MXPA06013560A - Derivados de purina como agonistas del receptor de adenosina a1 y metodos de uso de los mismos. - Google Patents

Derivados de purina como agonistas del receptor de adenosina a1 y metodos de uso de los mismos.

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MXPA06013560A
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MX
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monocyclic
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MXPA06013560A
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Csaba Szabo
Prakash Jagtap
Andrew L Salzman
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Inotek Pharmaceuticals Corp
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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de purina, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un derivado de purina; y metodos par reducir el metabolismo de un animal, protegiendo el corazon del animal contra dano al miocardio durante la cardioplegia; o para el tratamiento o prevencion de una enfermedad cardiovascular, una enfermedad neurologica, un padecimiento isquemico, una lesion por reperfusion, la obesidad o enfermedad de consuncion, o diabetes, que comprende la administracion de una cantidad efectiva de un derivado de purina a un animal que necesita dicho tratamiento o prevencion.

Description

DERIVADOS DE PURINA COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADENOSINA Ai Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60,574,805, presentada el 26 de mayo del 2004, y de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/588,263, presentada el 15 de julio del 2004, cuyas descripciones están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de purina, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un derivado de purina; y métodos para reducir un rango de metabolismo de un animal, proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía; o a métodos para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular, un trastorno neurológico, una condición isquémica, una lesión por reperfusión, obesidad, una enfermedad de desgaste o diabetes, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina a un animal que necesita del mismo. Antecedentes de la Invención La adenosina es un nucleósido de purina que ocurre naturalmente que es ubicuito en tipos de células de mamíferos. La adenosina ejerce sus efectos biológicos ¡nteractuando con receptores de superficie de célula A-i, A2 (subclasificados en forma adicional como A2A y A2B) y A3, los cuales modulan importantes procesos fisiológicos. Los subtipos de receptor A-i y A2A se consideran que juegan papeles complementarios en la regulación de adenosina de un suministro de energía de la célula. La adenosina, la cual es un producto metabólico de ATP, se difunde a partir de la célula y activa localmente el receptor Ai para disminuir la demanda de oxígeno o activa el receptor A2A para incrementar el suministro de oxígeno, reintegrando el equilibrio de suministro de energía y demanda dentro del tejido. La acción combinada de los subtipos y A2A, incrementa la cantidad de oxígeno disponible al tejido y protege las células contra daño originado por un desequilibrio de oxígeno a corto plazo. Una de las funciones importantes de la adenosina endógena es evitar el daño al tejido durante traumas tales como hipoxia, una condición isquémica, hipotensión y actividad de convulsiones. Además, la modulación de los receptores Ai disminuye la velocidad de conducción en el nodo atrioventricular del corazón, dando como resultado la normalización de las taquicardias supraventriculares y el control del rango ventricular durante la fibrilación atrial y agitamiento. La modulación de receptores A2A también regula la vasodilatación coronaria. La adenosina también es un neuromodulador, el cual modula mecanismos moleculares que subyacen en muchos aspectos de la función fisiológica del cerebro, transmitiendo efectos inhibidores centrales. Un incremento en la liberación de neurotransmisor, es seguido de traumas tales como hipoxia, isquemia, y convulsiones. Los neurotransmisores son finalmente los responsables de la degeneración neural y muerte neural, la cual puede originar daño o muerte cerebral. La adenosina también se considera un agente anticonvulsívo endógeno que inhibe la liberación de glutamato de neuronas de excitación y los disparos neuronales. Por consiguiente los agonistas de adenosina son útiles como agentes antiepilépticos. La adenosina juega un papel importante como un agente cardioprotector. Los niveles de adenosina endógena incrementan en respuesta a isquemia e hipoxia y protegen el tejido cardíaco durante y después de un trauma (acondicionamiento previo). Los agonistas de adenosina por lo tanto son útiles como agentes cardioprotectores. Se ha descrito la preparación y uso de un número de agonistas del receptor A1 de adenosina (Moos y Asociados, J. Med. Client. 28:1383-1384 (1985); Thompson y Asociados, J. Med. Chem. 34:3388-3390 (1991); Vittori y Asociados, J. Med. Chem. 43:250-260 (2000); Roelen y Asociados, J Med. Chem, 39:1463-1471 (1996); van der Wenden y Asociados, J. Med. Chem. 41102-108 (1998); Dalpiazet y Asociados, Pharm. Res. 18:531-536 (2001), Beakers y Asociados, J. Med. Chem. 46,1492-1503 (2003); Patente Norteamericana No. 5,589,467 de Lau y Asociados; Patente Norteamericana No. 5,789,416, de Lum y Asociados; y la publicación de C. E. Muller, Current Medicinal Chemistry 2000, 7, 1269-1288). Los esteres de 5'-nitrato de nucleósido se reportan en la publicación de Lichtenthaler y Asociados, Synthesis, 199-201 (1974), y en la Patente Norteamericana No. 3832341 de Duchinsky y Asociados. La mención de cualquier referencia en la sección 2 de esta solicitud, no es una admisión de que dicha referencia es una técnica previa a la presente solicitud. Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (la): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OSO2NH2; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico; (CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -C8-C-?2 cicloalquilo bicíclico o -C8-C-12 cicloalquenilo bicíclico; R4 es -H, -C1-C15 alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n- (heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), (-CH2)n-( C8-C-|2 cicloalquilo bicíclico), -C=C-(d-C?0 alquilo) ó -C=C-arilo; R6 es -d-Cio alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C 2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-(heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, ó -fenileno-(CH2)nCOO-(C1-C10 alquilo); R7 es -H, -d-do alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cícloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8- Ci2 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); R8 es - -Cis alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)„-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclíco), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquenilo bicíclico), -C-=C-(d-C?0 alquilo) ó -C=C-arilo; y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 1 a 5. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (Ib): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ONO2; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno al otro; B y C son cis con respecto uno al otro; C y D son cis ó trans con respecto uno al otro; R1 es -H, -C1-C10 alquilo, -arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, -C8-C12 cicloalquilo bicíclico, -C8-C?2 cicloalquenilo bicíclíco, (CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)p-C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH2)n-arilo; R2 es -CN, -NHR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4, -NHNHC(O)NHR4, ó -NH-N = C(R6)R7; R¿ es •C1-C10 alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)p-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-Cs cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C?-C12 cicloalquenilo bicíclico), -C*=C-(d-C10 alquilo) ó -C=C-arilo; R6 es -C1-C10 alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n- (heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -fenileno-(CH2)nCOOH, o fenileno-(CH2)nCOO-(d-C10 alquilo); R7 es -H, -d-do alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C-?2 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH2)n-(C8-d2 cicloalquilo bicíclico); y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 1 a 5. Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (le): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2NHR5; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno al otro; B y C son cis con respecto uno al otro; C y D son cis ó trans con respecto uno al otro; R1 es -H, -d-C-io alquilo, -arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, -C8-C12 cicloalquilo bicíclico, -C8-C12 cicloalquenilo bicíclico, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cícloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclíco), ó -(CH2)n-aplo; R2 es -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, - NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, ó NHNHC(O)OR4; R4 es -Ci-Cis alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-d2 cicloalquenilo bicíclico), -CsC-(d-do alquilo) ó -C=C-arilo; R5 es -C(0)0(CrC?o alquilo), -C(O)NH(d-C10 alquilo), - C(O)N(C?-C?o alquilo)2, -C (O)NH-arilo, -CH(NH2)NH2 ó -CH(NH2)NH(C1-C10 alquilo); y y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 1 a 5. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (Id): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -R3; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es -H, -C1-C-10 alquilo, -arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, -C8-C-?2 cicloalquilo bicíclico, -C8-C12 cicloalquenilo bicíclico, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH2)n-arilo; R2 es -H, -halo, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4 ó -NH-N = C(R6)R7; R3 es -CH2ONO ó -CH2OSO3H; R4 es -d-Cis alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n~(C8-C?2 cicloalquenilo bicíclico), -C=C-(d-C10 alquilo), ó -C=C-arilo; R6 es -d-do alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, ó -fenileno-(CH2)nCOO-(C1-C?o alquilo); R7 es -H, -d-do alquilo, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8- C-I2 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-(heteroc¡clo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)p-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 1 a 5. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (le): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2R3; B y C son -OH; D A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, -C8-C12 cicloalquilo bicíclico, -C8-C12 cicloalquenilo bicíclico, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH2)n-arilo; R2 es -halo, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4 ó -NH-N = C(R6)R7; R3 es -OSO2NH(C1-C10 alquilo), -OSO2N(C?-C?0 alquilo)2, ó -OSO2NH-arilo, en donde cada C1-C10 alquilo es independiente; R4 es -d-C15 alquilo, -arilo, -(CH2)p-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenilo bicíclico), -C=C-(C?-C?o alquilo), ó -C=C-arilo; R6 es -d-do alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, ó -fenileno— (CH2)nCOO-(C?-C10 alquilo); R7 es -H, -C1-C10 alquilo, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cícloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n- (heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 1 a 5. En otra modalidad, la presente ¡nvención proporciona compuestos que tienen la fórmula (If): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ONO2; B y C son -OH; A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico; y R2 es -H ó -halo.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (Ig): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ONO2; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; y R2 es -H ó -halo. En otra modalidad, la presente ¡nvención proporciona compuestos que tienen la fórmula (Ih): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ONO2; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es ciclopent-1-ol-2-ilo, ó ciclopent-1 -ol-3-ilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (II): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; cada R1 es independientemente -H, -d-do alquilo, -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-(C8-C 2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)m-(C8-C?2 cicloalquenilo bicíclico), o -(CH2)m-arilo, ó ambos grupos R junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, un C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, un -C8-C12 cicloalquilo bicíclico, o un -C8-C-i2 cicloalquenilo bicíclico; R2 es -OR4, -SR4, -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)NHR3, -NHNHC(O)OR7, ó -NH-N = C(R5)R6; R3 es -H, -d-C-io alquilo, -(CH2)n-(heteroc¡clo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -O--(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C3-Cs cicloalquilo monocíclico), O-(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -C=C-(d-C-¡o alquilo) ó -C=C-arilo; R4 es -C1-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, ó -C=C-arilo; R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -d-do alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -fenileno-(CH2)nCOOH, ó fenileno-(CH2)nCOO-(C?-C10 alquilo), ó R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un C3-C8 cicloalquilo monocíclico ó un C8-C12 cicloalquilo bicíclico; R7 es -H, -C1-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenílo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-d2 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, - C=C-(d-C?o alquilo) ó - C=C-arilo; m es un entero que fluctúa de 0 a 3; y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 0 a 5. Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (lll): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2R3; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; cada R1 es independientemente -H, -d-do alquilo, -(CH2)r (heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH2)m-arilo, o dos grupos R1, junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un -C3-C8 cícloalquilo monocíclico, un -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, un -C8-d2 cicloalquilo bicíclico, ó un -C8-C 2 cicloalquenilo bicíclico; R2 es -H, -CN, -halo, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4 ó -NH-N = C(R6)R7; R3 es -ONO2, -ONO, -OSO3H, -OSO2NH2, -OSO2NH(C1-C10 alquilo), -OSO2N(C1-C?o alquilo), -OSO2NH-arilo, ó -N(R5)2; cada R4 es independientemente H, -C-?-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH )n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloaiquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -C(O)O(C1-C10 alquilo), -C(O)NH(C1-C10 alquilo), -C(O)N(d-do alquilo)2, -C(O)NH-arilo, -C(O)N(d-do alquilo)2, -CH(NH2)NH2 ó -CH(NH2)NH(C?-C10 alquilo); cada R5 es independientemente -H, -d-do alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)p-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n- (C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH2)n-arilo; R6 y R7 son cada uno independientemente -H, -C?-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-((heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclíco), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, fenileno-(CH2)nCOOH, ó fenileno-(CH2)nCOO-(C1-C10 alquilo), ó R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual están adheridos, forman un -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, ó un C8-C12 cicloalquenilo bicíclico; m es un entero que fluctúa de 0 a 3; y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 0 a 5. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (IV): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico ó -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico; R2 es -H, -halo, -CN, -OR3, -SR3, -N(R3)2l -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)NHR3, -NHNHC(O)OR3, ó -NH-N = C(R4)R5; cada R3 es independientemente, -H, -d-do alquilo, -(CH2)n- (heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -C=C-(d-C10 alquilo), ó -C=C-arilo; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -d-d0 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), - (CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenílo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8- C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -fenileno-(CH2)nCOOH, ó fenileno-(CH2)nCOO-(C?-C 0 alquilo), ó R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un C3-C8 cicloalquilo monocíclico, C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, un C8-C12 cicloalquilo bicíclico, ó un C8-d2 cicloalquenilo bicíclico; cada n es independientemente un entero que fluctúa de 0 a 5. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (V): y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH; B y C son -OH; A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es -d-C-io alquilo, -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)m-(C8-C?2 cicloalquenílo bícíclico), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), ó -(CH2)m-arilo, ó R1 y R1a junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, un -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, un -C8-C12 cicloalquilo bicíclico, ó un -C8-C12 cicloalquenilo bicíclico; R1a es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico ó -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico; R2 es -OR4, -SR4, -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)NHR3, -NHNHC(O)OR3, ó - NH = N = C (R5)R6; R3 es -H, -C1-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C -C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)„-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C-?2 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -C*=C-(C?-C10 alquilo), ó -C=C-arilo; R4 es -d-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -C=C-(d-C10 alquilo), ó -C=C-arilo; R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -d-d0 alquilo, ~(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C-?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -fenileno-(CH2)pCOOH, ó f?nileno-(CH2)nCOO-(C?-C?o alquilo), ó R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un C3-C8 cicloalquilo monocíclico, un C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, un C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico, ó un C8-C12 cicloalquenilo bicíclico; m es un entero que fluctúa de 0 a 3; y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 0 a 5. Un compuesto de la fórmula (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (lh),(ll), (lll), (IV) ó (V), ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (un "Derivado de Purina") es útil para: (i) tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular, un trastorno neurológico, una condición isquémica, una lesión por reperfusión, obesidad, un trastorno de desgaste, o diabetes (cada una siendo una "Condición"); (ii) reducir el rango de metabolismo de un animal; ó (iii) proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía. La presente ¡nvención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de Derivado de Purina y un vehículo o transportador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para: (i) tratar o prevenir una Condición; (ii) reducir el rango de metabolismo de un animal; ó (iii) proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía. La presente invención proporciona métodos para: (i) tratar o prevenir una Condición; (¡i) reducir el rango de metabolismo de un animal; ó (iii) proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina a un animal que necesita del mismo. Los detalles de la presente invención se establecen en la descripción que se encuentra más adelante. Se podrán apreciar otras características, objetos y ventajas a partir de la descripción y de las reivindicaciones adjuntas. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones mencionadas en la presente especificación, están incorporadas a la presente invención como referencia para todos los propósitos. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, muestra el efecto del compuesto 17 o producción TNF y MIP de plasma inducido por lipopolisacárido en ratones BALB/c machos. Las barras no sombreadas representan LPS, administración i.p. en una dosis de 1 mg/kg y las barras sombreadas representan el compuesto 17, administrado oralmente en una dosis de 0.03 mg/kg, seguido de 30 minutos posteriores con LPS, administrado i.p. en una dosis de 1 mg/kg. Se midieron los niveles TNF y MIP 90 minutos después de la administración LPS. La figura 2, muestra el efecto del compuesto 17 en estudio de supervivencia en ratones BALB/c machos, expresados como el porcentaje de supervivencia de animales en intervalos de tiempo de 2 horas. La línea -D- representa LPS, administrada i.p. en una dosis de 55 mg/kg, y la línea -*- representa el compuesto 17 administrado en una dosis de 0.03 mg/kg, seguido de 30 minutos después con LPS, administrado i.p. en una dosis de 55 mg/kg. La figura 3, muestra los efectos del compuesto 17 en la duración de arritmias inducidas por isquemia en corazones de rata perfusionados aislados. La gráfica de barras de izquierda a derecha representa: un grupo de control no tratado, el compuesto 17 administrado a 10 pM, el compuesto 17 administrado a 30 pM, y el compuesto 17 administrado a 100 pM, respectivamente. La Figura 4 muestra el efecto del compuesto 17 en la recuperación de función en corazones de rata perfusionados aislados después de 30 minutos de isquemia sin flujo seguido de 40 minutos de reperfusión. La línea -A- representa un grupo de control no tratado (n = 13) y la línea - - representa administración (n = 9) del compuesto 17 en una concentración de 1 nM, administrado 10 minutos antes de la inducción de la isquemia. La figura 5, muestra el efecto del compuesto 17 y/o buprenorfina en un modelo de dolor agudo en ratones utilizando un ensayo de golpecitos con el dedo en la cola. El eje X representa el Efecto Posible Máximo (MPE) y el eje Y representa el tiempo después de la administración del compuesto 17 y/o buprenorfina. La línea -•- representa la administración conjunta de buprenorfina (1.0 mg/kg) y el compuesto 17 (3.0 mg/kg), la línea -m- representa buprenorfina (1.0 mg/kg), la línea -A-representa el compuesto 17 (3.0 mg/kg), la línea -x- representa la administración conjunta de buprenorfina (0.3 mg/kg) y el compuesto 17 (3.0 mg/kg) y la línea ->K- representa buprenorfína (0.3 mg/kg). La figura 6, muestra el efecto del compuesto 17 en un modelo de dolor de formalina de ratón. La gráfica de barras de izquierda a derecha muestra la primera fase de la prueba (sin respuesta) y la segunda fase de la prueba (barra sombreada). La figura 7, muestra el efecto del compuesto 17 en alodinia en un modelo de ratón de neuropatía diabética. El eje X representa el valor de umbral de dolor del animal y el eje Y representa el tiempo después de la administración del compuesto 17. La línea -•- representa tratamiento con el compuesto 17 (1.0 mg/kg). La figura 8, muestra el efecto del compuesto 17 en el valor de umbral de dolor inducido en forma mecánica en un modelo de rata de carrageno. El eje X representa el valor de umbral de dolor del animal y el eje Y representa el tiempo después de la administración del compuesto 17. La línea -o- representa el vehículo y la línea -m- representa el compuesto 17 (5.0 mg/kg). La figura 9, muestra el efecto del compuesto 17 y/o buprenorfina en el valor de umbral de dolor en un modelo de ratón de ligación de nervio ciático. El eje X representa el valor de umbral de dolor del animal y el eje Y representa el tiempo después de la administración del compuesto 17 y/o buprenorfina. La gráfica superior izquierda muestra el efecto del vehículo, la gráfica superior derecha muestra el efecto del compuesto 17 (0.1 mg/kg), la gráfica izquierda inferior muestra el efecto de buprenorfina (0.3 mg/kg) y la gráfica derecha inferior muestra el efecto de la administración conjunta del compuesto 17 (0.1 mg/kg) y buprenorfina (0.3 mg/kg). La línea - - representa la respuesta de la pata de control y la línea -m- representa la respuesta de la pata tratada. Descripción Detallada de la Invención 5.1 DEFINICIONES El término "C1-C15 alquilo" como se utiliza en la presente invención, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos C?-C?5 alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, seg-butilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, ¡sohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo, octilo, isooctilo, neooctilo, nonilo, isononilo, neononilo, decilo, isodecilo, neodecilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, y pentadecilo. En una modalidad, el grupo C-|-C15 alquilo es substituido con uno o más de los siguientes grupos: -halo, -O-(d-C6 alquilo), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R\ -N(R')2, -NHC(O)R' ó grupos -C(O)NHR\ en donde cada R' es independientemente -H ó un -d-C6 alquilo no substituido. A menos que se indique, el C1-C15 alquilo es no substituido. El término "d-do alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los grupos C1-C10 alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, seg-butilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, heptilo, isoheptilo, neoheptilo, octilo, isooctilo, neooctilo, nonilo, isononilo, neononilo, decílo, isodecilo, y neodecilo. En una modalidad, el grupo C1-C10 alquilo es substituido con uno o más de los siguientes grupos: -halo, -O-(d-C6 alquilo), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' ó grupos -C(O)NHR', en donde cada R' es independientemente -H ó un -d-C6 alquilo no substituido. A menos que se indique, el d-C10 alquilo es no substituido. El término "d-C6 alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos d-C6 representativos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, seg-butilo, terbutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, y neohexilo. A menos que se indique, el d-C6 alquilo es no substituido. El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo fenilo o un grupo naftilo. En una modalidad, el grupo arilo es substituido con uno o más de los siguientes grupos: -halo, -O-(C?-C6 alquilo), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' ó grupos -C(O)NHR\ en donde cada R' es independientemente -H ó un -C-?-C6 alquilo no substituido. A menos que se indique, el arilo es no substituido. El término "C3-C8 cicloalquilo monocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, es un anillo cicloalquilo monocíclico no aromático saturado de 3, 4, 5, 6, 7, u 8 miembros. Los grupos representativos C3-C8 cicloalquilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo. En una modalidad, el grupo C3-C8 cicloalquilo monocíclico está substituido con uno o más de los siguientes grupos: -halo, -O-(C?-C6 alquilo), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R\ -N(R')2, -NHC(O)R' ó grupos -C(O)NHR', en donde cada R' es independientemente -H ó un -d-C6 alquilo no substituido. A menos que se indique, el C3-C8 cicloalquilo monocíclico es no substituido. El término "C3-C8 cicloalquenilo monocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, es un anillo carbocíclico monocíclico no aromático de 3, 4, 5, 6, 7, u 8 miembros que tiene al menos un enlace doble endocíclico, pero no es aromático. Quedará entendido que cuando cualesquiera de los dos grupos, junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un grupo C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, el átomo de carbono al cual están adheridos los dos grupos permanece tetravalente. Los grupos C3-C8 cicloalquenilo monocíclico representativos incluyen, pero no se limitan a ciclopentilo, ciclobutenilo, 1,3-ciclobutanodienilo, ciclopentenilo, 1 ,3-ciclopentadienilo, ciclohexenilo, 1 ,3-ciclohexadienilo, cicloheptenilo, 1,3-cicloheptadienilo, 1,4-cicloheptadienilo, 1,3,5-cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, 1 ,3-ciclooctadienilo, 1 ,4-ciclooctadienilo, 1,3,5-ciclooctatríenilo. En una modalidad, el grupo C3-C8 cicloalquenilo monocíclico está substituido con uno o más de los siguientes grupos: -halo, -O-(d-C6 alquilo), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R\ -N(R')2, -NHC(O)R' ó grupos -C(O)NHR', en donde cada R' es independientemente -H ó -d-C6 alquilo no substituido. A menos que se indique, el C3-C8 cicloalquenilo monocíclico es no substituido. El término "C8-C-i2 cicloalquilo bicíclico" tal como se utiliza en la presente invención, es un sistema de anillo cicloalquilo bicíclico no aromático saturado de 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros. Los grupos C8-d2 cicloalquilo bicíclico representativos incluyen, pero no se limitan a, decahidronaftaleno, octahidroindeno, decahidrobenzociclohepteno, y dodecahidroheptaleno. En una modalidad, el grupo C8-C12 cicloalquilo bicíclico está substituido con uno o más de los siguientes grupos: -halo, -O-(d-C6 alquilo), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' ó grupos - C(O)NHR', en donde cada R' es independientemente -H ó -C?-C6 alquilo no substituido. A menos que se indique, el C8-C12 cicloalquilo bicíclico es no substituido. El término "C8-C12 cicloalquenilo bicíclico" tal como se utiliza en la presente invención, es un sistema de anillo cicloalquilo bicíclico no aromático saturado de 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros que tiene al menos un enlace doble endocíclico. Quedará entendido que cuando cualesquiera de los dos grupos, junto con el átomo de carbono al cual están adheridos, forman un grupo C8-C12 cicloalquenilo bicíclico, el átomo de carbono al cual están adheridos los dos grupos permanece tetravalente. Los grupos C8-C 2 cicloalquilo bicíclico representativos ¡ncluyen, pero no se limitan a, octahidroindeno, hexahidronaftaleno, hexahidroindeno, tetrahidroindeno, octahidrobenzociclohepteno, hexahidrobenzociclohepteno, tetrahídrobenzociclohepteno, decahidroheptaleno, octahidroheptaleno, hexahidroheptaleno, y tetrahidroheptaleno. En una modalidad, el grupo C8-d2 cicloalquilo bicíclico está substituido con uno o más de los siguientes grupos: -halo, -O-(d-C6 alquilo), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R\ -N(R')2, -NHC(O)R' ó grupos -C(O)NHR\ en donde cada R' es independientemente -H ó -C-)-C6 alquilo no substituido. A menos que se indique, el C8-C12 cicloalquenilo bicíclico es no substituido. El término "cantidad efectiva" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una cantidad de Derivado de Purina que es efectiva para: (i) tratar o prevenir una condición; (ii) reducir el rango de metabolismo de un animal; ó (iii) proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía. El término "halo" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a -F, -Cl, -Br, ó -I. El término "heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros" se refiere a: (i) un cicloalquilo monocíclico no aromático de 3 ó 4 miembros e el cual uno de los átomos de carbono del anillo ha sido reemplazado con un átomo N, O, ó S; ó (¡i) un cicloalquilo monocíclico no aromático o aromático de 5, 6, ó 7 miembros en el cual de 1 a 4 de los átomos de carbono del anillo han sido reemplazados independientemente con un átomo N, O, ó S. Los heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros no aromáticos pueden ser adheridos a través de un nitrógeno, azufre o átomo de carbono del anillo. Los heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros aromáticos se adhieren a través de un átomo de carbono del anillo. Los ejemplos representativos de un grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, incluyen pero no se limitan a, furanilo, furazanilo, ¡midazolidinilo, imidazolinilo, imidazolílo, isotiazolilo, isoxazolilo,. morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazol, píridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, triazolilo. En una modalidad, el grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros está substituido con uno o más de los siguientes grupos: -halo, -O-(d-C6 alquilo), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R\ -N(R')2, -NHC(O)R' ó grupos -C(O)NHR', en donde cada R' es independientemente -H ó -C?-C6 alquilo no substituido. A menos que se indique, el heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros es no substituido. El término "heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros" se refiere a un cicloalquilo bicíclico aromático no aromático de 8 a 12 miembros bicíclico, en el cual uno o ambos de los anillos del sistema de anillo bicíclico tienen de 1 a 4 de sus átomos de carbono de anillo reemplazados independientemente con un átomo N, O, ó S. Incluidos en esta clase se encuentran heterociclos monocíclicos de 3 a 7 miembros que están fusionados a un anillo de benceno. Un anillo no aromático de un heterociclo monocíclico de 8 a 12 miembros se adhiere a través de un nitrógeno, azufre o átomo de carbono del anillo. Los ejemplos de heterociclos bicíclicos de 8 a 12 miembros, incluyen, pero no se limitan a, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranílo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindazolilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, naftiridilo, octahidroisoquinolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, quinoxazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, y xantenilo. En una modalidad, cada anillo del grupo heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros puede substituirse con uno o más de los siguientes grupos: -halo, -O-(C?-Cß alquilo), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' ó grupos -C(O)NHR\ en donde cada R' es independientemente -H ó -d-C6 alquilo no substituido. A menos que se indique, el heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros es no substituido. Los ejemplos representativos de un "grupo fenileno" son como se ilustran a continuación: La frase "sal farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención, es una sal de un ácido y un átomo de nitrógeno básico de un Derivada de Purina. Las sales ilustrativas incluyen, pero no se limitan a sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido ¡sonicotina, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotonato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato ( por ejemplo, 1 ,1 '-metilene-bís-(2-hydroxy-3-naphthoate)). La sal farmacéuticamente aceptable también puede ser una sal de camforsulfonato. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también se refiere a una sal del derivado de purina que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico y una base. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, hidróxidos de metales alcalitales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metal de tierra alcalina tales como calcio y magnesio; hidróxidos y otros metales, tales como aluminio y zinc; amonia y aminas orgánicas tales como mono, di, o tri alquilaminas sustituidas con hidroxí o no sustuidas, dicicloexilamina; amina de tributilo; piridina; N-metil, N-etilamine; dietilamina; díetilamina; mono, bis o tris-(2-OH-alquilaminas inferiores), tales como mono-; bis, o tris-(2-hydroxyetil)amine, 2-hydroxy-tert-butylamine, o tris-(hydroxymetil)metilamine, N, N-di-alquil inferior-N-(hidroxilo-alquilo inferior)-aminas tales como N,N-dimetil-N-(2-hydroxyetil)amine o tri-(2-hydroxyetil)amíne; N-metil-D-glucamine; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye un hidrato de un Derivado de Purina. Un "animal", es un mamífero por ejemplo un humano, ratón, rata, cerdo de Guinea, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como mono, chimpancé, baboon o rhesus. En una modalidad, un animal es un humano. El término "aislado y purificado" tal como se utiliza en la presente invención, significa separar los otros componentes de una mezcla de reacción o fuente natural. En ciertas modalidades, el aislado contiene al menos un 30%, al menos un 35%, al menos un 40%, al menos un 45%, al menos un 50%, al menos un 55%, al menos un 60%, al menos un 65%, al menos un 70%, al menos un 75%, al menos un 80%, al menos un 85%, al menos un 90%, al menos un 95% o al menos un 98% de un Derivado de Purina en peso del aislado. En una modalidad, el aislado contiene al menos el 95% de un Derivado de Purina en peso del aislado. El término "substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente" tal como se utiliza en la presente ¡nvención, significa un Derivado de Purina que contiene no más de aproximadamente 10% en peso de su enantiomero opuesto correspondiente. En una modalidad, el Derivado de Purina que está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente contiene no más de aproximadamente el 5% en peso de su enantiomero opuesto correspondiente. En una modalidad adicional, un derivado de purina que está substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente contiene no más de aproximadamente 1% en peso de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, un derivado de purina que está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente contiene no más de aproximadamente 0.5% en peso de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad , un Derivado de Purina que está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente, contiene no más de aproximadamente 0.1 % en peso de su enantiomero opuesto correspondiente. El término "substancial mente libre de su otro anomero correspondiente" tal como se utiliza en la presente invención , significa que un Derivado de Puri na contiene no más de aproximadamente 1 0% en peso de su otro anomero correspondiente. En una modalidad , el Derivado de Purina q ue está su bstancialmente libre de su otro anomero correspondiente contiene no más de aproximadamente 5% en peso de su otro anomero correspondiente. En una modalidad adicional , un Derivado de Purina que está substancialmente libre de su otro anomero correspondiente contiene no más de aproximadamente el 1 % en peso de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad , u n Derivado de Purina q ue está substancialmente libre de su otro anomero correspondiente contiene no más e aproximadamente 0.5% en peso de su otro anomero correspondiente. Aún en otra modalidad , un Derivado de Purina que está su bstancialmente libre de su otro anomero correspondiente contiene no más de aproximadamente 0.1 % en peso de su otro anomero correspondiente. Alg unas estructu ras q uímicas de la presente invención se ilustran utilizando líneas negritas o punteadas para representar enlaces químicos. Estas líneas negritas o punteadas ilustran una estereoquímica absoluta. Una línea negrita indica que un substituyente está arriba del plano del átomo de carbono al cuál está adherido y la línea punteada indica que un substityente está debajo del plano del átomo de carbono al cuál está adherido. Por ejemplo, en la ilustración que se encuentra a continuación: El grupo A está arriba del plano del átomo de carbono el cuál está adherido y el grupo B está debajo del plano del átomo de carbono el cuál está adherido. En la presente invención se utilizan las siguientes abreviaturas y tienen las definiciones indicadas: Ac2O es un anhídrido acético; ATP es trifosfato de adenosina; CCPA es un 2-chloro-N6-ciclopentiloadenosina; CPA es un N6-ciclopentiloadenosina; CSA es ácido camforsulfónico; CHO es ovario de hámster chino; DMF es N, N-dimetilformamida; EGTA es ácido bis, treta acético (3-aminoetil eter)-N,N, N', N de etilenil glicol; EtNH2 es etilamina; EtOAC es acetato de etilo; LiHmds es etanol, LiHMDS es hexametildicilazido de litio; MeOH es metanol; MS es espectrometrillo de masa; ÑECA es (adenosina-5'-(n-ETIL)carboxamido; RMN es resonancia magnética nuclear; R-PIA es N6-(phenyl-isopropyl)adenosina, R- isomer; TFA es ácido trifluoroacético; THF es tetrahidrofurano; TMSOTf es trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. 5.2 LOS DERIVADOS DE PURINA 5.2.1 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (IA) Tal como se manifestó anteriormente, la presente invención comprende Derivados de Purina que tiene la fórmula (la): en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la), y A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; y C y D son cis y trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico. En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es -C3-C8 cicloalquilino monocíclico. En otra modalidad, R1 es -C8-C12 cicloalquilo bicíclico o -C8-Ci2 cicloalquelino bicíclico. Ahora en otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico) o-(CH2)n-(C3-C8) cicloalquelino monocíclico) En una modalidad, R2 es -halo. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En otra modalidad, R2 es -CN.
