシスが挙げられる。これらの運動障害の病態生理はほとんど理解されていないが、基底核における神経伝達物質の調節不全が重要な役割を果たすと考えられる。(Kenneyら、Expert Review Neurotherapeutics,2005,6,7-17)。典型的な神経遮断薬または中枢作用性ドーパミン受容体遮断制吐薬の慢性的な使用および高用量は、患者が遅発性症候群を発症しやすくさせる。後者の症候群の1つのサブタイプである遅発性ジスキネジアは、顔、四肢または胴体の急速な反復常同不随意運動を特徴とする。(Muller,Expert Opin.Investig.Drugs,2015,24,737-742)。
ジヒドロテトラベナジンの(+)-α-異性体の精製プロドラッグであるバルベナジン((S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,l-a]イソキノリン-2-イルエステル)は、最近、遅発性ジスキネジア症候を含む運動過剰障害の処置において顕著な改善を示し、薬物動態プロファイルおよび忍容性プロファイルが改善された。
式:
本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
式I:
の化合物の結晶形態I。
(項目2)
約6.3、17.9および19.7°の2θ±0.2θにおいて1つまたはそれを超えるピークを含むX線粉末回折パターンを有する、項目1に記載の結晶形態。
(項目3)
実質的に図1に示されているX線粉末回折パターンを有する、項目1または2に記載の結晶形態。
(項目4)
約240℃の開始温度と、約243℃におけるピークとを有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目1~3のいずれかに記載の結晶形態。
(項目5)
実質的に図2に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目1~4のいずれかに記載の結晶形態。
(項目6)
約25℃から約140℃に加熱した場合に約0.4%未満の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、項目1~5のいずれかに記載の結晶形態。
(項目7)
実質的に図2に示されている熱重量分析プロットを有する、項目1~6のいずれかに記載の結晶形態。
(項目8)
約25℃および約60%の相対湿度に約3カ月間曝露した際に安定である、項目1~7のいずれかに記載の結晶形態。
(項目9)
約25℃および約92%の相対湿度に曝露した際に安定である、項目1~8のいずれかに記載の結晶形態。
(項目10)
約40℃および約75%の相対湿度に約3カ月間曝露した際に安定である、項目1~9のいずれかに記載の結晶形態。
(項目11)
相対湿度約0%から約95%への相対湿度増加に供した場合に約1%の質量増加を示す、項目1~10のいずれかに記載の結晶形態。
(項目12)
実質的に図3に示されている重量蒸気系プロットを示す、項目1~11のいずれかに記載の結晶形態。
(項目13)
前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態Iを含有する、項目1~12のいずれかに記載の結晶形態。
(項目14)
式I:
の化合物の結晶形態II。
(項目15)
約5.7、15.3および22.5°の2θ±0.2θにおいて1つまたはそれを超えるピークを含むX線粉末回折パターンを有する、項目14に記載の結晶形態。
(項目16)
実質的に図5に示されているX線粉末回折パターンを有する、項目14または15のいずれかに記載の結晶形態。
(項目17)
約143℃の開始温度と、約155℃におけるピークとを有する吸熱事象および;および約232℃の開始温度と、約235℃におけるピークとを有する別の吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目14~16のいずれかに記載の結晶形態。
(項目18)
実質的に図6に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目14~17のいずれかに記載の結晶形態。
(項目19)
約25℃から約140℃に加熱した場合に約2.2%の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、項目14~18のいずれかに記載の結晶形態。
(項目20)
実質的に図6に示されている熱重量分析プロットを有する、項目14~19のいずれかに記載の結晶形態。
(項目21)
相対湿度約0%から約95%への相対湿度増加に供した場合に約0.5%の質量増加を示す、項目14~20のいずれかに記載の結晶形態。
(項目22)
実質的に図7に示されている重量蒸気系プロットを示す、項目14~21のいずれかに記載の結晶形態。
(項目23)
前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態IIを含有する、項目14~22のいずれかに記載の結晶形態。
(項目24)
式I:
の化合物の結晶形態III。
(項目25)
約6.3、18.3、18.9、19.8および20.4°の2θ±0.2θにおいて1つまたはそれを超えるピークを含むX線粉末回折パターンを有する、項目24に記載の結晶形態。
(項目26)
実質的に図8に示されているX線粉末回折パターンを有する、項目24または25のいずれかに記載の結晶形態。
(項目27)
約93℃、約158℃および約230℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目24~26のいずれかに記載の結晶形態。
(項目28)
実質的に図9に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目24~27のいずれかに記載の結晶形態。
(項目29)
約25℃から約140℃に加熱した場合に約2.7%および約8.86%の2つの質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、項目24~28のいずれかに記載の結晶形態。
