CN117304242A - 烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防红细胞病症中的用途 - Google Patents
烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防红细胞病症中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117304242A CN117304242A CN202311087117.3A CN202311087117A CN117304242A CN 117304242 A CN117304242 A CN 117304242A CN 202311087117 A CN202311087117 A CN 202311087117A CN 117304242 A CN117304242 A CN 117304242A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- group
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 208000030118 Red blood cell disease Diseases 0.000 title abstract description 13
- DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-O NMN(+) Chemical class NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O2)O)=C1 DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-O 0.000 title abstract 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 211
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 139
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 117
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 53
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 47
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 43
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 30
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 25
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 24
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 24
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- MMXZSJMASHPLLR-UHFFFAOYSA-N pyrroloquinoline quinone Chemical compound C12=C(C(O)=O)C=C(C(O)=O)N=C2C(=O)C(=O)C2=C1NC(C(=O)O)=C2 MMXZSJMASHPLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N kynurenine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1N YGPSJZOEDVAXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000282465 Canis Species 0.000 claims description 6
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 6
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 6
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims description 6
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 3
- 229950004730 crizanlizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 claims description 3
- 229930182852 proteinogenic amino acid Natural products 0.000 claims description 3
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 claims 8
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 abstract description 78
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 6
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-N NMN zwitterion Chemical class NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)([O-])=O)O2)O)=C1 DAYLJWODMCOQEW-TURQNECASA-N 0.000 description 49
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000019501 erythrocyte disease Diseases 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 14
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 14
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010016797 Sickle Hemoglobin Proteins 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 206010051895 acute chest syndrome Diseases 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 5
- 108010044495 Fetal Hemoglobin Proteins 0.000 description 5
- 240000000588 Hericium erinaceus Species 0.000 description 5
- 235000007328 Hericium erinaceus Nutrition 0.000 description 5
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 5
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 5
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 5
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M dichlorophosphinate Chemical compound [O-]P(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 5
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 5
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040642 Sickle cell anaemia with crisis Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 102000002572 Alpha-Globulins Human genes 0.000 description 3
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 3
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002787 Pregnancy Complications Diseases 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 3
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 3
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000012113 pregnancy disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012855 volatile organic compound Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRHONLCTYUYMIQ-TZFCGSKZSA-N (2Z,4E)-2-aminomuconic acid Chemical compound OC(=O)C(/N)=C/C=C/C(O)=O ZRHONLCTYUYMIQ-TZFCGSKZSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRHONLCTYUYMIQ-CCAGOZQPSA-N 2-Aminomuconic acid Natural products O=C(O)/C(/N)=C/C=C\C(=O)O ZRHONLCTYUYMIQ-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 2
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 206010012205 Delayed puberty Diseases 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 206010015871 Extravascular haemolysis Diseases 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000222684 Grifola Species 0.000 description 2
- 206010022822 Intravascular haemolysis Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N L-selenocysteine Chemical compound [SeH]C[C@H](N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000027626 Neurocognitive disease Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 2
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 2
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKZRWFMSWZOLP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1OC=CO1 JIKZRWFMSWZOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000003660 2,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003764 2,4-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical class OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- 125000004637 2-oxopiperidinyl group Chemical group O=C1N(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADVPTQAUNPRNPO-REOHCLBHSA-N 3-sulfino-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C[S@@](O)=O ADVPTQAUNPRNPO-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N 4-thiomorpholin-4-ylsulfonylthiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1S(=O)(=O)N1CCSCC1 WCNFFKHKJLERFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044267 Abnormal Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 108010068307 Alpha-Globulins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000134916 Amanita Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N Argininosuccinic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC\N=C(/N)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O KDZOASGQNOPSCU-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004156 Azodicarbonamide Substances 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000247747 Coptis groenlandica Species 0.000 description 1
- 235000002991 Coptis groenlandica Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 244000019459 Cynara cardunculus Species 0.000 description 1
- 235000019106 Cynara scolymus Nutrition 0.000 description 1
- YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N Cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSSCC(N)C(O)=O YPWSLBHSMIKTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N D-cystathionine Natural products OC(=O)C(N)CCSCC(N)C(O)=O ILRYLPWNYFXEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000123222 Hericium Species 0.000 description 1
- 240000004153 Hibiscus sabdariffa Species 0.000 description 1
- 235000001018 Hibiscus sabdariffa Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N L-cystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ILRYLPWNYFXEMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000878982 Mus musculus Squalene synthase Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008212 P-Selectin Human genes 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N SJ000286395 Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001591024 Samea Species 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 240000001949 Taraxacum officinale Species 0.000 description 1
