CN116710464A - 烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防抗肿瘤药诱导的毒性中的用途 - Google Patents

烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防抗肿瘤药诱导的毒性中的用途 Download PDF

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CN116710464A
CN116710464A CN202180068672.4A CN202180068672A CN116710464A CN 116710464 A CN116710464 A CN 116710464A CN 202180068672 A CN202180068672 A CN 202180068672A CN 116710464 A CN116710464 A CN 116710464A
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纪尧姆·贝尔蒙
劳伦特·加尔松
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Nuwamid Co ltd
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Nuwamid Co ltd
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Abstract

本发明涉及用于治疗和/或预防抗肿瘤药诱导的毒性的式(I)的烟酰胺单核苷酸衍生物。本发明还涉及用于治疗和/或预防抗肿瘤药诱导的毒性的包含式(I)的化合物的药物组合物。

Description

烟酰胺单核苷酸衍生物及其在治疗和预防抗肿瘤药诱导的毒 性中的用途
发明领域
本发明涉及用于治疗和/或预防抗肿瘤药诱导的毒性的烟酰胺单核苷酸衍生物化合物。
发明背景
药物诱导的毒性，如心脏毒性、肾毒性、神经毒性、血液毒性或肝毒性，是临床前和临床开发中召回化合物的重要原因。
值得注意的是，在过去的四十年中几乎有10％的药物因为心血管安全问题而在全球范围内被召回，例如罗非昔布、替加色罗和西布曲明，尽管在医药产品开发的临床前阶段，人们为揭示心脏毒性做出了巨大努力，但心脏毒性仍然导致安全问题，其主要是因为对心脏毒性的机制缺乏足够认识。
虽然所有的治疗性药物类别都有不可预期的毒性，但长期施用的药物，如神经/精神药物和抗癌化疗药物，其所诱导的毒性是主要问题，因为毒性可能只有在药物或其代谢物长期积累后才会显现出来。
特别地，药物诱导的心脏毒性，通常为可能发展为心力衰竭的心肌功能障碍的形式，是一些常见的传统抗肿瘤药的主要不良反应，例如蒽环素、环磷酰胺、氟尿嘧啶(5-FU)和紫杉烷类，以及较新的药物，如生物单克隆抗体，如曲妥珠单抗、贝伐珠单抗和纳武单抗；酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼和尼洛替尼；抗逆转录病毒药，如齐多夫定；抗糖尿病药，如罗格列酮；以及一些娱乐性药物，如酒精、可卡因、甲基苯丙胺、摇头丸和合成大麻素类。
目前，超过三分之一的人在一生中受到癌症的影响，其与心血管疾病一起，是发达国家的两个主要死亡原因。由于癌症药物治疗的进步，目前20种最常见的恶性肿瘤的10年总癌症生存率为50％，据估计33％的长期癌症幸存者死于心脏疾病。
蒽环素诱导的心脏毒性，特别是多柔比星(DOX)引起的心肌病，被认为是肿瘤治疗的极其严重的不良反应。
多柔比星是治疗成人和儿童癌症最广泛使用的药物之一。DOX诱导的心脏毒性有几种表现形式，从无症状的心电图(ECG)变化到以左心室射血分数下降为特征的失代偿性心肌病。根据其临床表现，这些心脏毒性事件可分为三种类型：(1)急性，在治疗期间发生或治疗后立即发生；(2)早发性慢性进行性心脏毒性，在接触化疗后1年内发生；以及(3)晚发性慢性进行性心脏毒性，在治疗结束后1年或更长时间发生。
许多研究探讨了多柔比星诱导的心脏毒性的病理生理学和机制，然而确切的机制仍然不清楚，尽管它可能是多因素的。
线粒体损伤和明显的ROS产生被认为是心脏毒性的主要原因。然而，使用ROS抑制剂来治疗DOX心肌病并不成功，目前还没有有效的疗法来治疗已确定的DOX心肌病。
迄今为止，在基于蒽环素的化疗过程中，标准管理涉及治疗前的心功能评估、治疗中的潜在心脏毒性监测以及化疗结束后的长期跟踪。
已经提出一些方案以改善或治疗多柔比星诱导/药物诱导的心脏毒性，包括使用表柔比星来代替多柔比星；同时使用抗氧化剂和铁螯合剂地塞米松、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β阻滞剂、雷诺嗪、二甲双胍和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂；使用抗氧化剂如槲皮素的自纳米乳化制剂、Q10辅酶、吡咯并喹啉醌、维生素E、和肉碱。
然而，这些药物的有效性因患者和观察到的临床表现而异，需要进一步研究以评估观察到的对心脏功能的有利影响是否能保持多年。
因此，迫切需要对药物诱导的毒性，特别是抗肿瘤药诱导的毒性进行有效和安全的预防性治疗和/或治疗性治疗。
因此，本发明的目的是通过提供用于治疗和/或预防抗肿瘤药诱导的毒性、特别是抗肿瘤药诱导的心脏毒性的式001的烟酰胺单核苷酸及其衍生物来提供安全的预防性治疗和/或治疗性治疗。
申请人惊奇地发现，根据本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物是治疗和/或预防抗肿瘤药诱导的心脏毒性、特别是多柔比星诱导的心脏毒性的有效药剂，并且耐受性良好。
发明内容
因此，本发明涉及式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中：
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基和OR；其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳香基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基和-C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白质氨基酸的侧链；
R6选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R7选自H、P(O)R9R10、P(S)R9R10和
其中：
R9和R10独立地选自OH、OR11、NR13R14、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、
(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳香基、(C5-C12)芳香基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C5-C12)杂芳香基和NHCRαRα’C(O)OR12；其中：
-R11选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳香基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)
芳香基、经取代的(C5-C12)芳香基、(C1-C10)杂烷基、(C1-C10)卤代烷基、
-(CH2)mC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)mSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基-(C5-C12)芳香基；其中m是选自1至8的整数；和-P(O)(OH)OP(O)(OH)2；和内反离子或外反离子；
-R12选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C10)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C5-C12)芳香基、(C1-C4)烷基-(C5-C12)芳香基和(C5-C12)杂芳香基；其中所述芳香基或杂芳香基任选地被一种或两种选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的基团取代；
-R13和R14独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基；以及
-Rα和Rα’独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)硫代烷基、(C1-C10)羟基烷基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳香基、(C5-C12)芳香基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；其中所述芳香基任选地被选自羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或
R9和R10与其所连接的磷原子一起形成6元环，其中-R9-R10-表示-O-CH2-CH2-CHR-O-；其中R选自氢、(C5-C6)芳香基和(C5-C6)杂芳香基；其中所述芳香基或杂芳香基任选地被一种或两种选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的基团取代；
X’选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基和OR；其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳香基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基和-C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白质氨基酸的侧链；
R6’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R8’选自H、OR、NR15’R16’、NH-NHR15’、SH、CN、N3和卤素；其中R选自H和(C1-C8)烷基，R15’和R16’独立选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基和-CHRAA’CO2H，其中RAA’是选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；
Y’选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3；
n是选自1至3的整数；
表示连接点；
取决于Y’，表示单键或双键；和
取决于R1’的位置，表示α异头物或β异头物；
R8选自H、OR、NR15R16、NH-NHR15、SH、CN、N3和卤素；其中R选自H和(C1-C8)烷基，R15和R16独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基-CHRAACO2H，其中RAA是选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；
Y选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3；
取决于Y，表示单键或双键；和
取决于R1的位置，表示α异头物或β异头物，
用于治疗抗肿瘤药诱导的毒性，优选地，其中毒性选自心脏毒性、肾毒性、神经毒性、血液毒性、肝毒性、淋巴毒性、胃肠道毒性、皮肤毒性、耳毒性、生殖毒性、骨骼毒性、遗传毒性和膀胱毒性；更优选地，其中毒性选自心脏毒性、肾毒性、血液毒性、肝毒性、淋巴毒性、胃肠道毒性、皮肤毒性、生殖毒性、骨骼毒性、遗传毒性和膀胱毒性。
根据一个实施方案，X表示氧。
根据一个实施方案，R1和R6是相同的并且表示氢。
根据一个实施方案，R3和R4是相同的并且表示氢。
根据一个实施方案，R2和R5是相同的并且表示OH。
根据一个实施方案，Y选自CH和CH2。
根据一个实施方案，R7选自H、P(O)R9R10和
其中
R9和R10如上所述；
X’是氧；
R1’和R6’各自表示氢；
R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自氢和OH；
R8’是NH2；
Y’选自CH和CH2；
n等于2；
表示连接点；
取决于Y’，表示单键或双键；和
取决于R1’的位置，表示α异头物或β异头物。
根据一个实施方案，R8是NH2。
根据一个实施方案，根据本发明的供使用的化合物选自化合物001至014：
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
根据一个实施方案，毒性是由选自蒽环素、烷化剂、紫杉烷类、抗代谢药、生物反应调节剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激素类药物、长春花生物碱类、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、及其混合物的抗肿瘤药诱导的。
根据一个实施方案，毒性是由选自多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、光辉霉素和戊柔比星的蒽环素诱导的。
根据一个实施方案，毒性是由多柔比星诱导的。
根据一个实施方案，毒性是选自心力衰竭、左心室衰竭、心肌缺血、心肌梗死、QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、心律失常、心包炎、心肌炎、心动过缓、高血压和血栓栓塞的心脏毒性。
本发明还涉及用于治疗毒性的药物组合物，其包含至少一种根据本发明的供使用的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
根据一个实施方案，供使用的药物组合物除了包含至少一种上述供使用的化合物外，还包含至少一种选自天然提取物、抗肿瘤药、抗抑郁药、抗逆转录病毒药、β阻滞剂、抗糖尿病药、利尿剂、抗高血压药、抗心律失常药、CNS兴奋药、抗疟药、免疫抑制剂、抗真菌药、细胞因子类、干扰素、同化性雄性类固醇、肾上腺素兴奋剂、神经调节剂、COX抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、雷诺嗪、二甲双胍、盐皮质激素受体拮抗剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、抗氧化剂如槲皮素的自纳米乳化制剂、Q10辅酶、维生素E、左旋肉碱、类固醇类、环孢素、霉酚酸酯、抗TNF如英夫利昔单抗或依那西普、抗Il1如Sraninka、抗PGF如格列卫、抗CD20如利妥昔单抗、麦芽酚、PTEN调节药、川陈皮素、吡咯并喹啉醌、尿石素的活性成分。
定义
下面的定义和解释是针对整个申请中使用的术语，包括说明书和权利要求书。
当描述本发明的化合物时，除非另有说明，否则所使用的术语应根据以下定义来解释。
除非另有说明，否则本文没有明确定义的取代基的命名是通过朝着连接点命名相邻的官能团，然后是官能团的末端部分来实现的。例如，取代基“芳香基烷基”是指-(芳香基)-(烷基)。
在本发明中，以下术语具有以下含义：
