NO339450B1 - Purinderivater som adenosin A1-reseptoragonister, preparater inneholdende slike og anvendelser derav - Google Patents

Purinderivater som adenosin A1-reseptoragonister, preparater inneholdende slike og anvendelser derav Download PDF

Info

Publication number
NO339450B1
NO339450B1 NO20066012A NO20066012A NO339450B1 NO 339450 B1 NO339450 B1 NO 339450B1 NO 20066012 A NO20066012 A NO 20066012A NO 20066012 A NO20066012 A NO 20066012A NO 339450 B1 NO339450 B1 NO 339450B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
animal
compound according
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
NO20066012A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20066012L (no
Inventor
Andrew L Salzman
Prakash Jagtap
Caaba Szabo
Original Assignee
Inotek Pharmaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inotek Pharmaceuticals Corp filed Critical Inotek Pharmaceuticals Corp
Publication of NO20066012L publication Critical patent/NO20066012L/no
Publication of NO339450B1 publication Critical patent/NO339450B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/12—Triazine radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

1. Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse gjelder purinderivater, preparater som omfatter en effektiv mengde av et purinderivat og slike preparater for reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet, beskyttelse av et dyrs hjerte mot myokardskader under kardioplegi eller for behandling eller forebyggelse av en hjerte-karsykdom, en neurologisk forstyrrelse, en iskemisk tilstand, en reperfusjonsskade, fedme, en tærende sykdom eller diabetes.
2. Oppfinnelsens bakgrunn
Adenosin er et naturlig forekommende purinnukleosid som er allestedsnærværende i pattedyrscelletyper. Adenosin utøver sine biologiske virkninger ved å interagere med Ai-, A2(videre underklassifisert som A2Aog A2B)- og A3-celleoverflatereseptorer som modulerer viktige fysiologiske prosesser.
Ai- og A2A-reseptorundertypene antas å spille komplementære roller i adenosints regulernig av en celleenergitilførsel. Adenosin, som er et metabolsk produkt av ATP, diffunderer fra cellen og aktiverer lokalt Ai-reseptoren for reduksjon av oksygenbehovet eller aktiverer A2A-reseptoren for å forhøye oksygentilførselen, slik at energitilførselsbalansen og behovet i vevet gjenopprettes. Den kombinerte virkning av undertypene Ai og A2forhøyer mengden av tilgjengelig oksygen til vevet, og beskytter cellene mot skader grunnet korttids oksygenubalanse. En av de viktigste funksjonene for endogent adenosin er å forhindre vevsskader under traumer som hypoksi, en iskemisk tilstand, hypotensjon og slagtilfeller.
I tillegg reduserer modulering av Ai-reseptorer ledningshastigheten i hjertets atroventrikulærknute, noe som fører til normalisering av supraventrikulære takikardier og kontroll av ventrikkelfrekvensen under atrieflimmer og atrieflutter. Modulering av A2A-reseptorer regulerer også koronar vasodilasjon.
Adeonosin er også en neuromodulator som modulerer molekylære mekanismer som ligger til grunn for mange sider av den fysiologiske hjernefunksjon ved å formidle sentrale inhiberende virkninger. En forhøyet frigjøring av neurotransmittere følger traumer som hypoksi, iskjemi og slag. Neurotransmittere er til syvende og sist ansvarlige for neural degenerasjon og nervedød, noe som kan føre til hjerneskade eller døden. Adenosin antas å være et endogent antikonvolsivt middel som inhiberer glutamatfrigjøringen fra eksitoriske nevroner og nevrontenningen. Adenosinagaonister er følgelig anvendebare som antiepileptiske midler.
Adenosin spiller en viktig rolle som et hjertebeskyttende middel. Nivået av endogent adenosin øker som respons på iskemi og hypoksi, og beskytter hjertevevet under og etter traumer (prekondisjonering). Adeonisagonister er følgelig anvendbare som hjertebeskyttende midler.
Fremstilling og anvendelse av en rekke adenosin Ai-reseptoragonister er beskrevet (Moos et al, J. Med. Chem. 28:1383-1384 (1985); Thompson et al, J. Med. Chem. 34:3388-3390 (1991); Vittori et al, J. Med. Chem. 43:250-260 (2000); Rodenetal, JMed. Chem, 39^1463-1471 (1996); van der Wenden era/., JMed. Chem. 4J_102-108 (1998); Dalpiaz et al, Pharm. Res. 18:531-536 (2001), Beakers efa/., J. Med. Chem. 46,1492-1503 (2003); U.S. patent 5,589,467 tilhørende Lau et al; U.S. Patent 5,789,416, tilhørende Lum et al; og CE. Muller, CurrentMedicinal Chemistry 2000, 7, 1269-1288).
Nukleosid 5'-nitratstere er rapportert i Lichtenthaler et al, Synthesis, 199-201 (1974), og US patentnr. 3832341 tilhørende Duchinsky et al.
Sitering av hvilken som helst referanse i seksjon 2 i den foreliggende patentsøknad utgjør ingen innrømmelse av at referansen foregriper foreliggende patentsøknad.
3. Oppsummering av oppfinnelsen
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (Id):
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori
A er-R<3>;
B og C er -OH;
D er
A og B er trans relativt til hverandre;
B og C er cis relativt til hverandre;
C og D er cis eller trans relativt til hverandre;
R<1>er -C3-C8monosyklisk cykloalkyl;
R<2>er -H; og
R<3>er -CH2OS03H.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen forbindelser med formel (If):
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori
Aer-CH2ON02;
B og C er -OH;
D er
A og B er trans relatert til hverandre;
B og C er cis relativt til hverandre;
C og D er cis eller trans realtivt til hverandre;
R1 er -C3-C8monosyklisk cykloalkyl; og
R<2>er -H eller -halo.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formelen:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelse 25, en forbindelse med formel (Id) eller (If) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (et "purinderivat") er anvendbar for: (i) behandling eller forebyggelse av en hjerte-karsykdom, en nevrologisk forstyrrelse, en iskemisk tilstand, en reperfusjonsskade, fedme, en tærende sykdom eller diabetes (som alle er en "tilstand"); (ii) reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet; eller (iii) beskyttelse av et dyrs hjerte mot myokardskader under kardioplegi.
Oppfinnelsen tilveiebringer også preparater som omfatter en effektiv mengde av et purinderivat og et fysiologisk aksepterbart bærerstoff eller en fysilogisk aksepterbar bærer. Preparatene er anvendbare for: (i) behandling eller forebyggelse av en tilstand;
(ii) reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet; eller (iii) beskyttelse av et dyrs hjerte mot myokardskade under kardioplegi. Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en effektiv mengde av et purinderivat for fremstilling av et medikament for: (i) behandling eller forebyggelse av en tilstand; (ii) reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet; eller (iii) beskyttelse av et dyrs hjerte mot myokardskade under kardioplegi.
Detaljene vedrørende oppfinnelsen er beskrevet i den vedlagte beskrivelse nedenfor. Andre egenskaper, formål og fordeler ved oppfinnelsen vil være åpenbare ut fra beskrivelsen og kravene.
4. KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE
FIG. 1 viser virkningen av forbindelse 17 på lipopolysakkaridindusert plasma-TNF- og
-MIP-produksjon i BALB/c-hannmus. De uskraverte søylene står for LPS, tilført i.p. i en dose på 1 mg/kg, mens de skraverte søylene står for forbindelse 17, tilført oralt i en dose på 0.03 mg/kg, fulgt 30 minutter senere med LPS, tilført i.p. i en dose på 1 mg/kg. Nivået av TNF og MIP ble målt 90 minutter etter LPS-tilførsel. FIG. 2 viser virkningen av forbindelse 17 i overlevelsesundersøkelser for BALB/c-hannmus, uttrykt som prosent overlevende dyr ved intervaller på 10 timer. Kurven -□-står for LPS, tilført i.p. i en dose på 55 mg/kg, mens kurven -♦- står for forbindelse 17, tilført oralt i en dose på 0.03 mg/kg, fulgt 30 minutter senere med LPS, tilført i.p. i en dose på 55 mg/kg. FIG. 3 viser virkningene av forbindelse 17 på varigheten av iskemiinduserte arytmier i isolerte, perfunderte rottehjerter. Søylediagrammet fra venstre til høyre står for: en ubehandlet kontrollgruppe, forbindelse 17 tilført ved 10 pM, forbindelse 17 tilført ved 30 pM og forbindelse 17 tilført ved 100 pM. FIG. 4 viser virkningen av forbindelse 17 på gjenvinning av funksjonen i isolerte, perfunderte rottehj erter etter 30 minutters iskemi uten blodgjennomstrømning, fulgt av 40 minutters reperfusjon. Kurven - A- står for en ubehandlet kontrollgruppe (n = 13), mens kurve -■- står for tilførsel (n = 9) av forbindelse 17 i en konsentrasjon på lnM, tilført 10 minutter før induksjon av iskemi. FIG. 5 viser virkningen av forbindelse 17 og/eller buprenorfin i en akutt smertemodell i mus ved anvendelse av en halepiskingsanalyse. Y-aksen står for den maksimalt mulige effekt (MPE), mens X-aksen står for tid etter tilførsel av forbindelse 17 og/eller buprenorfin. Kurven -•- står for samtidig tilførsel av buprenorfin (1.0 mg/kg) og forbindelse 17 (3.0 mg/kg), kurven -■- står for buprenorfin (1.0 mg/kg), kurven - A-står for forbindelse 17 (3.0 mg/kg), kurven -X- står for samtidig tilførsel av buprenorfin (0.3 mg/kg) og forbindelse 17 (3.0 mg/kg) og kurven -X- står for buprenorfin (0.3 mg/kg). FIG. 6 virser virkningen av forbindelse 17 i en musemodell for formalinindusert smerte. Søylediagrammet fra venstre til høyre viser analysens første fase (ingen respons) og analysens andre fase (skravert søyle). FIG. 7 viser virkningen av forbindelse 17 på allodyni i en musemodell for diabetisk nevropati. Y-aksen står for dyrets smerteterskel og X-aksen står for tid etter tilførsel av forbindelse 17. Kurven -•- står for behandling med den forbindelse 17 (1.0 mg/kg). FIG. 8 viser virkningen av forbindelse 17 på mekanisk indusert smerteterskel i en karaginan-rottemodell. Y-aksen står for dyrets smerteterskel og X-aksen står for tid etter tilførsel av forbindelse 17. Kurven -o- står for bærestoff og kurven -■- står for forbindelse 17 (5.0 mg/kg). FIG. 9 viser virkningen av forbindelse 17 og/eller buprenorfin på smerteterskelen i en musemodell for sciaticnerveligasjon. Y-aksen står for dyrets smerteterskel og X-aksen står for tid etter tilførsel av forbindelse 17 og/eller buprenorfin. Kurven øverst til
venstre viser virkningen av bærestoff, kurven øverst til høyre viser virkningen av forbindelse 17 (0.1 mg/kg), kurven nederst til venstre viser virkningen av buprenorfin (0.3 mg/kg) og kurven nederst til høyre viser virkningen av samtidig tilførsel av forbindelse 17 (0.1 mg/kg) og buprenorfin (0.3 mg/kg). Kurven -♦- står for responsen i kontrollbeinet og kurven -■- står for responsen i det behandlede bein.
5. DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
5.1 DEFINISJONER
Begrepet "C1-C15alkyl" som anvendt heri viser til et mettet hydrokarbon med uforgrenet eller forgrenet kjede og med fra 1 til 15 karbonatomer. Representative Ci-Ci5alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert- buty, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, neoheksyl, heptyl, isoheptyl, neoheptyl, oktyl, isooktyl, neooktyl, nonyl, isononyl, neononyl, decyl, isodecyl, neodecyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl og pentadecyl. I en utførelse er C1-C15alkylgruppen substituert med en eller flere av følgende grupper: -halo, -0-(Ci-C6alkyl), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' eller -C(0)NHR'-grupper hvori hver R' uavhengig av de andre er -H eller ikke-substituert -C1-C6alkyl. Med mindre annet er angitt er Ci-Ci5alkyl ikke substituert.
Begrepet "C1-C10alkyl" som anvendt heri viser til et mettet hydrokarbon med uforgrenet eller forgrenet kjede og med fra 1 til 10 karbonatomer. Representative C1-C10alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert- butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, neoheksyl, heptyl, isoheptyl, neoheptyl, oktyl, isooktyl, neooktyl, nonyl, isononyl, neononyl, decyl, isodecyl og neodecyl. I en utførelse er C1-C10alkylgruppen substituert med en eller flere av følgende grupper: -halo, -0-(d-C6alkyl), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' eller -C(0)NHR'grupper hvori hver R' uavhengig av de andre er -H eller ikke-substituert -C1-C6alkyl. Med mindre annet er angitt er Ci-Cioalkyl ikke substituert.
Begrepet "C1-C6alkyl" som anvendt heri viser til et mettet hydrokarbon med uforgrenet eller forgrenet kjede, og med fra 1 til 6 karbonatomer. Representative C1-C6alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert- buty, pentyl, isopentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl og neoheksyl. Med mindre annet er angitt er C1-C6alkyl ikke substituert.
Begrepet "aryl" som anvendt heri viser til en fenylgruppe eller en naftylgruppe. I en utførelse er arylgruppen substituert med en eller flere av følgende grupper: -halo, -O-(Ci-Ce alkyl), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' eller -C(0)NHR' grupper hvori hver R' uavhengig av de andre er -H eller ikke substituert -C1-C6alkyl. Med mindre annet er angitt er aryl ikke substitiuert.
Begrepet "C3-C8monosyklisk cykloalkyl" som anvendt heri er en mettet, ikke-aromatisk, monosyklisk cykloalkylring med 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8 medlemmer. Representative C3-C8monosyklisk cykloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl. I en utførelse er den C3-C8monosykliske cykloalkylgruppe substituert med en eller flere av følgende grupper: -halo, -0-(Ci-C6alkyl), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, - NHC(0)R' eller -C(0)NHR' grupper hvori hver R' uavhengig av de andre er -H eller ikke-substituert -C1-C6alkyl. Med mindre annet er angitt er C3-C8monosyklisk cykloalkyl ikke-substituert.
Begrepet "C3-C8monosyklisk cykloalkenyl" som anvendt heri er en ikke-aromatisk, monosyklisk karboksyklisk ring med 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8 medlemmer og med minst en endocyklisk dobbeltbinding, en som ikke er aromatisk. Det bør forstås at dersom hvilke som helst to grupper sammen med karbonatomet de er bundet til danner en C3-C8monosyklisk cykloalkenylgruppe forblir karbonatomet som de to gruppene er bundet til tetravalent. Representative C3-C8monosykliske cykloalkenylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, cyklopropenyl, cyklobutenyl, 1,3-cyklobutadienyl, cyklopentenyl, 1,3-cyklopentadienyl, cykloheksenyl, 1,3-cykloheksadienyl, cykloheptenyl, 1,3-cykloheptadienyl, 1,4-cykloheptadienyl, -1,3,5-cykloheptatrienyl, cyklooktenyl, 1,3-cyklooktadienyl, 1,4-cyklooktadienyl, -1,3,5-cyklooktatrienyl. I en utførelse er den C3-Cs monosykliske cykloalkenylgruppe substituert med en eller flere av følgende grupper: -halo, -0-(Ci-C6alkyl), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' eller -C(0)NHR' grupper hvori hver R' uavhengig av de andre er -H eller ikke-substituert -C1-C6alkyl. Med mindre annet er angitt er C3-C8monosyklisk cykloalkenyl ikke-substituert.
Begrepet "Cs-Ci2bisyklisk cykloalkyl" som anvendt heri er et mettet, ikke-aromatisk, bisyklisk cykloalkylringsystem med 8-, 9-, 10-, 11- eller 12 medlemmer. Representative Cg-Ci2bisykliske cykloalkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, dekahydronaftalen, oktahydroinden, decahydrobenzocyklohepten og dodecahydroheptalen. I en utførelse er den Cg-Ci2bisykliske cykloalkylgruppe substituert med en eller flere av følgende grupper: -halo, -0-(Ci-C6alkyl), -OH, -CN, - COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' eller -C(0)NHR' grupper hvori R' uavhengig av de andre er -H eller ikke-substituert -C1-C6alkyl.
Med mindre annet er angitt er C8-C12bisyklisk cykloalkyl ikke-substituert.