- 235000005187 Taraxacum officinale ssp. officinale Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000222355 Trametes versicolor Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065441 Venous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVPTQAUNPRNPO-UHFFFAOYSA-N alpha-amino-beta-sulfino-propionic acid Natural products OC(=O)C(N)CS(O)=O ADVPTQAUNPRNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016520 artichoke thistle Nutrition 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINNISSSXBRWMA-UHFFFAOYSA-N dinitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C[N+]([O-])=O WINNISSSXBRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000597 dioxinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 description 1
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 1
- 150000002207 flavanone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007946 flavonol Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003427 indacenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005990 isobenzothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N isoflavone Chemical compound C=1OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC=C1 GOMNOOKGLZYEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003971 isoxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- XABQSRSGMZTGPZ-UHFFFAOYSA-N naphthalene;1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1.C1=CC=CC2=CC=CC=C21 XABQSRSGMZTGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M orotate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000394 phosphonato group Chemical group [O-]P([O-])(*)=O 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000009609 prenatal screening Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000006092 tetrahydro-1,1-dioxothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/048—Pyridine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Abstract
本发明涉及式(I)的烟酰胺单核苷酸衍生物
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防红细胞病症的烟酰胺单核苷酸衍生物化合物。
发明背景
血液病症是一种影响血细胞(例如红细胞、白细胞或称为血小板的较小循环细胞)的病况,这些细胞对凝块形成至关重要。这三种细胞类型都在骨髓中形成,其是骨骼内的软组织。红细胞将氧输送到身体的器官和组织。白细胞帮助身体抵抗感染。血小板帮助血液凝结。血细胞病症会损害这些类型血细胞的一种或多种的形成和功能。
在血液病症中,镰状细胞病(SCD)或镰状细胞贫血病(drepanocytosis)是一组遗传性红细胞病症,由β球蛋白序列中的错义点突变界定,该突变导致位置6的谷氨酸残基被缬氨酸取代。这种突变的球蛋白,称为镰状血红蛋白或血红蛋白S(HbS),在低氧水平下聚集并形成纤维沉淀,导致聚合的血红蛋白并促进红细胞(RBC)镰状化。
SCD的临床表现源于至少三种不同的病理生理机制:RBC可变性丧失导致血管阻塞和缺血;RBC寿命缩短导致血管内和血管外溶血;粘稠的RBC表面会增加对血管内皮的粘附,从而导致血管阻塞并造成血管增生性病变。
复发性急性疼痛危象或血管闭塞性危象(VOC)被认为是SCD最常见的表现。VOC被认为是在血流受阻时产生的,通常发生在小血管水平,导致缺血性损伤和疼痛。
随着时间的推移,患者还将经历严重的急性和慢性并发症。急性并发症包括严重感染(例如脑膜炎、骨髓炎、败血症等),以及非感染性并发症(例如中风、肾坏死、异常勃起(priapism)等)。急性胸部综合征是一种可能危及生命的并发症,可能包括胸痛和呼吸急促等症状;一些急性胸部综合症的发作是由感染引发的。慢性并发症可出现在多个器官,包括神经认知障碍、慢性肾损伤、青春期延迟、缺血性坏死、视网膜病变、肺动脉高压、皮肤溃疡和慢性疼痛。有SCD的个体面临持续和不断发展的疾病所致的终生困难。
SCD在全球影响超过500万对象,是法国最常见的遗传病。尽管该领域最近取得了进展,但SCD患者的治疗仅限于疼痛的对症治疗、氧气补充、抗生素、红细胞输注和羟基脲。然而,输血仍然是治疗SCD患者最常用的疗法。
已经开发了替代方法,例如骨髓移植和基因治疗,但它们仍然与毒性相关联,并且仅在脑血管病变的情况下被考虑。此外,这些方法在疾病发病率较高的大多数国家尚不可行。
氧化应激导致镰状细胞病的复杂病理生理学。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是红细胞中普遍存在的氧化还原(redox)辅因子。NAD+及其还原形式NADH在维持氧化还原平衡方面发挥着重要作用。镰状红细胞的氧化还原比([NADH]:[NAD++NADH])低于正常红细胞。
合成NAD需要氨基酸L-谷氨酰胺(USAN,谷氨酰胺)。镰状红细胞对L-谷氨酰胺的摄取比正常红细胞高数倍,主要是为了增加总的细胞内NAD水平。药物级L-谷氨酰胺的经口给予可提高镰状细胞内的NAD+氧化还原比率,并与患者报告的临床改善相关联。
L-谷氨酰胺在SCD中的一项3期试验表明,在接受L-谷氨酰胺治疗的患者中,48周内疼痛危象的中位数较低。根据该3期试验的结果,FDA批准药物级L-谷氨酰胺(Endari,Emmaus医疗)作为处方药,以降低成人和5岁及以上儿童镰状细胞病急性并发症的发生率。
FDA最近批准了一些其他方案来治疗SCD或减少与SCD相关联的并发症:沃塞洛托(OxbrytaTM),其通过促进氧与血红蛋白的结合来抑制HbS的聚合,已被批准用于在成人和12岁及以上儿童的SCD治疗;克利珠单抗(AdakveoTM),其是一种治疗性单克隆抗体,可通过抑制细胞粘附分子P-选择素来减少VOC期间的细胞聚集现象,已获批用于成人和16岁及以上儿童。
然而,虽然目前的治疗大大延长了受影响患者的预期寿命,但它们仍然有限,因为这些药物的有效性因患者和观察到的临床表现而异。此外,需要进行进一步的研究来评估多年来观察到的对SCD并发症的有益作用是否得以保留。
因此,研究治疗SCD及其相关联并发症的新治疗靶标具有重要意义。
因此,本发明的目的是通过提供用于治疗和/或预防镰状细胞病的烟酰胺单核苷酸或其衍生物,来提供一种针对红细胞病症(具体地,镰状细胞病)的安全的预防性和/或治疗性处置。
申请人出乎意料地发现,根据本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物是治疗和/或预防红细胞病症(具体地,镰状细胞病)和/或与所述红细胞疾病(具体地,镰状细胞病)相关联的并发症且耐受性良好的有效试剂。
发明内容
因此,本发明涉及式(I)的化合物,
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中:
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C=CH2;
R1选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基,和OR;其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基和-C(O)CHRAANH2;其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链;
R6选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R7选自P(O)R9R10、P(S)R9R10和其中
R9和R10独立地选自OH、OR11、NR13R14、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C5-C12)杂芳基和NHCHRαRα’C(O)R12;其中:
-R11选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳基,(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳基,取代的(C5-C12)芳基,(C1-C10)杂烷基,(C1-C10)卤代烷基,-(CH2)mC(O)(C1-C15)烷基,-(CH2)mOC(O)(C1-C15)烷基,-(CH2)mOC(O)O(C1-C15)烷基,-(CH2)mSC(O)(C1-C15)烷基,-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基,-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基-(C5-C12)芳基;其中m是选自1到8的整数;和-P(O)(OH)OP(O)(OH)2;和内部或外部抗衡离子;
-R12选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C10)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C5-C12)芳基、(C1-C4)烷基-(C5-C12)芳基和(C5-C12)杂芳基;其中所述芳基或杂芳基基团任选地被选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的一个或两个基团取代;
-R13和R14独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳基;和
-Rα和Rα’独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)硫代烷基、(C1-C10)羟基烷基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳基、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基以及选自蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸的侧链;其中所述芳基基团任选地被选自羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;或
R9和R10与它们所附接的磷原子一起形成6元环,其中-R9-R10-表示-O-CH2-CH2-CHR-O-;其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基,其中所述芳基或杂芳基基团任选地被选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的一个或两个基团取代;
X’选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C=CH2;
R1’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R2'、R3’、R4’和R5’独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基,和OR;其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C1-C12)芳基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)O(C1-C12)烷基-C5-C12芳基和-C(O)CHRAANH2;其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链;
R6’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R8'选自H、OR、NR15'R16'、NH-NHR15'、SH、CN、N3和卤素;其中R选自H和(C1-C8)烷基,并且R15'和R16'独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基(C5-C12)芳基和-CHRAA’CO2H,其中RAA’是选自蛋白或非蛋白氨基酸的侧链;
Y’选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3;
n为选自1至3的整数;
---表示连接点;
表示根据Y’的单键或双键;和
表示取决于R1’的位置的α或β端基异构体;
R8选自H、OR、NR15R16、NH-NHR15、SH、CN、N3和卤素;其中R选自H和(C1-C8)烷基,并且R15和R16独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基(C5-C12)芳基和-CHRAACO2H,其中RAA是选自蛋白或非蛋白氨基酸的侧链;
Y选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3;
表示根据Y的单键或双键;和
表示取决于R1的位置的α或β端基异构体,
其用于治疗镰状细胞病。
根据一个实施方式,X表示氧。
根据一个实施方式,R1和R6相同且表示氢。
根据一个实施方式,R3和R4相同且表示氢。
根据一个实施方式,R2和R5相同且表示OH。
根据一个实施方式,Y选自CH和CH2。
根据一个实施方式,其中R7选自P(O)R9R10或其中R9和R10如上所述,并且其中:
X’是氧;
R1'和R6'各代表氢;
R2'、R3'、R4'和R5'独立地选自氢和OH;
R8’是NH2;
Y'选自CH和CH2;
n等于2;
---表示连接点;
表示单键或双键,取决于Y';和
表示取决于R1’的位置的α或β端基异构体。
根据一个实施方式,R8是NH2。
根据一个实施方式,根据本发明的化合物选自:
及其药学上可接受的盐和其溶剂合物。
根据一个实施方式,根据本发明的化合物选自化合物001、002、009、010和011。
本发明进一步涉及一种用于治疗镰状细胞疾病的药物组合物,其包含上述定义的式(I)的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的运载体。
根据一个实施方式,根据本发明用途的药物组合物,其除了上述定义的至少一种式(I)化合物之外,还包含至少一种其它活性成分,该成分选自但不限于天然提取物;阿片类或非阿片类镇痛药;NSAIDS;抗抑郁药;抗惊厥药;抗生素;抗氧化剂,例如CoQ10和PQQ(吡咯并喹啉醌);羟基脲、L-谷氨酰胺、犬尿氨酸、犬尿酸、色氨酸、沃塞洛托(Voxelator)和克利珠单抗(Crizanlizumab)。
定义
下文的定义和解释用于整个申请中使用的术语,包括说明书和权利要求书。
在描述本发明的化合物时,除非另有说明,否则所使用的术语应根据以下定义来解释。
除非另有说明,本文没有明确定义的取代基的命名方式是命名朝向连接点的相邻官能团后跟官能团末端部分。例如,取代基“芳基烷基”是指基团-(芳基)-(烷基)。
在本发明中,下列术语具有以下含义:
术语“烷基”本身或作为另一取代基的部分是指式CnH2n+1的烃基游离基,其中n是大于或等于1的数。通常,本发明的烷基基团包含1至12个碳原子,优选1至10个碳原子,优选1至8个碳原子,更优选1至6个碳原子,还更优选1至2个碳原子。烷基可以是直链或支化的。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)、己基及其异构体异构体(例如正己基、异己基)、庚基及其异构体(例如正庚基、异庚基)、辛基及其异构体(例如正辛基、异辛基)、壬基及其异构体(例如正壬基、异壬基)、癸基及其异构体(例如正癸基、异癸基)、十一烷基及其异构体、十二烷基及其异构体。优选地,烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。饱和支化烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基,5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基,2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基。
Cx-Cy烷基是指包含x至y个碳原子的烷基基团。
当后缀"亚(ene)"("亚烷基(alkylene)")与烷基基团结合使用时,这意味着本文定义的烷基基团具有两个单键作为与其他基团的附接点。术语"亚烷基"包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