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指式CnH2n+1的烃基，其中n是大于或等于1的数字。一般来说，本发明的烷基包含1个至12个碳原子，优选1个至10个碳原子，优选1个至8个碳原子，更优选1个至6个碳原子，还更优选1个至2个碳原子。烷基可以是直链或带支链的。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(如正戊基、异戊基)、己基及其异构体(如正己基、异己基)、庚基及其异构体(如正庚基、异庚基)、辛基及其异构体(如正辛基、异辛基)、壬基及其异构体(如正壬基、异壬基)、癸基及其异构体(如正癸基、异癸基)、十一烷基及其异构体、十二烷基及其异构体。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。饱和的带支链的烷基包括但不限于：异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基戊基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2,2-二乙基戊基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基、3,3-二乙基己基。
Cx-Cy-烷基是指含x个至y个碳原子的烷基。
当后缀“烯”(“亚烷基”)与烷基一起使用时，意指具有两个单键作为与其他基团的连接点的如本文定义的烷基。术语“亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基、和1,2-二甲基亚乙基。
本文所使用的术语“烯基”是指不饱和烃基，其可以是直链或带支链的，包含一个或多于一个碳碳双键。合适的烯基含2个至12个碳原子，优选2个至8个碳原子，更优选2个至6个碳原子。烯基的实例是乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2,4-戊二烯基等。
本文所使用的术语“炔基”是指一类单价不饱和烃基，其中不饱和键源于一个或多于一个碳碳三键的存在。炔基通常并优选具有与上述烷基相同的碳原子数。炔基的非限制性实例是乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其异构体、2-己炔基及其异构体等。
本文所使用的术语“烷氧基”是指任何基团-O-烷基，其中烷基如上文所定义。合适的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、和正戊氧基。
本文所使用的术语“氨基酸”是指α-氨基羧酸，即包含羧酸官能团和位于羧酸官能团α位置的胺官能团的分子，例如蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸。
本文所使用的术语“芳香基”是指具有单环(即苯基)或稠合在一起的多个芳香环(例如萘基)或共价连接的多个芳香环的多不饱和芳香族烃基，通常含5个至12个原子；优选6个至10个原子，其中至少一个环是芳香族的。芳香环可以任选地包含一种至两种与之稠合的其它环(环烷基、杂环基或杂芳香基)。芳香基还旨在包括本文列举的碳环系统的部分氢化衍生物。芳香基的非限制性实例包括苯基、联苯基、联苯烯基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、萘-1-基、萘-2-基、4-茚基、5-茚基、6-茚基、7-茚基、1-苊烯基、2-苊烯基、3-苊烯基、4-苊烯基、5-苊烯基、3-苊基、4-苊基、5-苊基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-茚满基、5-茚满基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、7-四氢萘基、8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、1-芘基、2-芘基、3-芘基、4-芘基、或5-芘基。
本文所用的术语“环烷基”是指环状烷基、环状烯基或环状炔基，即具有1个或2个环状结构的单价饱和或不饱和烃基。环烷基包括单环或双环烃基。环烷基可以在环中包含3个或多于3个碳原子，根据本发明，通常包含3个至10个、更优选3个至8个碳原子，再更优选3个至6个碳原子。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优选环丙基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟和氯。
术语“卤代烷基”，单独或作为另一基团的一部分，是指具有上述含义的烷基，其中一个或多于一个氢原子被上述定义的卤素所取代。卤代烷基自由基的非限制性实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。Cx-Cy-卤代烷基是含x个至y个碳原子的卤代烷基。优选的卤代烷基是二氟甲基和三氟甲基。
术语“杂烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多于一个碳原子被选自氧、氮和硫原子的杂原子取代。在杂烷基中，杂原子沿烷基链仅与碳原子相连，即每个杂原子与任何其他杂原子之间被至少一个碳原子隔开。然而，氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地被季铵化。杂烷基只通过碳原子与其他基团或分子结合，即结合原子不选自杂烷基中包含的杂原子。
当芳香基中的至少一个碳原子被杂原子取代时，所产生的环在本文被称为杂芳香基环。
本文所使用的术语“杂芳香基”本身或作为另一基团的一部分，是指但不限于含5个至12个碳原子的芳香环或含1个至2个环的环系统，这些环稠合在一起或共价连接，通常含有5个至6个原子；其中至少一个是芳香族的，在这些环中的一个或多于一个的一个或多于一个碳原子被氧、氮和/或硫原子取代，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，氮杂原子可任选地被季铵化。这样的环可以稠合至芳香基环、环烷基环、杂芳香基环或杂环基环上。这种杂芳香基的非限制性实例包括：呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、唑基、异/>唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、/>二唑基、噻二唑基、四唑基、/>三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、/>嗪基、dioxinyl、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]苯硫基、噻吩并[2,3-d][l,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[l,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并/>唑基、1,2-苯并异/>唑基，2,1-苯并异/>唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并/>二唑基、2,1,3-苯并/>二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、6-氧代哒嗪-l(6H)-基、2-氧代吡啶-l(2H)-基、6-氧代哒嗪-l(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹/>啉基。
当环烷基中至少一个碳原子被杂原子取代时，所形成的环在这里被称为“杂环烷基”或“杂环基”。
如本文所用的术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环”本身或作为另一基团的一部分使用时，是指在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子的非芳香族的、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3元至7元单环，7元至11元双环，或包含共3个至10个环原子)。含有杂原子的杂环基团的每个环可以具有1个、2个、3个或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮杂原子可以任选被季铵化。杂环基团的任何碳原子都可以被氧代取代(例如，哌啶酮、吡咯烷酮)。如果化合价允许，杂环基团可以连接在环或环系统的任何杂原子或碳原子上。多环杂环的环可以通过一个或多于一个螺环原子稠合、桥接和/或连接。非限制性的示例性杂环基团包括氧杂环丁基、哌啶基、氮杂环丁基、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、异唑啉基、/>唑烷基、异/>唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、3H-吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3-二氧戊环基、1,4-二氧己环基、2,5-二氧咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜基、硫代吗啉-4-基砜基、1,3-二氧戊环基、1,4-噻/>烷基、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧苯硫基、N-甲酰基哌嗪基、和吗啉-4-基。
术语“卤代烷基”是指具有上述含义的烷基，其中一个或多于一个氢原子被-OH部分取代。
术语“硫代烷基”是指具有上述含义的烷基，其中一个或多于一个氢原子被-SH部分取代。
本文所使用的术语“非蛋白质氨基酸”是指在生物体的遗传密码中没有自然编码或发现的氨基酸。非蛋白质氨基酸的非限制性实例是鸟氨酸、瓜氨酸、精氨酸琥珀酸、高丝氨酸、高半胱氨酸、半胱氨酸-亚磺酸、2-氨基黏康酸、δ-氨基乙酰丙酸、β-丙氨酸、胱硫醚、γ-氨基丁酸、DOPA、5-羟色氨酸、D-丝氨酸、鹅膏蕈氨酸、α-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、D-丙氨酸或D-谷氨酸。
本文所使用的术语“蛋白质氨基酸”是指在生物体内核糖体翻译信使RNA时被掺入蛋白质的氨基酸，即丙氨酸(ALA)、精氨酸(ARG)、天冬酰胺(ASN)、天冬氨酸(ASP)、半胱氨酸(CYS)、谷氨酸(GLU)、谷氨酰胺(GLN)、甘氨酸(GLY)、组氨酸(HIS)、异亮氨酸(ILE)、亮氨酸(LEU)、赖氨酸(LYS)、蛋氨酸(MET)、苯丙氨酸(PHE)、脯氨酸(PRO)、吡咯赖氨酸(PYL)、硒代半胱氨酸(SEL)、丝氨酸(SER)、苏氨酸(THR)、色氨酸(TRP)、酪氨酸(TYR)或缬氨酸(VAL)。
本文使用的术语“前药”是指式(I)化合物的药理学上可接受的衍生物，如其体内生物转化产物为活性药物的酯类。前药以生物利用度增加为特征，并且在体内容易代谢成活性化合物。为了本发明的目的，合适的前药包括氨基磷酸酯、HepDirect、(S)-酰基-2-硫代乙基酯(SATE)、羧酸酯，特别地烷基酯、芳香基酯、酰氧基烷基酯、和亚二氧戊环羧酸酯(dioxolene carboxylic esters)；抗坏血酸酯。
术语“取代基”或“经取代的”是指化合物或基团上的氢基被任何所需的基团取代，该基团在反应条件下以未受保护的形式或受保护基保护时基本稳定。优选的取代基的实例包括但不限于：如上所述的卤素(氯、碘、溴或氟)、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、硝基、巯基、硫醚基、亚胺基、氰基、氨基、膦酸基、膦、羧基、硫羰基、磺酰基、磺酰胺基、酮基、醛基、酯基、氧基(-O)、卤代烷基(如三氟甲基)、单环或稠合或非稠合的多环环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、单环或稠合或非稠合的多环杂环基(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)、单环或稠合或非稠合的多环芳香基或杂芳香基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、唑基、异/>唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并苯硫基、或苯并呋喃基)、氨基(一级、二级或三级)、CO2CH3、CONH2、OCH2CONH2、NH2、SO2NH2、OCHF2、CF3、OCF3、以及这些基团也可以任选地被稠合环结构或桥基取代，例如-OCH2O-。这些取代基可以任选地进一步被选自此类基团的取代基取代。在某些实施方案中，术语“取代基”或形容词“经取代的”是指选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基、芳香基烷基、杂芳香基烷基、卤代烷基、-C(O)NR17R18、-NR19C(O)R20、卤素、-OR19、氰基、硝基、卤代烷氧基、-C(O)R19、-NR17R18、-SR19、-C(O)OR19、-OC(O)R19、-NR19C(O)NR17R18、-OC(O)NR17R18、-NR19C(O)OR20、-S(O)rR19、-NR19S(O)rR20、-OS(O)rR20、S(O)rNR17R18、-O、-S、和-N-R19，其中r为1或2；R17和R18每次出现都独立地是H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的环烯基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的芳香基、任选地经取代的杂芳香基、任选地经取代的芳香基烷基、或任选地经取代的的杂芳香基烷基；或R17和R18与它们所连接的氮一起是任选地经取代的杂环烷基或任选地经取代的杂芳香基；以及R19和R20每次出现都独立地是H、任选地经取代的烷基、任选地经取代的烯基、任选地经取代的炔基、任选地经取代的环烷基、任选地经取代的环烯基、任选地经取代的杂环烷基、任选地经取代的芳香基、任选地经取代的杂芳香基、任选地经取代的芳香基烷基或任选地经取代的杂芳香基烷基。在某些实施方案中，术语“取代基”或形容词“经取代的”指的是增溶基团。
不对称碳的键在这里可以用实心的三角形虚线三角形/>或锯齿线表示。
术语“活性成分”是指分子或物质，其施用于对象可减缓或阻止疾病、或病症的一个或多于一个症状的发展、加重或恶化；缓解疾病或病症的症状；治愈疾病或病症。根据一个实施方案，治疗性成分是天然小分子或合成小分子。根据另一个实施方案，治疗性成分是生物分子，例如寡核苷酸、siRNA、miRNA、DNA片段、适配体、抗体等。
术语“施用”是指单独或作为药学上可接受的组合物的一部分，将活性剂或活性成分提供给需要治疗病症、症状或疾病的患者。
术语“药物”是指施用于对象后引起其生理或心理变化的任何物质。在本发明的上下文中，“药物”既包括医疗用药(“药用药物”或“活性成分”)，也包括非医疗用药，如娱乐用药(如精神活性药物)。
所谓“药学上可接受的”是指药物组合物的成分相互兼容且对患者无害。
术语“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的载体”或“药物载剂”是指用作溶剂或稀释剂的惰性介质或载体，在其中配制和/或施用药物活性成分，并且在施用于动物、优选人类时不会产生不良反应、过敏反应或其他反应。这包括所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收延迟剂和其他类似成分。对于人体施用，制剂必须符合监管机构如FDA或EMA所要求的无菌性、一般安全性和纯度的标准。为了本发明的目的，“药学上可接受的赋形剂”包括所有药学上可接受的赋形剂以及所有药学上可接受的载体、稀释剂和/或佐剂。
术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔美酸盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、2-(二乙氨基)乙醇盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、甘氨酸盐、4-(2-羟乙基)-吗啉盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、吗啉盐、醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以通过一种或多于一种以下方法制备：
(i)使式(I)的化合物与所需的酸反应；