(項目30)
実質的に図9に示されている熱重量分析プロットを有する、項目24~29のいずれかに記載の結晶形態。
(項目31)
前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態IIIを含有する、項目24~29のいずれかに記載の結晶形態。
(項目32)
式I:
の化合物の結晶形態IV。
(項目33)
約6.2、10.4、17.9、19.2、19.9および20.2°の2θ±0.2θにおいて1つまたはそれを超えるピークを含むX線粉末回折パターンを有する、項目32に記載の結晶形態。
(項目34)
実質的に図10に示されているX線粉末回折パターンを有する、項目32または33のいずれかに記載の結晶形態。
(項目35)
約128℃、約159℃および約237℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目32~34のいずれかに記載の結晶形態。
(項目36)
実質的に図11に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目32~35のいずれかに記載の結晶形態。
(項目37)
約25℃から約140℃に加熱した場合に約3.3%の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、項目32~36のいずれかに記載の結晶形態。
(項目38)
実質的に図11に示されている熱重量分析プロットを有する、項目32~37のいずれかに記載の結晶形態。
(項目39)
相対湿度約0%から約95%への相対湿度増加に供した場合に約3.4%の質量増加を示す、項目32~38のいずれかに記載の結晶形態。
(項目40)
実質的に図12に示されている重量蒸気系プロットを示す、項目32~39のいずれかに記載の結晶形態。
(項目41)
前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態IVを含有する、項目32~40のいずれかに記載の結晶形態。
(項目42)
式I:
の化合物の結晶形態V。
(項目43)
約6.7、7.9、10.7、12.8、17.1および23.7°の2θ±0.2θにおいて1つまたはそれを超えるピークを含むX線粉末回折パターンを有する、項目42に記載の結晶形態。
(項目44)
実質的に図13に示されているX線粉末回折パターンを有する、項目42または43のいずれかに記載の結晶形態。
(項目45)
約113℃および約181℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目42~44のいずれかに記載の結晶形態。
(項目46)
実質的に図14に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目42~45のいずれかに記載の結晶形態。
(項目47)
約25℃から約140℃に加熱した場合に約4.1%の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、項目42~46のいずれかに記載の結晶形態。
(項目48)
実質的に図14に示されている熱重量分析プロットを有する、項目42~47のいずれかに記載の結晶形態。
(項目49)
相対湿度約0%から約95%への相対湿度増加に供した場合に約1%の質量増加を示す、項目42~48のいずれかに記載の結晶形態。
(項目50)
実質的に図15に示されている重量蒸気系プロットを示す、項目42~49のいずれかに記載の結晶形態。
(項目51)
前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態Vを含有する、項目42~50のいずれかに記載の結晶形態。
(項目52)
式I:
の化合物の結晶形態VI。
(項目53)
約6.8、8.0、16.3および17.5°の2θ±0.2θにおいて1つまたはそれを超えるピークを含むX線粉末回折パターンを有する、項目52に記載の結晶形態。
(項目54)
実質的に図16に示されているX線粉末回折パターンを有する、項目52または53のいずれかに記載の結晶形態。
(項目55)
約175℃および約238℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目52~54のいずれかに記載の結晶形態。
(項目56)
実質的に図17に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目52~55のいずれかに記載の結晶形態。
(項目57)
約25℃から約140℃に加熱した場合に約1%の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、項目52~56のいずれかに記載の結晶形態。
(項目58)
実質的に図17に示されている熱重量分析プロットを有する、項目52~57のいずれかに記載の結晶形態。
(項目59)
相対湿度約40%から約80%への相対湿度増加に供した場合に約0.5%の質量増加を示す、項目52~58のいずれかに記載の結晶形態。
(項目60)
相対湿度約0%から約90%への相対湿度増加に供した場合に約3.1%の質量増加を示す、項目52~59のいずれかに記載の結晶形態。
(項目61)
実質的に図18に示されている重量蒸気系プロットを示す、項目52~60のいずれかに記載の結晶形態。
(項目62)
前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態VIを含有する、項目52~61のいずれかに記載の結晶形態。
(項目63)
項目1、14、24、32、42および52に記載の形態から選択される2つまたはそれを超える結晶形態を含む、混合物。
(項目64)
非晶質:
。
(項目65)
式II:
の化合物の結晶形態I。
(項目66)
約7.2、9.2および18.0°の2θ±0.2θにおいて1つまたはそれを超えるピークを含むX線粉末回折パターンを有する、項目65に記載の結晶形態。
(項目67)
実質的に図20に示されているX線粉末回折パターンを有する、項目65または66のいずれかに記載の結晶形態。
(項目68)
約240℃の開始温度と、約250℃におけるピークとを有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目65~67のいずれかに記載の結晶形態。
(項目69)
実質的に図21に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目65~68のいずれかに記載の結晶形態。
(項目70)
実質的に図21に示されている熱重量分析プロットを有する、項目65~69のいずれかに記載の結晶形態。
(項目71)
相対湿度約0%から約90%への相対湿度増加に供した場合に約14%の質量増加を示す、項目65~70のいずれかに記載の結晶形態。
(項目72)
実質的に図22に示されている重量蒸気系プロットを示す、項目65~71のいずれかに記載の結晶形態。
(項目73)
前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の式IIの結晶形態Iを含有する、項目65~72のいずれかに記載の結晶形態。
(項目74)
式II:
の化合物の結晶形態II。
(項目75)
約4.8、13.3および24.9°の2θ±0.2θにおいて1つまたはそれを超えるピークを含むX線粉末回折パターンを有する、項目74に記載の結晶形態。
(項目76)
実質的に図23に示されているX線粉末回折パターンを有する、項目74または75のいずれかに記載の結晶形態。
(項目77)
約80℃の開始温度と、約106℃におけるピークとを有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目74~76のいずれかに記載の結晶形態。
(項目78)
実質的に図24に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項目74~77のいずれかに記載の結晶形態。
(項目79)
約25℃から約140℃に加熱した場合に約10%の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、項目74~78のいずれかに記載の結晶形態。
(項目80)
実質的に図24に示されている熱重量分析プロットを有する、項目74~79のいずれかに記載の結晶形態。
(項目81)
相対湿度約75%から約0%への相対湿度減少に供した場合に約12%の質量減少を示す、項目74~80のいずれかに記載の結晶形態。
(項目82)
実質的に図25に示されている重量蒸気系プロットを示す、項目74~81のいずれかに記載の結晶形態。
(項目83)
前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の式IIの結晶形態IIを含有する、項目74~82のいずれかに記載の結晶形態。
(項目84)
項目65および74に記載の形態から選択される2つまたはそれを超える結晶形態を含む、混合物。
(項目85)
非晶質:
。
(項目86)
項目1~63のいずれかに記載の結晶形態または項目64もしくは85に記載の非晶質形態と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
(項目87)
前記組成物が、経口投与のために製剤化されている、項目86に記載の医薬組成物。
(項目88)
前記組成物が、単一剤形として製剤化されている、項目86または87に記載の医薬組成物。
(項目89)
多動性障害の1つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するための方法であって、項目1~63のいずれかに記載の結晶形態または項目64もしくは85に記載の非晶質形態または項目86~88に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目90)
前記多動性障害が、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジストニア、ヘミバリズム、舞踏病、老人性舞踏病またはチックである、項目89に記載の方法。
(項目91)
前記多動性障害がハンチントン病である、項目90に記載の方法。
(項目92)
前記多動性障害が遅発性ジスキネジアである、項目90に記載の方法。
(項目93)
前記多動性障害がトゥレット症候群である、項目90に記載の方法。
(項目94)
前記多動性障害がチックである、項目90に記載の方法。
(項目95)
被験体における小胞モノアミントランスポーターアイソフォーム2を阻害するための方法であって、項目1~63のいずれかに記載の結晶形態または項目64もしくは85に記載の非晶質形態または項目86~88に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
(項目96)
項目1~63のいずれかに記載の結晶形態または項目64もしくは85に記載の非晶質形態を調製するためのプロセスであって、式Iまたは式IIの化合物と溶媒とを接触させることを含む、プロセス。
(項目97)
前記溶媒が、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、ニトロ化合物、複素環、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、項目96に記載のプロセス。
(項目98)
前記溶媒が、アセトニトリル、1,2-ジクロロエタン、DMF、1,4-ジオキサン、メタノール、2-メトキシエタノール、MIBK、トルエン、ヘプタン、クメン、アセトン、1-ブタノール、MTBE、エタノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ニトロメタン、1-プロパノール、IPA、MEK、THF、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、項目97に記載のプロセス。
(項目99)