如本文所用术语"烯基"是指不饱和烃基基团,其可以是直链或支化的,其包含一个或多个碳-碳双键。合适的烯基基团包含2至12个碳原子,优选2至8个碳原子,还更优选2至6个碳原子。烯基基团的例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2,4-戊二烯基和其他类似基团。
如本文所用术语"炔基"是指一类单价不饱和烃基基团,其中不饱和性源于一个或多个碳-碳三键的存在。炔基基团通常,并且优选地,具有与上述烯基基团相同的碳原子数。炔基基团的非限制性示例为乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其异构体、2-己炔基及其异构体等。
本文所用的术语“烷氧基”是指任何基团-O-烷基,其中烷基如上所定义。合适的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
本文所用的术语“氨基酸”是指α-胺化羧酸,即包含羧酸官能团和在羧酸基团的α位的胺官能团的分子,例如蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸。
本文所用的术语“芳基”是指具有单环(即苯基)或稠合在一起(例如萘基)或共价连接的多个芳环的多不饱和芳烃基,通常包含5至12个原子;优选6至10个,其中至少一个环是芳族的。芳环可以任选地包含一至两个与其稠合的附加环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包括本文所列举的碳环系统的部分氢化衍生物。芳基的非限制性示例包括苯基、联苯基(biphenylyl)、亚联苯基(biphenylenyl)、5-或6-四氢萘基(tetralinyl)、萘(naphthalene)-1-或-2-基、4-、5-、6或7-茚基、1-2-、3-、4-或5-苊基(acenaphthyl)、3-、4-或5-苊基(acenaphthyl)、1-或2-并环戊二烯基(pentalenyl)、4-或5-茚满基(indanyl)、5-、6-、7-或8-四氢化萘基(tetrahydronaphthyl)、1,2,3,4-四氢化萘基(tetrahydronaphthyl)、1,4-二氢化萘基(dihydronaphthyl)、1-,2-,3-,4-或5-芘基。
如本文所用术语"环烷基"是环状烷基、烯基或炔基基团,即具有1或2个环状结构的一价饱和或不饱和烃基。环烷基包括单环或双环烃基基团。环烷基基团在环中可以包含3个或更多个碳原子,并且通常,根据本发明可以包含3至10个,更优选3至8个碳原子,还更优选3至6个碳原子。环烷基基团的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基,特别优选环丙基。
术语"卤代"或"卤素"表示氟(代)、氯(代)、溴(代)或碘(代)。优选的卤素基团是氟和氯。
术语"卤代烷基"单独或作为另一基团的部分,是指具有如上定义的含义的烷基,其中一个或多个氢原子被如上定义的卤素取代。此类卤代烷基游离基的非限制性示例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。Cx-Cy卤代烷基是指包含x至y个碳原子的烷基基团。优选的卤代烷基基团是二氟甲基和三氟甲基。
术语"杂烷基"是指如上定义的烷基基团,其中一个或多个碳原子被选自氧、氮和硫原子的杂原子替代。在杂烷基基团中,杂原子沿烷基链仅与碳原子结合,即每个杂原子通过至少一个碳原子与任何其他杂原子分开。然而,氮和硫杂原子可以任选地被氧化,并且氮杂原子可以任选地被季铵化(quarternised)。杂烷基仅通过碳原子与另一个基团或分子键合,即键合原子不选自杂烷基基团中包含的杂原子。
其中芳基基团中的至少一个碳原子被杂原子替代时,则所得的环在本文中被称为杂芳基环。
如本文所用术语"杂芳基",无论是单独还是作为另一基团的部分,是指5至12个碳原子的芳族环或包含1或2个稠合或共价键合的环的环状体系,通常包含5或6个原子;其中至少一个是芳族的,其中一个或多个这些环中的一个或多个碳原子被氧、氮和/或硫原子替代,其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化(quarternised)。此类环可以与芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环稠合。此类杂芳基的非限制性示例,包括:呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基(oxazinyl)、二噁英基(dioxinyl)、噻嗪基(thiazinyl)、三嗪基(triazinyl)、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][l,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[l,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基,2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧杂环戊烷基(1,3-benzodioxolyl)、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxalinyl)。
其中环烷基基团中的至少一个碳原子被杂原子替代时,则所得环在本文中称为"杂环烷基"或"杂环基"。
如本文所用术语"杂环基"、"杂环烷基"或"杂环",无论是单独还是作为另一基团的部分,是指非芳族、完全饱和或部分不饱和(例如3至7元的单环、7至11元的双环或总共包含3至10个环原子)的环状基团,其在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子,其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化(quaternised)。杂环基团的任何碳原子可以被氧代取代(例如哌啶酮、吡咯烷酮)。在化合价允许时,杂环基团可以被附接至环或环状系统的任何杂原子或碳原子上。多环杂环的环可以通过一个或多个螺原子稠合、桥接和/或连接。非限制示例性杂环基团包括氧杂环丁烷基(oxetanyl)、哌啶基、氮杂环丁烷基、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基(imidazolidinyl)、异噁唑啉基(isoxazolinyl)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、3H-吲哚基、吲哚啉基(indolinyl)、异吲哚啉基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊环基(3-dioxolanyl)、1,4-二噁烷基(1,4-dioxanyl)、2,5-二氧咪唑烷基(2,5-dioximidazolidinyl)、2-氧代哌啶基、2.5-氧代吡咯烷基、吲哚啉基(indolinyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-基硫氧化物、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧戊环基、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathianyl)、1H-吡咯嗪基(1H-pyrrolizinyl)、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉-4-基。
术语“羟烷基”是指具有如上所定义的含义的烷基,其中一个或多个氢原子被-OH部分取代。
术语“硫代烷基”是指具有如上所定义的含义的烷基,其中一个或多个氢原子被-SH部分取代。
如本文所用的术语"非蛋白氨基酸"是指非天然编码或未在活生物体的遗传密码中发现的氨基酸。非蛋白氨基酸的非限制性示例为鸟氨酸、瓜氨酸、精氨琥珀酸、高丝氨酸、高半胱氨酸、半胱氨酸-亚磺酸、2-氨基粘康酸(2-aminomuconic acid)、δ-氨基乙酰丙酸、β-丙氨酸、胱硫醚、γ-氨基丁酸、DOPA、5-羟色氨酸、D-丝氨酸、鹅膏蕈氨酸(ibotenicacid)、α-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、D-丙氨酸或D-谷氨酸。
如本文所用的术语“蛋白氨基酸”是指在生物体中通过核糖体翻译信使RNA的过程中纳入蛋白质的氨基酸,即丙氨酸(ALA)、精氨酸(ARG)、天冬酰胺(ASN)、天冬氨酸(ASP)、半胱氨酸(CYS)、谷氨酸(麸氨酸)(GLU)、谷氨酰胺(GLN)、甘氨酸(GLY)、组氨酸(HIS)、异亮氨酸)(ILE)、亮氨酸(LEU)、赖氨酸(LYS)、甲硫氨酸(MET)、苯丙氨酸(PHE)、脯氨酸(PRO)、吡咯赖氨酸(PYL)、硒代半胱氨酸(SEL)、丝氨酸(SER)、苏氨酸(THR)、色氨酸(TRP)、酪氨酸(TYR)或缬氨酸(VAL)。
如本文所用术语“前药”意为式(I)的化合物的药理学上可接受的衍生物,例如体内生物转化产物是该活性药物的酯。前药以生物利用度增加为特征,并且很容易在体内代谢成活性化合物。用于本发明目的的合适的前药包括氨基磷酸酯、HepDirect、(S)-酰基-2-硫代乙基(SATE)、羧酸酯,特别是烷基酯、芳基酯、酰氧基烷基酯和二氧杂环戊烯羧酸酯;抗坏血酸酯。
术语“取代基”或“取代(的)”意为化合物或基团上的氢自由基被任何所需基团替代,该所需的基团在未受保护的形式下或受保护基的保护时,在反应条件下基本稳定。优选取代基的示例包括但不限于卤素(氯、碘、溴或氟);烷基;烯基;炔基,如上文所述;羟基;烷氧基;硝基;硫醇;硫醚;亚胺;氰基;胺基;膦酸根合(phosphonato);膦;羧基;硫代羰基;磺酰基;磺酰胺;酮;醛;酯;氧(-O);卤代烷基(例如三氟甲基);单环或稠合或非稠合多环的环烷基(例如,环丙基、环丁基、环戊基或环己基),或单环或稠合或非稠合多环的杂环烷基(例如,吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基),单环或稠合或非稠合多环的的芳基或杂芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基);氨基(伯、仲或叔);CO2CH3;CONH2;OCH2CONH2;NH2;SO2NH2;OCHF2;CF3;OCF3;并且此类部分也可以任选地被稠合环结构或桥取代,例如-OCH2O-。这些取代基也可以任选地进一步被选自此类基团的取代基取代。在某些实施方式中,术语"取代基"或形容词"取代的"是指选自下组的取代基:烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、-C(O)NR17R18,-NR19C(O)R20、卤素、-OR19、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R19、-NR17R18、-SR19、-C(O)OR19、-OC(O)R19、-NR19C(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18,、-NR19C(O)OR20、-S(O)rR19、-NR19S(O)Rr20、-OS(O)Rr20、S(O)rNR17R18、-O、-S和-N-R19,其中r是1或2;R17和R18,在每次出现时,独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基;或R17和R18,连同其所附接的氮一起,是任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基;和R19和R20,在每次出现时,独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基。在某些实施方式中,术语“取代基”或形容词"取代的"是指增溶基团。
不对称碳的键在本文中可以使用实心三角形点三角形/>或锯齿线表示。
术语“活性成分”是指这样的分子或物质,其对对象的给予减缓或停止疾病或病症的一种或多种症状的进展、恶化或劣化;减轻疾病或病症的症状;治愈疾病或病症。根据一个实施方式,治疗成分是小分子,是天然或合成的。根据另一个实施方式,治疗成分是生物分子,例如寡核苷酸、siRNA、miRNA、DNA片段、适体、抗体等。
术语“给予”或其变化形式(例如“以给予”)是指将活性剂或活性成分单独或作为药学上可接受的组合物的部分提供给待治疗病症、症状或疾病的患者。
术语"药物"是指在向对象给予时引起其生理或心理变化的任何物质。在本发明的上下文中,“药物”涵盖医疗用药(“药用药物”或“活性成分”)和非医疗用药,例如娱乐性药物(例如精神活性药物)。
“药学上可接受的”是指药物组合物的成分彼此相容并且对患者无害。
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的运载体”或“药物载剂”是指用作溶剂或稀释剂的惰性介质或运载体,药物活性成分在其中配制和/或给予,并且不会产生对动物,优选人类给予时的不良反应、过敏反应或其他反应。其包括所有溶剂、分散介质、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收阻滞剂和其他类似成分。对于人体给予,制剂必须符合FDA或EMA等监管机构规定的无菌、一般安全和纯度标准。为了本发明的目的,“药学上可接受的赋形剂”包括所有药学上可接受的赋形剂,以及所有药学上可接受的运载体、稀释剂和/或佐剂。
术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。示例包括:乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐,磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐,焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate salt)。
合适的碱式盐由形成无毒盐的碱形成。示例包括铝盐、精氨酸盐、二苄基乙二胺(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、2-(二乙氨基)乙醇盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、4-(2-羟乙基)吗啉盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。
也可以形成酸和碱的半盐,例如半硫酸盐和半钙盐。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以通过这些方法中的一种或多种来制备:
(i)通过使式(I)的化合物与所需的酸反应;
(ii)通过使式(I)的化合物与所需的碱反应;
(iii)通过从式(I)化合物的合适前体去除酸或碱不稳定保护基团或将合适的环状前体(例如使用所需内酯或内酰胺)开环;和/或
(iv)通过与合适的酸反应或通过合适的离子交换柱,将式(I)化合物的一种盐转化为另一种盐。
所有这些反应通常在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集,或者可以通过蒸发溶剂来回收。盐中的电离程度可以从完全电离到几乎非电离不等。
虽然一般来说,就本发明化合物的盐而言,药学上可接受的盐是优选的,但应注意的是,本发明在其最广义上还包括非药学上可接受的盐,其可例如用于分离和/或本发明化合物的纯化。例如,与光学活性酸或碱形成的盐可用于形成可促进式(I)化合物的光学活性异构体的分离的非对映异构体盐。
术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明化合物并含有化学计量或亚化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时,术语“水合物”是指溶剂合物。
术语“人类”指的是男女两性且处于任何发育阶段(即新生儿、婴儿、少年、青少年、成人)的对象。
术语“对象”指哺乳动物,优选人类。根据本发明,对象是哺乳动物,优选人类,患有红细胞病症和/或一种或多种与红细胞病症相关联的并发症,尤其是镰状细胞病和/或与镰状细胞病相关的并发症疾病。在一个实施方式中,对象是“患者”,即哺乳动物,优选人类,他/她/它正在等待接受或正在接受医疗护理,或者曾经/现在/将成为医疗程序的对象,或者是监测红细胞病症和/或一种或多种与红细胞病症相关联的并发症,尤其是镰状细胞病和/或一种或多种与镰状细胞病相关的并发症。
如本文所用的术语“治疗有效量”(或更简单地“有效量”)是指活性剂或活性成分的量,其目的是在不对需要治疗的对象造成显著负面或不良副作用的情况下,预防、减少、减轻或减缓(降低)红细胞病症和/或与红细胞病症相关联的并发症的一种或多种症状,尤其是镰状细胞病和/或与镰状细胞病相关的并发症。
如本文所用术语“治疗”、“处理”或“疗法”是指治疗性疗法、预防性(或防止性)治疗、或治疗性疗法和预防性(或防止性)治疗,其中目的是预防、减少、减轻和/或减缓(降低)红细胞病症和/或与红细胞病症相关联的并发症的一种或多种症状,尤其是在有需要的对象中的中镰状细胞病和/或与镰状细胞病相关联的并发症。在一个实施方式中,“处理”或“疗法”是指治疗性疗法。在另一个实施方式中,“处理”或“疗法”是指预防性或防止性疗法。在另一个实施方式中,“处理”或“疗法”是指预防性(或防止性)疗法和治疗性疗法二者。
术语“与镰状细胞病相关联的并发症”包括但不限于急性胸部综合征、急性疼痛危象、慢性疼痛、生长和青春期延迟、缺血性坏死、眼部问题如视网膜病、胆结石、心脏问题包括冠心病疾病和肺动脉高压、脑膜炎、骨髓炎和败血症等感染;关节问题、肾脏问题、腿部溃疡、肝脏并发症、妊娠并发症、异常勃起、严重贫血、中风、肾坏死或无症状脑损伤。与镰状细胞病相关联的并发症通常包括疾病恶化或出现新的体征、症状或病理变化,这些变化可能会扩散到全身并影响其他器官,并可能导致现有疾病导致新疾病的发展。并发症也可能因各种治疗而发生。
具体实施方式
因此,本发明涉及烟酰胺单核苷酸衍生物在治疗红细胞病症中的用途。具体地,本发明涉及用于治疗镰状细胞病的烟酰胺单核苷酸衍生物。
烟酰胺单核苷酸衍生物
在一个实施方式中,本发明所使用的烟酰胺单核苷酸衍生物为式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;