Begrepet "C8-C12bisyklisk cykloalkenyl" som anvendt heri er et ikke-aromatisk, bisyklisk cykloalkylringsystem med 8-, 9-, 10-, 11- eller 12 medlemmer og med minst en endosyklisk dobbeltbinding. Det bør forstås at dersom hvilke som helst to grupper sammen med karbonatomet som de er bundet til danner en C8-C12bisyklisk cykloalkenylgruppe forblir karbonatomet som de to gruppene er bundet til tetravalent. Representative C8-C12bisykliske cykloalkenylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, oktahydronaftalen, heksahydronaftalen, heksahydroinden, tetrahydroinden, oktahydrobenzocyklohepten, heksahydrobenzocyklohepten, tetrahydrobenzocyklophepten, decahydroheptalen, oktahydroheptalen, heksahydroheptalen og tetrahydroheptalen. I en utførelse er den C8-C12bisykliske cykloalkylgruppe substituert med en eller flere av følgende grupper: -halo, -0-(Ci-C6alkyl), -OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' eller -C(0)NHR' grupper hvori hver R' uavhengig av de andre er -H eller ikke-substituert -C1-C6alkyl. Med mindre annet er angitt er Cs-Cn bisyklisk cykloalkenyl ikke-substituert.
Begrepet "effektiv mengde" som anvendt heri viser til en mengde av et purinderivat som er effektiv for: (i) behandling eller forebyggelse av en tilstand; (ii) reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet, eller (iii) beskyttelse av et dyrs hjerte mot myokardskade under kardioplegi.
Begrepet "halo" som anvendt heri viser til -F, -Cl, -Br eller -I.
Begrepet "3- til 7-leddet monosyklisk heterosyklyl" viser til: (i) ikke-aromatisk, monosyklisk cykloalkyl med 3 eller 4 medlemmer hvori et av ringkarbonatomene er erstattet med et N-, O- eller S-atom; eller (ii) aromatisk eller ikke-aromatisk, monosyklisk cykloalkyl med 5, 6 eller 7 medlemmer hvori 1-4 av ringkarbonatomene uavhengig av hverandre er erstattet med et N-, O- eller S-atom. De ikke-aromatiske, monosykliske heterocyklylgruppene med 3 til 7 medlemmer kan være tilkoblet via et nitrogenatom, svovelatom eller karbonatom i ringen. De aromatiske, monosykliske heterosykliske gruppene med 3 til 7 medlemmer er tilkoblet via et karbonatom i ringen. Representative eksempler på en monosyklisk heterocyklylgruppe med 3 til 7 medlemmer omfatter, men er ikke begrenset til furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, morfolinyl, oksadiazolyl, oksazolidinyl, oksazolyl, oksazolidinyl, pyrimidinyl, fenanthridinyl, fenantrolinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooksazol, pyridoimidazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, kinuclidinyl, tetrahydrofuranyl, tiadiazinyl, tiadiazolyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooksazolyl, tienoimidazolyl, tiomorfolinyl, tiofenyl, triazinyl, triazolyl. I en utførelse er den monosykliske heterosykliske gruppe med 3 til 7 medlemmer substituert med en eller flere av følgende grupper: -halo, -0-(Ci-C6alkyl), - OH, -CN, -COOR', -OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' eller -C(0)NHR' grupper hvori R' uavhengig av de andre er -H eller ikke-substituert -C1-C6 alkyl. Med mindre annet er angitt er monosyklisk heterocyklyl med 3 til 7 medlemmer ikke-substituert.
Begrepet "bisyklisk heterocyklyl med 8 til 12 medlemmer" viser til en aromatisk eller ikke-aromatisk, bisyklisk cykloalkylgruppe med 8 til 12 medlemmer hvor en eller begge av ringene i det bisykliske ringsystem har 1-4 ringkarbonatomene uavhengig av hverandre erstattet med et N-, O- eller S-atom. Innbefattet i denne klassen er monosykliske heterosykliske grupper med 3 til 7 medlemmer som er kondensert til en benzenring. En ikke-aromatisk ring i en monosyklisk heterosyklisk gruppe med 8 til 12 medlemmer er tilkoblet via et nitrogenatom, svovelatom eller karbonatom i ringen. En aromatisk, monosyklisk heterosyklisk gruppe med 8 til 12 medlemmer er tilkoblet via et karbonatom i ringen. Eksempler på bisykliske, heterosykliske grupper med 8 til 12 medlemmer omfatter, men er ikke begrenset til, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolyl, benztiazolyl, benztriazolyl, benztetrzolyl, benzisoksazolyl, benzisotiazolyl, benzimidazolinyl, cinnolinyl, dekahydrokinolinyl, lH-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isobenzofuranyl, isoindazolyl, isoindolyl, isoindolinyl, isokinolinyl, naftyridinyl, oktahydroisokinolinyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, kinoksalinyl, tetrahydroisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl og xantenyl. I en utførelse kan hver av ringene i den bisykliske heterosykliske gruppe med 8 til 12 medlemmer være substituert med en eller flere av følgende grupper: -halo, -0-(Ci-C6alkyl), -OH, -CN, -COOR', - OC(0)R', -N(R')2, -NHC(0)R' eller -C(0)NHR' grupper hvori hver R' uavhengig av de andre er -H eller ikke-substituert -C1-C6 alkyl. Med mindre annet er angitt er bisyklisk heterocyklyl med 8 til 12 medlemmer ikke-substituert.
Representative eksempler på en "fenylengruppe" er avbildet nedenfor:
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt," som anvendt heri er et salt mellom en syre og et basisk nitrogenatom i et purinderivat. Illustrative salter omfatter, men er ikke begrenset til, sulfat, sitrat, acetat, oksalat, klorid, bromid, iodid, nitrat, bisulfat, fosfat, acid fosfat, isonikotinat, laktat, salicylat, syresitrat, tartrat, oleat, tannat, pantotenat, bitartrat, askorbat, suksinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, sakkarat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonate, benzensulfonat,/>-toluenesulfonat og pamoat (det vil si l,r-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)) salter. Det farmasøytisk aksepterbare salt kan også være et kamfersulfonatsalt. Begrepet "farmasøytisk aksepterbart salt" viser også til et salt av et pyrinderivat med en sur funksjonell gruppe, for eksempel en karboksylsyregruppe, og en base. Egnede baser omfatter, men er ikke begrenset til, hydroksider av alkalimetaller, for eksempel natrium, kalium og litsium, hydroksider av alkaliske j ordmetaller, for eksempel kalsium og magnesium, hydroksider av andre metaller, for eksempel aluminium og sink, ammoniakk og organiske aminer, for eksempel ikke-substituerte eller hydroksysubstituerte mono-, di- eller tri-alkylaminer, dicykloheksylamin; tributylamin; pyridin; N-metyl, N-etylamin; dietylamin; trietylamin; mono-, bis- eller tris-(2-OH-lavere alkylaminer), slik som mono-; bis- eller tris-(2-hydroksyetyl)amin, 2-hydroksy-ferf-butylamin eller tris-(hydroksymetyl)metylamin, N,N-di-lavere alkyl-N-(hydroksyl-lavere alkyl)-aminer, slik som N,N-dimetyl-N-(2-hydroksyetyl)amin eller tri-(2-hydroksyetyl)amin; N-metyl-D-glukamin og aminosyrer slik som arginin, lysin og lignende. Begrepet "farmasøytisk aksepterbart salt" omfatter også et hydrat av et pyrinderivat.
Et "dyr" er et pattedyr, for eksempel et menneske, en mus, en rotte, en marsvin, en hund, en katt, en hest, en ku, en gris eller en ikke-menneskelig primat, for eksempel en ape, sjimpanse, bavian eller resusape. I en utførelse er et dyr et menneske.
Begrepet "isolert og renset" som anvendt heri betyr separert fra andre bestanddeler av en reaksjonsblanding eller en naturlig kilde. I visse utførelser inneholder isolatet minst 30%, minst 35%, minst 40%, minst 45%, minst 50%, minst 55%, minst 60%, minst 65%, minst 70%, minst 75%, minst 80%, minst 85%, minst 90%, minst 95% eller minst 98% av et purinderivat (vekt/vekt av isolatet). I en utførelse inneholder isolatet minst 95% (vekt/vekt) av et purinderivat.
Begrepet "i det vesentlige fri for sin tilsvarende motsatte enantiomer" som anvendt heri betyr at et pyrinderivat ikke inneholder mer enn tilnærmet 10% (vekt/vekt) av den tilsvarende, motsatte enantiomer. I en utførelse inneholder purinderivatet som i det vesentlige er fritt for sin tilsvarende, motsatte enantiomer ikke mer enn tilnærmet 5%
(vekt/vekt) av den tilsvarende, motsatte enantiomer. I en videre utførelse inneholder et purinderivat som i det vesentlige er fritt for den tilsvarende, motsatte enantiomer ikke mer enn tilnærmet 1% (vekt/vekt) av den tilsvarende, motsatte enantiomer. I en annen utførelse inneholder et purinderivat som i det vesentlige er fritt for sin tilsvarende, motsatte enantiomer ikke mer enn tilnærmet 0.5% (vekt/vekt) av den tilsvarende, motsatte enantiomer. I ytterligere en utførelse inneholder et purinderivat som i det vesentlige er fritt for den tilsvarende, motsatte enantiomer ikke mer enn tilnærmet 0.1%
(vekt/vekt) av den tilsvarende, motsatte enantiomer.
Begrepet "i det vesentlige fri for den tilsvarende andre anomer" som anvendt heri betyr at et purinderivat ikke inneholder mer enn tilnærmet 10% (vekt/vekt) av den tilsvarende andre anomer. I en utførelse inneholder purinderivatet som i det vesentlige er fritt for den tilsvarende andre anomer ikke mer enn tilnærmet 5% (vekt/vekt) av den tilsvarende andre anomer. I en videre utførelse inneholder et purinderivat som i det vesentlige er fritt for den tilsvarende andre anomer ikke mer enn tilnærmet 1% (vekt/vekt) av den tilsvarende andre anomer. I en annen utførelse inneholder et purinderivat som i det vesentlige er fritt for den tilsvarende andre anomer ikke mer enn tilnærmet 0.5%
(vekt/vekt) av den tilsvarende andre anomer. I ytterligere en utførelse inneholder et purinderivat som i det vesentlige er fritt for den tilsvarende andre anomer ikke mer enn tilnærmet 0.1% (vekt/vekt) av den tilsvarende andre anomer.
Noen kjemiske strukturer heri er avbildet ved anvendelse av uthevede og stiplede linjer som angir kjemiske bindinger. Disse uthevede og stiplede linjene gjengir den absolutte stereokjemi. En uthevet linje angir at en substituent ligger over planet til karbonatomet som den er bundet til, mens en stiplet linje angir at en substituent ligger under planet til karbonatomet som den er bundet til. I for eksempel illustrasjonen nedenfor:
ligger gruppen A over planet til karbonatomet som den er bundet til, mens gruppen B ligger under planet til karbonatomet som den er bundet til.
Følgende forkortelser anvendes heri og har de angitte definisjoner: AC2O er eddiksyreanhydrid; ATP er adenosintrifosfat; CCPA er 2-klor-N^-cyklopentyladenosin; CPA er N<6->cyklopentyladenosin; CS A er kamfersulfonsyre; CHO er kinahamsterovarie; DMF er N,N-dimetylformamid; EGTA er etylenglycol-bis-(3-aminoetyleter)-N,N,N',N'-tetraeddiksyre; EtNHser etylamin; EtOAc er etylacetat; EtOH er etanol; LiHMDS er litsium heksametyldisilazid; MeOH er metanol; MS er massespektrometri; NECA er adenosin-5'-(N-etyl)karboksamido; NMR er kjernemagnetisk resonans; R-PIA er N<6->(2-fenyl-isopropyl) adenosin, R-isomer; TFA er trifluoroeddiksyre; THF er tetrahydrofuran; TMSOTf er trimetylsilyl trifluormetansulfonat.
5.2 PURTNDERIVATENE
5.2.2 PURINDERIVATENE MED FORMEL ( Ib)
Det er beskrevet pyrinderivater med formelen (Ib):
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvori
Aer-CH2ON02;
B og C er -OH;
D er
og A og B er trans relativt til hverandre; B og C er cis relativt til hverandre; og C og D er cis eller trans relativt til hverandre.
Som angitt ovenfor omfatter foreliggende oppfinnelse det illustrerte purinderivatet med formel (Ib) som er gjengitt nedenfor:
5.2.4 PURTNDERIVATENE MED FORMEL ( Id)
Som bemerket ovenfor omfatter foreliggende oppfinnelse purinderivater med formelen (Id):
hvori A, B, C og D er definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id), og A og B er trans relativt til hverandre; B og C er cis relativt til hverandre; og C og D er cis eller trans relativt til hverandre.
I en utførelse er C og D er cis relativ til hverandre.
I en annen utførelse er C og D trans relativ til hverandre.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også preparater som omfatter en effektiv mengde av et purinderivat med formel (Id) og et fysiologisk aksepterbart bærerstoff eller en fysiologisk aksepterbar bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre purinderivater med formel (Id) som foreligger i isolert og renset form.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en effektiv mengde av et purinderivat med formel (Id) for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en tilstand.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en effektiv mengde av et purinderivat mend formel (Id) for fremstilling av et medikament for reduksjon av et dyrs metabolske.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en effektiv mengde av et purinderivat med formel (Id) for fremstilling av et medikament for beskyttelse av et dyrs hjerte mot myokardskader under kardioplegi.
Purinderivatene med formel (Id) kan foreligge i form av en enkelt enantiomer, for eksempel enantiomeren som representeres av enten (Id<1>) eller formel (Id"):
hvori A, B, C og D er definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id).
Et purinderivat med formel (Id<1>) er den tilsvarende, motsatte enantiomer av et purinderivat med formel (Id") dersom gruppe A i purinderivatet med formel (Id<1>) er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Id") og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (Id<1>) er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Id").
Et purinderivat med formel (Id") er den tilsvarende, motsatte enantiomer av et purinderivat med formel (Id<1>) dersom gruppe A i purinderivatene med formel (Id") er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Id<1>) og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (Id") er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Id').
I en utførelse har purinderivatene med formel (Id) formelen (Id<1>), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id), og hvori purinderivatene med formel (Id<1>) i det vesentlige er frie for den tilsvarende enantiomer, representert ved formel (Id").
I en annen utførelse har purinderivatene med formel (Id) formelen (Id"), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id), og hvori purinderivatene med formel (Id") i det vesentlige er frie for den tilsvarende enantiomer, representert ved formel (Id<1>).
I en utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en blanding av et purinderivat med formel (Id<1>) og et purinderivat med formel (Id") hvori mengden av purinderivatet med formel (Id<1>) er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Id").
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en blanding av et purinderivat med formel (Id<1>) og et purinderivat med formel (Id") hvori mengden av purinderivatet med formel (Id") er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Id<1>).
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en racemisk blanding av et purinderivat med formel (Id<1>) og et purinderivat med formel (Id").
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) foreligge i form av en enkelt enantiomer, for eksempel enantiomeren som representeres av enten formel (Idd<1>) eller (Idd"):
hvori A, B, C og D er definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id).
Et purinderivat med formel (Idd<1>) er den tilsvarende, motsatte enantiomer av et purinderivat med formel (Idd") dersom gruppe A i purinderivatet med formel (Idd<1>) er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Idd") og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (Idd<1>) er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Idd").
Et purinderivat med formel (Idd") er den tilsvarende, motsatte enantiomer av et purinderivat med formel (Idd<1>) dersom gruppe A i purinderivatet med formel (Idd") er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Idd<1>) og dersom gruppe D ipurinderivatet med formel (Idd") er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Idd').
I en utførelse har purinderivatene med formel (Id) formelen (Idd<1>), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id), og hvori purinderivatene med formel (Idd<1>) i det vesentlige er frie for den tilsvarende, motsatte enantiomer.
I en annen utførelse har purinderivatene med formel (Id) formelen (Idd"), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id), og hvori purinderivatene med formel (Idd") i det vesentlige er frie for den tilsvarende, motsatte enantiomer.
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en blanding av et purinderivat med formel (Idd<1>) og et purinderivat med formel (Idd") hvori mengden av purinderivatet med formel (Idd<1>) er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Idd").
I en ytterligere utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en blanding av et purinderivat med formelen (Idd<1>) og et purinderivat med formel (Idd") hvori mengden av purinderivatet med formel (Idd") er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Idd').
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en racmisk blanding av et purinderivat med formel (Idd<1>) og et purinderivat med formel (Idd").
Et purinderivat med formel (Idd<1>) er den tilsvarende andre anomer of et purinderivat med formel (Id<1>) when gruppe A of purinderivatet med formel (Idd<1>) er den samme som gruppe A av purinderivatet med formel (Ib<1>) og når gruppe D av purinderivatet med formel (Idd<1>) er den samme som gruppe D of purinderivatet med formel (Id<1>).