(ii)使式(I)的化合物与所需的碱反应；
(iii)通过从式(I)的化合物的合适前体中除去对酸或碱不稳定的保护基团，或者通过使用所需的酸开环合适的环状前体，例如内酯或内酰胺；和/或
(iv)通过与合适的酸反应或通过合适的离子交换柱，将式(I)的化合物的一种盐转化为另一种盐。
所有这些反应通常在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀出来，通过过滤收集，或者可以通过蒸发溶剂回收。盐的电离程度可以从完全电离到几乎不电离。
尽管一般而言，关于本发明化合物的盐，优选药学上可接受的盐，但是应当注意，本发明在其最广泛的意义上也包含非药学上可接受的盐，其可以例如用于本发明化合物的分离和/或纯化。例如，与旋光酸或碱形成的盐可用于形成非对映异构体盐，该盐可促进上述式(I)的化合物的旋光异构体的分离。
本文所使用的术语“溶剂化物”是指包含本发明的化合物并含有化学计量或亚化学计量的量的一种或多于一种药学上可接受的溶剂分子如乙醇的分子复合物。术语“水合物”是指当溶剂是水时的溶剂化物。
术语“人”是指处于任何发育阶段(即新生儿、婴儿、少年、青少年、成人)的两性对象。
术语“对象”指哺乳动物、优选人。根据本发明，对象是哺乳动物、优选人，其患有抗肿瘤药诱导的毒性和/或容易发生抗肿瘤药诱导的毒性。在一个实施方案中，对象是“患者”，即哺乳动物、优选人，其正在等待接受或正在接受医疗护理、或者曾经是/是/将要是医疗程序的对象、或者正在监测抗肿瘤药诱导的毒性的发展。
本文所使用的术语“治疗有效量”(或更简单的“有效量”)是指在不对需要治疗的对象造成明显的负面或不良副作用的情况下，旨在预防、减少、缓解或减缓(减轻)一种或多于一种抗肿瘤药诱导的毒性症状的活性剂或活性成分的量。
本文使用的术语“治疗”是指治疗性处理、或预防性处理、或治疗性处理和预防性处理，其中目标是防止、减少、缓解和/或减缓(减轻)需要治疗的对象的药物诱导的毒性，特别是抗肿瘤药诱导的毒性的一个或多于一个症状。在一个实施方案中，“治疗”是指治疗性处理。在另一个实施方案中，“治疗”指的是预防性处理。在另一个实施方案中，“治疗”指的是预防性处理和治疗性处理。
术语“毒性”是指导致机体损害的情况，如心脏毒性、肾毒性、神经毒性、血液毒性、肝毒性、淋巴毒性、胃肠道毒性、皮肤毒性、代谢毒性、耳毒性、生殖毒性、骨骼毒性、遗传毒性和膀胱毒性。根据本发明，毒性可以例如由分子或物质对器官、组织或系统的直接或间接影响引起，如药物、酒精或重金属。例如，毒性也可由至少一种疾病或障碍引起。
术语“心脏毒性”是指导致心肌损伤的情况，如心力衰竭、左心室衰竭、心肌缺血、心肌梗死、QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、心律失常、心包炎、心肌炎、心动过缓、高血压和血栓栓塞。根据本发明，心脏毒性可以例如由分子或物质对心脏的直接或间接影响引起，如药物、酒精或重金属。例如，心脏毒性也可由至少一种疾病或障碍引起。如果严重的话，心脏毒性可能导致心肌病。
详细描述
因此，本发明涉及用于治疗抗肿瘤药诱导的毒性的烟酰胺单核苷酸衍生物的用途，优选地，其中毒性选自心脏毒性、肾毒性、血液毒性、肝毒性、淋巴毒性、胃肠道毒性、皮肤毒性、生殖毒性、骨骼毒性、遗传毒性和膀胱毒性。特别地，本发明涉及在有需要的对象中使用用于治疗抗肿瘤药诱导的毒性的烟酰胺单核苷酸衍生物。
烟酰胺单核苷酸衍生物
在一个实施方案中，本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物是式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中：
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基和OR；其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳香基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基和-C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白质氨基酸的侧链；
R6选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R7选自H、P(O)R9R10、P(S)R9R10和
其中：
R9和R10独立地选自OH、OR11、NR13R14、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳香基、(C5-C12)芳香基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C5-C12)杂芳香基和NHCRαRα’C(O)OR12；其中：
-R11选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳香基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳香基、经取代的(C5-C12)芳香基、(C1-C10)杂烷基、(C1-C10)卤代烷基、-(CH2)mC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)mSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基-(C5-C12)芳香基；其中m是选自1至8的整数；和-P(O)(OH)OP(O)(OH)2；和内反离子或外反离子；
-R12选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C10)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C5-C12)芳香基、(C1-C4)烷基-(C5-C12)芳香基和(C5-C12)杂芳香基；其中所述芳香基或杂芳香基任选地被一种或两种选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的基团取代；
-R13和R14独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基；以及
-Rα和Rα’独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)硫代烷基、(C1-C10)羟基烷基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳香基、(C5-C12)芳香基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；其中所述芳香基任选地被选自羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或
R9和R10与其所连接的磷原子一起形成6元环，其中-R9-R10-表示-O-CH2-CH2-CHR-O-；其中R选自氢、(C5-C6)芳香基和(C5-C6)杂芳香基；其中所述芳香基或杂芳香基任选地被一种或两种选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的基团取代；
X’选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基和OR；其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳香基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基和-C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白质氨基酸的侧链；
R6’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R8’选自H、OR、NR15’R16’、NH-NHR15’、SH、CN、N3和卤素；其中R选自H和(C1-C8)烷基，R15’和R16’独立选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基和-CHRAA’CO2H，其中RAA’是选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；
Y’选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3；
n是选自1至3的整数；
表示连接点；
取决于Y’，表示单键或双键；和
取决于R1’的位置，表示α异头物或β异头物；
R8选自H、OR、NR15R16、NH-NHR15、SH、CN、N3和卤素；其中R选自H和(C1-C8)烷基，R15和R16独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-芳香基和-CHRAACO2H，其中RAA是选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；
Y选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3；
取决于Y，表示单键或双键；和
取决于R1的位置，表示α异头物或β异头物。
在一个实施方案中，在式(I)中:
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基和OR；其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳香基、-C(O)(C1-C12)烷基芳香基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基和-C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白质氨基酸的侧链；
R6选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R7选自H、P(O)R9R10、P(S)R9R10和
其中：
R9和R10独立地选自OH、OR11、NHR13、NR13R14、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳香基、(C5-C12)芳香基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C5-C12)杂芳香基和NHCRαRα’C(O)R12；其中：
-R11选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳香基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳香基、经取代的(C5-C12)芳香基、(C1-C10)杂烷基、(C1-C10)卤代烷基、-(CH2)mC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)mSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基芳香基；其中m是选自1至8的整数；和-P(O)(OH)OP(O)(OH)2；和内反离子或外反离子；
-R12选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C10)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C5-C12)芳香基、(C1-C4)烷基-(C5-C12)芳香基和(C5-C12)杂芳香基；其中所述芳香基或杂芳香基任选地被一种或两种选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的基团取代；
-R13和R14独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基；
-Rα和Rα’独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)硫代烷基、(C1-C10)羟基烷基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳香基、(C5-C12)芳香基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；其中所述芳香基任选地被选自羟基、C1-C10烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或
R9和R10与其所连接的磷原子一起形成6元环，其中-R9-R10-表示-CH2-CH2-CHR-或-O-CH2-CH2-CHR-O-；其中R选自氢、(C5-C6)芳香基和(C5-C6)杂芳香基；其中所述芳香基或杂芳香基任选地被一种或两种选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的基团取代；
X’选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基和OR；其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳香基、-C(O)(C1-C12)烷基芳香基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基和-C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白质氨基酸的侧链；
R6’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R8’选自H、OR、NHR15’、NR15’R16’、NH-NHR15’、SH、CN、N3和卤素；其中R15’和R16’独立选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-芳香基；
Y’选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
n是选自1至3的整数；
根据Y’，表示单键或双键；和
取决于R1’的位置，表示α异头物或β异头物；
R8选自H、OR、NHR15、NR15R16、NH-NHR15、SH、CN、N3和卤素；其中R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基和C1-C8烷基-芳香基；
Y选自CH、CH2、C(CH3)2和CCH3；
根据Y，表示单键或双键；和
取决于R1的位置，表示α异头物或β异头物。
本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物可包含一个或多于一个带电原子。特别地，当磷酸基团存在时其可带一个或多于一个电荷，优选一个或多于一个负电荷。此外，当烟酰胺基团的吡啶部分的氮原子被季铵化时，该氮原子可带一个正电荷。本领域的技术人员会认识到本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物中一个或多于一个带电原子的存在取决于条件，特别是pH条件。
根据一个实施方案，X选自O、CH2和S。在一个实施方案中，X是氧。
根据一个实施方案，R1选自氢和OH。在一个实施方案中，R1是氢。在一个实施方案中，R1是OH。
根据一个实施方案，R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C12烷基和OR；其中R如上所述。在优选的实施方案中，R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基和OR；其中R如上所述。在更优选的实施方案中，R2、R3、R4和R5独立地选自氢和OH。
根据一个实施方案，R2和R3是相同的。在一个实施方案中，R2和R3是相同的并且表示OH。在一个实施方案中，R2和R3是相同的并且表示氢。
根据一个实施方案，R2和R3是不同的。在优选的实施方案中，R2是氢并且R3是OH。在更优选的实施方案中，R2是OH并且R3是氢。
