CN102665730A - 眼用制剂及其制造方法 - Google Patents

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CN102665730A CN2010800485106A CN201080048510A CN102665730A CN 102665730 A CN102665730 A CN 102665730A CN 2010800485106 A CN2010800485106 A CN 2010800485106A CN 201080048510 A CN201080048510 A CN 201080048510A CN 102665730 A CN102665730 A CN 102665730A
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Abstract

本发明提供一种包含水性悬浮液中的A1激动剂细粒子的眼用制剂及其制造方法。更具体地，本发明提供一种局部施用的眼用水性悬浮液，所述悬浮液可通过将A1激动剂细粒子悬浮在表面活性剂和防腐剂中而获得；一种使用所述制剂降低眼内压的方法以及其水性悬浮液的制造方法。

Description

眼用制剂及其制造方法
相关申请
本申请要求在2009年10月26日提交的代理人案号为ITJ-045-1、发明名称为“眼用制剂及其制造方法”的美国临时申请61/254,923的优先权。特此通过引用将本说明书中通篇引用的任何专利、专利申请以及参考文献的内容整体并入。
技术领域
本发明提供一种包含在水性悬浮液中的A1激动剂细粒子的眼用制剂及其制造方法。更具体地，本发明提供一种局部施用的眼用水性悬浮液，所述悬浮液可通过将A1激动剂细粒子悬浮在表面活性剂和防腐剂中而获得；一种使用所述制剂降低眼内压的方法以及其水性悬浮液的制造方法。
背景技术
在共同待审的申请US 12/771289中，本申请人已经示出了在患有青光眼的人类对象中，使用A1激动剂在临床上显著地降低了眼内压。将US 12/771289的说明书整体并入本文中，如同单独对其进行了陈述。
US 12/771289的说明书描述了一种制剂，所述制剂包含1份A1激动剂：20份羟丙基β-环糊精(HPβCD)(即，1∶20wt/wt)，所述制剂以下面示出的浓度用美国药典(USP)标准的0.9％注射用盐水重构。
  临床剂量(mcg/眼睛)   化合物A(mg/mL)   眼睛剂量体积(μL)
  2.5   0.05   50
  7.5   0.15   50
  20   0.40   50
  60   1.2   50
  180   3.6   50
  350   7.0   50
  700   7.0   2×50
伴随HPβCD制剂的困难在于将所述制剂制备为亲液物，所述亲液物在使用前需要用盐水来复原。这是因为，所述A1激动剂的稳定性有限，并且在一段时间之后会开始形成化合物A的副产物。尽管HPβCD制剂能够用于一期临床试验中并显示对于治疗是有效的，但是本申请人已经设法开发一种新型制剂，所述制剂具有增强的稳定性并且无需制备亲液物然后进行重构。因此，已经需要开发一种稳定的用于递送A1激动剂的眼用制剂以及用于制造所述眼用制剂的方法。
发明内容
在本发明的第一方面中，提供了一种眼用制剂，包含：
(a)A1激动剂细粒子的水性悬浮液，
(b)表面活性剂；以及
(c)防腐剂。
在一个实施方式中，所述A1激动剂的悬浮液包含小于50微米的细粒子。在另一个实施方式中，所述细粒子小于10微米。在还一个实施方式中，所述细粒子在3-7微米之间。
在一个实施方式中，所述A1激动剂选自：
化合物A
Figure BDA0000157665740000031
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯
化合物B
Figure BDA0000157665740000032
((2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯
化合物C
Figure BDA0000157665740000041
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠
化合物D
((2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，
化合物E
Figure BDA0000157665740000051
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，
化合物F
Figure BDA0000157665740000052
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，
化合物G
((2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠，以及