其中:
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C=CH2;
R1选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基,和OR;其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基和-C(O)CHRAANH2;其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链;
R6选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R7选自H、P(O)R9R10、P(S)R9R10和其中
R9和R10独立地选自OH、OR11、NR13R14、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C5-C12)杂芳基和NHCHRαRα’C(O)R12;其中:
-R11选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳基,(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳基,取代的(C5-C12)芳基,(C1-C10)杂烷基,(C1-C10)卤代烷基,-(CH2)mC(O)(C1-C15)烷基,-(CH2)mOC(O)(C1-C15)烷基,-(CH2)mOC(O)O(C1-C15)烷基,-(CH2)mSC(O)(C1-C15)烷基,-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基,-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基-(C5-C12)芳基;其中m是选自1到8的整数;和-P(O)(OH)OP(O)(OH)2;和内部或外部抗衡离子;
-R12选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C10)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C5-C12)芳基、(C1-C4)烷基-(C5-C12)芳基和(C5-C12)杂芳基;其中所述芳基或杂芳基基团任选地被选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的一个或两个基团取代;
-R13和R14独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳基;和
-Rα和Rα’独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)硫代烷基、(C1-C10)羟基烷基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳基、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基以及选自蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸的侧链;其中所述芳基基团任选地被选自羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;或
R9和R10与它们所附接的磷原子一起形成6元环,其中-R9-R10-表示-O-CH2-CH2-CHR-O-;其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基,其中所述芳基或杂芳基基团任选地被选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的一个或两个基团取代;
X’选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C=CH2;
R1’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R2'、R3’、R4’和R5’独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基,和OR;其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)O(C1-C12)烷基-C5-C12芳基和-C(O)CHRAANH2;其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链;
R6’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R8'选自H、OR、NR15'R16'、NH-NHR15'、SH、CN、N3和卤素;其中R选自H和(C1-C8)烷基,并且R15'和R16'独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基(C5-C12)芳基和-CHRAA’CO2H,其中RAA’是选自蛋白或非蛋白氨基酸的侧链;
Y’选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3;
n为选自1至3的整数;
---表示连接点;
表示根据Y’的单键或双键;和
表示取决于R1’的位置的α或β端基异构体;
R8选自H、OR、NR15R16、NH-NHR15、SH、CN、N3和卤素;其中R选自H和(C1-C8)烷基,并且R15和R16独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基(C5-C12)芳基和-CHRAACO2H,其中RAA是选自蛋白或非蛋白氨基酸的侧链;
Y选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3;
表示根据Y的单键或双键;和/>
表示取决于R1位置的α或β端基异构体。
在一个实施方式中,在式(I)中:
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C=CH2;
R1选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基,和OR;其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳基、-C(O)(C1-C12)烷基芳基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基和-C(O)CHRAANH2;其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链;
R6选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R7选自H、P(O)R9R10、P(S)R9R10和其中:
R9和R10独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C5-C12)杂芳基和NHCHRαRα’C(O)R12;其中:
-R11选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳基,(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳基,取代的(C5-C12)芳基,(C1-C10)杂烷基,(C1-C10)卤代烷基,-(CH2)mC(O)(C1-C15)烷基,-(CH2)mOC(O)(C1-C15)烷基,-(CH2)mOC(O)O(C1-C15)烷基,-(CH2)mSC(O)(C1-C15)烷基,-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基,-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基-(C5-C12)芳基;其中m是选自1到8的整数;和-P(O)(OH)OP(O)(OH)2;和内部或外部抗衡离子;
-R12选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C10)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C5-C12)芳基、(C1-C4)烷基-(C5-C12)芳基和(C5-C12)杂芳基;其中所述芳基或杂芳基基团任选地被选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的一个或两个基团取代;
-R13和R14独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳基;
-Rα和Rα’独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)硫代烷基、(C1-C10)羟基烷基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳基、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基以及选自蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸的侧链;其中所述芳基基团任选地被选自羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;或
R9和R10与它们所附接的磷原子一起形成6元环,其中-R9-R10-表示–CH2-CH2-CHR-或-O-CH2-CH2-CHR-O-;其中R选自氢、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基;其中所述芳基或杂芳基基团任选地被选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的一个或两个基团取代;
X’选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C=CH2;
R1’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R2'、R3’、R4’和R5’独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基,和OR;其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳基、-C(O)(C1-C12)烷基芳基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-C5-C12芳基、-C(O)O(C1-C12)烷基-C5-C12芳基和-C(O)CHRAANH2;其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链;
R6’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R8'选自H、OR、NHR15'、NR15'R16'、NH-NHR15'、SH、CN、N3和卤素;其中R15'和R16'独立地选自H,(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基芳基;
Y’选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3;
n为选自1至3的整数;
表示根据Y’的单键或双键;和
表示取决于R1’的位置的α或β端基异构体;
R8选自H、OR、NHR15、NR15R16、NH-NHR15、SH、CN、N3和卤素;其中R15和R16独立地选自H,(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基芳基;
Y选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3;
表示根据Y的单键或双键;和
表示取决于R1位置的α或β端基异构体。
本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物可包含一个或多个带电原子。具体地,当存在时,磷酸基团可带有一个或多个电荷,优选一个或多个负电荷。此外,烟酰胺基团的吡啶部分的氮原子在季铵化时可带一个正电荷。本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物中一个或多个带电原子的存在取决于本领域技术人员将认识到的条件,具体是pH条件。
根据一个实施方式,X选自O、CH2和S。在一些实施方式中,X是氧。
根据一个实施方式,R1选自氢和OH。根据一个实施方式,R1选自氢。在一个实施方式中,R1选自OH。
根据一个实施方式,R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C12烷基和OR;其中R如上文所述。在一个优选的实施方式,R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基和OR;其中R如上文所述。在一个更优选的实施方式中,R2、R3、R4和R5独立地选自氢和OH。
根据一个实施方式,R2和R3是相同的。在一个实施方式中,R2和R3相同且表示OH。在一个实施方式中,R2和R3相同且表示氢。
根据一个实施方式,R2和R3是不同的。在一个优选的实施方式中,R2是氢且R3是OH。在一个更优选的实施方式中,R2是OH且R3是氢。
根据一个实施方式,R4和R5是相同的。在一个实施方式中,R4和R5相同且表示OH。在一个实施方式中,R4和R5相同且表示氢。
根据一个实施方式,R4和R5是不同的。在一个优选的实施方式中,R4是OH且R5是氢。在一个更优选的实施方式中,R4是氢且R5是OH。
根据一个实施方式,R3和R4是不同的。在一个实施方式中,R3是OH且R4是氢。在一个实施方式中,R3是氢且R4是OH。
根据一个实施方式,R3和R4是相同的。在一个优选的实施方式中,R3和R4相同且表示OH。在一个更优选的实施方式中,R3和R4相同且表示氢。
根据一个实施方式,R2和R5是不同的。在一个实施方式中,R2是氢且R5是OH。在一个实施方式中,R2是OH且R5是氢。
根据一个实施方式,R2和R5是相同的。在一个优选的实施方式中,R2和R5相同且表示氢。在一个更优选的实施方式中,R2和R5相同且表示OH。
根据一个实施方式,R6选自氢和OH。在一个实施方式中,R6选自OH。在一个优选的实施方式中,R6是氢。
根据一个实施方式,R1和R6各自独立地选自氢和OH。根据一个实施方式,R1和R6都是氢原子。
根据一个实施方式,R7选自氢、P(O)R9R10和
根据一个实施方式,R7选自P(O)R9R10和
根据一个实施方式,R7是氢。在另一个实施方式中,R7不是氢原子。
根据一个实施方式,R7是P(O)R9R10;其中R9和R10如上文所述。在一个优选的实施方式中,R7是P(O)(OH)2。
根据另一个实施方式中,R7是其中R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R8'、R9、X'、Y'、n、---、/>如上文对式(I)化合物所述。
根据一个优选的实施方式,R7是其中:
X'选自O、CH2和S,优选X'为O;
R1'选自氢和OH,优选R1'为氢;
R2’、R3'、R4'和R5'独立地选择自氢、卤素、羟基,(C1-C12)烷基和OR;其中R如上所述,优选R2’、R3'、R4'和R5'独立地选自氢、羟基和OR;其中R如上所述,更优选R2'、R3'、R4'和R5'独立地选择自氢和OH;
R6'选自氢或OH,优选R6'为氢;
R8'选自H、OR和NR15'R16';其中R15'和R16'如上文所述,优选R8'是NHR15';其中R15'如上文所述,更优选R8'是NH2;
Y'选自CH和CH2;
n为选自1至3的整数;
---表示连接点;
表示单键或双键,取决于Y';和
表示取决于R1'的位置的α或β端基异构体。
在一个实施方式中,在式(I)中:
R7是
X和X'独立地选自O、CH2和S,优选X和X'是O;
R1和R1'独立地选自氢和OH,优选R1和R1'为氢;
R2、R3、R4、R5、R2’、R3'、R4'和R5'独立地选择自氢、卤素、羟基,(C1-C12)烷基和OR;其中R如上所述,优选R2、R3、R4、R5、R2’、R3'、R4'和R5'独立地选自氢、羟基和OR;其中R如上所述,更优选R2、R3、R4、R5、R2’、R3'、R4'和R5'独立地选择自氢和OH;
R6和R6'独立地选自氢和OH,优选R6和R6'为氢;
R8和R8'独立地选自H、OR和NR15'R16';其中R15'和R16'如上文所述,优选R8和R8'是NHR15';其中R15'如上文所述,更优选R8和R8'是NH2;
Y和Y'独立选自CH和CH2;
n为选自1至3的整数;
---表示连接点;
表示取决于Y'的单键或双键;和
表示取决于R1和R1’位置的α或β端基异构体。
根据一个实施方式,n是1。根据一个实施方式,n是2。根据一个实施方式,n是3。
根据一个实施方式,R8选自H、OR和NR15R16;其中R15和R16如上文所述。在一个优选的实施方式中,R8是NHR15;其中R15如上所述。在一个实施方式中,R8选自NH2。
根据一个实施方式,Y是CH或CH2。在一个实施方式中,Y是CH。在一个实施方式中,Y是CH2。
根据一些实施方式,本发明所使用的烟酰胺单核苷酸衍生物具有通式(II):