根据一个实施方案，R4和R5是相同的。在一个实施方案中，R4和R5是相同的并且表示OH。在一个实施方案中，R4和R5是相同的并且表示氢。
根据一个实施方案，R4和R5是不同的。在优选的实施方案中，R4是OH并且R5是氢。在更优选的实施方案中，R4是氢并且R5是OH。
根据一个实施方案，R3和R4是不同的。在一个实施方案中，R3是OH并且R4是氢。在一个实施方案中，R3是氢并且R4是OH。
根据一个实施方案，R3和R4是相同的。在优选的实施方案中，R3和R4是相同的并且表示OH。在更优选的实施方案中，R3和R4是相同的并且表示氢。
根据一个实施方案，R2和R5是不同的。在一个实施方案中，R2是氢并且R5是OH。在一个实施方案中，R2是OH并且R5是氢。
根据一个实施方案，R2和R5是相同的。在优选的实施方案中，R2和R5是相同的并且表示氢。在更优选的实施方案中，R2和R5是相同的并且表示OH。
根据一个实施方案，R6选自氢和OH。在一个实施方案中，R6是OH。在优选的实施方案中，R6是氢。
根据一个实施方案，R1和R6各自独立地选自氢和OH。根据一个实施方案，R1和R6都是氢原子。
根据一个实施方案，R7选自氢、P(O)R9R10和
根据一个实施方案，R7是氢。
根据一个实施方案，R7是P(O)R9R10；其中R9和R10如上所述。在优选的实施方案中，R7是P(O)(OH)2。
根据一个实施方案，R7是其中R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R8’、R9、X’、Y’、n、/>和/>如上文对式(I)的化合物的描述。/>
根据优选的实施方案，R7是其中：
X’选自O、CH2和S，优选地，X’是O；
R1’选自氢和OH，优选地，R1’是氢；
R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C12)烷基和OR；其中R如上所述，优选地，R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自氢、羟基和OR；其中R如上所述，更优选地，R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自氢和OH；
R6’选自氢和OH，优选地，R6’是氢；
R8’选自H、OR和NR15’R16’；其中R15’和R16’如上所述，优选地，R8’是NHR15’；其中R15’如上所述，更优选地，R8’是NH2；
Y’选自CH和CH2；
n是选自1至3的整数；
表示连接点；
取决于Y’，表示单键或双键；和
取决于R1’的位置，表示α异头物或β异头物。
根据一个实施方案，在式(I)中，
R7是
X和X’独立地选自O、CH2和S，优选地，X和X’是O；
R1和R1’独立地选自氢和OH，优选地，R1和R1’是氢；
R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自氢、卤素、羟基、(C1-C12)烷基和OR；其中R如上所述，优选地，R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自氢、羟基和OR；其中R如上所述，更优选地，R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自氢和OH；
R6和R6’独立地选自氢和OH，优选地，R6和R6’是氢；
R8和R8’独立地选自H、OR和NR15’R16’；其中R15’和R16’如上所述，优选地，R8和R8’是NHR15’；其中R15’如上所述，更优选地，R8和R8’是NH2；
Y和Y’独立地选自CH和CH2；
n是选自1至3的整数；
表示连接点；
取决于Y和Y’，表示单键或双键；和
取决于R1和R1’的位置，表示α异头物或β异头物。
根据一个实施方案，n是1。根据一个实施方案，n是2。根据一个实施方案，n是3。
根据一个实施方案，R8选自H、OR和NR15NR16；其中R15和R16如上所述。在优选的实施方案中，R8是NHR15；其中R15如上所述。在一个实施方案中，R8是NH2。
根据一个实施方案，Y是CH或CH2。在一个实施方案中，Y是CH。在一个实施方案中，Y是CH2。
根据优选的实施方案，本发明中使用的烟酰胺单核苷酸衍生物是通式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(II)的化合物是式(II-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(II)的化合物是式(II-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(II)的化合物是式(II-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R2、R5、R6、R8、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(II)的化合物是式(II-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R6、R8、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(II)的化合物是式(II-5)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R8、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(II)的化合物是式(II-6)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(II)的化合物是式(II-7)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中如上文对式(I)的化合物的描述。
根据优选的实施方案，本发明涉及通式(II-8)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中如上文对式(I)的化合物的描述。
根据另一个优选的实施方案，本发明中使用的烟酰胺单核苷酸衍生物是通式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(III)的化合物是式(III-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(III)的化合物是式(III-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(III)的化合物是式(III-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R2、R5、R6、R8、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(III)的化合物是式(III-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R6、R8、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(III)的化合物是式(III-5)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R8、Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(III)的化合物是式(III-6)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中Y、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(III)的化合物是式(III-7)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(III)的化合物是式(III-8)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中如上文对式(I)的化合物的描述。
根据另一个优选的实施方案，本发明中使用的烟酰胺单核苷酸衍生物是通式(IV)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R8、R8’、X、X’、Y、Y’、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(IV)的化合物是式(IV-1)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R8、R8’、Y、Y’、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(IV)的化合物是式(IV-2)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R8、R8’、Y、Y’、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(IV)的化合物是式(IV-3)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R2、R2’、R5、R5’、R6、R6’、R8、R8’、Y、Y’、和如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(IV)的化合物是式(IV-4)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R6、R6’、R8、R8’、Y、Y’、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(IV)的化合物是式(IV-5)的化合物：
/>
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R6、R6’、R8、R8’、Y、Y’、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(IV)的化合物是式(IV-6)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中Y、Y’、和/>如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(IV)的化合物是式(IV-7)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，优选的通式(IV)的化合物是式(IV-8)的化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中如上文对式(I)的化合物的描述。
根据一个实施方案，本发明中使用的烟酰胺单核苷酸衍生物选自以下表1中的化合物001至014及其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[表1]
/>
/>
根据一个实施方案，优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物001至014、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据一个实施方案，更优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物001、002、009、010、和011、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据一个实施方案，更优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物001和002、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据另一个实施方案，更优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物009、010和011、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
根据一个实施方案，甚至更优选的烟酰胺单核苷酸衍生物是化合物002、010和011、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
所有对式(I)的化合物及其子式的引用都包括对其盐、溶剂化物、多组分复合物、液态晶体的引用。所有对式(I)的化合物及其子式的引用都包括对其多晶型物和晶癖的引用。
所有对式(I)的化合物及其子式的引用都包括对其药学上可接受的前药的引用。
本发明中使用的烟酰胺单核苷酸衍生物可以是药物组合物的形式。在一个实施方案中，药物组合物包含上文定义的烟酰胺单核苷酸衍生物，以及至少一种药学上可接受的载体。
工艺
根据另一个方面，本发明涉及用于制备上文所述的式(I)的化合物的方法。
特别地，式(I)的化合物可按下文所述方法由底物A至E制备。本领域技术人员应理解，这些方案决不是限制性的，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以做出变化。
根据一个实施方案，方法包括在第一步中在氯化磷酰和磷酸三烷醇酯的存在下，对式(A)的化合物进行单磷酸化，得到式(B)的二氯磷酸酯：
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、和/>如上所述。/>
在第二步中，将式(B)的二氯磷酸酯水解，得到式(C)的磷酸酯。
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y、和/>如上所述。
在另一个实施方案中，当式(I)中R7为时，第二步中得到的式(C)的磷酸酯化合物再与第一步中得到的式(B’)的二氯磷酸酯化合物反应：
其中R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’、R8’、X’、Y’、和/>如上文对式(I)的化合物的描述；然后进行水解，得到式(I)的化合物。
根据一个实施方案，式(A)的化合物是用本领域技术人员已知的各种方法合成的。
根据一个实施方案，其中Y为CH的式(A)的化合物被称为式(A-a)的化合物，通过以下方法合成：使式(D)的戊糖与式(E)的氮衍生物反应，得到式(A-1)化合物，然后选择性地脱保护，得到式(A-a)化合物，
其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、和/>如上所述，并且R是保护基。
根据一个实施方案，R是本领域技术人员已知的合适的保护基。在一个实施方案中，保护基团选自三芳香基甲基和硅烷基。三芳香基甲基的非限制性实例包括三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基和4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基。硅烷基的非限制性实例包括三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅氧基甲基和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基。
根据一个实施方案，连接到戊糖的任何羟基都被本领域技术人员已知的合适的保护基所保护。
保护基的选择和交换是本领域技术人员的责任。保护基也可以通过本领域技术人员熟知的方法除去，例如用酸(如无机酸或有机酸)、碱或氟化物源。
根据优选的实施方案，式(E)的氮烟酰胺通过在路易斯酸存在下的反应与式(D)的戊糖进行偶联，得到式(A-1)的化合物。路易斯酸的非限制性实例包括TMSOTf、BF3、OEt2、TiCl4和FeCl3。
根据一个实施方案，本发明的方法还包括通过本领域技术人员熟知的各种方法还原式(A-a)化合物的步骤，从而得到式(A-b)化合物，其中Y为CH2，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、Y、和/>如上所定义。
根据特定实施方案，本发明涉及用于制备化合物001、003、005、007和009的方法。
在第一步中，式(E-i)的氮烟酰胺通过在路易斯酸存在下的偶联反应与式(D-i)的核糖四乙酸酯进行偶联，得到式(A-1-i)的化合物：
在第二步中，对式(A-1-i)的化合物进行氨处理，从而得到化合物005：
在第三步中，在氯化磷酰和磷酸三烷醇酯的存在下，化合物005的单磷酸化得到式(B-i)的二氯磷酸酯：
在第四步中，式(B-i)的二氯磷酸酯被水解，以产生化合物001：
或者，在第五步中，将第四步中得到的磷酸酯化合物001再与第三步中得到的式(B-i)的二氯磷酸酯化合物反应，得到化合物009。
根据一个实施方案，进行将化合物005A-2还原，以得到化合物007的步骤。
然后如第四步所述对式007化合物进行单磷酸化，并水解成化合物003。
上述用于制备化合物001、003、005和007的方法可以通过使用合适的式(D-ii)的起始核糖四乙酸酯而容易地适用于化合物002、004、006和008的合成：
上述用于制备二聚体化合物009的方法可以通过使用相应的合适的二氯磷酸酯和磷酸酯中间体而容易地适用于二聚体化合物010至014的合成。
治疗抗肿瘤药诱导的毒性
如上所述，治疗药物诱导的毒性、特别是抗肿瘤药诱导的毒性的需求尚未得到满足。因此，本发明的目的是为有需要的对象提供药物诱导的毒性、特别是抗肿瘤药诱导的毒性的治疗。特别地，本发明涉及上文定义的用于治疗有需要的对象的药物诱导的毒性、特别是抗肿瘤药诱导的毒性的烟酰胺单核苷酸衍生物。
药物诱导的毒性
根据一个实施方案，毒性是由至少一种选自抗肿瘤药、抗抑郁药、抗逆转录病毒药、抗糖尿病药、抗高血压药、抗心律失常药、CNS兴奋药、抗疟药、免疫抑制剂如环孢素、抗真菌药如酮康唑、细胞因子类、干扰素、同化性雄性类固醇、肾上腺素兴奋剂如麻黄素、神经调节剂如儿茶酚胺、COX抑制剂如NAISD、及其混合物的药引起的。
所谓“抗肿瘤药”或“抗肿瘤剂”是指用于治疗癌症的药物。它也可以被称为化学治疗剂。
非限制性的抗肿瘤药的实例包括：
-蒽环素，如多柔比星、博来霉素、放线菌素D、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素、米托蒽醌、光辉霉素和戊柔比星；
-烷化剂，如六甲密胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、洛莫司汀、氮芥、美法仑、甲基苄肼、链脲佐菌素、替莫唑胺、塞替派、曲贝替定、铂配位化合物、卡铂、顺铂和奥沙利铂；
-紫杉烷类，如卡巴他赛、多西他赛和紫杉醇；
-拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、伊立替康、替尼泊苷、拓扑替康；
-抗代谢药，如抗叶酸剂：甲氨蝶呤、培美曲塞、普拉曲沙和三甲曲沙；嘌呤类似物：硫唑嘌呤、克拉屈滨、氟达拉滨、巯嘌呤和硫鸟嘌呤；以及嘧啶类似物：阿扎胞苷、卡培他滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶、吉西他滨和曲氟尿苷/替匹嘧啶；
-蛋白激酶抑制剂，如阿贝西利、阿卡替尼、阿法替尼、阿来替尼、阿西替尼、比美替尼、硼替佐米、博舒替尼、布加替尼、卡博替尼、卡非佐米、色瑞替尼、考比替尼、库潘尼西、克唑替尼、达拉非尼、达可替尼、达沙替尼、杜韦利西布、恩西地平、恩考芬尼、厄洛替尼、吉非替尼、吉瑞替尼、格拉吉布、依鲁替尼、艾德拉尼、伊马替尼、艾伏尼布、伊沙佐米、拉帕替尼、拉罗替尼、乐伐替尼、洛拉替尼、米哚妥林、来那替尼、尼洛替尼、尼拉帕利、奥拉帕利、奥希替尼、帕博西尼、帕唑帕尼、普纳替尼、瑞戈非尼、瑞博西尼、芦卡帕尼、鲁索利替尼、索尼德吉、索拉非尼、舒尼替尼、他拉唑帕尼、曲美替尼、凡德他尼、维莫非尼和维莫德吉；
-生物反应调节剂，如白细胞介素(IL-2)、地尼白介素和干扰素γ；
-组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如贝利司他、帕比司他、罗米地辛和伏立诺他；
-激素类药物，如抗雄激素类药物：阿比特龙、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、环丙孕酮、恩扎鲁胺、氟他胺和尼鲁胺；抗雌激素类药物(包括芳香化酶抑制剂)：阿那曲唑、依西美坦、氟维司群、来曲唑、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；促性腺激素释放激素类似物：地加瑞克、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林；以及肽类激素：兰瑞肽、奥曲肽和帕瑞肽；
-单克隆抗体，如阿仑单抗、阿特珠单抗、阿维单抗、贝伐珠单抗、博纳吐单、本妥昔单抗、西米普利单抗、西妥昔单抗、达雷妥尤单抗、地努图希单抗、度伐鲁单抗、埃罗妥珠单抗、吉妥单抗、奥英妥珠单抗、伊匹单抗、莫格利珠单抗、莫塞妥莫单抗、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、奥法木单抗、奥拉单抗、帕尼单抗、帕姆单抗、帕妥珠单抗、雷莫芦单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、和曲妥珠单抗；
-长春花生物碱，如长春碱、长春新碱、长春瑞滨；以及
-其他抗癌药，如米托霉素、硼替佐米、雌莫司汀、伊沙比隆、天冬酰胺酶(培门冬酶)、贝沙罗汀、艾瑞布林、依维莫司、羟基脲、伊沙比隆、来那度胺、米托坦、奥马他辛、泊马度胺、塔格罗索夫、泰洛斯特、坦西罗莫司、沙利度胺和维尼曲克。
抗抑郁药的非限制性实例包括：
-三环类抗抑郁药，如阿米替林、氯丙咪嗪、阿莫沙平、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲替林、普罗替林和三甲丙咪嗪；
-四环类抗抑郁药，如阿莫沙平、马普替林、米安色林、米氮平和塞普替林；
-选择性血清素再摄取抑制剂，如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；
-血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如地文拉法辛、度洛西汀、左旋米那西普兰、米那西泮和文拉法辛；
-血清素调节剂和刺激剂，如维拉唑酮和沃替西汀；
-血清素拮抗剂和再摄取抑制剂，如奈法唑酮和曲唑酮；
-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如阿托莫西汀、瑞波西汀、替尼沙秦和维洛沙嗪；
-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，如安非他酮；和
-单胺氧化酶抑制剂，如异卡唑嗪、吩嗪和环丙酰胺。
抗逆转录病毒药的非限制性实例包括核苷逆转录酶抑制剂，如齐多夫定。
抗高血压药的非限制性实例包括：
-选自二氢吡啶类的钙通道阻滞剂，如硝苯地平；苯乙胺，如维拉帕米；和苯并噻嗪，如地尔硫卓；
-β肾上腺素受体拮抗剂，如异丙肾上腺素；
CNS兴奋药的非限制性实例包括哌甲酯、苯丙胺和甲基苯丙胺。
根据优选的实施方案，药物诱导的毒性是抗肿瘤药诱导的毒性。
因此，本发明涉及用于治疗抗肿瘤药诱导的毒性的如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物。
根据一个实施方案，毒性是由至少一种选自蒽环素药物、烷化剂、紫杉烷类、抗代谢药、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、及其混合物的抗肿瘤药引起的。根据一个实施方案，抗肿瘤药诱导的毒性是由至少一种选自蒽环素、烷化剂、紫杉烷类、抗代谢药、生物反应调节剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激素类药物、长春生物碱类药物、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、及其混合物的药物引起的。
根据优选的实施方案，抗肿瘤药诱导的毒性是由至少一种选自多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌和戊柔比星的药物引起的蒽环素诱导的毒性。
根据更优选的实施方案，抗肿瘤药诱导的毒性是由多柔比星引起的蒽环素诱导的毒性。
因此，根据一个实施方案，如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物用于治疗抗肿瘤药诱导的毒性。根据优选的实施方案，如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物用于治疗蒽环素诱导的毒性。根据更优选的实施方案，如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物用于治疗多柔比星诱导的毒性。
根据一个实施方案，如上所述的毒性是急性毒性。根据一个实施方案，如上所述的毒性是慢性毒性。
根据一个实施方案，如上所述的毒性选自心脏毒性、肾毒性、神经毒性、血液毒性、肝毒性、淋巴毒性、胃肠道毒性、皮肤毒性、代谢毒性、耳毒性、生殖毒性、骨骼毒性、遗传毒性和膀胱毒性。根据一个实施方案，如上所述的毒性选自如心脏毒性、肾毒性、血液毒性、肝毒性、淋巴毒性、胃肠道毒性、皮肤毒性、代谢毒性、生殖毒性、骨骼毒性、遗传毒性和膀胱毒性。
在一个实施方案中，毒性不是神经毒性。在一个实施方案中，毒性不是耳毒性。
根据优选的实施方案，毒性是心脏毒性。
根据一个实施方案，心脏毒性选自心力衰竭、左心室衰竭、心肌缺血、心肌梗死、低钾血症、QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、心律失常、心包炎、心肌炎、心动过缓、高血压和血栓栓塞。
根据一个实施方案，心脏毒性不是心律失常。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种如上所述的供使用的本发明的化合物和至少一种用于治疗如上所述的毒性的药学上可接受的载体。
需要治疗的对象
优选的是，需要治疗和/或预防的对象是温血动物，更优选人类。根据一个实施方案，对象是男性。根据一个实施方案，对象是女性。
根据一个实施方案，对象是成人，即18岁以上。根据一个实施方案，对象是儿童，即18岁以下。根据一个实施方案，对象是婴儿，即其年龄在一个月以上、两岁以下。根据一个实施方案，对象是新生儿，即其年龄为从出生至不到一个月。
根据优选的实施方案，对象的年龄大于50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁或95岁。在一个实施方案中，对象的年龄大于65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁或95岁。
根据另一个优选的实施方案，对象的年龄小于20岁、15岁、10岁或5岁。在一个实施方案中，对象的年龄小于18岁、17岁、16岁、15岁、14岁、13岁、12岁、11岁、10岁、9岁、8岁、7岁、6岁、5岁、4岁、3岁或2岁。
根据一个实施方案，对象正接受或将接受如上所述的易诱导毒性的药物，以治疗其所需要治疗的病症。特别地，对象正接受或将接受如上所述的抗肿瘤药。
根据一个实施方案，对象正接受或将接受至少一种易诱发上述毒性的药物的治疗，其累积剂量、优选年累积剂量，大于100mg/m2、200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2或1000mg/m2。在一个实施方案中，需要治疗的对象接受至少一种上述药物的治疗，其累积剂量大于400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2或1000mg/m2。
根据一个实施方案，对象不患有任何潜在的病理。
根据一个实施方案，对象有发生上述毒性的风险。根据一个实施方案，对象有出现由至少一种如上所述的药物引起的毒性的风险。根据一个实施方案，对象有出现由至少一种抗肿瘤药引起的毒性的风险。根据一个实施方案，对象有出现由至少一种蒽环素药物引起的毒性的风险。根据一个实施方案，对象有出现由多柔比星引起的毒性的风险。
根据一个实施方案，对象有发生心脏毒性的风险。根据一个实施方案，对象有发生由至少一种上述药物引起的心脏毒性的风险。根据一个实施方案，对象有发生由至少一种抗肿瘤药引起的心脏毒性的风险。根据一个实施方案，对象有发生由至少一种蒽环素药物引起的心脏毒性的风险。根据一个实施方案，对象有发生由多柔比星引起的心脏毒性的风险。
根据一个实施方案，对象患有至少一种风险因素，即可能导致发生毒性、特别是药物诱导的毒性的风险增加的预先存在的疾病、病症、习惯或行为。
根据一个实施方案，对象呈现至少一个选自积极化疗、伴随放疗或心脏照射、伴随治疗、先前的手术如冠状动脉旁路移植；血管成形术；血管支架、先前的左心室功能障碍、心肌梗塞、心绞痛、充血性心力衰竭或心血管合并症、遗传易感性、自身免疫性疾病或病症、心血管疾病或病症、主动吸烟、长期被动吸烟(也称为环境暴露吸烟)、酗酒、吸毒、肥胖(BMI>35)、囊性纤维化、糖尿病、血脂异常、高血压、肾功能不全、免疫缺陷、免疫抑制、癌症免疫治疗或抗体治疗、活动性乙肝病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)、孕妇、特别地有明显心脏病(无论是先天性还是后天性)的孕妇、肺动脉高压、不爱运动、4岁以下的病人、65岁以上的病人的风险因素。
根据一个实施方案，对象已经出现了上述毒性。根据一个实施方案，对象已经出现了由至少一种如上所述的药物引起的毒性。根据一个实施方案，对象已经出现了由至少一种抗肿瘤药引起的毒性。根据一个实施方案，对象已经出现了由至少一种蒽环素药物引起的毒性。根据一个实施方案，对象已经出现了由多柔比星引起的毒性。
根据一个实施方案，对象患有至少一种合并症，即与毒性并存的疾病或病症。
根据一个实施方案，对象呈现至少一种选自高血压、冠状动脉疾病、心房颤动、糖尿病、慢性肾衰竭、脑血管疾病、贫血和肥胖的合并症。
根据一个实施方案，需要根据本发明的治疗和/或预防的对象由医技人员进行诊断。例如，心脏毒性是由医疗环境中常规进行的任何检查来诊断的，包括超声心动图，并且目的是识别收缩功能的整体或区域性下降，即左心室射血分数下降>10％点至小于<50％的值，通常被用作定义心脏毒性的决策阈值。
另外，心脏毒性的严重程度可以根据从三个连续的ECG中获得的平均静止校正QT间期的测量结果来评估，如下所示：
-QTc小于330ms＝极短QT；
-QTc为330ms至370ms＝短QT；
-QTc为370ms至400ms＝正常QT；
-QTc为400ms至460ms＝可能的长QT；
-QTc为460ms至470ms＝长QT；和
-QTc大于470ms＝极长QT。
根据一个实施方案，对象呈现的QTc小于330ms。在一个实施方案中，对象呈现的QTc为330ms至370ms。在一个实施方案中，对象呈现的QTc为400ms至460ms。在一个实施方案中，对象呈现的QTc为460ms至470ms。在一个实施方案中，对象呈现的QTc大于470ms。
根据其临床表现，心脏毒性事件可分为三种类型：
(1)急性心脏毒性，即发生在治疗期间或紧接着治疗之后，以心肌收缩力的抑制为特征，在停止化疗后一周内可能会恢复正常；
(2)早发性慢性进行性心脏毒性，即以在化疗结束后一年内出现收缩期或舒张期心室功能障碍为特征；以及
(3)晚发性慢性进行性心脏毒性，即以化疗结束后一年或更长时间的潜伏期后的心脏功能障碍为特征。
根据一个实施方案，对象患有急性心脏毒性。根据一个实施方案，对象患有早发性慢性进行性心脏毒性。根据一个实施方案，对象患有晚发性慢性进行性心脏毒性。
治疗效果
根据一个实施方案，使用如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物预防、减少、缓解、和/或减缓(减轻)药物诱导的毒性、特别地抗肿瘤药诱导的毒性、更特别地抗肿瘤药诱导的心脏毒性的一个或多于一个症状。