En otra modalidad, R2 es -NHR8, -OR8 o -SR8. En una modalidad adicional, R2 es -NHC(O)R4, -NHC(O)OR8 o -NHC(O)NHR8. En otra modalidad, R2 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR8 o -NHNHC(O)NHR8. Aún en otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R6)R7. En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro.
En otra modalidad, Cy D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (la) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (la) que están en forma aislada y purificada. La presente invención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (la), a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismo de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (la) a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (la) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (la) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ilustra ya sea través de la fórmula (la') o (la"): (la') En donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la). Un Derivado de Purina de la fórmula (la') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (la"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (la') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (la'), cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (la") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (la'). Un Derivado de Purina de la fórmula (la") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (la'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (la"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (la'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (la"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (la'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) tienen la fórmula (la') ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (la') están substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) tienen la fórmula (la") ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (la") están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (la') y un Derivado de Purina de la fórmula (la") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (la') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (la"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (la') y un Derivado de Purina de la fórmula (la"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (la") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (la'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (la') y im Derivado de Purina de la fórmula (la"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) pueden existir en la forma de un solo enantiomero, por ejemplo, el que se ilustra ya sea a través de la fórmula (laa') o (laa"): (ka1) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la.) Un Derivado de Purina de la fórmula (laa') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (laa"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (laa') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (laa") y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (laa') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (laa").
Un Derivado de Purina de la fórmula (laa") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (laa'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (laa") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (laa'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (laa") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (laa'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) tienen la fórmula (laa'), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (laa') están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) tienen la fórmula (laa"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (laa") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (laa') y un Derivado de Purina de la fórmula (laa"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (laa') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (laa"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (laa') y un Derivado de Purina de la fórmula (laa"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (laa") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (laa'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (laa') y un Derivado de Purina de la fórmula (laa"). Un Derivado de Purina de la fórmula (laa') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (la') cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (laa') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (la'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (laa') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (la'). Un Derivado de Purina de la fórmula (la') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (laa'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (la') es el mimso grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (laa'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (la') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (laa'). Un Derivado de Purina de la fórmula (laa") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (la"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Iaa") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (la"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (laa") es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (la") Un Derivado de de Purina de la fórmula (la") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (laa"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (la") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (laa"), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (la') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (laa") En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) tienen la fórmula (laa'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (laa') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) tienen la fórmula (laa") ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (laa") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) tienen la fórmula (la'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (la') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) tienen la fórmula (la"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (la") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (la') y un Derivado de Purina de la fórmula (laa') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (la') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (laa'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (la') y un Derivado de Purina de la fórmula (laa'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (laa') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (la'). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (la') y un Derivado de Purina de la fórmula (laa'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (la") y un Derivado de Purina de la fórmula (laa'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (la") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (laa"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (la) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (la") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (laa"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (laa") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (la"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (la) existen como una mezcla ¡gual de un Derivado de Purina de la fórmula (la") y un Derivado de Purina de la fórmula (laa"). 5.2.2 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (IB) Tal como se manifestó anteriormente, la presente invención comprende Derivados de de Purina de la fórmula (lb): en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib), y A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico.
En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es -C3-C8 cicloalquelino monocíclico.
En otra modalidad, R1 es -C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico o -C8-C12 cicloalquelino bicíciclico. Aún en otra modalidad, R1 es -(CH2)p-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico) o -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquelino monocíclico). En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es - NHR4. En una modalidad adicional, R2 es -NHC(O)R4,-NHC(O)OR4 o -NHC(O)NHR4. En otra modalidad, R2 es - NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 o -NHNHC(O)NHR4. Aún en otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R6)R7. En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro. En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (Ib) que están en forma aislada y purificada.
La presente ¡nvención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib), a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib) a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ilustra ya sea través de la fórmula (Ib') o (Ib"): (Ib1) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ib') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ib') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ib"), cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ib') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ib"). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ib") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ib"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ib'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ib"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (Ib'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ib') ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ib') están substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la Fórmula (Ib"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ib"), ilustrado anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ib") están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la Fórmula (Ib').
En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ib") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (Ib') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ib"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ib"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ib") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ib'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existen como una mezcla racémíca de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib') y im Derivado de Purina de la fórmula (Ib"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) pueden existir en la forma de un solo enantiomero, por ejemplo, el que se ilustra ya sea a través de la fórmula (í bb ') o (Ibb"): (Ibb1) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) Un Derivado de Purina de la fórmula (I bb ') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ibb"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lbb") y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (I bb "). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ibb") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (I bb '), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (I bb '), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (I bb '). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) tienen la fórmula (I bb ') , ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lb), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (I bb ') están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ibb"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (I bb ") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (I bb ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ibb"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (1 bb ') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (I bb ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ibb"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (I bb '). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (I bb ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ibb").
Un Derivado de Purina de la fórmula (Ibb') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib') cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lbb') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ib'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (I bb ') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ib'). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ib') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (I bb '), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ib') es el mimso grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (I bb '), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ib') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (I b '). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ibb") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ib"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (lbb") es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (Ib") Un Derivado de de Purina de la fórmula (Ib") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ibb"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ib") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb"), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ib') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb") En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) tienen la fórmula (lbb'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (l bb ') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ibb"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ibb") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ib'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ib') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) tienen la fórmula (Ib"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ib") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de la fórmula (lbb') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ib') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de la fórmula (I bb ') , en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb ') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ib'). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ibb'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib") y un Derivado de Purina de la fórmula (I bb '), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ib") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (Ib) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (Ibb"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ibb") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ib"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (Ib") y un Derivado de Purina de la fórmula (lbb"). Derivados de Purina de la fórmula (Ib) ilustrativos incluyen los compuestos que se describen a continuación: 5.2.3 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (Id Tal como se manifestó anteriormente, la presente invención comprende Derivados de Purina que tiene la fórmula (le): (le) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -d-do alquilo. En una modalidad, R1 es -arilo o -(CH2)n-arilo. En otra modalidad, R1es -C -C8 cicloalquilo monocíclico En una modalidad específica, R1 es ciclopentil En otra modalidad, R es -C3-C8 clicloalquelino monocíclico.
En otra modalidad, R1 es -C8-C12 cicloalquilo bicíclíco o -C8-Ci2 cicloalquelino bicíclico. Aún en otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico) o -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquelino monocíclíco). En otra modalidad, R1 es heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros. En otra modalidad, R2 es -NHR4, -OR4 o -SR4. En una modalidad adicional, R2 es -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4 o NHC(O)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 o -NHNHC(O)NHR4. En una modalidad, R5 es -C(O)O(C1-C10 alquilo). En otra modalidad, R5 es -C(O)NH(d-C10 alquil), -CíOJNÍC^do alquil)2 o -C(O)NH-aril. En otra modalidad, R5 es -CH(NH2)NH2 o -CH(NH2)NH(d-C10 alquilo). En una modalidad, C y D son con respecto uno del otro. En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (le) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (le) que están en forma aislada y purificada.
La presente invención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (le), a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (le) a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (le) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (le) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ilustra ya sea través de la fórmula (le') o (le"): Cfc1) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le). Un Derivado de Purina de la fórmula (le') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (le"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lc') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le"), cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le"). Un Derivado de Purina de la fórmula (le") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (le'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (le'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (le') ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (le') están substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (le"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (le"), ¡lustrado anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lc), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (le") están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (le'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lc) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (le") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (le') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (le"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y ¡m Derivado de Purina de la fórmula (le"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) pueden existir en la forma de un solo enantiomero, por ejemplo, el que se ilustra ya sea a través de la fórmula (Ice') o (Ice"): en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ice') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ice"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ice') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ice") y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ice') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ice"). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ice") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ice'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ice") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ice'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ice") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ice'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (Ice'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ice') están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lc) tienen la fórmula (Ice"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ice") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Ice') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ice"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (Ice') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ice"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (Ice') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ice"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ice") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ice'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (Ice') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ice").
Un Derivado de Purina de la fórmula (Ice') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (le') cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ice') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ice') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (IC). Un Derivado de Purina de la fórmula (le') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ice'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ice'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ice'). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ice") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (le"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ice") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (Ice") es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (le") Un Derivado de de Purina de la fórmula (lc") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ice"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lc") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ice"), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ice") En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (Ice'), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ice') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (Ice"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ice") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (le'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (le') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (le"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (le") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ice') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ice'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ice'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ice') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le'). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla ¡gual de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ice'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le") y un Derivado de Purina de la fórmula (Ice'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ice"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (le) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (Ice"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ice") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (le") y un Derivado de Purina de la fórmula (Ice"). 5.2.4 DERIVADO DE PURINA DE LA FÓRMULA (IB) Tal como se manifestó anteriormente, la presente ¡nvención comprende un Derivado de Purina que tienen la fórmula (Id). en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id), y A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro: y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1es -C?-C10 alquilo. En una modalidad, R1 es -arilo o -(CH2)n-arilo. En otra modalidad, R1, -C3-C8 cicloalquilo monocíclico. En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es - -d cicloalquelino monocíclico.
En otra modalidad, R1 es -C8-C12 cicloalquilo bicíclíco o -C8-d2 clicoalquelino bicíclico. Aún en otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquílo monocíclico) o -(CH2)n-(C3-C8 cícloalquelino monocíclíco). En otra modalidad, R es heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o heterociclo monocíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R2 es -H.
En una modalidad, R2 es -halo. En una modalidad específica, R2 es — Cl. En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -NHR4, -OR4 o -SR4 En una modalidad adicional, R2 es -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4 o -NHC(O)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(O)R4, -NHC(O)OR4 o NHNHC(O)NHR4. Aún en otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R6)R7. En una modalidad, R3 es -CH2ONO. En otra modalidad, R3 es -CH2OSO3H. En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro.
En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Id) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente ¡nvención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (Id) que están en forma aislada y purificada.
La presente ¡nvención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Id), a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Id) a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Id) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (Id) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ilustra ya sea través de la fórmula (Id') o (Id"): Cid') en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id). Un Derivado de Purina de la fórmula (Id') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Id"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Id') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Id"), cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Id') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Id"). Un Derivado de Purina de la fórmula (Id") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Id'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Id"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Id'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Id"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (Id'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) tienen la fórmula (Id') ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Id') están " substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (Id"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) tienen la fórmula (Id"), ilustrado anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (Id") están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (Id'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Id') y un Derivado de Purina de la fórmula (Id") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (Id') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Id"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Id') y un Derivado de Purina de la fórmula (Id"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Id") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Id'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (Id') y im Derivado de Purina de la fórmula (Id"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) pueden existir en la forma de un solo enantiomero, por ejemplo, el que se ilustra ya sea a través de la fórmula (Idd') o (Idd"): (Idd') en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id).
Un Derivado de Purina de la fórmula (I dd ') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Idd"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (I dd ') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Idd") y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (I dd ') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Idd"). Un Derivado de Purina de la fórmula (Idd") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Idd'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Idd") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Idd'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Idd") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Idd '). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) tienen la fórmula (I dd ') , ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Idd ') están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) tienen la fórmula (Idd"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Idd") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (I dd ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Idd"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (I dd ') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Idd"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (ldd ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Idd"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Idd") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (I dd '). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (Idd ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Idd"). Un Derivado de Purina de la fórmula (I dd ') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Id') cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Idd ') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Id'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula ( I dd ') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Id'). Un Derivado de Purina de la fórmula (Id') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (I dd '), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Id') es el mimso grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Idd '), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Id') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (ldd'). Un Derivado de Purina de la fórmula (Idd") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Id"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Idd") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Id"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (Idd") es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (Id") Un Derivado de de Purina de la fórmula (Id") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Idd"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Id") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Idd"), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Id') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Idd") En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) tienen la fórmula (Idd '), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Idd ') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) tienen la fórmula (Idd"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Idd") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) tienen la fórmula (Id'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Id') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) tienen la fórmula (Id"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Id), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Id") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Id') y un Derivado de Purina de la fórmula (Idd') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Id') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Idd '). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Id') y un Derivado de Purina de la fórmula (I dd ') , en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Idd ') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Id').
En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (Id') y un Derivado de Purina de la fórmula (Idd'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Id") y un Derivado de Purina de la fórmula (Idd"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Id") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (ldd"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (Id) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Id") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (Idd"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Idd") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Id"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Id) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (Id") y un Derivado de Purina de la fórmula (Idd"). Los Derivados de Purina de la Fórmula (Id) ilustrativos incluyen los compuestos que se describen a continuación: y sales farmaceutiacmente aceptables de los mismos. En una modalidad, el compuesto 23 está en la forma de su sal de sodio. En otra modalidad, el compuesto 24 está en la forma de su sal de sodio. 5.2.5 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (le) Tal como se manifestó anteriormente, la presente invención comprende Derivados de Purina que tiene la fórmula (le): en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le) y A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es -(CH2)n-arilo. En otra modalidad, R1 es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico. En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico. En otra modalidad, R1 es -C8-d2 cicloalquilo bicíclico o -d-C-12 cicloalquelino bicíclico. Aún en otra modalidad, R1 es -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico) o-(CH2)n-(C3-C8 cicloalquelino bicíclico).
En otra modalidad, R1 es heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros o heterociclo monocíclico de 8 a 12 miembros. En una modalidad, R2 es-halo. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -NHR4, -OR4 o -SR4. En una modalidad adicional, R2 es -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4 o -NHC(O)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 o -NHNHC(O)NHR4. Aún en otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R6)R7. En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro.
En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (le) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (le) que están en forma aislada y purificada.
La presente invención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (le), a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (le) a un animal que necesita del mismo. La presente ¡nvención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (le) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (le) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ilustra ya sea través de la fórmula (le') o (le"): en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le). Un Derivado de Purina de la fórmula (le') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (le"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le"), cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le"). Un Derivado de Purina de la fórmula (le") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (le'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de ia fórmula (le'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (le') ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (le') están substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la Fórmula (le"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (le"), ilustrado anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (le") están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la Fórmula (le') En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (le") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (le') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (le"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (le"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) pueden existir en la forma de un solo enantiomero, por ejemplo, el que se ¡lustra ya sea a través de la fórmula (lee') o (lee"): (lee') en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le). Un Derivado de Purina de la fórmula (le') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (le"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le") y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lee"). Un derivado de Purina de la fórmula (le") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (le'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lee'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (lee'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lee') están substancialmente libres de su enantiómero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (le"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (le") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente, representados por la fórmula (le'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (le"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (le') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (le"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (le"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, como se muestra en las fórmulas (lee') o (lee") en donde A, B, C y D son definidos como se manifestó anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le). Un Derivado de Purina de la fórmula (lee") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (le"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lee") es el mimso grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le"), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lee") es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le"). Un Derivado de de Purina de la fórmula (le") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lee"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (le") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lee"), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (le") es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lee") En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (lee'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lee') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (lee"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lee") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (le'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (le') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) tienen la fórmula (le"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (le), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (le") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (lee') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lee'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (lee'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lee') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le'). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (le') y un Derivado de Purina de la fórmula (lee'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le") y un Derivado de Purina de la fórmula (lee'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lee"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (le) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (le") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (lee"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lee") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (le"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (le) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (le") y un Derivado de Purina de la fórmula (lee"). 5.2.6 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (If) Tal como se manifestó anteriormente, la presente invención comprende Derivados de Purina que tienen la fórmula (If): en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina para la fórmula (If), y A y B son trans con respecto uno del otro, B y C son cis con respecto uno del otro; y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es - - cicloalquilo monocíclico.
En otra modalidad, R1 es ciclopentilo. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -halo. En otra modalidad, R2 es — Cl. En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro.
En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (If) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (If) que están en forma aislada y purificada.
La presente invención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (If), a un animal que necesita del mismo. La presente ¡nvención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (If) a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar u na cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórm ula (If) a un an imal q ue necesita del mismo. Los Derivados de Puri na de la fórmula (If) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ilustra ya sea través de la fórmula (lf ) o (lf ): (#) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (If). U n Derivado de Purina de la fórmula (lf ) es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lf"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lf) es el mismo q ue el grupo A del Derivado de Purina de la fórm ula (lf"), cuando el grupo D del Derivado de Pu rina de la fórmula (lf) es el mismo q ue el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lf"). U n Derivado de Purina de la fórm ula (lf") es el enantiomero opuesto correspondiente de u n Derivado de Purina de la fórmula (lf ), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lf"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lf ), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lf"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (I ). En una modalidad , los Derivados de Purina de la fórm ula (If) tienen la fórm ula (lf ) ilustrada anteriormente, en donde A, B , C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Pu rina de la fórmula (If), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lf ) están substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (lf"). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (If) tienen la fórm ula (lf"), ilustrado anteriormente, en donde A, B , C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lf), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (lf") están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (lf). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (If) existen como u na mezcla de un Derivado de Purina de la fórm ula (lf) y un Derivado de Purina de la fórm ula (lf") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (lf ) excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórm ula (lf"). En una modalidad adicional , los Derivados de Purina de la fórmula (If) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (If ) y un Derivado de Purina de la fórmula (lf"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lf") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórm ula (lf ). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (If) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (lf ) y im Derivado de Purina de la fórmu la (If"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (If) pueden existir en la forma de un solo enantiomero, por ejemplo, el que se ¡lustra ya sea a través de la fórmula (Iff ) o (Iff ): (HF) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (If). Un Derivado de Purina de la fórmula (lff ) es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Iff"), cuando el grupo A del Derivado de Pu rina de la fórmula (Iff") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Iff") y cuando el g rupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Iff ') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Iff").
Un Derivado de Purina de la fórmula (Iff") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Iff '), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Iff") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Iff), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Iff") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Iff '). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (If) tienen la fórmula (Iff '), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (If), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Iff ') están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (If) tienen la fórmula (Iff"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (If), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Iff") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (If) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Iff) y un Derivado de Purina de la fórmula (Iff"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (Iff ') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Iff"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (If) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (Iff) y un Derivado de Purina de la fórmula (Iff"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Iff") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Iff). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (If) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (Iff ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Iff"). Un Derivado de Purina de la fórmula (Iff) es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lf) cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Iff ') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (If '), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Iff) es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lf). Un Derivado de Purina de la fórmula (lf) es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Iff), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lf) es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Iff), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lf) es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Iff '). Un Derivado de Purina de la fórmula (Iff") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lf"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Iff") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lf"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (Iff") es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (lf") Un Derivado de de Purina de la fórmula (If") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Iff"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lf") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Iff"), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lf) es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Iff") En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (If) tienen la fórmula (Iff '), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (If), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Iff) están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (If) tienen la fórmula (Iff"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (If), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Iff") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (If) tienen la fórmula (lf), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (If), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lf) están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (If) tienen la fórm ula (lf"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórm ula (If), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lf") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (If) existen como una mezcla de u n Derivado de Purina de la fórm ula (lf ) y un Derivado de Purina de la fórmula (Iff ) en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lf ) excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Iff ). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (If) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lf ) y un Derivado de Purina de la fórmula (Iff '), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórm ula (Iff ) excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lf ). En una modalidad adicional , los Derivados de Purina de la fórmula (If) existen como una mezcla ¡gual de un Derivado de Puri na de la fórmula (lf ) y un Derivado de Purina de la fórmula (Iff ). En una modalidad , los Derivados de Purina de la fórm ula (If) existen como u na mezcla de un Derivado de Pu rina de la fórmula (If") y un Derivado de Purina de la fórmula (Iff ), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórm ula (lf") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Iff"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (If) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lf") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (Iff"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Iff") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lf"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (If) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (lf") y un Derivado de Purina de la fórmula (Iff"). Los Derivados de Purina de la fórmula (If) ilustrativos incluyen los compuestos que se describen a continuación: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5.2.7 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (lq) Tal como se manifestó anteriormente, la presente invención comprende Derivados de Purina que tienen la fórmula (Ig): en donde A, B , C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ig), y A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad R2 es -halo. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro.
En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente ¡nvención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ig) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (Ig) que están en forma aislada y purificada.
La presente invención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ig), a un animal que necesita del mismo.
La presente invención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ig) a un animal que necesita del mismo. La presente ¡nvención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ig) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ilustra ya sea través de la fórmula (lg') o (Ig"): (lg') ("9") En donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lg). Un Derivado de Purina de la fórmula (lg') es el enantiómero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lg"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lg') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lg"), cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lg') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lg"). Un Derivado de Purina de la fórmula (lg") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lg'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lg"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lg'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lg"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (ig')- En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) tienen la fórmula (lg') ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lg), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lg') están substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (lg"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) tienen la fórmula (lg"), ilustrado anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ig), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (lg") están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (lg').
En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lg') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ig") en donde la cantidad del Derjvado Purina de la fórmula (lg') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lg"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lg') y un Derivado de Purina de la fórmula (lg"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lg") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lg'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (lg') y un Derivado de Purina de la fórmula (lg"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) pueden existir en la forma de un solo enantiomero, por ejemplo, el que se ilustra ya sea a través de la fórmula (lgg ') o (igg"): (igg1) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ig). Un Derivado de Purina de la fórmula (Igg ') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Igg"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Igg ') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Igg") y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (l gg ') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Igg"). Un Derivado de Purina de la fórmula (Igg") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Igg'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Igg") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Igg '), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Igg") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (I gg '). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) tienen la fórmula (Igg '), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lg), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (I gg ') están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) tienen la fórmula (Igg"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lg), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Igg") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Igg ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Igg"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (Igg ') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Igg"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (Igg ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Igg"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Igg") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (I gg '). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula ( I gg ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Igg").
Un Derivado de Purina de la fórmula (I gg ') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lg') cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Igg ') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ig'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (I gg ') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (ig'). Un Derivado de Purina de la fórmula (lg') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Igg'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lg') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Igg '), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lg') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Igg'). Un Derivado de Purina de la fórmula (Igg") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lg"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Igg") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lg"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (Igg") es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (lg") Un Derivado de de Purina de la fórmula (lg") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (199 )» cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lg") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lgg")> y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lg') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (igg") En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) tienen la fórmula (I gg ') , ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lg), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (I gg ') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) tienen la fórmula (Igg"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lg), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Igg") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) tienen la fórmula (lg'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lg), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lg') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) tienen la fórmula (lg"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lg), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lg") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lg') y un Derivado de Purina de la fórmula (I gg ') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lg') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Igg '). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lg') y un Derivado de Purina de la fórmula (Igg'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Igg ') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lg'). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (lg') y un Derivado de Purina de la fórmula (igg'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lg") y un Derivado de Purina de la fórmula (Igg'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lg") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Igg"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (Ig) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lg") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (Igg"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Igg") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ig"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (lg") y un Derivado de Purina de la fórmula (Igg"). Los Derivados de Purina de la fórmula (Ig) ilustrativos ¡ncluyen los compuestos que se describen a continuación: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos 5.2.8 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (Ih Tal como se manifestó anteriormente, la presente ¡nvención comprende Derivados de Purina que tienen la fórmula (Ih): en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ih), y Ay B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es ciclopent-1-ol-2-yl. En otra modalidad, R1 es ciclopent-1-ol-3-yl. En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro.
En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ih) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (Ih) que están en forma aislada y purificada.
La presente invención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ih), a un animal que necesita del mismo. La presente ¡nvención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ih) a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (Ih) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ilustra ya sea través de la fórmula (lh') o (lh"): (jb! (lh") en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ih). Un Derivado de Purina de la fórmula (lh') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lh"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lh') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lh'), cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lh") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lh'). Un Derivado de Purina de la fórmula (lh") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lh'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lh"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lh'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ih"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (lh').
En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) tienen la fórmula (lh') ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lh), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lh') están substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (lh"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) tienen la fórmula (lh"), ilustrado anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ih), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (lh") están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (lh'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lh') y un Derivado de Purina de la fórmula (lh") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (lh') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lh"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lh') y un Derivado de Purina de la fórmula (lh"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lh") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lh'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (lh') y un Derivado de Purina de la fórmula (lh").
En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) pueden existir en la forma de un solo enantiomero, por ejemplo, el que se ilustra ya sea a través de la fórmula (Ihh') o (Ihh"): ?M') en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ih). Un Derivado de Purina de la fórmula (I h h ') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (I h h ' ) es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ihh") y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula ( I h h ') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ihh"). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (I h h ') , cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ihh") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula ( I h h ') , y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ihh") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (I h h ') . En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) tienen la fórmula ( I hh '), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lh), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (I h h ') están substancialmente libres de su enantíomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ihh"), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lh), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ihh") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (I hh ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ihh"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (I hh ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ihh") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (I h h ').
En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (I h h ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh").
Un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lh') cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (I h h ') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lh'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula ( I hh ') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lh'). Un Derivado de Purina de la fórmula (lh') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lh') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (I hh '), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lh') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (I hh '). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (lh"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ihh") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lh"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (Ihh") es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (Ih") Un Derivado de de Purina de la fórmula (lh") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lh") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ihh"), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lh') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ihh") En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ihh'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ih), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (l h h ') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) tienen la fórmula (Ihh"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ih), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ihh") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) tienen la fórmula (lh'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ih), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lh') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) tienen la fórmula (lh"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ih), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lh") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (ll~T) y un Derivado de Purina de la fórmula (lhh ') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lh') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (I hh ') . En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lh') y un Derivado de Purina de la fórmula (I hh '), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (I hh ') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lh'). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (lh') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lh") y un Derivado de Purina de la fórmula ( I h h ') , en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lh") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (I hh ") . En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (Ih) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (lh") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (Ihh"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (ihh") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (lh"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) existen como una mezcla ¡gual de un Derivado de Purina de la fórmula (lh") y un Derivado de Purina de la fórmula (Ihh"). Los Derivados de Purina de la fórmula (Ih) ilustrativos incluyen los compuestos que se describen a continuación: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5.2.9 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (II) Tal como se manifestó anteriormente, la presente invención comprende Derivados de Purina que tienen la fórmula (II): CD) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (II), y A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -C1-C10 alquilo. Aún en otra modalidad, R1 es -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquil bicíclico) o -(CH2)m-(C8-Ci2 cicloalquelino bicíclico). En otra modalidad, R2 es -OR4 o -SR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)OR7 o - NHNHC(O)NHR3. Aún en otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R5)R6. En una modalidad específica, R2 es -NH-N = CH_ciclopropyl.
En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro.
En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (II) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (II) que están en forma aislada y purificada. La presente invención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (II), a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (II) a un animal que necesita del mismo. La presente ¡nvención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (II) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (II) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ¡lustra ya sea través de la fórmula (II') o (II"): CID en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (II). Un Derivado de Purina de la fórmula (II') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (II"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (II') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (II"), cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (II') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (II"). Un Derivado de Purina de la fórmula (II") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (II'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (II"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (ir), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (II"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (II'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) tienen la fórmula (II') ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (II), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (II') están substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (II"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (ll) tienen la fórmula (II"), ilustrado anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (II), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (II") están substanclalmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (II'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (II') y un Derivado de Purina de la fórmula (II") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (II') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (II"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (II) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (II') y un Derivado de Purina de la fórmula (II"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (II") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (II'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (ll) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (II') y un Derivado de Purina de la fórmula (II"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) pueden existir en la forma de un solo enantiomero, por ejemplo, el que se ilustra ya sea a través de la fórmula (lia') o (lia"): (Ha') (Ha") en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (ll). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ha') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ha"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ha') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ha") y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ha') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ha"). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ha") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ha'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ha") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ha'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ha") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ha').
En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) tienen la fórmula (Ha'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (II), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ha') están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) tienen la fórmula (Ha"), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (II), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (lia") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Ha') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ha"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (Ha') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ha"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (Ha') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ha"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ha") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ha'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (ll) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (Ha') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ha").
Un Derivado de Purina de la fórmula (Ha') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (II') cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ha') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (II'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ha') es él mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (II'). Un Derivado de Purina de la fórmula (II') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ha'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (II') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ha'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (II') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ha'). Un Derivado de Purina de la fórmula (Ha") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (H"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Ha") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (II"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (Ha") es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (II") Un Derivado de de Purina de la fórmula (H") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Ha"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (II") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lia"), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (II') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Ha") En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) tienen la fórmula (Ha'), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (II), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ha') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) tienen la fórmula (Ha"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (II), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Ha") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) tienen la fórmula (II'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (II), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (II') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) tienen la fórmula (II"), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (II), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (II") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente.
En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (ir) y un Derivado de Purina de la fórmula (Ha') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (II') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ha'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (II') y un Derivado de Purina de la fórmula (Ha'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ha') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (II'). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (II) existen como una mezcla ¡gual de un Derivado de Purina de la fórmula (II') y un Derivado de Purina de la fórmula (Na'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (II) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (II") y un Derivado de Purina de la fórmula (Ha'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (II") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ha"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (II) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (II") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (Ha"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Ha") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (II"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (II) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (II") y un Derivado de Purina de la fórmula (Ha"). Una primera subclase de los Derivados de Purina de la fórmula (II), es en donde un surgimiento de R1 es -H. Una segunda subclase de los Derivados de Purina de la fórmula (II) es en donde ambos grupos R1 junto con el átomo de carbono al cuál están adheridos, se unen para formar-C3-C8 cicloalquilo monocíclico. Una tercera subclase de los Derivados de Purina de la fórmula (II), es en donde R2 es -NH-N = C(R5)R6. 5.2.10 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (III) Tal como se manifestó anteriormente, la presente ¡nvención comprende Derivados de Purina que tienen la fórmula (lll): en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (III), y A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro, y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es -H. En otra modalidad, R1 es -C?-C10 alquilo.
En otra modalidad, R1 es -(CH2)m heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros o -(CH2)m cicloalquenil monocíclico de 8 a 12 miembros) Aún en otra modalidad, R1 es -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquil monocíclico o -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquenil monocíclico) En una modalidad adicional, R1 es -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquil bicíclico) o -(CH2)p-(C8-C?2 cicloalquenil bicíclíco). En otra modalidad, R1 es -(CH2)m-arilo. Aún en otra modalidad, los dos grupos R1, están unidos al átomo de carbón que tienen integrados, formando un -d-C8 cicloalquil monocíclico, un -C3-C8 cicloalquenil monocíclico, un -C8-C-i2 cicloalquil bicíclico, o un -C8-C12 cicloalquenil bicíclico. En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En una modalidad, m es 0. En otra modalidad, m es 1. En otra modalidad, m es 2. Aún en otra modalidad, m es 3. En una modalidad, R2 es -halo. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -CN. En una modalidad, R2 es -N(R4)2, -OR4 or -SR4. En una modalidad adicional, R2 es -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4 o NHC(O)NHR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 o -NHNHC(O)NHR4. Aún en otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R6)R7. En una modalidad específica, R2 es -NH-N = CH-ciclopropyl.
En una modalidad, R3 es -ONO2 o -ONO. En otra modalidad, R3 es -OSO3H, -OSO2NH2, -OSO2NH(d- C10 alquilo), -OSO2N(C?-C10 alquilo)2 o -OSO2NH-arilo. En otra modalidad, R3 es -N(R5)2 En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro.
En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (lll) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (lll) que están en forma aislada y purificada.
La presente invención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (lll), a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (lll) a un animal que necesita del mismo.
La presente invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (lll) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (III) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ¡lustra ya sea través de la fórmula (III') o (III"): (HT) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lll). Un Derivado de Purina de la fórmula (III') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (III"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (III') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lll'), cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (III") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (III').
Un Derivado de Purina de la fórmula (III") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (III'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (III"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lll'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (III"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (lll'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) tienen la fórmula (III') ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lll), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (III') están substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) tienen la fórmula (III"), ilustrado anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lll), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (III") están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (III) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (III') y un Derivado de Purina de la fórmula (III") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (III') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (III"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (III) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (MI') y un Derivado de Purina de la fórmula (III"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (III") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (III'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (III') y un Derivado de Purina de la fórmula (III"). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) pueden existir en la forma de un solo enantiomero, por ejemplo, el que se ilustra ya sea a través de la fórmula (Illa') o (Illa"): (ma1) en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lll). Un Derivado de Purina de la fórmula (Illa') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Illa"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Illa') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Illa") y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Illa') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Illa"). Un Derivado de Purina de la fórmula (Illa") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Illa'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Illa") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Illa'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Illa") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Illa'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) tienen la fórmula (Illa'), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (III), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Illa') están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) tienen la fórmula (Illa"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lll), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Illa") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Illa') y un Derivado de Purina de la fórmula (Illa"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (Illa') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Illa"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (Illa') y un Derivado de Purina de la fórmula (Illa"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Illa") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Illa'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (Illa') y un Derivado de Purina de la fórmula (Illa").
Un Derivado de Purina de la fórmula (Illa') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (III') cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Illa') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (lll'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Illa') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (lll'). Un Derivado de Purina de la fórmula (III') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Illa'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (III') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Illa'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (III') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Illa').
Un Derivado de Purina de la fórmula (Illa") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (III"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Illa") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IH"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (Illa") es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (III") Un Derivado de de Purina de la fórmula (III") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Illa"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (III") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Illa"), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (III') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Illa") En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) tienen la fórmula (Illa'), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lll), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Illa') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) tienen la fórmula (Illa"), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lll), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Illa") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) tienen la fórmula (III'), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lll), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (III') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (III) tienen la fórmula (III"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (III), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (III") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (III') y un Derivado de Purina de la fórmula (Illa') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (III') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Illa'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (III') y un Derivado de Purina de la fórmula (Illa'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Illa') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (III'). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (III') y un Derivado de Purina de la fórmula (Illa'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (lll) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (III") y un Derivado de Purina de la fórmula (Illa'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (III") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Illa"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (lll) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (III") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (Illa"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Illa") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (III"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (III) existen como una mezcla ¡gual de un Derivado de Purina de la fórmula (III") y un Derivado de Purina de la fórmula (Illa"). Una primera subclase de los Derivados de Purina de la fórmula (lll) es en donde un surgimiento de R1 es -H. Una segunda subclase de los Derivados de Purina de la fórmula (III) es en donde un surgimiento de R1 es -H y el otro surgimiento de R1 es -C3-C8 cicloalquil monocíclico. Una tercera subclase de los Derivados de Purina de la fórmula (lll) es en donde R2 es -NH-N*=C(R5)R6. Una cuarta subclase de los Derivados de Purina de la fórmula (lll) es una donde R3 es -ONO2. 5.2.11 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (IV) Tal y como se manifestó anteriormente, la presente invención comprende Derivados de Purina que tienen la fórmula (IV): en donde A, B,C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (IV), y A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es -C3-C8 cicloalquil monocíclico. En otra modalidad, R1 es -C3-C8 cicloalquenil monocíclico.
En una modalidad específica, R1 es ciclopentilo. En una modalidad, R2 es -H. En otra modalidad, R2 es -halo. En una modalidad específica, R2 es -Cl. En otra modalidad, R2 es -CN. En otra modalidad, R2 es -N(R3)2, -OR3 o -SR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)R3 o NHNHC(O)NHR3. Aún en otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R4)R5.
En una modalidad específica, R2 es -NH-N = CHciclopropyl. En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro.
En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (IV) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente ¡nvención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (IV) que están en forma aislada y purificada.
La presente invención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (IV), a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (IV) a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (IV) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (IV) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ilustra ya sea través de la fórmula (IV) o (IV): (TV) en donde A, B, C y D son como se defin ió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (IV). U n Derivado de Purina de la fórmula (IV) es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórm ula (IV"), cuando el g rupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IV) es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IV), cuando el gru po D del Derivado de Purina de la fórm ula (IV") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (IV) . Un Derivado de Purina de la fórm ula (IV") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Pu rina de la fórmula (IV), cuando el grupo A del Derivado de Puri na de la fórmula (IV"), es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IV), y cuando el grupo D del Derivado de Puri na de la fórmula (IV"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (IV). En una modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) tienen la fórmula (IV) ilustrada anteriormente, en donde A, B , C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórm ula (IV), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (IV) están substancial mente de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (IV") En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) tienen la fórmula (IV"), ilustrado anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórm u la (IV), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (IV") están substancial mente libres de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórm ula (IV). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (IV) y un Derivado de Purina de la fórm u la (IV") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (IV) excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IV"). En una modalidad adicional , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) existen como u na mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (IV) y un Derivado de Pu rina de la fórmula (IV"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IV") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórm ula (IV). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (IV) y un Derivado de Purina de la fórmula (IV"). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) pueden existir en la forma de u n solo enantiomero, por ejemplo, el que se ilustra ya sea a través de la fórmula (IVa') o (IVa "): (IVa') en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Puri na de la fórmula (IV). U n Derivado de Purina de . la fórmula (IVa ') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (IVa"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IVa ') es el mismo que el grupo A del Derivado de Puri na de la fórmula (IVa ") y cuando el gru po D del Derivado de Purina de la fórmula (IVa ') es el mismo que el grupo D del Derivado de Pu rina de la fórmula (IVa "). U n Derivado de Purina de la fórmula (IVa ") es el enantiomero opuesto correspond iente de un Derivado de Purina de la fórmula (IVa'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IVa") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IVa'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (IVa") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (IVa'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (IV) tienen la fórmula (IVa'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (IV), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (IVa') están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (IV) tienen la fórmula (IVa"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (IV), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (IVa") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (IV) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (IVa') y un Derivado de Purina de la fórmula (IVa"), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórmula (IVa') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IVa"). Aún en otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (IV) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (IVa') y un Derivado de Purina de la fórmula (IVa"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IVa") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IVa'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (IV) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórmula (IVa') y un Derivado de Purina de la fórmula (IVa"). Un Derivado de Purina de la fórmula (IVa') es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (IV) cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IVa') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IV), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (IVa') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (IV). Un Derivado de Purina de la fórmula (IV) es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (IVa'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IV) es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IVa'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (IV) es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (IVa'). Un Derivado de Purina de la fórmula (IVa") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (IV"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IVa") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IV"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (IVa") es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (IV") U n Derivado de de Purina de la fórmula (IV") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (IVa "), cuándo el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IV") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (IVa "), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórm ula (IV) es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (IVa ") En una modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) tienen la fórmu la (IVa '), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (IV), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (IVa ') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) tienen la fórmula (IVa"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmu la (IV), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (IVa ") están su bstancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) tienen la fórmula (IV), ilustrada anteriormente, en donde A, B , C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (IV), y en donde los Derivados de Purina de la fórm ula (IV) están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) tienen la fórmula (IV"), ilustrada anteriormente, en donde A, B , C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (IV), y en donde los Derivados de Purina de la fórm ula (IV") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórm ula (IV) y un Derivado de Purina de la fórmula (Ha ') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IV) excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IVa '). En otra modalidad , los Derivados de Puri na de la fórmula (IV) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (IV) y un Derivado de Purina de la fórmula (IVa '), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IVa ') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IV). En u na modalidad adicional , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) existen como u na mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (IV) y un Derivado de Purina de la fórmula (IVa '). En u na modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (IV) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (IV") y u n Derivado de Purina de la fórmula (IVa '), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IV") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IVa"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (IV) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (IV") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (IVa"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IVa") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (IV"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (IV) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (IV") y un Derivado de Purina de la fórmula (IVa"). Una primera subclase de los Derivados de Purina de la fórmula (IV) es en donde R1 es- ciclopentil. Una segunda subclase de los Derivados de Purina de la fórmula (IV) es en donde R2 es -H. Una tercera subclase de los Derivados de Purina de la fórmula (IV) es en donde R2 es -Cl. Los Derivados de Purina de la fórmula (IV) ilustrativos que incluyen los compuestos que se describen a continuación: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5.2.12 LOS DERIVADOS DE PURINA DE LA FÓRMULA (V) Tal y como se manifestó anteriormente, la presente invención comprende Derivados de Purina que tiene la fórmula (V): en A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (V), y A y B son trans con respecto uno del otro, y B y C son cis con respecto uno del otro, y C y D son cis o trans con respecto uno del otro. En una modalidad, R1 es-C?-C?o alquilo. En otra modalidad, R1 es -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros) o -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 8 a 12 miembros). En otra modalidad, R1 es -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico) o -(CH2)n-(Cs-C12 cicloalquelino bicíclico). Aún en otra modalidad, R1es -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico) o -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquelino monocíclico). En una modalidad adicional, R1 es -(CH2)m-arilo. En una modalidad, R1a es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico En otra modalidad, R1a es -C3-C8 cicloalquelino monocíclico- En una modalidad específica, R1a es ciclopentilo. En otra modalidad, R1 y R2 están juntos con el átomo de carbono al que están adheridos desde — C3-C8 cicloalquilo monocíclico, o -C3-C8 cicloalquelino monocíclico, a -C8-C?2 cicloalquilo bicíclico, o -C8-d2 cicloalquelino bicíclíco. En una modalidad, R2 es -OR4 o -SR4. En otra modalidad, R2 es -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)OR3 o -NHNHC(O)NHR3. Aún en otra modalidad, R2 es -NH-N = C(R5)R6. En una modalidad específica, R2es -NH-N = CH-ciclopropyl. En una modalidad, C y D son cis con respecto uno del otro.