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X、Y、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一些实施方式,通式(II)的优选化合物为式(II-1)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、 如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一些实施方式,通式(II)的优选化合物为式(II-2)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、 如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一些实施方式,通式(II)的优选化合物为式(II-3)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R2、R5、R6、R8、Y、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一些实施方式,通式(II)的优选化合物为式(II-4)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R6、R8、Y、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一些实施方式,通式(II)的优选化合物为式(II-5)的那些:
/>
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R8、Y、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一些实施方式,通式(II)的优选化合物为式(II-6)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中Y、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一些实施方式,通式(II)的优选化合物为式(II-7)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一些实施方式,本发明涉及通式(II-8)的化合物:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个优选的实施方式,本发明所使用的烟酰胺单核苷酸衍生物具有通式(III):
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X、Y、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(III)的优选化合物为式(III-1)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(III)的优选化合物为式(III-2)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、 如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(III)的优选化合物为式(III-3)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R2、R5、R6、R8、Y、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(III)的优选化合物为式(III-4)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R6、R8、Y、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(III)的优选化合物为式(III-5)的那些:
/>
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R8、Y、如上文所述是式(I)的化合物。
根据一个实施方式,通式(III)的优选化合物为式(III-6)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中Y、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(III)的优选化合物为式(III-7)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(III)的优选化合物为式(III-8)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中如上文关于式(I)的化合物所述。
根据另一个优选的实施方式,本发明所使用的烟酰胺单核苷酸衍生物具有通式(IV):
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R8、R8’、X、X’、Y、Y’、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(IV)的优选化合物为式(IV-1)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R8、R8’、Y、Y’、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(IV)的优选化合物为式(IV-2)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R8、R8’、Y、Y’、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(IV)的优选化合物为式(IV-3)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R2、R2’、R5、R5’、R6、R6’、R8、R8’、Y、Y’如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(IV)的优选化合物为式(IV-4)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R6、R6’、R8、R8’、Y、Y’、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(IV)的优选化合物为式(IV-5)的那些:
/>
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中R8、R8'、Y、Y’、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(IV)的优选化合物为式(IV-6)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中Y、Y’、如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(IV)的优选化合物为式(IV-7)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,通式(IV)的优选化合物为式(IV-8)的那些:
或其药学上可接受的盐或溶剂合物;其中如上文关于式(I)的化合物所述。
根据一个实施方式,本发明所使用的烟酰胺单核苷酸衍生物选自下表1中的化合物001至014或其药学上可接受的盐或溶剂合物:
[表1]
/>
/>
根据一个实施方式,优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物001至014或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
根据一个实施方式,优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物001、002、003、004、009、010、011、012、013和014或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
根据一个实施方式,更优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物001、002、009、010和011或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
根据一个实施方式,更优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物001和002或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
根据另一个实施方式,更优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物009、010和011或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
根据一个实施方式,甚至更优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物002、010和011或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
所有对式(I)化合物及其子式的引用包括对其盐、溶剂合物、多组分复合物和液晶的引用。所有对式(I)化合物及其子式的引用包括对其多晶型物和晶习的引用。
所有对式(I)化合物及其子式的引用包括对其药学上可接受的前药的引用。
本发明所使用的烟酰胺单核苷酸衍生物可以是药物组合物的形式。在一个实施方式中,药物组合物包含如本文上述定义的烟酰胺单核苷酸衍生物和至少一种药学上可接受的运载体。
根据一个实施方式,药物组合物除了包含本文上述定义的烟酰胺单核苷酸衍生物外,还包含至少一种其它活性成分,所述活性成分例如选自但不限于:天然提取物;阿片类或非阿片类镇痛药;NSAIDS;抗抑郁药;抗惊厥药;抗生素;抗氧化剂,例如CoQ10和PQQ(吡咯并喹啉醌);羟基脲、L-谷氨酰胺、犬尿氨酸、犬尿酸、色氨酸、沃塞洛托(Voxelator)和克利珠单抗(Crizanlizumab)。
天然提取物的非限制性示例是糖蛋白提取物;含有五环三萜(例如甜菜碱)、五环三萜代谢物(例如甜菜酸)、三萜素、洛神内酯、倍半萜、麦角素的萜类提取物;含有黄酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷醇生物黄酮或异黄酮的黄酮类提取物;含有PSP、PSK、CVG、HPB-3、H6PC20的多糖提取物;或多芳香族分子,如猴头菌碱(Hericerins)和猴头菌烯酮(hericenones);来自变色栓菌、猴头菇(Hericium erinaceus)、灰树花(Grifola frondasa)、奶蓟、朝鲜蓟、姜黄、蒲公英、黄连、甜菜和生姜等物种。
方法
根据另一个方面,本发明涉及用于制备如本文上述的式(I)化合物的方法。
具体地,式(I)的化合物可以如下所述由底物A-E制备。本领域技术人员应当理解,这些反应方案绝不是限制性的,并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以进行变化。
根据一个实施方式,该方法在第一步中涉及在磷酰氯和磷酸三烷基酯的存在下将式(A)化合物单磷酸化以产生式(B)的二氯磷酸酯:
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、如上文所述。
在第二步中,式(B)的二氯磷酸酯被水解,以产生式(C)的磷酸酯,
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、如上文所述。
在替代性实施方式中,当在式(I)中R7是时,然后将第二步中得到的式(C)的磷酸盐化合物与如第一步描述中得到的式(B')的二氯磷酸酯化合物进行反应:/>
其中R1'、R2'、R3'、R4'、R5'、R6'、R8'、X'、Y'、如上文所述;得到如上文所述的式(I)化合物。
随后水解得到式(I)的化合物。
根据一个实施方式,式(A)化合物是使用本领域技术人员已知的各种方法合成的。
根据一个实施方式,其中Y为CH的式(A)化合物,称为式(A-a)化合物,通过以下方式合成:使式(D)的戊糖与式(E)的氮衍生物反应得到式(A-1)的化合物,然后将其选择性去保护以得到式(A-a)的化合物,
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y和如上文所述并且R是保护性基团。
根据一个实施方式,R是本领域技术人员已知的适合的保护基团。在一个实施方式中,保护基团选自三芳基甲基和甲硅烷基。三芳基甲基的非限制性示例包括三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基和4,4',4"-三甲氧基三苯甲基。甲硅烷基基团的非限制性示例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基。
根据一个实施方式,附接到戊糖的任何羟基基团被本领域技术人员已知的合适的保护基团保护。
保护基团的选择和交换在本领域技术人员的负责范围内。保护基团也可以通过本领域技术人员熟知的方法来去除,例如用酸(例如无机酸或有机酸)、碱或氟源。
根据一个优选的实施方式,式(E)的氮烟酰胺通过在路易斯酸存在下的反应与式(D)的戊糖偶联产生式(A-1)的化合物。路易斯酸的非限制性示例包括TMSOTf、BF3.OEt2、TiCl4和FeCl3。
根据一个实施方式,本发明的方法还包括通过本领域技术人员熟知的各种方法还原式(A-a)化合物,产生式(A-b)的化合物,其中Y为CH2、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、如上所定义。
根据一个具体的实施方式,本发明涉及化合物001、003、005、007和009的制备方法。
在第一步中,式(E-i)的烟酰胺通过在路易斯酸存在下的反应与式(D-i)的核糖四乙酸偶联,得到式(A-1-i))的化合物:
在第二步中,进行式(A-1-i)化合物的氨处理,产生化合物005:
在第三步中,化合物005在磷酰氯和磷酸三烷基酯存在下单磷酸化,产生式(B-i)的二氯磷酸酯:
在第四步中,式(B-i)的二氯磷酸酯被水解,以产生化合物001:
或者,在第五步中,将第四步中获得的磷酸酯化合物001与第三步中所述获得的式(B-i)的二氯磷酸酯化合物反应,得到化合物009。
根据一个实施方式,进行了还原化合物005的步骤,产生化合物007。
然后如第四步所述,将式007化合物进行单磷酸化,并水解成化合物003。
上述制备化合物001、003、005和007的方法可以很容易地通过使用合适的式(D-ii)的起始核糖四乙酸而适用于化合物002、004、006和008的合成:
上述制备二聚体化合物009的方法,通过使用相应合适的二氯磷酸酯和磷酸酯中间体,可以容易地适用于二聚体化合物010-014的合成。
红细胞病症的治疗
如上所述,红细胞病症,尤其是镰状细胞病的治疗需求尚未得到满足。因此,本发明的一个目的是为有此需要的对象提供红细胞病症,尤其是镰状细胞病的治疗。具体地,本发明涉及上文定义的烟酰胺单核苷酸衍生物,用于治疗有需要的对象的红细胞病症,尤其是镰状细胞病。
红细胞病症
因此,在一个实施方式中,本发明涉及红细胞病症的治疗。红细胞病症的非限制性示例包括贫血,例如缺铁性贫血、恶性贫血、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血;地中海贫血;血红蛋白Sβ0地中海贫血;血红蛋白Sβ+地中海贫血;血红蛋白SC;血红蛋白标准差;血红蛋白SE;血红蛋白SS;真性红细胞增多症和镰状细胞病。
根据优选的实施方式,血液病症是如上文所述的红细胞病症。
根据一个更优选的实施方式,红细胞病症是镰状细胞病。
因此,根据一个实施方式,如上文所述的本发明化合物用于治疗如上文所述的红细胞病症。
根据一个优选的实施方式,如上文所述的本发明的化合物用于镰状细胞病的治疗。
“镰状细胞病”(SCD)或“镰状细胞贫血症”是指一组遗传性红细胞病症,由β球蛋白序列中的错义点突变界定,该突变导致位置6的谷氨酸残基被缬氨酸取代。这种突变的球蛋白,称为镰状血红蛋白或血红蛋白S(HbS),在低氧水平下聚集并形成纤维沉淀,导致聚合的血红蛋白并促进红细胞(RBC)镰状化。
随着时间的推移,患者可能会经历与镰状细胞病相关联的各种慢性并发症。根据一个实施方式,与镰状细胞病相关联的并发症通常包括疾病恶化或出现新的体征、症状或病理变化,这些变化可能会扩散到全身并影响其他器官,并可能导致镰状细胞病导致新疾病的发展。
与镰状细胞病相关联的并发症的非限制性示例包括急性胸部综合征、急性疼痛危象、慢性疼痛、生长和青春期延迟、缺血性坏死、眼部问题如视网膜病、胆结石、心脏问题包括冠心病和肺动脉高压、感染如脑膜炎、骨髓炎和败血症;关节问题、肾脏问题、腿部溃疡、肝脏并发症、妊娠并发症、异常勃起、严重贫血、中风、肾坏死或无症状脑损伤。
因此,根据一个实施方式,如上文所述的本发明化合物用于治疗如上文所述的镰状细胞病相关联的并发症。
本发明还涉及包含至少一种如上所述用于本发明的化合物和至少一种药学上可接受的运载体的药物组合物,用于治疗红细胞病症,尤其是镰状细胞病。
需要治疗的对象
优选地,需要治疗和/或预防性治疗的对象是温血动物,更优选是人。根据一个实施方式,对象为雄性。根据一个实施方式,对象为雌性。
根据一个实施方式,对象是成年人,即18岁以上。根据一个实施方式,对象是儿童,即18岁以下。根据一个实施方式,对象是婴儿,即满一月不满两岁者。根据一个实施方式,对象是新生儿,即具有从出生到不到一个月的月龄。根据另一个优选的实施方式,对象小于20、15、10、5或1岁。在一个实施方式中,对象年龄/月龄小于18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1岁或5个月以下。
根据一个实施方式,对象未患有任何潜在的病理。
根据一个实施方式,对象处于发展如上所述的红细胞病症的风险中。根据一个实施方式,对象有发展镰状细胞病的风险。
根据一个实施方式,处于发展镰状细胞病风险的对象属于选自以下的族群,非洲人后裔,包括非裔美国人;来自中美洲和南美洲的西班牙裔美国人;中东、南欧、亚洲、印度和地中海血统的人。
根据一个实施方式,需要治疗性和/或预防性治疗的对象由健康专家诊断。例如,镰状细胞病可以通过医疗环境中常规进行的各种筛查测试来诊断,包括新生儿或产前筛查,旨在确定对象的红细胞中是否具有异常的血红蛋白基因。
治疗效果
根据一个实施方式,使用如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物预防、减少、减轻和/或减缓(降低)红细胞病症和/或其并发症的一种或多种症状。
在一个优选的实施方式中,使用如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物预防、减少、减轻和/或减缓(降低)有需要的对象中的镰状细胞病(SCD)和/或与镰状细胞相关联的并发症的一种或多种症状。