根据一个实施方案，使用如上所述的化合物将对象经历至少一种上述药物诱导的毒性的风险减少至少1％至10％。在一个实施方案中，使用如上所述的化合物可将毒性风险降低至少11％至20％。在一个实施方案中，使用如上所述的化合物可将毒性风险降低至少21％至30％。在一个实施方案中，使用如上所述的化合物可将毒性风险降低至少31％至40％。在一个实施方案中，使用如上所述的化合物可将毒性风险降低至少41％至50％。在一个实施方案中，使用如上所述的化合物可将毒性风险降低至少51％至60％。在一个实施方案中，使用如上所述的化合物可将毒性风险降低至少61％至70％。在一个实施方案中，使用如上所述的化合物可将毒性风险降低至少71％至80％。在一个实施方案中，使用如上所述的化合物可将毒性风险降低至少81％至90％。在一个实施方案中，使用如上所述的化合物可将毒性风险降低至少91％至100％。
施用方法
上述的本发明的化合物可通过口服、胃肠外(如肌内注射、腹腔注射、静脉注射、ICV、颅内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入喷雾、鼻、直肠、舌下或局部施用途径施用，并可单独或一起配制成合适的剂量单位制剂，其中含有适合每种施用途径的常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和载剂。除了治疗温血动物，如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等，本发明的化合物用于人也很有效。用于施用本发明化合物的药物组合物可方便地以剂量单位形式呈现，并可通过药学领域中众所周知的任何方法制备。所有方法都包括将活性成分与构成一种或多于一种辅助成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀紧密地结合，然后，如果需要，将产品成型为所需的制剂，来制备药物组合物。在药物组合物中，活性对象化合物的数量足以对疾病的过程或症状产生预期的效果。如本文所用，术语“组合物”旨在包括包含特定数量的特定成分的产品，以及由特定数量的特定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性悬浮液、油性悬浮液、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆剂、或酏剂。
用于口服的组合物可以按照本领域已知的任何制造药物组合物的方法来制备，这种组合物可以含有一种或多于一种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的制剂，以提供具有药用价值和适口性的制剂。片剂含有与适合制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。例如，这些赋形剂可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；结合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是无包衣的，也可以通过已知技术进行包衣，以延迟胃肠道的崩解和吸收，从而在较长时间内提供缓释作用。例如，可以采用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可采用美国专利第4256108号、第4166452号、和第4265874号中描述的技术进行包衣，以形成用于控释的渗透治疗片剂。口服制剂也可以以硬明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者以软明胶胶囊的形式呈现，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液包含与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧乙烷与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如七十烷氧基乙醇，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己醇的部分酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己醇酐的部分酯的缩合产物，如聚乙烯山梨醇单油酸酯。水性悬浮液还可以含有一种或多于一种防腐剂，例如乙基对羟基苯甲酸酯或正丙基对羟基苯甲酸酯、一种或多于一种着色剂、一种或多于一种调味剂、以及一种或多于一种甜味剂，例如蔗糖或糖精。油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油中，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油如液体石蜡中配制。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂，如上述那些，和调味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。适用于通过加水制备水性悬浮液的可分散的散剂和颗粒剂，在与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多于一种防腐剂的混合中提供活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂通过上面已经提到的那些举例说明。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这类制剂还可能含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可根据已知技术使用上面已经提到的合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射制剂还可以是在非毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或悬浮剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。能使用的可接受的载剂和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘酯或双甘酯。此外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。本发明的化合物也可以以栓剂的形式施用，用于药物的直肠施用。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在普通温度下是固体，但在直肠温度下是液体，因此会在直肠中融化以释放药物。此类材料是可可脂和聚乙二醇。对于局部使用，采用含有本发明化合物的乳膏、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮剂等。(在本申请中，局部施用应包括漱口水和漱口剂。)
给药疗程
在毒性、优选心脏毒性的治疗中，本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物的适当剂量水平一般为每天每kg病人体重约0.01mg至500mg，可以单剂量或多剂量施用。优选地，剂量水平将是约0.1mg/kg/天至约350mg/kg/天；更优选约0.5mg/kg/天至约100mg/kg/天。合适的剂量水平可以是约0.01mg/kg/天至250mg/kg/天、约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至50mg/kg/天。在此范围内，剂量可以是0.05mg/kg/天至0.5mg/kg/天、0.5mg/kg/天至5mg/kg/天、或5mg/kg/天至50mg/kg/天。对于口服施用，组合物优选地以片剂形式提供，含有1.0毫克至1000毫克的活性成分，特别是1.0毫克、5.0毫克、10.0毫克、15.0毫克、20.0毫克、25.0毫克、50.0毫克、75.0毫克、100.0毫克、150.0毫克、200.0毫克、250.0毫克、300.0毫克、400.0毫克、500.0毫克、600.0毫克、750.0毫克、800.0毫克、900.0毫克和1000.0毫克的活性成分，用于对要治疗的病人进行剂量的对症调整。
根据一个实施方案，需要其治疗的对象接受至少一种如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物的治疗，其累积剂量、优选年累积剂量，大于100mg/kg、200mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、1000mg/kg、2500mg/kg或5000mg/kg。在一个实施方案中，需要其治疗的对象接受至少一种如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物的治疗，其累积剂量、优选年累积剂量，大于400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、1000mg/kg、2500mg/kg或5000mg/kg。
烟酰胺单核苷酸衍生物可按1次/天至4次/天的方案施用，优选每天一次、每天两次或每天三次。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平和用药频率可能是不同的，并取决于各种因素，包括所采用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄率、药物组合、特定病症的严重程度以及接受治疗的宿主。
单药治疗/联合治疗
本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物可在需要治疗和/或预防的对象中用于单药治疗或联合治疗。因此，根据第一实施方案，本发明使用的烟酰胺单核苷酸衍生物在没有任何其他活性成分的情况下施用于对象。根据第二实施方案，本发明使用的烟酰胺单核苷酸衍生物与至少一种其他活性成分联合施用于对象。
在一个实施方案中，化合物与其他活性成分依次、同时和/或分别施用于对象。
在一个实施方案中，其他活性成分选自天然提取物、抗肿瘤药、抗抑郁药、抗逆转录病毒药、β阻滞剂、抗糖尿病药、利尿剂、抗高血压药、抗心律失常药、CNS兴奋药、抗疟药、免疫抑制剂、抗真菌药、细胞因子类、干扰素、同化性雄性类固醇、肾上腺素兴奋剂、神经调节剂、COX抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、雷诺嗪、二甲双胍、盐皮质激素受体拮抗剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、抗氧化剂如槲皮素的自纳米乳化制剂、Q10辅酶、维生素E、左旋肉碱、类固醇、环孢素、霉酚酸酯、抗TNF如英夫利昔单抗或依那西普、抗Il1如Sraninka；抗PGF如格列卫、抗CD20如利妥昔单抗、麦芽酚、PTEN调节剂、川陈皮素、吡咯并喹啉醌、尿石素。
在一个实施方案中，其他活性成分选自抗肿瘤药、抗抑郁药、抗逆转录病毒药、β阻滞剂、抗糖尿病药、利尿剂、抗高血压药、抗心律失常药、CNS兴奋药、抗疟药、免疫抑制剂、抗真菌药、细胞因子类、干扰素、同化性雄性类固醇、肾上腺素兴奋剂、神经调节剂、COX抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、雷诺嗪、二甲双胍、盐物皮质激素受体拮抗剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、抗氧化剂如槲皮素的自纳米乳化制剂、Q10辅酶、维生素E、左旋肉碱、类固醇类、环孢素、霉酚酸酯、抗TNF如英夫利昔单抗或依那西普、抗Il1如Sraninka、抗PGF如格列卫、抗CD20如利妥昔单抗、麦芽酚、PTEN调节剂、川陈皮素、吡咯并喹啉醌、尿石素。
在一个实施方案中，其他活性成分是天然提取物，例如糖蛋白提取物；含有五环三萜类如白桦脂醇、五环三萜代谢物如白桦脂酸、transpiroins、玫瑰菌素类、倍半萜类、猴头菇素类的萜类提取物；含有黄酮类、黄酮醇类、黄烷酮类、黄烷烷类、生物类黄酮或异黄酮类的黄酮提取物；含有PSP、PSK、CVG、HPB-3、H6PC20的多糖提取物；或多芳香环分子，如猴头菌碱类(Hericerins)和猴头菌酮类(hericenones)；来自诸如云芝(Trametes versicolor)、猴头菌(Hericium erinaceus)、灰树花(Grifola frondasa)、乳蓟、朝鲜蓟、姜黄、蒲公英、黄连、甜菜和生姜等物种的提取物。
根据一个实施方案，本发明的药物组合物还包含至少另一种活性成分。根据一个实施方案，本发明使用的药物组合物除了包含至少一种本发明的供使用的化合物外，还包含至少一种额外的活性成分，例如选自天然提取物、抗肿瘤药、抗抑郁药、抗逆转录病毒药、β阻滞剂、抗糖尿病药、利尿剂、抗高血压药、抗心律失常药、CNS兴奋药、抗疟药、免疫抑制剂、抗真菌药、细胞因子类、干扰素、同化性雄性类固醇、肾上腺素兴奋剂、神经调节剂、COX抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、雷诺嗪、二甲双胍、盐皮质激素受体拮抗剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、抗氧化剂如槲皮素的自纳米乳化制剂、Q10辅酶、维生素E、左旋肉碱、类固醇类、环孢素、霉酚酸酯、抗TNF如英夫利昔单抗或依那西普、抗Il1如Sraninka、抗PGF如格列卫、抗CD20如利妥昔单抗、麦芽酚、PTEN调节剂、川陈皮素、吡咯并喹啉醌、尿石素的活性成分。
根据一个实施方案，药物组合物还包含至少另一种选自天然提取物的活性成分。天然提取物的非限制性实例为糖蛋白提取物；含有五环三萜类如白桦脂醇、含有五环三萜代谢物如白桦脂酸、transpiroins、玫瑰菌素类、倍半萜类、猴头菇素类的萜类提取物；含有黄酮类、黄酮醇类、黄烷酮类、黄烷烷类、生物类黄酮或异黄酮类的黄酮类提取物；含有PSP、PSK、CVG、HPB-3、H6PC20的多糖提取物；或多芳香环分子，如猴头菌碱类和猴头菌酮类；来自诸如云芝、猴头菌、灰树花、乳蓟、朝鲜蓟、姜黄、蒲公英、黄连、甜菜和生姜等物种的提取物。
试剂盒(kit of part)
本发明的另一个目的是包含第一部分和第二部分的试剂盒，其中第一部分包含如上所述本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物，第二部分包含另一种活性成分，例如选自天然提取物、抗肿瘤药、抗抑郁药、抗逆转录病毒、β阻滞剂、抗糖尿病药、利尿剂、抗高血压药、抗心律失常药、CNS兴奋药、抗疟药、免疫抑制剂、抗真菌药、细胞因子类、干扰素、同化性雄性类固醇、肾上腺素兴奋剂、神经调节剂、COX抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、雷诺嗪、二甲双胍、盐皮质激素受体拮抗剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、抗氧化剂如槲皮素的自纳米乳化制剂、Q10辅酶、维生素E、左旋肉碱、类固醇类、环孢素、霉酚酸酯、抗TNF如英夫利昔单抗或依那西普、抗Il1如Sraninka、抗PGF如格列卫、抗CD20如利妥昔单抗、麦芽酚、PTEN调节剂、川陈皮素、吡咯并喹啉醌、尿石素的活性成分。
在一个实施方案中，本发明的试剂盒包含含有化合物001或其药学上可接受的盐或溶剂化物的第一部分，以及包含另一种活性成分例如如上所述的活性成分的第二部分。
治疗方法
本发明还涉及如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其药物组合物在治疗如上所述的抗肿瘤药诱导的毒性中的用途。
本发明还涉及如上所述的烟酰胺单核苷酸衍生物在制造治疗如上所述的抗肿瘤药诱导的毒性的药物中的用途。
本发明还涉及在有需要的对象中治疗如上所述的抗肿瘤药诱导的毒性的方法，包括向该对象施用治疗有效量的本文所述的烟酰胺单核苷酸衍生物或其药物组合物的步骤。
附图说明
图1是示出了有处理和无处理的DOX(20mg/kg)或载剂诱导后5天的小鼠存活率的直方图。##p<0.01：Fisher检验用载剂处理的Dox小鼠相对于对照小鼠，￡p<0.05，￡￡p<0.01：Fisher检验用载剂处理的Dox小鼠相对于用NMN类似物处理的Dox小鼠。
图2A示出了用化合物001、010和011(180mg/kg)或载剂处理的小鼠，在注射盐溶液或DOX(20mg/kg)前(浅灰色符号)和5天后(深灰色符号)的体重变化。￡￡￡p<0.001：双向方差分析然后进行Bonferroni后验Dox注射前的体重相对于Dox注射后5天的体重。
图2B是示出了体重(BW)增加的直方图，计算方法如下：用化合物001、010和011(180mg/kg)或载剂处理的小鼠，在注射和不注射DOX(20mg/kg)的情况下，用处死当天的体重减去注射前的体重。***p<0.001：Mann-Whitney检验用载剂处理的Dox小鼠相对于对照小鼠，$$p<0.01，$$p<0.001：单向方差分析然后进行事后Dunnett检验用载剂处理的Dox小鼠相对于用NMN类似物处理的Dox小鼠。
图3是示出了注射盐溶液或DOX(20mg/kg)5天后左心室(LV)舒张末期容积(图3A)和LV收缩末期容积(图3B)以及射血分数(图3C)的直方图。**p<0.01，***p<0.001：Mann-Whitney检验用载剂处理的Dox小鼠相对于对照小鼠，$p<0.05，$$$p<0.001：Kruskal-Wallis检验，然后进行事后Dunn检验用载剂处理的Dox小鼠相对于用NMN类似物处理的Dox小鼠。
图4是示出了注射盐溶液或DOX(20mg/kg)5天后，LV舒张末期直径和LV收缩末期直径(分别为图4A和4B)、缩短率(图4C)和心率(图4D)的直方图。**p<0.01，***p<0.001：t-检验或Mann-Whitney检验用载剂处理的Dox小鼠相对于对照小鼠，$$$p<0.001：单向方差分析然后进行事后Dunnett检验或Kruskal-Wallis检验然后进行事后Dunn载剂处理的Dox小鼠相对于NMN类似物(180mg/kg)或载剂处理的Dox小鼠。
图5是示出了注射盐溶液或DOX(20mg/kg)5天后，收缩期和舒张期的LV前壁厚度(分别为图5A和5B)以及收缩期和舒张期的后壁厚度(分别为图5C和5D)的直方图。*P<0.05，**P<0.01：Mann-Whitney检验用载剂处理的Dox小鼠相对于对照小鼠。
图6是示出了注射盐溶液或DOX(20mg/kg)5天后心脏重量(图6A)和归一化为胫骨长度的心脏重量(图6B)的直方图。***p<0.001：t检验用载剂处理的Dox小鼠相对于对照小鼠。
图7是示出了注射盐溶液或DOX(20mg/kg)5天后小鼠血浆中LDH浓度(U/L，图7A)和LDH(差异倍数，图7B)的直方图。|**p<0.01:Mann-Whitney检验用载剂处理的Dox小鼠相对于对照小鼠；$p<0.05：Kruskal-Wallis检验用载剂处理的Dox小鼠相对于用NMN类似物(180mg/kg)或载剂处理的Dox小鼠。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1：本发明的化合物的合成
材料和方法
所有的材料均购自商业供应商，且使用前未经进一步纯化。薄层色谱法是在Merck公司的硅胶60F254(层厚0.2mm)的TLC塑料片上进行的。柱色谱纯化是在硅胶60(70目至230目ASTM，Merck)上进行的。熔点在数字熔点仪(Electrothermal IA 8103)上测定，未经校正，或在Kofler台式WME(Wagner&Munz)上测定。IR、1H、19F和13C NMR光谱证实了所有化合物的结构。IR光谱记录在Perkin Elmer Spectrum 100FT-IR光谱仪上，NMR光谱记录在BrukerAC 300、Advance DRX 400和Advance DRX 500光谱仪上，使用CDCl3、CD3CN、D2O或DMSO-d6作为溶剂，进行1H、75MHz或100MHz的13C和282MHz或377MHz的19F光谱。化学位移(δ)以相对于间接地(i)到用于1H的CHCl3(δ7.27)，(ii)到用于13C的CDCl3(δ77.2)，和直接地(iii)到用于19F的CFCl3(内标)(δ0)的信号的百万分之几表示。化学位移的单位是ppm，峰的倍数指定如下：s，单峰；br s，宽单峰；d，双峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint，五重峰；m，多重峰。高分辨率质谱(HRMS)从“Service central d’analyse de Solaize”(国家科学研究中心)获得，使用电喷雾-TOF电离(ESI-TOF)在Waters光谱仪上记录。
一般实验程序
步骤1：式(A-1-i)的化合物的合成
将式(D-i)的化合物(1.0当量)溶解在二氯甲烷中。在室温下加入式(E-i)的烟酰胺(1.50当量)和TMSOTf(1.55当量)。反应混合物在回流下加热并搅拌至反应完成。混合物冷却至室温并过滤。滤液浓缩至干，得到四乙酸酯(A-1-i)。
步骤2：化合物005的合成
将四乙酸酯(A-1-i)溶于甲醇并冷却至-10℃。在-10℃下加入4.6M氨的甲醇溶液(3.0当量)，并在此温度下搅拌混合物，直到反应完成。加入Dowex HCR(H+)树脂至pH为6至7。将反应混合物加热至0℃并过滤。用甲醇和乙腈的混合物淋洗树脂。滤液被浓缩至干。将残余物溶解在乙腈中并浓缩至干。将残余物溶解在乙腈中，得到化合物005的溶液。
步骤3：式(B-i)的化合物的合成
将粗制的化合物005的乙腈溶液用磷酸三甲酯(10.0当量)稀释。在真空下蒸馏乙腈，并将混合物冷却至-10℃。在10℃下加入三氯氧化磷(4.0当量)，并在10℃下搅拌该混合物，直到反应完成。
步骤4和步骤5：化合物0001和009的合成
通过加入50/50的乙腈和水的混合物对上述步骤3中得到的混合物进行水解，然后再加入甲基叔丁基醚。混合物被过滤，固体被溶于水。加入碳酸氢钠中和水溶液，用二氯甲烷萃取。水层被浓缩至干，得到化合物001和化合物009的粗制混合物。
化合物001和009在Dowex 50wx8上用水洗脱纯化后分离。将包含化合物001的馏分浓缩并通过硅胶色谱柱进一步纯化。将包含化合物009的馏分浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，异丙醇/水)纯化。将纯净的馏分合并和浓缩。残余物经冷冻干燥，得到米色固体状的化合物009。
化合物009的表征：31P RMN:δ(ppm，参照物85％H3PO4：0ppm在D2O中)＝-11.72；1HRMN:δ(ppm，参照物TMS：0ppm在D2O中)＝4.20(ddd,JH-H＝11.9,3.5,2.4Hz,2H),4,35(ddd,JH-H＝11.9,3.9,2.2Hz,2H),4.43(dd,JH-H＝5,0,2.6Hz,2H),4.53(t,JH-H＝5.0Hz,2H),4.59(m,2H),6.16(d,JH-H＝5.4Hz,2H),8.26(dd,JH-H＝8.1,6.3Hz,2H),8.93(d,JH-H＝8.1Hz,2H),9.25(d,JH-H＝6.2Hz,2H),9.41(s,2H)；13C RMN:δ(ppm，参照物TMS：0ppm在D2O中)＝64.84(CH2),70.73(CH),77.52(CH),87.11(CH),99.88(CH),128.65(CH),133.89(Cq),139.84(CH),142.54(CH),146.04(CH),165.64(Cq)；MS(ES+):m/z＝122.8[M烟酰胺+H]+,650.8[M+H]+。
化合物010的合成
在-5℃下，将三氯氧化磷(3.0当量)加入到磷酸三甲酯(20.0当量)。在-5℃下分次加入β-NR氯化物(1.0当量)，并在-5℃下将反应混合物搅拌过夜。在-10℃/0℃下滴加吗啉(3.0当量)，并将混合物搅拌2h至3h。然后在-5℃下分次加入α-NMN(化合物002)(1.0当量)，并将反应混合物在-5℃搅拌过夜。在-10℃/0℃下通过滴加水(5体积)进行水解，并在10℃至15℃下将混合物搅拌至完全均化。然后用二氯甲烷(6*10体积)萃取反应混合物，并通过洗脱通过Purolite A600E甲酸根形式的树脂(中和来自POCl3的HCl的理论量)中和水相。然后将洗脱液在45℃/50℃下真空浓缩，得到含有α,β-二NMN(化合物010)的粗品。用水通过Dowex 50wx8 100目至200目H+型树脂洗脱，可以除去一些杂质。合并含有化合物010的馏分，并在45℃至50℃下真空浓缩。然后在Luna Polar RP 10μm固定相上用制备色谱法纯化粗品，用10mM NaH2PO4水溶液洗脱。纯净的馏分合并后在Purolite C100EH H+形式的树脂上用水洗脱(用H+完全交换Na+需要的量)，然后在Purolite A600E乙酸根形式的树脂上洗脱(用乙酸根完全交换H2PO4-需要的量)。将洗脱液真空浓缩，残余物冷冻干燥，得到白色固体状的化合物010。
31P RMN:δ(ppm，参照物85％H3PO4：0ppm在D2O中)＝-11.87,-11.69,-11.46,-11.29；1H RMN:δ(ppm，参照物TMS：0ppm在D2O中)＝4.10(ddd,J＝11.1,6.1,3.1Hz,1H),4.15-4.25(m,2H),4.36(ddd,J＝12.2,4.4,2.4Hz,1H),4.40(dd,J＝4.9,2.4Hz,1H),4.44(dd,J＝5.0,2.7Hz,1H),4.53(t,J＝5.0Hz,1H),4.5(m,1H),4.85(m,1H),4.92(t,J＝5.3Hz,1H),6.15(d,J＝5.5Hz,1H),6.51(d,J＝5.7Hz,1H),8.14(dd,J＝8.0,6.3Hz,1H),8.26(dd,J＝8.1,6.3Hz,1H),8.88(d,J＝8.1Hz,1H),8.92(d,J＝8.1Hz,1H),9.02(d,J＝6.3Hz,1H),9.24(s,1H),9.26(d,J＝6.4Hz,1H),9.40(s,1H)；13C RMN:δ(ppm，参照物TMS：0ppm在D2O中)＝64.83,64.87(CH2),65.30,65.35(CH2),70.65(CH),70.74(CH),71.92(CH),77.51(CH),87.03,87.10(CH),87.19,87.26(CH),96.57(CH),99.83(CH),126.89(CH),128.54(CH),132.44(Cq),133.81(Cq),139.85(CH),140.92(CH),142.50(CH),143.49(CH),145.06(CH),145.97(CH),165.64(Cq),165.88(Cq)；MS(ES+):m/z＝122.8[M烟酰胺+H]+,650.9[M+H]+。
化合物011的合成
在-5℃下，将三氯氧化磷(3.0当量)加入到磷酸三甲酯(20.0当量)。在-5℃下分次加入α-NR氯化物(1.0当量)，并在-5℃下将反应混合物搅拌过夜。在-10℃/0℃下滴加吗啉(3.0当量)，并将混合物搅拌2h至3h。然后在-5℃下分次加入α-NMN(化合物002)(1.0当量)，并将反应混合物在-5℃搅拌过夜。在-10℃/0℃下通过滴加水(5体积)进行水解，并在10℃至15℃下将混合物搅拌至完全均化。然后用二氯甲烷(6*10体积)萃取反应混合物，并通过Purolite A600E甲酸根形式的树脂(中和来自POCl3的HCl的理论量)洗脱水相。然后将洗脱液在45℃/50℃下真空浓缩，得到含有α,α-二NMN(化合物011)的粗品。用水通过Dowex50wx8 100目至200目H+型树脂洗脱，可以除去一些杂质。合并含有化合物011的馏分，并在45℃至50℃下真空浓缩。然后在Luna Polar RP 10μm固定相上用制备色谱法纯化粗品，用10mM NaH2PO4水溶液洗脱。纯净的馏分合并后在Purolite C100EH H+形式的树脂上用水洗脱(用H+完全交换Na+需要的量)，然后在Purolite A600E乙酸根形式的树脂上洗脱(用乙酸根完全交换H2PO4 -需要的量)。将洗脱液真空浓缩，残余物冷冻干燥，得到白色固体状的化合物011。
31P RMN:δ(ppm，参照物85％H3PO4：0ppm在D2O中)＝-11.40；1H RMN:δ(ppm,参照物TMS：0ppm在D2O中)＝4.14(ddd,J＝11.4,3.4,2.8Hz,2H),4.23(ddd,J＝11.6,3.3,2.8Hz,2H),4.44(dd,J＝4.8,2.3Hz,2H),4.88(m,2H),4.96(t,J＝5.3Hz,2H),6.54(d,J＝5.7Hz,2H),8.15(dd,J＝8.1,6.2Hz,2H),8.89(d,J＝8.1Hz,2H),9.05(d,J＝6.3Hz,2H),9.26(s,2H)；13C RMN:δ(ppm，参照物TMS：0ppm在D2O中)＝65.37(CH2),70.70(CH),71.95(CH),87.30(CH),96.62(CH),126.91(CH),132.45(Cq),140.94(CH),143.52(CH),145.07(CH),165.90(Cq)；MS(ES+):m/z＝122.7[M烟酰胺+H]+,650.8[M+H]+。
实施例2：本发明的化合物在多柔比星诱导的心脏毒性模型中的评估
本研究的目的是评估在多柔比星诱发的心脏毒性的进展中以180mg/kg的剂量腹腔注射(i.p.)施用化合物001、010和011的效果。
I.材料和方法
材料
动物：76只雄性小鼠，到达时为8周龄，来自Janvier Labs,Le Genest St Isle,53941St Berthevin,France。每只动物都用电子芯片进行识别。每个笼子都有编号。根据动物编号/笼子和笼子的编号，动物被分配了带有组别名称和小鼠编号的唯一编号。用来识别饲养实验动物的笼子的匹配卡包含以下信息：实验名称、实验编号和笼子编号。
化合物：根据实施例1制造或商购的化合物001、010和011，在使用前储存在+4℃下。载剂为生理缓冲液。
方法
1.制剂的制备
将化合物001、010和011的散剂(180mg/kg)溶解在载剂中(该溶液在室温下最多使用1天)。除周末外，每天为每次施用准备新鲜的样品(溶液在周六准备，在周六和周日使用)。
2.多柔比星诱导的心脏毒性
通过单次腹腔注射20mg/kg的多柔比星(DOX)来诱导心脏毒性。制备2mg/ml的多柔比星，施用体积为10mL/Kg。
在整个实验阶段跟踪死亡率。
3.实验组
组别描述：
第1组：载剂(腹腔注射)
第2组：多柔比星(20mg/kg)
第3组：多柔比星(20mg/kg)+化合物001 180mg/kg
第4组：多柔比星(20mg/kg)+化合物010 180mg/kg
第5组：多柔比星(20mg/kg)+化合物011 180mg/kg
组分配：
每组涉及14只至24只小鼠。
按照非临床实验室研究的规定，试验组和对照组动物在相同的条件下饲养。预定的研究时间为11天。
4.多柔比星诱导
在D0，小鼠通过腹腔注射DOX(20mg/kg)。
5.处理
从注射DOX前5天开始用化合物001、010和011处理，从D5到D0每天一次。
小鼠在注射DOX前30分钟用化合物001、010和011进行腹腔注射处理。
在实验期间(D0至D5)，小鼠每天接受一次化合物001、010和011的腹腔注射处理。最后一次注射发生在处死前24小时。
6.体重、存活率和临床检查
评估加入时和D5的体重。
每天记录存活率，直到实验结束(D5)。
7.血液和尿液收集
在加入时和用DOX诱导后的1天和5天进行眼后采血，以评估生物标志物(尤其是LDH)。
8.器官采集
在D5，采集心脏和胫骨。
9.通过超声心动图评估心脏功能
注射多柔比星5天后，在麻醉(异氟醚1.5％至2％)的动物身上使用无创二维超声心动图(VF16-5探头，西门子，Acuson NX3 Elite)进行超声心动图(ECG)检查。在除去胸部的毛发后，将在胸骨旁长轴和短轴视图中获得心脏的数字图像。
在ECG中评估以下心脏功能：
-左心室(LV)收缩末期内径和LV舒张末期内径；
-LV收缩末期容积和LV舒张末期容积；
-缩短率；
-射血分数；
-心率；和
-舒张期和收缩期的前壁厚度和后壁厚度。
II.结果和讨论
1.存活率
图1示出了注射多柔比星5天后，用DOX(20mg/kg)诱导或未诱导的小鼠的存活率。
DOX小鼠用化合物001、010和011(180mg/kg)或载剂处理。
如图所示，几乎50％用载剂处理的多柔比星小鼠在实验的流程步骤结束前死亡。
用化合物001处理往往能提高存活率(78％的存活率)，但没有达到统计学意义，其可能是因为存活曲线的交叉。然而，与未处理组(50％的存活率)相比，用化合物010或011处理显著提高了存活率(分别为98％和100％的存活率)。
2.体重
图2A示出了用化合物001、010和011(180mg/kg)或载剂处理的小鼠在注射盐溶液或DOX(20mg/kg)前(浅灰色符号)和注射5天后(深灰色符号)的体重变化。
图2B示出了体重增加，计算方法如下：用处死当天的体重减去注射前的体重。
存活的经载剂处理的小鼠表现出与体重强烈下降有关的主要痛苦迹象(-4.2g±0.5g)。施用多柔比星后观察到的体重下降被化合物001、010和011显著降低(分别为p<0.01、p<0.001、p<0.001)。
3.心脏功能
3.1.左心室舒张末期/收缩期容积和射血分数
图3示出了在经过或不经过化合物001、010和011处理的情况下，注射盐溶液或DOX(20mg/kg)5天后的左心室(LV)舒张末期容积(图3A)和LV收缩末期容积(图3B)和射血分数(图3C)。
如图3所示，与对照组相比，多柔比星诱导下LV(左心室)收缩末期容积(图3B)显著增加，而舒张末期容积(图3A)无显著差异，导致射血分数大幅下降(多柔比星载剂组为38.9％±1.3％，对照组为64.8％±0.6％)(图3c)。
与接受载剂的DOX诱导的动物相比，化合物001、010和011与多柔比星载剂组相比，收缩末期左心室容积减少(图3B)，其中对于化合物010具有统计学意义(P<0.05)。
与未处理的DOX动物相比，用化合物001、010和011处理后，射血分数显著提高(用NMN处理的多柔比星小鼠的射血分数为56.9％±0.6％(P<0.05)，用化合物011处理的多柔比星小鼠的射血分数为58.2％±0.5％(p<0.001)，和用化合物010处理的多柔比星小鼠的射血分数为60.0％±0.6％(p<0.001))(图3C)。
3.2.左心室舒张末期/收缩末期直径、缩短率和心率
图4示出了注射盐溶液或DOX(20mg/kg)5天后，LV舒张末期直径和LV收缩末期直径(分别为图4A和4B)、缩短率(图4C)和心率(图4D)。
如图4所示，经多柔比星处理的小鼠，收缩期的左心室内径显著增加(图4B)，而舒张期的内径无显著差异(图4A)，导致缩短率下降(33.5％±0.4％vs对照组小鼠的43.2％±0.5％)(图4C)。用001、010和011化合物处理显著地将缩短率提高至约38％(三组的P<0.001)。
此外，与对照组小鼠相比，多柔比星显著降低了心率(多柔比星组365.1bpm±23.9bpm相对于对照组525.6bpm±19.8bpm)。用化合物001、010和011处理导致心率增加，其中化合物010显著提高了这一参数(470.1bpm±18.8bpm(P<0.001))。
3.3.收缩期和舒张期的左心室前后壁厚度
图5示出了注射盐溶液或DOX(20mg/kg)5天后，收缩期和舒张期的LV前壁厚度(分别为图5A和5B)以及收缩期和舒张期的后壁厚度(分别为图5C和5D)。
多柔比星在收缩期显著减少前壁和后壁厚度，但在舒张期没有，任何处理都有显著效果。
在DOX小鼠中使用化合物001、010和011(180mg/kg)处理后，收缩期的前壁和后壁厚度增加不显著。
4.心脏重量
图6示出了注射盐溶液或DOX(20mg/kg)5天后的心脏重量(图6A)和归一化为胫骨长度的心脏重量(图6B)。
DOX小鼠用化合物001、010和011(180mg/kg)或载剂处理。
如图6A和6B所示，与对照组小鼠相比，多柔比星显著降低了心脏重量(多柔比星组102.3mg±4.6mg和对照组128.9mg±3.3mg)。用化合物010和011处理时，心脏重量趋于增加，但与DOX载剂小鼠相比没有达到显著性。当心脏重量归一化为胫骨长度时，也得到了类似的结果。
5.生物标志物评定
图7示出了注射盐溶液或DOX(20mg/kg)5天后小鼠血浆中的LDH浓度(U/L，图7A)和LDH(差异倍数，图7B)。
DOX小鼠用化合物001、010和011(180mg/kg)或载剂处理。
注射多柔比星5天后测量血浆LDH(乳酸脱氢酶)。如图7A和7B所示，与对照组相比，多柔比星诱发了细胞损伤，表现为LDH释放量增加3倍以上。用NMN处理可使LDH释放减少35％以上，但未达到统计学意义。然而，用化合物010和011处理后，LDH水平下降50％至55％，效果显著(P<0.05)。
III.结论
总的来说，结果显示多柔比星诱导了以心脏收缩力和心脏充盈度受损为特征的心脏功能障碍，以及细胞心脏损伤。多柔比星还导致了高死亡率，以及强烈的体重下降。
化合物001、010和011的处理显著改善了存活率、体重减轻，并防止了心脏功能退化，这表现在处理对射血分数、缩短率和心率的影响上。

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；
其中：
X选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基和OR；其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳香基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基和-C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白质氨基酸的侧链；
R6选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R7选自H、P(O)R9R10、P(S)R9R10和
其中：
R9和R10独立地选自OH、OR11、NR13R14、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳香基、(C5-C12)芳香基-(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基、(C1-C8)杂烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C5-C12)杂芳香基和NHCRαRα’C(O)OR12；其中：
-R11选自(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C5-C12)芳香基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳香基、经取代的(C5-C12)芳香基、(C1-C10)杂烷基、(C1-C10)卤代烷基、
-(CH2)mC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mOC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mOC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)mSC(O)(C1-C15)烷基、-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基、-(CH2)mC(O)O(C1-C15)烷基-(C5-C12)芳香基；其中m是选自1至8的整数；和-P(O)(OH)OP(O)(OH)2；和内反离子或外反离子；
-R12选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C10)卤代烷基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C5-C12)芳香基、(C1-C4)烷基-(C5-C12)芳香基和(C5-C12)杂芳香基；其中所述芳香基或杂芳香基任选地被一种或两种选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的基团取代；
-R13和R14独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基；以及
-Rα和Rα’独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C10)环烷基、(C1-C10)硫代烷基、(C1-C10)羟基烷基、(C1-C10)烷基-(C5-C12)芳香基、(C5-C12)芳香基、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、(1H-吲哚-3-基)甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基和选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；其中所述芳香基任选地被选自羟基、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；或
R9和R10与其所连接的磷原子一起形成6元环，其中-R9-R10-表示-O-CH2-CH2-CHR-O-；其中R选自氢、(C5-C6)芳香基和(C5-C6)杂芳香基；其中所述芳香基或杂芳香基任选地被一种或两种选自卤素、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和氰基的基团取代；
X’选自O、CH2、S、Se、CHF、CF2和C＝CH2；
R1’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、(C1-C12)烷基、(C1-C12)硫代烷基、(C1-C12)杂烷基、(C1-C12)卤代烷基和OR；其中R选自H、(C1-C12)烷基、-C(O)(C1-C12)烷基、-C(O)NH(C1-C12)烷基、-C(O)O(C1-C12)烷基、-C(O)芳香基、-C(O)(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)NH(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基、-C(O)O(C1-C12)烷基-(C5-C12)芳香基和-C(O)CHRAANH2；其中RAA是选自蛋白质氨基酸的侧链；
R6’选自H、叠氮基、氰基、(C1-C8)烷基、(C1-C8)硫代烷基、(C1-C8)杂烷基和OR；其中R选自H和(C1-C8)烷基；
R8’选自H、OR、NR15’R16’、NH-NHR15’、SH、CN、N3和卤素；其中R选自H和(C1-C8)烷基，R15’和R16’独立选自H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基和-CHRAA’CO2H，其中RAA’是选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；
Y’选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3；
n是选自1至3的整数；
表示连接点；
取决于Y’，表示单键或双键；和
取决于R1’的位置，表示α异头物或β异头物；
R8选自H、OR、NR15R16、NH-NHR15、SH、CN、N3和卤素；其中R选自H和(C1-C8)烷基，R15和R16独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷基-(C5-C12)芳香基-CHRAACO2H，其中RAA是选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；
Y选自CH、CH2、CHCH3、C(CH3)2和CCH3；
取决于Y，表示单键或双键；和
取决于R1的位置，表示α异头物或β异头物，
其用于治疗抗肿瘤药诱导的毒性，其中所述毒性选自心脏毒性、肾毒性、血液毒性、肝毒性、淋巴毒性、胃肠道毒性、皮肤毒性、生殖毒性、骨骼毒性、遗传毒性和膀胱毒性。
2.根据权利要求1所述之用途的化合物，其中X表示氧。
3.根据权利要求1或权利要求2所述之用途的化合物，其中R1和R6是相同的并且表示氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述之用途的化合物，其中R3和R4是相同的并且表示氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述之用途的化合物，其中R2和R5是相同的并且表示OH。
6.根据权利要求1至5中任一项所述之用途的化合物，其中Y选自CH和CH2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述之用途的化合物，其中R7选自H、P(O)R9R10和其中
R9和R10如权利要求1所述；
X’是氧；
R1’和R6’各自表示氢；
R2’、R3’、R4’和R5’独立地选自氢和OH；
R8’是NH2；
Y’选自CH和CH2；
n等于2；
表示连接点；
取决于Y’，表示单键或双键；和
取决于R1’的位置，表示α异头物或β异头物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述之用途的化合物，其中R8是NH2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述之用途的化合物，其选自：
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述之用途的化合物，其中毒性是由选自蒽环素、烷化剂、紫杉烷类、抗代谢药、生物反应调节剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、激素类药物、长春花生物碱类、拓扑异构酶抑制剂、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、及其混合物的抗肿瘤药诱导的。
11.根据权利要求1至10中任一项所述之用途的化合物，其中毒性是由选自多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、米托蒽醌、光辉霉素和戊柔比星的蒽环素诱导的。
12.根据权利要求1至11中任一项所述之用途的化合物，其中毒性是由多柔比星诱导的。
13.根据权利要求1至12中任一项所述之用途的化合物，其中毒性是选自心力衰竭、左心室衰竭、心肌缺血、心肌梗死、QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速、心律失常、心包炎、心肌炎、心动过缓、高血压和血栓栓塞的心脏毒性。
14.一种用于治疗毒性的药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至13中任一项所述之用途的化合物和至少一种药学上可接受的载体。
15.根据权利要求14所述之用途的药物组合物，其除了包含至少一种根据权利要求1至13中任一项所述之用途的化合物外，还包含至少一种选自天然提取物、抗肿瘤药、抗抑郁药、抗逆转录病毒药、β受体阻滞剂、抗糖尿病药、利尿剂、抗高血压药、抗心律失常药、CNS兴奋药、抗疟药、免疫抑制剂、抗真菌药、细胞因子类、干扰素、同化性雄性类固醇、肾上腺素兴奋剂、神经调节剂、COX抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、雷诺嗪、二甲双胍、盐皮质激素受体拮抗剂、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂、抗氧化剂如槲皮素的自纳米乳化制剂、Q10辅酶、维生素E、左旋肉碱、类固醇类、环孢素、霉酚酸酯、抗TNF如英夫利昔单抗或依那西普、抗Il1如Sraninka、抗PGF如格列卫、抗CD20如利妥昔单抗、麦芽酚、PTEN调节药、川陈皮素、吡咯并喹啉醌、尿石素的活性成分。
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