En otra modalidad, C y D son trans con respecto uno del otro. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (V) y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. La presente invención proporciona además Derivados de Purina de la fórmula (V) que están en forma aislada y purificada.
La presente invención proporciona además métodos para tratar de prevenir una condición, los cuales comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (V), a un animal que necesita del mismo. La presente ¡nvención proporciona además métodos para reducir el rango de metabolismos de un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (V) a un animal que necesita del mismo. La presente invención proporciona además métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina de la fórmula (V) a un animal que necesita del mismo. Los Derivados de Purina de la fórmula (V) pueden existir en la forma de un enantiomero simple, por ejemplo, el que se ¡lustra ya sea través de la fórmula (V) o (V): (V') En donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (V). Un Derivado de Purina de la fórmula (V) es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (V"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (V) es el mismo q ue el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (V), cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (V") es el mismo q ue el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (V). U n Derivado de Purina de la fórm u la (V") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórm ula (V), cuando el gru po A del Derivado de Purina de la fórmula (V"), es el mismo g rupo A del Derivado de Pu rina de la fórmula (V), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (V"), es el mismo grupo del Derivado de Purina de la fórmula (V). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórm ula (V) tienen la fórm ula (V) ilustrada anteriormente, en donde A, B , C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (V), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (V) están substancialmente de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (V"). En otra modalidad , los Derivados de Pu rina de la fórmula (V) tienen la fórmula (V"), ilustrado anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (V), y donde los Derivados de Purina de la fórmula (V") están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente, representado por la fórmula (V). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (V) existen como u na mezcla de un Derivado de Purina de la fórm ula (V) y un Derivado de Purina de la fórmula (V") en donde la cantidad del Derivado Purina de la fórmula (V) excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (V"). En u na modalidad adicional , los Derivados de Purina de la fórmula (V) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórm ula (V) y un Derivado de Purina de la fórmula (V"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (V") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (V). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (V) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Pu rina de la fórmula (V) y un Derivado de Purina de la fórmula (V"). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (V) pueden existir en la forma de un solo enantiomero , por ejemplo, el que se ¡l ustra ya sea a través de la fórmula (Va ') o (Va "): (Va') en donde A, B , C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (V).
Un Derivado de Purina de la fórmula (Va') es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Va"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Va') es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Va") y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Va') es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Va"). Un Derivado de Purina de la fórmula (Va") es el enantiomero opuesto correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Va'), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Va") es el mismo que el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Va'), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Va") es el mismo que el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Va'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (V) tienen la fórmula (Va'), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (V), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Va') están substancialmente libres de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (V) tienen la fórmula (Va"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (V), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Va") está substancialmente libre de su enantiomero opuesto correspondiente. En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (V) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (Va ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Va "), en donde la cantidad de un Derivado de Purina de la fórm ula (Va ') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Va "). Aún en otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (V) existen como una mezcla de un Derivado de Purina (Va ') y u n Derivado de Purina de la fórmula (Va "), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Va ") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Va '). En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (V) existen como una mezcla racémica de un Derivado de Purina de la fórm ula (Va ') y un Derivado de Purina de la fórmula (Va "). Un Derivado de Purina de la fórm ula (Va ') es el otro anomero correspondiente de u n Derivado de Purina de la fórmu la (V) cuando un grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Va ') es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (V), y cuando el gru po D del Derivado de Purina de la fórm ula (Va ') es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (V). U n Derivado de Purina de la fórmula (V) es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Va '), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (V) es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Va '), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (V) es el mismo grupo D del Derivado de Purina de la fórmula (Va '). U n Derivado de Puri na de la fórmula (Va ") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmu la (V"), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Va ") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórm ula (V"), y cuando el grupo D es del Derivado de Purina de la fórmula (Va ") es el mismo g rupo del Derivado de Purina de la fórmula (V") Un Derivado de de Purina de la fórmula (V") es el otro anomero correspondiente de un Derivado de Purina de la fórmula (Va "), cuando el grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (V") es el mismo grupo A del Derivado de Purina de la fórmula (Va "), y cuando el grupo D del Derivado de Purina de la fórm ula (V) es el mismo gru po D del Derivado de Purina de la fórmula (Va ") En una modalidad , los Derivados de Purina de la fórmula (V) tienen la fórmula (Va '), ¡lustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Pu ri na de la fórmula (V), y en donde los Derivados de Pu rina de la fórm ula (Va ') están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad , los Derivados de Purina de la fórm ula (V) tienen la fórmula (Va "), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (V), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (Va") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (V) tienen la fórmula (V), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (V), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (V) están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (V) tienen la fórmula (V"), ilustrada anteriormente, en donde A, B, C y D son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (V), y en donde los Derivados de Purina de la fórmula (V") están substancialmente libres de su otro anomero correspondiente. En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (V) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (V) y un Derivado de Purina de la fórmula (Va') en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (V) excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Va'). En otra modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (V) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (V) y un Derivado de Purina de la fórmula (Va'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Va') excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (V). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (V) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (V) y un Derivado de Purina de la fórmula (Va'). En una modalidad, los Derivados de Purina de la fórmula (V) existen como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (V") y un Derivado de Purina de la fórmula (Va'), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (V") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Va"). En otra modalidad, el Derivado de Purina de la fórmula (V) existe como una mezcla de un Derivado de Purina de la fórmula (V") y de un Derivado de de Purina de la fórmula (Va"), en donde la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (Va") excede la cantidad del Derivado de Purina de la fórmula (V"). En una modalidad adicional, los Derivados de Purina de la fórmula (V) existen como una mezcla igual de un Derivado de Purina de la fórmula (V") y un Derivado de Purina de la fórmula (Va"). 5.3 MÉTODOS PARA ELABORAR LOS DERIVADOS DE PURINA Los Derivados de Purina pueden elaborarse de acuerdo con los métodos publicados (ver la publicación de Cristalli y Asociados, J. Med. Chem. 35:2363-2369, 1992; Cristalli y Asociados, J. Med. Chem. 37:1720-1726, 1994; Cristalli y Asociados, J. Med. Chem. 38:1462-1472, 1995, y Camaioní y Asociados, Boorg. Med. Chem. 5:2267-2275, 1997), o utilizando los procedimientos sintéticos que se indican más adelante en los esquemas del 1 al 12. El esquema 1 muestra métodos para elaborar intermediarios de nucleósido que son útiles para elaborar los Derivados de Purina de las fórmulas (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (II), (lll), (IV), y (V). Esquema 1 en donde R2 es tal como se definió anteriormente para los Derivados de Purina de las Fórmulas (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (II), (III), (IV), y (V). El compuesto de ribosa protegido de la fórmula l, se puede acoplar con un compuesto de purina de la fórmula II utilizando hexametildisilazida de litio y triflato de trimetilsílilo, seguido de eliminación con acetonida utilizando ácido trifluoroacético para proporcionar intermediarios de nucleósido de la fórmula 3 y sus otros anómeros correspondientes de la fórmula 4. En forma similar, el diacetato de ribosa de la fórmula 5 puede acoplarse con un compuesto de la fórmula 2, utilizando hexametildisilazida de litio y triflato de tri meti Is il ilo para proporcionar intermediarios de nucleósido protegidos con acetonida de la fórmula 6 y sus otros anómeros correspondientes de la fórmula 7. El esquema 2 muestra un método útil para elaborar los intermediarios de adenosina de la fórmula 8, los cuales son útiles para elaborar los Derivados de Purina de las fórmulas (la), (Ib), (le), (Id), (le). Esquema 2 en donde R1 y R2 son como se definió anteriormente para los Derivados de Purina. El derivado de 6-cloroadenosina de la fórmula 3a se convierte a su 2',3'-acetonida utilizando acetona y 2,2-dimetoxipropano en la presencia de ácido camforsulfónico. La acetonida puede derivarse en forma adicional utilizando una amina de la fórmula R -NH2 en la presencia de una base para proporcionar compuestos de la fórmula 8. El esquema 3 muestra un método útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (la).
Esquema 3 8 Derivados de Purina de la Fórmula (la) en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (la). Los intermediarios de adenosina de la fórmula 8 pueden ser convertidos a sus análogos de ácido 5'-sulfónico, los cuales pueden ser clorinados posteriormente utilizando cloruro de tionilo para proporcionar los intermediarios de 5'-clorosulfonato correspondientes. Los intermediarios de clorosulfonato pueden hacerse reaccionar posteriormente con amonia para proporcionar los intermediarios de 5'-sulfonamida correspondientes. La eliminación de acetonida utilizando TFA/agua proporcionan los Derivados de Purina de la fórmula (la). La metodología útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (Ib) se describe en el esquema 4. Esquema 4 o Derivados de Purina de la Fórmula (Ib) en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (Ib). Los intermediarios de adenosina de la fórmula 8 pueden convertirse a sus análogos de 5'-nitrato utilizando ácido nítrico en la presencia de anhídrido acético u otros agentes de nitración, tal como MsCI/ONO3 o tetrafluoroborato de nitrosonío. La eliminación de acetonida utilizando TFA/agua proporciona los Derivados de Purina de la fórmula (Ib). La metodología útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (le) se indica a continuación en el esquema 5. Esquema 5 8 Derivados de Purina de la Fórmula (le) en donde R , R2, y R5 son como se definen anteriormente en la presente invención para los Derivados de Purina de la fórmula (le). Los intermediarios de adenosina de la fórmula 8 pueden convertirse a sus análogos de perclorato de 5'-alcox¡fosfonio utilizando CCI -P(NMe2)3, posteriormente tratando el producto de esta reacción con perclorato de amonio. Los percloratos de 5'-alcoxifosfonio de intermediarios pueden hacerse reaccionar subsecuentemente con una amina de la fórmula NH2R5, para proporcionar los análogos 5'-am¡no. La eliminación de acetonida utilizando TFA/agua proporciona los Derivados de Purina de la fórmula (le). La metodología útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (Id), en donde R3 es -CH2OSO3H se indica en el esquema 6. Esquema 6 es CH2OS03H en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente ¡nvención para los Derivados de Purina de la fórmula (Id). Los intermediarios de adenosina de la fórmula 8 pueden tratarse con complejo de trióxido de azufre-piridina para proporcionar el intermediario de sal de piridina de ácido 5'-sulfónico correspondiente. El intermediario de sal de piridina puede ser neutralizado utilizando NaOH ó KOH, seguido de eliminación de acetonida utilizando TFA/agua para proporcionar la sal de sodio o potasio correspondiente, respectivamente, de los Derivados de Purina de la fórmula (Id), en donde R3 es - CH2OSO3H. El tratamiento de sal de sodio o potasio con ácido acuoso fuerte, tal como ácido sulfúrico o clorhídrico, proporciona los Derivados de Purina de la fórmula (Id), en donde R3 es -CH2OSO3H. La metodología útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (Id), en donde R3 es -ONO, se señala en el esquema 7. Esquema 7 ^ Derivados de Purina de la Fórmula (Id) en donde R3es -CH^ONO en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente invención para los Derivados de Purina de la fórmula (Id). Los intermediarios de adenosina de la fórmula 8 pueden ser tratados con complejo de fluoroborato de nitrosonio para proporcionar los intermediarios de nitrosooxi correspondientes. La eliminación de acetonida utilizando TFA/agua proporciona los Derivados de Purina de la fórmula (Id), en donde R3 es -CH2ONO. La metodología útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (le), en donde R3 es -OSO2NH/C?-C10 alquilo), -OSO2N(C-?-C?o alquilo)2, ó -OSO2NH-arilo, se señala en el esquema 8.
Esquema 8 Derivados de Purina de la Fórmula (le) en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente invención para los Derivados de Purina de la fórmula (le). Los intermediarios de adenosina de la fórmula 8 pueden ser tratados con complejo de trióxido de azufre-piridina para proporcionar los intermediarios de ácido 5'-sulfónico correspondientes, los cuales subsecuentemente pueden ser tratados con cloruro de tionilo para proporcionar los intermediarios de 5'-clorosulfonato. Los intermediarios de clorosulfonato pueden hacerse reaccionar posteriormente con una amina de la fórmula H2N-(C?-C 0 alquilo), HN(C?-do alquilo)2 ó H2N-arilo para proporcionar los intermediarios de 5'-suIfonamida correspondientes. La eliminación de acetonida utilizando TFA/agua proporciona los Derivados de Purina de la fórmula (le), en donde R3 es -OSOZNHÍCÍ-CÍO alquilo), -OSO2N(C?-C?0 alquilo), -OSOzN^-C-io alquilo)2, ó OSO2NH-arilo. La metodología útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (II) se señala en el esquema 9.
Esquema 9 3a Derivados de Purina de la Fórmula (II) en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (I I ). Los derivados de 6-cloroadenosina de la fórmula 3a, se pueden convertir a sus derivados de 6-hidrazina de la fórmula 9 al momento de reaccionar con hidrazina. Los compuestos de la fórmula I pueden ser tratados posteriormente con u n compuesto de carbonilo de la fórmula 1 0 para proporcionar los Derivados de Purina de la fórmula (I I ). La metodología útil para elaborar los . Derivados de Purina de la fórmula (l l l ) se señalan en el esq uema 1 0. Esquema 10 Derivados de Purina de la Fórmula (lll) en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (lll). Los compuestos de la fórmula 3b pueden ser protegidos como sus derivados de 2'-,3'-acetonida y su grupo 5'-OH puede ser convertido a un grupo R3 utilizando metodología bien conocida para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. La eliminación subsecuente de la unidad de acetonida utilizando TFA, produce los compuestos de 6-cloroadenosina de la fórmula 12, los cuales pueden ser convertidos a sus derivados de 6-hidrazino de la fórmula 13 utilizando hidrazina. Los compuestos de hidrazino de la fórmula 13, pueden ser tratados posteriormente con un compuesto de carbonilo de la fórmula 10 para proporcionar los Derivados de Purina de la fórmula (III). La metodología útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (IV) se señala en el esquema 11. Esquema 11 3a 9 Derivados de Purina de la Fórmula (IV) en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente para los Derivados de Purina de la fórmula (IV). Los derivados de 6-cloroadenosina de la fórmula 3a pueden convertirse a sus derivados de 6-hidrazina de la fórmula 9 al hacerse reaccionar con hidrazina. Los compuestos de la fórmula 9 pueden ser tratados posteriormente con un aldehido de la fórmula 14 para proporcionar los Derivados de Purina de la fórmula (IV). La metodología útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (V) se señala en el esquema 12. Esquema 12 en donde R1, R1a, y R2 son como se definen anteriormente en la presente invención para los Derivados de Purina de la fórmula (V). Los derivados de 6-cloroadenosina de la fórmula 3a pueden convertirse a sus derivados de 6-hidrazina de la fórmula 9 al hacerse reaccionar con hidrazina. Los compuestos de la fórmula 9 pueden ser tratados posteriormente con un compuesto de carbonilo de la fórmula 15 para proporcionar los Derivados de Purina de la fórmula (V). La metodología útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (Ih), en donde R1 es ciclopent-1-ol-2-ilo se señala en el esquema 13.
Esquema 13 37 Se hace reaccionar 2-aminociclopentanol (34) con cloruro de carbobenzoiloxi (CBZCI) para proteger la funcionalidad amino como su derivado de carbobenzoiloxi . El grupo OH del derivado de carbobenzoiloxi se convierte posteriormente a su éter trietilsilílico correspondiente utilizando cloruro de trietilsililo en la presencia de imidazole. Posteriormente se elimina el grupo de protección carbobenzoiloxi a través de hidrogenación catalítica para proporcionar el compuesto de amina 35. El compuesto 35 se acopla con el compuesto 36 en etanol en reflujo para proporcionar el compuesto 37, el cual subsecuentemente es nitrado utilizando anh íd rido acético/ácido n ítrico y posteriormente se hace reaccionar con ácido trifluoroacético para eli minar el grupo de acetonida y proporcionar el compuesto 38.
La metodología útil para elaborar los Derivados de Purina de la fórmula (Ih), en donde R1 es ciclopent-1-ol-3-ílo se señala en el esquema 14. Esquema 14 Se hace reaccionar 3-aminociclopentanol (39) con CBZCl para proteger la funcionalidad amino como su derivado de carbobenzoiloxi. El grupo OH del derivado de carbobenzoiloxi se convierte posteriormente a su éter trietilsilílico correspondiente utilizando cloruro de trieti Isililo en la presencia de ¡midazole. Posteriormente el grupo de protección de carbobenzoiloxi se elimina mediante hidrogenación catalítica para proporcionar el compuesto de amina 40. El compuesto 40 se acopla con el compuesto 36 en etanol en reflujo para proporcionar el compuesto 41, el cual es nitrado subsecuentemente utilizando anhídrido acético/ácido nítrico y posteriormente se hace reaccionar con ácido trifluoroacético para eliminar el grupo de acetonida y proporcionar el compuesto 42. 5.4 ADMINISTRACIÓN TERAPÉUTICA/PROFILÁCTICA Y COMPOSICIONES DE LA PRESENTE INVENCIÓN Debido a su actividad, los Derivados de Purina son convenientemente útiles en medicina veterinaria y humana. Tal como se describió anteriormente, los Derivados de Purina son útiles para: (i) tratar o prevenir la condición en un animal que necesita del mismo; (¡i) reducir el rango de metabolismo de un animal; ó (iii) proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio utilizando cardioplejía. Cuando se administra a un animal, los Derivados de Purina pueden administrarse como un componente de una composición que comprende un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. Las composiciones de la presente invención, las cuales comprenden un Derivado de Purina, pueden administrarse en forma oral. Los Derivados de Purina también pueden administrarse a través de cualquier otra ruta conveniente, por ejemplo, mediante infusión o inyección de bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mococutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal, o intestinal) y se pueden administrar junto con otro agente biológicamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se pueden utilizar varios sistemas de suministro conocidos, incluyendo encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas y cápsulas. Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, ¡ntradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante inhalación o tópica, particularmente a los oídos, nariz, ojos, o piel. En algunos casos, la administración dará como resultado la liberación de Derivados de Purina en el torrente sanguíneo. El modo de administración puede dejarse a discreción del especialista. En una modalidad, los Derivados de Purina se administran en forma oral. En otra modalidad, los Derivados de Purina se administran en forma intravenosa. En otra modalidad, cuando los Derivados de Purina se utilizan para reducir el rango de metabolismo de un animal, los Derivados de Purina pueden administrarse mediante infusión intravenosa continua. En otras modalidades, puede ser deseable administrar los Derivados de Purina en forma local. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a manera de limitación, mediante infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con un vendaje después de la cirugía, mediante inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o en enema o por medio de un implante, siendo el implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas sialásticas o fibras. En ciertas modalidades, puede ser deseable introducir los Derivados de Purina en el sistema nervioso central, sistema circulatorio o tracto gastrointestinal mediante cualquier ruta adecuada, incluyendo intraventricular, inyección ¡ntratecal, inyección paraespinal, inyección epidural, enema y mediante inyección adyacente al nervio periférico. La inyección intraventricular puede facilitarse a través de un catéter intraventricular, por ejemplo, adherido a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. También se puede emplear administración pulmonar, por ejemplo, a través del uso de un inhalador de nebulizador, y formulación con un agente de aerosolización, o mediante perfusión en un tensoactivo pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas modalidades, los Derivados de Purina pueden formularse como un supositorio, con enlazadores de excipientes tradicionales tales como triglicéridos. En otra modalidad, los Derivados de Purina pueden suministrarse en una vesícula, en particular un liposoma (por ejemplo ver la Publicación de Langer, Science 249:1527-1533 (1990) y Treat of Prevent y Asociados, Liposomes in the Terapy of Infections Dísease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)). En todavía otra modalidad, los Derivados de Purina pueden suministrarse en un sistema de liberación controlada o sistema de liberación sostenida (ver por ejemplo la publicación de Goodson, in Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, páginas 115-138 (1984)). Otros sistemas de liberación controlada o sostenida descritos en la revisión de Langer, Science 249:1527-1533 (1990) pueden ser utilizados. En una modalidad, se puede utilizar una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald y Asociados, Surgery 88:507 (1980); y Saudek y Asociados, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se puede utilizar materiales poliméricos (ver la publicación Medical Applications of Controlled Reléase (Lander y Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy y Asociados, Science 228:190 (1935); Duríng y Asociados, Ann. Neural. 25:351 (1989); y Howard y Asociados, J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Aún en otra modalidad, se puede colocar un sistema de liberación sostenida o controlada en proximidad de un objetivo de los Derivados de Purina, por ejemplo, la columna espinal, cerebro, colon, piel, corazón, pulmón o tracto gastrointestinal, requiriendo de esta forma únicamente una fracción de la dosis sistémica. Las composiciones de la presente ¡nvención pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente fisiológicamente aceptable. Dichos excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser líquidos, tales como agua y aceite, incluyendo los de petróleo, animal, vegetales, o de origen sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de frijol soya, aceite mineral, aceite de cártamo y similares. Los excipientes fisiológicamente aceptables pueden ser salinos, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden utilizar agentes auxiliares, de estabilización, de engrosamiento, lubricación y coloración. En una modalidad, los excipientes fisiológicamente aceptables son estériles cuando se administran a un animal. El agua puede ser un excipiente particularmente útil cuando el Derivado de Purina se administra en forma intravenosa. Las soluciones salinas y soluciones de dextrosa y glicerol acuosas, también pueden ser empleadas como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes fisiológicamente adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, flúor, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las composiciones de la presente invención, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes de humectación y emulsificación o agentes de regulación de pH. Las composiciones de la presente ¡nvención pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pildoras, pellets, cápsulas, cápsu las q ue contienen l íquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rocíos, suspensiones, o cualquier otra forma adecuada para uso. En una modalidad , la composición está en la forma de una cápsula . Otros ejemplos de excipientes fisiológicamente aceptables adecuados se describen en la publicación de Remi ngton's Pharmaceutical Science 1447-1 676 (Alfonso R. Gennaro eds. , 19a edición , 1 995), incorporado a la presente invención como referencia. En una modalidad , los Derivados de Purina se form ulan de acuerdo con procedimientos de rutina como una composición adaptada para administración oral a seres hu manos. Las composiciones para administración oral pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, suspensiones acuosas o aceitosas, granulos, polvos, emu lsiones, cápsulas, jarabes, o elíxires por ejemplo . Las composiciones administradas en forma oral pueden contener uno o más agentes, por ejemplo , agentes de endulzamiento tales como fructosa, aspartame, sacarina; agentes de saborización tales como yerbabuena, aceite de "Winterg reen", o cereza; agentes de coloración ; y agentes de conservación para proporcionar una preparación farmacéuticamente de buen sabor. Además, cuando están en forma de tableta o pildora, las composiciones pueden estar recubiertas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal proporcionando de esta forma una acción sostenida durante un período de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables q ue rodean la cond ucción osmóticamente activa de un Derivado de Purina también son útiles para composiciones q ue se administran en forma oral . En estas últimas plataformas, el fluido del ambiente que rodea la cápsula puede ser in hibido a través del com puesto de conducción, el cual se expande para desplazar el agente o composición del agente a través de una apertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de sumi nistro de orden esencialmente de cero en forma opuesta a los perfiles spiked de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede utilizar un material de retraso en tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol . Las composiciones orales pueden ¡ncl uir excipientes estándares tales como manitol , lactosa, almidón , estearato de magnesio, sacarina de sodio , celulosa, y carbonato de magnesio. En una modalidad , los excipientes son de grado farmacéutico. En otra modalidad los Derivados de Purina pueden form ularse para administración intravenosa. Normalmente, las composiciones para ad ministración intravenosa comprenden regu lador acuoso isotónico estéril . Cuando es necesario, las com posiciones también pueden incl uir un agente de solubilización . Las composiciones para administración intravenosa pueden incluir opcionalmente un anestésico local tal como lig nocaína para aliviar el dolor en el sitio de la inyección.
Los componentes de las composiciones pueden ser administrados ya sea por separado o mezclados juntos en una forma de dosificación de unidad, por ejemplo, un polvo liofilizado seco o concentrado libre de agua en un contenedor sellado en forma hermética, tal como una ampolleta o sobre que indica la cantidad de Derivado de Purina. Cuando los Derivados de Purina serán administrados mediante infusión, posteriormente se suministran, por ejemplo, con una botella de infusión que contiene agua de grado farmacéutico estéril o solución salina. Cuando los Derivados de Purina se administran mediante inyección, se puede proporcionar una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina, de modo que los ingredientes puedan ser mezclados antes de la administración. Los Derivados de Purina se pueden administrar a través de medios de liberación controlada o liberación sostenida o a través de aparatos de suministro que son conocidos para los expertos en la técnica. Dichas formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar liberación controlada o sostenida de uno o más ingredientes activos, utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de capas múltiples, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variadas. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo las q ue aquí se describen , pueden ser fácilmente seleccionadas para utilizarse con los ing redientes activos de la presente invención . Por lo tanto la presente invención comprende formas de dosificación de unidad simples adecuadas para administración oral, tal como, pero sin limitarse a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel , pastillas que están adaptadas para liberación controlada o sostenida. En una modalidad , una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un Derivado de Purina para tratar o prevenir la condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida, incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, y cumplimiento del paciente incrementado. Además, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden afectar de manera favorable el tiempo de generación de acción u otras características, tal como niveles de sangre del Derivado de Purina, y por lo tanto pueden reducir el surgimiento de efectos secundarios adversos. Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un Derivado de Purina que produce rápidamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y libera en forma gradual y continua otras cantidades del Derivado de Purina para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado . Para mantener un nivel constante del Derivado de Purina en el cuerpo, el Derivado de Purina puede ser liberado de la forma de dosificación en un rango que reemplazará la cantidad de Derivado de Purina q ue está siendo metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada o sostenida de un ingrediente activo puede estimularse a través de varias condiciones, incluyendo pero sin limitarse a, cambios en pH , cambios en temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos. La cantidad del Derivado de Purina que es efectiva para tratar o prevenir una condición , reducir el rango de metabolismo de un animal, o proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, se puede determinar mediante técnicas clínicas estándar. Además, se pueden emplear opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar a identificar los rangos de dosificación óptima . La dosis precisa que será empleada también puede depender de la ruta de ad ministración , y la severidad de la condición q ue esté siendo tratada y puede ser decidida de acuerdo con el juicio de un especialista del cuidado de la salud . Sin embargo, las cantidades de dosificación efectiva adecuadas fluctúan desde aproximadamente 1 0 microgramos hasta aproximadamente 5 gramos aproximadamente cada 4 horas, aunq ue normalmente son de aproximadamente 500 mg ó menos cada 4 horas. En una modalidad, la dosificación efectiva es de aproximadamente 0.01 mg , 0.5 mg , aproximadamente 1 mg , aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1.2 g, aproximadamente 1.4 g, aproximadamente 1.6 g, aproximadamente 1.8 g, aproximadamente 2.0 g. aproximadamente 2.2 g. aproximadamente 2.4 g. aproximadamente 2.6 g. aproximadamente 2.8 g. aproximadamente 3.0 g. aproximadamente 3.2 g. aproximadamente 3.4 g. aproximadamente 3.6 g. aproximadamente 3.8 g. aproximadamente 4.0 g. aproximadamente 4.2 g. aproximadamente 4.4 g, aproximadamente 4.6 g> aproximadamente 4.8 g, y aproximadamente 5.0 g, cada 4 horas. Las dosificaciones equivalentes pueden administrarse durante diversos períodos de tiempo incluyendo, pero sin limitarse a, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes, y aproximadamente cada dos meses. El número y frecuencia de dosificaciones que corresponden a un curso completo de terapia , puede determinarse de acuerdo con el juicio de un especialista en cuidado de la salud . Las cantidades de dosificación efectivas aquí descritas se refieren a cantidades totales administradas; esto es, si se administra más de un Derivado de Purina, las cantidades de dosificación efectiva corresponden a la cantidad total administrada. La cantidad de un Derivado de Purina que es efectiva para tratar o prevenir una condición o proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía normalmente fluctúan desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, en una modalidad desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por d ía, y en otra modalidad , desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. La cantidad de Derivado de Purina que es efectiva para reducir el rango de metabolismo de un animal , normalmente fl uctúa desde aproximadamente 1 µg/kg hasta aproximadamente 1 0 mg/kg , en una modalidad , desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal al d ía, y en otra modalidad , desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 2.5 mg/kg de peso corporal al d ía. Cuando un Derivado de Purina es un componente de una solución que es útil para mantener la viabilidad de un órgano ex vivo, la concentración del Derivado de Purina en la solución que es efectiva para mantener la viabilidad del órgano, es de entre aproximadamente 1 nM hasta aproximadamente 1 mM. Los Derivados de Purina pueden ensayarse in vitro o in vivo para la actividad profiláctica o terapéutica deseada antes de utilizarse en humanos. Los sistemas de modelo animal pueden utilizarse para demostrar seguridad y eficacia. Los métodos de la presente invención para tratar o prevenir una condición, reducir el rango de metabolismo de un animal o proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, pueden comprender además administrar otro agente terapéutico al animal al que se le está administrando un Derivado de Purina. En una modalidad, el otro agente terapéutico se administra en una cantidad efectiva. Las cantidades efectivas de otros agentes terapéuticos son bien conocidas para los expertos en la técnica. Sin embargo, también está dentro de las habilidades de un artesano determinar el rango de cantidad efectiva óptimo del otro agente terapéutico. En una modalidad de la presente invención, cuando se administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad efectiva del Derivado de Purina es menor a lo que podría ser su cantidad efectiva cuando no se administra el otro agente terapéutico. En este caso, sin limitarse a teoría alguna, se considera que los Derivados de Purina y los otros agentes terapéuticos actúan en forma sinérgica. En una modalidad, el otro agente terapéutico es un agente anti-inflamatorio. Los ejemplos de agentes anti-inflamatorios útiles incluyen, pero no se limitan a, adrenocorticosteroides tales como cortisol, cortísona, fluorocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona; y agentes anti-inflamatorios no esferoidales (NSAlDs), tales como aspirina, acetaminofén, indometacina, sulindac, tolmetina, diclofenac, cetorolac, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, rofecoxib, celecoxib, etodolac, y nimesulida. En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente antidiabético. Los ejemplos de agentes antidiabéticos útiles incluyen, pero no se limitan a glucagones; somatostatina; diazóxido; sulfonilureas tales como toibutamida, acetohexamida, tolazamida, cloropropamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida y glimepírida; secretagogos de ¡nsulina tales como repaglinida y nateglinída; biguanidas tales como metformina y fenformina; tiazolidenodionas tales como pioglitazona, rosiglitazona, y troglitazona; e inhibidores de a-glucosidasa tales como acarbosa y miglitol. En una modalidad adicional del otro agente terapéutico es un agente de enfermedad anti-cardiovascular. Los ejemplos de agentes de enfermedad anticardiovascular ¡ncluyen pero no se limitan a carnitina; tiamina; lidocaína; amiodarona; procainamida; mexiletina; tosilato de bretilio; propanolol; sotalol; y antagonistas de receptor muscarínico, tales como atropina, escopolamina, homatropina, tropicamida, pirenzipina, ipratropio, tiotropio, y tolerodina. En otra modalidad , el otro agente terapéutico es un agente analgésico. Los ejemplos de agentes analgésicos útiles ¡ncluyen pero no se limitan a buprenorfina, neperidina, morfina, codeína, propoxifeno , fentanilo, sufentanilo, clorhidrato de etorpina, hidrocodona, hidromorfona, nalbufina, butorfanol, oxicodona, aspirina, ibuprofeno, sodio de naproxeno, acetaminofen , xilazina, metedomidina, carprofén, naprosina, y pentazocina. En una modalidad específica, el otro agente terapéutico es buprenorfina. En otra modalidad, el otro agente terapéutico es un agente anti-emético. Los ejemplos de agentes anti-eméticos útiles ¡ncluyen , pero no se limitan a, metoclopromida, domperidona, proclorperazina, prometazina , clorpromazina , trimetobenzamida, ondansetron , granisetrón , hidroxizina , monoetanolamina de acetil-leucina , alizaprida, azasetrón , benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenhidrinato, difenidol , dolasetrón , meclizina, metalatal, metopímazina, nabilona, oxiperndilo, pipamazina, escopolamina, sulpirido, tetrahidrocanabinol , tietilperazina , tioproperazina, tropisetrón o mezclas de los mismos. Un Derivado de Purina y el otro agente terapéutico pueden actuar en forma adicional, o en una modalidad , en forma sinérgica. En una modalidad, un Derivado de Purina se administra en forma concurrente con otro agente terapéutico. En una modalidad , se puede administrar una composición que comprende una cantidad efectiva de u n Derivado de Purina y una cantidad efectiva de otro agente terapéutico. Como alternativa, una composición que comprende una cantidad efectiva de un Derivado de Purina y una composición diferente que comprende una cantidad efectiva de otro agente terapéutico puede administrarse en forma concurrente. En otra modalidad , una cantidad efectiva de un Derivado de Purina se administra antes o en forma subsecuente a la administración de una cantidad efectiva de otro agente terapéutico . En esta modalidad , el Derivado de Purina se administra mientras que el otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro agente terapéutico se administra en tanto que el Derivado de Purina ejerce su efecto preventivo o terapéutico para tratar o prevenir una condición , reduciendo el rango de metabolismo de un animal o protegiendo el corazón del animal contra daño al miocardio durante card ioplejía. Se puede preparar una composición de la presente invención utilizando un método que comprende mezclar en adiciones un Derivado de Purina y un veh ículo o excipiente fisiológicamente aceptable. La mezcla en adiciones se puede llevar a cabo utilizando métodos conocidos para mezclar en adiciones un compuesto (o sal) y un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable. 5.6 USOS TERAPÉUTICOS O PROFILÁCTICOS DE LOS DERIVADOS DE PURINA 5.6.1 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UNA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Se puede tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular a través de la administración de una cantidad efectiva de un Derivado de Purina. Las enfermedades cardiovasculares que pueden ser tratadas o prevenidas a través de la administración de una cantidad efectiva de un Derivado de Purina ¡ncluyen, pero no se limitan a, ateroesclerosis, falla cardíaca congestiva, ataque circulatorio, cardiomiopatía, transplante cardíaco, cardioplejía, y arritmia cardíaca. En una modalidad, la enfermedad cardiovascular es una arritmia cardíaca, falla cardíaca congestiva, ataque circulatorio o cardiomiopatía. En una modalidad, la arritmia cardíaca es una taquicardia o una arritmia idiotópica. En otra modalidad, los métodos para tratar una enfermedad cardiovascular son útiles para convertir una arritmia cardíaca a ritmo sinus normal. Aún en otra modalidad, la taquicardia es fibrilación atrial, taquicardia supraventricular, agitación atrial, taquicardia supraventricular peroximal, taquicardia atrial paroximal, taquicardia sinus, taquicardia de reentrada nodal atrioventricular o taquicardia originada por síndrome de Wolff-Parkinson-White Syndrome. En una modalidad adicional, los métodos para tratar una taquicardia son útiles para disminuir el rango ventricular de un animal a un rango no menor a aproximadamente 40 latidos por minuto. En una modalidad específica, los métodos son útiles para disminuir el rango ventricular de un animal a un rango de desde aproximadamente 60 latidos por minuto hasta aproximadamente 100 latidos por minuto. 5.6.2 PROTECCIÓN DEL CORAZÓN DE UN ANIMAL CONTRA DAÑO AL MIOCARDIO DURANTE CARDIOPLEJÍA En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para inducir cardioplejía, en donde los métodos comprenden administrar a un animal que necesita de los mismos una cantidad efectiva de un agente que induce cardioplejía y un Derivado de Purina. Los agentes que inducen la cardioplejía útiles en la presente invención, ¡ncluyen pero no se limitan a, cloruro de potasio, procaína, lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandil, pinacidil, halotano, solución de St. Thomas, solución de Fremes, monoxima de 2,3-butanodíona y esmolol. En una modalidad, el agente que induce la cardioplejía es lidocaína. En una modalidad, un agente que induce cardioplejía y un Derivado de Purina están presentes dentro de la misma composición. Los métodos de la presente invención para inducir la cardioplejía son útiles para prevenir o minimizar daño al miocardio durante la cardioplejía. Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona métodos para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplejía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo una cantidad efectiva de: (a) un agente de inducción de cardioplejía; y (b) un Derivado de Purina. En una modalidad, el agente que induce cardioplejía se administra antes de la administración del Derivado de Purina. En otra modalidad, el Derivado de Purina se administra antes de la administración del agente que induce cardioplejía. En una modalidad adicional, el agente que induce la cardioplejía y el Derivado de Purina se administran en forma concurrente. En otra modalidad, el agente que induce cardioplejía y el Derivado de Purina se administran de tal modo que el Derivado de Purina ejerza su efecto de protección profiláctica contra daño al miocardio en tanto que el agente que induce la cardioplejía ejerce su efecto cardiopléjico. 5.6.3 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UN TRASTORNO NEUROLÓGICO Se puede tratar o prevenir un trastorno neurológico mediante la administración de una cantidad efectiva de un Derivado de Purina. Los trastornos neurológicos que pueden ser tratados o prevenidos administrando una cantidad efectiva de un Derivado de Purina incluyen, pero no se limitan a, trastorno de convulsiones tales como epilepsia; dolor, incluyendo dolor postoperatorio agudo, dolor por cáncer, dolor neuropático, dolor que resulta de cirugía, dolor de labor de parto y durante el parto, síndrome de dolor psicogénico y dolor de cabeza, incluyendo dolor de cabeza de migraña y dolor de cabeza cluster; delirio y demencia, tal como demencia de cuerpo de Lewis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; un trastorno del sueño, tal como insomnio, hipersomnía, síndrome de apnea del sueño, síndrome de pata inquieta o parasomnia; un trastorno de nervio craneal tal como parálisis de Bell; un trastorno de movimiento, tal como temblor, distonia, síndrome de Tourette, míoclonus, enfermedad de Huntington, degeneración córtico-basal, corea, un trastorno de movimiento inducido por fármaco, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson o síndrome de Parkinson, tal como atrofia de sistema múltiple, enfermedad de Wilson, o estado de infarto múltiple; enfermedad de desmielinación, tal como esclerosis múltiple o esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad neuromuscular, tal como distrofia muscular; enfermedad cerebrovascular tal como ataques; trastorno neuroftálmico; y un trastorno psiquiátrico, incluyendo pero sin limitarse a, trastorno somatoforme tal como hipocondriasis o trastorno dismórfico del cuerpo; trastornos de disociación tal como trastorno de pánico, trastornos fóbicos o trastornos obsesivos-compulsivos; trastornos de humor, tal como depresión o trastornos bipolares; trastornos de personalidad; trastornos psícosexuales; comportamiento suicida; esquizofrenia, trastorno psicótíco breve y trastorno delusional. En una modalidad, el trastorno neurológico tratado o prevenido es epilepsia, dolor o ataque. En una modalidad, los métodos de la presente invención para tratar dolor comprenden además la administración de un agente analgésico adicional. En una modalidad específica, el agente analgésico adicional es buprenorfina. 5.6.4 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE UNA CONDICIÓN ISQUÉMICA Se puede tratar o prevenir una condición isquémica mediante la administración de una cantidad efectiva de un Derivado de Purina. Las condiciones isquémicas que pueden ser tratadas o prevenidas administrando una cantidad efectiva de un Derivado de Purina ¡ncluyen, pero no se limitan a, angina estable, angina inestable, isquemia al miocardio, isquemia hepática, isquemia de arteria mesentérica, isquemia intestinal, infarto al miocardio, isquemia de limbo crítica, isquemia de limbo crítica crónica, isquemia erebral, isquemia cardíaca aguda y una enfermedad isquémica del sistema nervioso central, tal como ataque o isquemia cerebral. En una modalidad, la condición isquémica es isquemia al miocardio, angina estable, angina inestable, ataque, enfermedad cardíaca isquémica, o isquemia cerebral. 5.6.5 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE LESIÓN POR REPERFUSIÓN Una lesión por reperfusión se puede tratar o prevenir mediante la administración de una cantidad efectiva de un Derivado de Purina. La lesión por reperfusión puede resultar después de un episodio que ocurre naturalmente, tal como infarto al miocardio o ataque, o durante un procedimiento quirúrgico en donde el flujo de sangre en los vasos sanguíneos se bloquea en forma intencional o no intencional. Las lesiones por reperfusión pueden tratarse o prevenirse administrando una cantidad efectiva de un Derivado de Purina incluyen, pero no se limitan a, lesión por reperfusión intestinal, lesión por reperfusión miocardíaca; y lesión por reperfusión que resulta de cirugía de derivación cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma toracoabrominal, cirugía por endaretectomía de carótida o ataque hemorrágico. En una modalidad, los resultados de lesión por reperfusión a partir de cirugía de derivación cardiopulmonar, cirugía de reparación de aneurisma toracoabrominal, cirugía por endaretectomía de carótida o ataque hemorrágico. 5.6.6 TRATAM I ENTO O PREVENCI ÓN DE DIABETES La diabetes se puede tratar o prevenir medíante la administración de una cantidad efectiva de u n Derivado de Purina. Los tipos de diabetes que se pueden tratar o prevenir a través de la administración de una cantidad efectiva de un Derivado de Purina incluyen , pero no se limitan a , diabetes tipo I (diabetes mellitus depend iente de ¡nsulina), diabetes tipo I I (diabetes mellitus no dependiente de insulina), diabetes gestacional , insulinopatía, diabetes debido a enfermedad pancreática, diabetes asociada con otra enfermedad endocrina (tal como síndrome de Cushing , acromegalia , feocromocitoma, glucagonoma , aldosteronismo pri mario o somatostatinoma), síndrome de resistencia a insulina tipo A, síndrome de resistencia a insulina tipo B, diabetes lipatrópica y diabetes inducida por toxinas de célula-ß. En una modalidad , la diabetes es diabetes mellitus tipo I . En otra modalidad, la diabetes es diabetes mellitus tipo I I . 5.6.7 M ÉTO DOS PARA REDUCI R EL RANGO D E METABOLISMO DE U N AN I MAL En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para red ucir el rango de metabolismo de un animal , en donde los métodos comprenden administrar a un animal que necesita del mismo , una cantidad de un Derivado de Purina que es efectivo para hacer más lento el rango de metabolismo del animal. La reducción en el rango de metabolismo de un animal es útil para disminuir la frecuencia cardíaca de un animal durante cirugía de corazón; proteger el tejido de un animal de daño durante cirugía, en particular cirugía de corazón o cerebro; reducir hipertensión intracraneal originada por lesión cerebral en un animal; o inducir hibernación en un animal. Por consiguiente, la presente invención comprende métodos para disminuir la frecuencia cardíaca de un animal durante cirugía de corazón; proteger el tejido de un animal de daño durante cirugía en particular cirugía de corazón o de cerebro; reducir la hipertensión intracraneal originada por lesión cerebral en un animal; o inducir hibernación en un animal, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina a un animal que necesita del mismo. Reducir el rango de metabolismo de un animal es también útil para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal. Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo una cantidad de un Derivado de Purina que es efectiva para reducir el rango de consumo de oxígeno del animal. El suministro de oxígeno de un animal debe comprometerse debido a: (i) un procedimiento médico, tal como cirugía de corazón, cirugía de cerebro, trasplante de órganos, oclusión mecánica del suministro vascular, o estenosis vascular; (¡i) un trastorno o condición médica tal como isquemia, trastorno respiratorio, falla respiratoria, trastorno pulmonar, anemia, ataque anafiláctico, ataque hemorrágico, deshidratación, síndrome de compartimento, trombo intravascular, choque séptico, fibrosis quística, cáncer de pulmón, ataque, quemaduras, o sangrado interno; una lesión tal como ahogamiento, lesión por aplastamiento a una o más extremidades, estrangulamiento o sofocación; (¡v) una vía respiratoria comprometida debido a asma, tumor, lesión de pulmón, o lesión traqueal; (v) una compresión externa de uno o más vasos sanguíneos; (vi) una obstrucción intrínseca de uno o más vasos sanguíneos. Reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal es útil para tratar o prevenir daño al tejido o ataque, que resulta de un suministro inadecuado de oxígeno a una célula, un tejido, un órgano, o un sistema de órganos. En una modalidad, el rango de consumo de oxígeno de un animal se reduce para incrementar la resucitación de emergencia en un animal lesionado. En otra modalidad, el rango de consumo de oxígeno en un animal se reduce antes y durante cirugía de corazón. En una modalidad específica, el animal es un niño humano que pasa por cirugía de corazón pediátrica. En otra modalidad, el rango de consumo de oxígeno de un animal se reduce para tratar la falla respiratoria en un animal. En una modalidad, el rango de consumo de oxígeno de un animal se reduce para ayudar al metabolismo de tejido en un animal cuya respiración y ventilación es facilitada por un ventilador. En una modalidad específica, el animal cuya respiración y ventilación es facilitada por un ventilador es un humano geriátrico. En otra modalidad específica, el animal cuya respiración y ventilación es facilitada por un ventilador es un infante humano prematuro. En una modalidad, un órgano puede ser almacenado ex vivo en una composición que comprende una cantidad efectiva de un Derivado de Purina. La composición es útil para conservar la viabilidad de un órgano después de eliminarse de un donante y antes de que el órgano sea transplantado a un receptor. En una modalidad, el donante y el receptor son los mismos. En otra modalidad, una cantidad efectiva de un Derivado de Purina puede administrarse a un animal que espere al trasplante de un órgano para reducir el rango de consumo de oxígeno del animal antes o durante el transplante de órgano. La reducción del rango de metabolismo de un animal también es útil para reducir la temperatura de cuerpo del centro del animal. Por consiguiente, la presente ¡nvención proporciona métodos para reducir la temperatura del cuerpo del centro del animal, en donde el método comprende administrar al animal que necesita del mismo, una cantidad de un Derivado de Purina que es efectiva para reducir la temperatura del cuerpo del centro del animal.
En una modalidad , la temperatura del cuerpo del centro del animal se reduce a una temperatura de desde aproximadamente 4°C hasta aproximadamente 34°C. En ciertas modalidades, la temperatura del cuerpo del centro del animal se reduce hasta aproximadamente 34°C, hasta aproximadamente 30°C, hasta aproximadamente 25°C, hasta aproximadamente 20°C, hasta aproximadamente 1 5°C, hasta aproximadamente 1 0°C, ó hasta aproximadamente 4°C. En una modalidad específica, la temperatura del cuerpo del centro de un animal se reduce para ind ucir la hipotermia terapéutica. 5.6.8 TRATAMI ENTO O PREVENCIÓN DE OBESI DAD La obesidad puede ser tratada o prevenida a través de la administración de una cantidad efectiva de un Derivado de Purina. Los tipos de obesidad que pueden ser tratados o prevenidos mediante la administración de una cantidad efectiva de un Derivado de Purina incluyen, pero no se limitan a, obesidad androide, obesidad ginoide, obesidad abdominal, obesidad relacionada con la edad , obesidad ind ucida por la dieta, obesidad ind ucida por grasas, obesidad hípotalámica, obesidad mórbida, obesidad multigénica, y obesidad visceral . En una modalidad, la obesidad es obesidad androide. 5.6.9 TRATAMIENTO O PREVENCIÓN DE ENFERMEDAD DE DESGASTE En una modalidad, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde los métodos comprenden administrar a un animal que necesita de los mismos una cantidad de un Derivado de Purina que es efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste.
Los tipos de enfermedades de desgaste que pueden ser tratados o prevenidos administran una cantidad efectiva de un Derivado de Purina incluyen, pero no se limitan a enfermedad de desgaste crónica, síndrome de desgaste por cáncer, y síndrome de desgaste por SIDA. 6. EJEMPLOS Materiales: Se obtuvo [3H]NECA en Du Pont NEN, Dreieich, Alemania. Otros agonistas y antagonistas del receptor de adenosina no etiquetados pueden ser obtenidos en RBI, Natick, Massachusetts. El sistema de filtración de microplaca de 96 depósitos (MultiScreen MAFC) se obtuvo en Millípore, Eschborn, Alemania. Se obtuvieron penicilina (100 U/mL), estreptomicina (100 µg/mL), L-glutamina y G-418 en Gibco-Life Technologies, Eggenstein, Alemania. Se pueden obtener otros materiales tal y como se describen en las Publicaciones de Klotz et al., J. Biol. Chem., 260:14659-14664. 1985; Lohse et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 336:204-210. 1987; y Klotz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9, 1998.
Métodos Generales: Se obtuvieron los espectros de la resonancia magnética nuclear (RMN) de protones del espectrofotómetro Varian 300 MHz y se reportaron cambios químicos en partes por millón . Los compuestos se caracterizaron sobre las bases de RMN y datos de Espectro de Masa (MS). Se compraron 6-Cloroadenosina y 2' ,3' , 5'-triacetoxi-2,6-dicloroadenosina en TRC, Ontario, Canadá. Se compraron 2' , 3'-Isopropilideneadenosina y 2-cloroadenosina en ACROS Organic, EUA. 6.1 Eiemplo 1 Síntesis del Compuesto 1 6 2-Cloro-N6-ciclopentiladenosina se diluyeron -2' ,3',5'-triacetoxi-2,6-dicloroadenosina (1 .5 g) y ciclopentilamina (8 eq .) con etanol (50 eq .) y la solución resultante se calentó a un reflujo du rante aproximadamente 1 5 horas, posteriormente se enfrío a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar un resid uo crudo el cual se diluyó con una mezcla de acetato de etilo y agua y se transfirió a un embudo de separación . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo crudo el cual se purificó utilizando cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (8% MeOH - diclorometano como la solución de agotamiento) para proporcionar 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina (0.948 g). MS m/z 370.32 [M + H]+. 2',3'-lsopropilideno-2-cloro-N6-ciclopent¡ladenosina: se diluyeron 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina (900 mg, tal como se preparó en el paso anterior) y 2,2-dimetoxipropano (10 eq.) con acetona (15 mL) y a la solución resultante se le agregó ácido D-camforsulfónico (1 eq) y la reacción resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción resultante se concentró in vacuo. Se diluyó con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y acetato de etilo y se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo crudo el cual se purificó utilizando cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (utilizando 5% MeOH - diclorometano como la solución de agotamiento) para proporcionar 2', 3' -lsopropilideno-2-cloro-N6 -ciclopentiladenosina (0.905 g). H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.36 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.66 - 2.16 (m, 9H), 3.78 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.51 (bs, 1H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 5.09 - 5.17 (m, 2H), 5.81 (bs, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H). 2', 3' -lsopropilideno-2-cloro-N6 -cicIopent?'ladenosina-5'- nitrato: Una solución de ácido nítrico (2.0 mL, 60%) se agregó lentamente en un período de 30 minutos a anhídrido acético (16.0 mL) a una temperatura de -10 a 10°C (utilizando un baño de enfriamiento de acetonitrílo-CO2) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a una temperatura de -10 a 10°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrío posteriormente a una temperatura de -30°C y posteriormente se agregó lentamente una solución de 2',3'-lsopropilideno-2-cloro-N6-ciclopent¡ladenosina (655 mg, 0.0016 mol, tal como se preparó en el paso anterior) en anhídrido acético (8.0 L). Cuando se completó la adición, la reacción resultante se dejó templar a una temperatura de -5°C y se monitoreo utilizando TLC (solvente 5% MeOH-CH2CI2 ó 70% EtOAc-hexano). Cuando la reacción se completó la mezcla de reacción se vertió lentamente en una mezcla enfriada con hielo de NaHCO3 acuoso saturado (300 equivalentes en 75 mL de agua) y acetato de etilo (60 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extractó nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para proporcionar un residuo crudo. El residuo crudo se purificó utilizando columna instantánea (5% de metanol-diclorometano como la solución de agotamiento) para proporcionar 2',3'-lsopropilideno-2-cloro-N6-ciclopentiladenosina-5'-nitrato (0.435 g). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.38 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.66 - 2.13 (m, 9H), 4.50 -4.55 (m, 1H), 4.71 - 4.83 (m, 2H), 5.14 - 5.17 (m, 1H), 5.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), MS m/z 455.44 [M + H] + . Compuesto 16: Se diluyó 2',3'-lsopropilideno-2-cloro-N6-ciclopentiladenosina-5'nitrato (0.435 g, tal como se preparó en el paso anterior) con TFA (20 mL) y agua (5 mL) y la solución resultante se dejó agitar durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se concentró in vacuo y el residuo resultante se diluyó con agua (10 mL) y la solución resultante se concentró in vacuo. El residuo crudo obtenido fue diluido con acetato de etilo, transferido a un embudo de separación, lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado, secado sobre sulfato de sodio concentrado in vacuo. El residuo crudo obtenido fue purificado utilizando cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice (utilizando 10% de metanol-diclorometano como la solución de agotamiento) para proporcionar el Compuesto 16 (0.250 g). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.52 - 1.95 (m, 9H), 4.13 - 4.24 (m, 2H), 4.55 - 4.58 (m, 1H), 4.73 - 4.85 (m, 2H), 5.50 (bs, 1H), 5.61 (bs, 1H), 5.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.33 (bs, 2H), MS m/z 414.85 [M + H] + . 6.2 Eiemplo 2 Síntesis del Compuesto 17 N6-Ciclopentiladenosina: Se calentó a reflujo durante 3 horas una solución de 6-cloroadenosiná (43 g) y cíclopentilamina (5 eq.) en etanol (50 eq.) posteriormente se enfrío a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se concentró ¡n vacuo y el residuo resultante se diluyó con agua (400 ml) y acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extractó en acetato de etilo (2 x 400 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio se concentraron in vacuo y se secaron bajo vacío para proporcionar un sólido el cual se suspendió en MeOH (400 mL), se filtró y secó para proporcionar N6-ciclopentiladenosina (43.8 g). 2',3'-isopropilideno-N6-ciclopentiladenosina: Se diluyó N6-ciclopentiladenosina (43 g) con acetona (75 eq.) y a la solución resultante se le agregó 2,2-dimetoxipropano (5 eq.), seguido de ácido D-camforsulfónico (1 eq) y la reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción resultante se concentró in vacuo y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, posteriormente se neutralizó a un pH de 7.0 utilizando NaHCO3 acuoso concentrado. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró in vacuo y se secó bajo vacío para proporcionar un sólido el cual se suspendió en hexano (250 mL), se filtró, se lavó con hexano y se secó bajo vacío para proporcionar adenosina de 2',3'-isopropilideno-N6-ciclopentilo (43 g). 2 ',3 '-iso prop i I ideno-N6-ciclopentiladenosina-5' nitrato: Se agregó lentamente anhídrido acético (22 eq) a una solución agitada de ácido nítrico (5 eq., 63%) a una temperatura de -10°C (se utilizó para el enfriamiento un baño de acetonitrilo CO2) durante un período de 4 horas con la temperatura de reacción mantenida a una temperatura de -5 a 5°C durante la adición. La solución resultante se enfrío a -20°C y la solución de 2', 3'-isopropilideno-N6-ciclopentiladenosina (18.250 gm, 0.048 mol) en anhídrido acético (37 mL, 8 eq.) se agregó lentamente. La reacción resultante se dejó agitar a una temperatura de -15 a -5°C durante 1 hora y la mezcla de reacción resultante se vertió lentamente en una solución enfriada con hielo de NaHCO3 acuosa (168 gm en 800 mL de agua) y acetato de etilo (350 mL) y la solución resultante se dejó en agitación durante 5 minutos. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extractó utilizando acetato de etilo (350 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron in vacuo y se purificaron utilizando cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice utilizando 70% de acetato de etilo-hexano como la solución de agotamiento para proporcionar 2',3'-isopropilideno-N6-ciclopentiladenosina-5'-nítrato (14.9 g). Compuesto 17: Se diluyó 2',3'-¡sopropilídeno-N6-ciclopentiladenosina-5'-nitrato (4.8 g) con una mezcla de TFA (20 mL) y agua (5 mL) y la reacción resultante se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se concentró in vacuo y el residuo resultante se diluyó con agua (10 mL) y se concentró in vacuo. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo de sólido color blanco el cual se secó bajo vacío y posteriormente se recristalízó a partir de etanol frío para proporcionar el Compuesto 17 (3.1 gm). 1H RMN (DMSO-d6): d 1.49 - 1.58 (m, 4H), 1.66 -1.72 (m, 2H), 1.89 - 1.94 (m, 2H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 4.28 -4.33 (m, 1H), 4.48 (bs, 1H), 4.65 - 4.87 (m, 3H), 5.5 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H); MS (ES+): m/z 381.35 (M+ 1); Análisis Calculado para C-?5H2oN6O6: C, 47.37; H, 5.30; N, 22.10; Encontrado: C, 47.49; H, 5.12, N, 21.96. 6.3 Eiemplo 3 Síntesis del Compuesto 18 2',3'-lsopropilideno-adenosina: Una solución de adenosina de (43 g) y 2,2-dimetoxipropano (5 eq.) en acetona (75 eq.), se trató con ácido D-camforsulfónico (1 eq) y la reacción resultante se dejó en agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se diluyó con una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado (250 mL) y acetato de etilo (250 mL). La solución resultante se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo sólido. El residuo sólido se suspendió en hexano, se filtró, se lavó con hexano y se secó para proporcionar 2',3'-lsopropilideno-adenosina (43 g). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 4.12 - 4.17 (m, 1H), 4.22 - 4.26 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.85 (m, 2H), 5.49 - 5.52 (m, 1H), 5.51 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 8.33 (s, 1H). MS m/z 347.11 [M + H] + . 2',3'-lsopropiIideno-adenosina-5'-nitrato: Una solución de ácido nítrico (19.8 mL, 60%) se agregó lentamente durante un período de 30 minutos a anhídrido acético (100 mL) a una temperatura de -10 a 10°C (utilizando un baño de enfriamiento de acetonitrilo-CO2) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a una temperatura de -10 a 10°C durante 10 minutos. Posteriormente la mezcla de reacción se dejó enfriar a una temperatura de -30°C y se agregó lentamente una solución de 2',3'-lsopropilideno-adenosina (5.945 g, tal como se preparó en el paso anterior) en anhídrido acético (49.3 mL). Cuando se completó la adición, la reacción resultante se dejó templar a una temperatura de -5°C y se monitoreó utilizando TLC (solvente 5% de MeOH-CH2CI2 ó 70% de EtOAc-hexano). Cuando se completó la reacción, la mezcla de reacción se vertió lentamente en una mezcla enfriada en hielo de NaHCO3 acuoso saturado (300 equivalente en 500 mL de agua) y acetato de etilo (250 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extractó nuevamente con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron in vacuo para proporcionar un residuo crudo. El residuo crudo se purificó utilizando columna instantánea (5% de metanol-diclorometano como la solución de agotamiento) para proporcionar 2',3'-lsopropilideno-adenosina-5'-nitrato (4.850 g). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.31 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.53 -1.96 (m, 9H), 4.41 - 4.43 (m, 1H), 4.68 - 4.74 (m, 1H), 4.80 -4.86 (m, 1H), 5.14 - 5.16 (m, 1H), 5.41 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). MS m/z 421.09 [M + H]+. Compuesto 18: 2',3'-lsopropilideno-adenosina-5'-nitrato (4.8 g, tal como se preparó en el paso anterior) se diluyó con una mezcla de 4:1 de TFA (20 mL) y agua (5 mL) y la solución resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se concentró ¡n vacuo y el residuo resultante se diluyó con agua (10 mL) y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo el cual se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y concentró in vacuo para proporcionar un residuo sólido color blanco el cual se secó en forma adicional in vacuo y posteriormente se recristalizó a partir de etanol para proporcionar el Compuesto 18 (3.1 g). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.53 -1.96 (m, 9H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 4.28 - 4.33 (m, 1H), 4.65 -4.70 (m, 1H), 4.74 - 4.87 (m, 1H), 5.50 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), MS m/z 381.04 [M + H] + . 6.4 Eiemplo 4 Síntesis del Compuesto 19 19 Utilizando el método descrito en el Ejemplo 3 y utilizando 2-cloroadenosína comercialmente disponible en lugar de adenosina en el paso 1 , se preparó el compuesto 19. 6.5 Eiem plo 5 Síntesis del Compuesto 21 21 N6-Hidraz¡noadenosina: U na mezcla de 6-cloroadenosina (1 g , 3.5 mmol) y monohidrato de hidrazina (5 mL) en MeOH (1 0 mL) se agitó a una temperatura de 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y posteriormente se concentró in vacuo para proporcionar un resid uo en crudo el se suspendió en MeOH y (1 0 mL) y se agitó a temperatura ambiente. El prod ucto sólido que fue separado de la suspensión fue filtrado, se lavó con MeOH y se secó in vacuo para proporcionar N6-hidrazinoadenosina (970 mg) el cual se utilizó sin purificación adicional . Compuesto 21 : Se calentó a temperatura de reflujo durante 1 5 minutos una suspensión de N6-hidrazinoadenosina (50 mg , preparado como se describe en el paso anterior) y ciclopentanoaldehído (0.26 mmol) en metanol (5 mL) y la mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente, posteriormente se concentró in vacuo para proporcionar un residuo crudo al cual se purificó utilizando cromatografía instantánea de gel de sílice (10% metanol/diclorometano como la solución de agotamiento) para proporcionar el compuesto 21 (52 mg). MS m/z 363.11 [M + H]+. 6.6 Eiemplo 6 Síntesis del Compuesto 22 22 2,6-Dihidrazinoadenosina: Una mezcla de 2,6-cloro-2',3'5'-triacetiladenosina (0.150 gm, 0.33 mmol) y monohidrato de hidrazina (2 mL) en MeOH (5 mL) se calentó a temperatura de reflujo durante aproximadamente 8 horas. La mezcla de reacción se enfrío a temperatura ambiente y se concentró in vacuo, y el residuo resultante se suspendió en MeOH (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto sólido que fue separado de la suspensión fue filtrado, se lavó con MeOH y se secó in vacuo para proporcionar 2,6-dihidrazinoadenosina (65mg), el cual se utilizó sin purificación adicional.
Compuesto 22: Se calentó a temperatura de reflujo durante 15 minutos una mezcla de 2,6-dihidrazinoadenosina (60 mg, preparada como se describe en el paso anterior) y ciclopentanoaldehído (0.1 mL) en metanol (5 mL). La mezcla de reacción se enfrío posteriormente a temperatura ambiente y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo crudo el cual se purificó utilizando cromatografía instantánea de gel de sílice (10% metanol/diclorometano como la solución de agotamiento) para proporcionar el compuesto 22 (48 mg). MS m/z 473.25 [M + H]+. 6.7 Eiemplo 7 Síntesis del Compuesto 23 (sal de sodio) 23 (sal de sodio) Una mezcla de 2',3'-¡soprop¡Iideno-N6-ciclopentiladenosina (1 g, 0.0026 mol, preparado como se establece en el Ejemplo 1) y complejo de trióxido de azufre-piridina (0.0039 mol) en DMF (17 mL) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 18 horas. Se eliminó el DMF in vacuo y el residuo resultante se secó in vacuo. El residuo seco se diluyó con agua (25 mL), se neutralizó con pH de 7.0 utilizando NaOH (1N) y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo crudo el cual se diluyó con una solución de TFA (80% de solución en agua, 50 mL). La solución resultante se dejó en agitación a una temperatura de 25°C durante 30 minutos y la mezcla de reacción se concentró ¡n vacuo para producir un residuo crudo el cual se diluyó con agua (10 mL) y se concentró in vacuo. El compuesto crudo obtenido se recristalizó a partir de acetona - agua para proporcionar un compuesto 23 (sal de sodio) (805 mg). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz), 1.53 - 1.96 (m, 9H), 3.78 - 4.10 (m, 4H), 4.43 - 4.54 (m, 2H), 5.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.46 (s, 1H). MS m/z 416.20 [M + H] + . 6.8 Eiemplo 8 Síntesis del Compuesto 24 (sal de sodio) 24 (sal de sodio) Utilizando el método que se describe en el Ejemplo 8 y substituyendo 2',3'-isopropilideno-adenosina (preparado como se establece en el Ejemplo 3) para 2',3'-isopropilideno-N6-ciclopentiladenosina, se preparó el Compuesto 24 (sal de sodio). 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 3.83 - 3.99 (m, 2H), 4.10 - 4.14 (m, 2H), 4.50 - 4.54 (m, 1H), 5.94 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.50 (bs, 2H), MS m/z 348.05 [M + H]+. 6.9 Eiemplo 9 Preparación de cultivo celular y membrana Las células CHO transfectadas en forma estable con receptor Ai de adenosina humana, crecieron y se mantuvieron en un Medio de Eagles Modificado por Dulbecco con una mezcla de nutrientes F12 (DMEM/F12) sin nucleósidos, conteniendo 10% de suero de becerro fetal, penicilina (100 U/mL), estreptomicina (100 µg/mL) L-glutamina (2 mM) y Geneticina (G-148, 0.2 mg/mL; A2B, 0.5 mg/mL) a una temperatura de 37°C en 5% de CO2/95% aire. Posteriormente las células se dividieron 2 ó 3 veces a la semana en una proporción de entre 1:5 y 1:20. Se prepararon membranas para experimentos de enlace de radioligando a partir de células frescas o congeladas tal como se describe en la Publicación de KIotz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9 (1998). Posteriormente la suspensión celular fue homogenizada en regulador hipotónico enfriado con hielo (5 mM Tris/HCl, 2 mM EDTA, pH 7.4) y el homogenado se giró durante 10 minutos (4°C) a 1,000 g. Las membranas se sedimentaron posteriormente a partir del sobrenadante durante 30 minutos en 100,000 g y se resuspendieron en regulador 50 mM Tris/HCl con un pH de 7.4 (para receptores de adenosina A3: 50 mM Tris/HCl, 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 8.25), congelados en nitrógeno líquido en una concentración de proteína de 1-3 mg/mL y almacenado a una temperatura de -80°C. 6.10 Eiemplo 10 Estudios de Enlace de Receptor de Adenosina Las afinidades de los Derivados de Purina seleccionados del receptor A-i de adenosina se determinaron midiendo el desplazamiento de adenosina de [3H] 2-cloro-N6-ciclopentilo específico en células CHO transfectadas en forma estable con receptor de adenosina A1 recombinante humano expresado como Ki (nM). Las constantes de disociación de los compuestos no etiquetados (valores K¡) fueron determinadas en experimentos de competición en microplacas de 96 depósitos utilizando agonista AT selectivo 2-cloro-N6-[3H]ciclopentiladenosina ([3H]CCPA, en 1nM) para la caracterización del enlace del receptor Ai. Se determinó el enlace no específico en la presencia de 100 µM R-PIA y 1 mM teofilina, respectivamente. Para mayores detalles ver la Publicación de Klotz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9, 1998. Todos los datos de enlace se calcularon mediante ajuste de curva no lineal utilizando el programa SCTFIT (De Lean et al. Mol. Pharm. 1982, 21:5-16). Los resultados se presentan en la Tabla 1 que se encuentra a continuación y se muestra que los Compuestos 16, 17, 18, 19, 23 (sal de sodio), y 25, Derivados de Purina ilustrativos, son selectivos para el receptor de adenosina A-i, y por consiguiente, son útiles para tratar una Condición, haciendo más lento el rango metabólico de u n animal , o protegiendo el corazón de un animal contra daño al miocardio d urante cardioplegia. Tabla 1 Afinidades de Derivados de Purina il ustrativos para receptores de adenosina A1 f A2A y A3 Compuesto ffl(A,)a (nM) 2O(A,A)° (nM) Ki(A-,)c (nM) CCPA 0.83 2,270 42.3 (0.55-1.25) (1,950-2,660) (32.1-55.8) 16 2.63 4,190 513 (2.04-3.38) (2,440-7,200) (367-715) 17 0.97 4,692 704 (0.80-1.17) (2,300-9,560) (400-1,240) 18 5.79 951 216 (4.73-7.10) (530-1,708) (132-350) 19 7 10,000 900 (5.14-9.23) (5,790-15,760) (445-1,890) 23 4.05 9,113 1,020 (sal de sodio) (3.54-4.63) (5,510-15,100) (470-2,220) 25 10.6 > 100,000 2020 (6.77-16.70) (837-4870) desplazamiento de un enlace [3H]CCPA específico en células CHO transfectadas en forma estable con receptor de adenosina A-i recombinante humano expresado como Ki (nM). Desplazamiento de un enlace [3H] N ECA específico en células CHO transfectadas en forma estable con receptor de adenosina A2A recombinante humano expresado como Ki (nM). °Desplazamiento de un enlace [3H]NECA específico en células HEK transfectadas en forma estable con receptor de adenosina A3 recombinante h umano, expresado como Ki (n M). Todos los datos son medios geométricos con intervalos de seguridad en los paréntesis. 6.11 Ejemplo 11 Efectos del Compuesto 17 en choque séptico Se utilizaron ratones BALB/c macho (de 6 a 8 semanas de edad) en estudios que investigan la producción de citocina inducida por lipopolísacáridos y supervivencia. Para la producción de citocina, los ratones se trataron con el compuesto 17 (administración oral de 0.03 mg/kg) mediante gavaje 30 minutos antes de ser sometidos a lipopolísacárido (1 mg/kg i.p.) durante 90 minutos, después de este período la sangre se tomó y el suero obtenido para análisis. El suero se diluyó 1:5 antes de ensayarse para citocinas utilizando equipos ELISA específicos de las especies (R & D Systems) para los niveles de MIP-1a de quimocina y TNF-a de citocina, los cuales se expresaron como pg/mL. Para estudios de supervivencia, los ratones se trataron con el compuesto 17 (Administración oral de 0.03 mg/kg) iniciando 30 minutos antes de que los ratones fueron sometidos al lipopolisacárído (55 mg/kg i.p.). La supervivencia de los ratones se siguió durante 72 horas y se expresó como un porcentaje de supervivencia de ratones en cada punto de tiempo. La administración oral de 0.03 mg/kg del compuesto 17 retrasó la mortalidad inducida por lipopolisacáridos (60 mg/kg) en ratones conscientes. N = 12-14 por grupo. La figura 1, muestra que el Compuesto 17, administrado en forma oral a ratones BALB/c en una dosis de 0.03 mg/kg, reduce la producción de TNF-a y MIP-1a en plasma inducido por lipopolísacáridos en modelo de ratones BALB/c. La figura 2, muestra que el Compuesto 17, administrado en forma oral a ratones BALB/c en una dosis de 0.03 mg/kg, reduce la mortalidad inducida por lipopolisacáridos en modelo de ratones BALB/c. El ejemplo anterior muestra que el Compuesto 17, un Derivado de Purina ilustrativo, reduce los niveles de plasma inducidos por lipolisacáridos de TNF-a y MIP-1a, y retrasa la mortalidad inducida por lipopolísacáridos en ratones. Por consiguiente, el Compuesto 17 es útil para tratar choque séptico. 6.12 Eiemplo 12 Efectos Anti-arritmia del Compuesto 17 Perfusión de corazón Se heparinizaron ratas Sprague-Dawley macho (que tienen un peso corporal de 250 a 300 g) utilizando heparina de sodio (1,000 U/kg i.p.), seguido 10 minutos después de introducción de anestesia mediante administración intraperitoneal de pentobarbital de sodio (40 mg/kg). Una vez que se anestesió al animal, se abrió el tórax, y el corazón se eliminó rápidamente y se perfusíonó a través de la aorta ascendente utilizando regulador Krebs-Ringer que consiste en NaCI (118 mmol/litro), KCl (4.75 mmol/litro, KH2PO4 (1.18 mmol/litro), MgSO4 (1.18 mmol/litro), CaCl2 (2.5 mmol(litro), NaHCO3 (25 mmol/litro), y glucosa (11 mmol/litro). Se sometió a burbujeo una mezcla de 95% O2 y 5% CO2 a una temperatura de 37°C a través del perfusado. El corazón se perfusionó inicialmente en una presión constante de 70 m m Hg . Aproximadamente 1 0 min utos después de la perfusión de presión constante, la perfusión se cambió a perfusión de flujo constante que se logró utilizando una bomba de microtubo. La presión de perfusión se mantuvo en el mismo nivel de perfusión de presión constante ajustando el rango de flujo. U na vez que el rango de flujo fue determinado, se mantuvo a lo largo del experimento. Los corazones se estimularon mediante pulsaciones rectangulares en un rango de 5 Hz y una duración de 2-milisegu ndos y dos veces el valor de umbral diastólico , suministrado a partir de una unidad de aislamiento de estímulos (AD I nstruments Ltd , Australia). Efecto del compuesto 17 en arritmias inducidas por isquemia Los corazones de rata fueron perfusionados en una presión constante de 70 mmHg sin reg ular la velocidad , tal como se describió anteriormente. Se registró el electrocardiograma epicardial bipolar (ECG) colocando dos electrodos en la superficie del apéndice y cúspide derecha. Se utilizó una cánula de acero inoxidable como electrodo indiferente. El ECG y la frecuencia cardíaca se monitorearon en forma continua y se registraron los datos utilizando un sistema de adquisición de datos PowerLab (ADI nstruments Ltd , Australia) junto con una computadora Macintosh , y se analizaron utilizando el paq uete de computadora Chart.3. Después de un período de eq uilibrio de 20 minutos, se indujo isquemia regional mediante ligación de la arteria coronaria descendiente anterior izquierda (LAD), y la ligadura se liberó 30 minutos después de la oclusión. El Compuesto 17 se aplicó mediante interperfusado 10 minutos antes de la ligación LAD, y estuvo presente durante la ligación LAD. El Compuesto 17 se probó en este modelo en concentraciones de 10, 30 y 100 pM. Las incidencias de taquicardia ventricular (VT) fueron casi las mismas en corazones de control no tratados (12/12) y corazones tratados (20/22). La incidencia de fibrilación ventricular (VF) fue del 58% (7/12) en corazones no tratados, y 9% en corazones tratados (2/22). La duración total tanto de VT y VF se disminuyó en forma significativa mediante el compuesto 17 en concentraciones de 30 y 100 pM. La figura 3 muestra que el Compuesto 17 reduce la duración de las arritmias inducidas por isquemia en corazones de rata perfusionados aislados en forma relativa a un grupo de control no tratado. El ejemplo anterior muestra que el Compuesto 17, un Derivado de Purina ilustrativo, reduce la incidencia de fibrílación ventricular y por consiguiente es útil para tratar una arritmia cardíaca. 6.13 Eiemplo 13 Efecto del compuesto 17 en recuperación de funciones después de isquemia/reperfusión global Efecto del compuesto 17 en recuperación de función después de ¡squemia/reperfusión Los corazones de rata se perfusionaron inicíalmente en una presión constante de 70 mm Hg utilizando el procedimiento descrito anteriormente en la sección 6.12.1. Después de un período de estabilización de 20 minutos, los corazones se sometieron a 30 minutos de isquemia sin flujo seguido de 40 minutos de reperfusión. En corazones tratados, el Compuesto 17 se infusíonó durante 10 minutos antes de la inducción de isquemia. El Compuesto 17 mejoró significativamente +dp/dtmax después isquemia de 30 minutos, seguido de 40 minutos de reperfusión en la concentración de 1 nM. Por lo tanto, el compuesto agonista Ai no fue únicamente efectivo para reducir la fibrílación, sino también fue efectivo para mejorar la contractilidad miocardíaca (dp/dt) en un modelo de isquemia-reperfusíón miocardíaca en el corazón perfusionado. Esta observación está en línea con los datos que indican el efecto cardioprotector del agonismo A1 en varios modelos de isquemia y de reperfusión (por ejemplo, Roscoe et al., 2000; Jacobson et al., 2000; Lee et al., 2003), y el efecto cardioprotector de agonistas A1 in vitro (Goldenberg et al., 2003) e ¡n vivo (Baxter et al., 2001; Donato et al., 2003; Kopecky et al., 2003; Kehl et al., 2003; Arora et al., 2003; Regan et al., 2003; Yang et al., 2003). El efecto del compuesto 12 (1 nM) en rangos máximos de desarrollo de la presión ventricular izquierda (+dP/dtmax) después de 30 minutos de isquemia seguido de 40 minutos de reperfusión.
*P<0.05 se compara con el valor de control. La figura 4, muestra que el Compuesto 17 es útil para ejercer un efecto cardioprotector después de isquemia y reperfusión. El ejemplo anterior muestra que el Compuesto 17, un Derivado de Purina ilustrativo es efectivo para reducir fibrilaciones y mejorar contractilidad miocardíaca después de isquemia y reperfusión, y por consiguiente es útil para tratar una condición isquémica o una lesión por reperfusión. 6.14 Eiemplo 14 Síntesis del Compuesto 25 25 2',3'-lsopropilideno-N6-(R)-(3-tetrahidrofuranilo) adenosina: 2',3'-isopropilideno-6-cloroadenosina (0.750 gm, 0.0023 mol) se diluyó con etanol (20 mL) y a la solución resultante se le agregó R-(3-aminotetrahidrofuranílamina»MeSO3H (0.630 gm, 0.0035 mol), seguido de trietilamína (0.9 mL). La reacción resultante se calentó a temperatura a reflujo durante 2 días, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se concentró in vacuo, se diluyó con agua (25 mL) y acetato de etilo (25 mL), y se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo crudo el cual fue recristalizado a partir de EtOAc-hexano para proporcionar adenosina de 2',3'-lsopropilideno-N6-(R)-(3-tetrahidrofuranil) (0.680 gm). Adenosina de N6-(R)-(3-Tetrahidrofuranil): Se agregó lentamente anhídrido acético (4.6 mL, 30 eq.) durante un período de aproximadamente 20 minutos a una solución en agitación de ácido nítrico (0.8 mL, 63% comprado en ACROS) el cual había sido enfriado previamente a una temperatura de aproximadamente -5°C utilizando un baño de acetonitrilo-CO2. La reacción inicial es vigorosa y la adición debe realizarse con mucho cuidado para evitar el incremento en temperatura. Después de que se completó la adición de anhídrido acético, la solución resultante se enfrió a una temperatura de -20°C y se agregó el 2',3'-isopropilideno-N6-R-(3-tetrahidrofuranil)-adenosina (0.605, 0.0016 mol). La reacción resultante se monitoreó utilizando una cromatografía de capa delgada (solvente 5% MeOH-CH2CI2 o 70% de EtOAc-hexano). Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se vertió lentamente en una solución fría de NaHCO3 (100 mL) y la solución resultante se diluyó, con acetato de etilo (100 mL), se dejó en agitación durante 5 minutos, posteriormente se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se recolectó y la capa acuosa se extractó con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron posteriormente con agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentró in vacuo para producir un residuo crudo. El residuo crudo se diluyó con TFA (16 mL) y agua (4 mL) y la solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, posteriormente se concentró in vacuo. El residuo resultante se diluyó con agua y se concentró in vivo para producir un producto crudo el cual se purificó utilizando cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice utilizando el 10% de metanol-diclorometano para proporcionar el Compuesto 25 (265 mg). 1H-RMN (DMSO-d6): d 1.97 - 2.10 (m, 1H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 3.57 - 3.61 (dd, J = 4.8 y 4.5 Hz, 1H), 3.67 - 3.74 (dd, J = 8.1 y 8.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.92 (m, 2H), 4.12 - 4.17 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.67 9s, 1H), 4.74 -4.87 (m, 3H), 5.48 9s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), MS (ES+): m/z 383.06 (m+ 1). 6.15 Ejemplo 15 Efecto del Compuesto 17 en dolor Se pusieron en grupos ratones machos (peso corporal de 25 a 35 gramos) como se indica a continuación: un primer grupo al cual se le administró en forma ¡ntraperitoneal buprenorfina (0.3 mg/k ). un segundo grupo al cual se le administró en forma intraperitoneal buprenorfina (1 mg/kg), un tercer grupo al cual se le administró en forma intraperitoneal el Compuesto 17 (3 mg/kg), un cuarto grupo al cual se le administró en conjunto en forma intraperitoneal el Compuesto 17 (3 mg/kg) y buprenorfina (1.0 m /kg), y n quinto grupo al cual se le administró en conjunto en forma intraperitoneal el Compuesto 17 (3 mg/kg) y buprenorfina (0.3 mg/kg). Los efectos analgésicos en ratones se midieron utilizando un medidor de analgesia de golpecito en la cola IITC modelo 33 (IITC Inc., Woodland Hills, CA) a los 0 minutos (control de línea de base), 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, y 60 minutos (y en algunos casos también 90 y 120 minutos) posteriores al tratamiento con compuesto o tratamiento con vehículo. Se utilizó el valor de registro promedio de dos lecturas para cada punto de tiempo. Una línea de base para cada ratón entre 2 - 4 segundos de latencía y 10 segundos tiempo de corte se ajustó al efecto máximo posible de analgesia (% MPE). Se calculó el % MPE utilizando la siguiente fórmula: %MPE = [(valor post-fármaco - línea de base) / (tiempo de corte - línea de base)] x 100. La figura 5 muestra que el Compuesto 17 es útil para ejercer un efecto analgésico en un animal. Los resultados muestran que el Compuesto 17, un Derivado de Purina ilustrativo, ejerce un efecto analgésico en un animal, y por consiguiente, es útil para el tratamiento de dolor. 6.16 Eiemplo 16 Efecto del Compuesto 17 en dolor Se administró en forma subcutánea a ratones macho (cada uno teniendo un peso corporal de 20 a 30 g) 20 µl de una solución de formalina al 1% en formaldehído (preparado diluyendo una solución de formalina en existencia comercial de 4% [p/v]) en la región dorsal de su pata trasera izquierda. Los ratones se asignaron ya sea a un grupo de control y vehículo administrado, o a un grupo de tratamiento y Compuesto 17 administrado en forma intraperitoneal (1.0 mg/kg). Los grupos de animales fueron monitoreados para una reacción de 30 minutos posterior al tratamiento para determinar que tanto tiempo tarda un animal en lamer la pata tratada. El tiempo de lamido en el grupo de control (animales tratados previamente con vehículo) se comparó posteriormente con el tiempo de lamido en el grupo de tratamiento con el objeto de calcular el efecto analgésico. Se dividió el período de reacción de 30 minutos en dos fases: una fase temprana la cual duró de 0 a 5 minutos posteriores al tratamiento, y una fase tardía la cual duró de 10 a 30 minutos posteriores al tratamiento. La figura 6, muestra que el Compuesto 17 es útil para ejercer un efecto analgésico en un animal. Los resultados indican que el Compuesto 17, como un Derivado de Purina ilustrativo, exhibe un efecto analgésico durante la fase tardía de la respuesta y, por consiguiente, es útil para tratar dolor. 6.17 Eiemplo 17 Efecto del Compuesto 17 en dolor Se les administró en forma intraperitoneal a ratones BALB/C (de 6 a 8 semanas de edad) estreptozotocina (40 mg/kg, una vez por día durante 5 días consecutivos) para inducir diabetes (niveles de glucosa sanguínea que fueron mayores a 200 mg/mL). Tres semanas después de la primera inyección de estreptozotocina, a los anímales se les administró en forma intraperitoneal el Compuesto 17 (1 mg/kg) en una pata trasera y se midió la alodinia posterior al tratamiento utilizando un anestesiómetro Electrovonfrey (IITC Inc., Woodland Hílls CA 91367). La actividad analgésica del Compuesto 17 se midió a los 0 minutos (control), 15 minutos, 30 minutos y 60 minutos de punto de tiempo después de la administración del Compuesto 17. La figura 7 muestra que el Compuesto 17 es útil para ejercer un efecto analgésico en un animal. Los resultados indican que el Compuesto 17, un Derivado de Purina ilustrativo, produce un efecto analgésico marcado y duradero, y por consiguiente, es útil para tratar el dolor en un animal. 6.18 Eiemplo 18 Efecto del Compuesto 17 en Dolor Se anestesiaron ratas Wistar macho (pesando cada una entre 200 y 250 g, manteniendo bajo condiciones libres de patógenos a una temperatura de 24 a 25°C y abastecidas con papilla y agua de rata estándar ad libítum) a través de administración intraperitoneal de pentobarbital (50 mg/kg) y se colocaron en una estructura estereotáxica. La membrana atlanto-occipital se expuso y se insertó un catéter PE-10 (7.5 cm) a través de una incisión en el espacio subaracnoidal. El extremo externo del catéter se fijó posteriormente al cráneo, la herida se cerro, y las ratas se dejaron recuperar durante 7 días después de la cirugía. Los animales sin déficit neurológico se colocaron en una cámara de observación plexiglass en una superficie de malla de metal, y se determinaron los valores de umbral mecánicos de la superficie de la planta de la pata utilizando un Anestesiómetro Dynamic Plantar (Ugo Basile, Italy) como se indica a continuación: Después de la aclimatación, se colocó una unidad de estimulador de contacto bajo la pata del animal, de modo que el filamento se colocó bajo el área objetivo de la pata. Posteriormente el filamento se levantó de modo que se puso en contacto la almohadilla de la pata del animal y se ejerció en forma continua una fuerza ascendente en incremento en la pata hasta que el animal extrajo la pata. El valor de umbral de extracción de la pata se midió 5 veces en esta forma, envueltas y se calculó el promedio de los 5 valores. Después de que se completaron las medidas de valor de umbral de control, se administró carrágena (3%, 100 µl) en forma subcutánea en una pata trasera, dando como resultando una hinchazón y enrojecimiento marcados en la pata tratada. Tres horas después de la administración de carrágena, se midieron nuevamente los valores de umbral. Los animales se dividieron posteriormente en un grupo de control (vehículo administrado en forma intratecal) y grupo de tratamiento (Compuesto 17 administrado en forma intratecal en un volumen de inyección de 10 µl). Las determinaciones de valor de umbral se repitieron como se describió anteriormente a los 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos después de la administración del vehículo o Compuesto 17. La figura 8 muestra que el Compuesto 17 ejerce un efecto analgésico en un animal. Los resultados muestran que el Compuesto 17, un Derivado de Purina ilustrativo es efectivo para elevar el valor de umbral en un modelo de rata de dolor, y por consiguiente, es útil para el tratamiento del dolor. 6.19 Eiemplo 19 Efecto del Compuesto 17 en Dolor Se prepararon ratas CD macho (pesando cada una de 220 g a 250 g) de acuerdo con el procedimiento establecido en la Publicación de Z. Seltzer et al., Pain, 43:205 - 218 (1990). Posteriormente las ratas fueron anestesiadas mediante administración intraperitoneal de pentobarbital de sodio (50 mg/kg). Se realizó una incisión de piel en el área rígida izquierda superior 1/3 y 2/3 de cada rata y se expuso el nervio ciático izquierdo y se liberó del tejido conectivo que lo rodea. Posteriormente se utilizó una sutura de 8-0 nylon para ligar en forma apretada el nervio ciático izquierdo de cada rata, de modo que se atrapó en la ligadura 1/3 a 1/2 dorsal del grosor del nervio. La incisión se cerró utilizando sutura estéril 4-0. Siete días después de la cirugía, los animales se colocaron en cuatro grupos: un primer grupo al que se le administró vehículo (grupo de control); un segundo grupo al que se le administró el Compuesto 17 en 0.1 mg/kg; un tercer grupo al que se le administró buprenorfina en 0.3 mg/kg; y un cuarto grupo al cual se le administró en conjunto el Compuesto 17 en 0.1 mg/kg y buprenorfina en 0.3 mg/kg. Los animales en los cuatro grupos se evaluaron inmediatamente antes del tratamiento con respecto a alodinia y a los 10, 20, 30 y 60 minutos después del tratamiento utilizando la prueba de Von Frey Hair (G.M. Pitcher et al., J Neurosci Methods, 87:185-93 (1999)). La figura 9, muestra que el Compuesto 17, solo o en combinación con buprenorfina, ejerce un efecto analgésico en un animal. Los resultados muestran que el Compuesto 17, un Derivado de Purina ilustrativo, ejerce un efecto analgésico en un animal, y, por consiguiente, es útil para tratar dolor. 6.20 Eiemplo 20 Efecto del Compuesto 17 en frecuencia cardíaca Ratas Wistar macho adultas (pesando cada una de 350 g a 400 g) se anestesiaron como en el Ejemplo 19, posteriormente se prepararon para monitoreo de presión sanguínea y frecuencia cardíaca. El Compuesto 17 se administró posteriormente en forma intravenosa a través de la vena femoral en una dosis de 1 ng/kg/mi nutos, 1 0 ng/kg/min utos, o 1 000 ng/kg/minutos (n = 2 animales por tamaño de dosificación) para un período de administración total de 20 minutos. Los resu ltados muestran que una dosis de 1 0 ng/kg/minutos dismin uye la frecuencia cardíaca de 440 latidos por minuto a 370 latidos por minuto , y que la dosis de 1 000 ng/kg/minutos redujo la frecuencia cardíaca de 440 latidos por min uto a 150 latidos por min uto. Por lo tanto, el Compuesto 17 , un Derivado de Purina ilustrativo ejerce un efecto de disminución de frecuencia cardíaca, y por consig uiente, un Derivado de Purina es útil para disminuir el rango ventricular de un animal a un rango no menor a aproximadamente 40 latidos por min uto. La presente invención no se limita en alcance a las modalidades descritas en forma específica en los ejem plos, los cuales están proyectados para ser ilustrativos de algunos aspectos de la presente invención , y cualesquiera modalidades que sean funcional mente equivalentes están dentro del alcance de la presente i nvención. De hecho, los expertos en la técnica podrán apreciar diversas modificaciones de la presente invención además de las mostradas y descritas en la misma, y pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las referencias aq uí mencionadas están incorporadas en su totalidad a la presente invención .

Claims (1)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un compuesto que tiene la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OSO2NH2; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es -C3-C8 cicloalquilo monocíclíco, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclíco; (CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -C8-C12 cicloalquilo bicíclico o -C8-C12 cicloalquenilo bicíclico; R4 es -H, -C?-C15 alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n- (heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bícíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquílo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclíco), (-CH2)n-( C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -C=C-(d-C?o alquilo) ó -C=C-arilo; R6 es -C1-C10 alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)p-(C -C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)p-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, ó ~fenileno-(CH2)nCOO-(C?-C?o alquilo); R7 es -H, -d-do alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenílo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C-?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenilo bicíclíco), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); R8 es -d-C-,5 alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclíco de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclíco), -(CH2)p-(C8-Ci2 cicloalquenilo bicíclico), -CsC-(d-C?0 alquilo) ó -CsC-arilo; y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 1 a 5. 2. Un compuesto que tiene la fórmula o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ONO2; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno al otro; B y C son cis con respecto uno al otro; C y D son cis ó trans con respecto uno al otro; R1 es -H, -d-do alquilo, -arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicí.clico de 8 a 12 miembros, -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, -C8-C12 cicloalquilo bicíclico, -C8-C-?2 cicloalquenilo bicíclico, (CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclíco), -(CH2)n-(C3-C8 cícloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-C8-d2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8- Ci2 cicloalquenílo bicíclico), ó -(CH2)n-arilo; R2 es -CN, -NHR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, •NHNHC(O)OR" -NHNHC(O)NHR" o -NH-N = C(R6)R7; R es -C?-do alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n- (heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclíco de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquenílo bicíclico), -C*=C-(d-C10 alquilo) ó -CsC-arilo; R6 es -C?-C10 alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquílo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenílo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclíco), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -fenileno-(CH2)nCOOH, o fenileno-(CH2)nCOO-(C1-C?o alquilo); R7 es -H, -d-do alquilo, -arilo, -(CH2)p-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclíco de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclíco), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)p-(C8-C 2 cicloalquenílo bicíclico), ó -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclíco); y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 1 a 5. Un compuesto que tiene la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2NHR5; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno al otro; B y C son cis con respecto uno al otro; C y D son cis ó trans con respecto uno al otro; R1 es -H, -C-i-do alquilo, -arilo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, -C8-C-12 cicloalquílo bicíclíco, -C8-C12 cicloalquenilo bicíclico, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclíco), -(CH2)n-(C3-C8 cícloalquenilo monocíclíco), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C-I2 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH )n-ar¡lo; R2 es -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, - NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, ó NHNHC(O)OR4; R4 es -C^Cis alquilo, -arilo, -(CH2)p-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-Cs cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenilo bicíclico), -C=C-(C?-C?o alquilo) ó -C=C-arilo; R5 es -C(O)O(d-C?o alquilo), -C(O)NH(d-C?o alquilo), -C(O)N(d-C10 alquilo)2, -C (O)NH-arilo, -CH(NH2)NH2 ó -CH(NH2)NH(d-C10 alquilo); y y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 1 a 5. 4. Un compuesto que tiene la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -R3; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es -H, -C1-C10 alquilo, -arilo, heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros, heterociclo bícíclico de 8 a 12 miembros, -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, -C8-C?2 cicloalquílo bicíclico, -C8-C12 cicloalquenílo bicíclíco, -(CH2)p-(C3-C8 cicloalquilo monocíclíco), -(CH )n-(C3-C8 cícloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH2)n-arilo; R2 es -H, -halo, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4 ó -NH-N = C(R6)R7; R3 es -CHjONO ó -CH2OSO3H; R4 es -C -C 5 alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n- (heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)p-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenilo bicíclico), -C=C-(C-?-C10 alquilo), ó -CsC-arilo; R6 es -C1-C10 alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)p-(C8-C?2 cicloalquenilo bicíclíco), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heteroc¡clo bicíclico de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, ó -fenileno— (CH2)nCOO-(C1-C?0 alquilo); R7 es -H, -CrC10 alquilo, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cícloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-d2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclíco), -(CH )n-(heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros), ó -(CH )p-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros); y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 1 a 5. 5. Un compuesto que tiene la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2R3; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenílo monocíclico, -C8-C12 cicloalquilo bicíclico, -C8-C? cicloalquenilo bícíclico, -(CH2)n-(C -C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C-12 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH2)n-arilo; R2 es -halo, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4 ó -NH-N = C(R6)R7; R3 es -OSO2NH(C?-C?o alquilo), -OSO2N(d-C10 alquilo)2, ó -OSO2NH-arilo, en donde cada C1-C10 alquilo es independiente; R4 es -C-1-C15 alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclíco), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -C=C-(CrC10 alquilo), ó -C=C-arilo; R6 es -d-Cio alquilo, -arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclíco), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclíco de 8 a 12 miembros), -fenileno-(CH2)nCOOH, ó -fenileno-(CH2)nCOO-(d-C?o alquilo); R7 es -H, -C1-C10 alquilo, arilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros), ó -(CH2)n-(heterociclo bicíclíco de 8 a 12 miembros); y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 1 a 5. 6. Un compuesto que tiene la fórmula o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ONO2; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico; y R2 es -H ó -halo. 7. Un compuesto que tiene la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2ONO2; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; y R2 es -H ó -halo. 8. U n compuesto que tiene la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH ; B y C son -OH ; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; cada R1 es independientemente -H, -d-C 0 alquilo, -(CH2)m-(heterociclo monocíclíco de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclíco de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquilo bicíclíco), -(CH2)m-(C8-Ci2 cicloalquenilo bicíclico), o -(CH2)m-arilo, ó ambos grupos R1 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un -C -C8 cicloalquilo monocíclico, un C3-C8 cicloalquenílo monocíclico, un -C8-C?2 cicloalquilo bicíclico, o un -C8-C-(2 cicloalquenilo bicíclico; R2 es -OR4, -SR4, -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)NHR3, -NHNHC(O)OR7, ó -NH-N = C(R5)R6; R3 es -H, -C1-C10 alquilo, -(CH2)n-(heteroc¡clo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclíco de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquílo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclíco), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-ar¡lo, -O — (CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), O-(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenílo monocíclico), -C=C-(C?-C?o alquilo) ó -C=C-arilo; R4 es -C?-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterocicIo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterocic!o bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-Cs cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, ó -C=C-arilo; R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -d-Cio alquilo, -(CH2)n-(heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C 2 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)p-arilo, -fenileno-(CH2)nCOOH, ó fenileno-(CH2)nCOO-(C?-C10 alquilo), ó R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un d-C8 cicloalquilo monocíclico ó un C8-C?2 cicloalquilo bicíclico; R7 es -H, -C?-do alquilo, -(CH2)p-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquílo monocíclíco), -(CH2)n-(C3-C8 cícloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquílo bícíclico), -(CH2)n-(C8-C-i2 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -C=C-ÍCrdo alquilo) ó - C=C-arilo; m es un entero que fluctúa de 0 a 3; y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 0 a 5. 9. Un compuesto que tiene la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2R3; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; cada R1 es independientemente -H, -C1-C10 alquilo, -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquilo monocíclíco), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)m-(C8-C 2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)m-(C8-C-i2 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH2)m-arilo, o dos grupos R1, junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un -C3-C8 cicloalquílo monocíclico, un -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, un -C8-C12 cicloalquilo bicíclíco, ó un -C8-C?2 cicloalquenilo bicíclico; R2 es -H, -CN, -halo, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR\ -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, . -NHNHC(O)OR4 ó -NH-N = C(R6)R7; R3 es -ONO2, -ONO, -OSO3H, -OSO2NH2, -OSO2NH(d-C10 alquilo), -OSO2N(C1-C10 alquilo), -OSO2NH-arilo, ó -N(R )2; cada R4 es independientemente H, -C1-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclíco), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)p-(C8-C12 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -C(O)O(d-C10 alquilo), -C(O)NH(d-C10 alquilo), -C(O)N(d-C10 alquilo)2, -C(O)NH-arílo, -C(O)N(d-C10 alquilo)2, -CH(NH2)NH2 ó -CH(NH2)NH(d-do alquilo); cada R5 es independientemente -H, -d-C?0 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)p-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquenilo bicíclico), ó -(CH2)n-arilo; R6 y R7 son cada uno independientemente -H, -C?-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-((heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquílo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C-i2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)p-arilo, fenileno-(CH2)nCOOH, ó fen¡leno-(CH2)nCOO-(d-C?o alquilo), ó R6 y R7, junto con el átomo de carbono al cual están adheridos, forman un -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, ó un C8-Ci2 cicloalquenilo bicíclico; m es un entero que fluctúa de 0 a 3; y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 0 a 5. 10. Un compuesto que tiene la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico ó -C3-C8 cicloalquenilo monociclico; R2 es -H, -halo, -CN, -OR3, -SR3, -N(R3)2, -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)NHR3, -NHNHC(O)OR3, ó -NH-N = C(R4)R5; cada R3 es independientemente, -H, -C?-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterocicIo bicíclico de 8 a 12 átomos de carbono), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenílo monocíclíco), -(CH2)n-(C8-C 2 cicloalquilo bicíclíco), -(CH2)n-(C8-C?2 cícloalquenilo bicíclíco), -(CH2)n-arilo, -C=C-(d-C10 alquilo), ó -C=C-arilo; R4 y R5 son cada uno independientemente -H, -d~C?0 alquilo, -(CH2)n-(heterocíclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclíco de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclíco), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilo bicíclíco), -(CH2)n-(C8-C12 cícloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -feníleno-(CH2)nCOOH, ó fenileno-(CH2)nCOO-(C?-C1C? alquilo), ó R4 y R5 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un C3-C8 cicloalquilo monocíclíco, C3-C8 cícloalquenilo monocíclico, un C8-C12 cicloalquilo bicíclico, ó un C8-C? cicloalquenilo bicíclico; y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 0 a 5. 11. Un compuesto que tiene la fórmula y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es -CH2OH; B y C son -OH; D es: A y B son trans con respecto uno del otro; B y C son cis con respecto uno del otro; C y D son cis ó trans con respecto uno del otro; R1 es -C-1-C10 alquilo, -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2) -(C8-Ci2 cicloalquílo bicíclico), -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquilo monocíclíco), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclico), ó -(CH2)m-arilo, ó R1 y R1a junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un -C3-C8 cicloalquilo monocíclico, un -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, un -C8-d2 cicloalquilo bicíclico, ó un -C8-Ci2 cicloalquenilo bicíclico; R1a es -C3-C8 cicloalquilo monocíclico ó -C3-C8 cicloalquenilo monocíclico; R2 es -OR4, -SR4, -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)NHR3, - NHNHC(O)OR3, ó - NH = N = C (R5)R6; R3 es -H, -d-do alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenílo monocíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquílo bicíclico), -(CH2)n-(C8-C?2 cicloalquenílo bicíclíco), -(CH2)n-arilo, - C=C-(C?-C10 alquilo), ó -C=C-arilo; R4 es -C-?-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bícíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilo monocíclico), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenilo monocíclíco), -(CH2)n-(C8-C12 cícloalquilo bicíclico), -(CH )n-arilo, -C=C-(d-C10 alquilo), ó -CsC-arilo; R5 y R6 son cada uno independientemente -H, -C?-C10 alquilo, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 miembros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros), -(CH2)„-(C3-C8 cicloalquilo monocíclíco), -(CH2)n-(C3-C8 cícloalquenilo monocíclico), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilo bicíclico), -(CH2)p-(C8- C12 cicloalquenilo bicíclico), -(CH2)n-arilo, -fen¡leno-(CH2)nCOOH, ó fenileno-(CH2)nCOO-(C1-C?o alquilo), ó R5 y R6 junto con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un C3-C8 cicloalq uilo monocíclico, un C3-C8 cicloalquenilo monocíclico, u n C8-C12 cicloalquilo bicíclíco, ó un C8-C12 cicloalquenilo bicíclico; m es un entero que fluctúa de 0 a 3; y cada n es independientemente un entero que fluctúa de 0 a 5. 12. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. 13. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto ta! como se describe en la reivindicación 2, y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. 14. U na composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. 1 5. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. 16. U na composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, y un veh ículo o transportador fisiológicamente aceptable. 17. U na composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, y un veh ículo o transportador fisiológicamente aceptable. 18. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. 19. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, y un veh ículo o transportador fisiológicamente aceptable. 20. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. 21 . Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 10 , y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. 22. Una composición que comprende una cantidad efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 1 , y un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable. 23. Un método para tratar un trastorno neurológico, en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico. 24. U n método para tratar un trastorno neurológico, en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neu rológico. 25. Un método para tratar un trastorno neurológico, en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, en u na cantidad efectiva para tratar el trastorno neu rológico. 26. Un método para tratar u n trastorno neurológico, en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico. 27. Un método para tratar un trastorno neurológíco, en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico . 28. U n método para tratar u n trastorno neurológico, en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, en u na cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico. 29. U n método para tratar u n trastorno neurológico, en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico. 30. Un método para tratar un trastorno neurológico, en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico. 31 . Un método para tratar un trastorno neurológico , en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico. 32. Un método para tratar un trastorno neurológico, en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico. 33. Un método para tratar un trastorno neurológico, en donde el método comprende administrar un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 1 , en una cantidad efectiva para tratar el trastorno neurológico. 34. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 35. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende ad ministrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 36. U n método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende ad ministrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 37. U n método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal q ue necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, en u na cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 38. U n método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 5 , en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 39. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 40. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 41 . Un método para tratar u na enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 42. U n método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 9 , en u na cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 43. U n método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a u n animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 0, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 44. U n método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 1 , en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 45. Un método para tratar u na condición isq uémica, en donde el método comprende administrar a un an imal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 en una cantidad efectiva para tratar la condición isquémica. 46. U n método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 47. U n método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 48. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 49. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 50. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 51 . Un método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende ad ministrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del com puesto tal como se describe en la reivindicación 7 , en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 52. Un método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, en u na cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 53. U n método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 54. U n método para tratar u na enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a u n animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 10, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 55. U n método para tratar una enfermedad cardiovascular en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 1 , en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad cardiovascular. 56. U n método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 57. Un método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 58. U n método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 59. Un método para tratar diabetes, en donde el método comprende ad ministrar a un animal q ue necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 60. Un método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 61 . Un método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 62. Un método para tratar diabetes, en donde el método comprende ad ministrar a un ani mal q ue necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 7, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 63. U n método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 64. Un método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 9, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 65. Un método para tratar diabetes, en donde el método comprende administrar a un animal q ue necesita del mismo , el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 0, en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 66. U n método para tratar diabetes, en donde el método comprende ad mi nistrar a un ani mal q ue necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 1 , en una cantidad efectiva para tratar la diabetes. 67. U na composición que comprende un agente que ind uce cardiopleg ía, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , y un veh ículo transportador fisiológicamente aceptable. 68. Una composición que comprende un agente que induce cardioplegía, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, y un vehículo transportador fisiológicamente aceptable. 69. Una composición que comprende un agente que induce cardioplegía, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, y un vehículo transportador fisiológicamente aceptable. 70. Una composición que comprende un agente que induce cardioplegía, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4, y un vehículo transportador fisiológicamente aceptable. 71. Una composición que comprende un agente que induce cardíoplegía, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, y un vehículo transportador fisiológicamente aceptable. 72. Una composición que comprende un agente que induce cardioplegía, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, y un vehículo transportador fisiológicamente aceptable. 73. U na composición que comprende un agente que induce cardioplegía, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 7, y un vehículo transportador fisiológicamente aceptable. 74. U na composición que comprende un agente que induce cardiopleg ía, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, y un veh ículo transportador fisiológicamente aceptable. 75. Una composición que comprende un agente que induce cardioplegía, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 9, y un vehículo transportador fisiológicamente aceptable. 76. Una composición que comprende un agente para inducir cardioplegía, un vehículo o transportador fisiológicamente aceptable y una cantidad efectiva de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 0, y un veh ículo o transportador fisiológicamente aceptable. 77. Una composición q ue comprende un agente que induce cardioplegía, una cantidad efectiva del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 1 , y un vehículo transportador fisiológicamente aceptable. 78. Un método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplegía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardioplegía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1. 79. Un método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplegía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardioplegía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 2. 80. Un método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplegía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardioplegía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 3. 81. Un método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplegía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardioplegía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 4. 82. Un método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplegía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardioplegía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 5. 83. Un método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplegía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardioplegía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 6. 84. Un método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplegía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardioplegía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 7. 85. Un método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplegía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardioplegía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 8. 86. Un método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardiopleg ía, en donde el método comprende admin istrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardiopleg ía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 9. 87. Un método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplegía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardiopleg ía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 0. 88. U n método para proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio durante cardioplegía, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo un agente de inducción de cardioplegía y una cantidad efectiva del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 1 . 89. Un método para reducir el rango de metabolismo de un animal , en donde el método comprende ad ministrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 en una cantidad efectiva para red ucir el rango de metabolismo de un animal . 90. Un método para reducir el rango de metabolismo de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal q ue necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2 en u na cantidad efectiva para red ucir el rango de metabolismo de un animal. 91 . Un método para reducir el rango de metabolismo de un animal , en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3 en una cantidad efectiva para reducir el rango de metabolismo de un animal . 92. Un método para reducir el rango de metabolismo de un animal , en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4 en una cantidad efectiva para reducir el rango de metabolismo de un animal . 93. U n método para reducir el rango de metabolismo de un animal , en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del. compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5 en una cantidad efectiva para red ucir el rango de metabolismo de un animal . 94. Un método para reducir el rango de metabolismo de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivi ndicación 6 en una cantidad efectiva para red ucir el rango de metabolismo de un animal . 95. Un método para reducir el rango de metabolismo de un animal , en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 7 en u na cantidad efectiva para red ucir el rango de metabolismo de u n animal . 96. U n método para red ucir el rango de metabolismo de un animal , en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8 en una cantidad efectiva para reducir el rango de metabolismo de un animal . 97. Un método para reducir el rango de metabolismo de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 9 en una cantidad efectiva para reducir el rango de metabolismo de un animal . 98. Un método para reducir el rango de metabolismo de un animal , en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 0 en una cantidad efectiva para reducir el rango de metabolismo de u n animal . 99. U n método para red ucir el rango de metabolismo de un animal , en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 1 en una cantidad efectiva para reducir el rango de metabolismo de un animal . 1 00. U n método para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 1 , en una cantidad efectiva para reducir el rango de consumo del oxígeno de un animal. 1 01 . U n método para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal , en donde el método comprende administrar a u n animal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 2, en una cantidad efectiva para reducir el rango de consumo del oxígeno de un animal. 1 02. Un método para red ucir el rango de consumo de oxígeno de un animal , en donde el método comprende administrar a un an imal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 3, en una cantidad efectiva para reducir el rango de consumo del oxígeno de un animal. 103. Un método para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 4, en una cantidad efectiva para reducir el rango de consumo del oxígeno de un animal. 104. Un método para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 5, en una cantidad efectiva para reducir el rango de. consumo del oxígeno de un animal. 105. Un método para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, en una cantidad efectiva para reducir el rango de consumo del oxígeno de un animal. 106. Un método para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 7, en una cantidad efectiva para reducir el rango de consumo del oxígeno de un animal. 107. Un método para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 8, en una cantidad efectiva para reducir el rango de consumo del oxígeno de un animal. 108. Un método para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 9, en una cantidad efectiva para reducir el rango de consumo del oxígeno de un animal. 109. Un método para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 10 en una cantidad efectiva para reducir el rango de consumo del oxígeno de un animal. 110. Un método para reducir el rango de consumo de oxígeno de un animal, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 11 en una cantidad efectiva para reducir el rango de consumo del oxígeno de un animal. 111. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 112. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 2 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 113. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 3 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 114. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 4 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 115. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 5 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 116. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 6 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 117. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 7 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 118. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 8 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 119. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 9 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 120. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 10 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 121. Un método para tratar obesidad, en donde el método comprende adm inistrar a un an imal q ue necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 1 en una cantidad efectiva para tratar la obesidad. 122. Un método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 123. U n método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 124. U n método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 3 , en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 125. Un método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a un animal q ue necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 126. Un método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 127. U n método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo , el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, en u na cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 128. U n método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a un animal q ue necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 129. U n método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivind icación 8, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 130. U n método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a u n animal q ue necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, en u na cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 131 . U n método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a un animal q ue necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 0 en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 1 32. U n método para tratar o prevenir una enfermedad de desgaste, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 1 en u na cantidad efectiva para tratar o prevenir la enfermedad de desgaste. 1 33. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión , en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo , el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 , en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión. 134. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión. 135. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión. 136. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión. 137. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión. 138. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 6, en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión. 139. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 7, en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión. 140. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión. 141. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión, en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión. 142. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión , en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 0 en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión. 143. Un método para tratar de prevenir una lesión por reperfusión , en donde el método comprende administrar a un animal que necesita del mismo, el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 1 en una cantidad efectiva para tratar de prevenir la lesión por reperfusión . 144. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tal y como se describe en la reivindicación 6, el cual tiene la form ula: o una sal farmacéuticamente aceptado del mismo. R E S U M E La presente ¡nvención se refiere a Derivados de Purina, composiciones que comprenden una cantidad efectiva de un Derivado de Purina; y métodos para reducir el rango de metabolismo de un animal , proteger el corazón de un animal contra daño al miocardio d urante cardioplegía; o para tratar o prevenir una enfermedad cardiovascular, un trastorno neurológico, una condición isquémica, una lesión por reperfusión , obesidad o una enfermedad de desgaste, o diabetes, en donde los métodos comprenden administrar una cantidad efectiva de un Derivado de Purina a un animal que necesita del mismo.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06013560A (es) * 2004-05-26 2007-03-15 Inotek Pharmaceuticals Corp Derivados de purina como agonistas del receptor de adenosina a1 y metodos de uso de los mismos.
AU2005286946B2 (en) * 2004-09-20 2012-03-15 Inotek Pharmaceuticals Corporation Purine derivatives and methods of use thereof
JP5203214B2 (ja) * 2005-11-30 2013-06-05 イノテック ファーマシューティカルズ コーポレイション プリン化合物およびその使用方法
BRPI0709124A2 (pt) * 2006-03-23 2011-06-28 Inotek Pharmaceuticals Corp composto purina e métodos de uso dos mesmos
JP5128578B2 (ja) * 2006-04-04 2013-01-23 エモディス ゲーエムベーハー 解離性障害の治療のためのκ−オピオイド受容体アンタゴニスト含有組成物の利用
PL2424546T3 (pl) * 2009-05-01 2016-04-29 Inotek Pharmaceuticals Corp Sposób obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego u ludzi
EA201270102A1 (ru) 2009-06-30 2012-08-30 Форест Лэборетериз Холдингз Лимитед Соединения алкокси-карбонил-амино-алкинил-аденозина и их производные в качестве агонистов ar
BR112012009841A2 (pt) * 2009-10-26 2016-11-29 Inotek Pharmaceuticals Corp formulação oftálmica e processo para a sua preparação
EP2523669B1 (en) * 2010-01-11 2016-12-07 Inotek Pharmaceuticals Corporation Combination, kit and method of reducing intraocular pressure
ES2613254T3 (es) 2010-03-19 2017-05-23 Inotek Pharmaceuticals Corporation Composiciones de combinación de agonistas de adenosina A1 e inhibidores de anhidrasa carbónica para reducir la presión intraocular
RS55616B1 (sr) * 2010-03-19 2017-06-30 Inotek Pharmaceuticals Corp Kombinovane kompozicije adenozinskih a1 agonista i ne-selektivnih beta-adrenergičnih receptor blokera za snižavanje intraokularnog pritiska
US8501708B2 (en) 2010-03-26 2013-08-06 Inotek Pharmaceuticals Corporation Adenosine compounds and their use thereof
WO2011119969A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corporation Method of reducing intraocular pressure in humans using n6 -cyclopentyladenosine (cpa), cpa derivatives or prodrugs thereof
US9278991B2 (en) * 2012-01-26 2016-03-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Anhydrous polymorphs of [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-(cyclopentylamino)-9H-purin-9-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl)} methyl nitrate and processes of preparation thereof
US9522160B2 (en) 2013-03-15 2016-12-20 Inotek Pharmaceuticals Corporation Ophthalmic formulations
GB2582361A (en) * 2019-03-21 2020-09-23 Univ Warwick Adenosine receptor agonists
DE102021120112A1 (de) 2021-08-03 2023-02-09 Bayerische Motoren Werke Aktiengesellschaft Schnittwerkzeug für ein Metallblech und ein Verfahren zum Betreiben eines Schnittwerkzeugs für ein Metallblech

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4935635B1 (es) * 1970-12-28 1974-09-25
CH563405A5 (es) * 1971-09-10 1975-06-30 Duschinsky Robert Dr Schweiz I
DE2226295A1 (de) * 1972-05-30 1973-12-20 Henning Berlin Gmbh Salpetersaeureester von purinnucleosiden und verfahren zur herstellung derselben
DE2342479A1 (de) * 1973-08-23 1975-03-13 Merck Patent Gmbh Ribonucleosid-5'-nitrate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5126882A (en) * 1974-08-21 1976-03-05 Yamasa Shoyu Kk Nukureoshido 55 monosurupponsanesuteruno seizoho
GB2001976B (en) * 1977-08-03 1982-03-10 Yamasa Shoyu Kk S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof
US4968697A (en) * 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
US5219840A (en) * 1987-04-06 1993-06-15 Sandoz Ltd. Antihypertensive 9-(2,N6 -disubstituted adenyl) ribofuranuronic acid derivatives
US5140015A (en) * 1990-02-20 1992-08-18 Whitby Research, Inc. 2-aralkoxy and 2-alkoxy adenosine derivatives as coronary vasodilators and antihypertensive agents
US5280015A (en) * 1990-09-05 1994-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides
JP3020580B2 (ja) * 1990-09-28 2000-03-15 株式会社日立製作所 マイクロ波プラズマ処理装置
US5206222A (en) * 1991-05-22 1993-04-27 Vanderbilt University Methods for the reduction of myocardial reperfusion injury
US5407793A (en) * 1991-10-18 1995-04-18 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education An aqueous heart preservation and cardioplegia solution
US5278150A (en) * 1992-04-24 1994-01-11 Whitby Research, Inc. 2-hydrazoadenosines and their utility for the treatmeat of vascular conditions
WO1994002497A1 (en) * 1992-07-15 1994-02-03 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Sulfo-derivatives of adenosine
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5443836A (en) * 1993-03-15 1995-08-22 Gensia, Inc. Methods for protecting tissues and organs from ischemic damage
DE69428536T2 (de) 1993-07-13 2002-06-06 Nasa A3 -adenosin -rezeptor agonisten
US5589467A (en) 1993-09-17 1996-12-31 Novo Nordisk A/S 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives
WO1995011681A1 (en) 1993-10-29 1995-05-04 Merck & Co., Inc. Human adenosine receptor antagonists
EP0704215A3 (en) * 1994-06-02 1998-04-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibitor of vascular permeability enhancer
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US5801159A (en) * 1996-02-23 1998-09-01 Galileo Laboratories, Inc. Method and composition for inhibiting cellular irreversible changes due to stress
CN1164122A (zh) 1996-03-01 1997-11-05 株式会社日立制作所 等离子处理机及其处理方法
WO1997033590A1 (en) 1996-03-13 1997-09-18 Novo Nordisk A/S A method of treating disorders related to cytokines in mammals
WO1997033879A1 (en) 1996-03-15 1997-09-18 Merck & Co., Inc. Compounds and methods for selectively inhibiting activation of the human a3 adenosine receptor
US5789416B1 (en) 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
TW528755B (en) * 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
CA2289731A1 (en) 1997-05-09 1998-11-12 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department O F Health And Human Services Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
US6358536B1 (en) * 1997-10-15 2002-03-19 Thomas Jefferson University Nitric oxide donor compositions, methods, apparatus, and kits for preventing or alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal
US6329349B1 (en) 1997-10-23 2001-12-11 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for reducing ischemic injury of the heart via the sequential administration of monophosphoryl lipid A and adenosine receptor agents
GB9813535D0 (en) * 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR9914526A (pt) * 1998-10-16 2001-07-03 Pfizer Derivados de adenina
IL127947A0 (en) * 1999-01-07 1999-11-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical use of adenosine agonists
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
US6403567B1 (en) * 1999-06-22 2002-06-11 Cv Therapeutics, Inc. N-pyrazole A2A adenosine receptor agonists
CN1166677C (zh) * 1999-06-22 2004-09-15 Cv治疗公司 噻吩a2a受体激动剂
US6214807B1 (en) * 1999-06-22 2001-04-10 Cv Therapeutics, Inc. C-pyrazole 2A A receptor agonists
US6180615B1 (en) * 1999-06-22 2001-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Propargyl phenyl ether A2A receptor agonists
IL133680A0 (en) 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
GB9924361D0 (en) * 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6586413B2 (en) * 1999-11-05 2003-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for reducing ischemic injury of the heart by administering adenosine receptor agonists and antagonists
US6368573B1 (en) * 1999-11-15 2002-04-09 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides
US6258793B1 (en) * 1999-12-03 2001-07-10 Cv Therapeutics, Inc. N6 heterocyclic 5′ modified adenosine derivatives
GB9930071D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0003960D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US20010051612A1 (en) * 2000-02-23 2001-12-13 Gloria Cristalli 2-Thioether A2A receptor agonists
US20030010454A1 (en) 2000-03-27 2003-01-16 Bailey Andrew D. Method and apparatus for varying a magnetic field to control a volume of a plasma
US6534651B2 (en) * 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
US6753322B2 (en) * 2000-06-06 2004-06-22 Pfizer Inc 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
US6921753B2 (en) * 2000-06-27 2005-07-26 Pfizer Inc Purine derivatives
ATE292973T1 (de) 2001-01-16 2005-04-15 Can Fite Biopharma Ltd Verwendung eines adenosin-a3-rezeptor-agonisten zur hemmung der virenreplikation
EP1241176A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
US20040204481A1 (en) 2001-04-12 2004-10-14 Pnina Fishman Activation of natural killer cells by adenosine A3 receptor agonists
US20030013675A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Combination of an adenosine A2A-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways and other inflammatory diseases
CA2460911C (en) * 2001-10-01 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
US20060034941A1 (en) * 2002-12-23 2006-02-16 Global Cardiac Solutions Pty Ltd Organ preconditioning, arrest, protection, preservation and recovery
MXPA06013560A (es) * 2004-05-26 2007-03-15 Inotek Pharmaceuticals Corp Derivados de purina como agonistas del receptor de adenosina a1 y metodos de uso de los mismos.
BRPI0709124A2 (pt) * 2006-03-23 2011-06-28 Inotek Pharmaceuticals Corp composto purina e métodos de uso dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
EP1758596A4 (en) 2007-08-01
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US7423144B2 (en) 2008-09-09
EA011826B1 (ru) 2009-06-30
KR101167342B1 (ko) 2012-07-19
AU2005249430A1 (en) 2005-12-15
CA2567289C (en) 2013-12-31
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ATE462704T1 (de) 2010-04-15
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HRP20100344T2 (hr) 2011-01-31
CA2567289A1 (en) 2005-12-15
HK1104457A1 (en) 2008-01-18
JP2013116920A (ja) 2013-06-13
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KR101267202B1 (ko) 2013-05-24
IL179400A0 (en) 2007-05-15
JP2008500361A (ja) 2008-01-10
PT1758596E (pt) 2010-06-23
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HRP20100344T1 (en) 2010-08-31
WO2005117910A3 (en) 2006-07-13
US20120264706A1 (en) 2012-10-18

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