在一个实施方式中,SCD的症状包括但不限于反复出现的急性疼痛危象、血管闭塞性危象(VOC)、血管阻塞、缺血、血管内溶血、血管外溶血、溶血性贫血、血管阻塞以及血管增生性病变。
在一个实施方式中,使用如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物预防、减少、减轻和/或减慢(降低)红细胞(RBC)的镰状化。
在一个实施方式中,使用如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物预防、减少、减轻和/或减慢(降低)通常在SCD中观察到的RBC的可变形性丧失。
在一个实施方式中,使用如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物预防、减少、减轻和/或减慢(降低)通常在SCD中观察到的RBC的寿命的缩短。
在一个实施方式中,使用如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物预防、减少、减轻和/或减慢(降低)通常在SCD中观察到的RBC表面的粘附。
随着时间的推移,患者可能会经历与镰状细胞病相关联的各种慢性并发症。根据一个实施方式,与镰状细胞病相关联的并发症通常包括疾病恶化或出现新的体征、症状或病理变化,这些变化可能会扩散到全身并影响其他器官,并可能导致镰状细胞病导致新疾病的发展。
在一个实施方式中,与SCD相关联的并发症包括急性和慢性并发症。急性并发症包括严重感染(例如脑膜炎、骨髓炎、败血症等),以及非感染性并发症(例如中风、肾坏死、异常勃起(priapism)等)。急性胸部综合征是一种可能危及生命的并发症,可能包括胸痛和呼吸急促等症状;一些急性胸部综合症的发作是由感染引发的。慢性并发症可出现在多个器官,包括神经认知障碍、慢性肾损伤、青春期延迟、缺血性坏死、视网膜病变、肺动脉高压、皮肤溃疡和慢性疼痛。有SCD的个体因疾病而面临持续和不断发展的终生困难。
在一个实施方式中,与SCD相关联的并发症的非限制性示例包括急性胸部综合征、急性疼痛危象、慢性疼痛、生长和青春期延迟、缺血性坏死、眼部问题如视网膜病、胆结石、心脏问题包括冠心病和肺动脉高压、感染如脑膜炎、骨髓炎和败血症;关节问题、肾脏问题、腿部溃疡、肝脏并发症、妊娠并发症、异常勃起、严重贫血、中风、肾坏死或无症状脑损伤。
给药的方法
如上所述的本发明的化合物可以通过经口、肠胃外(例如,肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入喷雾、经鼻、直肠、舌下或局部给予途径,并且可以单独或一起配制在合适的剂量单位制剂中,所述制剂含有适合于每种给予途径的常规无毒药学上可接受的运载体、佐剂和赋形剂。除了治疗温血动物,例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等,本发明的化合物对人类应用也是有效的。用于给予本发明化合物的药物组合物可以方便地以剂量单位形式存在,并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的运载体组合的步骤。通常,通过将活性成分与液体运载体或细分的固体运载体或两者均匀且紧密地组合,然后在必要时使产品成型为所需的制剂来制备药物组合物。在药物组合物中,活性目标化合物的含量足以对疾病的过程或病症产生所需的作用。如本文所用,术语“组合物”旨在包括含有特定量特定成分的产物,以及直接或间接由特定量的特定成分组合获得的产物。
包含活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式,例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。
可根据药物组合物制造领域已知的任意方法来制备用于口服使用的组合物,所述组合物可以包含一种或多种试剂,所述试剂选自:甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂,以提供药学上精良的和可口的制剂。片剂含有活性成分和药学上可接受的无毒赋形剂的混合物,所述药学上可接受的无毒赋形剂适合用于制备片剂。这些赋形剂可以是:例如,惰性稀释剂,如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂和崩解剂,如玉米淀粉或藻酸;粘合剂,如淀粉、明胶或阿拉伯胶;和润滑剂,例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的,也可通过已知技术进行包衣,以延迟崩解和胃肠道的吸收,从而在较长时间内提供持续作用。例如,可采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以通过美国专利4,256,108;4,166,452;和4,265,874描述的技术进行被覆处理以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。口服使用的制剂也可制备成其中混有活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)的硬明胶胶囊,或其中混有活性成分与水或油性介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)的软明胶胶囊。
水性悬浮液含有活性物质与适用于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。此赋形剂是悬浮剂,如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄芪树胶和阿拉伯胶;分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂(如卵磷脂),或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯),或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(如十七烷基乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)),或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯),或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯)。含水悬浮液也可含有一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂(如蔗糖或糖精)。油性悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油(例如,花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或例如液体石蜡的矿物油中来制备。油性悬浮液可含有增稠剂,如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(例如,如上所述的那些)和调味剂,以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供活性成分,其与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的例子通过上文所提及的那些进行列举。也可存在其它赋形剂,例如甜味剂、调味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)一起配制。此类制剂还可以包含缓和剂,防腐剂,调味剂和着色剂。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用上文已经提到的那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是配制在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如配制在1,3-丁二醇中的溶液剂。可用的可接受载剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可采用各种低刺激非挥发油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外,注射剂的制备中还用到脂肪酸如油酸。本发明的化合物也可以栓剂形式进行给予,用于药物的直肠给予。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合进行制备,这些合适的无刺激性赋形剂在常温下是固体,但在直肠温度下是液体,并因此在直肠中融化并释放药物。此类材料是可可脂和聚乙二醇。对于局部使用,使用含有本发明的化合物的乳膏、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等。(出于本申请的目的,局部应用应包括漱口水和含漱剂。)
给药方案
在镰状细胞病的治疗中,本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物的合适剂量水平通常为约0.01至500mg/kg患者体重/天,其可以单剂量或多剂量给予。优选地,剂量水平为约0.1至约350mg/kg/天;更优选每天约0.5至约100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01至250mg/kg/天、约0.05至100mg/kg/天或约0.1至50mg/kg/天。在此范围内,剂量可以是0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。对于口服给予,组合物优选以含有1.0至1000mg活性成分的片剂形式提供,特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg的活性成分,用于基于症状调整待治疗患者的剂量。
根据一个实施方式,有此需要的对象接受至少一种如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物的治疗,累积剂量优选每年累积剂量大于100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg或1000mg/kg。在一个实施方式中,有需要的对象接受如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物的治疗,累积剂量优选每年大于400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg或1000mg/kg。
烟酰胺单核苷酸衍生物可以每天给予1至4次,优选每天一次、两次或三次。然而,应当理解,对于任何特定患者的特定剂量水平和给予频率可以变化,并且将取决于多种因素,包括所使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长短、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给予模式和时间、排泄率、药物组合、具体病症的严重程度以及接受治疗的宿主。
单一疗法/联合疗法
本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物可用于需要治疗和/或预防治疗的对象的单一疗法或联合疗法。因此,根据第一个实施方式,用于本发明的化合物在没有任何其他活性成分的情况下给予对象。根据第二个实施方式,用于本发明的化合物与至少一种其它活性成分,例如如上所述的活性成分组合给予对象。
在一个实施方式中,化合物与其他活性成分顺序、同时和/或分别给予对象。
在一个实施方式中,其他活性成分选自:天然提取物;阿片类或非阿片类镇痛药;NSAIDS;抗抑郁药;抗惊厥药;抗生素;抗氧化剂,例如CoQ10和PQQ;羟基脲、L-谷氨酰胺、犬尿氨酸、犬尿酸、色氨酸、沃塞洛托和克利珠单抗。
根据一个实施方式,本发明的药物组合物还包含至少另一种活性成分。根据一个实施方式,用于本发明的药物组合物除了包含至少一种用于本发明的化合物外,还包含至少一种其它活性成分,例如选自以下物质的活性成分:天然提取物;阿片类或非阿片类镇痛药;NSAIDS;抗抑郁药;抗惊厥药;抗生素;抗氧化剂,例如CoQ10和PQQ;羟基脲、L-谷氨酰胺、犬尿氨酸、犬尿酸、色氨酸、沃塞洛托和克利珠单抗。
根据一个实施方式,本发明的化合物与输血,尤其是红细胞输血组合应用。在一个实施方式中,本发明的化合物采用输血顺序、同时和/或分别给予对象。
多部分试剂盒
本发明的另一个对象是包含第一部分和第二部分的多部分试剂盒,第一部分包含如上所述的本发明的化合物,第二部分包含另一种活性成分,例如选自但不限于以下物质的活性成分:天然提取物;阿片类或非阿片类镇痛药;NSAIDS;抗抑郁药;抗惊厥药;抗生素;抗氧化剂,例如CoQ10和PQQ;羟基脲、L-谷氨酰胺、犬尿氨酸、犬尿酸、色氨酸、沃塞洛托和克利珠单抗。
在一个实施方式中,本发明的组件试剂盒包括包含化合物001-014或其药学上可接受的盐或溶剂合物的第一部分,和包含另一种活性成分,例如如上所述的活性成分的第二部分。
治疗方法
本发明还涉及如上所述的本发明化合物或药物组合物在治疗如上所述的红细胞病症中的用途。
本发明还涉及如上所述的本发明化合物或药物组合物在制备用于治疗如上所述的红细胞病症的药物中的用途。
本发明还涉及在有需要的对象中治疗如上所述的红细胞病症的方法,包括向所述对象给予治疗有效量的本发明化合物或如本文所述的药物组合物的步骤。
附图简要说明
图1是显示通过流式细胞术(FACS)使用针对胎儿血红蛋白的抗体,在化合物001存在下,随时间推移F细胞的百分比的直方图。
图2是显示通过FACS使用Reticount,在化合物001存在下,随时间推移网织红细胞计数的直方图。
图3是显示化合物001随时间推移在1% O2条件下,防止SS RBC镰状化的能力的直方图。非参数单向方差分析后进行Kruskal-Wallis检验:*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;****p<0.0001。
图4是显示化合物010随时间推移在1% O2条件下,防止SS RBC镰状化的能力的直方图。非参数单向方差分析后进行Kruskal-Wallis检验:*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;****p<0.0001。
图5是显示化合物011随时间推移在1% O2条件下,防止SS RBC镰状化的能力的直方图。非参数单向方差分析后进行Kruskal-Wallis检验:*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;****p<0.0001。
图6是显示在常氧或缺氧条件下,用化合物001、L-谷氨酰胺(L-Gln)或化合物001+L-谷氨酰胺的组合处理的SCD模型小鼠血液中红细胞浓度的直方图。
图7是显示在常氧或缺氧条件下,用化合物001、L-谷氨酰胺(L-Gln)或化合物001+L-谷氨酰胺的组合处理的SCD模型小鼠血液中血红蛋白浓度的直方图。
图8是显示在常氧或缺氧条件下,用化合物001、L-谷氨酰胺(L-Gln)或化合物001+L-谷氨酰胺的组合处理的SCD模型小鼠血液中血细胞比容百分比的直方图。
实施例
以下实施例中进一步说明本发明。
实施例1:本发明化合物的合成
材料和方法所有材料从商业供应商获得,并且无需进一步纯化即可使用。薄层色谱法是在默克公司(Merck)的硅胶60F254(层厚0.2mm)的TLC塑料片上进行的。柱色谱纯化在硅胶60(70-230目ASTM,默克公司(Merck))上进行。熔点是在数字熔点仪(电热式IA8103)上测定的,未经校正,或在Kofler台式WME(Wagner&Munz)上测定。IR、1H、19F和13C NMR光谱确认了所有化合物的结构。红外光谱记录在Perkin Elmer Spectrum 100FT-IR光谱仪上,核磁共振光谱记录在Bruker AC 300、Advance DRX 400和Advance DRX 500光谱仪上,使用CDCl3、CD3CN、D2O或DMSO-d6作为溶剂,进行1H、75或100MHz的13C和282或377MHz的19F光谱。化学位移(δ)以相对于信号的百万分之一表示,(i)对于1H间接地为CHCl3(δ7.27),(ii)对于13C间接地为CDCl3(δ77.2),(iii)对于19F直接地为CFCl3(内参)(δ0)。化学位移以ppm为单位,峰值多重性指定如下:s,单峰;br s,宽单峰;d,二重峰;dd,双二重峰;t,三重峰;q,四重峰;quint,五重峰;m,多峰。
高分辨率质谱(HRMS)从“法国国家科学研究中心-索拉兹(Service central d?Analysis de Solaize)”(国家科学研究中心)获得,并在Waters光谱仪上使用电喷雾-TOF电离(ESI-TOF)记录。
一般性实验程序
步骤1:式A-1化合物的合成将式D的化合物(1.0当量)溶于二氯甲烷。在室温下加入式E的烟酰胺(1.50当量)和TMSOTf(1.55当量)。反应混合物在回流下加热并搅拌至反应完成。将混合物冷却至室温并过滤。滤液浓缩至干以得到四乙酸酯A-1。
步骤2:式A-2化合物的合成将四乙酸酯A-1溶于甲醇并冷却至-10℃。在-10℃下加入甲醇中4,6M的氨水(3,0当量),并在此温度下搅拌混合物,直到反应完成。添加Dowex HCR(H+)树脂到pH 6-7。将反应混合物加热至0℃并过滤。用甲醇和乙腈的混合物清洗树脂。滤出物浓缩至干。残留物溶于乙腈并浓缩至干。将残留物溶解在乙腈中,得到式A-2化合物的溶液。
步骤3:式A-3化合物的合成将式A-2的粗化合物在乙腈中的溶液用磷酸三甲酯(10.0当量)进行稀释。在真空下蒸馏乙腈,并将混合物冷却至-10℃。在10℃下加入氧氯化磷(4,0当量),并在10℃下搅拌该混合物,直到反应完成。
步骤4和5:式001化合物的合成通过加入乙腈和水的50/50混合物对上述步骤3中得到的混合物进行水解,接着再加入甲基叔丁基醚。过滤混合物并且固体溶于水。水溶液通过加入碳酸氢钠中和,并用二氯甲烷提取。水层浓缩至干以得到粗制的式001化合物,其在DOWEX 50wx8色谱柱上进行纯化,用水洗脱,再用硅胶色谱柱处理。
步骤4和步骤5:式009化合物的合成该混合物通过以下方式水解:加入乙腈和水的50/50混合物,再加入叔丁基甲醚。过滤混合物并且固体溶于水。水溶液通过加入碳酸氢钠中和,并用二氯甲烷提取。水层浓缩至干以得到式009的二NMN和NMN的粗制混合物。