化合物H
Figure BDA0000157665740000062
((2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯。
在一个实施方式中，所述A1激动剂是化合物A
Figure BDA0000157665740000071
化合物A
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯。
在一个实施方式中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、泊洛沙姆、泰洛沙泊、POE 35以及蓖麻油。
在一个实施方式中，所述防腐剂选自包括苯扎氯铵、西曲溴铵的季铵盐，三氯叔丁醇，山梨酸，硼酸以及已知当用于局部眼用产品时安全且有效的任何其他防腐剂。
在另一个实施方式中，所述眼用制剂还包含渗透剂(osmolarityagent)如氯化钠和甘油。
在另一个实施方式中，所述眼用制剂还以不刺激眼睛或使眼睛不适的水平单独或组合地包含选自如下的缓冲剂：柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐、马来酸盐以及其他药物上可接受的缓冲剂。在另一个实施方式中，所述眼用制剂还包含选自如下的悬浮剂：羧甲基纤维素(CMC)钠、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、天然树胶以及其他药物上可接受的聚合物。
在另一个实施方式中，根据权利要求1所述的眼用制剂还包含甘氨酸作为稳定剂。在一个实施方式中，所述眼用制剂的pH在3.0与7.0之间。在另一个实施方式中，所述制剂的pH在4.5与5.5之间。在还一个实施方式中，所述制剂的pH在约5.0与约5.2之间。
在一个实施方式中，在所述眼用制剂中存在的所述A1激动剂在0.05％-5.0％(w/v)之间。在一个实施方式中，在所述眼用制剂中存在的所述表面活性剂在0.2％-0.5％(w/v)之间。在另一个实施方式中，在所述眼用制剂中存在的所述防腐剂在0.005％-0.015％(w/v)之间。
在一个实施方式中，所述眼用制剂包含：
Figure BDA0000157665740000081
在一个实施方式中，所述眼用制剂包含：
Figure BDA0000157665740000082
Figure BDA0000157665740000091
在另一个实施方式中，所述眼用制剂包含：
在一个实施方式中，所述眼用制剂包含：
Figure BDA0000157665740000093
在一个实施方式中，所述眼用制剂包含：
Figure BDA0000157665740000101
在一个实施方式中，所述眼用制剂包含：
Figure BDA0000157665740000102
在一个实施方式中，所述眼用制剂包含：
Figure BDA0000157665740000103
Figure BDA0000157665740000111
在一个实施方式中，所述眼用制剂包含：
Figure BDA0000157665740000112
在一个实施方式中，所述眼用制剂包含：
Figure BDA0000157665740000113
在另一个方面中，本发明提供了一种降低眼内压的方法，所述方法包括以下步骤：将有效量的如上所述的眼用制剂施用至对象的患病的眼睛。在一个实施方式中，以30-50μl的滴量将所述眼用制剂给药至所述对象的患病的眼睛。在另一个实施方式中，所述眼用制剂以每天一次或两次、每次1至2滴给药。在另一个实施方式中，所述对象具有正常眼压性青光眼、OHT、或POAG。
在另一个方面中，提供了用于制备如上所述的眼用制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述A1激动剂形态研磨至小于约50微米的粒度；
(b)对所述研磨过的A1激动剂进行杀菌；以及
(c)将所述A1激动剂的粒子无菌地悬浮在包含表面活性剂和防腐剂的水性悬浮液中。
在一个实施方式中，所述研磨过的A1激动剂通过最大值达40戈瑞(Gy)的γ辐射来进行杀菌。
在另一个实施方式中，所述方法包括将所述水性悬浮液的pH调节至3.0与7.0之间的另外步骤。
在还一个实施方式中，将所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度调节至0.05％与5.0％(w/v)之间，或者在另一个实施方式中，将所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度调节至约0.3％至约2.0％(w/v)。
在一个实施方式中，将所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度调节在1-50mg/ml之间，或者在另一个实施方式中，将所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度调节在3至30mg/ml之间。