Et purinderivat med formel (Id<1>) er den tilsvarende andre anomer av et purinderivat med formel (Idd<1>) dersom gruppe A i purinderivatet med formel (Id<1>) er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Idd<1>) og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (Id<1>) er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Idd<1>).
Et purinderivat med formel (Idd") er den tilsvarende andre anomer av et purinderivat med formel (Id") dersom gruppe A i purinderivatet med formel (Idd") er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Id") og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (Idd") er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Id").
Et purinderivat med formel (Id") er den tilsvarende andre anomer av et purinderivat med formel (Idd") dersom gruppe A i purinderivatet med formel (Id") er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Idd") og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (Id") er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Idd").
I en utførelse har purinderivatene med formel (Id) formelen (Idd<1>), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id), og hvori purinderivatene med formel (Idd<1>) i det vesentlige er frie for den tilsvarende andre anomer.
I en annen utførelse har purinderivatene med formel (Id) formelen (Idd"), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id), og hvori purinderivatene med formel (Idd") i det vesentlige er frie for den tilsvarende andre anomer.
I en utførelse har purinderivatene med formel (Id) formelen (Id<1>), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id), og hvori purinderivatene med formel (Id<1>) i det vesentlige er frie for den tilsvarende andre anomer.
I en annen utførelse har purinderivatene med formel (Id) formelen (Id"), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (Id), og hvori purinderivatene med formel (Id") i det vesentlige er frie for den tilsvarende andre anomer.
I en utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en blanding av et purinderivat med formel (Id<1>) og et purinderivat med formel (Idd<1>) hvori mengden purinderivatet med formel (Id<1>) er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Idd<1>).
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en blanding av et purinderivat med formel (Id<1>) og et purinderivat med formel (Idd<1>) hvori mengden av purinderivatet med formel (Idd<1>) er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Id<1>).
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en blanding av like mengder av et purinderivat med formel (Id<1>) og et purinderivat med formel (Idd<1>).
I en utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en blanding av et purinderivat med formel (Id") og et purinderivat med formel (Idd") hvori mengden av purinderivatet med formel (Id") er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Idd").
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en blanding av et purinderivat med formel (Id") og et purinderivat med formel (Idd") hvori mengden purinderivatet med formel (Idd") er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Id").
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (Id) som en blanding av like mengder av et purinderivat med formel (Id") og et purinderivat med formel (Idd")
Purinderivatet illustrert nedenfor omfatter en forbindelse med formel (Id) :
og farmasøytisk akseptable salter derav.
I en utførelse foreligger forbindelse 23 i form av natriumsaltet.
5.2.6 PURTNDERIVATENE MED FORMEL ( If )
Som angitt ovenfor omfatter foreliggende oppfinnelse purinderivater med formelen (If):
hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (If), og A og B er trans relativ til hverandre; B og C er cis relativ til hverandre; og C og D er cis eller trans relativ til hverandre.
I en utførelse er R -H.
I en annen utførelse er R -halo.
I en annen utførelse er R -Cl.
I en utførelse er C og D cis relativ til hverandre.
I en annen utførelse er C og D trans relativ til hverandre.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også preparater som omfatter en effektiv mengde av et purinderivat med en formel (If) og et fysiologisk aksepterbart bærestoff eller en fysiologisk aksepterbar bærer.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre purinderivater med formel (If) som foreligger i isolert og renset form.
Oppfinnelsen omfatter videre anvendelse av en effektiv mengde av et purinderivat med formel (If) for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en tilstand.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en effektiv mengde av et purinderivat med formel (If) for fremstilling av et medikament for reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en effektiv mengde av et purinderivat med formel (If) for fremstilling av et medikament for beskyttelse av et dyrs hjerte mot myokardskader under kardioplegi.
Purinderivatene med formel (If) kan foreligge i form av en enkelt enantiomer, for eksempel enantiomeren representert ved enten formelen (If) eller formelen (If'):
hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (If).
Et purinderivat med formel (If) er den tilsvarende, motsatte enantiomer av et purinderivat med formel (If') dersom gruppe A i purinderivatet med formel (If) er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (If') og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (If) er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel an.
Et purinderivat med formel (If') er den tilsvarende, motsatte enantiomer av et purinderivat med formel (If) dersom gruppe A i purinderivatene med formel (If') er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (If) og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (If') er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (If).
I en utførelse har purinderivatene med formel (If) formelen (If), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (If), og hvori purinderivatene med formel (If) i det vesentlige er frie for den tilsvarende enantiomer, representert ved formel (If').
I en annen utførelse har purinderivatene med formel (If) formelen (If'), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (If), og hvori purinderivatene med formel (If') i det vesentlige er frie for den tilsvarende enantiomer, representert ved formel (If).
I en utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en blanding av et purinderivat med formel (If) og et purinderivat med formel (If') hvori mengden purinderivatet med formel (If) er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (If1).
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en blanding av et purinderivat med formel (If) og et purinderivat med formel (If') hvori mengden av purinderivatet med formel (If') er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (If).
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en racemisk blanding av et purinderivat med formel (If) og et purinderivat med formel (If').
I en annen utførelse kan purinderivatene med formel (If) foreligge i form av en enkelt enantiomer, for eksempel blir enantiomeren representert ved enten formel (Iff) eller (IfP):
hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (If).
Et purinderivat med formel (Iff) er den tilsvarende, motsatte enantiomer av et purinderivat med formel (Iff) dersom gruppe A av purinderivatet med formel (Iff) er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Iff) og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (Iff) er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Iff).
Et purinderivat med formel (Iff) er den tilsvarende, motsatte enantiomer av et purinderivat med formel (Iff) dersom gruppe A i purinderivatet med formel (Iff) er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Iff) og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (Iff) er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Iff).
I en utførelse har purinderivatene med formel (If) formelen (Iff), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (If), og hvori purinderivatene med formel (Iff) i det vesentlige er frie for den tilsvarende, motsatte enantiomer.
I en annen utførelse har purinderivatene med formel (If) formelen (Iff), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (If), og hvori purinderivatene med formel (Iff) i det vesentlige er frie for den tilsvarende, motsatte enantiomer.
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en blanding av et purinderivat med formel (Iff) og et purinderivat med formel (Iff) hvori mengden av purinderivatet med formel (Iff) er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Iff).
I en ytterligere utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en blanding av et purinderivat med formel (Iff) og et purinderivat med formel (Iff) hvori mengden av purinderivatet med formel (Iff) er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Iff).
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en racemisk blanding av et purinderivat med formel (Iff) og et purinderivat med formel (Iff).
Et purinderivat med formel (Iff) er den tilsvarende andre anomer av et purinderivat med formel (If) dersom gruppe A i purinderivatet med formel (Iff) er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (If) og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (Iff) er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (If).
Et purinderivat med formel (If) er den tilsvarende andre anomer av et purinderivat med formel (Iff) dersom gruppe A i purinderivatet med formel (If) er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Iff) og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (If) er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Iff).
Et purinderivat med formel (Iff) er den tilsvarende andre anomer av et purinderivat med formel (If) dersom gruppe A i purinderivatet med formel (Iff) er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (If) og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (Iff) er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (If).
Et purinderivat med formel (If) er den tilsvarende andre anomer av et purinderivat med formel (Iff) dersom gruppe A i purinderivatet med formel (If) er den samme som gruppe A i purinderivatet med formel (Iff) og dersom gruppe D i purinderivatet med formel (If) er den samme som gruppe D i purinderivatet med formel (Iff).
I en utførelse har purinderivatene med formel (If) formelen (Iff), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (If), og hvori purinderivatene med formel (Iff) i det vesentlige er frie for den tilsvarende andre anomer.
I en annen utførelse har purinderivatene med formel (If) formelen (Iff), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel
(If), og hvori purinderivatene med formel (Iff) i det vesentlige er frie for den tilsvarende andre anomer.
I en utførelse har purinderivatene med formel (If) formelen (If), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (If), og hvori purinderivatene med formel (If) i det vesentlige er frie for den tilsvarende andre anomer.
I en annen utførelse har purinderivatene med formel (If) formelen (If), avbildet ovenfor, hvori A, B, C og D er som definert ovenfor for purinderivatene med formel (If), og hvori purinderivatene med formel (If) i det vesentlige er frie for den tilsvarende andre anomer.
I en utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en blanding av et purinderivat med formel (If) og et purinderivat med formel (Iff) hvori mengden purinderivatet med formel (If) er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Iff).
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en blanding av et purinderivat med formel (If) og et purinderivat med formel (Iff) hvori mengden av purinderivatet med formel (Iff) er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (If).
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en blanding av like mengder av et purinderivat med formel (If) og et purinderivat med formel (Iff).
I en utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en blanding av et purinderivat med formel (If) og et purinderivat med formel (Iff) hvori mengden purinderivatet med formel (If) er høyere enn mengden av purinderivatet med formel (Iff).
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en blanding av et purinderivat med formel (If) og et purinderivat med formel (Iff) hvori mengden purinderivatet med formel (Iff) hvori mengden av purinderivatet med formel (If).
I en annen utførelse foreligger purinderivatene med formel (If) som en blanding av like mengder av et purinderivat med formel (If') og et purinderivat med formel (Iff).
Illustrative purinderivater med formel (If) omfatter forbindelsene opplistet nedenfor:
og farmasøytisk akseptable salter derav.
5.3 METODER FOR FREMSTILLING AV PURINDERrVÅTENE
Purinderivatene kan fremstilles ifølge publiserte fremgangsmåter (se Cristalli et al., J. Med. Chem. 35:2363-2369, 1992; Cristalli et al., J. Med. Chem. 37:1720-1726, 1994; Cristalli et al, J. Med. Chem. 38:1462-1472, 1995; and Camaioni et al., Bioorg. Med. Chem. 5:2267-2275,1997), eller ved anvendelse av syntesefremgangsmåtene som er skissert nedenfor i reaksjonsskjemaene 1, 2, 4 og 6.
Reaksjonsskjema 1 viser fremgangsmåter for fremstilling av nukleosinintermediater som er anvendbare for fremstillnig av purinderivatene med formlene (Ib), (Id) og (If).
hvori R2er som definert ovenfor for urinerviatene med formlene (Ib), (Id) og (If).
Den beskyttede riboseforbindelse med formel 1 kan kobles til en purinforbindelse med formel 2 ved anvendelse av litsium heksametyldisilazid og trimetylsilyltriflat, fulgt av acetonidfjerning ved anvendelse av trifluoreddiksyre for erholdelse av
nukleosidintermediater med formel 3 og deres tilsvarende andre anomerer med formel 4. På tilsvarende måte kan ribosediazetatet med formel 5 kobles til en forbindelse med formel 2 ved anvendelse av litsium heksametyldisilazid og trimetylsilyltriflat for erholdelse av acetonide-beskyttede nukleosidintermediater med formel 6 og deres tilsvarende andre anomerer med formel 7.
Reaksjonsskjema 2 viser en fremgangsmåte som var anvendbar for fremstilling av adenosinintermediatene med formel 8, som er anvendbare for fremstilling av purinderivatene med formlene (Ib) og (Id).
hvori R<1>og R<2>er som definert ovenfor herei for purinderivatene.
6-kloradenosinderivatet overføres til 2',3'-acetonidet ved anvendelse av aceton og 2,2-dimetoksypropan i nærvær av kamfersulfonsyre. Acetonidet kan videre derivatiseres ved anvendelse av et amin med formel R<1->NH2i nærvær av base for erholdelse av forbindelset med formel 8.
Metodologi som er anvendbar for fremstilling av purinderivatene med formel (Ib) er beskrevet i reaksjonsskjema 4.
hvori R 1 og R 2 er som definert ovenfor heri for purinderivatene med formel (Ib).
Adenosinintermediatened med formel 8 kan overføres til 5'-nitratanalogene ved anvendelse av salpetersyre i nærvær av eddiksyreanhydrid eller andre nitreringsmidler, for eksempel MsCl/ONCbeller nitrosonium tetrafluoroborat. Acetonidfjerning ved anvendelse av TF A/vann gir purinderivater med formel (Ib).
Metodologi som er anvendbar for fremstilling av purinderivatene med formel (Id) hvori R 3 er -CH2OSO3H er skissert i reaksjonsskjema 6.
hvori R<1>og R<2>er definert ovenfor heri for purinderivatene med formel (Id). Adenosinintermediatene med formel 8 kan behandles med svovel trioksid-pyridinkompleks for erholdelse av det tilsvarende 5'-sulfonsyre-pyridinsaltintermediat. Pyridinsaltintermediatet kan så nøytraliseres ved anvendelse av NaOH eller KOH, fulgt av acetonidfjerning ved anvendelse av TF A/vann for erholdelse av det tilsvarende natrium- eller henholdsvis kaliumsalt av purinderivatene med formel (Id) hvori R er - CH2OSO3H. Behandling av natrium- eller kaliumsaltet med kraftig vandig syre, for eksempel svovelsyre eller saltsyre, gir purinderivatene med formel (Id) hvori R<3>er
- CH2OS03H.
5.4 TERAPEUTIsk/ PROFILAKTISK TILFØRSEL OG PREPARATER IFØLGE OPPFINNELSEN
Grunnet sin aktivitet er purinderivatene på fordelaktig måte anvendbare i veterinærmedisin og humanmedisin. Som beskrevet ovenfor er purinderivatene anvendbare for: (i) behandling eller forebyggelse av en tilstand i et dyr med behovet for dette, (ii) reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet eller (iii) beskyttelse av et dyrs hjerte mot myokardskader under kardioplegi.
Ved tilførsel til et dyr kan purinderivatene tilføres som en bestanddel av et preparat som omfatter et fysiologisk aksepterbart bærestoff etter en fysiologisk aksepterbar bærer. De her beskrevne preparatene, som omfatter et purinderivat, kan tilføres oralt. Purinderivatene kan også tiføres ved hvilken som helst annen egnet tilførselsvei, for eksempel ved infusjon eller bolusinjeksjon, ved absorbsjon gjennom et epitellag eller mukokutanøse lag (for eksempel orale, rektale eller intestinale slimhinner), og tilføres sammen med et annet biologisk aktivt middel. Tilførselen kan være systemisk eller lokal. Forskjellige kjente tilførselssystemer, innbefattet innkapsling i liposomer, mikropartikler, mikrokapsler og kapsler kan anvendes.
Tilførselsfremgangsmåter omfatter, men er ikke begrenset til, intradermal, intramuskulær, intraperetoneal, intravenøs, subkutan, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdermal og rektal tilførsel, tilførsel ved innhallering eller topisk tilførsel, fortrinnsvis til ører, nese, øyne eller hud. I noen tilfeller vil tilførselen føre til frigjøring av purinderivatene i blodstrømmen. Tilførselsmåten kan overlates til den behandlende leges vurderinger.
I en utførelse tilføres purinderivatene oralt. I en annen utførelse tilføres purinderivatene intravenøst.
I en annen utførelse kan purinderivatene dersom de anvendes for reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet tilføres ved kontinuerlig intravenøs infusjon.
I andre utførelser kan det være ønskelig å tilføre purinderivatene lokalt. Dette kan for eksempel, men ikke begrenset til, oppnås ved lokal infusjon under kirurgiske inngrep, topisk tilførsel, for eksempel i forbindelse med en sårbandasje etter kirurgiske inngrep, ved injeksjon, ved hjelp av et kateter, ved hjelp av en stikkpille eller et klyster eller ved hjelp av et implantat, hvor implantatet består av et porøst, ikke-porøst eller gelatinøst materiale, innbefattet membraner, for eksempel sialastiske membraner, eller fibere.
I visse utførelser kan det være ønskelig å innføre purinderivatene i sentralnervesystemet, sirkulasjonssystemet eller mage-tarmkanalen via enhver egnet tilførselsvei, innbefattet intraventrikulært, ved intratekal injeksjon, paraspinalinjeksjon, epiduralinjeksjon, i et klyster og ved injeksjon nær en perifer nerve. Intraventrikulær injeksjon kan forenkles ved for eksempel anvendelse av et intraventrikulært kateter koblet til et reservoar, for eksempel et Ommaya-reservoar.
Pulmonær tilførsel kan også benyttes, for eksempel ved anvendelse av en innhallator eller nebuliastor, og utforming med et aerosoldannende middel, eller ved perfusjon i en fluorkarbonbasert eller syntetisk pulmonal sulfaktant. I disse utførelser kan purinderivatene utformes som en stikkpille med tradisjonelle bindemidler og eksipienser, for eksempel triglycerider.
I en annen utførelse kan purinderivatene tilføres i en bærer, fortrinnsvis et liposom ( se Langer, Science 249:1527-1533 (1990) og Treat eller prevent et al., Liposomes in the Therapy oflnfectiousDisease and Cancer 317-327 and 353-365 (1989)).
I ytterligere en utførelse kan purinderivatene tilføres i et system for kontrollert frigjøring eller et system for vedvarende frigjøring ( se for eksempel Goodson, i Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)). Andre systemer for kontrollert eller vedvarende frigjøring som diskuteres i oversikten av Langer, Science 249:1527-1533 (1990) kan utføres. I en utførelse kan en pumpe anvendes (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201
(1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); and Saudek et al., N. Engl. JMed. 321:574 (1989)). I en annen utførelse kan polymere materialer anvendes (se Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al, Science 228:190 (1935); During et al, Ann. Neural. 25:351 (1989) og Howard et al, J. Neurosurg. 71:105 (1989)).
I ytterligere en utførelse kan et system for kontrollert eller vedvarende frigjøring plasseres i nærheten av et mål for purinderivatene, for eksempel ryggmargen, hjernen, kolon, hud, hjerte, lunge eller mage-tarmkanal, slik at kun en fraksjon av den systemiske dose er nødvendig.
De her beskrevne preparater kan om ønskelig omfatte en egnet mengde av en fysiologisk aksepterbar eksipiens.
Slike fysiologisk akseptable eksipienter kan være væsker, for eksempel som vann og oljer, innbefattet væsker med opphav i petroleum, dyr og planter samt syntetiske oljer, for eksempel peanøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje og lignende. De fysiologisk aksepterbare eksipiensene kan være saltvann, akasiegummi, gelatin, stivelsesmasse, talkeum, keratin, kolloidal kieselgel, urea og lignende. I tillegg kan tilleggsmidler, stabiliseringsmidler, tykningsmidler, smøremidler og fargestoffer anvendes. I en utførelse er de fysiologisk aksepterbare eksipiensene sterile når de tilføres til et dyr. Vann kan være en spesielt anvendbar eksipiens dersom purinderivatet tilføres intravenøst. Saltløsninger og vandige dekstrose- og glyserolløsninger kan også benyttes som flytende eksipienser, fortrinnsvis for injiserbare løsninger. Egnede fysiologisk aksepterbare eksipienser omfatter også stivelse, glykose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kalk, kieselgel, natriumstearat, glyserolmonostearat, talkeum, natriumklorid, skummet tørrmelk, glycerol, propylen, glykol, vann, etanol og lignende. De her beskrevne preparater kan også om ønskelig inneholde mindre mengder av tykningsmidler, emulsjonsmidler eller pH-buffrende midler.
De her beskrevne preparater kan være utformet som løsninger, suspensjoner, emulsjoner, tabletter, piller, partikler, kapsler, kapsler som inneolder væsker, pulvere, utforminger for vedvarende frigjøring, stikkpiller, emulsjoner, aerosoler, sprayer, suspensjoner eller hvilken som helst annen form som er egnet for bruk. I en utførelse foreligger preparatet i form av en kapsel. Andre eksempler på egnede fysiologisk aksepterbare eksipienser er beskrevet i Remington ' s Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995), som inkorporeres heri ved referanse.
I en utførelse utformes purinderivatene i samsvar med rutinemessige fremgangsmåter som et preparat tilpasset oral tilførsel til mennesker. Preparater for oral tilførsel kan for eksempel foreligge i form av tabletter, drops, vandige eller oljebaserte suspensjoner, granulater, pulvere, emulsjoner, kapsler, siruper eller eliksirer. Preparater for oral tilførsel kan inneholde et eller flere midler, for eksempel søtningsmidler som fruktose, aspartan eller sakkarin, smaksstoffer som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebær, fargestoffer og konserveringsmidler for erholdelse av et farmasøytisk inntakbart preparat. Dersom preparatene foreligger i tablett- eller pilleform kan de videre belegges for å forsinke disintegrasjonen og absorbsjonen i mage-tarmkanalen, slik at det oppnås en vedvarende virkning over et forlenget tidsrom. Selektivt permiable membraner som omgir et osmotisk aktivt middel som driver purinderivatet er også egnede for preparater for oral tilførsel. I disse siste plattformene kan væske fra kapselens omgivelser trekkes inn av den drivende forbindelsen, som sveller opp og skyver middelet eller middelpreparatet ut gjennom en åpning. Disse tilførselsplattformene kan gi en i det vesentlige nulte ordens tilførselsprofil, i motsetning til profilene med topper som oppnås med utforminger for umiddelbar frigjøring. Et tidsforsinkende materiale som glycerolmonostearat eller glycerolstearat kan også anvendes. Orale preparater kan omfatte standardeksipienser som mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, cellulose og magnesiumkarbonat. I en utførelse er eksipiensene av farmasøytisk renhet.
I en annen utførelse kan purinderivatene utformes for intravenøs tilførsel. Preparater for intravenøs tilførsel omfatter typisk steril, isiton vandig buffer. Om nødvendig kan preparatene også omfatte et solybiliseringsmiddel. Preparater for intravenøs tilførsel kan om ønskelig omfatte et lokalbedøvende middel, for eksempel lignokain, for å redusere smerten i injeksjonssetet. Bestanddelene i preparatene kan foreligge enten hver for seg eller sammenblandet i en enhetsdoseform, for eksempel som et tørt, frysetørket pulver eller vannfritt konsentrat i en magnetisk forseglet beholder, for eksempel en ampulle eller en pute, som angir mengden av purinderivatet. Dersom purinderivatene skal tilføres ved infusjon kan de for eksempel tilsettes til en infusjonssflaske som inneholder sterilt vann eller saltvann av farmasøytisk renhet. Dersom purinderivatene skal tilføres ved injeksjon kan de leveres med en ampulle med sterilt vann for injeksjon eller saltvann, slik at bestanddelene kan sammenblandes før tilførselen.
Purinderivatene kan tilføres ved midler for kontrollert frigjøring eller vedvarende frigjøring eller ved hjelp av tilførselsinnretninger som er velkjente blant gjenomsnittsfagfolk. Slike doseringsformer kan anvendes for å oppnå kontrollert eller vedvarende frigjøring av en eller flere aktive bestanddeler ved anvendelse av for eksempel hydropropylmetylcellulose, andre polymere støttemidler, geler, parmeable membraner, osmotiske systemer, flerlagsbelegg, mikropartikler, liposomer, mikrokuler eller en kombinasjon av slike for erholdelse av den ønskede frigjøringsprofil i varierende andeler. Egnede utforminger for kontrollert eller vedvarende frigjøring som er kjente blant fagfolk, innbefattet utformingene som er beskrevet heri, kan lett utvelges for anvendelse med de aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter således enhetsdoseformer som er egnet for oral tilførsel, for eksempel, men ikke begrenset til, tabletter, kapsler, gelkapsler og kapletter som er tilpasset kontrollert eller vedvarende frigjøring.
I en utførelse omfatter et preparat for kontrollert eller vedvarende frigjøring en minimal mengde av et pyrinderivat for behandling eller forebyggelse av tilstanden på minimal tid. Fordeler med preparater for kontrollert eller vedvarende frigjøring omfatter forlenget aktivitet av medikamentet, redusert doseringshyppighet og at pasienten i større grad aksepterer behandlingen. I tillegg kan preparatet for kontrollert eller vedvarende frigjøring på fordelaktig måte påvirke tidspunktet for påbegynt virkning eller andre egenskaper, for eksempel nivået i blodet av purinderivatet, og kan således redusere forekomsten av uheldige bivirkninger.
Preparater for kontrollert eller vedvarende frigjøring kan i utgangspunktet frigjøre en mengde av et purinderivat som raskt gir den ønskede terapeutiske eller profilaktiske virkning, og så gradvis og kontiuerlig frigjøre andre mengder av purinderivatet som opprettholder dette nivået av terapeutisk eller profilaktisk virkning over et forlenget tidsrom. For å opprettholde et konstant nivå av purinderivatet i kroppen kan purinderivatet frigjøres fra doseringsformen med en hastighet som vil erstatte en mengde av purinderivatet som metaboliseres og utskilles fra kroppen. Kontrollert eller vedvarende frigjøring av en aktiv bestanddel kan stimuleres ved forskjellige betingelser, for eksempel, men ikke begrenset til, endret pH, endret temperatur, endret konsentrasjon eller tilgjengelighet av enzymer, endret konsentrasjon eller tilgjengelighet av vann eller andre fysiologiske betingelser eller forbindelser.
Mengden av purinderivatet som effektivt behandler eller forebygger tilstanden, reduserer et dyrs metabolske aktivitet eller beskytter et dyrehjerte mot myokardskader under kardioplegi kan fastsettes ved standardkliniske teknikker. I tillegg kan in vitro-eller in vivo-analyser om ønskelig benyttes som en hjelp til å fastsette optimale doseringsområder. Den nøyaktige dose som skal benyttes kan også avhenge av tilførselsveien, og omfanget av tilstanden som skal behandles, og kan fastsettes utfra helsepersonellets vurdering egnede effektive doseringsmengder ligger imidlertid i området fra tilnærmet 10 jig til til og med 5 g ca hver 4. time, selv om de typisk er tilnærmet 500 mg eller lavere hver 4. time. I en utførelse er den effektive dosen på ca 0.01 mg, 0.5 mg, ca 1 mg, ca 50 mg, ca 100 mg, ca 200 mg, ca 300 mg, ca 400 mg, ca 500 mg, ca 600 mg, ca 700 mg, ca 800 mg, ca 900 mg, ca 1 g, ca 1.2 g, ca 1.4 g, ca 1.6 g, ca 1.8 g, ca 2.0 g, ca 2.2 g, ca 2.4 g, ca 2.6 g, ca 2.8 g, ca 3.0 g, ca 3.2 g, ca 3.4 g, ca 3.6 g, ca 3.8 g, ca 4.Og, ca 4.2 g, ca 4.4 g, ca 4.6 g, ca 4.8 g og ca 5.0 g, hver 4. time. Ekvivalente doser kan tilføres over forskjellige tidsrom, innbefattet, men ikke begrenset til, ca hver 2 time, ca hver 6 time, ca hver 8 time, ca hver 12 time, ca hver 24 time, ca hver 36 time, ca hver 48 time, ca hver 72 time, ca hver uke, ca hver andre uke, ca hver tredje uke, ca hver måned og ca hver annen måned.
Antall doser og doseringshyppigheten som tilsvarer en fullført behandling kan fastsettes utfra helsepersonellets vurderinger. De effektive doseringsmengder som var beskrevet heri viser til de totale tilførte mengder, det vil si at dersom mer enn et purinderivat tilføres tilsvarer de effektive doseringsmengder den totale tilførte mengde.
Mengden av et purinderivat som er effektiv for behandling eller forebyggelse av en tilstand eller for beskyttelse av et dyrehjerte mot myokardskader under kardioplegi, ligger typisk i området fra ca 0.01 mg/kg til ca 100 mg/kg kroppsvekt per dag, i en utførelse, fra ca 0.1 mg/kg til ca 50 mg/kg kroppsvekt per dag, og i en annen utførelse, fra ca 1 mg/kg til ca 20 mg/kg kroppsvekt per dag.
Mengden av et purinderivat som effektivt reduserer et dyrs metabolske aktivitet ligger typisk i området fra cal ug/kg til ca 10 mg/kg, i en utførelse, fra ca 0.1 mg/kg til ca 5 mg/kg kroppsvekt per day, og i en annen utførelse, fr ca 1 mg/kg til ca 2.5 mg/kg kroppsvekt per dag.
Dersom et pruinderivat er en bestanddel av en løsning som er anvendbar for opprettholdelse av et organs levedyktighet eks vivo, er konsentrasjonen av purinderivatet i løsningen som effektivt opprettholder organets levedyktighet mellom ca 1 nM til ca 1 mM.
Purinderivatene kan analyseres in vitro or in vivo for den ønskede terapeutiske eller profilaktiske aktivitet før anvendelse i mennesker. Dyremodellsystemer kan anvendes for å vise sikkerhet og effektivitet.
De her beskrevne fremgangsmåter for behandling eller forebyggelse av en tilstand, reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet eller beskyttelse av et dyrs hjerte mot myokardskader under kardioplegi kan videre omfatte tilførsel av et annet terapeutisk middel til dyret som tilføres et purinderivat. I en utførelse tilføres det andre terapeutiske middel i en effektiv mengde.
Effektive mengder av de andre tereapeutiske midlene er velkjente blant fagfolk. Det ligger imidlertid godt innenfor den erfarne fagpersons evner å bestemme det optimale effektive doseringsområdet for det andre terapeutiske middel. I en utførelse av oppfinnelsen er den effektive mengden av purinderivatet dersom et annet terapeutisk middel tilføres til et dyr lavere enn hva den effektive mengde ville vært som det andre terapeutiske middel ikke ble tilført. Uten ønske om å være bundet av en gitt teori antas det i dette tilfellet at purinderivatene og det andre terapeutiske middel virker synergistisk.
I en utførelse er det andre terapeutiske middel et antiinflammatorisk middel. Eksempler på anvendbare antiinflammatoriske midler omfatter, men er ikke begrenset til, adrenokortikosteroider, for eksmepel kortisol, kortison, fluorkortison, prednison, prednisolon, 6a-metylprednisolon, triamcinolon, betametason og deksametason; og ikke-steroide anti-inflammatoriske midler (NSAID'er), som aspirin, acetaminofen, indometacin, sulindac, tolmetin, diklofenac, ketorolac, ibuprofen, naproksen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, oksaprozin, mefenaminsyre, meklofenaminsyre, piroksikam, meloksikam, nabumeton, rofekoksib, celekoksib, etodolac og nimesulid.
I en annen utførelse er det andre terapeutiske middel et antidiabetisk middel. Eksempler på anvendbare antidiabetiske midler omfatter, men er ikke begrenset til, glukagoner; somatostatin; diazoksid; sulfonylureaer, for eksempel tolbutamid, acetoheksamid, tolazamid, klorpropamid, glybenklamid, glipizid, gliklazid og glimepirid; insulin sekretagoger, for eksempel repaglinid, og nateglinid; biguanider, som metformin og fenformin; tiazolidinedioner, som pioglitazon, rosiglitazon og troglitazon; og a-glukosidaseinhibitorer, som er akarbose og miglitol.
I en ytterligere utførelse er det andre terapeutiske middel et middel mot hjerte-karsykdommer, eksempler på anvendbare midler mot hjerte-karsykdommer omfatter, men er ikke begrenst til, karnitin; tiamin; lidokain; amiodaron; prokainamid; meksiletin; bretyliumtosylat; propanolol; sotalol og muskarinreceptorantagonister, som atropin, skopolamin, homatropin, tropikamid, pirenzipin, ipratropium, tiotropium og tolterodin.
I en annen utførelse er det andre terapeutiske middel et analgetisk middel. Eksempler på anvendbare analgetiske midler omfatter, men er ikke begrenset til, buprenorfin, meperidin, morfin, kodein, propoksyfen, fentanyl, sufentanil, etorfin hydroklorid, hydrokodon, hydromorfon, nalbufin, butorfanol, oksykodon, aspirin, ibuprofen, naproksen-natrium, acetaminofen, xylazin, metedomidin, karprofen, naprosin og pentazocin.
I en spesifikk utførelse, er det andre terapeutiske middel buprenorfin.
I en annen utførelse er det andre terapeutiske middel et antiemetisk middel. Eksempler på anvendbare antiemetiske midler omfatter, men er ikke begrenset til, metoklopromid, domperidon, proklorperazin, prometazin, klorpromazin, trimetobenzamid, ondansetron, granisetron, hydroksyzin, acetylleucin monoetanolamin, alizaprid, azasetron, benzkinamid, bietanautin, bromoprid, buklizin, kleboprid, cyklizin, dimenhydrinat, difenidol, dolasetron, meklizin, metallatal, metopimazin, nabilon, oksyperndyl, pipamazin, skopolamin, sulpirid, tetrahydrokannabinol, tietylperazin, tioproperazin, tropisetron eller blandinger av disse.
Et purinderivat og det andre terapeutiske middel kan virke additivt eller, i en utførelse, synergistisk. I en utførelse tilføres et purinderivat samtidig med et annet terapeutisk middel. I en utførelse kan et preparat som omfatter en effektiv mengde av et purinderivat og en effektiv mengde av et annet terapeutisk middel tilføres. Alternativt kan et preparat som omfatter en effektiv mengde av et purinderivat og et annet preparat som omfatter en effektiv mengde av et annet terapeutisk middel tilføres samtidig. I en annen utførelse tilføres en effektiv mengde av et purinderivat før eller etter tilførsel av en effektiv mengde av et annet terapeutisk middel. I denne utførelsen tilføres purinderivatet mens det andre terapeutiske middel utøver sin terapeutiske virkning, eller det andre terapautiske middel tilføres mens purinderivatet utøver sin forebyggende eller terapeutiske virkning for behandling eller forebyggelse av en tilstand, reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet eller beskyttelse av et dyrehjerte mot myokardskader under kardiogi.
Et preparat ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved anvendelse av en fremgangsmåte som omfatter sammenblanding av et purinderivat og et fysiologisk aksepterbart bærestoff eller en fysiologisk aksepterbar eksipiens. Sammenblandingen kan oppnås ved anvendelse av fremgangsmåter som er velkjente for sammenblanding av en forbindelse (eller et salt) og et fysiologisk aksepterbart bærestoff eller en fysiologisk aksepterbar eksipiens.
5.6 TERAPEUTISKE ELLER PROFILAKTISKE ANVENDELSER AV PURINDERrVATENE
5.6.1 BEHANDLING ELLER FOREBYGGELSE AV EN HJERTE-KARSYKDOM
En hjerte-karsykdom kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat.
Hjerte-karsykdommer som kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat omfatter, men er ikke begrenset til, arterosklerose, kongistiv hjertesvikt, sirkulatorisk sjokk, kardiomyopati, hjertetransplantasjon, kardioklegi og hjertearytmi.
I en utførelse er hjerte-karsykdommen en hjertearytmi, kongestiv hjertesvikt, sirkulatorisk sjokk eller kardiomyopati.
I en utførelse er hjertaarytmien en takykardi eller en takykardi en iodiotpoisk arytmi.
I en annen utførelse er fremgangsmåtene for behandling av en hjerte-karsykdom anvendbare for overføring av en hjertearytmi til en normal sinusrytme.
I nok en annen utførelse er takykardien atrieflimmer, supraventrkulær takykardi, atrieflutter, paroksismal, supraventrikulær takikardi, paroksismal atrietakykardi, sinus takykardi, atrioventrikulærknute-reentry-takykardi eller takykardi grunnet Wolff-Parkinson-White syndrom.
I en ytterligere utførelse er femgangsmåtene for behandling av en takykardi anvendbare for reduksjon av dyrets ventrikkelfrekvens til en frekvens som ikke er lavere enn tilnærmet 40 slag per minutt. I en spesifikk utførelse er fremgangsmåtene anvendbare for reduksjon av et dyrs ventrikkelfrekvens til en frekvens på fra ca 60 slag per minutt til ca 100 slag per minutt.
5.6.2 BESKYTTELSE AV ET DYRS HJERTE MOT MYOKARDSKADE UNDER KARDIOPLEGI
I en utførelse tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av et kardioplegiinduserende middel og et purinderivat for fremstilling av et medikament for induksjon av kardioplekgi. Kardioplegiinduserende midler som er anvendbare i foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, kaliumklorid, prokain, lidokain, novokain, bupivokain, nikorandil, pinacidil, halotan, St. Thomas løsning, Fremes løsning, 2,3-butanedion monoksim og esmolol.
I en utførelse er det kardioplegiinduserende middel lidokain.
I en utførelse foreligger et kardioplegiinduserende middel og et pyrinderivat i samme preparat. De her beskrevne fremgangsmåter for induksjon av kardioplegi er anvendbare for forebyggelse eller minimalisering av forekomsten av myokardskader under kardioplegi.
I nok en annen utførelse tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av (a) et kardioplegiinduserende middel; og (b) et purinderivat for fremstilling av et medikament for beskyttelse av et dyrehjerte mot myokardskader under kardioplegi.
I en utførelse tilføres det kardioplegiinduserende middel før tilførselen av purinderivatet.
I en annen utførelse tilføres purinderivatet før tilførselen av det kardioplegiinduserende middel.
I en ytterligere utførelse tilføres det kardioplegiinduserende middel og purinderivatet samtidig.
I en annen utførelse tilføres det kardioplegiinduserende middel og purinderivatet slik at purinderivatet utøver sin profilaktiske virkning når det gjelder beskyttelse mot myokardskader samtidig som det kardioplegiinduserende middel utøver sin kardioplegiske virkning.
5.6.3 BEHANDLING GJELDER FOREBYGGELSE AV EN NEVROLOGISK FORSTYRRELSE.
En nevrologisk forstyrrelse kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat.
Nevrologiske forstyrrelser som kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat omfatter, men er ikke begrenset til, en forstyrrelse med anfall, for eksempel epilepsi, smrte, innbefattet akutt postoperativ smerte, kreftsmerte, nevropatisk pain, smerte som følge av kirurgisk behandling, smerte forbundet med veer under fødsler, et psykogent smertesyndrom og hodepine, innbefattet migrenehodepine og cluster headache; delirium og demens, som Lewy-klump-demens, Alzheimers sykdom, Pick's sykdom eller Creutzfeldt-Jakob sykdom; en søvnforstyrrelse, som søvnløshet, hypersomni, et søvnapnesyndrom, restless-leg-syndrom eller en parasomni; en kranienerveforstyrrelse, som Bell's paralyse; en bevegelsesforstyrrelse som tremor, dystoni, Tourette's syndrom, myoklonus, Huntington's sykdom, kortiko basal degenerasjon, korea, en medikamentindusert bevegelsesforstyrrelse, progressiv supranukleær parese, Parkinson's sykdom eller et Parkinsonismesyndrom, for eksempel multisystem atrofi, Wilson's sykdom eller en mult-infarkttilstand; en demyelinerende sykdom, som multiple sklerose eller amyotrofisk lateral sklerose; a nevromuskulær sykdom, som muskulær dystrofi; en cerebrovaskular sykdom, som slag; en nevrooftalmisk forstyrrelse og en psykiatrisk forstyrrelse, inkludert men ikke begrenset til, somatoforme forstyrrelser, som hypokonderi eller body dismorthic disorder; dissosiative reaksjoner, som panikkangst, fobiske forstyrrelser eller obsessive-kompulsive forstyrrelser, humørforstyrrelser, for eksempel depresjon eller biplare forstyrrelser, personlighetsforstyrrelser; psykoseksuelle forstyrrelser, suicidal adferd, schizofreni, kortvarig psykotisk forstyrrelse og vrangforestillinger.
I en utførelse er den nevrologske forstyrrelse som behandles eller forebygges epilepsi, smerte eller slag.
I en utførelse omfatter de her beskrevne fremgangsmåter for behandling av smerte videre tilførsel av ytterligere et analgetisk middel. I en spesifikk utførelse er det ytterligere analgetiske middel buprenorfin.
5.6.4 BEHANDLING ELLER FOREBYGGELSE AV EN ISKEMISK TILSTAND
En iskemisk tilstand kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat.
Iskemiske tilstander som kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat omfatter, men er ikke begrenset til, stabil angina, ustabil angina, myokardiskemi, leveriskemi, mesenterial iskemi, tarmiskemi, myokardinfarkt, kritisk iskemi i lemmer, kronisk kritisk iskemi i lemmer, hjerneiskemi, akutt hjerteiskemi og en iskemisk sykdom i sentralnervesystemet, for eksempel slag eller hjerneiskemi.
I en utførelse er den iskemiske tilstanden myokardiskemi, stabil angina, ustabil angina, slag, iskemisk hjertesykdom eller hjerneiskemi.
5.6.5 BEHANDLING ELLER FOREBYGGELSE AV EN
REPERFUSJONSSKADE
En reperfusjonsskade kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat. Reperfusjonsskader kan opptre etter en naturlig forekommende episode, for eksempel et myokardinfarkt eller et slag, eller under kirurgisk behandling hvor blodstrømmen i blodkar med vilje eller utilsiktet blokkeres.
Reperfusjonsskader som kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat omfatter, men er ikke begrenset til, reperfusjonsskader i tarmen, myokardreperfusjonsskader og reperfusjonsskader som følge av hjerte-lunge-bypass-kirurgi, kirurgisk reparasjon av toracoabrominal aneurisme, karodig endaretektomi eller hemoragisk sjokk.
I en utførelseskyldes reperfusjonsskaden hjerte-lunge-bypass-kirurgi, kirurgisk reparasjon av toracoabrominal aneurisme, karotid endareteltomi eller hemoragisk sjokk.
5.6.6 BEHANDLING ELLER FOREBYGGELSE AV DIABETES
Diabetes kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat.
Typer av diabetes som kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat omfatter, men er ikke begrenset til, type I diabetes (insulinavhengig diabetes mellitus), type JJ diabetes (ikke-insulinavhengig diabetes mellitus), svangerskapsdiabetes, insulinopati, diabetes grunnet sykdom i bukspyttkjertelen, diabetes forbundet med en annen endokrin sykdom (for eksempel Cushing's syndrome, akromegali, feokromocytom, glukagonom, primær aldosteronisme eller somatostatinom), type A insulinresistens syndrom, type B insulinresistens syndrom, lipatrofisk diabetes og diabetes indusert av P-celletoksiner.
I en utførelse er diabetesformen type I diabetes mellitus.
I en annen utførelse er diabetesformen type II diabetes mellitus.
5.6.7 FREMGANGSMÅTER FOR REDUKSJON AV ET DYRS METABOLSKE AKTIVITET
I en utførelse tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av et purinderivat for fremstilling av et medikament for reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet t.
Reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet er nyttig for å redusere et dyrs hjertefrekvens under hjertekirurgi, beskyttelse av et dyrs vev mot skader under kirurgisk behandling, fortrinnsvis hjerte- eller hjernekirurgi, reduksjon av intrakraniell hypertensjon grunnet hjerneskade i et dyr eller induksjon av vinterdvale i et dyr.
Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse anvendelser av et purinderivat for fremstilling av et medikament for reduksjon av et dyrs hjertefrekvens under hjertekirurgi, beskyttelse av et dyrs vev mot skader under kirurgisk behandling, fortrinnsvis hjerte- eller hjernekirurgi, reduksjon av intrakraniell hypertensjon grunnet hjerneskade i et dyr eller induksjon av vinterdvale i et dyr.
Reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet er også anvendbart for reduksjon av et dyrs oksygenforbruk. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av et purinderivat for fremstilling av et medikament for reduksjon av et dyrs oksygenforbruk. Et dyrs oksygentilførsel kan være kompromittert grunnet: (i) en medisinsk behandling, for eksempel hjertekirurgi, hjernekirurgi, organtransplantasjon, mekanisk oklusjon av kartilførselen eller karstenose; (ii) en forstyrrelse eller medisinsk tilstand, for eksempel iskemi, en luftveisforstyrrelse, lungesvikt, en pulmonar forstyrrelse, anemi, anafilaktisk sjokk, hemmoragisk sjokk, kompartment syndrom, intravaskulær trombe, septisk sjokk, cystisk fibrose, lungekreft, slag, brannskader eller indre blødning; (iii) en skade som drukning, en knusingsskade på et eller flere lemmer, kveling eller suffokasjon; (iv) en kompromitert luftvei grunnet astma, en tumor, en lungeskade eller en luftrørsskade; (v) en ytre sammenklemming av et eller flere blodklar, eller (vi) en iboende obstruksjon i et eller flere blodkar. Reduksjon av et dyrs oksygenforbruk er nyttig for behandling eller forebyggelse av vevsskade eller slag som følge av utilstrekkelig oksygentilførsel til en celle, et vev, et organ eller et organsystem.
I en utførelse reduseres et dyrs oksygenforbruk for å forbedre gjenopplivingen i nødsfall av et skadd dyr.
I en annen utførelse reduseres et dyrs oksygenforbruk før og under hjertekirurgi. I en spesifikk utførelse er dyret et menneskebarn som gjenomgår pediatrisk hjertekirurgi.
I en annen utførelse reduseres et dyrs oksygenforbruk for å behandle lungesvikt i et dyr.
I en utførelse reduseres et dyrs oksygenforbruk for å understøtte vevsmetabolismen i et dyr hvis respirasjon og ventilasjon understøttes av en ventilator. I en spesifikk utførelse er dyret hvis respirasjon og ventilasjon understøttes av en ventilator et geriatrisk menneske. I en annen spesifikk utførelse er dyret hvis respirasjon og ventilasjon undersøttes av en ventilator, et for tidlig født menneskebarn
I en utførelse kan et organ lagres eks vivo i et preparat som omfatter en effektiv mengde av et purinderivat. Preparatet er anvendbart for å bevare et organs levedyktighet etter at det er fjernet fra en donor og før organet transplanteres inn i en mottager. I en utførelse er donoren og mottageren samme individ.
I en annen utførelse kan en effektiv mengde av et purinderivat tilføres til et dyr som venter på organtransplantasjon for å redusere dyrets oksygenforbruk før eller under organtransplantasj onen.
Reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet er også nyttig for å redusere dyrets kroppskjernetemperatur. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av et purinderivat for fremstilling av et medikament for reduksjon av et dyrs kroppskj ernetemperatur.
I en utførelse reduseres dyrets kroppskjernetemeperatur til en temperatur mellom ca 4°C og ca 34°C. I visse utførelser reduserer dyrets kroppskjernetemperatur til ca 34 °C, til ca 30 °C, til ca 25 °C, til ca 20 °C, til ca 15 °C, til ca 10 °C eller til ca 4 °C.
I en spesifikk utførelse reduseres et dyrs kroppskjernetemperatur for å indusere terapeutisk hypotermi.
5.6.8 BEHANDLING ELLER FOREBYGGELSE AV FEDME
Fedme kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat.
Typer av fedme som kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat omfatter, men er ikke begrenset til, android fedme, gynoid fedme, bukfedme, aldersrelatert fedme, postindusert fedme, fettindusert fedme, hypotalamisk fedme, morbid fedme, multigenisk fedme og viseral fedme.
I en utførelse er fedmen android fedme.
5.6.9 BEHANDLING ELLER FOREBYGGELSE AV EN TÆRENDE SYKDOM
I en utførelse tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av et purinderivat for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en tærende sykdom.
Typen av tærende sykdommer som kan behandles eller forebygges ved tilførsel av en effektiv mengde av et purinderivat omfatter, men er ikke begrenset til, kronisk tærende sykdom, kreftrelatert tæringssyndrom og AIDS-relatert tæringssyndrom
6. EKSEMPLER
Materialer: [<3>H]NECA ble erholdt fra Du Pont NEN, Dreieich, Tyskland. Andre umerkede adenosinreseptoragonister og -antagonister kan erholdes fra RBI, Natick, Massachusetts. Filtreringssystemet for 96-brønners mikrotiterplater (MultiScreen MAFC) ble erholdt fra Millipore, Eschborn, Tyskland. Penicillin (100 U/ml), streptomycin (100 ug/ml), L-glutamin og G-418 ble erholdt fra Gibco-Life Technologies, Eggenstein, Tyskland. Andre materialer kan erholdes som beskrevet i Klotz et al., J. Biol. Chem., 260:14659-14664, 1985; Lohse et al., Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol, 336:204-210, 1987; and Klotz et al., Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol, 357:1-9, 1998.
General fremgangsmåter: Proton-kjernemagnetisk resonans (NMR) spektere ble erholdt med et Varian 300 MHz spektrofotometer og kjemiske skift er angitt i milliondeler. Forbindelser blekarakterisertpå NMR og massespekter (MS) data. 6- Kloradenosin og 2',3',5'-triacetoksy-2,6-dikloradenosin ble erholdt fra TRC, Ontario, Canada. 2',3'-Isopropylidenadenosin og 2-kloradenosin ble erholdt fra ACROS Organic, USA.
6.1 Eksempel 1
2-Klor-N<6->cyklopentyladenosin - 2',3',5'-triacetoksy-2,6-dikloradenosin (1.5 g) og cyklopentylamin(8 eq.) ble fortynnet med etanol (50 eq.) og den resulterende løsning ble oppslemmet til refluks ica 15 timer, avkjølt til romtemperatur og oppkonsentrert under vakeum for erholdelse av et råmateriale, som ble fortynnet med en blanding av etylacetat og vann og overført til en skilletrakt. Det organiske skikt ble separert, tørket over natriumsulfat og konsentrert under vakeum for erholdelse av et råprodukt, som ble renset ved anvendelse av "flash"-kolonnekromatografi på kieselgel (8% MeOH - diklormetan som elueringsmiddel) for erholdelse av 2-klor-N<6->cyklopentyladenosin (0.948 g).
MS m/ z 370.32 [M + H]<+>.
2%3'-Isopropyliden-2-klor-N<6->cyklopentyladenosin: 2-klor-N<6->cyklopentyladenosin (900 mg, fremstilt i foregående trinn) og 2,2-dimetoksypropan (10 eq.) ble fortynnet med aceton (15 ml) og den resulterende løsning ble tilsatt D-kamfersulfonsyre (1 eq) og den resulterende reaksjonsblanding omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppkonsentrert under vakeum, fortynnet med en blanding av mettet vandig NaHC03og etylacetat, og overført til en skilletrakt. Det organiske skikt ble separert, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert under vakeum
for erholdelse av et råprodukt som ble renset ved anvendelse av "flash"-kolonnekromatografi på kieselgel (ved anvendelse av 5% MeOH - diklormetan som elueringsmiddel) for erholdelse av 2',3'-isopropyliden-2-klor-N<6->cyklopentyladenosin (0.905 g).
<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 1.36 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.66 - 2.16 (m, 9H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.51 (bs, 1H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 5.09 - 5.17 (m, 2H), 5.81 (bs, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).
2%3'-Isopropyliden-2-klor-N<6->cyklopentyladenosin-5'-nitrat: E løsning av salpetersyre (2.0 ml, 60%) ble langsomt over et tidsrom på 30 minutter tilsatt til eddiksyre anhydrid (16.0 ml) ved -10 til 10°C (ved anvendelse av et acetonitril-CC>2 kjølebad) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10 til 10°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til -30°C hvoretter en løsning av 2',3'-isopropylidene-2-klor-^-cyklopentyladenosin (655 mg, 0.0016 mol, fremstilt i foregående trinn) i eddiksyre anhydrid (8.0 ml) langsomt ble tilsatt. Etter fullført tilsetning ble den resulterende reaksjonsblanding oppvarmet til -5°C, og reaksjonen ble fulgt ved anvendelse av TLC (løsemiddel 5% MeOH-CH2Cl2eller 70% EtOAc-heksan). Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen langsomt helt ut i en iskald blanding av mettet vandig NaHCC>3 (300 ekvivalenter i 75 ml vann) og etylacetat (60 ml). Det organiske skikt ble separert, og det vandige skikt ble tilbakeekstrahert med etylacetat. De sammenslåtte organiske skikt ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert under vakeum for erholdelse av et råprodukt. Råproduktet ble renset ved anvendelse av "flash"-kolonnekromatografi (5% metanol-diklormetan som elueringsmiddel) for erholdelse av 2',3'-isopropylidene-2-klor-N<6->cyklopentyladenosin-5'-nitrat (0.435 g).
<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 1.38 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.66 - 2.13 (m, 9H), 4.50 - 4.55 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 2H), 5.14 - 5.17 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.81 (s, 1H). MS m/ z 455.44 [M + H]<+>.
Forbindelse 16: 2',3'-Isopropylidene-2-klor-N<6->cyklopentyladenosin-5'-nitrat (0.435 g, fremstilt i foregånede trinn) bløe fortynnet med TFA (20 ml) og vann (5 ml) og den resulterende løsningen ble omrørt i 30 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppkonsentrert under vakeum, det resulterende restmaterialet ble fortynnet med vann (10 ml) og den resulterende løsning ble oppkonsentrert under vakeum. Det erholdte råprodukt ble fortynnet med etylacetat, overført til en skilletrakt, vasket med mettet vandig bikarbonat, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert under vakeum. Det erholdte råprodukt ble renset ved anvendelse av "flash"-kolonnekromatografi på kieselgel (med 10% metanol-diklormetan som elueringsmiddel) for erholdelse av forbindelse 16 (0.250 g).
<*>H NMR (DMSO-de, 300 MHz): 5 1.52 - 1.95 (m, 9H), 4.13 - 4.24 (m, 2H), 4.55 - 4.58 (m, 1H), 4.73-4.85 (m, 2H), 5.50 (bs, 1H), 5.61 (bs, 1H), 5.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (bs, 2H), MS m/ z 414.85 [M + H]<+>.
6.2 Eksempel 2
N^Cyklopentyladenosin: En oppløsning av 6-kloradenosin (43 g) og cyklopentylamin(5 eq.) i etanol (50 eq.) ble oppvarmet til refluks i 3 timer, og så avkjølt til romtemperatur. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppkonsentrert under vakeum, og det resulterende restmaterialet ble fortynnet med vann (400 ml) og etylacetat (400 ml). Det organiske skikt ble separert, og det vandige skikt ble ekstrahert over i etylacetat (2 x 400 ml). De sammenslåtte organiske skikt ble vasket med vann (2 x 200 ml), tørket over natriumsulfat, oppkonsentrert under vakeum og tørket under vakeum for erholdelse av et faststoff, som ble suspendert i MeOH (400 ml), filtrert og tørket for erholdelse av IS^-cyklopentyladenosin (43.8 g).
2%3'-isopropyliden-N<6->cyklopentyladenosin: N<6->cyklopentyladenosin (43 g) ble fortynnet med aceton (75 eq.) og den resulterende løsning ble tilsatt 2,2-dimetoksypropan (5 eq.), fulgt av Z>-kamfersulfonsyre (1 eq) og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble oppkonsentrert under vakeum, og restematerialet ble fortynnet med etylacetat og så nøytralisert til pH 7.0 ved anvendelse av konsentrert vandig NaHCC>3. Det organiske skikt ble separert, tørket over natriumsulfat, oppkonsentrert under vakeum og tørket
under vakeum for erholdelse av et fast stoff, som ble suspendert i heksan (250 ml), filtrert, vasket med heksan og tørket under vakeum for erholdelse av 2',3'-isopropyliden-N<6->cyklopentyl adenosin (43 g).
2%3'-isopropyliden-N<6->cyklopentyladenosin-5'-nitrat: Eddiksyreanhydrid (22 eq) ble langsomt tilsatt til en omrørt løsning av salpetersyre (5 eq., 63%) ved -10°C (acetonitril-CO2kjølebad) over et tidsrom på 4 timer mens reaksjonstemperaturen ble holdt ved-5 til 5°C under tilsetningen. Den resulterende løsning ble avkjølt til -20°C, og en løsning av 2',3'-isopropyliden-N<6->cyklopentyladenosin (18.250 gm, 0.048 mol) i eddiksyreanhydrid (37 ml, 8 eq.) ble langsomt tilsatt. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved -15 til -5°C i 1 time, og den resulterende reaksjonsblanding ble langsomt helt ut i en iskald løsning av vandig NaHCC>3 (168 gm i 800 ml vann) og etylacetat (350 ml) hvoretter den resulterende løsning ble omrørt i 5 minutter. Det organiske skikt ble separert og det vandige skikt ekstrahert ved anvendelse av etylacetat (350 ml). De sammenslåtte organiske skikt ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat, oppkonsentrert under vakeum og renset ved anvendelse av "flash"-kolonnekromatografi på kieselgel med 70% etylacetat-heksan som elueringsmiddel for erholdelse av 2',3'-isopropyliden-N<6->cyklopentyladenosin-5'-nitrat (14.9 g).
Forbindelse 17: 2',3'-isopropyliden-N<6->cyklopentyladenosin-5'-nitrat (4.8 g) ble fortynnet med en blanding av TFA (20 ml) og vann (5 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved 30°C ved romtemperatur. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppkonsentrert under vakeum, og restmaterialet ble fortynnet med vann (10 ml) og oppkonsentrert under vakeum. Det resulterende restmaterialet ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat, og det organiske skikt ble tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert under vakeum for erholdelse av et hvitt, fast restmateriale som ble tørket under vakeum og så rekrystallisert fra kald etanol for erholdelse av forbindelse 17 (3.1 g).
^-NMR (DMSO-d6): 6 1.49 - 1.58 (m, 4H), 1.66 - 1.72 (m, 2H), 1.89 - 1.94 (m, 2H), 4.12-4.17 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.65-4.87 (m, 3H), 5.5 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H); MS (ES^): m/z 381.35 (M+ 1);
Anal. beregnet for Ci5H2oN606: C, 47.37; H, 5.30; N, 22.10;
Funnet: C, 47.49; H, 5.12, N, 21.96.
6.7 Eksempel 7
En blanding av 2',3'-isopropyliden-N<6->cyklopentyladenosin (1 g, 0.0026 mol, fremstilt som beskrevet i eksempel 1) og svoveltrioksid-pyridinkompleks (0.0039 mol) i DMF (17 ml) ble omrørt ved romtemperatur i ca 18 timer. DMF ble fjernet under vakeum og restmaterialet tørket under vakeum. Det tørkede restmaterialet ble fortynnet med vann (25 ml), nøytralisert til pH 7.0 ved anvendelse av NaOH (IN) og oppkonsentrert under vakeum for erholdelse av et restmateriale, som ble fortynnet med en løsning av TFA (80% løsning i vann, 50 ml). Den resulterende løsning ble omrørt ved 25°C i 30 minutter, hvoretter reaksjonsblandingen ble ble oppkonsentrert under vakeum for erholdelse av et restmateriale, som ble fortynnet med vann (10 ml) og oppkonsentrert under vakeum. Råforbindelsen som ble erholdt ble rekrystallisert fra aceton-vann for erholdelse av forbindelse 23 (natriumsalt) (805 mg).
<1>HMNR (DMSO-d6, 300 MHz): 1.53 - 1.96 (m, 9H), 3.78 - 4.10 (m, 4H), 4.43 - 4.54 (m, 2H), 5.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
MS m/ z 416.20 [M + H]<+>.
6.9 Eksempel 9
Celledyrking og membranpreparering
CHO-celler stabilt transfektert med human adenosin Ai-reseptor ble dyrket og opprettholdt i Dulbecco's modifiserte Eagles medium med næringsmiddelblanding Fl2 (DMEM/F12) uten nukleosider tilsatt 10% fetalt kalveserum, penicillin (100 U/ml), streptomycin (100 ug/ml), L-glutamin(2 mM) og Geneticin (G-418, 0.2 mg/ml; A2B, 0.5 mg/ml) ved 37°C i 5% C02/95% luft. Cellene ble så splittet 2 til 3 ganger hver uke i et forhold på mellom 1:5 og 1:20.
Membraner for bindingseksperimenter med radioaktivt merket ligand ble fremstilt fra friske eller nedfrosne celler som beskrevet i Klotz et al., Naunyn- Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol, 357:1-9 (1998). Cellesuspensjonen ble så homogenisert i iskaldt hypotonbuffer (5 mM Tris/HCl, 2 mM ED TA, pH 7.4), og homogenatet ble sentrifugert i 10 minutter (4°C) ved 1 000 g. Membranene ble så sedimentert fra supernatanten i 30 minutter ved 100 000 g og resuspendert i 50 mM Tris/HCl-buffer pH 7.4 (for A3adenosinreceptorer: 50 mM Tris/HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 8.25), nedfrosset i flytende nitrogen ved en proteinkonsentrasjon på 1-3 mg/ml og lagret ved -80°C.
6.10 Eksempel 10
Adenosinreceptorbindingsundersøkelser
Affiniteten av utvalgte purinderivater for adenosin Ai-receptoren ble bestemt ved å måle forskyvingen av spesifikk [<3>H] 2-klor-N^-cyklopentyl adenosinbinding i CHO-celler stabilt transfektert med human rekombinant Ai-adenosinreceptor uttrykt som Ki (nM).
Dissosiasjonskonstantene for umerkede forbindelser (K-verdier) ble bestemt i konkurranseeksperimenter i 96-brønners mikrotiterplater ved anvendelse av den Ai-selective agonist 2-klor-N<6->[<3>H]cyklopentyladenosin ([<3>H]CCPA, lnM) for karakterisering av Ai-receptorbindingen. Uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 100 uM R-PIA henholdsvis 1 mM teofyllin. For detaljer, se Klotz et al., Naunyn-Schmiedeberg' sArch. Pharmacol., 357:1-9, 1998. Alle bindingsverdier ble beregnet ved ikke-lineær kurvetilpasning ved anvendelse av programmet SCTFIT (De Lean et al. Mol. Pharm. 1982, 21:5-16).
Resultatene gis i tabell 1 nedenfor, og viser at forbindelses 16,17, 23 (natriumsalt), og 25, alle illustrerende purinderivater, er selektive for adenosin
Ai-receptoren og følgelig anvendbare for en tilstand, reduksjon av et dyrs metabolske aktivitet eller beskyttelse av et dyrehjerte mot myokardskader under kardioplegi.
6.11 Eksempel 11
Virkning av forbindelse 17 på septisk sjokk
BALB/c-hannmus (6-8 uker gamle) ble anvendt i undersøkelser hvor lipopolysakkaridindusert cytokindannelse og -overlevelse ble undersøkt. For cytokinproduksjon ble musene behandlet med forbindelse 17 (Oral tilførsel av 0.03 mg/kg) oralt ved gavage 30 minutter før behandling med lipopolysakkarid (1 mg/kg i.p.) i 90 minutter, hvoretter blod ble tappet og serum erholdt for analyse. Serum ble fortynnet etter 1:5 før analyse for cytokiner ved anvendelse av artsspesifikke ELISA-sett (R & D Systems) for nivået av kjemokinet MIP-la og cytokinet TNF-a, uttrykt som pg/ml. For overlevelsesundersøkelsene ble musene behandlet med forbindelse 17 (oral tilførsel av 0.03 mg/kg) med start 30 minutter før musene ble behandlet med lipopolysakkarid (55 mg/kg i.p.). Musenes overlevelse ble fulgt over 72 timer, og uttrykt som prosentandel overlevende mus ved hvert tidspunkt. Oral tilførsel av 0.03 mg/kg forbindelse 17 forsinker lipopolysakkaridindusert (60 mg/kg) mortalitet i bevisste mus. N=12-14 per gruppe. FIG. 1 viser at forbindelse 17, tilført oralt til BALB/c-mus i en dose på 0.03 mg/kg, reduserer lipopolysakkaridindusert plasmaproduksjon av TNF-oc og MHM a i BALB/c-musemodellen. FIG. 2 viser at forbindelse 17 tilført oralt til BALB/c-mus i en dose på 0.03 mg/kg, reduserer lipopolysakkaridindusert mortalitet i BALB/c-musemodellen.
Eksempelet ovenfor viser at forbindelse 17, et illustrerende purinderivat, reduserer lipopolysakkaridinduserte plasmanivåer av TNF-a og MEP-la, of forsinker lipopolysakkardiindusert dødelighet i mus.
Følgelig er forbindelse 17 anvendbar for behandling av septisk sjokk.
6.12 Eksempel 12
Antiarytmivirkninger av forbindelse 17
Hjerteperfusjon
Sprague-Dawley-hannrotter (med en kroppsvekt på 250 til 300 g) ble heparinisert ved anvendelse av natriumpreparin (1 000 U/kg i.p.), fulgt 10 minutter senere av innføring av anestesi ved intraperetoneal tilførsel av natriumpentobarbital (40 mg/kg). Etter bedøvelse av dyret ble brysthulen åpnet, og hjertet ble hurtig tatt ut og perfundert gjennom den oppadgående aorta ved anvendelse av Krebs-Ringer-buffer bestående av NaCl (118 mmol/liter), KC1 (4.75 mmol/liter), KH2P04(1.18 mmol/liter), MgS04(1.18 mmol/liter), CaCl2(2.5 mmol/liter), NaHC03(25 mmol/liter) og glukose (11 mmol/liter). En blanding av 95% 02og 5% C02at 37°C ble boblet gjennom perfusatet. Hjertet ble i utgangspunktet perfundert ved et konstant trykk på 70 mm Hg. Ca 10 min etter perfusjonen ved konstant trykk ble perfusjonen hindret til perfusjon ved konstant gjenommstrømning, oppnådd ved anvendelse av en mikroslangepumpe. Perfusjonstrykket ble holdt på det samme nivået som ved perfusjonen under konstant trykk ved å justere gjenomstrømningshastigheten. Etter at gjenomstrømningshastigheten var bestemt, ble denne opprettholdt gjennom eksperimentet. Hjertene ble stimulert med rektangulære pulser med en frekvens på 5 Hz og varighet 2-millisekunder og to ganger den diastoliske terskel, levert fra en stimulus isoleringsenhet (ADInstruments Ltd, Australia).
Virkning av forbindelse 17 på iskemiinduserte arytmier
Rottehj erter ble perfundert ved et konstant trykk på 70 mmHg uten pacing som beskrevet ovenfor. Bipolart epikardialelektrokardiogram (ECG) ble oppsamlet ved å plassere to elektroder på overflaten av fire forkammer og hjertespissen. En kanyle av rustfritt stål ble anvendt som nøytral elektrode. ECG og hjertefrekvens ble målt kontinuerlig, og resultatene ble oppsamlet ved anvendelse av et PowerLab data ervervelsessystem (ADInstruments Ltd, Australia) koblet til en Macintosh datamaskin, og analysert ved anvendelse av programvarepakken Chart.3. Etter en ekvilibreringstid på 20 minutter ble regional iskemi indusert ved ligering av venstre, fremre, nedagående (LAD) kransarterie, og ligaturen ble løsnet 30 minutter etter okklusjonen. Forbindelse 17 ble tilført i perfundatet 10 minutter før LAD-ligering og forelå under LAD-ligeringen. Forbindelse 17 ble analysert ved denne modellen i konsentrasjoner på 10, 30 og 100 pM. Forekomsten av ventrikulær takikardi (VT) var nesten den samme i ubehandlede kontrollhjerter (12/12) og i behandlede hjerter (20/22). Forekomsten av ventrikkelflimmer (VF) var 58% (7/12) i ubehandlede hjerter, og 9% (2/22) i behandlede hjerter. Den totale varighet av både VT og VF ble signifikant redusert av forbindelse 17 i konsentrasjoner på 30 og 100 pM.
FIG. 3 viser at forbindelse 17 reduserer varigheten av iskemiinduserte arytmier i isolerte, perfunderte rottehj erter, sammenlignet med en ubehandlet kontrollgruppe.
Eksempelet ovenfor viser at forbindelse 17, et illustrerende purinderivat, reduserer forekomsten av ventrikkelflimmer og følgelig er anvendbar for behandling av en hjertearytmi.
6.13 Eksempel 13
Virkning av forbindelse 17 på funksjonsgjenvinning etter global iskemi/reperfusjon
Virkning av forbindelse 17 på funksjonsgjenvinning etter iskemi/ reperfusjon Rottehj erter ble i utgangspunktet perfundert ved et konstant trykk på 70 mm Hg ved anvendelse av fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor i seksjon 6.12.1. Etter en stabiliseringstid på 20 minutter ble hjertene utsatt for 30 minutters iskemi uten gjenomstrømning, fulgt av 40 minutters reperfusion. I behandlede hjerter ble forbindelse 17 infusert i 10 minutter før induksjon av iskemi. Forbindelse 17 forbedret i signifikant grad +dp/dtmaxetter 30 minutters iskemi fulgt av 40 minuttert reperfusjon i en konsentrasjon på 1 nM. Al-agonistforbindelsen var således ikke bare effektiv når det gjaldt reduksjon av flimmer, men var også effektiv for forbedring av myokardkontraktiliteten (dp/dt) i en myokardiskemireperfusjonsmodell i perfundert hjerte. Denne observasjonen er i tråd med resultater som viser den hjertebeskyttende virkning av Al-agonisme i forskjellige modeller for iskemi og reperfusjon (for eksempel Roscoe et al., 2000; Jacobson et al., 2000; Lee et al., 2003), og den kardiobeskyttende effekten av Al-agonister in vitro (Goldenberg et al., 2003) og in vivo (Baxter et al, 2001; Donato et al., 2003; Kopecky et al., 2003; Kehl et al, 2003; Arora et al., 2003; Regan et al., 2003; Yang et al., 2003).
Effekt av forbindelse 12 (1 nM) på den maksimale hastighet for trykkutvikling i venstre ventrikkel (+dP/dtniax) etter 30 minutters iskemi fulgt av 40 minutters reperfusjon.<*>P < 0.05 sammenlignet med kontrollverdien.
FIG. 4 viser at forbindelse 17 er anvendbar for å oppnå en hjertebeskyttende virkning etter iskemi og reperfusjon.
Eksempelet ovenfor viser at forbindelse 17, et illustrerende purinderivat, effektivt reduserer flimmer og forbedrer myokardkontraktiliteten etter iskemi og reperfusjon, og følgelig er anvendbar for behandling av en iskemisk tilstand eller en reperfusjonsskade.
6.14 Eksempel 14
Svntese av forbindelse 25
2%3'-Isopropyliden-N<6->(i?)-(3-tetrahydrofuranyl) adenosin: 2',3'-isopropyliden-6-kloradenosin (0.750 g, 0.0023 mol) ble fortynnet med etanol (20 ml) og den resulterende løsning ble tilsatt i?-(3-aminotetrahydrofuranylamin»MeS03H (0.630 g, 0.0035 mol), fulgt av trietylamin (0.9 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til refluks i 2 dager, og så avkjølt til romtemperatur, og blandingen ble oppkonsentrert under vakeum, fortynnet med vann (25 ml) og etylacetat (25 ml), og overført til en skilletrakt. Det organiske skikt ble separert, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert under vakeum for erholdelse av et restmateriale, som ble rekrystallisert fra EtOAc-heksan for erholdelse av 2',3'-isopropyliden-N6-(i?)-(3-tetrahydrofuranyl) adenosin (0.680 g).
N^-^-p-Tetrahydrofuranyl) adenosin: Eddiksyreanhydrid (4.6 ml, 30 eq.) ble langsomt over et tidsrom på tilnærmet 20 minutter tilsatt til en omrørt løsning av salpetersyre (0.8 ml, 63% erholdt fra ACROS) som på forhånd var avkjølt til ca -5°C ved anvendelse av et acetonitril-C02-bad. Utgangsreaksjonen er kraftig, og tilsetningen bør gjøres svært forsiktig for å unngå temperaturøkning. Etter fullført tilsetning av eddiksyreanhydrid ble den resulterende løsning avkjølt til -20°C og tilsatt 2',3'-isopropyliden-N<6->R-(3-tetrahydrofuranyl)-adenosin (0.605, 0.0016 mol). Den resulterende reaksjonsblanding ble fulgt ved anvendelse av tynnskiktskromatografi (løsemiddel 5% MeOH-CH2Cl2eller 70% EtOAc-heksan). Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen langsomt uthelt i en kald løsning av NaHCC>3 (100 ml) og den resulterende løsning ble fortynnet med etylacetat (100 ml), omrørt i 5 minutter, og så overført til en skilletrakt. Det organiske skikt ble oppsamlet og det vandige skikt ekstrahert med etylacetat (50 ml). De sammenslåtte organiske skikt ble så vasket med vann, tørket over natriumsulfat og oppkonsentrert under vakeum for erholdelse av et restmateriale. Restmaterialet ble fortynnet med TF A (16 ml) og vann (4 ml) og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, og så oppkonsentrert under vakeum. Restmaterialet ble fortynnet med vann, og oppkonsentrert under vakeum for erholdelse av et råprodukt, som ble renset ved "flash"-kolonnekromatografi på kieselgel med 10% metanol-diklormetan for erholdelse av forbindelse 25 (265 mg). ^-NMR (DMSO-d6): 6 1.97-2.10 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 3.57 - 3.61 (dd, J = 4.8 og 4.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.74 (dd, J = 8.1 and 8.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.92 (m, 2H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.67 9s, 1H), 4.74 - 4.87 (m, 3H), 5.48 9s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.34 (s, 1H);
MS (ES<+>): m/z 383.06 (M+ 1).
6.15 Eksempel 15
Virkning av forbindelse 17 på smerte
Hannmus (kroppsvekt 25-35 gram) ble fordelt på grupper som følger: en første gruppe som ble tilført buprenorfin (0.3 mg/kg) intraperetonealt, en andre gruppe som ble tilført buprenorfin (1 mg/kg) intraperetonealt, en tredje gruppe som ble tilført forbindelse 17 (3 mg/kg) intraperetonealt, en fjerde gruppe som ble tilført forbindelse 17 (3 mg/kg) og buprenorfin (1.0 mg/kg), og en femte gruppe som ble tilført forbindelse 17 (3 mg/kg) og buprenorfin (0.3 mg/kg). Den analgetiske virkningen i mus ble målt ved anvendelse av et JJTC modell 33 halepiskings analgesimeter (IITC Inc., Woodland Hills, CA) 0 minutter (kontroll av basalnivået), 5 minutter, 15 minutter, 30 minutter og 60 minutter (i noen tilfeller også 90 og 120 minutter) etter behandling med forbindelse eller bærestoff. Den gjenomsnittlige målte verdi for 2 målinger ble benyttet for hvert tidspunkt. Et basalnivå for hver mus på mellom 2—4 sekunders latens og 10 sekunders avkuttingstid ble satt for den maksimalt mulige analgetiske virkning (% MPE). % MPE ble beregnet ved anvendelse av følgende formel: %MPE = [(verdi etter medikament - basalnivå)
(avkuttingstid - basalnivå)] x 100.
FIG. 5 viser at forbindelse 17 er anvendbar for å oppnå en analgetisk virkning i et dyr.
Resultatene viser at forbindelse 17, et illustrerende purinderivat, utøver en analgetisk virkning i et dyr og følgelig er anvendbar for behandling av smerte.
6.16 Eksempel 16
Virkning av forbindelse 17 på smerte
Hannmus (hver med en kroppsvekt på 20-30 g) ble subkutant tilført 20 ul 1% formalinløsning i formaldehyde (fremstilt ved å fortynne en kommersiell 4 % [vekt/vol] formalinløsning) i det dorsale området av venstre bakpote. Musene ble fordelt på enten en kontrollgruppe og tilført bærestoff, eller på en behandlingsgruppe og tilført forbindelse 17 (1.0 mg/kg). Begge dyregrupper ble fulgt for en reaksjon opptil 30 minutter etter behandlingen for å fastslå hvor mye tid hvert dyr brukte på å slikke den behandlede poten. Slikketiden i kontrollgruppen (dyr forbehandlet med bærestoff) ble så sammenlignet med slikketiden i behandlingsgruppen for beregning av den analgetiske virkning. Reaksjonstiden på 30 minutter ble oppdelt i 2 faser: den tidlige fase som varer fra 0-5 minutter etter behandlingen, og en sen fase som varer fra 10-30 minutter etter behandlingen.
FIG. 6 viser at forbindelse 17 er anvendbar for å oppnå en analgetisk virkning i et dyr.
Resultatene viser at forbindelse 17, et illustrerende purinderivat, viser en analgetisk virkning under den sene fase av responsen og følgelig er anvendbar for behandling av smerte.
6.17 Eksempel 17
Virkning av forbindelse 17 på smerte
BALB/C-mus (6-8 uker gamle) ble tilført streptozotocin (40 mg/kg, en gang daglig i 5 på hverandre følgende dager) intraperetonealt for induksjon av diabetes (blukosenivået i blodet var høyere enn 200 mg/ml). Tre uker etter første streptozotocininjeksjon ble dyrene tilført forbindelse 17 (1 mg/kg) intraperetonealt i en bakpote, og allodyni etter behandlingen ble målt ved anvendelse av et elektrovonfreyanestesiometer (ETC Inc., Woodland Hills CA 91367). Den analgetiske virkningen av forbindelse 17 ble målt 0 minutter (kontroll), 15 minutter, 30 minutter og 60 minutter etter tilførsel av forbindelse 17.
FIG. 7 viser at forbindelse 17 er anvendbar for oppnåelse av en analgetisk virkning i et dyr..
Resultatene viser at forbindelse 17, et illustrerende purinderivat, gir en markant og langvarig analgetisk virkning og følgelig er anvendbar for behandling av smerte i et dyr.
6.18 Eksempel 18
Virkning av forbindelse 17 på smerte
Male Wistar-rotter (med kroppsvekt mellom 200-250 g, oppstallet under patogenfrie betingelser ved 24-25°C og tilført standard rottefor og vann ad libitum) ble bedøvet ved intraperetoneal tilførsel av pentobarbital (50 mg/kg) og ble plassert i en stereotaktisk ramme. Atlanto-oksipikalmembranen ble eksponert og et PE-10-kateter (7.5 cm) innført gjennom et snitt i subaraknoidalrommet. En ytre del av kateteret ble så festet til skallen, såret ble lukket og rottene fikk komme seg i 7 dager etter det kirurgiske inngrep. Dyr uten nevrologiske mangler ble plassert i et observasjonskammer av pleksiglass på en metallnettoverflate, og mekaniske terskler for kvotens fotsåleoverflate ble bestemt ved anvendelse av et Dynamic Plantar Aesthesiometer (Ugo Basile, Italy) som følger: etter aklimatiseringen ble berøringsstimulatorenheten plassert under dyrets pote slik at pilamentet var plassert under målområdet på poten. Pilamentet ble så løftet slik at det kom i kontakt med puten på dyrets pote og kontinuerlig utøvde en økende kraft oppover på poten inntil dyret trakk poten tilbake. Terskelverdien for tilbaketrekking av poten ble målt 5 ganger på denne måten etter tur, og middelverdien av de fem verdiene ble beregnet. Etter fullført måling av kontrollterskelverdier ble carrageenan (3%, 100 ul) tilført subkutant i en bakpote, noe som førte til en markant oppsvelling og rødhet av den behandlede pote. Tre timer etter tilførsel av karaginin ble terskelverdiene målt på ny. Dyrene ble så oppdelt i en kontrollgruppe (tilført bærestoff intratekalt), og en behandlingstgruppe (tilført forbindelse 17 intraketalt i et injeksjons volum på 10 ul). Bestemmelsene av terskelverdiene ble gjentatt som beskrevet ovenfor 15 minutter, 30 minutter, 60 minutter, 90 minutter og 120 minutter tilførsel av bærestoff eller forbindelse 17.
FIG. 8 viser at forbindelse 17 utøver en analgetisk virkning i et dyr.
Resultatene viser at forbindelse 17, et illustrerende purinderivat, effektivt forhøyer smerteterskelsnivået i en rottemodell for smerte, og følgelig er anvendbar for behandling av smerte.
6.19Eksempel 19
Virkning av forbindelse 17 på smerte
CD-hannrotter (med kroppsvekt fra 220 g til 250 g) ble forberedt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i Z. Seltzer et al, Pain, 43:205 - 218 (1990). Denne ble så bedøvet ved intraperetoneal tilførsel av natriumpentobarbital (50 mg/kg). Et innsnitt i huden ble innført i den øvre 1/3 og 2/3 del av venstre lår i hver rotte, og venstre isjasnerve ble eksponert og frigjort fra omgivende bindevev. En 8-0 nylonstur ble så anvendt for stram ligering av venstre isjasnerve i hver rotte, slik at den dorsale 1/3 til 1/2 av nervens tykkelse var omsluttet av ligaturen. Snittet ble lukket ved anvendelse av 4-0 steril sutur. 7 dager etter inngrepet ble dyrene fordelt på 4 grupper: En første gruppe som ble tilført bærestoff (kontrollgruppe), en andre gruppe som ble tilført forbindelse 17 i en dose på 0.1 mg/kg; en tredje gruppe som ble tilført buprenorfin i en dose på 0.3 mg/kg; og en fjerde gruppe som ble tilført forbindelse 17 i en dose på 0.1 mg/kg og buprenorfin i en dose på 0.3 mg/kg. Dyr fra alle fire grupper ble analysert for allodyni umiddelbart før behandlingen og 10, 20, 30 og 60 minutter etter behandlingen ved anvendelse av Von Frey Hair test (GM. Pitcher et al, J NeurosciMethods, 87:185-93 (1999)).
FIG. 9 viser at forbindelse 17 alene eller i kombinasjon med buprenorfrin utøver en analgetisk virkning i et dyr.
Resultatene viser at forbindelse 17, et illustrerende purinderivat, utøver en analgetisk virkning i et dyr, og følgelig er anvendbar for behandling av smerte.
6.20 Eksempel 20
Virkning av forbindelse 17 på hjertefrekvensen
Voksne Wistar-hannrotter (med kroppsvekt fra ca 350 g til ca 400 g) ble bedøvet som i eksempel 19, og så forberedt for måling av blodtrykk og hjertefrekvens. Forbindelse 17 ble så tilført intravenøst via lårbenet i en dose på 1 ng/kg/minutt, 10 ng/kg/minutt eller 1 000 ng/kg/minutt (n = 2 dyr per dosestørrelse) for en total tilførselstid på 20 minutter.
Resultatene viste at en dose på 10 ng/kg/minutt reduserte hjertefrekvensen fra 440 slag per minutt til 370 slag per minutt og at dosen på 1 000 ng/kg/minutt reduserte hjertefrekvensen fra 440 slag per minutt til 150 slag per minutt. Forbindelse 17, et illustrerende purinderivat, utøver således en hjertefrekvensreduserende virkning, og et purinderivat er følgelig anvendbart for reduksjon av et dyrs ventrikkelfrekvens til en hastighet på ikke mer enn tilnærmet 40 slag per minutt.
Foreliggende oppfinnelse skal ikke begrenses i området utfra de spesifikke utførelser som er beskrevet i eksemplene, som kun er ment som illustrasjoner på noen få spekter av oppfinnelsen, og alle utførelser som er funksjonelt ekvivalente omfattes av foreliggende oppfinnelse. Faktisk vil forskjellige modifikasjoner av oppfinnelsen i tillegg til dem som er bevist og beskrevet heri være åpenbare for fagfolk og er ment å omfattes av de vedlagte krav.
Alle referanser som siteres heri inkorporeres heri ved referanse i sin helhet.

Claims (33)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen
og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori Aer-CH2ON02; B og C er -OH; D er
A og B er trans relatert til hverandre; B og C er cis relativt til hverandre; C og D er cis eller trans realtivt til hverandre; R<1>er -C3-C8monosyklisk cykloalkyl; og R2 er -H eller -halo.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den har formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen
og farmasøytisk akseptable salter derav.
4. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen og farmasøytisk akseptable salter derav, hvori A er-R<3>; B og C er -OH; D er
A og B er trans relativt til hverandre; B og C er cis relativt til hverandre; C og D er cis eller trans relativt til hverandre; R1 er -C3-C8monosyklisk cykloalkyl; R2 er -H; og R<3>er -CH2OSO3H.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, der A og B er trans relativt til hverandre; B og C er cis relativt til hverandre; og C og D er trans relativt til hverandre.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, der R<1>er cyklopentyl.
7. Preparat,karakterisert vedat det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse eller et farmasøytisk aksepterbart salt av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 6 og en fysiologisk akseptable bærer eller vehikkel.
8. Preparat,karakterisert vedat det omfatter et kardioplegi-induserende middel, en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk aksepterbart salt av forbindelsen ifølge krav 1 og en fysiologisk aksepterbar bærer eller vehikkel, der nevnte kardioplegi-induserende middel er kaliumklorid, prokain, lidokain, novokain, bupivokain, nikorandil, pinacidil, halotan, St. Thomas løsning, Fremes løsning, 2,3-butanedion monoksim og esmolol.
9. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av en nevrologisk forstyrrelse hos et dyr.
10. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av en nevrologisk forstyrrelse hos et dyr.
11. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av en hierte-karsvkdom hos et dvr.
12. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av en hjerte-karsykdom hos et dyr.
13. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av en iskemisk tilstand hos et dyr.
14. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av en iskemisk tilstand hos et dyr.
15. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av diabetes hos et dyr.
16. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av diabetes hos et dyr.
17. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et kardioplegi-induserende middel for fremstilling av et medikament for beskyttelse av et dyrehjerte mot myokardskader under kardioplegi hos et dyr.
18. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et kardioplegi-induserende middel for beskyttelse av et dyrehjerte mot myokardskader under kardioplegi hos et dyr.
19. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for å redusere dyrets metabolske aktivitet.
20. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for å redusere dyrets metabolske aktivitet.
21. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for reduksjon av et dyrs oksygenforbruk.
22. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for reduksjon av et dyrs oksygenforbruk.
23. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av fedme hos et dyr.
24. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av fedme hos et dyr.
25. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en tærende sykdom hos et dyr.
26. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling eller forebyggelse av en tærende sykdom hos et dyr.
27. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av en reperfusjonsskade hos et dyr.
28. Forbindelse ifølge krav 1 eller 4, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling eller forebyggelse av en reperfusjonsskade hos et dyr.
29. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av takykardi hos et dyr.
30. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for behandling av takykardi hos et dyr.
31. Anvendelse ifølge krav 29 eller en forbindelse ifølge krav 30, der takykardien er atrieflimmer eller en supraventrkulær takykardi.
32. Anvendelse ifølge krav 29 eller en forbindelse ifølge krav 30, der behandlingen inkluderer en reduksjon av dyrets ventrikkelfrekvens til en frekvens på fra ca 60 slag per minutt til ca 100 slag per minutt.
33. Anvendelse ifølge krav 29 eller en forbindelse ifølge krav 30, der behandlingen inkluderer en reduksjon av dyrets ventrikkelfrekvens til en frekvens som ikke er lavere enn 40 slag per minutt.
NO20066012A 2004-05-26 2006-12-27 Purinderivater som adenosin A1-reseptoragonister, preparater inneholdende slike og anvendelser derav NO339450B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57480504P 2004-05-26 2004-05-26
US58826304P 2004-07-15 2004-07-15
PCT/US2005/018381 WO2005117910A2 (en) 2004-05-26 2005-05-25 Purine derivatives as adenosine a1 receptor agonists and methods of use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20066012L NO20066012L (no) 2007-02-21
NO339450B1 true NO339450B1 (no) 2016-12-12

Family

ID=35463332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20066012A NO339450B1 (no) 2004-05-26 2006-12-27 Purinderivater som adenosin A1-reseptoragonister, preparater inneholdende slike og anvendelser derav

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7423144B2 (no)
EP (2) EP2221307A1 (no)
JP (3) JP4484928B2 (no)
KR (2) KR101167342B1 (no)
CN (1) CN103087133B (no)
AT (1) ATE462704T1 (no)
AU (1) AU2005249430B2 (no)
BR (1) BRPI0510406A (no)
CA (1) CA2567289C (no)
CY (1) CY1110159T1 (no)
DE (1) DE602005020286D1 (no)
DK (1) DK1758596T3 (no)
EA (1) EA011826B1 (no)
ES (1) ES2343421T3 (no)
HK (1) HK1104457A1 (no)
HR (1) HRP20100344T2 (no)
IL (1) IL179400A (no)
ME (1) ME01072B (no)
MX (1) MXPA06013560A (no)
NO (1) NO339450B1 (no)
NZ (1) NZ551951A (no)
PL (1) PL1758596T3 (no)
PT (1) PT1758596E (no)
RS (1) RS51261B (no)
WO (1) WO2005117910A2 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06013560A (es) * 2004-05-26 2007-03-15 Inotek Pharmaceuticals Corp Derivados de purina como agonistas del receptor de adenosina a1 y metodos de uso de los mismos.
AU2005286946B2 (en) * 2004-09-20 2012-03-15 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives and methods of use thereof
JP5203214B2 (ja) * 2005-11-30 2013-06-05 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション プリン化合物およびその使用方法
BRPI0709124A2 (pt) * 2006-03-23 2011-06-28 Inotek Pharmaceuticals Corp composto purina e métodos de uso dos mesmos
JP5128578B2 (ja) * 2006-04-04 2013-01-23 エモディス ゲーエムベーハー 解離性障害の治療のためのκ−オピオイド受容体アンタゴニスト含有組成物の利用
PL2424546T3 (pl) * 2009-05-01 2016-04-29 Inotek Pharmaceuticals Corp Sposób obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego u ludzi
EA201270102A1 (ru) 2009-06-30 2012-08-30 Форест Лэборетериз Холдингз Лимитед Соединения алкокси-карбонил-амино-алкинил-аденозина и их производные в качестве агонистов ar
BR112012009841A2 (pt) * 2009-10-26 2016-11-29 Inotek Pharmaceuticals Corp formulação oftálmica e processo para a sua preparação
EP2523669B1 (en) * 2010-01-11 2016-12-07 Inotek Pharmaceuticals Corporation Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
ES2613254T3 (es) 2010-03-19 2017-05-23 Inotek Pharmaceuticals Corporation Composiciones de combinación de agonistas de adenosina A1 e inhibidores de anhidrasa carbónica para reducir la presión intraocular
RS55616B1 (sr) * 2010-03-19 2017-06-30 Inotek Pharmaceuticals Corp Kombinovane kompozicije adenozinskih a1 agonista i ne-selektivnih beta-adrenergičnih receptor blokera za snižavanje intraokularnog pritiska
US8501708B2 (en) 2010-03-26 2013-08-06 Inotek Pharmaceuticals Corporation Adenosine compounds and their use thereof
WO2011119969A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans using n6 -cyclopentyladenosine (cpa), cpa derivatives or prodrugs thereof
US9278991B2 (en) * 2012-01-26 2016-03-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhydrous polymorphs of [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)} methyl nitrate and processes of preparation thereof
US9522160B2 (en) 2013-03-15 2016-12-20 Inotek Pharmaceuticals Corporation Ophthalmic formulations
GB2582361A (en) * 2019-03-21 2020-09-23 Univ Warwick Adenosine receptor agonists
DE102021120112A1 (de) 2021-08-03 2023-02-09 Bayerische Motoren Werke Aktiengesellschaft Schnittwerkzeug für ein Metallblech und ein Verfahren zum Betreiben eines Schnittwerkzeugs für ein Metallblech

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2186470A1 (en) * 1972-05-30 1974-01-11 Henning Berlin Gmbh Purine nucleoside nitrates - for treating cardiac insufficiency
DE2342479A1 (de) * 1973-08-23 1975-03-13 Merck Patent Gmbh Ribonucleosid-5'-nitrate und verfahren zu ihrer herstellung
US4242505A (en) * 1977-08-03 1980-12-30 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha S-Adenosyl-L-methionine compositions and production thereof
WO1998008855A2 (en) * 1996-08-27 1998-03-05 Cv Therapeutics, Inc. N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4935635B1 (no) * 1970-12-28 1974-09-25
CH563405A5 (no) * 1971-09-10 1975-06-30 Duschinsky Robert Dr Schweiz I
JPS5126882A (en) * 1974-08-21 1976-03-05 Yamasa Shoyu Kk Nukureoshido 55 monosurupponsanesuteruno seizoho
US4968697A (en) * 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
US5219840A (en) * 1987-04-06 1993-06-15 Sandoz Ltd. Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives
US5140015A (en) * 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
US5280015A (en) * 1990-09-05 1994-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides
JP3020580B2 (ja) * 1990-09-28 2000-03-15 株式会社日立製作所 マイクロ波プラズマ処理装置
US5206222A (en) * 1991-05-22 1993-04-27 Vanderbilt University Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury
US5407793A (en) * 1991-10-18 1995-04-18 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education An aqueous heart preservation and cardioplegia solution
US5278150A (en) * 1992-04-24 1994-01-11 Whitby Research, Inc. 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions
WO1994002497A1 (en) * 1992-07-15 1994-02-03 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Sulfo-derivatives of adenosine
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5443836A (en) * 1993-03-15 1995-08-22 Gensia, Inc. Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage
DE69428536T2 (de) 1993-07-13 2002-06-06 Nasa A3 -adenosin -rezeptor agonisten
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
WO1995011681A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Merck & Co., Inc. Human adenosine receptor antagonists
EP0704215A3 (en) * 1994-06-02 1998-04-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibitor of vascular permeability enhancer
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US5801159A (en) * 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
CN1164122A (zh) 1996-03-01 1997-11-05 株式会社日立制作所 等离子处理机及其处理方法
WO1997033590A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Novo Nordisk A/S A method of treating disorders related to cytokines in mammals
WO1997033879A1 (en) 1996-03-15 1997-09-18 Merck & Co., Inc. Compounds and methods for selectively inhibiting activation of the human a3 adenosine receptor
TW528755B (en) * 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CA2289731A1 (en) 1997-05-09 1998-11-12 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department O F Health And Human Services Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
US6358536B1 (en) * 1997-10-15 2002-03-19 Thomas Jefferson University Nitric oxide donor compositions, methods, apparatus, and kits for preventing or alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal
US6329349B1 (en) 1997-10-23 2001-12-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administration of monophosphoryl lipid A and adenosine receptor agents
GB9813535D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR9914526A (pt) * 1998-10-16 2001-07-03 Pfizer Derivados de adenina
IL127947A0 (en) * 1999-01-07 1999-11-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical use of adenosine agonists
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US6403567B1 (en) * 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
CN1166677C (zh) * 1999-06-22 2004-09-15 Cv治疗公司 噻吩a2a受体激动剂
US6214807B1 (en) * 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6180615B1 (en) * 1999-06-22 2001-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists
IL133680A0 (en) 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
GB9924361D0 (en) * 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6586413B2 (en) * 1999-11-05 2003-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
US6368573B1 (en) * 1999-11-15 2002-04-09 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides
US6258793B1 (en) * 1999-12-03 2001-07-10 Cv Therapeutics, Inc. N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives
GB9930071D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0003960D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US20010051612A1 (en) * 2000-02-23 2001-12-13 Gloria Cristalli 2-Thioether A2A receptor agonists
US20030010454A1 (en) 2000-03-27 2003-01-16 Bailey Andrew D. Method and apparatus for varying a magnetic field to control a volume of a plasma
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) * 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
ATE292973T1 (de) 2001-01-16 2005-04-15 Can Fite Biopharma Ltd Verwendung eines adenosin-a3-rezeptor-agonisten zur hemmung der virenreplikation
EP1241176A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
US20040204481A1 (en) 2001-04-12 2004-10-14 Pnina Fishman Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
CA2460911C (en) * 2001-10-01 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
US20060034941A1 (en) * 2002-12-23 2006-02-16 Global Cardiac Solutions Pty Ltd Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery
MXPA06013560A (es) * 2004-05-26 2007-03-15 Inotek Pharmaceuticals Corp Derivados de purina como agonistas del receptor de adenosina a1 y metodos de uso de los mismos.
BRPI0709124A2 (pt) * 2006-03-23 2011-06-28 Inotek Pharmaceuticals Corp composto purina e métodos de uso dos mesmos

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2186470A1 (en) * 1972-05-30 1974-01-11 Henning Berlin Gmbh Purine nucleoside nitrates - for treating cardiac insufficiency
DE2342479A1 (de) * 1973-08-23 1975-03-13 Merck Patent Gmbh Ribonucleosid-5'-nitrate und verfahren zu ihrer herstellung
US4242505A (en) * 1977-08-03 1980-12-30 Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha S-Adenosyl-L-methionine compositions and production thereof
WO1998008855A2 (en) * 1996-08-27 1998-03-05 Cv Therapeutics, Inc. N6 heterocyclic substituted adenosine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1758596A4 (en) 2007-08-01
CN103087133B (zh) 2016-09-14
DE602005020286D1 (de) 2010-05-12
JP2010090177A (ja) 2010-04-22
ES2343421T3 (es) 2010-07-30
CN103087133A (zh) 2013-05-08
IL179400A (en) 2010-12-30
NZ551951A (en) 2010-08-27
US20090062314A1 (en) 2009-03-05
ME01072B (me) 2012-10-20
BRPI0510406A (pt) 2007-12-26
AU2005249430B2 (en) 2011-06-23
WO2005117910A2 (en) 2005-12-15
KR20110134945A (ko) 2011-12-15
RS51261B (sr) 2010-12-31
EA200602197A1 (ru) 2007-08-31
US7423144B2 (en) 2008-09-09
EA011826B1 (ru) 2009-06-30
KR101167342B1 (ko) 2012-07-19
AU2005249430A1 (en) 2005-12-15
CA2567289C (en) 2013-12-31
EP1758596B9 (en) 2010-09-15
CY1110159T1 (el) 2015-01-14
ATE462704T1 (de) 2010-04-15
EP2221307A1 (en) 2010-08-25
HRP20100344T2 (hr) 2011-01-31
CA2567289A1 (en) 2005-12-15
HK1104457A1 (en) 2008-01-18
JP2013116920A (ja) 2013-06-13
EP1758596B1 (en) 2010-03-31
DK1758596T3 (da) 2010-07-26
PL1758596T3 (pl) 2011-01-31
US20050282768A1 (en) 2005-12-22
US8609833B2 (en) 2013-12-17
NO20066012L (no) 2007-02-21
JP4484928B2 (ja) 2010-06-16
KR20070028456A (ko) 2007-03-12
US8183224B2 (en) 2012-05-22
KR101267202B1 (ko) 2013-05-24
IL179400A0 (en) 2007-05-15
JP2008500361A (ja) 2008-01-10
PT1758596E (pt) 2010-06-23
EP1758596A2 (en) 2007-03-07
HRP20100344T1 (en) 2010-08-31
WO2005117910A3 (en) 2006-07-13
MXPA06013560A (es) 2007-03-15
US20120264706A1 (en) 2012-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO339450B1 (no) Purinderivater som adenosin A1-reseptoragonister, preparater inneholdende slike og anvendelser derav
AU2006320578B2 (en) Purine derivatives and methods of use thereof
JP5011112B2 (ja) プリン誘導体を含有する炎症性疾患の治療用医薬
KR20080110816A (ko) 퓨린 화합물 및 이의 사용 방법
CN101010085B (zh) 嘌呤衍生物作为腺苷a1受体激动剂及其用法
MX2008006793A (en) Purine derivatives and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: INOTEK PHARMACEUTICALS CORPORATION, US

MM1K Lapsed by not paying the annual fees