式009的二硝基甲烷的分离。
在Dowex 50wx8上用水洗脱进行纯化,分离出式009的NMN和二NMN。含有二-NMN的级分被浓缩至干。残留物通过硅胶上的柱色谱法(梯度异丙醇/水)纯化。
纯级分被合并和浓缩。残留物经冷冻干燥,得到二-NMN为米色固体。
31P RMN:δ(ppm,参考85% H3PO4:0ppm dans D2O)=-11.72;1H RMN:δ(ppm,参考TMS:0ppm dans D2O)=4.20(ddd,JH-H=11.9,3.5,2.4Hz,2H),4.35(ddd,JH-H=11.9,3.9,2.2Hz,2H),4.43(dd,JH-H=5.0,2.6Hz,2H),4.53(t,JH-H=5.0Hz,2H),4.59(m,2H),6.16(d,JH-H=5.4Hz,2H),8.26(d,JH-H=8.1,6.3Hz,2H),8.93(d,JH-H=8.1Hz,2H),9.25(d,JH-H=6.2Hz,2H),9.41(s,2H);13C RMN:δ(ppm,参考TMS:0ppm dans D2O)=64.84(CH2),70.73(CH),77.52(CH),87.11(CH),99.88(CH),128.65(CH),133.89(Cq),139.84(CH),142.54(CH),146.04(CH),165.64(Cq);MS(ES+):m/z=122.8[M烟酰胺+H]+,650.8[M+H]+。
式010的化合物的合成在-5℃向磷酸三甲酯(20.0当量)中加入氧氯化磷(3.0当量)。在-5℃下分次加入β-NR氯化物(1.0当量),反应混合物在-5℃下搅拌过夜。在-10/0℃下逐滴加入吗啉(3.0当量),并将混合物搅拌2-3小时。然后在-5℃下分次加入α-NMN(1.0当量),并将反应混合物在-5℃搅拌过夜。在-10/0℃下逐滴加入水(5体积)进行水解,并在10-15℃下搅拌混合物直至完全均相化。然后用二氯甲烷(6*10体积)萃取反应混合物,水相通过甲酸酯树脂Purolite A600E(以中和来自POCl3的HCl的理论量)进行洗脱中和。然后将洗脱液在45/50℃于真空下浓缩,得到含有式010的α,β-二NMN的粗品。通过Dowex 50wx8 100-200目H+型树脂用水洗脱可去除一些杂质。将含有化合物010的级分合并,并在45-50℃于真空下浓缩。然后通过Luna Polar RP 10μm固定相制备色谱纯化粗品,并用10mM NaH2PO4水溶液洗脱。合并纯级分并在Purolite C100EH H+树脂上用水洗脱(用H+完全交换Na+所需的量),然后在Purolite A600E乙酸酯型树脂上洗脱(用乙酸盐完全交换H2PO4-所需的量)。洗脱液在真空中浓缩,将残留物冻干,以得到化合物010为白色固体。
31P RMN:δ(ppm,参考85% H3PO4:0ppm dans D2O)=-11.87,-11.69,-11.46,-11.29;1H RMN:δ(ppm,参考TMS:0ppm dans D2O)=4.10(ddd,J=11.1,6.1,3.1Hz,1H),4.15-4.25(m,2H),4.36(ddd,J=12.2,4.4,2.4Hz,1H),4.40(dd,J=4.9,2.4Hz,1H),4.44(dd,J=5.0,2.7Hz,1H),4.53(t,J=5.0Hz,1H),4.5(m,1H),4.85(m,1H),4.92(t,J=5.3Hz,1H),6.15(d,J=5.5Hz,1H),6.51(d,J=5.7Hz,1H),8.14(dd,J=8.0,6.3Hz,1H),8.26(dd,J=8.1,6.3Hz,1H),8.88(d,J=8.1Hz,1H),8.92(d,J=8.1Hz,1H),9.02(d,J=6.3Hz,1H),9.24(s,1H),9.26(d,J=6.4Hz,1H),9.40(s,1H);13C RMN:δ(ppm,参考TMS:0ppmdans D2O)=64.83,64.87(CH2),65.30,65.35(CH2),70.65(CH),70.74(CH),71.92(CH),77.51(CH),87.03,87.10(CH),87.19,87.26(CH),96.57(CH),99.83(CH),126.89(CH),128.54(CH),132.44(Cq),133.81(Cq),139.85(CH),140.92(CH),142.50(CH),143.49(CH),145.06(CH),145.97(CH),165.64(Cq),165.88(Cq);MS(ES+):m/z=122.8[M烟酰胺+H]+,650.9[M+H]+。
式011的化合物的合成在-5℃向磷酸三甲酯(20.0当量)中加入氧氯化磷(3.0当量)。在-5℃下分次加入α-NR氯化物(1.0当量),反应混合物在-5℃下搅拌过夜。在-10/0℃下逐滴加入吗啉(3.0当量),并将混合物搅拌2-3小时。然后在-5℃下分次加入α-NMN(1.0当量),并将反应混合物在-5℃搅拌过夜。在-10/0℃下逐滴加入水(5体积)进行水解,并在10-15℃下搅拌混合物直至完全均相化。然后用二氯甲烷(6*10体积)萃取反应混合物,水相通过甲酸酯树脂Purolite A600E(以中和来自POCl3的HCl的理论量)进行洗脱中和。然后将洗脱液在45/50℃在真空中浓缩,得到含有式011的α,α-二NMN的粗品。通过Dowex 50wx8 100-200目H+型树脂用水洗脱可去除一些杂质。将含有化合物011的级分合并,并在45-50℃于真空下浓缩。然后通过Luna Polar RP 10μm固定相制备色谱纯化粗品,并用10mM NaH2PO4水溶液洗脱。合并纯级分并在Purolite C100EH H+树脂上用水洗脱(用H+完全交换Na+所需的量),然后在Purolite A600E乙酸酯型树脂上洗脱(用乙酸盐完全交换H2PO4 -所需的量)。洗脱液在真空中浓缩,将残留物冻干,以得到化合物011为白色固体。
31P RMN:δ(ppm,参考85% H3PO4:0ppm dans D2O)=-11.40;1H RMN:δ(ppm,参考TMS:0ppm dans D2O)=4.14(ddd,J=11.4,3.4,2.8Hz,2H),4.23(ddd,J=11.6,3.3,2.8Hz,2H),4.44(dd,J=4.8,2.3Hz,2H),4.88(m,2H),4.96(t,J=5.3Hz,2H),6.54(d,J=5.7Hz,2H),8.15(dd,J=8.1,6.2Hz,2H),8.89(d,J=8.1Hz,2H),9.05(d,J=6.3Hz,2H),9.26(s,2H);13C RMN:δ(ppm,参考TMS:0ppm dans D2O)=65.37(CH2),70.70(CH),71.95(CH),87.30(CH),96.62(CH),126.91(CH),132.45(Cq),140.94(CH),143.52(CH),145.07(CH),0.165(Cq);MS(ES+):m/z=122.7[M烟酰胺+H]+,650.8[M+H]+。
实施例2:本发明化合物对于镰状红细胞实验模型的评估
本研究的目的是评估每天腹膜内注射185mg/kg的化合物001,010和011作为红细胞镰状化和红细胞中胎儿血红蛋白表达的调节剂的作用,及其在治疗SCD小鼠模型中镰状细胞病的潜在作用。
I.材料和方法
材料
动物:
129/B6混合遗传背景上的Townes S/S小鼠。
方法
1.制剂的制备
将化合物001、010和011(185mg/kg)的粉末溶解在载剂中(溶液在室温下使用最多1天)。为每次给药每天准备新鲜样品,周末除外(溶液在周六准备,在周六和周日使用)。
2.镰状红细胞
在Townes S/S小鼠中,小鼠α-和β-球蛋白基因位点被删除并被人α-和β-球蛋白基因取代。当携带两个拷贝的βS等位基因时,小鼠发展出人类镰状疾病表型,在血液抹片中出现镰刀形红细胞。
3.实验组
组别描述:
组别1:载剂(腹膜内)
组别2:化合物001(185mg/kg)
组别3:化合物010(185mg/kg)
组别4:化合物011(185mg/kg)
4.处理
在所有实验期间(D0至D15)每天一次用化合物001、010和011对小鼠进行腹膜内处理。最后一次注射发生在处死前24小时。
5.血液收集
在D0(包含时)和D5、D10和D15通过面部静脉出血进行眼眶后采血。
6.离体:
通过FACS使用针对胎儿血红蛋白的抗体评估体外采血的F细胞百分比,并通过FACS使用reticount评估网织红细胞计数。在缺氧条件下评估红细胞镰状化。
II.结果和讨论
1.F细胞的百分比
图1显示了通过FACS使用针对胎儿血红蛋白的抗体的F细胞的百分比。
结果显示,采用以下处理:
-化合物001(185mg/kg/d,腹膜内)导致小鼠的平均F细胞在15天的治疗中从少于5%显著增加到8%(图1)。
2.使用reticount进行网织红细胞计数
图2显示了通过FACS使用Reticount进行的网织红细胞计数。
结果显示,采用以下处理:
-化合物001(185mg/kg/d,腹膜内)导致小鼠在15天的治疗中,网织红细胞的百分比从70%显著下降到30%(图2);
3.体外缺氧情况下的RBC镰状化
图3、4和5显示了化合物001(图3)、010(图4)和011(图5)在1%的O2条件下防止SSRBC镰状化的能力。
将在D0、D5、D10和D15收集的经处理的小鼠SS RBC在缺氧室(1% O2)中缺氧处理30分钟。然后评估采用化合物001、010和011的每个时间点的镰状化RBC的百分比。
结果显示,采用以下处理:
-化合物001(185mg/kg/d,腹膜内)导致小鼠在15天的治疗后,镰状细胞的百分比从D0的40%显著(p<0.001)下降到少于10%(图4)。
-化合物010(185mg/kg/d,腹膜内)导致小鼠在15天的治疗后,镰状细胞的百分比从D0的32%显著(p<0.0001)下降到少于15%。
-化合物011(185mg/kg/d,腹膜内)导致小鼠在15天的治疗后,镰状细胞的百分比从D0的31%显著(p<0.001)下降到20%。
III.结论这些结果表明,用化合物001、010和/或011治疗可减少缺氧情况下的红细胞镰状化,并增加表达胎儿血红蛋白的循环红细胞比例,说明它们在治疗镰状细胞病方面的潜在作用。
实施例3:NMN(化合物001)对比L-谷氨酰胺对镰状红细胞实验模型的功效比较本研究的目的是评估每天给药185mg/kg的化合物001和/或180mg/kg的L-谷氨酰胺(L-Gln)对血液学参数和RBC镰状化的作用。在美国,L-Gln已获得FDA批准用于治疗镰状细胞病(SCD)患者,因为已经证明L-Gln的给予可以降低VOC的严重程度和频率。
I.材料和方法
动物
129/B6混合遗传背景8-12周龄的Townes S/S小鼠。
方法
1.制剂的制备
将化合物001(185mg/kg)的粉末溶解在载剂中(溶液在室温下使用最多1天)。将L-谷氨酰胺(180mg/kg)的粉末溶解在载剂中(溶液在室温下使用最多1天)。为每次给药每天准备新鲜样品,周末除外(溶液在周六准备,在周六和周日使用)。
2.镰状红细胞
在Townes S/S小鼠中,小鼠的α-和β-球蛋白基因位点被删除并被编码α-和β-球蛋白的人类基因所取代。当携带两个拷贝的βS等位基因时,小鼠发展出人类镰状疾病表型,在血液抹片中出现镰刀形红细胞。
3.实验组
组别描述:
组别1:载剂PBS(腹膜内)
组别2:化合物001(185mg/kg)
组别3:L-Gln(185mg/kg)
组别4:化合物001(185mg/kg)+L-Gln(185mg/kg)
4.处理
在所有实验期间(D0至D15),小鼠每天接受一次化合物001、L-Gln或化合物001+L-Gln组合的腹腔内处理。最后一次注射发生在处死前24小时。
5.血液收集
在包含时和D15进行眼眶后采血。
6.离体:
在常氧(20% O2)和缺氧(1% O2,持续0.5小时)下评估收集的离体血液参数和RBC镰状化。
II.结果和讨论
1.红细胞
图6显示了在常氧或缺氧下用化合物001、L-Gln或化合物001+L-谷氨酰胺处理的动物血液中红细胞的浓度。
结果显示,采用以下处理:
-L-Gln不影响常氧或缺氧下的红细胞浓度。
-与载剂或L-Gln相比,化合物001(185mg/kg/d,腹膜内)导致常氧和缺氧下的RBC浓度显著增加。缺氧不导致用化合物001处理的小鼠血液中的RBC减少。
-化合物001和L-Gln的组合不会改善单独使用化合物001获得的结果。
2.血红蛋白浓度
图7显示了在常氧或缺氧下用化合物001、L-Gln或化合物001+L-谷氨酰胺处理的动物血液中血红蛋白的浓度。
结果显示,采用以下处理:
-L-Gln对比载剂不影响常氧或缺氧下血红蛋白浓度。
-与载剂或L-Gln相比,化合物001(185mg/kg/d,腹膜内)导致常氧和缺氧下的血红蛋白浓度显著增加。缺氧不导致用化合物001处理的小鼠血液中的血红蛋白减少。
-化合物001和L-Gln的组合不会改善单独使用化合物001获得的结果。
3.血细胞比容百分比
图8显示了在常氧或缺氧下用化合物001、L-Gln或化合物001+L-谷氨酰胺处理的动物血液中的血细胞比容百分比。
结果显示,采用以下处理:
-L-Gln对比载剂不影响常氧或缺氧下血细胞比容百分比。
-与载剂或L-Gln相比,化合物001(185mg/kg/d,腹膜内)导致常氧和缺氧下的血细胞比容百分比显著增加。缺氧不导致用化合物001处理的小鼠血液中的血细胞比容百分比减少。
-化合物001和L-Gln的组合不会改善单独使用化合物001获得的结果。
III.结论因此,证明根据本发明的式I化合物可以在常氧和缺氧条件下增加对象,具体是患有镰状细胞病的对象血液中RBC的量、血红蛋白浓度和血细胞比容百分比。因此,本发明的化合物至少与美国治疗镰状细胞病的标准药物L-Gln一样有效。
Claims (16)
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗红细胞增多症的产品中的用途,
其中:
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C=CH2;
R1选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基,和OR;其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基和-C(O)CHRAANH2;其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链;
R6选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R7选自P(O)R9R10、P(S)R9R10和其中
R9和R10独立地选自OH、OR11、NR13R14、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C5-C12)杂芳基和NHCHRαRα’C(O)R12;其中:
-R11选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳基、取代的(C5-C12)芳基、(C1-C10)杂烷基、(C1-C10)卤代烷基、-(CH2)mC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)mSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基-(C5-C12)芳基;其中m是选自1到8的整数;和-P(O)(OH)OP(O)(OH)2;和内部或外部抗衡离子;
-R12选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C10)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C5-C12)芳基、(C1-C4)烷基-(C5-C12)芳基和(C5-C12)杂芳基;其中所述芳基或杂芳基基团任选地被选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的一个或两个基团取代;
-R13和R14独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳基;和
-Rα和Rα’独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)硫代烷基、(C1-C10)羟基烷基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳基、(C5-C12)芳基、-(CH2)3NHC(=NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基,以及选自蛋白氨基酸或非蛋白氨基酸的侧链;其中所述芳基基团任选地被选自羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代;或
R9和R10与它们所附接的磷原子一起形成6元环,其中-R9-R10-表示-O-CH2-CH2-CHR-O-;其中R选自H、(C5-C6)芳基和(C5-C6)杂芳基,其中所述芳基或杂芳基基团任选地被选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的一个或两个基团取代;
X’选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C=CH2;
R1’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R2'、R3’、R4’和R5’独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基,和OR;其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳基、-C(O)O(C1-C12)烷基-C5-C12芳基和-C(O)CHRAANH2;其中RAA是选自蛋白氨基酸的侧链;
R6’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR;其中R选自H和(C1-C8)烷基;