上述简洁概要宽泛地描述了本发明的特定实施方式的特征以及技术优点。在以下本发明的详细说明中将对其他技术优点进行描述。当与任何附图以及实施例结合考虑时，从本发明的详细说明可以更好地理解被认为是本发明特征的新颖特征。然而，在本文中提供的附图和实施例旨在帮助说明本发明或者帮助发展对本发明的理解，并且不旨在限制本发明的范围。
附图说明
图1示出了在给药前和给药后，三种不含A1激动剂化合物A的对照眼用制剂随时间变化对荷兰黑带兔内的IOP的效果。
图2示出了在给药前和给药后，三种含A1激动剂化合物A的眼用制剂随时间变化对荷兰黑带兔内的IOP的效果。
具体实施方式
定义
术语“表面活性剂”是指降低液体表面张力、或者降低两种液体之间或液体与固体之间的界面张力的可溶性化合物，表面张力是作用在液体表面上，从而倾向于使表面面积最小化的力。表面活性剂用于药物制剂中以改变药物的吸收或其到靶组织的递送。熟知的表面活性剂包括聚山梨醇酯(聚氧乙烯衍生物；吐温(Tween))以及普朗尼克(Pluronic)。在一个实施方式中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、泊洛沙姆、泰洛沙泊、POE 35以及蓖麻油。
术语“防腐剂”是指充当抗微生物剂的药物制剂中的化合物。在一个实施方式中，防腐剂选自包括苯扎氯铵、西曲溴铵的季铵盐，三氯叔丁醇，山梨酸，硼酸以及已知当用于局部眼用产品时安全且有效的任何其他防腐剂。
本文中使用的术语“局部施用”是指通过液体、凝胶或软膏施用至对象的外部角膜表面。
术语“对象”是指人类对象或动物对象。
本文中使用的术语“有效量”是指对于以下有效的眼用制剂的量：(i)治疗或预防升高的IOP；或者(ii)降低对象中的IOP。
在本发明中可以使用的“细粒子”的粒度优选不大于50微米，这大约是眼用制剂中眼睛可耐受的最大粒度。所述粒度可以在1-50微米之间，例如小于50微米、小于40微米、小于30微米、小于20微米或小于10微米。在一个实施方式中，“细粒子”还可以被称作“微粉化的”粒子。
本文中使用的术语“滴”是指与液滴类似的眼睛可接受的流体的量。在一个实施方式中，一滴是指等价于约50μl至约200μl，例如约30μl至约80μl，例如约50μl的液体体积。
在本文中使用以下缩写并且这些缩写具有指定的定义：IOP是眼内压；OHT是高眼压或POAG是原发性开角型青光眼；HPβCD是羟丙基β-环糊精；CMC钠是羧基甲基纤维素钠。
细粒子化合物
在本细粒子悬浮液中的A1激动剂对于腺苷A1受体具有选择性，并且包括但不限于：((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯；
((2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯；
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠；
((2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯；
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯；
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯；
((2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠；以及
((2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯。
在此处和其他地方，在化合物的名称与化合物的结构之间存在不一致的情况下，化学结构将具有控制效力。
充当选择性腺苷A1激动剂的化合物是已知的并且显示了多种功用。Jagtap等人拥有的美国专利7,423,144和7,732,424描述了特定A1激动剂的合成，共同待审的申请US 12/771289也是如此。通过引用将这些参考文献整体并入本文中。
用于制备A1激动剂的细粒子的方法可以利用破坏方法如球磨机、玻珠研磨机、喷射式磨机、锤磨机；喷雾干燥；以及累积方法如结晶的任意方法来进行。
本发明的表面活性剂用作润湿剂或分散剂，从而将微粉化的A1激动剂的粒子解聚成其微粉化的粒子并且将所述粒子的表面润湿以保持与水溶液的相容性。所述表面活性剂选自主要是非离子性且包括但不限于聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、泊洛沙姆、泰洛沙泊、POE 35以及蓖麻油的表面活性剂。应理解，可以以当作为局部液滴施用至眼睛时不会引起刺激或不适的水平使用任何类似的药物上可接受的的表面活性剂。本发明的防腐剂用于在储存时保持所述眼用制剂，并且对于多剂量眼用制剂是需要的。适当的防腐剂包括季铵盐如苯扎氯铵、西曲溴铵，三氯叔丁醇，山梨酸，硼酸以及已知当用于局部眼用产品时安全且有效的任何其他防腐剂。这种抗微生物的功效可以通过加入螯合剂如乙二胺四乙酸二钠而增强，尤其是当用季铵盐时。
悬浮剂用于增加粘度并且降低微粉化的粒子在悬浮液中的沉降速率，从而使得最终使用者可均匀地配料。悬浮剂帮助确保制造和装填过程中的均匀性。悬浮剂主要是合成、半合成、或天然的聚合物，并且包括但不限于：可溶性纤维素衍生物如羧甲基纤维素(CMC)钠、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素以其他；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、天然树胶、以及其他药物上可接受的聚合物。重要的是，应注意，这些悬浮剂还可以提供如上所提及的一些表面活性剂性能。
缓冲剂用于在保质期期间将pH保持在最佳的范围内，从而保持所述A1激动剂的微粉化粒子的化学稳定性。适当的缓冲剂以不刺激眼睛或使眼睛不适的水平单独或组合地包含柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐、马来酸盐、以及其他药物上可接受的缓冲剂。
在一个实施方式中，本文中提供了一种用于局部施用的眼用制剂，其包含微粉化的A1激动剂(例如化合物A)、悬浮剂、防腐剂、表面活性剂、缓冲剂、甘氨酸以及NaCl。所述制剂可以任选地包含用于pH调节的NaOH和HCl和/或净化水。本发明的眼用制剂中的A1激动剂含量在0.05％至5％(w/v)之间，或者在一个实施方式中在0.3％至2.0％(w/v)之间。在另一个实施方式中，本文中提供了一种用于局部施用的眼用制剂，其包含微粉化的化合物A、低粘度的CMC钠、苯扎氯铵、聚山梨醇酯80、柠檬酸一水合物、甘氨酸以及NaCl。所述制剂可以任选地包含用于pH调节的NaOH和HCl，和/或净化水。
治疗方法
如在共同待审的申请US 12/771289中所述的，已经证明了对降低眼内压有效的药物治疗剂包括减少水状液产生的试剂以及提高房水流畅的试剂两者。这种治疗剂一般通过以下两种可能途径中的一种给药：局部施用(直接施用至眼睛)或口服。然而，眼睛抗高血压的药物方法已经显示了各种不期望的副作用。例如，缩瞳剂如匹鲁卡品可以引起视力模糊、头疼以及其他不利的视觉副作用。全身给药碳酸酐抑制剂还可引起恶心、消化不良、疲劳、以及代谢性酸中毒。某些前列腺素引起充血、眼痒以及睫毛和眶周组织的变黑。此外，某些β受体阻滞剂逐渐变得与严重肺部副作用相关，这些副作用归因于它们对肺组织中的β-2受体的作用。拟交感神经药引起心动过速、心律失常以及高血压。这些不利的副作用可能导致患者依从性降低或导致治疗终止，从而使得正常视力继续恶化。此外，还存在当用某些现有的青光眼疗法治疗时仅没有良好响应的个体。
现已发现，细粒子状的选择性腺苷A1激动剂可在临床研究中降低人类的IPO。特别地，本文中所述的制剂是细粒子状的具有式I的化合物(例如化合物A、B、C、D、E、F、G或H)，它们可以降低对其有需要的对象(例如，人)的眼内压。如在共同待审的申请US 12/771289中示出的，发现当将化合物A单独施用至由于OHT或POAG而显示眼内压升高的人的眼睛时，化合物A可诱导统计学上显著的剂量相关性IOP降低。将用美国药典标准的0.9％注射用盐水重构的以1份对20份羟丙基β-环糊精(HPβCD)(即，1∶20wt/wt)配制的化合物A给药至每位对象的一个眼睛(研究眼睛)。剂量是每个治疗组各自为2.5微克至700微克。350mcg和700mcg治疗组显示最大的IOP降低。
实施例
本发明通过以下实施例进行进一步说明，但是不应该限制于此。
制备例
本发明提供了一种眼用制剂，所述制剂包含A1激动剂细粒子的水性悬浮液。以每小时50-70gm的速率并以90磅/平方英寸的研磨压力将处于API形式的A1激动剂，例如化合物A装入环状磨中。研磨过程产生了粒度范围在3-7微米之间且平均粒度为约5微米的细粒子。通常认可的是，可以将小于50微米的粒度以眼用制剂局部给药至角膜而不会对角膜或眼睛组织产生过度的刺激。一旦将化合物A研磨，则会通过γ辐射过程对所得细粒子进行杀菌。以高达40戈瑞(Gy)对所述粒子进行辐射以对所述化合物A进行杀菌。
制剂制备
在加利福尼亚的纽波特研究室(Newport Research)中、在室温和大气压力下制造了化合物A的悬浮液批次，并且这些批次的体积为10mL至120mL，且化合物A的浓度为0.4％至2.5％。大多数批次要求使用定子转子混合器(高剪切混合器)，从而提供足够的剪切力以实现将化合物A聚集体充分润湿并分散为初级微粉化的粒子。所使用的具体混合器是17105型万能混合匀浆器(OMNI MIXER HOMOGENIZER)，其具有用于10mL批次的10mm发生器探头以及用于100-120mL批次的20mm发生器探头。20mL批次通过超声约20-30分钟而制备，并且根据显微镜检查确定，发现足以充分分散。
制造无菌制剂所采取的步骤如下：
1.将羧甲基纤维素(CMC)钠溶解在一个批次的约70％-90％的水中。可以使用净化水(或注射用水)。该步骤可以使用温水(50℃-70℃)或室温水进行。
2.将柠檬酸加入到所述CMC中并且混合以溶解。
3.用适当强度的氢氧化钠溶液将pH调节至5.1±0.1。
4.加入聚山梨醇酯80并且混合。所述混合是温和的，从而避免起泡。
5.然后加入苯扎氯铵并且温和地混合以避免起泡。
6.然后加入氯化钠并且混合以避免起泡。
7.测量pH并且如果必要再次调节至5.1±0.1。
8.通过无菌制造槽内的0.2微米无菌过滤器对所得溶液进行过滤，所述槽配备有粉末转移装置以及合适的混合器。如果必要，可以使用大孔径如5或20微米的预过滤器。
9.然后将化合物A的无菌且微粉化的粒子无菌地加入到步骤8中得到的溶液中，并且然后混合以实现化合物A的微粉化粒子的完全润湿/分散。
10.然后加入所述批次中余量的水并且混合以确保均匀性。
11.最后，测量最终的pH并且如果必要，使用氢氧化钠或盐酸调节至pH 5.1。
制剂实施例1
根据上述制剂制备例来制备以下制剂，然而，在柠檬酸之后加入甘氨酸，并且用盐酸调节pH。
Figure BDA0000157665740000191
制剂实施例2
根据上述制剂制备例来制备以下制剂。
Figure BDA0000157665740000201
制剂实施例3
根据上述制剂制备例来制备以下制剂，然而，在柠檬酸之后加入甘氨酸，并且用盐酸调节pH。
制剂实施例4
根据上述制剂制备例来制备以下制剂，然而，在柠檬酸之后加入甘氨酸，并且用盐酸调节pH。
Figure BDA0000157665740000211
制剂实施例5
在无菌条件下、使用与对于制剂制备例如上所述的相同的程序来制备并且根据以下配方来组成一批临床试验材料(CTM)。
Figure BDA0000157665740000212
制剂实施例6
在无菌条件下、使用与对于制剂制备例如上所述的相同的程序来制备并且根据以下配方来组成一批临床试验材料(CTM)。
Figure BDA0000157665740000213
制剂实施例7
在无菌条件下、使用与对于制剂制备例如上所述的相同的程序来制备并且根据以下配方来组成一批临床试验材料(CTM)。
Figure BDA0000157665740000221
制剂实施例8
在无菌条件下、使用与对于制剂制备例如上所述的相同的程序来制备并且根据以下配方来组成一批临床试验材料(CTM)。
Figure BDA0000157665740000222
制剂实施例9
在无菌条件下、使用与对于制剂制备例如上所述的相同的程序来制备并且根据以下配方来组成一批临床试验材料(CTM)。
Figure BDA0000157665740000231
制剂实施例的用途
动物研究
将以上配制实施例1至3用于涉及眼睛血压正常的荷兰黑带兔的动物研究中。此外，根据以上制剂实施例1、2和3制备与以上制剂实施例1、2和3等价的对照制剂，但是其不含化合物A。准备眼睛血压正常的荷兰黑带兔以用于研究，并且每个治疗组选择九(n＝9)只动物。在每个治疗组中，6只动物接受局部地施用至一个待治疗眼睛的角膜的单一50μl剂量的制剂实施例，而剩余3只动物接受局部地施用至一个待治疗眼睛的角膜的各对照剂。在给药制剂实施例或各对照剂后的时间间隔1、2、4、和8小时时对每个治疗组中每只兔子的待治疗眼睛的眼内压进行测量。
将研究结果示于图1和2中。在图1中所示的曲线中可以看到，在给药各对照剂之前和之后的IOP值与基线水平是可比的。
在图2中所示的曲线中还可以看到，在给药各制剂实施例时和给药后的IOP值在给药后8小时内从基线水平降低。此外，可以看到，所有三种制剂实施例都产生了可比的IOP降低。考虑到如在共同待审的申请US 12/771289中所述的本申请人完成的早期临床试验，可以预料，在人类IOP降低中会看到类似的结果。
稳定性研究
在2-8℃下在3个月时间内对制剂实施例4中制备的制剂进行稳定性研究。在2周、1个月、2个月、3个月、6个月以及12个月时取样，并且通过液相色谱法进行分析。将稳定性研究结果制表于下表1中。
表1：
  时间，在2-8℃下   化合物A％   杂质％   pH
  0   100.00   0.28   4.9
  2周   100.99   0.25   4.87
  1个月   100.11   0.29   4.88
  2个月   98.21   0.22   4.91
  3个月   98.79   0.23   4.92
  6个月   96.590   0.21   4.89
  12个月   97.423   0.17   4.83
从表1中的结果可以看出，在2-8℃下保存时，制剂实施例4的悬浮液制剂在12个月时间内基本上是稳定的。
在2-8℃下在6个月时间内对制剂实施例2中制备的制剂进行稳定性研究。在1个月、2个月、3个月、4个月以及6个月时取样并且通过液相色谱法进行分析。将稳定性研究结果制表于下表1中。
表2
  时间，在2-8℃下   化合物A％   杂质％   pH
  0   100   0.28   5.17
  1个月   97.8   0.23   5.04
  2个月   102.4   0.24   5.16
  3个月   101.8   0.3   5.21
  4个月   105.2   0.3   5.20
  6个月   106.5   0.34   5.09
  12个月   102.9   0.41   5.18
从表2中的结果可以看出，在2-8℃下保存时，制剂实施例2的悬浮液制剂在12个月时间内基本上是稳定的。
在提交本申请时，已经在冷冻条件下(5℃)下对制剂实施例5-9的稳定性研究了3个月，并且这些制剂实施例的稳定性看起来令人满意，其中pH读数保持稳定并且总杂质的百分比保持基本上不变。
已经对本发明及其实施方式进行了详细说明。然而，本发明的范围不旨在限于在本说明书中所描述的任何工艺、制造、物质组成、化合物、装置、方法和/或步骤的特定实施方式。在不背离本发明的主旨和/或本质特征的情况下，可以对所公开的材料进行各种改变、替代以及变更。因此，本领域的普通技术人员将容易地从本公开内容理解到，执行与本文中所述的实施方式基本相同的功能或实现与其基本相同的结果的随后的改变、替代和/或变更可以根据本发明的这种相关实施方式加以利用。因此，以下权利要求书旨在将对本文中公开的工艺、制造、物质组成、化合物、装置、方法和/或步骤的改变、替代以及变更包含在其范围内。

Claims (43)

1.一种用于局部施用的眼用制剂，包含：
(a)A1激动剂细粒子的水性悬浮液，
(b)表面活性剂；以及
(c)防腐剂。
2.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述A1激动剂的悬浮液包含小于50微米的细粒子。
3.根据权利要求2所述的眼用制剂，其中所述细粒子小于10微米。
4.根据权利要求2所述的眼用制剂，其中所述细粒子在3-7微米之间。
5.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述A1激动剂选自：
化合物A
Figure FDA0000157665730000011
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯
化合物B
Figure FDA0000157665730000021
((2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯
化合物C
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠
化合物D
((2R，3S，4R，5R)-3，4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，
化合物E
Figure FDA0000157665730000031
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，
化合物F
Figure FDA0000157665730000032
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(双环[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯，
化合物G
Figure FDA0000157665730000041
((2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硫酸钠，以及
化合物H
Figure FDA0000157665730000042
((2R，3S，4R，5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯。
6.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述A1激动剂是化合物A
Figure FDA0000157665730000051
化合物A
((2R，3S，4R，5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲基硝酸酯。
7.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、泊洛沙姆、泰洛沙泊、POE 35以及蓖麻油。
8.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述防腐剂选自包括苯扎氯铵和西曲溴铵的季铵盐，三氯叔丁醇，山梨酸，硼酸以及已知当用于局部眼用产品时安全且有效的任何其他防腐剂。
9.根据权利要求1所述的眼用制剂，还包含渗透剂。
10.根据权利要求9所述的眼用制剂，其中所述渗透剂选自氯化钠和甘油。
11.根据权利要求1所述的眼用制剂，还包含缓冲剂。
12.根据权利要求11所述的眼用制剂，其中所述缓冲剂以不刺激眼睛或使眼睛不适的水平单独或组合地选自柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐、马来酸盐、以及其他药物上可接受的缓冲剂。
13.根据权利要求1所述的眼用制剂，还包含悬浮剂。
14.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述悬浮剂选自羧甲基纤维素(CMC)钠、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、天然树胶、以及其他药物上可接受的聚合物。
15.根据权利要求1所述的眼用制剂，还包含甘氨酸作为稳定剂。
16.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中所述制剂的pH在3.0与7.0之间。
17.根据权利要求16所述的眼用制剂，其中所述制剂的pH在约4.5与约5.5之间。
18.根据权利要求17所述的眼用制剂，其中所述制剂的pH在约5.0与约5.2之间。
19.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中在所述制剂中存在的所述A1激动剂在0.05％-5.0％(w/v)之间。
20.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中在所述制剂中存在的所述表面活性剂是在0.2％-0.5％(w/v)之间。
21.根据权利要求1所述的眼用制剂，其中在所述制剂中存在的所述防腐剂在0.005％-0.015％(w/v)之间。
22.根据权利要求1所述的眼用制剂，包含：
Figure FDA0000157665730000071
23.根据权利要求1所述的眼用制剂，包含：
Figure FDA0000157665730000072
24.根据权利要求1所述的眼用制剂，包含：
Figure FDA0000157665730000073
Figure FDA0000157665730000081
25.根据权利要求1所述的眼用制剂，包含：
Figure FDA0000157665730000082
26.根据权利要求1所述的眼用制剂，包含：
Figure FDA0000157665730000083
27.根据权利要求1所述的眼用制剂，包含：
Figure FDA0000157665730000084
Figure FDA0000157665730000091
28.根据权利要求1所述的眼用制剂，包含：
Figure FDA0000157665730000092
29.根据权利要求1所述的眼用制剂，包含：
Figure FDA0000157665730000101
30.根据权利要求1所述的眼用制剂，包含：
31.一种降低眼内压的方法，包括以下步骤：将有效量的如权利要求1至30中任一项所述的眼用制剂施用至对象的患病的眼睛。
32.如权利要求31所述的方法，其中以30-50μl滴量将所述眼用制剂给药至所述对象的患病的眼睛。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述眼用制剂以每天一次或两次、每次1至2滴给药。
34.如权利要求31所述的方法，其中所述对象具有正常眼压性青光眼、OHT、或POAG。
35.一种用于制备根据权利要求1至30中任一项所述的眼用制剂的方法，包括以下步骤：
(a)将所述A1激动剂形态研磨至小于约50微米的粒度；
(b)对所述研磨过的A1激动剂进行杀菌；以及
(c)将所述A1激动剂的粒子无菌悬浮在包含表面活性剂和防腐剂的水性悬浮液中。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述研磨过的A1激动剂通过最大值达40戈瑞(Gy)的γ辐照来进行杀菌。
37.如权利要求35所述的方法，包括将所述水性悬浮液的pH调节至3.0与7.0之间的另外步骤。
38.如权利要求35所述的方法，包括将所述水性悬浮液的pH调节至5.1±0.1的另外步骤。
39.如权利要求35所述的方法，其中将所述A1激动剂在所述水性悬浮液中的浓度调节至0.05％与5.0％(w/v)之间。
40.如权利要求39所述的方法，其中将所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度调节至约0.1％至约2.0％(w/v)。
41.如权利要求39所述的方法，其中将所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度调节至约0.3％-约1.0％(w/v)。
42.如权利要求39所述的方法，其中所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度在1-50mg/ml之间。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述A1激动剂在所述悬浮液中的浓度在1-20mg/ml之间。
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C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20120912