項目1~63のいずれかに記載の結晶形態または項目64もしくは85に記載の非晶質形態を調製するためのプロセスであって、(a)第1の温度の溶媒中で、式Iの化合物のスラリーを調製する工程;および(b)前記スラリーを第2の温度に曝露することによって、前記結晶形態または前記非晶質形態を生成する工程を含む、プロセス。
(項目100)
前記結晶形態または前記非晶質形態が、前記溶液を前記第2の温度に冷却することによって生成される、項目99に記載のプロセス。
(項目101)
項目1~63のいずれかに記載の結晶形態または項目64もしくは85に記載の非晶質形態を調製するためのプロセスであって、(a)第1の温度の溶媒中で、式Iの化合物の溶液を調製する工程;(b)前記溶液を第2の温度に冷却することによって、スラリーを形成する工程;および(c)1回またはそれを超える加熱冷却サイクルで前記スラリーを処理することによって、前記結晶形態または前記非晶質形態を生成する工程を含む、プロセス。
(項目102)
前記加熱冷却サイクルが、約-50~約120℃、約-50~約100℃、約-20~約80℃、約0~約80℃、約10~約80℃、約20~約80℃、約20~約60℃または約20~約50℃の温度範囲で実施される、項目101に記載のプロセス。
(項目103)
前記第1の温度が、約20~約200℃、約20~約150℃、約20~約100℃または約20~約80℃である、項目99~102のいずれかに記載のプロセス。
(項目104)
前記第2の温度が、約-100~100℃、約-50~約50℃、約-10~約30℃、約20~約200℃、約20~約150℃または約20~約100℃である、項目99~103のいずれかに記載のプロセス。
(項目105)
前記結晶形態または前記非晶質形態を単離する工程をさらに含む、項目96~104のいずれかに記載のプロセス。
(項目106)
前記溶媒が、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、ニトロ化合物、複素環、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、項目96~105のいずれかに記載のプロセス。
(項目107)
前記溶媒が、アセトニトリル、1,2-ジクロロエタン、DMF、1,4-ジオキサン、メタノール、2-メトキシエタノール、MIBK、トルエン、ヘプタン、クメン、アセトン、1-ブタノール、MTBE、エタノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ニトロメタン、1-プロパノール、IPA、MEK、THF、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、項目96~106のいずれかに記載のプロセス。
定義
本明細書に示されている開示の理解を容易にするために、多くの用語が以下で定義されている。
固体形態
バルベナジンジトシレート
バルベナジンジトシレート形態I
バルベナジンジトシレート形態II
バルベナジンジトシレート形態III
バルベナジンジトシレート形態IV
バルベナジンジトシレート形態V
バルベナジンジトシレート形態VI
バルベナジンジヒドロクロリド
バルベナジンジヒドロクロリド形態I
バルベナジンジヒドロクロリド形態II
調製プロセス
医薬組成物
経口投与
非経口投与
局所投与
調節放出
マトリックス制御放出デバイス
浸透圧制御放出デバイス
多微粒子制御放出デバイス
標的送出
使用方法
実施例1
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)の溶解度の決定
実施例2
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)、形態Iの調製
実施例3
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)、形態Iの再結晶化研究
実施例4
水溶液および有機溶媒中の(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)、形態Iの溶解度
実施例5
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)、形態Iの粒径測定
実施例6
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)、形態Iの安定性研究
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)、形態IIの調製
実施例8
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)、形態IIIの調製
実施例9
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)、形態IVの調製
実施例10
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)、形態Vの調製
実施例11
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)、形態VIの調製
実施例12
式Iの形態I、IIおよびIV間の相平衡
実施例13
式Iの形態IおよびIV間の相平衡
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジヒドロクロリド(式II)、形態Iの調製
実施例15
(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジヒドロクロリド(式II)、形態IIの調製
非晶質(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)(式I)および(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジヒドロクロリド(式II)の調製
実施例17
非晶質(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジ(4-メチルベンゼンスルホネート)(式I)および(S)-(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-2-イル2-アミノ-3-メチルブタノエートジヒドロクロリド(式II)の成熟アレイ
実施例19
(S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,l-a]イソキノリン-2-イルエステルの貧溶媒媒介性対イオンスクリーン
(S)-2-アミノ-3-メチル-酪酸(2R,3R,11bR)-3-イソブチル-9,10-ジメトキシ-1,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-2H-ピリド[2,l-a]イソキノリン-2-イルエステルの貧溶媒媒介性対イオンスクリーンからの塩の多形性評価
Claims (62)
- 約240℃の開始温度と、約243℃におけるピークとを有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 約25℃から約140℃に加熱した場合に約0.4%未満の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項1または2に記載の結晶形態。
- 約25℃および約60%の相対湿度に約3カ月間曝露した際に安定である、請求項1~3のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約25℃および約92%の相対湿度に曝露した際に安定である、請求項1~4のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約40℃および約75%の相対湿度に約3カ月間曝露した際に安定である、請求項1~5のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 相対湿度約0%から約95%への相対湿度増加に供した場合に約1%の質量増加を示す、請求項1~6のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態Iを含有する、請求項1~7のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約143℃の開始温度と、約155℃におけるピークとを有する吸熱事象;および約232℃の開始温度と、約235℃におけるピークとを有する別の吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項9に記載の結晶形態。
- 約25℃から約140℃に加熱した場合に約2.2%の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項9または10に記載の結晶形態。
- 相対湿度約0%から約95%への相対湿度増加に供した場合に約0.5%の質量増加を示す、請求項9~11のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態IIを含有する、請求項9~12のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約93℃、約158℃および約230℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項14に記載の結晶形態。
- 約25℃から約140℃に加熱した場合に約2.7%および約8.86%の2つの質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項14または15に記載の結晶形態。
- 前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態IIIを含有する、請求項14~16のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約128℃、約159℃および約237℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項18に記載の結晶形態。
- 約25℃から約140℃に加熱した場合に約3.3%の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項18または19の結晶形態。
- 相対湿度約0%から約95%への相対湿度増加に供した場合に約3.4%の質量増加を示す、請求項18~20のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態IVを含有する、請求項18~21のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約113℃および約181℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項23に記載の結晶形態。
- 約25℃から約140℃に加熱した場合に約4.1%の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項24に記載の結晶形態。
- 相対湿度約0%から約95%への相対湿度増加に供した場合に約1%の質量増加を示す、請求項24または25に記載の結晶形態。
- 前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態Vを含有する、請求項24~26のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約175℃および約238℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項28に記載の結晶形態。
- 約25℃から約140℃に加熱した場合に約1%の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項28または29に記載の結晶形態。
- 相対湿度約40%から約80%への相対湿度増加に供した場合に約0.5%の質量増加を示す、請求項28~30のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 相対湿度約0%から約90%への相対湿度増加に供した場合に約3.1%の質量増加を示す、請求項28~31のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の結晶形態VIを含有する、請求項28~32のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 請求項1、9、14、18、23および28から選択される2つまたはそれを超える結晶形態を含む、混合物。
- 約240℃の開始温度と、約250℃におけるピークとを有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項36に記載の結晶形態。
- 相対湿度約0%から約90%への相対湿度増加に供した場合に約14%の質量増加を示す、請求項36または37に記載の結晶形態。
- 前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の式IIの結晶形態Iを含有する、請求項36~38のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 約80℃の開始温度と、約106℃におけるピークとを有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項40に記載の結晶形態。
- 約25℃から約140℃に加熱した場合に約10%の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項40または41に記載の結晶形態。
- 相対湿度約75%から約0%への相対湿度減少に供した場合に約12%の質量減少を示す、請求項40~42のいずれかに記載の結晶形態。
- 前記形態が、約90重量%以上、約95重量%以上、約98重量%以上、約99重量%以上または99.5重量%以上の式IIの結晶形態IIを含有する、請求項40~43のいずれか1項に記載の結晶形態。
- 請求項36および40から選択される2つまたはそれを超える結晶形態を含む、混合物。
- 請求項1~34および36~45のいずれか1項に記載の結晶形態または請求項35もしくは46に記載の非晶質形態と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
- 前記組成物が、経口投与のために製剤化されている、請求項47に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、単一剤形として製剤化されている、請求項47または48に記載の医薬組成物。
- 多動性障害の1つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するための組成物であって、請求項1~34および36~45のいずれか1項に記載の結晶形態または請求項35もしくは46に記載の非晶質形態または請求項47~49に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- 前記多動性障害が、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジストニア、ヘミバリズム、舞踏病、老人性舞踏病またはチックである、請求項50に記載の組成物。
- 前記多動性障害がハンチントン病である、請求項51に記載の組成物。
- 前記多動性障害が遅発性ジスキネジアである、請求項51に記載の組成物。
- 前記多動性障害がトゥレット症候群である、請求項51に記載の組成物。
- 前記多動性障害がチックである、請求項51に記載の組成物。
- 被験体における小胞モノアミントランスポーターアイソフォーム2を阻害するための組成物であって、請求項1~34および36~45のいずれか1項に記載の結晶形態または請求項35もしくは46に記載の非晶質形態または請求項47~49に記載の医薬組成物を含む、組成物。
- 請求項1~34および36~45のいずれか1項に記載の結晶形態を調製するためのプロセスであって、式Iまたは式IIの化合物と溶媒とを接触させることを含む、プロセス。
- 前記溶媒が、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、ニトロ化合物、複素環、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項57に記載のプロセス。
- 前記溶媒が、アセトニトリル、1,2-ジクロロエタン、DMF、1,4-ジオキサン、メタノール、2-メトキシエタノール、MIBK、トルエン、ヘプタン、クメン、アセトン、1-ブタノール、MTBE、エタノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ニトロメタン、1-プロパノール、IPA、MEK、THF、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項58に記載のプロセス。
- 請求項1~34および36~45のいずれか1項に記載の結晶形態を調製するためのプロセスであって、(a)第1の温度の溶媒中で、式Iまたは式IIの化合物のスラリーを調製する工程;および(b)前記スラリーを第2の温度に曝露することによって、前記結晶形態を生成する工程を含む、プロセス。
- 請求項1~34および36~45のいずれか1項に記載の結晶形態を調製するためのプロセスであって、(a)第1の温度の溶媒中で、式Iまたは式IIの化合物の溶液を調製する工程;(b)前記溶液を第2の温度に冷却することによって、スラリーを形成する工程;および(c)1回またはそれを超える加熱冷却サイクルで前記スラリーを処理することによって、前記結晶形態を生成する工程を含む、プロセス。
- 前記加熱冷却サイクルが、約-50~約120℃、約-50~約100℃、約-20~約80℃、約0~約80℃、約10~約80℃、約20~約80℃、約20~約60℃または約20~約50℃の温度範囲で実施される、請求項61に記載のプロセス。
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