R8'选自H、OR、NR15'R16'、NH-NHR15'、SH、CN、N3和卤素;其中R选自H和(C1-C8)烷基,并且R15'和R16'独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基(C5-C12)芳基和-CHRAA’CO2H,其中RAA’是选自蛋白或非蛋白氨基酸的侧链;
Y’选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3;
n为选自1至3的整数;
表示连接点;
表示根据Y’的单键或双键;和
表示取决于R1’的位置的α或β端基异构体;
R8选自H、OR、NR15R16、NH-NHR15、SH、CN、N3和卤素;其中R选自H和(C1-C8)烷基,并且R15和R16独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基(C5-C12)芳基和-CHRAACO2H,其中RAA是选自蛋白或非蛋白氨基酸的侧链;
Y选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3;
表示根据Y的单键或双键;和
表示取决于R1的位置的α或β端基异构体。
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述红细胞增多症是真性红细胞增多症。
3.根据权利要求1所述的用途,其中所述红细胞增多症是相对性红细胞增多症。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中X表示氧。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中R1和R6相同且表示氢。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中R3和R4相同且表示氢。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中R2和R5相同且表示OH。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中Y选自CH和CH2。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中R7选自P(O)R9R10或其中R9和R10如权利要求1所述并且其中:
X’是氧;
R1'和R6'各代表氢;
R2'、R3'、R4'和R5'独立地选自氢和OH;
R8’是NH2;
Y'选自CH和CH2;
n等于2;
表示连接点;
表示单键或双键,取决于Y';和
表示取决于R1'的位置的α或β端基异构体。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中R8是NH2。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中化合物选自:
及其药学上可接受的盐和其溶剂合物。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的用途,其中化合物选自化合物001、002、009、010和011。
13.药物组合物在制备用于治疗红细胞增多症的产品中的用途,其中所述药物组合物包含至少一种药学上可接受的运载体和如权利要求1至12中任一项所定义的至少一种化合物。
14.根据权利要求13所述的用途,其中所述红细胞增多症是真性红细胞增多症。
15.根据权利要求13所述的用途,其中所述红细胞增多症是相对性红细胞增多症。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的用途,其中所述药物组合物包含如权利要求1至12中任一项所定义的至少一种化合物之外,还包含选自但不限于以下物质的至少一种其它活性成分;天然提取物;阿片类或非阿片类镇痛药;NSAIDS;抗抑郁药;抗惊厥药;抗生素;抗氧化剂,例如CoQ10和PQQ(吡咯并喹啉醌);羟基脲、L-谷氨酰胺、犬尿氨酸、犬尿酸、色氨酸、沃塞洛托和克利珠单抗(Crizanlizumab)。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20215833.3 | 2020-12-18 | ||
EP20215833 | 2020-12-18 | ||
CN202180083590.7A CN116635036A (zh) | 2020-12-18 | 2021-12-17 | 烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防红细胞病症中的用途 |
PCT/EP2021/086437 WO2022129490A1 (en) | 2020-12-18 | 2021-12-17 | Nicotinamide mononucleotide derivatives and use thereof in the treatment and prevention of a red blood cell disorder |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180083590.7A Division CN116635036A (zh) | 2020-12-18 | 2021-12-17 | 烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防红细胞病症中的用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117304242A true CN117304242A (zh) | 2023-12-29 |
Family
ID=73856026
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311087117.3A Pending CN117304242A (zh) | 2020-12-18 | 2021-12-17 | 烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防红细胞病症中的用途 |
CN202180083590.7A Pending CN116635036A (zh) | 2020-12-18 | 2021-12-17 | 烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防红细胞病症中的用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180083590.7A Pending CN116635036A (zh) | 2020-12-18 | 2021-12-17 | 烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防红细胞病症中的用途 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20230330124A1 (zh) |
EP (2) | EP4196127B1 (zh) |
CN (2) | CN117304242A (zh) |
CA (2) | CA3200596C (zh) |
WO (2) | WO2022129536A1 (zh) |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
WO2006001982A2 (en) * | 2004-06-04 | 2006-01-05 | Washington University | Methods and compositions for treating neuropathies |
WO2006105440A2 (en) * | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamide riboside and analogues thereof |
AU2006269459B2 (en) * | 2005-07-07 | 2013-02-07 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders |
WO2008128299A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-10-30 | Murdoch Childrens Research Institute | Therapeutic protocol for treating hemoglobinopathy |
US20150265642A1 (en) * | 2012-10-09 | 2015-09-24 | President And Fellows Of Harvard College | Nad biosynthesis and precursors in the prevention and treatment of inflammation |
RU2016149767A (ru) * | 2014-06-06 | 2018-07-16 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти (Но.2) Лимитед | Аналоги никотинамидрибозида и фармацевтические композиции и их применение |
WO2017024171A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for treating myeloproliferative disorders |
EP3941481A1 (en) * | 2019-03-22 | 2022-01-26 | Metro International Biotech, LLC | Compositions comprising a phosphorus derivative of nicotinamide riboside and methods for modulation of nicotinamide adenine dinucleotide |
RS65256B1 (sr) * | 2019-09-09 | 2024-03-29 | Nuvamid Sa | Upotreba nmn za prevenciju i/ili lečenje bola i odgovarajuće kompozicije |
FR3107897B1 (fr) * | 2020-03-06 | 2023-05-26 | Nuvamid Sa | Dérivés de nicotinamide mononucléotides |
FR3108502B1 (fr) * | 2020-03-27 | 2022-09-23 | Nuvamid Sa | Dérivés de nicotinamide mononucléotides dans le traitement et la prévention des infections bactériennes |
-
2021
- 2021-12-17 CN CN202311087117.3A patent/CN117304242A/zh active Pending
- 2021-12-17 WO PCT/EP2021/086508 patent/WO2022129536A1/en active Application Filing
- 2021-12-17 CA CA3200596A patent/CA3200596C/en active Active
- 2021-12-17 CA CA3206030A patent/CA3206030A1/en active Pending
- 2021-12-17 EP EP21839533.3A patent/EP4196127B1/en active Active
- 2021-12-17 US US18/028,080 patent/US20230330124A1/en active Pending
- 2021-12-17 EP EP23183583.6A patent/EP4241837A3/en active Pending
- 2021-12-17 CN CN202180083590.7A patent/CN116635036A/zh active Pending
- 2021-12-17 WO PCT/EP2021/086437 patent/WO2022129490A1/en active Application Filing
-
2023
- 2023-07-13 US US18/221,516 patent/US20230355650A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230330124A1 (en) | 2023-10-19 |
CN116635036A (zh) | 2023-08-22 |
CA3200596C (en) | 2024-02-20 |
WO2022129536A1 (en) | 2022-06-23 |
CA3200596A1 (en) | 2022-06-23 |
WO2022129490A1 (en) | 2022-06-23 |
CA3206030A1 (en) | 2022-06-23 |
US20230355650A1 (en) | 2023-11-09 |
EP4196127C0 (en) | 2024-01-31 |
EP4241837A2 (en) | 2023-09-13 |
EP4196127B1 (en) | 2024-01-31 |
EP4241837A3 (en) | 2023-11-08 |
EP4196127A1 (en) | 2023-06-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104640858A (zh) | 环醚吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及使用方法 | |
WO2006016695A1 (ja) | Ep4アゴニストを含有してなる高カリウム血症の予防および/または治療剤 | |
KR101869185B1 (ko) | 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한 glyt1 억제제 | |
CN114026072A (zh) | 治疗特发性肺纤维化的方法 | |
CA2960876C (en) | Combination therapy of inhibitors of c-c chemokine receptor type 9 (ccr9) and anti-alha4beta7 integrin blocking antibodies | |
CN115605210A (zh) | 用于治疗心律失常的烟酰胺单核苷酸和双烟酰胺二核苷酸衍生物 | |
WO2020156189A1 (zh) | 喜树碱衍生物及其水溶性前药、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 | |
WO2014116962A1 (en) | Selective histone deacetylase 8 inhibitors | |
WO2018214846A1 (zh) | 咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物作为蛋白激酶抑制剂 | |
CN117304242A (zh) | 烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防红细胞病症中的用途 | |
WO2022184685A1 (en) | Nicotinamide mononucleotide derivatives and use thereof for the treatment and/or prevention of long covid-19 | |
TW202322819A (zh) | 含氮的四環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
WO2022143610A1 (zh) | 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的应用 | |
CN116322670A (zh) | 治疗造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的方法 | |
CN108864114B (zh) | 选择性a2a受体拮抗剂 | |
US20230321131A1 (en) | Nicotinamide mononucleotide derivatives and use thereof in the treatment and prevention of an antineoplastic-induced toxicity | |
WO2019120084A1 (zh) | 用于抗病毒的核苷类逆转录酶抑制剂 | |
CN116710464A (zh) | 烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防抗肿瘤药诱导的毒性中的用途 | |
WO2023226822A1 (zh) | 氮杂环丁烷衍生物治疗病毒感染的方法及用途 | |
WO2024078592A1 (zh) | 靶向成纤维细胞活化蛋白的药物及其应用 | |
WO2022263625A1 (en) | Nicotinamide mononucleotide derivatives and use thereof for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction | |
WO2023012182A1 (en) | Nicotinamide mononucleotide derivatives for use in the treatment of sapho syndrome | |
TW202327601A (zh) | 芳胺類衍生物及其製備方法和醫藥用途 | |
TW202327608A (zh) | 治療病毒感染的方法 | |
WO2023099072A1 (en) | Compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |